Синтез аналогов алкалоида камптотецина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЕГОРОВ ВАЛЕНТИН АНАТОЛЬЕВИЧ

□0305804Э

СИНТЕЗ АНАЛОГОВ АЛКАЛОИДА КАМПТОТЕЦИНА

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2007

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук

Научный руководитель

доктор химических наук,

профессор

Галин Ф 3

Официальные оппоненты

доктор химических наук,

профессор

Докичев В А

доктор химических наук, старший научный сотрудник Пилюгин В С

Ведущая организация Институт нефтехимии и катализа

РАН, г Уфа

Защита диссертации состоится "11" мая 2007 г в 14— часов на заседании диссертационного совета Д 002 004 01 в Инстшуге органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу 450054, Башкортостан, г Уфа, проспект Октября, 71, сЬетогц@апгЬ ги

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН Автореферат диссертации разослан "10" апреля 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор Валеев Ф А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Пиррото[3,4-Ь]хинолиновые алкалоиды проявляют высокую биологическую активность и занимают значительное место среди лекарственных препаратов онкологического и кардиологического направления Одним из важнейших соединений пирроло[3,4-Ь]хииолинового ряда является алкалоид камптотецин Камптотецин обладает мощным потенциалом как антиопухолевый, ангилейкемический и антивирусный агент Ранее описанные методы получения камптотецина и его аналогов включают в себя сложные многостадийные схемы синтеза. В предыдущих работах выполненных в лаборатории тонкого органического синтеза ИОХ УНЦ РАН, была показана возможность проведения синтеза пиррочизидин- и ивдолизидиндионовых структур с использованием сульфониевых илидов В этой связи использование реакционноспособных илидов серы для получения аналогов камптотецина является актуальной задачей

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» Р №0120 0500681 при финансовой поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами, создание функциональных материалов на их основе», программы фундаментальных исследований Президиума РАН №9 (контракт № Ю02-251/ОХНМ-08/131-118/180603-730), грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ НШ - 139 2003 3 и НШ - 4434 2006 3, грантов Роснауки - госконтракты № 41 002 1 1 1401, № 02 438 11 7003

Цель работы Разработка эффективного метода синтеза соединений с пирролохинолиновой структурой, в том числе аналогов алкалоида камптотецина, с использованием сульфониевых илидов

Научная новизна и практическая значимость Осуществлен синтез кетостабилизированпых илидов серы из ангидрида пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты и а-аминокислот (аланина, валина, лейцина, фенилаланина, изолейцина) Показано, что данные илиды вступают рсгиоселективно в реакцию внутримолекулярной циклизации путем взаимодействия карбаниона с более электронодефицигным карбимидным атомом углерода с образованием пирролизидиндионовых структур Полученные пирролизидиндионы могут быть использованы в качестве удобных синтонов для получения полициклических структур, в том числе биологически активных

Илид, синтезированный из М-фталил-|5-фенил-р-ал амина и несущий заместитель в у-положение к карбанионному центру, претерпевает самопроизвольную внутримолекулярную циклизацию с образованием индолизцдицдионовой структуры при комнатной температуре

Осуществлен синтез нового кетостабилизированного илида серы, производного антраниловой кислоты и ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты На его основе предложен новый путь синтеза структурного аналога алкалоида камптотецина.

Апробация работы Результаты исследований представлены на школе-семинаре «Масс-спектроскопия в химической физике, биофизике и экологии» (Звенигород, 2002), Всероссийской 1ШБЯ>1ЕТ-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (Уфа, 2002 г ), VI и VII Молодежных научных школах-конференциях "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2003, Екатеринбург, 2004 гг ), VII Международной конференции по химии карбенов и сопутствующих шггермедиатов (Казань, 2003 г), II Международной школе - конференции «Масс-спектрометрия в химической физике, биофизике и экологии» (Москва, 2004 г)

Пубтикапии По теме диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 6 докладов на конференциях

Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит го введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы Список литературы включает 100 наименований Объем работы составляет 111 страниц, в том числе 3 рисунка, 3 таблицы

Соискатель выражает глубокую признательность кандидату химических наук С.Н Лакееву за помощь в постановке и формировании стратегии исследований, участие в обсуждении результатов, а также доктору химических наук В К. Мавродиеву за постоянное внимание и неоценимые консультации по идентификации и расшифровки масс-спектров

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Как известно, индолизинохинолиновые структуры являются весьма перспективными в плане биологической активности и входят в состав ряда молекул природных соединений, например, алкалоида камптотецина и его ближайших аналогов (рис 1)

Камптотецин - природный пентациклический алкалоид с пирроло[3,4-Ь]хинолиновым ядром Камптотецин привлекает к себе постоянное внимание с того времени, как он впервые был выделен из Сатр1о1кгса асситтсйа в 1966 году Интерес к этому соединению связан с его уникальными противораковыми свойствами, а также с антиопухолевой и антилейкемической активностью Последние исследования показали, что камптотецин проявляет выдающуюся антиретровирусную активность, что позволит уже в ближайшем будущем использовать его как эффективное лекарство в новом направлении химеотерапии СПИДа

Рис 1

ОН О

Поэтому представлялось интересным, осуществить синтез соединений со структурой пирролизидин- и индолизвдиндионов, и конкретных аналогов этого алкалоида с использованием сульфониевых илидов

Из литературы известно, что в реакциях с карбонильными соединениями сульфониевые илиды, как правило, образуют оксираны Примеров взаимодействия илидов серы с карбонильной группой, протекающих с образованием двойной связи, как это обычно происходит, в случае илидов фосфора (реакция Витгига) значительно меньше Одним из таких примеров является новая реакция внутримолекулярной циклизации кетостабилизированиых илидов серы, полученных из Ы-фталилзащищенных а- и Р-аминокислот, обнаруженная сотрудниками Института органической химии УНЦ РАН Протекает она за счет внутримолекулярного взаимодействия карбшшонного центра илида серы с карбонильной группой фталимидного фрагмента молекулы с образованием двойной связи Эта реакция открыла удобный путь построения полициклических соединений с пирролизидин- и индолизидиндионовой структурами

С целью расширения области применения реакции внутримолекулярной циклизации илидов серы и выхода на новые 1\Г-содержащие полициклические структуры с потенциальной биологической активностью в настоящей работе разработаны схемы синтеза новых сульфониевых илидов из М-защшценных аминокислот и изучена их циклизация

За основу синтеза илидов серы из Ы-защтценных аминокислот была принята схема, разработанная ранее в лаборатории тонкого органического синтеза ИОХ УНЦ РАН, основанная на реакции внутримолекулярной циклизации фталимидсодержащих кетостабилизированных илидов серы (схема 1) Согласно этой схеме, диазокетон, полученный по реакции Арндта-Айсгерта из защищенной аминокислоты, действием водного раствора НВг превращается в а-бромметилкетон, который далее при взаимодействии с диметилсулъфидом образует сульфониевую соль

Депротонирование последней дает сульфониевый илид Нагревание илида в кипящем толуоле в присутствии эквимольного количества ВхОН приводит к циклическому продукту Синтез илида можно провести более коротким путем - каталитическим разложением диазокетона в присутствии Мег5 В качестве катализаторов, как правило, используют соединения переходных металлов, преимущественно КЬ или Си Этот способ позволяет исключить стадии получения бромкегона, сульфониевой соли и ее депротонирования

1. СИНТЕЗ КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННОГО ИЛИДА СЕРЫ ИЗ М-ФТАЛИЛ-р-

В предыдущих работах осуществленных в лаборатории тонкого органического синтеза ИОХ УНЦ РАН описаны синтез и свойства кетостабилизированных илидов серы, полученных на основе М-фталилзамегценных аминокислот Было показано, что наличие объемного ароматического заместителя в р-положении к карбанионному центру илида, полученного из Ы-фталилалтраниловой кислоты, приводит к самопроизвольной циклизации илида с образованием замещенного индолизидиндиона с высоким выходом (68%)

Схема 1

о

ФЕНИЛ-р-АЛАНИНА

Представлялось интересным установить влияние заместителя в у-положении к карбанионному центру илида на его свойства и поведение в условиях внутримолекулярной циклизации и в других реакциях С этой целью по разработанной ранее схеме был синтезирован илид 5 из М-фталил-р-фенил-р-аланина 1 (схема 2)

Защищенная аминокислота 1 по реакции Арндга-Айстерта превращается в диазокетон 2 (86%), который при обработке водным раствором НВг, а затем МегЭ дает соответственно бромкетон 3 (92%) и сульфониевую соль 4 (75%) Далее при депротонировании соли 4 смесью раствора поташа и 12,5 N раствора едкого натра с выходом 92% образуется илид 5 в виде темно-оранжевого масла (схема 2)

Для кетосгабилизированных илидов характерна делокализация отрицательного заряда атома углерода на карбонильной группе, поэтому в ИК-спектре илида 5 происходит длинноволновое смещение полосы поглощения группы С=0 в область V 1540 см'1

Схема 2

АА. ^осР^^оЯ^

145 °С 1(87./.) ^о 2(86'/.)

H2N'

сн2а2

ао^- isr о

3 (92%) " 4 (75V.)

В спектре ЯМР 13С илидный атом углерода резонирует в области 5С 52 54 м д, а сигнал кетогруппы претерпевает сильнопольный сдвиг до ёс 185 69 м д

2 ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ ИЛИДА ПОЛУЧЕННОГО ИЗ N-ФТАЛИЛ-р-ФЕНИЛ-р-

АЛАНИНА

Уже при комнатной температуре илид 5 самопроизвольно циклизуется, образуя небочьшое количество индолизидиндиона 6 (20%) В условиях реакции внутримолекулярной циклизации (кипячение в толуоле с эквимольным количеством BzOH в течение десяти

минут) илид 5 превращается в соединение 6 с выходом 92% (схема 3) Соединение 6 представляет собой кристаллы ярко-желтого цвета

Схема 3

о

Ас20

7(61%)

РЬМе

РЬМе СН2=СИС02Мс МеОЧ I

рьсоа

| РЬМе

РЬМе

МеОЧ

Р № СНЯИе

+ б (65%)

о

■СОДМе

8 (15%)

9 (60%)

Взаимодействие 5 с эквимольным количеством уксусного ангидрида в толуоле при 110°С приводит к дважды стабилизированному илиду 7 с выходом 61% - продукту С-ацилирования Реакция 5 с хлористым бензоилом проходит хуже и дает сложную смесь продуктов, из которых удалось выделить продукт О-ацилирования — енолбензоаг 8 с выходом 15% и индолговдивдион 6 (65%) в качестве основного продукта.

При взаимодействии илида 5 с метилакрилатом образуется 1,2-дизамещенный циклопропан 9, представтяющий собой светло-желтое масло Соединение 9 полученно в виде смеси цис- и транс-изомеров в соотношении 1 1 Наиболее информативными для определения изомерного состава являются два синглета протонов метальной группы в области 8н361и3 63 мд в спектре ЯМР 'Н, имеющие одинаковую интенсивность Более слабопольный сигнал принадлежит ^ыс-изомеру, что обусловлено взаимодействием протонов СО2СН3 группы с кетогруппой Сигналы щшюпропановых углеродов в спектре ЯМР ВС резонируют в области 5С 23 94, 29 18, 17 30 м д (г^ис-изомер) и 24 12, 29 66, 17 13 мд {транс-изомер)

3. СИНТЕЗ КЕТОСТАБШШЗИРОВАННОГО у-ИЛИДА СЕРЫ НА ОСНОВЕ ГОМОЛОГА К-ФТАЛИЛ-Р-ФЕНИЛ-Р-АЛАНИНА

Легкость протекания процесса циклизации и высокий выход циклического продукта в случае илида, полученного из И-фталил-Р-фенил-Р-аланина привело к решению использовать именно эту кислоту для получения конденсированной гетероциклической системы с семичленным циклом Для получения гомолога кислоты 1 использовали перегруппировка Вольфа (схема 4), но оптимальные условия были подобраны не сразу Использовали различные сочетания растворителей и катализаторов, результаты проведенных экспериментов представлены в таблице 1

На основании полученных экспериментальных данных наиболее подходящей системой катализатор/растворитель для проведения перегруппировки Вольфа в данном случае оказалась система (С6Н^СООЛо/Е1}Ы)/ 1-ВиОН При использовании данной системы выход эфира оказался максимальным и составил 70%

Таблица 1

Катализатор Среда Выход эфира

МеОН 12%

AgN03 ЕЮН 6%

1-ВиОН 25%

МеОН 24%

Сб^СООА^зЫ ЕЮН 20%

г-ВиОН 70%

Ае20/На28203 Диоксан 18%

МеОН 6%

А&О ЕЮН 6%

1-ВиОН 10%

После подбора оптимальных условий, диазокегон 2 (схема 4) вовлекали в перегруппировку Вольфа в системе /-ВиОН в качестве растворителя и раствор бензоата серебра в триэтиламине как катализатор По окончании реакции и последующей обработки реакционной смеси получен третбутиловый эфир 10 в виде светло-желтого масла с выходом 70% В спектре ЯМР !Н соединения 10 имеется характерный синглеггный сигнал девяти протонов трет-бутильной группы в области 8н 1 48 м д (Схема 4)

Схема 4

•Р РК

~ СО^-Ви) 10 (70%)

Р РК

Р РЬ О ClíH5COOAg/EtзN X

гтУ-^ ^^ ОСг4^

^-^С , ° 10(7

О

о р, 1 800,2 ,? ф

11 (42%) 12 (60%)

кон

ШиОН

N2

Затем эфир 10 подвергали щелочному гидролизу при комнатной температуре с 5-кратным избытком КОН в /-ВиОН с образованием светло-желтых кристаллов гомолога кислоты 11 (42%) Полученная кислота вовлекалась в реакцию Арндта-Айстерта через стадию хлорангидрида и дальнейшим синтезом диазокетона 12 (60%) Структура соединения 12 подтверждена спектральными характеристиками Действием концентрированного раствора НВг на раствор диазокетона 12 был легко получен а- бромметилкетон 13 с выходом 87%, в виде кристаллов белого цвета (Схема 5)

12 (60%) 13 (87%)

Схема 5

Ме2Я

Ме2СО

14(98%) 15(83%)

Далее через стадию сульфониевой соли 14 (98%), генерирован сульфониевый илид 15 (83%). Образование илида подгвержцено характерным длинноволновым смещением полосы поглощения карбонильной группы в ИК-спектре до v 1588 см"1, что обусловлено делокализацией отрицательного заряда илидного атома углерода на этой группе

Введение полученного илида 15 в реакцию внутримолекулярной циклизации не приводит к образованию циклического продукта 16, в ходе реакции образуется сложная смесь продуктов, которые не удалось разделить и идентифицировать (Схема 6)

Аналогичные результаты давало каталитическое разложение диазокетона 12 на различных катализаторах

Далее было решено перейти к синтезу соединений, содержащих в своем составе пиридин- и хинолипдикарбимидные остатки В этой связи нами разработаны методы синтеза пяти новых дигидро-5Н-пиридо-[2,3-а]-пирролизино-5,8-дионов 38-42 циклизацией илидов 33-37 Сульфониевые илиды 33-37 получены исходя из ангидрида пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты и пяти а-аминокислот (аланин, валин, лейцин, фенилаланин, изолейцин) Так же осуществлен синтез 6-(Метилсульфонил)-5,13-дигидробензо[5,6]индолизино[1,2-6]хинолин-5,13-диона 50 исходя из ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и антраниловой кислоты

4.1 СИНТЕЗ ПИРРОЛИЗИДИНДИОНОВ НА ОСНОВЕ ПИРИДИН-2,3-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И а-АМИНОКИСЛОТ

8-Оксихшюлин окисляем концентрированной азотной кислотой и получаем пиридин-2,3-дикарбоновую кислоту Последующее кипячение этой кислоты с хлористым тионилом в бензоле приводит к ангидриду пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты, который представляет собой песочного цвета кристаллы с характерным запахом

Схема 6

О

4 ПОЛУЧЕНИЕ АНАЛОГОВ КАМПТОТЕЦИНА

Схема 7

о

18-22 (85-94%)

23-27 (62-90%)

К» СН2С6Н* (18,23), СЦ, (19,24), СЩСОД (20,25), СН2СН(СН3)2 (21,26), СН(СН3)С2Н5 (22,27),

Полученный ангидрид используем в качестве защиты аминогруппы в аминокислотах Защищенные аминокислоты 18-22 переводим в хлорангидриды Далее полученные хлорангидриды кислот успешно трансформируем в соответствующие диазокетоны 23-27 (схема 7)

Структура соединений 23-27 подтверждена спектральными характеристиками В ИК-спекграх присутствуют широкие интенсивные полосы поглощения диазогруппы при V 21002120 см'1, в спектре ЯМР |3С характерными являются сигналы атома углерода группы СН^ в интервале 8С 53 35- 55 88 м д (Схема 7) Все диазокетоны представляют собой масла светло-желтого цвета.

Схема 8

^г осрг-'^ о^г-5'

28-32 (61-87%) 33-37 (78-98%)

ВгОН г-Л-у-'Л

МеЬ

38-42(65-85%) 43-47 («2-78%)

Л^СТЬО,!!, (23, 28,33,38,43), СН3 (24,29,34,39, 44), СН(СИ3)2 (25,30,35,40,45), СН(СН,)С2Н5 (26,31,36, 41,46), СН2СН(СНз)2 (27,32,37,42,47)

При обработке диазокетонов 23-27 водным раствором НВг получены бромкетоны 2832 (61-87%) Взаимодействие бромкегонов 28-32 с диметилсульфидом в растворе ацетона приводит к сульфониевым солям 33-37 (78-98%), которые представляют собой кристаллы белого цвета (Схема 8)

При депротонировашш сульфониевых солей смесью насыщенного раствора поташа и 12 5 N раствора едкого натра образовались илиды 38-42 (63-85%) Наличие пиридинового кольца в М,М-диацильноч фрагменте илидов дает принципиальную возможность образования двух продуктов циклизации 43-47а и 43-476 (схема 9)

Однако, принимая во внимание нуклеофильный характер илидов серы, можно предположить, что предпочтительным является взаимодействие карбаниона с более электронодефицитным карбимидным атомом углерода, находящимся в р-положении к атому азота пиридинового кольца и, как следствие, образование трициклов 43-476

Введение илида в реакции циклизации, как и ожидалось, привело к образованию единственного циклического соединения, структура которого была доказана спектрально

Схема 9

43-47» / °

Мев

ВгОН

РЬМе

+

О 33-37

Я

>о

И- СН2С<Н5 (43), СН3 (44), СН(СН3Ь (45), СН(СНз)(С2Н5) (46),СИ2СН(СН3)2 (47

Полученные пирролизидиидионы представляют собой ярко-желтые мелкодисперсные кристаллы

4 2 СИНТЕЗ СТРУКТУРНОГО АНАЛОГА КАМПТОТЕЦИНА НА ОСНОВЕ ХИНОЛИН-2,3-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

Далее, последовал переход к синтезу циклического соединения, содержащего пирролхинолиновый фрагмент

Была разработана схема синтеза аналога алкалоида камптотецина, представленная выше Кислота 48 синтезирована озоно газом акридина Кипячение в бензоле в присутствии трехкратного избытка хлористого тионила даёт ангидрид 49. Сплавление ангидрида 49 и аминокислоты приводит к осмолению реакционной массы Поэтому с целью синтеза 50, конденсацию исходных соединений проводим в кипящем 1,4-диоксаие при интенсивном перемешивании в присутствии молекулярных сиг

Затем кислота 50 вовлекалась в ряд трансформаций для получения диазокетона 51 (78%) В ИК-спектре присутствует интенсивная полоса поглощения диазогруппы при v 2116 см 1 При обработке диазокетона 51 водным раствором НВг получен бромкетон 52 с выходом

54%

Схема 10

1 02/03, МеОН

2 Н202, N«011

С02Н

\"со2н

48

ЯООд

О о

1,4-диоксан

51 (78%)

Взаимодействие бромкетона 52 с диметилсульфидом в растворе ацетона приводит к сульфониевой соли 53 (62%) Следует отметить очень плохую растворимость всех полученных соединений в органических растворителях При депротонировании сульфониевой соли смесью насыщенного раствора поташа и 12 5 N раствора едкого натра образуется шщд, который самопроизвольно цюслизуется, давая продукт 55 (57%)

Схема 11

о

Аналогичная картина наблюдается и в случае использования карбенового метода Каталитическим разложением диазокетона 51 на различных катализаторах в присутствии диметилсульфида получен т situ соответствующий сульфониевый илид, который с невысоким выходом претерпевет самопроизвольную внутримолекулярную циклизацию с образованием 6-метилсульфанил-5,13-дигидробензо[1,2-Ь]-хинолин-5,13-диона 55

Были использованы катализаторы Cu(AcAc), Rh2(OAc)4, Cu(OTi) и Cu(OTf)2, которые дают выхода циклического продукта соответственно 30%, 18%, 24% и 20%

Схема 12

55

Таблица 2

а b с d

Условия Cu(AcAc), Me2S, Rh2(OAc)4, Cu(OTf)2, Me2S, Cu(AcAc), Me2S,

С6Н6 Me2S, СбНв CH2C12 CH2C12

Выход 55, % 30 18 24 20

Соединение 55 идентифицировано на основании анализа спектральных данных В спектре ЯМР 13С характерными являются сигналы карбонильных атомов углерода при 8С 163 77 и 196 96 м д, а так же сигнал тиометильной группы при 18 05 м д

5. МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ИЛИДОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ТЕРМОЛИЗА

Данное масс-спектрометрическое исследование было проведепо с целью выяснения возможных путей термического разложения синтезированных илидов

Ранее при изучении кетостабилизированных илидов серы методом масс-спектромегрии отрицательных ионов (ОИ) резонансного захвата электронов (РЗЭ) нами было установлено, что спектр имеет сложный характер и состоит из наложения спектров как минимум двух (иногда трех и более) соединений илидов и сульфидов различного строения Соединения сульфидного типа образуются из кетостабилизированных илидов серы при напуске в результате термического превращения Так например в масс-спектре 1-

диметилсульфуранилиден-З-метил-З-фталимидо-2-бутанона 57 было обнаружено образование пика иона (М-14)" в области тепловых энергий электронов (0 3 эВ), соответствующего, как было показано в работе на дейтерозамещенных илидах серы, структуре сульфида линейного типа. Последний образуется присоединением атома водорода к илидному фрагменту СН от другой молекулы'и выбросом метального радикала атомом серы (схема 13)

Схема 13

Соединения циклического типа образуются из илидов за счет внутримолекулярного взаимодействия и связаны с выбросом молекулы метанола и образованием устойчивой молекулы, содержащей пиролизидин- и индолизидиндионовый фрагмент

В данной работе изучено влияние этектронных свойств заместителей кетостабилизированных илидов серы 56-61 и 38-40 (рис 2 и 3) на процесс их термического превращения в сульфиды линейного или циклического строения при переводе их в газовую фазу, а также на процесс формирования масс-спекгров ОИ РЗЭ

Рис.2

n = 0, Ri=H,R2 = H,R3,R4 = Me 56 n = 0, Ri=R3 = R4 = Me,R2 = H 57

n = 0, Ri = i-Pr, R2 = Н, R3, R4 = Me 58 n = 0, Ri = í-Bu, R2 = H, R3, R4 = Me 59 n = 0,Ri = CH2Ph, R2 = H,R3,R4 = Me 60 n = 1, R| = R2 = H, R3 = n-Pr, R4 = Me 61

Наличие алкильного заместителя в a-положении относительно фталимидного фрагмента резко повышает вероятность образования ионов из сульфидов циклического

строения (А) и в спектрах соединений 58, 59 их интенсивность максимальная (m/z 273 и 287 соответственно) Ионы данного типа связаны с выбросом молекулы метанола из илида.

Кроме того, в спектрах данных соединений также регистрируются пики молекулярных ионов сульфидов линейного строения (В) с m/z 291 и 305, которые образуются из илидов серы за счет миграции атома водорода от другой молекулы Интенсивность ионов данного типа в спектре составляет ~50% от максимального пика, а в спектрах соединений 56, 57 они максимальны Таким образом, увеличение электронодонорных свойств заместителя в а-положении к фталимидной группе повышает вероятность процесса циклизации

По соотношению интенсивностей пиков молекулярных ОИ соединений В и А в спектрах соединений 56-59, равному 100/1 5, 100/16, 47/100, 50/100 соответственно, видно качественное изменение вероятности образования продуктов реакций в зависимости от природы заместителей

Однако эта тенденция не распространяется на илиды 40 и 39, содержащие Py(CO)2N-группу вместо группы PhthN-, так как для них данное соотношение не изменяется с увеличением электронодонорных свойств заместителя R и составляет 100/12 3 и 100/16 соответственно, для 38 образование циклического продукта вообще не наблюдается

Рис.3

И = СН2РЬ (38) Я = Ме (39) Я = /-Рг(40)

Тем не менее, следует отметить, что для илидов 57 и 39 эффективность образования сульфидов обоих типов одинакова, а для илидов 58 и 40 интенсивности тиометилпирролизидиндиона и кегосульфида относятся как 100/47 и 12 3/100 (или по-другому 2/1 и 2/16) То есть, эффективность внутримолекулярной циклизации для илидов, несущих сильный электронодонорный заместитель Я= ;-Рг, больше в 16 раз в случае фталимидсодержащего аналога Скорее всего, указанный эффект электронодонорной группы не проявляется вследствие влияния пиридинового №атома Ру(СО)2Ы-группы на процесс внутримолекулярной циклизации

Ранее было показано, что замена фталимидного фрагмента в структуре илида на сукцинимидный приводит к отсутствию в спектре ОИ РЗЭ пика МОИ При введении Py(CO)2N-rpyimbi пик указанного иона имеет интенсивность 0 15% в случае 40 и отсутствует вообще в случае 39 Интенсивность пиков МОИ фталимидсодержащих аналогов 58 и 57 составляют 59% и 13% соответственно Таким образом, наличие дополнительного N-атома в структуре фталим^дной группы также влияет на образование МОИ В пользу этого утверждения свидетельствует малое время жизни МОИ илида 40 относительно автоотщепления электрона по сравнению с илидом 58

Сравнение та(М~) показывает, что в соответствующих илидах и сульфидах линейного строения времена жизни молекулярных ОИ относительно выброса электрона практически совпадают Этот факт подтверждает предположение о том, что сульфиды данного типа образуются из илидов в результате термического превращения при напуске Время жизни т„(М~) продуктов циклизации практически в два раза выше, чем в продуктах линейного типа, то есть процесс циклизации происходит как путем термического превращения, так и выбросом молекулы спирта R3OH (R.3=CH3, С3Н7) при резонансном захвате электронов Второй путь подтверждается в случае фталимидсодержащего илида из ß-Ph-a-Ala и илида 40, содержащего пиридин-2,3-дикарбоимиднук> группу, присутствием в масс-спектрах ОИ РЗЭ пиков метастабильных ионов с m/z 291 9 и 245 5 соответственно

Анализ масс-спектра соединения 61 показал, что вероятность образования ионов (М-С3Н7+Н)" и (М-С3Н7ОНГ значительно выше, чем (М-СН3+Н)_ и (М-СН3ОН)~, т е выброс объемного заместителя (С3Н7) кетостабшшзированным илидом серы как при термическом превращении в процессе напуска, так и при резонансном захвате электронов более выгоден Однако, г„ для (М-СН3ОН)" превышает таковое для (М-С3Н7ОН)- примерно в 2 раза, что связано с зависимостью этой характеристики молекулярных ОИ от числа степеней свободы молекулы

Присутствие в области нулевых энергий электронов в спектрах илидов с Py(CO)2N-группой 40 и 39 пиков ионов с m/z 228 и 200 соответственно позволяет предположить перегрушгаровочиый характер их образования из МОИ, либо путем Н-переноса к фрагменту пирролизидиндиона при отрыве радикала »SMe, либо путем отрыва в ходе циклизации не молекулы МеОН, а OS(Me)2

Таким образом, наличие электронодонорных заместителей как в а-положении к фталимидной группе, так и при атоме серы в молекулах фталимидсодержащих кетостабилизированных илидов серы приводит к преобладанию процесса внутримолекулярной циклизации Данный эффект не проявляет себя при замене

фтапимидной группы на пиридин-2,3-дикарбоимидную, более того, наблюдается

уменьшение интенсивное! и пиков МОИ

ВЫВОДЫ

1 Установлено, что введение заместителя в у-положенис к карбаниошюму центру фталилзамещенного сульфониевого илида, полученного из Ы-фтшшл-р-фенил-р-аланина, вызывает спонтанную внутримолекулярную циклизацию при комнатной температуре с образованием иддолизидиндионовой структуры Гомолог (образующегося в ходе перегруппировки Вольфа) вышеупомянутого илида несущий заместитель в 8-потожении к карбанионному центру, не дает продукта циклического строения в условиях термолиза

2 Показано, что из илидов серы, полученных из а-аминокислот (аланина, валина, лейцина, фепилаланина, изолейцина) и содержащих пиридиндикарбимвдный остаток, в условиях термолиза образуются циклические продукты с пирролизидиндионовой структурой

3 Предложен новый путь синтеза структурного аналога алкалоида камптотецина, основанный на реакции внутримолекулярной циклизации кетостабилизированного илида серы, получешюго из ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и антраниловой кислоты

4 Масс-спектрометрическое исстедование илидов показало, что вероятность образования продуктов внутримолекулярной циклизации увеличивается с усилением электронодонорных свойств заместителей в а-положении к фталимидной группе Введение в структуру илида пиридиндикарбимидного фрагмента вместо фталимидного, дестабилизирует молекулу илида, что отражается в малом времени жизни МОИ и малой интенсивности их пиков

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях.

1. Галин ФЗ, Сахаутдинов ИМ, Лакеев СН, Егоров В А, Фатыхов А А, Майданова И О Синтез кетосгабилизированных илидов серы из N-фталилглутаминовой кислоты и исследование их внутримолекулярной циклизации // Изв АН, Сер хим - 2005 -№12 - С 54-57

2. Абдуллин М Ф, Егоров В А , Гамирова Д В , Мавродиев В К, Хурсан С Л, Фурлей И И, Галин Ф 3 Изучение процессов фрагментации диазосоединений при РЗЭ //Башкирский химический журнал -2006 - Т 12 - №1 -С 31-35

3 Абдуллин М Ф, Егоров В А, Чувашев Д А, Пихтовников С В, Мавродиев В К, Фурлей И И, Галин Ф 3 Влияние электронных свойств заместителей кетосгабилизированных илидов серы на образование сульфидов при термическом превращении //Башкирский химический журнал -2006 — Т 12 - № 1 -С 36-39

4, Халиков И Г, Галин Ф 3, Егоров В А , Сахаутдинов И М, Лакеев С Н, Майданова И О, Гаделева X К Синтез 5-фенил-2,4,5,7-тетрагидро-ЗН-азепино[2,1-а]изоиидол-2,7-диона с использованием кетостабилизированного илида фосфора // Башкирский химический журнал -2006 -Т 12 - № 1 -С 40-42

5. Егоров В А, Галин Ф 3 , Лакеев С Н, Сахаутдинов И М , Майданова И О , Фатыхов А А Синтез сульфониевого илида из р-фенил-р-аланина и его свойства // Башкирский химический журнал -2006 -Т 12 - № 1 —С 43-46

6 Pikhtovmcov S V, Mavrodiev V К, Egorov V А , Myllagalin IZ, Abdullm M F, Galin F Z, Furlei 11 Study of keto-stabilized sulfur ylides usmg the method of mass-spectrometry of negative ions // Школа-семинар «Масс-спектроскопия в химической физике, биофизике и экологии»- Звенигород - 2002 - С 122

7. Егоров В А , Муллагалин И 3 , Лакеев С Н , Галин Ф 3 Синтез 1-метшггио~4-фенил-3,4-дигидропиридо[2,1-а]изондол-2,6-диона //1 Всероссийская INTERNET-конференция «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» - Уфа - 2002 - С 38

8. Егоров В А, Муллагалин И 3 , Лакеев С Н , Галин Ф 3 Синтез и химические свойства 1-диметилсульфуранилвден-4-фенил-4-фталимидбутанона-2 // Молодежная научная шкота конференция "Актуальные проблемы органической химии" - Новосибирск - 2003 -С

9 Egorov VA, Pikhtovmkov SV, Mavrodiev VK, Abdullm MF, Lakeev SN, Mullagalm IZ, Furlei 11, Galm F Z Investigation of keto-stabilized sulfur ylides using

resonance electron capture method // VII Conference of the chemistry of carbenes and related intermediates - 2003 - Kazan - p 102

10. Егоров В A, Муллагалин И 3, Лакеев С Н , Галин Ф 3 Синтез 6-метилсульфанил-5,13-дигидробензо[1,2-Ь]хинолин-5,13-диона // Молодежная научная школа конференция "Актуальные проблемы органической химии" - Екатеринбург - 2004 -с 158

11 Mavrodiev V К, Furlei 11, Abdullin М F, Egorov V А, Mavrodieva D V, Gahn F Z Resonance electron capture by molecules of a-phthalimidalkyldiazoketones // Школа-семинар «Масс-спектроскопия в химической физике, биофизике и экологии»-Москва - 2004 - С 122

Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ №109, тираж 120 шт, печать л 2,0, 450054, пр Октября, 71

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 ТОТАЛЬНЫЙ СИНТЕЗ КАМПТОТЕЦИНА

1.2 МЕТОДЫ СИНТЕЗА СТРУКТУРНЫХ АНАЛОГОВ 14 КАМПТОТЕЦИНА

1.3 СИНТЕЗ МАППИЦИНА И МАППИЦИНКЕТОНА

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 СИНТЕЗЫ НА ОСНОВЕ N-ФТАЛИЛ-Р-ФЕНИЛ-р-АЛАНИНА

2.1.1 СИНТЕЗ КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННОГО ИЛИДА СЕРЫ ИЗ 44 N-ФТАЛИЛ-Р-ФЕНИЛ-Р-АЛАНИНА

2.1.2 ИЗУЧЕНИЕ СВОЙСТВ ИЛИДА, ПОЛУЧЕННОГО ИЗ 41 N-ФТАЛИЛ-Р-ФЕНИЛ-Р-АЛАНИНА

2.1.3 СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНОГО АЗЕПИНО[2, 1-а]ИЗОИНДОЛ- 48 ДИОНА НА ОСНОВЕ N-ФТАЖЛ-Р-ФЕНИЛ-р-АЛАНИНА

2.2 ПОЛУЧЕНИЕ АНАЛОГОВ КАМПТОТЕЦИНА

2.2.1 СИНТЕЗ ПИРРОЖЗИДИНДИОНОВ НА ОСНОВЕ ПИРИДИН- 53 2,3- ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И а-АМИНОКИСЛОТ

2.2.2 СИНТЕЗ СТРУКТУРНОГО АНАЛОГА КАМПТОТЕЦИНА НА 57 ОСНОВЕ ХИНОЛИН-2,3-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И

АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ

2.3 МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 61 ИЛИДОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ТЕРМОЛИЗА

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Экспериментальная часть к разделу 2.1.

Экспериментальная часть к разделу 2.1.

Экспериментальная часть к разделу 2.1.

Экспериментальная часть к разделу 2.2.

Экспериментальная часть к разделу 2.2.

ВЫВОДЫ

Камптотецин является алкалоидом пирроло[3,4-Ь]хинолинового ряда и впервые был выделен в 1966 г. Wall М. Е. и Wani М. с сотр. из дерева Camptotheca acuminata [1], но только двадцать лет спустя была обнаружена его способность уничтожать раковые клетки за счет ингибирования топоизомеразы I ДНК. В настоящее время, аналоги камптотецина первого поколения Гицамтин (топотекан) и Камптозар (иринотекан или камптотецин-11), используются для лечения рака яичников и толстой кишки. Кроме того, области применения производных камптотецина, его предшественников и аналогов, а также полигетероциклических соединений, полученных на их основе, постоянно расширяются.

Одной из важнейших фундаментальных задач современного этапа развития органической химии является углубленное исследование основных типов органических реакций с целью расширения границ их применения и создания новых подходов к получению практически важных органических соединений, в том числе потенциально биологически активных. В течение ряда лет коллектив лаборатории тонокого органического синтеза ИОХ УНЦ РАН занимается развитием и изучением реакций стабилизированных илидов серы. Илиды серы являются ценными синтетическими интермедиатами. Особого внимания заслуживают реакции илидов, позволяющие синтезировать гетероциклические соединения, многие из которых перспективны в качестве лекарственных препаратов. Одной из таких реакций является обнаруженная ранее сотрудниками лаборатории ТОС УНЦ РАН внутримолекулярная циклизация кетостабилизированных фталимидсодержащих сульфониевых илидов. Оказалось, что при кипячении вышеназванных илидов в толуоле с эквимольным количеством бензойной кислоты с высоким выходом и селективностью образуются полициклические соединения с пирролизидин- и индолизидиндионовой структурами. В этой связи синтез новых реакционноспособных илидов серы и исследование возможности их использования для получения аналогов камптотецина является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме: «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» Р. №0120.0500681 при финансовой поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами, создание функциональных материалов на их основе», программы фундаментальных исследований Президиума РАН №9 (контракт № 1002-251ЮХНМ-08/131-118/180603-730), грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ НШ -139.2003.3 и НШ - 4434.2006.3, грантов Роснауки - госконтракты № 41.002.1.1.1401, №02.438.11.7003.

В процессе выполнения диссертационной работы осуществлен синтез илида на основе фталилзамещенного р-фенил-р-аланина с целью дальнейшего изучения влияния заместителя в различных положениях к карбанионному центру илида.

Показано что введение заместителя в у-положение способствует протеканию внутримолекулярной циклизации при комнатной температуре.

Осуществлен синтез кетостабилизированных илидов серы из ангидрида пиридин-2,3-дикарбоновой кислоты и а-аминокислот (аланина, валина, лейцина, фенилаланина, изолейцина). Показано, что данные илиды вступают региоселективно в реакцию внутримолекулярной циклизации путем взаимодействия карбаниона с более электронодефицитным карбимидным атомом углерода с образованием пирролизидиндионовых структур. Проведены их масс-спектрометрические исследования методом МОИ РЗЭ.

Впервые осуществлен синтез нового кетостабилизированного илида серы, производного антраниловой кислоты и ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты. На его основе предложен новый путь синтеза структурного аналога алкалоида камптотецина.

Соискатель выражает глубокую признательность кандидату химических наук С.Н. Лакееву за помощь в постановке и формировании стратегии исследований, участие в обсуждении результатов, а также доктору химических наук В.К. Мавродиеву за постоянное внимание и неоценимые консультации по идентификации и расшифровке масс-спектров.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что введение заместителя в у-положение к карбанионному центру фталилзамещенного сульфониевого илида, полученного из N-фталил-(З-фенил-Р-аланина, вызывает спонтанную внутримолекулярную циклизацию при комнатной температуре с образованием индолизидиндионовой структуры. Гомолог (образующегося в ходе перегруппировки Вольфа) вышеупомянутого илида несущий заместитель в 8-положении к карбанионному центру, не дает продукта циклического строения в условиях термолиза.

2. Показано, что из илидов серы, полученных из а-аминокислот (аланина, валина, лейцина, фенилаланина, изолейцина) и содержащих пиридиндикарбимидный остаток, в условиях термолиза образуются циклические продукты с пирролизидиндионовой структурой.

3. Предложен новый путь синтеза структурного аналога алкалоида камптотецина, основанный на реакции внутримолекулярной циклизации кетостабилизированного илида серы, полученного из ангидрида хинолин-2,3-дикарбоновой кислоты и антраниловой кислоты.

4. Масс-спектрометрическое исследование илидов показало, что вероятность образования продуктов внутримолекулярной циклизации увеличивается с усилением электронодонорных свойств заместителей в а-положении к фталимидной группе. Введение в структуру илида пиридиндикарбимидного фрагмента вместо фталимидного, дестабилизирует молекулу илида, что отражается в малом времени жизни МОИ и малой интенсивности их пиков.

1. Wall М. Е., Wani М. С., Cook С. Е., et. al. Plant Antitumor Agents. I. The Isolation and Structure of Camptothecin, a Novel Alkaloidal Leukemia and Tumor Inhibitor from Camptotheca acuminate.// J. Am. Chem. Soc. 1966. - P. 38883890.

2. Wu T. S.; Leu Y.-L.; Hsu H.-C.; et. al. Constituents and cytotoxic principles of Nothapodytes foetida. // Phytochemistry 1995. - P. 383.

3. Li H. L. Flora of Taiwan. Epochpublishing Co., Taipei, Taiwan.- 1977.- Vol. 3, p. 648.

4. Liu Y. C. Ligneous Plants of Taiwan. National Chung-Shing University, Taiwan.-1972.-p. 500

5. Govindachari T. R.; Viswanathan N. Alkaloids of Mappia foetida. // Phytochemistry-1972.-P. 3529.

6. Govindachari T. R.; Ravindranath K. R.; Viswanathan N. Mappicine, a minor alkaloid from Mappia foetida miers. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 -1974. P. 1215.

7. Das В.; Rao S. P.; Kashinatham A.; et. al. Novel water-soluble camptothecin analogs. // Indian J. Chem.- 1997. P. 208.

8. Das В.; Anjani G.;Kashinatham A.; et. al. Occurrence of 5-Methoxy-l-oxo-Tetrahydro-P-Carboline in Indian Nothapodytes foetida An Important Clue tothe Biogenetic Formation of Camptothecins. //Nat. Prod. Lett. 1998. - P. 285-289.

9. Camptotecins: New Anticancer Agents. Potsmeil M., Pinedo H., Eds: CRC Press, Boca Raton, 1995.

10. O.Hutchison C.R. Camptothecin: chemistry, biogenesis and medicinal chemistry // Tetrhedron- 1981.-P. 1047-1065.1 l.Schultz A.G. Camptothecin. // Chem. Rev. 1973. - P. 385.

11. Shamma M.S., Georgiev V. J. Camptothecin: synthesis, toxicity and antitumor activity // J. Pharm. Sci. -1974. P. 163.

12. Rama Rao A.V.; Yadav J. S.; Valluri M. Regioselective synthesis of camptothecin.// Tetrahedron Lett. 1994. - P. 3613-3616.

13. H.Comins D. L.; Hong H.; Jianhua G. Asymmetric synthesis of camptothecin alkaloids: a nine-step synthesis of (S)-camptothecin. // Tetrahedron Lett. 1994. -P. 5331-5334.

14. Mitsunobu O. The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products. // Synthesis 1981. - P. 1.

15. Grigg R.; Sridharan V.; Stevenson P.; et. al. The synthesis of fused ring nitrogen heterocycles via regiospecific intramolecular heck reactions. // Tetrahedron -1990.-P.4003-4018.

16. Comins D. L.; Hong H.; Saha. J.; Jianhua G. A six-step synthesis of (±)-camp-tothecin. //J. Org. Chem. 1994. - P. 5120-5121.

17. Fang F. G.; Xie S.; Lowery M. W. Catalytic enantioselective synthesis of 20(S)-camptpthecin: A practical application of the sharpless asymmetric dihydroxyla-tion reaction. // J. Org. Chem. 1994. - P. 6142-6143.

18. Johnson R. A.; Sharpless К. B. Catalytic Asymmetric Synthesis. VCH Publishers: New York, 1993.

19. Bennasar M.-L., Juan C., Bosch J. A short synthesis of camptothecin via a 2-fluoro-1,4-dihydropyridine. // Chem. Commun. 2000. - P. 2459-2460.

20. Gottlieb J.A, Guarino A.M., Call J.B. // Cancer Chemother. Rep. 1970. P. 461.

21. Sawada S., Nokata K., Furuta Т., et. al. Chemical Modification of an Antitumor Alkaloid Camptothecin: Synthesis and Antitumor Activity of 7-C-Substituted Camptothecins. // Chem. Pharm. Bull. 1991. - P. 2574-2576.

22. Cheng С. C., Yan S. J. The Friedlander synthesis of quinolines. // Org. React. -1982.-P. 37-39.

23. Luzzio M.J.; Besterman J. M.; Emerson D. L.; et. al. Synthesis and Antitumor Activity of Novel Water Soluble Derivatives of Camptothecin as Specific Inhibitors of Topoisomerase I. // J. Med. Chem. 1995. - P. 395-401.

24. Lackey К.; Sternbach D. D.; Croom D. K.; et. al. Water soluble inhibitors of to-poisomerase I: quaternary salt derivatives of camptothecin. // J. Med. Chem. -1996.-P. 713-719.

25. Sugimori M.; Ejima A.; Ohsuki S.; et. al. Antitumor agents. VII. Synthesis and antitumor activity of novelhexacyclic camptothecin analogues. // J. Med. Chem. -1994.-P. 3033-3039.

26. Sugimori M.; Ejima A.; Ohsuki S.; et. al. Synthesis and antitumor activity of ring A- and modified hexacyclic camptothecin analogues. // J. Med. Chem. 1998. -P. 2306-2318.

27. Cao Z.; Harris N.; Kozielski A.; et. al. Alkyl esters of camptothecin and 9-nitrocamptothecin: synthesis, in vitro pharmacokinetiks, toxicity, and antitumor activity. // J. Med. Chem. 1998. - P. 31-37.

28. Lavergne 0.; Lesueur-Ginot L.; Rhodas F. P.; et. al. Homocamptothecin: synthesis and antitumor activity of novel E-ring-modified camptothecin analogues. // J. Med. Chem. 1998.-P. 5410-5419.

29. Pendrak I.; Barney S.; Wittrock R.; et. al. Synthesis and Anti-HSV Activity of A-Ring-Deleted Mappicine Ketone Analog. //J. Org. Chem. 1994. - P. 2623-2625.

30. Pendrak I.; Wittrock R.; Kingsbury W. D. Synthesis and Anti-HSV Activity of Methylenedioxy Mappicine Ketone Analogs. // J. Org. Chem. 1995. - P. 29122918.

31. М. Е. Wall and М. С. Wani. Antineoplastic Agents from Plants. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1977. - P. 117.

32. Kingsbury W. D. The chemical rearrangement of camptothecin to mappicine ketone. // Tetrahedron Lett. 1988. - P. 6847-6848.

33. Fortunak J. M. D.; Mastrocola A. R.; Mellinger M.; Wood J. L. Preparation of mappicine ketones from camptothecins: Chemistry of the camptothecin E ring. // Tetrahedron Lett. 1994. - P. 5763.

34. Das В.; Madhusudhan P. Enantioselective synthesis of (S)- and (R)-mappicines and their analogues. // Tetrahedron 1999. - P. 7875-7880.

35. Kametani Т.; Takeda H.; Nemoto H.; et. al. The Total Synthesis of (±)-Mappicine. // Heterocycles. 1975. - P. 167.

36. Wani M. C.; Ronman P.E.; Lindley J. Т.; et. al. Plant antitumor agents. 18. Synthesis and biological activity of camptothecin analogs. // J. Med. Chem. 1980. -P. 554-560.

37. Sugasawa Т.; Toyoda Т.; Sasukura K. A total synthesis of dl-camptothecin. // Tetrahedron Lett.- 1972.-P. 5109-5112.

38. Comins D. L.; Saha. J. Concise Synthesis of Mappicine Ketone and (±)-Mappicine. // J. Org. Chem. 1996. - P. 9623.

39. Boger D. L.; Hong J. Synthesis of Nothapodytine В and (-)-Mappicine. // J. Am. Chem. Soc.-1998.-P. 1218-1220.

40. Yadav J. S.; Sarkar S.; Chandrasekhar S. A convergent total synthesis of mappicine ketone: A leading antiviral compound. // Tetrahedron. 1999. - P. 54495456.

41. Zalkow L. H.; Nabors J. В.; French K.; et. al. Studies in the synthesis of camptothecin. An efficient synthesis of 2,3-dihydro-lH-pyrrolo3,4-b.quinoIine. // J. Chem. Soc., (C). 1971. - P. 3551.

42. Puri S.C, Handa G, Dhar K.I, et. al. Aminoalkylation of 10-hydroxycamptotethecin using methylene chloride under solid-liquid phase transfer catalysis :A new approach for the preparation of topotecan. // Synth. Commun. -2004.-P. 2857-2860.

43. Das В., Madhusudhan P. Convension of camptothecins to mappicine ketones using silica gel supported sodium hydrogen sulfate catalyst. // Synth. Commun. -2000.-P. 3321-3223.

44. Lee N-J., Lee S-J., Kim S-H., et. al. Synthesis and in vitro antitumor activity of phtalimide-based polymers containing camptothecin. // Eur. Polym. J. 2004. - P. 1291.

45. Rahier N.J., Eisenhauer B.M., Gao R., et. al. Water soluble camptothecin derivatives that are intrinsic topoisomerase I. // Org. Lett. 2004. - P. 321.

46. Gabarda Ana E, Wu Du, Isarno Thomas, et. al. Asymmetric total synthesis of20R)-homocamptothecin substituted homocamptothecins and homosilatecans. //

47. Tetrahedron 2002. - P. 6329.

48. Das В., Srinivas K.V, Mahender Y, et. al. A convenient method for the preparation of 7-cyanocamptothecins and 7-cyanomappicine ketones. // Synth.Commun. -2004.-P. 199.

49. Du Wu, Curran D. P. Cascade 4+1. radical annulations of 2,6-disubstituted phenyl isonitriles with N-propargyl-6-iodopyridones:Scope, mechanism and re-gioselective synthesis of 7,9-disubstituted camtothecin analogs. // Synlett. 2003. -P. 1299-1301.

50. Chen Q., Gabathuler R. Synthesis of camptothecin melanotransferrin(p97) conjugate through a carbamate bond. // Synth.Commun. 2004. - P. 2415.

51. Tagami K., Nakazawa N., Sano Sh., et. al. Assymetric syntheses of (+)-camptothecin and (+)-7-ethyl-10-methocycamptothecin. // Heterocycles 2000. -P. 771.

52. Toyota M., Komori Ch., Ihara M. A facile synthetic method of ABCD ring system of antitumor alkaloid camptothecin via intramolecular hetero Diels-Alder reaction. // Heterocycles 2000. - P. 591.

53. Thomas O.P., Zaparucha A., Husson H-Ph. Synthesis of (+/-)-17-methylcamptothecins. // Eur. J. Org. Chem. 2004. - P. 1128.

54. Das В., Madhusudhan P., Kashinatham A. Un precedented adducts formed by camptothecin and mappicine ketone with maleic anhydride under microwave irradiation. // Indian. J. Chem. B. 2000. - P. 326.

55. Dumas C., Kan-Fan Ch., Royer J., et. al. Partial synthesis of camptothecin analogs. Parti: Pyrroloquinolone and pyrroloquinoline. // Tetrahedron Lett. 1999. -P. 8211-8214.

56. Галин Ф.З., Лакеев C.H., Толстиков Г.А. Новый синтез индолизидиндиона из Р-аланина // Химия гетероциклич. соед. 1989. - №1. - С.140-143.

57. Galin F. Z., Myllagalin I. Z., Lakeev S. N., Tolstikov G. A. New approach to the synthesis of indolizinol,2-b.- quinolin system // Тез. докл. 19-го Международного симпозиума по сероорганической химии (Organic chemistry of sulfur-Sheffield 2000. - Р.43.

58. Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Майданова И.О., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Илиды серы Сообщение 11. Некоторые химические трансформации 1-метилтио-3,4-дигидропиридо 2,1-а.-изоиндол-2,6-диона // Изв. АН., Сер. хим. 2002. - №6. - С.951-953.

59. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Толстиков Г.А. Илиды серы. Сообщение 7. Влияние заместителей в имидном фрагменте на региоселективность реакции внутримолекулярной циклизации фталимидосодержащих илидов серы // Изв. АН., Сер. хим. 1997. - № 11. - С.2008-2012.

60. Лакеев С.Н. Дис. канд. хим. наук, ИОХ УНЦ РАН, Уфа, 1990

61. Муллагалин. И.З., Лакеев С.Н., Галин Ф.З., Майданова И.О., Толстиков Г.А. Спонтанная внутримолекулярная циклизация илида серы, полученного из антраниловой кислоты // Тез.докл. школы молодых ученых Екатеринбург.- 2002.- С.246.

62. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Чертанова Л.Ф., Толстиков Г.А. Илиды серы. Сообщение 8. Синтез 5-метилтио-7,8-дигидро4,8-а.дигидрофлуорен-6,9-диона // Изв. АН., Сер. хим. 1998. - С.2376-2378.

63. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Майданова И.О., Толстиков

64. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Майданова И.О. Новый синтез дигидроиндолизинохинолиновой системы внутримолекулярной циклизацией илида серы. // Химия гетероциклических соединений.-2004.-№12.-С.1813-1816.

65. Curran D.P., Sisko J., Yeske P.E., Liu H. Recent applications of radical reactions in natural product synthesis // Pure Appl. Chem. 1993. - V. 65. - P.l 153.

66. Лакеев C.H., Муллагалин И.З., Майданова И.О., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Илиды серы Сообщение 10. Модифицированный метод синтеза пирроли-зин- и индолизиндионов // Изв. АН., Сер. хим. 2002. - №1. - С.177-178.

67. Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Галин Ф.З., Майданова И.О. В кн. Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений. (Тез. докл. IV Междунар. симп.). С-Петербург.- 2002.- С. 162

68. Галин Ф.З., Муллагалин И.З., Лакеев С.Н., Толстиков Г.А. В кн. Азотистые гетероциклы и алкалоиды (Мат. Первой Междунар. конф.) Москва, 2001, Т.2, С.381

69. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Халилов JI.M., Султанова B.C. Илиды серы. Сообщение 3. Синтез аминосодержащих илидов серы, стабилизированных кетогруппой, из аминокислот//Изв. АН СССР, Сер. хим-1990,- С.612

70. Лакеев С.Н., Галин Ф.З., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. Сообщение 5. Реакция фталимидсодержащих кетостабилизированных сульфониевых илидов / / Изв. АН, Сер. хим. 1992.- С. 720.

71. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Толстиков Г.А. Илиды серы. Сообщение 6. Новая реакция внутримолекулярной циклизации фталимидзамещенных кетостабилизированных илидов серы / /Изв. АН, Сер. хим.- 1996.- С. 165.

72. Муллагалин И.З., Лакеев С.Н., Майданова И.О., Абдуллин М.Ф., Галин Ф.З. IIВ «Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов».- Москва, IBS Press, 2003, Т.1, С. 572.

73. Дж. Гринштейн, М. Виниц, Химия аминокислот и пептидов, Мир, Москва, 1965, 578 с. J.P. Greenstein, М. Winitz, Chemistry of Amino Acids, Wiley, New York, 1961.

74. Джонсон А., Химия илидов, M: Мир, 1969 Jonson A., Ylid Chemistry, New York-London: Acad. Press., 1966.

75. Trost B.M., Melvin L.S. Sulfur Ylides, Emerging Synthetic Intermediates, New York San-Francisco-London: Acad. Press, 1975. - P.360.1.l

76. Albert Padwa and Susan F. A novel approach to 1,4-oxathiones: The thermal rearrangement of thiophenium methilides // Chem. Rev. 1991. - 91. - P.263-309.

77. Шапиро E.A., Деткин А.Б., Нефедов O.M., Диазоэфиры. М.: Наука, 1992, -150 с.

78. An-Hu Li, Li-Xin Dai, V.K. Aggarwal. Asymmetric ylide reactions: epoxydation, cyclopropanation, aziridination, olefination and rearrangement // Chem. Rev. -1997. V. 97. - P.2341-2373.

79. T. Ye, A. McKervey. Organic synthesis with a-diazocarbonyl compounds // Chem. Rev. 1994.-V. 94.- P.1091-1160.

80. Сахаутдинов И.М., Лакеев C.H., Халиков И.Г., Абдуллин М.Ф., Галин Ф.З. Синтез фталимидсодержащих сульфониевых илидов, стабилизированных сложноэфирной группой. // Башкирский химический журнал. 2004. - Т. 11. -№1. - С. 32-35.

81. Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М., Лакеев С.Н., Егоров В.А., Фатыхов А.А., Майданова И.О. Синтез кетостабилизированных илидов серы из N-фталилглутаминовой кислоты и исследование их внутримолекулярной циклизации. // Изв. АН, Сер. хим. 2005- №12. С. 54-57.

82. Егоров В.А., Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Сахаутдинов И.М., Майданова И.О., Фатыхов А.А. Синтез сульфониевого илида из {З-фенил-Р-аланина и исследование его свойств. // Башкирский химический журнал. 2006. - Т. 12. -№ 1. - С. 43-46.

83. Bachman W. E., Struve W. S. Organic Reactions. John Wiley and Sons, Inc., New York. 1942. c.52.

84. Newman M. S., Philip F. B. An Improved Wolff Rerrangement in Homogenous Medium //J. Am. Chem. Soc. 1950. - V. 72. - c.5163-5164.

85. J. Moriconi, F.A. Spano. Heteropolar ozonization of aza-aromatics, and their N-oxides // J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. - P.38-44.

86. В.И.Хвостенко, В.А.Мазунов, Б.Г.Зыков, В.С.Фалько, О.Г.Хвостенко, Масс-спектрометрия резонансного захвата электронов и фотоэлектронная спектроскопия, Уфа: БФАН СССР, 1983.

87. В.К.Мавродиев, И.И.Фурлей, С.Н.Лакеев, Ф.З.Галин, Г.А.Толстиков. Илиды серы. Сообщение 9. Резонансный захват электронов молекулами кетостабилизированных илидов серы, содержащих фталимидный фрагмент // Изв. АН. Сер. хим.- 1999.- № 11.- С. 2100

88. J.H.Bowie. The formation and fragmentation of negative ions derived from organic molecules//Mass Spectrom. Rev.- 1984.-p.l61-207.

89. Мавродиев В. К., Фурлей И. И., Лакеев С. Н., Галин Ф. 3. // Баш. хим. ж.-1996.-№5-6.- Т.З.- С. 33.

90. Мавродиев В. К., Фурлей И.И., Лакеев С. Н., Галин Ф. 3., Толстиков Г. А. // Изв. АН. Сер. хим.- 1999.- №11.- С. 2100.

91. Хвостенко В. И. Масс-спектрометрия отрицательных ионов в органической химии.- М.: Наука, 1981.- С. 159.

92. Мазунов В. А., Хвостенко В. И.11 Приборы и техника эксперимента.- 1979.-№4.- С. 224.

93. Тице Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия //Перевод с нем. -М.: Мир, 1999-704 е., ил.

94. Dornow A., Schacht W. Uber die Darstellung des 3-(3-oxyathyl.-pyridins. // Chem. Ber.- 1947. -Bd80, № 5. S. 505-509.