Синтез фталимидсодержащих кетостабилизированных илидов серы и исследование их внутримолекулярной циклизации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

САХАУТДИНОВ ИЛЫПАТ МАРАТОВИЧ

СИНТЕЗ ФТАЛИМИДСОДЕРЖАЩИХ КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ИЛИДОВ СЕРЫ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОЙ ЦИКЛИЗАЦИИ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2006

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук и Уфимской государственной академии экономики и сервиса.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Галин Ф.З.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Докичев В.А.

кандидат химических наук, доцент

Вершинин С.С.

Ведущая организация: Институт технической химии Пермского

научного центра УрО РАН.

Защита диссертации состоится 9 июня 2006 г. на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Инспггуге органической химии Уфимского научного цетра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г Уфа, проспект Октября, 71.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат диссертации разослан 8 мая 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Валеев Ф.А

¿00<о ft

Ю11&

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Илиды серы находят применение в стггезе гетероциклических соединений, в том числе и биологически активных Ранее сотрудниками нашего института была обнаружена реакция внутримолекулярной циклизации кетостабилизированных фталимидсодержащих сульфониевых илидов, полученных из аминокислот, приводящая к пирролизидин- и иидолизидиндионовым структурам. Следует отметить, что это один из немногочисленных примеров взаимодействия сульфоилидного фрагмента молекулы с карбонильной группой, приводящего к олефину, а не к эпокснду. В этой связи синтез новых реакционноспособных илидов серы и исследование возможности их использования для получения гетероциклических соединений является актуальной задачей

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме. «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» Р. №0120.0500681 при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами, создание функциональных материалов на их основе», грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ НШ - 139.2003.3 и НШ - 4434.2006.3, грантов Роснауки - госконтракты № 41.002.1 1.1401, № 02.438.11 7003 и гранта ФЦП «Ингеграция»-госкоягракт № 30376-1.2/2002

Цель работы Разработка эффективного метода синтеза гетероциклических соединений со структурой пирролизидин- и индолизидиндионов, в том числе аналогов природных биологически активных соединений, с использованием сульфониевых илидов, полученных из N-замещенных аминокислот.

Научная новизна и практическая значимость. Осуществлен синтез трех кетостабилизированных илидов серы из N-фталилглутаминовой кислоты и изучена реакция термолиза в присутствии эквимольного количества бензойной кислоты Показано, что илид, полученный из а-карбоксильной группы, образует продукт пирролизидиндионовой структуры, бисилид дает продукт внутримолекулярной рекомбинации промежуточного дикарбена - производное циклогептеиа Илид, полученный из у-карбоксильной группы, в аналогичных условиях не циклизуется, а образует метилтиокетон и оксобензоат.

Из N-фталил-р-аланина синтезирован диазомонотиоамид, который под действием ацетата родия генерирует нестабильный циклический тиокарбонильный илид. Алхилирование последнего "in situ" дает продукт индолизидиндионовой структуры. Использование диазодитиоамидов в получении циклических продуктов позволяет легко

получить илиды серы в относительно мягких условиях с высокой стерео- и региоселективносгью.

Осуществлен синтез нового бисилида серы, производного р-фенил-р-аланина и пиромеллитового диангидрида и изучена его внутримолекулярная циклизация В результате реакции региоселективно образуется полициклический продукт - замещенный 2Н,6Н-индолизино[2,1 -/]пиридо[2,1 -а]силш-изоиндол

Апробация работы. Результаты исследований представлены на Республиканской научно-практической конференции молодых ученых (Уфа 2002 г); 1-ой и У1-ой Всероссийских 1ЫТЕ1ШЕТ-конференциях «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (Уфа, 2002 и 2005 гг.); VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004 г ); Республиканской научно-практической конференции «Успехи интеграции академической и вузовской науки по химическим специальностям» (Уфа, 2006 г.)

Публикации По теме диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 8 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы Список литературы включает 126 наименований Объем работы составляет 107 страниц, в том числе 5 рисунков, 6 таблиц

Соискатель выряжает глубокую признательность кандидату химических наук С.Н. Лакееву за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ -1. СИНТЕЗ КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ИЛИДОВ СЕРЫ ИЗ 14-ФТАЛИЛГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ СВОЙСТВ

Ранее в лаборатории тонкого органического синтеза ИОХ УНЦ РАН разработана схема получения пирролизидицдионов из а-аминокислот, основанная на реакции внутримолекулярной циклизации фталимидсодержащих кетостабилизированных илидов серы (схема 1). Согласно этой схеме, защищенная аминокислота через стадию диазокетона (по реакции Арндта-Айстерта) действием бромистоводородной кислоты превращается в а-бромметилкетон, который при взаимодействии с диметилсульфидом образует сульфониевую соль. Депротонирование последней приводит к ил иду серы. Синтез илида можно провести используя карбеновый метод путем присоединения к атому серы карбеноидной частицы, генерируемой из диазогруппы в термических, каталитических или фотохимических условиях.

В представленной работе рассмотрены оба подхода к синтезу илидов серы.

Продолжая работы по получению кетостабилизированных сульфониевых илидов из аминокислот и изучению их внутримолекулярной циклизации, мы провели синтез новых илидов серы из ЛГ-фталилглутаминовой кислоты. Так как глутаминовая кислота является двухосновной, возможно получение трех илидов серы - по а-, у- и обеим карбоксильным группам (обозначим их условно как а- ющц, у-илид и бисилид).

N -Фгалилглутаминовую кислоту получили прямым сплавлением по Ризе аминокислоты 2 с фталевым ангидридом 1 Синтез у-диазокетона 5 осуществлен по реакции Арндта-Айстерта- сначала взаимодействие Ы-фталилглутаминовой кислоты с 8ОСЬ, затем обработка реакционной массы раствором диазометана в СН2С1г.

Схема 1

О

ГС" ппатиш грдгпш

1.1. Синтез диазокетонов из 1У-фталилглутаминовой кислоты

1(М%) 8(71%)

Полученный диазокетон 5 представляет собой маслообразный продукт светло-желтого цвета. Его структура подтверждена спектральными характеристиками. Необходимо отметить, что кроме диазокетона в реакции наблюдалось также образование небольшого количества дидиазокетона 7 (15%). Преимущественное образование диазокетона 5 обусловлено тем, что при взаимодействии защищенной кислоты 3 с вОСЬ образуется, главным образом, ангидрид 4.

Синтез дидиазокетона 7 проведен при использования в качестве хлорирующего агента РС1з в растворе ССЦ. В результате реакции образуется дихлорангвдрцд 6 с небольшой примесью ангидрида 4. Обработка образовавшегося дихлорангидрида 6 шестикратным избытком диазометана приводит к маслообразному дидиазокетону 7 с выходом 98% (схема 4).

Схема 4

4 С'/.) 2(9«%)

Сплавлением фталевого ангидрида с /-метиловым эфиром глутаминовой кислоты 8 получен >[-фталил-у-метиловый эфир глутаминовой кислоты 9, который далее использован в реакции Арндта-Айстерта для получения а-диазокетона Выход диазокетона 10 составляет 62% (схема 6).

Схема 6

1.2. Синтез илидов серы депротонированием сульфониевых солей

Получение илидов серы депротонированием сульфониевых солей является наиболее широко применяемым методом, сущность которого заключается в следующем: атом

водорода при а-сульфониевом атоме углерода является относительно «кислым» и может быть элиминирован при действии основания.

При обработке диазокетонов 5. 7, 10 водным раствором НВг нами получены соответственно: у-бромметилкегон К-фталилзамещенного а-метилового эфира глутаминовой кислоты 11. с выходом 82%, дибромкетон К-фталилзамешенной глутаминовой кислоты 13 с выходом 93% и а-бромметилкетон М-фталилзамещенного у-метилового эфира глутаминовой кислоты 15 с выходом 99% (схема 7). Взаимодействие бромкетонов 11, £3 или 15 с диметилсульфидом в среде сухого ацетона в течение 36 ч приводит к образованию соответственно сульфониевых солей 12 (61%), 14 (70%) и 16 (69%).

Схема 7

Депротонирование сульфониевой соли 14 смесью насыщенного раствора поташа и 12,5 N раствора едкого натра приводит к кетостабилизированному илиду 17 с выходом 25% (схема 8) Нам удалось повысить выход илида серы 17 практически в два раза, используя в качестве депротонирующего агента гидрид натрия Нагревание илида серы 17 в кипящем толуоле с эквимольным количеством ВгОН приводит к образованию циклического продукта 18 с выходом 40%.

Схема 8

Структура соединения 18 подтверждается спектром ЯМР 'н, а именно, сохранением симметрии мультиплетного сигнала четырех протонов фталимидного фрагмента в области

5„ 7 68-8.28 м.д. и наличием синглетного сигнала двух протонов (СН=СН) в области 5„ 6.55м.д..

Депротонирование сульфониевых солей 12 и 16 смесью насыщенного раствора поташа и 12,5 N раствора едкого натра приводит к образованию сложных смесей продуктов, которые не удалось идентифицировать. Однако, при использовании в качестве депротонирующего агета ЫаН в атмосфере аргона получены илиды серы 19, 22 с выходами 86% и 82% соответственно Илиды серы 19 и 22, как и предыдущий бисилид серы 17, лабильны и разлагаются при комнатной температуре в течение одного часа с образованием смеси продуктов. Из смеси продуктов разложения сульфониевого а-илида 22 при комнатной температуре выделено соединение пирролизидиндионовой структуры с выходом 5%

Термолиз сульфониевого у-илнда а-метилового эфира Ы-фталилзамещенной [ лугам иновой кислоты 19 в растворе толуола в присутствии эквимольного количества ВгОН вдет с образованием линейного сульфида 20 и у-кетобензоата а-метияового эфира Ы-фталилзамещенной глутаминовой кислоты 21 с выходами 19% и 32% соответственно (схема 9).

Схема 9

Сульфониевый а-илид у-метилового эфира Ы-фталилзамещенной глутаминовой кислоты 22 в аналогичных условиях вступает в реакцию внутримолекулярной циклизации с образованием пирролизидиндионовой структуры 23 с выходом 56% (схема 10).

Схема 10

Характерными для соединения 22 являются синглетный сигнал трех протонов тиомеггильной группы в области §„ 2 02 м д. в спектре ЯМР 'Н и сигнал в области 8С 15.57

м.д. в спектре ЯМР |3С, а для соединения 21 сигналы ЯМР 'Н триплета двух протонов при 7.41 (м-С6Н5, J- 7.6 Гц) и триплетного сигнала одного ¡фотона при 7.55 (п-СоН5, J= 7.6 Гц), а также дублета двух протонов 7.41 (о-С6Н5, Гц) бензольного кольца. Структура

соединения 23 подтверждается исчезновением симметрии двух мультиплетных сигналов четырех протонов фталильного фрагмента в области 8* 7.68-8 28 и появлением синглетного сигнала трех протонов в области 8н 2.19 мд. в спектре ЯМР 'Н и сигнала тиометильной группы в области 5С 15.6 м.д. в спектре ЯМР 13С.

и. Синтез илидов серы карбеновым методом В последнее время для синтеза илидов серы начал широко применяться карбеновый метод. Образование илидов происходит за счет электрофильного присоединения к атому серы карбеновой частицы, генерируемой из диазогруппы в присутствии катализаторов, как правило, соединений переходных металлов, преимущественно ЯЬ или Си.

Нами синтезированы ил иды серы 17, 19 и 22 из диазосоединений 4, 5 и 10 (схема 11) в присутствии МегБ и катализатора Ш^ОАс)« в кипящем бензоле (в хлористом метилене при 40°С реакция практически не идет).

Схема 11

Как правило, ил иды в чистом виде не выделяются, а сразу вовлекаются в последующие реакции Хотя образование продуктов термического разложения илидов серы 18, 20 и 23 наблюдается при реакции каталитического разложения диазосоединений, для большей конверсии из реакционной массы после исчезновения исходных продуктов 5. 7 и 10 отгоняли растворитель и затем кипятили в толуоле с обратным холодильником в течение 30 минут. С целью исключения образования кетобензоата 21 в случае диазокетона 5 не

использовали бензойную кислоту. Реакция дедиазогироваяия дидиазокетона 7 в присутствии ЯЬ2(ОАс)4, без использования Ме28, также приводит к продукту 18 с выходом 17%, что указывает о возможности карбеноидного механизма процесса циклизации.

1.4. Кваятовохимическое исследование особенностей превращения сульфониевых илидов, синтезированных из ЛГ-фтялнлглутяминовой кислоты

Путем квантовохимического моделирования производных ЛГ-фталилглутаминовой кислоты с использованием программ РС ОАМЕвв у.6.4 и НурегСЬет в полуэмпирических приближениях АМ1 и РМЗ с точки зрения их термодинамической предпочтительности изучены возможные направления трансформации кетостабилизированных илидов серы.

Как показано экспериментами, в условиях реакции внутримолекулярной циклизации а-илида 22 и у-илида 19 возможно образование трех видов соединений: циклических продуктов пирролизидиндионовой структуры, кетосульфида и кетобензоата (схема 12).

Предпочтительность возможных направлений превращений сульфониевых илидов 19, 22 нами рассмотрена в условиях термодинамического контроля. Для этого проведен сравнительный анализ расчетных зависимостей свободных энергий Гиббса реакций от температуры. Полученные результаты расчетов по методу АМ1 с использованием пакета РС вАМЕвЗ приведены в табл. 1.

Схема 12

12,3 ш И,Ш 21>Иа

19: ^-ОМс^-СН-УССН,); И|-С» вЧСНЛ В,-ОМс, Ц; ^-ОМе.а^щ-г; й»: - ОМ. а,-1, «¿=0, ш К|«ОМе, К,-вМг,; ЗД: К|-ЯИе,В,»ОМе 21: К|-ОМе,К1»СН1ООСС;Н9! ^^«^ЮСЗД.Ид-ОМс.

Таблица 1. Температурные зависимости расчетных значений свободных энергий Гиббса

реакций трансформации илидов 19,22

Соединение ДО, кДж/моль

25'С 80 *С 110 'С 150 "С

23 -35 -43 -48 -53

20а -15 -17 -18 -18

21а 14 17 20 23

23а -62 -69 -72 -77

20 -36 -36 -36 -36

21 -22 -22 -23 -23

Из расчетных значений свободных энергий Гиббса (Рис.1) видно, что превращение а-ипида 22 по реакции внутримолекулярной циклизации с образованием пирролизидиндионовой структуры, является наиболее предпочтительным, что согласуется с экспериментальными данными.

Рис. 1. Температурные зависимости расчетных значений свободных энергий Гиббса реакций а-илида 22. (кДж/моль)

25 -С во-с 110 -С 150-С

у-Илид 19, как было показано выше, в условиях реакции внутримолекулярной циклизации дает кетосульфид 20 и кетобеюоат 21. Однако, судя по расчетным значениям свободных энергий Гиббса для возможных направлений трансформаций илида 19. найденных по методу РМЗ, образование циклического продукта также должно проходить в условиях термодинамического контроля, а при температуре выше 150°С образование продукта циклизации должно становиться преимущественным.

В случае бисилида 17, исходя из расчетных данных для а- и у-илидов (таблица 1), наиболее выгодным направлением реакции для а-илидной группы является образование циклического продукта пирролизидиндионовой структуры, тогда как для у-илидной группы предпочтительно образование семичленного цикла по фталильному фрагменту, а экспериментальные данные свидетельствуют в пользу кетосульфида и кетобензоата. Однако, в действительности в результате промежуточного образования дикарбена бисилид 17 дает продукт внутримолекулярной рекомбинации - циклогетггеновое производное 18.

Расчетные значения свободных энергий Гиббса реакций образования некоторых продуктов трансформаций бисилида 17, включая цис- и транс-изомеры соединения 18 (схема 13), приведены в таблице 2 (РС ОАМЕвБ).

12с 1Ш

Таблица 2 Температурные зависимости расчетных значений свободных энергий Гиббса

реакций бисилида 17

Соединение ДО, кДж/моль

25'С 80'С 110'С 150'С

АМ1 РМЗ АМ1 РМЗ АМ1 РМЗ АМ1 РМЗ

17а -59 -129 -68 -136 -77 -140 -79 -144

17Ь -33 -129 -38 -134 -41 -137 -44 -140

17с -108 -133 -125 -146 -134 -153 -145 -163

18я -146 -263 -163 -279 -172 -288 -184 -299

Шг -149 -265 -166 -281 -175 -290 -187 -301

Из таблицы 2 и Рис. 2 видно, что по данным квантовохимических расчетов предпочтительным является образование циклогепгенового производного 18. что соответствует экспериментальным данным и, видимо, протекает в условиях термодинамического контроля.

Рис. 2. Температурные зависимости расчетных значений свободных энергий Г " реакций трансформаций бисилида 17 (кДж/моль)

ав-с во-с но« 1боч:

Тммрлура

Квантовохимические расчеты с использованием HyperChem в приближении AMI и РМЗ показали, что образование транс-сггрукгуры 18Ь является более предпочтительным на 4.6 и 4 3 кДж/моль соответственно (Таблица 3, Рис. 3).

Таблица 3. Расчетные теплоты образования структур 18а и 18Ь

Приближение Д|Н, кДж/моль

18а 18Ь

AMI -258.9 -263.5

РМЗ -383.6 -387.9

Рис.3. Равновесная геометрия соединений 18а и 18Ь.

18а 18Ь

Таким образом, из проведенных квантовохимических исследований можно сделать вывод, что для Н-фталилзамещенных кетостабилизированных илидов серы реакция внутримолекулярной циклизации оказывается наиболее выгодной и является термодинамически контролируемым процессом.

2. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ ФТАЛИМИДСОДЕРЖАЩИХ СУЛЬФОНИЕВЫХ ИЛИДОВ, СТАБИЛИЗИРОВАННЫХ СЛОЖНОЭФИРНОЙ

ГРУППОЙ

Одно из перспективных направлений использования илидов серы - это синтез аналогов природных алкалоидов, обладающих разнообразными фармакологическими свойствами. Так, актуальной задачей является разработка удобного метода получения алкалоида камптотецина А и его аналогов, обладающих противораковой активностью.

С целью разработки подходов к синтезу аналогов камптотецина и, в частности, для введения лактонового фрагмента в молекулу, нами получены сульфониевые илиды из Ы-гидроксиметилфталимида и М-гидроксифталимида, стабилизированные сложноэфирной группой с тем, чтобы далее ввести их в реакцию внутримолекулярной циклизации.

2.1. Синтез илидов серы стабилизированных сложноэфяриой группой депротонированием соответствующих сульфоииевых солей

Конденсацией Ы-гидроксиметилфталимида 24 с хлоран гидридом моиобромуксусной кислоты в присутствии эквнмольного количества пиридина получен бромацетат 25. Взаимодействие бромацегата 25 с трёхкратным избытком Ме28 в растворе ацетона с выходом 50% дает сульфониевую соль 26 (схема 14). При проведении реакции без растворителя с избытком КОД» выход соли 26 повышается до 98%

Схема 14

о & о

л 24<*%)

Депротоннрование сульфониевой соли 26 смесью 12 5Ы раствора едкого натра н насыщенного раствора поташа в хлороформе не приводит к образованию илида серы. В ходе реакции происходит гидролиз сложноэфирной группы с образованием исходного К-гидроксиметилфталимида. При генерировании илида серы "т пЫ" из соли 2£ в условиях МФК, с использованием в качестве «ловушки» илида серы окиси мезитила, наблюдается только образование сульфида 27 (схема 15).

Схема 15

Ме

о о 0

22(85%) и ш

Синтез илида из М-гидроксифталимида 28 проводили по той же схеме- сначала получили бромацетат 29, далее взаимодействием последнего с Мегв - сульфониевую соль, которая сразу же претерпевает дезалкилирование, давая линейный сульфид 30 (схема 16)

of - ^F .

о 0 о V о J-\

• в

(MeJjSBr

0 О о »_м«

Ш ffi

2.2. Синтез илидов серы карбеновым методом

Из спиртов 24 и 28 нами синтезированы диазоэфиры 32 и 33 При действии на спирты 24 и 28 тозилгндразина глиоксалевой кислоты 31 в присутствии дициклокарбодиимида (DCC) в диоксане получены диазоэфиры 32 и 33 с выходами 15% и 25% соответственно. При использовании хлорангидрвда глиоксальтозилгидразина в хлористом метилене с двукратным избытком EtsN выход диазоэфиров составил 68% и 10% соответственно. Однако лучшие результаты получены при взаимодействии 24 и 28 с хлорангидридом глиоксальтозилгидразина в хлористом метилене в присутствии ЫаНСОз. В ходе реакции образуются сложные эфиры глиоксальтозилгидразина соответствующих спиртов, последующая обработка которых "in situ" эквимольным количеством триэтиламяна приводит к образованию диазоэфиров 32 и 33 выходами 82% и 71% соответственно (схема 17).

Схема 17

о

о

и и 0 а

о о

у:

о Y о о "г

а 8 л а

Генерирование илидов серы 34 и 35, стабилизированных сложноэфирной группой, проводили в кипящем хлористом метилене в присутствии катализаторов Ю12(ОАс)4 или Си(ОТ1)2 При использовании КЬ2(ОАс)4 образование сульфониевого илида не наблюдалось, а в присутствии трифлата меди получены илиды 34 и 35 с выходом не более 15%

о—4). J

СХ^-ууг

При термолизе полученных илидов 34 и 35 в присутствии эквимольного количества ВгОН не происходит образования циклических продуктов 36я н 36Ь, в ходе реакции образуются сложные смеси продуктов, которые не удалось идентифицировать. Полученный результат, вероятно, связан с высокой лабильностью образующихся сульфониевых илидов.

В ходе реакции каталитического дедиазотирования диазоацетата 32 происходит взаимодействие с бензолом, используемым в качестве растворителя, с образованием семнчленного циклического продукта 37 с выходом 79% (схема 19).

Схема 19

"М<Мс)4

СА

22

52(79%)

Структура соединения 37 подтверждается симметрией двух мультиплетных сигналов четырех протонов фталильного фрагмента в области 5„ 7.75-7.95 и появлением синглетного сигнала двух протонов в области 8„ 5.82 м.д. в спектре ЯМР *Н и трех сигналов при кратных связях в области 5С115.02 м.д., 8С 125.69 м.д. и 8С 134 59 м.д. в спектре ЯМР 13С.

3. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ИЛИДОВ СЕРЫ, ПОЛУЧЕННЫХ ИЗ ДИАЗОТИОАМИДОВ 14-ФТАЛИЛ-р-

АЛАНИНА

В последнее время появилось много публикаций, посвященных синтезам гетероциклических соединений с участием тиокарбонильных илидов Тиокарбонильные илиды - доступные, весьма реакционноспособные промежуточные соединения, которые легко подвергаются перегруппировкам, вступают в реакции циклоприсоединеиия с диполярофилами. Реакции этих илидов проходят, как правило, с высокой регио- и

стерео селективностью. Было интересно провести синтез тиокарбонильных шгадов, исходя из Ы-фталил-р-аланина и изучить их поведение в условиях реакции внутримолекулярной циклизации с целью разработки альтернативного метода получения индолизидиндионовых структур.

Одним из методов синтеза тиокарбонильных илидов является каталитическое разложение соответствующих диазотиоамидов С целью получения диазотиоамидов нами синтезирован Ы-фталил-р-аланин 39 путем прямого сплавления фталевого ангидрида 1 и аминокислоты 38 Из М-фталил-р-аланина 39 получен метиловый эфир 40, обработка которого реагентом Лависсона (Я Ь.) в бензоле (Я Ь осмоляется при температуре выше 80'С) приводит к образованию монотиоамида 41 и дитиоамида 42 с выходами 28% и 52% соответственно

В виду того, что реакция с Я Ь. вопреки литературным данным идет неселективно, нами проведен синтез тиоамндов в более жестких условиях, а именно при кипячении в толуоле с Ргвю- В ходе реакции образуются тиоамиды 41 и 42 с выходом 42% и 25% соответственно, но существенно сокращается время реакции с 36 до 20 часов.

Схема 20

а а а

В дальнейшем соединения 41 и 42 вовлекали в реакцию щелочного гидролиза, в ходе которого выделены кислоты 43 и 44 практически с количественным выходом Далее, по выше представленной схеме, полученные тиокарбонильные соединения вводили в реакцию Арндта-Айстерта. Однако, в ходе реакции происходит образование диазокетона Ы-фталил-р-А1а 45 (с количественным выходом) При использовании метилхлорформиата с добавлением в реакционную среду Е1зЫ образования диазотиоамидов не наблюдается.

Схема 21.

Замена EtiN на N-метилморфолина приводит к образованию диазотиоамидов 46, 47 (схема 22).

Диазомонотиоамид 46 удалось выделить колоночной хроматографией с выходом 54%, тогда как при хроматографировании диазодитиоамида 42 приводит к образованию смеси продуктов. Нами установлено, что го диазокетона 46 под действием ацетата родия генерируется нестабильный илид 48, который перегруппировывается в эписульфид 49. Изомеризация последнего приводит к кетотиолу 50, алкилирование последнего СНз1 в присутствии триэтил амина дает продукт индолизидиндионовой структуры 51 с выходом

При введении диазотноамида 47 в реакцию циклизации (даазотиоамид вводим в реакцию «in situ») получена смесь трудноразделимых продуктов.

4. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННОГО ИЛИДА СЕРЫ, ПОЛУЧЕННОГО ИЗ -N, N-ПИРОМЕЛЛИТДИЗАМЕЩЕННОГО-р-

В продолжение работ по синтезу кетостабилизированных сульфоииевых илидов и изучению их реакции внутримолекулярной циклизации мы исследовали возможность синтеза сульфониевого бисилида из N. Ы-пиромеллитдизамещенного-р-фенил-р-аланина 54. С этой целью, исходя из продукта конденсации пирромеллитового ангидрида £2 и р-фенил-р-аланина 53. синтезирован дидиазокетон 5$ с выходом 76% (схема 24).

Схема 22

20%.

Схема 23

о"

ФЕНИЛ-р-АЛАНИНА

° 0 „ о о

52 S 54(95%)

о о

55С«%)

Дидиазокетон 55 лабилен и претерпевает разложение при комнатной температуре в ходе его выделения из реакционной массы колоночной хроматографией

Обработка дидиазокетона 55 «in situ» водным раствором НВг приводит к бромкетону 56 с выходом 90%. Взаимодействие бромкетона 56 с 3-х кратным избытком диметилсульфида в ацетоне при комнатной температуре (24 ч) дает сульфониевую соль §7 с выходом 68%. Депротонирование сульфониевой соли с использованием NaH под аргоном приводит к образованию илида серы 58 с выходом 63%. В ИК- спектре полученного ипида наблюдается

полоса поглощения в области v 1560 см"'.

Схема 25

JU'-

(СОДСО /

о

57(6»%)

56(90%)

к

58(63%)

При термолизе илида серы в кипящем толуоле в присутствии эквимольного количества ВгОН образуется циклический продукт дибеш[а,Ь]симм-индаценовой структуры 22 с выходом 66%.

Структура соединения 59 подтверждается наличием в спектре ЯМР 'Н синглетного сигнала шести протонов двух тиометильных групп в области 8„ 2.45 м д и двух синг летных сигналов двух протонов ароматического кольца в области 8 31 м.д и 9.45 м д В спектре ЯМР 13С в области 8С 17 76 м.д. наблюдается сигнал двух тиометильных групп.

При этом не наблюдается образования шиш-изомера продукта 59 (схема 25). Кванговохимическими расчетами, проведенными нами, подтверждается предпочтительность направления трансформации сульфониевого илида 58 именно в симм-форму Данные квантовохимических расчетов представлены в таблице 6

Таблица 6. Расчетные теплоты образования структуры 59

Приближение AfH, кДж/моль

симм -транс симм -цис

AMI 151.7 157.4

РМЗ -39.8 -37.1

По данным квантовохимических расчетов с использованием пакета HyperCbem в приближении AMI и РМЗ показано, что более предпочтительным (на 5.7 и 2.7 кДж/моль соответственно) является транс-дибенз[а,Ь]силм«-индаценовая структура 59 (Рис. 5).

Рис.5. Равновесная геометрия наиболее выгодного конформера производного дибенз[а,Ь]силш-индацена 59

(

Выводы

Разработаны селективные методы синтеза кетостабилизированных а, у и бис -илидов серы из ЛГ-фталилглутаминовой кислоты. Установлено, что илид, полученный по а-карбоксильной группе, образует трициклическое соединение пирролизидиндионовой структуры, бисилид дает производное циклогептена -продукт внутримолекулярной рекомбинации промежуточного дикарбена. Илид, полученный по у-карбоксильной группе, в отличие от других не образует продукт циклизации, а дает метилтиокетон и оксобензоат.

Предложена эффективная схема синтеза сульфониевых илидов, стабилизированных сложноэфирной группой, с Ы-гидроксиметилфталимидным и И-гидроксифталимидным остатком Обнаружено, что подобные илиды серы при термолизе образуют кетосульфиды, а каталитическое дедиазотирование в бензоле диазоацетата, полученного из И-гидрокотметилфталимида приводит к метил -2,4-(1,3-диоксо-1,3-дипадро-2Н-изоиндол-2-ил)-6-циклогептотриен-1 -карбоксилату. Разработана эффективная схема синтеза диазомонотиоамида и диазодитиоамида из Ы-фталил-р-аланина Установлено, что в результате реакции дедиазотирования монодиазотиоамида образуется кетотиол с индолизидиндионовой структурой. Впервые осуществлен синтез бисилвда серы из НЫ-пнромеллит-дизамещенного-р-фенил-р-аланина Показано, что термолиз илида приводит к образованию циклического продукта дибенз[а,Цсидш-индаценовой структуры Показано, что установленные экспериментальным путем направления реакций илидов серы соответствуют расчетным значениям термических зависимостей свободных энергий Гиббса реакций, полученным методами квантовой химии

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Галин Ф 3 . Лакеев С Н, Толстиков Г.А., Искандарова В Н , Давлетов Р Г, Макаев Ф 3., Муллагалин И 3, Майданова И О, Абдуллин М Ф, Сахаутдинов И.М Синтез биологически активных соединений с использованием кетостабилизированных илидов серы // Современный органический синтез Реактив-Химия-NSP - Уфа-Москва-Нью-Йорк -2002.-С. 280-301

2. Сахаутдинов И М, Лакеев С Н., Халиков И.Г., Абдуллин М Ф, Галин Ф 3 Синтез фталимидсодержащих сульфониевых илидов, стабилизированных сложноэфирной группой //Башкирский химический журнал -2004 -Т 11 -J61.-C 32-35

3. Галин Ф 3, Сахаутдинов И М., Лакеев С Н , Егоров В.А., Фатыхов А А , Майданова И О. Синтез кетостабилизированных илидов серы из N-фталилглутаминовой кислоты и исследование их внутримолекулярной циклизации // Изв АН, Сер хим - №12 -2005. С. 54-57.

4. Халиков И Г., Галин Ф 3, Егоров В А, Сахаутдинов И М, Лакеев С Н., Майданова И О., Гаделева Х.К Синтез 5-фенил-2,4,5,7-тетрагидро-ЗН-азепино[2,1-а]изоиндол-2,1-топа с использованием кетосгабилизированного илида фосфора И Башкирский химический журнал -2006. -Т 12. - № 1. - С. 40-42.

5. Егоров В А., Галин Ф.З, Лакеев С.Н, Сахаутдинов И.М, Майданова И.О, Фатыхов А А Синтез сульфониевого илида из ß-фенил-Р-аланина и исследование его свойств // Башкирский химический журнал. - 2006. - Т 12. - № 1. - С. 43-46.

6. Сахаутдинов И.М., Галин ФЗ Синтез сульфониевой соли из N-гидрокси-метилфталимида // Республиканская научно-практическая конференция молодых ученых. - Уфа. - 2002. - С. 145.

7. Сахаутдинов И М, Галин Ф.З. Синтез диазотиоамидов из Ы-фталил-р-АЬА // Республиканская научно-практическая конференция молодых ученых - Уфа - 2002 -С. 146.

8. Сахаутдинов И.М., Галин ФЗ Синтез и исследования сульфониевых солей, полученных из N-гидроксиметилфталимида и N-гидроксифталимида. // I Всероссийская INTERNET-конференция «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем». - Уфа. -2002,- С. 39.

9. Абдуллин М.Ф, Сахаутдинов И.М, Огуленко A.C., Лакеев С.Н Синтез и исследование свойств кетостабилизированных илидов серы, полученных из несимметричных сульфидов. // VII Молодежная научная школа -конференция по органической химии. - Екатеринбург. - 2004. - С. 343.

10. Сахаутдинов ИМ, Галин Ф.З, Муллагалин ИЗ, Лакеев СН Синтез 1,7-бис-сульфонийилида из N-фталил-глутаминовой кислоты // VII Молодежная научная школа -конференция по органической химии. - Екатеринбург - 2004. - С. 252

11. Халиков И.Г., Сахаутдинов И.М., Фархиева И.Т., Галин ФЗ., Лакеев С.Н. Синтез-изоичдол[2,1-а]хинолин-5,П-Диона с использованием фосфониевого илида. // VI Всероссийская INTERNET-конференция «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем». - Уфа. - 2006. -С. 50.

12. Леонтьева H.A., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез фталимидсодержащих диада эф иров из N-гидроксиметилфталимида и N-гидроксифталимида // Материалы республиканской научно-практической конференции «Успехи интеграции академической и вузовской науки по химическим специальностям». - Уфа. - 2006 - С. 177.

13. Леонтьева H.A., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез 1-метилтио-3,4-дигидропиридо[2,1-а]изоиндол-2,6-диона из диазотиоамида Ы-фталил-Р-аланина. // Материалы республиканской научно-практической конференции «Успехи интеграции академической и вузовской науки по химическим специальностям». - Уфа. - 2006. - С. 174.

ло7г%

0728

^ Отпечатано с готовых диапозитивов ООО "Принт+" * Тираж 130 экз. Заказ № 68 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 СИНТЕЗ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ.

1.2 СИНТЕЗ И МОДИФИКАЦИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

1.3 СИНТЕЗ КИСЛОРОДСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ.

1.4 СИНТЕЗ ГЕТЕРОЦИКЛОВ С ДВУМЯ РАЗЛИЧНЫМИ ГЕТЕРОАТОМАМИ.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. СИНТЕЗ КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ИЛИДОВ СЕРЫ ИЗ N-ФТАЛИЛГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ СВОЙСТВ.

2.1.1. Синтез диазокетонов из N-фталипглутаминовой кислоты.

2.1.2. Синтез илидов серы депротонированием сулъфониевых солей.

2.1.3. Синтез илидов серы карбеновым методом.

2.1.4. Квантовохимическое исследование особенностей превращения сулъфониевых илидов, синтезированных из N-фталилглутаминовой кислоты.

2.2 СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ ФТАЛИМИДСОДЕРЖАЩИХ СУЛЪФОНИЕВЫХ ИЛИДОВ, СТАБИЛИЗИРОВАННЫХ СЛОЖНОЭФИРНОЙ ГРУППОЙ.

2.2.1. Синтез илидов серы, стабилизированных сложноэфирной группой депротонированием соответствующих сулъфониевых солей.

2.2.2. Синтез илидов серы карбеновым методом.

2.3. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ

КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННЫХ ИЛИДОВ СЕРЫ, ПОЛУЧЕННЫХ ИЗ ДИАЗОТИОАМИДОВ N-ФТАЛИЛ-в-АЛАНИНА.

2.4. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ

КЕТОСТАБИЛИЗИРОВАННОГО ИЛИДА СЕРЫ, ПОЛУЧЕННОГО ИЗ -N,

N-ГИРОМЕЛЛИТДИЗАМЕЩЕННОГО-в-ФЕНИЛ-в-АЛАНИНА.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Экспериментальная часть к разделу 2.1.

Экспериментальная часть к разделу 2.2.

Экспериментальная часть к разделу 2.3.

Экспериментальная часть к разделу 2.4.

ВЫВОДЫ.

Илиды серы являются ценными синтетическими интермедиатами. Обладая нуклеофильным характером, они применяются для циклопропанирования олефинов и синтеза эпоксидов из карбонильных соединений. Особого внимания заслуживают реакции илидов, позволяющие синтезировать гетероциклические соединения, многие из которых перспективны в качестве лекарственных препаратов. Одной из таких реакций является обнаруженная ранее сотрудниками Института органической химии УНЦ РАН внутримолекулярная циклизация кетостабилизированных фталимидсодержащих сульфониевых илидов. Оказалось, что при кипячении вышеназванных илидов в толуоле с эквимольным количеством бензойной кислоты с высоким выходом и селективностью образуются полициклические соединения с пирролизидин- и индолизидиндионовой структурами. Дальнейшее исследование этой реакции на примере других илидов серы с целью ее более широкого применения в синтезе гетероциклических соединений представлялось актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме: «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» Р. №0120.0500681 при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами, создание функциональных материалов на их основе», грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и ведущих научных школ РФ HLH - 139.2003.3 и НШ -4434.2006.3, грантов Роснауки - госконтракты № 41.002.1.1.1401, № 02.438.11.7003 и гранта ФЦП «Интеграция»-госконтракт № 30376-1.2/2002.

В процессе выполнения диссертационной работы осуществлен синтез трех кетостабилизированных илидов серы из iV-фталилглутаминовой кислоты и изучена реакция их внутримолекулярной циклизации. При этом использовано два метода синтеза илидов. Первый метод основан на депротонировании сульфониевых солей, а второй - на реакции сульфидов с карбенами, генерированными из соответствующих диазоэфиров в присутствии катализатора. Показано, что илид, полученный по а-карбоксильной группе, образует продукт внутримолекулярной циклизации пирролизидиндионовой структуры, бисилид дает продукт внутримолекулярной рекомбинации промежуточного дикарбена - производное циклогептена. Илид, полученный по у-карбоксильной группе, не циклизуется и приводит к метилтиокетону и оксобензоату.

С целью изучения возможности использования тиокарбонильных илидов в синтезе полициклических продуктов с индолизидиндионовой структурой из N-фталил-Р-аланина были получены диазомонотиоамид и диазодитиоамиды. Установлено, что диазомонотиоамид под действием ацетата родия генерирует нестабилизированный циклический тиокарбонильный илид, который далее перегруппировывается в эписульфид. Изомеризация последнего приводит к кетотиолу, при алкилировании которого CH3I образуется продукт индолизидиндионовой структуры. Диазодитиоамид вследствие своей крайней нестабильности в этих же условиях образует трудноразделимую смесь продуктов. Привлекательным моментом использования диазодитиоамидов в получении циклических продуктов является легкость получения илидов серы и протекание реакций в относительно мягких условиях с высокой стерео- и региоселективностью.

Синтезирован новый симметричный сульфониевый бисилид из N,N-пиромеллитзамещенного ди-р-фенил-р-аланина, и изучена его внутримолекулярная циклизация. Показано, что при кипячении в толуоле с эквимольным количеством бензойной кислоты бисилид дает полициклический продукт дибенз[а,Ь]индаценовой структуры, причем циклизация протекает региоселективно с образованием исключительно симм-изомера. Полученные результаты квантовохимических расчетов соответствуют экспериментальным данным.

Таким образом, разработаны методы получения новых сульфониевых и тиокарбонильных илидов исходя из N-замещенных р-аланина и глутаминовой кислоты, изучена возможность использования полученных илидов для синтеза гетерополициклических соединений с пирролизидин- и индолизидиндионовой структурами, в том числе аналогов природных биологически активных соединений.

Соискатель выражает глубокую признательность кандидату химических наук С.НЛакееву за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.

ВЫВОДЫ

Разработаны селективные методы синтеза кетостабилизированных а, у и бис -илидов серы из iV-фталилглутаминовой кислоты. Установлено, что илид, полученный по а-карбоксильной группе, образует трициклическое соединение пирролизидиндионовой структуры, бисилид дает производное циклогептена - продукт внутримолекулярной рекомбинации промежуточного дикарбена. Илид, полученный по у-карбоксильной группе, в отличие от других не образует продукт циклизации, а дает метилтиокетон и оксобензоат. Предложена эффективная схема синтеза сульфониевых илидов, стабилизированных сложноэфирной группой, с N-гидроксиметилфталимидным и N-гидроксифталимидным остатком. Обнаружено, что подобные илиды серы при термолизе образуют кетосульфиды, а каталитическое дедиазотирование в бензоле диазоацетата, полученного из N-гидроксиметилфталимида приводит к метил -2,4-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-6циклогептотриен-1 -карбоксилату.

Разработана эффективная схема синтеза диазомонотиоамида и диазодитиоамида из N-фталил-Р-аланина. Установлено, что в результате реакции дедиазотирования монодиазотиоамида образуется кетотиол с индолизидиндионовой структурой.

Впервые осуществлен синтез бисилида серы из N,N-пиромеллитдизамещенного-Р-фенил-Р-аланина. Показано, что термолиз илида приводит к образованию циклического продукта дибенз[а,Ь]сшш-индаценовой структуры.

Показано, что установленные экспериментальным путем направления реакций илидов серы соответствуют расчетным значениям термических зависимостей свободных энергий Гиббса реакций, полученным методами квантовой химии.

1. Джонсон А., Химия илидов, М: Мир, 1969 Jonson A., Ylid

2. Chemistry, New York London: Acad. Press., 1966.

3. Trost B.M., Melvin L.S. Sulfur Ylides, Emerging Synthetic1.termediates, New York San-Francisco-London: Acad. Press, 1975.- P.360.

4. Ye Т., McKervey A. Organic synthesis with a-diazocarbonylcompounds // Chem. Rev. 1994.-V. 94.- P. 1091-1160.

5. Adams J., Spero D.M. Rh (II) Catalyzed reactions of diazo-carbonylcompounds // Tetrahedron. 1991. - V. 47. - P. 1765-1778.

6. Padwa A., Hornbuckle S.F. Ylide formation from the reaction ofcarbenes and carbenoids with heteroatom lone pairs // Chem. Rev. -1991. V. 91. - P.263-270.

7. Белкин Ю.В., Полежаева H.A. Химия стабилизированныхсульфониевых илидов // Успехи химии. 1981.- Т. 50.- Вып. 5.-С.909-942.

8. Садеков Н.Д., Минкин В.И., Семенов В.В. Дваждыстабилизированные халькогениевые илиды // Успехи химии. -1981.- Т. 50.- С.813-859.

9. Block Е. The Chemistry of Sulfonim Group, Stirling C.J.M., Patai S.,

10. Eds., NewYork: 1981,p.673.

11. Jonson C.R. Cycloadditions of adamantanethione S-methylide toheteromultiple bonds // Acc.Chem.Res. 1973. - N 6. - P.341.

12. Магдесиева H.H., Сергеева Т.А. Использование илидов серы всинтезе гетероциклических соединений // Химия гетероцикл. соед.- 1990.-С.147-160.

13. Romo D., Meyers A.I. Diastereoselective cyclopropanation of chiralbicyclic lactams // Tetrahedron. 1991. - V. 47.- P.9503-9508.

14. Li An-Hu, Dai Li-Xin, Aggarwal V.K. Asymmetric ylide reactions:epoxydation, cyclopropanation, aziridination, olefination and rearrangement // Chem. Rev. 1997. - V. 97. - P.2341-2373.

15. Marko I.E. Comprehensive Organic Synthesis. (Trost B.M., Fleming I.,

16. Pattenden G., Eds., Oxford: Pergamon Press. 1991. - P.913

17. Vedejs E. The rearrangements of sulfur ylides // Acc. Chem. Res.1984.-V. 17.-P. 358-372.

18. Meyer O., Cagle P.C. Weickhardt K., Vichard D., Gladysz J.A.,

19. Asymmetric ylide reactions // Pure Appl. Chem. 1996.-V. 68. - P.79-83.

20. Moody C.J., Taylor R. J. Rhodium carbenoid mediated cyclizationssynthesis and rearrangement of cyclic sulfonium ylides // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - P.6005-6008.

21. Moody C.J., Taylor R. J. Rhodium carbenoid mediated cyclizations.

22. Part.5 Synthesis and rearrangement of cyclic sulfonium ylides; preparation of 6- and 7-membered sulfur heterocycles // Tetrahedron. -1990. V. 46. - P.6501-6524.

23. Ando W., Kumamoto Y., Takata T. Reactions of cyclic disulfides withcarbenes; Desulfurization and insertion // Tetrahedron Lett. 1985. -V. 26. -P.5187.

24. Padwa A., Hornbuckle G.E., Fryxell G.E. Stull P.D. Reactivity pattern inthe rhodium carbenoid induced tandem cyclization-cycloaddition reaction//J. Org. Chem. 1989. - V. 54. - P.817-819.

25. Vedejs E., Hagen J.P., Hagen. Macrocycle synthesis by repeatable 2,3sigmatropic shifts. Ring growing reaction // J. Am. Chem. Soc. 1975.- V. 97.- P.6878-6890.

26. Vedejs E., Buchanan R.A., Conrad P.C., Meier G.P., Mullins M.J.,

27. Watanabe Y. A sulfur mediated total synthesis of d,l-methinolid // J. Am. Chem. Soc. 1987. - V. 109. - P.5878-5880.

28. Vedejs E., Buchanan R.A., Conrad P.C., Meier G.P., Mullins M.J.,

29. Schaffhausen J.G., Schwartz C.E. Total synthesis of d,l-methinolid. Medium- ring sulfides by ylide ring expansion // J. Am. Chem. Soc. -1989.-V. 111. -P.8421-8430.

30. Vedejs E., Buchanan R.A., Watanabe Y. Total synthesis of d,lmethinolid. Sulfur removal and remote stereocontrol // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111. - P.8430-8438.

31. Vedejs E., Fedde C.L., Schwartz C.E. Sulfur bridged cyclodecenonesfrom thioaldehyde Diels-Alder adducts // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P.4269-4272.

32. Vedejs E., Reid J.G., Rodgers J.D. Wittenberger S.J., Synthesis of

33. Cytochalasins: The rout to sulfur-bridged 11. cytochalasans // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - P.4351-4357.

34. Nickon A., Rodriguez A.D., Ganguly R., Shirhatti V. Betweenanes withvinylic heteroatoms. Route to sulfur analogues via 2,3.-sigmatropic rearrangement // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - P.2767-2769.

35. Cere V., Paolucci C., Pollicino S., Sandri E., Fava A. Doubly bridged Sheterocyclic ethylene's via stereospecific sigmatropic rearrangement. Avenue to short-bridged betweenanes // J. Org. Chem. 1981. - V. 46.- P.486-489.

36. Sashida H., Tsuchiya T. Thermal rearrangements of cyclic amine ylides.

37. Ring expansion of cyclic alpha-ethynyl sulfonium ylides by 2,3.-sigmatropic rearrangement formation of thiacin, thionin and thiecinderivatives // Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1986. - V. 34. - P.3644-3652-3656.

38. Tanzawa Т., Shirai N., Sato Y., Hatano K., Kurono Y. Rearrangement ofl-phenyl-3,3-dihydro-lH-2-benzothiopyranium-2-methylides. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1995. - P.2845-2849.

39. Hori M., Kataoka Т., Shimizu H., Komatsu O., Hamada K. Synthesis ofnew cyclic sulfur ylides 9-alkyl-10-cyano-9-thiaphenantrenes and their novel addition reactions with acetylenic electrophiles // J. Org, Chem. -1987.-V. 52. P.3668-3673.

40. Buter J., Wassenwaar S., Kellog R.M. Thiocarbonyl Ylides Generation,

41. Properties, fnd Reactions // J.Org.Chem. 1973. - V. 37. - P.4045.

42. Middleton W.J. Reactions of 2,2-Dicyano-3,3-bis(trifluoromethyl)oxirane with Thiocarbonyl Compounds // J.Org.Chem. 1966 31 3731.

43. Herstroeter W.G., Schults A.G., J. Am. Direct Observation of Metastable1.termediate in the Photochemical Ring Glosure Clasure of 2-Naphthyl Vinyl Sulfides//Chem.Soc. 1984. -V. 106.-P.5553.

44. Hamaguchi M., Funakoshi N., Oshima T. Reaction Of vinylcarbenoidswith thioretones formation of vinylthiocarbonyl ylides followed by ring closure to thiiranes and dihydrothiophenes // Tetrahedron Lett. — 1999.-V.40.-P.8117.

45. Takano S., Tomita S., Takahashi M., Ogasawara K. Condensation of a

46. Chiral Tetrahydro -2- furanfhione with Diazocarbonyl Compounds // Synthesis-1987.-P. Ill 6.

47. Moran J.R., Tapia I., Alcazar V. The reaction of oc-oxodithioester Smethylides // Tetrahedron. 1990. - V. 46.- P.1783-1788.

48. Mloston G., Huisgen R., Polborn K. Cycloadditions of adamantanethione

49. S-methylide to heteromultiple bonds // Tetrahedron. 1999. - V. 55.-P.l 1475-11494.

50. Mloston G., Heimgartner H. Regioselektive 1,3-dipolare cycloadditionenvon thiocarbonyl yliden mit l,3-thiazol-5(4H)-thionen // Helv. Chim. Acta. -1991. Bd. 74. - C.1386-1389.

51. Kametani Т., Yukawa H., Honda T. Synthesis of pyrrolizidine alkaloids-Tracheolantamidine, (+)-Isoretrorecanole, (+)-Supinidine, by means an intermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. - P.651-652.

52. Kametani Т., Yukawa H., Honda T. A novel synthesis of pyrrolizidinealkaloids by means an intermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction //J. Chem. Soc., Perkin Trans.l. 1988. - P.833-837.

53. Chappie T.A., Weekly R.M., McMills M.C. Application ofdiazodecomposition reaction in tandem with 2,3.-sigmatropic rearrangement to prepare substituted azabicyclic ring systems // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - P. 6523-6527.

54. Murphy G. K., West F. G. Hydrazulene Ring Systems via Heteroatom

55. Assisted 1, 2.-Shift of Oxonium and Sulfonium Ylides // Org. Lett.; 2005; 7(9) P.1801-1804.

56. Kametani Т., Nakayama A., Itoh A., Honda T. Synthesis of pyrrolizidinealkaloids by means an intermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction//Heterocycles. 1983. - P.2355-2357.

57. Kametani Т., Yukawa H., Honda T. Stereoselective synthesis ofpyrrolizidine alkaloids ( + )-Heliotridine, ( + )-Retronecine by means an intermolecular carbenoids displacement (ICD) reaction // J. Chem. Soc., Chem.Commun. 1988. - P?685-687.

58. Baldwin J.E., Adlington R.M., Godfrey C.R.A., Gollins D.W. Smith

59. M.L., Russell T.A., Photochemical rearrangement of p-ketosulfoxonium ylides // Synlett. 1993. - P.51-54.

60. Baldwin J.E., Adlington R.M., Godfrey C.R.A., Gollins D.W., Vaughan

61. J.G. Vaughan. A novel entry to carbenoid species via p-ketosulfoxonim salts // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993. -P.1434-1436.

62. Ко K.-Y., Lee K.-I., Kim W.-J. Synthesis of optically pure a-aminoacidsfrom p-ketosulfoxonium ylides // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33. -P.6651-6656.

63. Nyong A. M., Rainier J. D. The Diastereoselective Synthesis of

64. Quaternary Substituted Thioindolines from Sulfur Ylide Intermediates // J. Org. Chem.; 2005; 70(2) P.746 748.

65. Vedejs E. Studies in Heteroelement-Based Synthesis // J. Org. Chem.;2004; 69(16) P.5159-5167.

66. Aggarwal V.K., Charmant J., Dudin L., Porcelloni M. Richardson,

67. JEffect of sulfide structure on enantioselectivity in catalytic asymmetric epoxidation of aldehydes: mechanistic insights and implications. // Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr 13;101(15):5467-71. Epub 2004 Mar 19.

68. Aggarwal V. K., Alonso E., Bae I., Hynd G., Lydon К. M., Palmer M. J.,

69. Novikov A. V., Kennedy A. R., Rainier J. D. Sulfur Ylide-Initiated Thio

70. Claisen Rearrangements. The Synthesis of Highly Substituted Indolines // J. Org. Chem.; 2003; 68(3) P.993 996.

71. Zhang X., Qu Z., Ma Z., Shi W., Jin X., Wang J. Catalytic Asymmetric2,3.-Sigmatropic Rearrangement of Sulfur Ylides Generated from Copper(I) Carbenoids and Allyl Sulfides // J. Org. Chem. 2002. - V. 67.-№ 16. - P.5621 - 5625.

72. Бахман В., Струве В., в сб. Органические реакции: Иностр. лит., М.,1948. С.53

73. Карцев В.Г., Дисс. д-ра хим. наук, М.: МГУ, 1988.

74. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Халилов Л.М., Султанова

75. B.C. Илиды серы. Сообщение 3. Синтез аминосодержащих илидов серы, стабилизированных кетогруппой, из аминокислот // Изв. АН., Сер. хим. 1990. - № 4.- С.612-620.

76. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Лакеев С.Н. Синтез оптическиактивного кетостабилизированного илида серы из метионина // Изв. АН. Сер. хим. 1989. - № 4. - С.974-975.

77. Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Галин Ф.З., Майданова И.О.,

78. Абдуллин М. Ф. Синтез и исследование свойств оптической активности кетостабилизированного илида серы полученого из пролина // Изв. АН, Сер.хим. 2002. - № 12. - С.2071-2074.

79. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Лакеев С.Н. Неожиданные продуктыреакции кетостабилизированных илидов с акрилонитрилом // Изв. АН., Сер. хим. 1990. - № 5. - С.1187-1188.

80. Лакеев С.Н., Галин Ф.З., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. Сообщение

81. Реакция фталимидсодержащих кетостабилизированных сульфониевых илидов // Изв. АН СССР, Сер. хим., 720 (1992)

82. Абдуллин М.Ф., Муллагалин И.З., Лакеев С.Н., Галин Ф.З.,

83. Майданова И.О., Толстиков Г.А. В кн. Синтез и исследованиесвойств кетостабилизированного илида серы, полученного из глицина //Тез. докл. школы молодых ученых. Екатеринбург. -2002. - С.48.

84. Толстиков Г.А., Галин Ф.З., Лакеев С.Н. Новая реакциякетостабилизированных илидов серы удобный способ получения пирролизидиндионов // Изв. АН., Сер. Хим. - 1989. - № 5. - С.1209.

85. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Толстиков Г.А. Новый синтезиндолизидиндиона из Р-аланина // Химия гетероциклич. соед. -1989. №1. - С.140-143.

86. Чертанова Л.Ф., Газикашева А.А., Лакеев С.Н., Халилов Л.М.,

87. Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Структура пирролизидионов -продуктов внутримолекулярной циклизацииаминокетостабелизированных сулъфониевых илидов // Изв. АН СССР, Сер. хим., 1797 (1991)

88. Халилов Л.М., Султанова B.C., Лакеев С.Н., Галин Ф.З., Чертанова

89. Л.Ф., Толстиков Г.А. Структура и спектры ЯМР 13С алколоидоподобных соединений продуктоввнутримолекулярной циклизациифталимидокетостабелизированных сульфониевых илидов // Изв. АН СССР, Сер. хим., 2298 (1991)

90. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Толстиков Г.А. Илиды серы. Сообщение 6.

91. Новая реакция внутримолекулярной циклизации фталимидзамещенных кетостабилизированных илидов серы // Изв. АН, Сер. хим., 165 (1996).

92. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Толстиков Г.А. Новый синтезиндолизидиндиона из р-аланина // Химия гетероциклич. соед. -1989. -№1.- С.140-143.

93. Myllagalin I.Z., Lakeev S.N., Maidanova I.O., Abdullin M.F., Galin F.Z.

94. Methylsulfanyl-isoindolo2,l-a.quinoline-5,ll-dione // In Selected methods for the synthesis and modification of heterocycles, Ed. Kartsev V.G., Moscow: IBS Press 2002. - V. 1 - P.533.

95. Galin F. Z., Myllagalin I. Z., Lakeev S. N., Tolstikov G. A. Newapproach to the synthesis of indolizinol,2-b.- quinolin system // Тез. докл. 19-го Международного симпозиума по сероорганической химии (Organic chemistry of sulfur)-Sheffield 2000. - P.43.

96. Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Майданова И.О., Галин Ф.З.,

97. Толстиков Г. А. Илиды серы Сообщение 11. Некоторые химические трансформации 1-метилтио-3,4-дигидропиридо 2,1-а.-изоиндол-2,6-диона // Изв. АН., Сер. хим. 2002. - №6. - С.951-953.

98. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Толстиков Г.А. Илиды серы. Сообщение 7.

99. Влияние заместителей в имидном фрагменте на региоселективность реакции внутримолекулярной циклизации фталимидосодержащих илидов серы // Изв. АН., Сер. хим. 1997. -№ 11.- С.2008-2012.

100. Лакеев С.Н. Дис. канд. хим. наук, ИОХ УНЦРАН, Уфа, 1990

101. Галин Ф.З. Дис. д-ра хим. наук. ИОХ УНЦ РАН, Уфа, 1993

102. Муллагалин. И.З., Лакеев С.Н., Галин Ф.З., Майданова И.О.,

103. Толстиков Г.А. Спонтанная внутримолекулярная циклизация илида серы, полученного из антраниловой кислоты // Тез.докл. школы молодых ученых — Екатеринбург.- 2002.- С.246.

104. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Чертанова Л.Ф., Толстиков Г.А. Илидысеры. Сообщение 8. Синтез 5-метилтио-7,8-дигидро4,8-а.дигидрофлуорен-6,9-диона // Изв. АН., Сер. хим. 1998. -С.2376-2378.79. . Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Майданова И.О.,

105. Толстиков Г.А. Новый синтез производных индолизидиндионов и пирролизидиндионов из аминокислот // В кн. Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды / Под ред. д.х.н.

106. B.Г. Карцева и акад. Г.А. Толстикова. Т. 1.- М.: «ИРИДИУМ-ПРЕСС» -2001.- С.262-268.

107. Галин Ф.З., Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Майданова И.О. Новыйсинтез дигидроиндолизинохинолиновой системывнутримолекулярной циклизацией илида серы. // Химия гетероциклических соединений.-2004.-№ 12.-С. 1813-1816.

108. Curran D.P., Sisko J., Yeske P.E., Liu H. Recent applications of radicalreactions in natural product synthesis // Pure Appl. Chem. 1993. - V. 65.-P.1153.

109. Лакеев C.H., Муллагалин И.З., Майданова И.О., Галин Ф.З.,

110. Толстиков Г.А. Илиды серы Сообщение 10. Модифицированный метод синтеза пирролизин- и индолизиндионов // Изв. АН., Сер. хим. 2002. - №1. - С.177-178.

111. Лакеев С.Н., Муллагалин И.З., Галин Ф.З., Майданова И.О. В кн.

112. Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений. (Тез. докл. IV Междунар. симп.). С-Петербург, 2002,1. C. 162

113. Галин Ф.З., Муллагалин И.З., Лакеев С.Н., Толстиков Г.А. В кн.

114. Азотистые гетероциклы и алкалоиды (Мат. Первой Междунар. конф.) Москва, 2001, Т.2, С.381

115. Fang F.G., Prato M., Kim G., Danishefsky S.J. The aza-Robinsonannulation. An application to the synthesis of 150-A58365A // Tetrahedron Lett. 1989.- V. 30.- P. 3625.

116. Kim G., Chu-Moyer M.Y., Danishefsky S.J. Total synthesis of d.lindolizomycin // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112. - P.2003-2007.

117. Kim G., Chu-Moyer M.Y., Danishefsky S.J. Schulte G.K., Totalsynthesis of indolizomycin // J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115. -P.30-38.

118. Fang F.G., Danishefsky S.J. The total synthesis of chilenine: novelconstruction of cyclic enamides // Tetrahedron Lett 1989. - V. 30. -P.2747-2751.

119. Fang F.G., Maier M.E., Danishefsky S.J. New routes to fimctionalizedbenzazepine substructures: A novel transformation of an a-dicetone thioamide induced by trimethyl phosphite // J. Org. Chem. 1990. - V. 55. - P.831-833.

120. Kim G., Kang S., Kim S.N., Total synthesis of d.l-indolizomycin

121. Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - P.7627.

122. Kido F., Sinha S.C., Abiko Т., Yoshikoshi A. Stereoselective synthesisof contiguously substituted butyrolactones based on the cyclic allylsulfonium ylide rearrangement // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. P.1575.

123. Kido F., Sinha S.C., Abiko Т., Watanabe M., Yoshikoshi A. New Entryto the Perhydrotuon 2,3-b. furan Ring System // J.Chem.Soc., Chem.Commun- 1990.-P.418.

124. Kido F., Kazi A.B., Yoshikoshi A., New Entry to y,b Unsaturated

125. Seven membered Lactones // Chem.Lett. - 1990. - P.613.

126. Kido F., Kawada Y., Kato M., Yoshikoshi A., A new synthetic route tobicycle3.3.1.nonane ring systems // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32. P.6159.

127. Kido F., Abiko Т., Kazi A.B., Kato M., Yoshikoshi A., Watanabe M.,

128. Yoshikoshi A. New Entry to the Perhydrotuon 2,3-b. furan Ring System Heterocycles 1991. - V. 32. -P.1487.

129. Deng W-P., Li A-H, Dai L-X, Hou X-L. Synthesis of 2-(a- Substituted

130. N-Tosylaminomethyl)- 2,3-Dihydrofiirans by Reaction of N-Sulfonylimines with Arsonium or Sulfonium 4-Hydroxyl-cis-2-butenylides // Tetrahedron 2000. - V. 56. - P.2967.

131. Sashida H., Tsuchiya T. Sigmatropic rearrangement of cyclic a-vinylsulfonium imides: formation of thiazocine, thiazonine and thiazocene derivatives//Chem. Pharm. Bull. Jpn. 1986. - V. 34. - P.3682-3687.

132. Kataoka Т., Tomoto A. Shimizu H., Imai E., Hori M., Thermal reactionsof 2-Alky 1 (or Aryl)-l-benzoil-3,4-dihydro-lH-2-thionaphtalen-l-ides with compound possesing an acidic hydrogen // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1984. - P.515-518.

133. Meth-Cohn O., Vuorinen E. J. Vuorinen. A novel approach to 1,4-oxathiones: The thermal rearrangement of thiophenium methilides // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988. - P.138-140.

134. Modro T.A., Vuorinen E. The synthesis and rearrangements of thiophenium methilides // Phosph., Sulfur and Silicon and Relat. Elem. 1993.-V. 74.-P.449.

135. Tahir S.H., Olmstead M.M., Kurth M.J. a-Allylated chiral thioxanones: diastereoselective preparation by an S-alkylation/2,3.-sigmatropic rearrangement sequence // Tetrahedron Lett. 1991.- V. 32. - P.335-337.

136. Crow W.D., Gosney I. Ormiston R.A., Ring transformation of 2-substituted isothiazol-3(2H)-ones to 3,4-dihydro-1,3-thiazin-4(2H)-ones by novel carben addition-ring expansion sequence // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1983. P.643-647.

137. Kitano Т., Shirai N., Sato Y. Synthesis of 3,4,6,7-tetrahydro-lH-5,2~ benzoxathionines by S-ylide rearrangement // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1997. -P.715-720.

138. Hadjiarapoglou L.P. The chemistry of fotolitical and thermally generated a-ketocarbenes from iodonium ylides of p-diketones // Tetrahedron Lett 1987. - V. 28. - P.4449-4452.

139. Tokitoh N., Suzuki Т., Itami A., Goto M., Ando W. d,l-t-butylthiocetene 5-bis-(aloxycarbonyl)-methylide: formation, reaction, and its equilibrium with 2-alkyliden-l,3-oxathiole isomer // Tetrahedron Lett. 1989.- V. 30. - P. 1249-1254.

140. Romanski I., Mloston G., Linden A., Heimgartner H. Yoshikoshi A. Stereoselective synthesis of contiguously substituted butyrolactones based on the cyclic allylsulfonium ylide rearrangement // Polish J. Chem.- 1999.-73.-P.475.

141. Mloston G., Gendek Т., Linden A., Heimgartner H. Trapping of a Thiocarbonyl Ylide with Imidazolethiones, Pyrimidinethione, and Thiomides // Helv. Chim. Acta 1999. - V. 82. - P.290.

142. Mehta G., Muthusamy S. Tandem cyclization-cycloaddition reactions of rhodium generated carbenoids from a-diazo carbonyl compounds// Tetrahedron 2002. V. 58. - P.9477-9504.

143. Padwa A., Hasegawa Т., Liu В., Zhang Z. Rhodium (Il)-Catalyzed Cyclization of Amido Diazo Carbonyl Compounds // J. Org. Chem., Vol 65, № 21,2000. P. 7124-7133.

144. Bestmann H.J., Moenius Т., Soliman F. Synthesis of Pyrrolizidinediones from Cyclic N,N-Diacylamino Acids// Chemistry Lett.-1986.-P. 1527-1528.

145. Дж. Гринштейн, M. Виниц, Химия аминокислот и пептидов, Мир, Москва, 1965, 578 с. J.P. Greenstein, М. Winitz, Chemistry of Amino Acids, Wiley, New York, 1961.

146. Albert Padwa and Susan F. A novel approach to 1,4-oxathiones: The thermal rearrangement of thiophenium methilides // Chem. Rev. -1991. -91. -P.263-309.

147. Нефедов O.M., Иоффе А.И., Менчиков Л.Г., Химия карбенов.- М.: Химия, 1990.- 304 с.

148. Шапиро Е.А., Деткин А.Б., Нефедов О.М., Диазоэфиры. М,: Наука, 1992, - 150 с.

149. An-Hu Li, Li-Xin Dai, V.K. Aggarwal. Asymmetric ylide reactions: epoxydation, cyclopropanation, aziridination, olefination and rearrangement// Chem. Rev. 1997. - V. 97. - P.2341-2373.

150. T. Ye, A. McKervey. Organic synthesis with a-diazocarbonyl compounds // Chem. Rev. 1994.-V. 94.- P. 1091-1160.

151. Camptothecins: New Anticancer Agents, Eds. M. Potsmeil, H. Pinedo, CRC Press: Boca Raton, 1995.

152. И.З. Муллагалин Дис. д-ра хим. наук. ИОХ УНЦ РАН, Уфа, 2003

153. Hyun Ok, Cherls Caldwell, Daniel R. Schroeder, Anil K. Singh and KojiNakanishi//Tetrahedron Lett.- 1988.-Vol 29, No 19.-P. 2275.

154. Corey E.J. and Myers Andrew G. Tandem cyclization-cycloaddition reactions of rhodium generated carbenoids from a-diazo carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. 1984.- Vol 25, No 33.- P. 3559.

155. Ouihia Ali, Rene Loik, Guilhem Jean, Pascard C., and Badet Bernard A New Diazoacylating Reagent: Preparation Structure, and Use of Succinimidyl Diazozcetate // J. Org. Chem.- 1993.-Vol. 58, No 7.- P. 1641.

156. House Herbert O. and Blankley C. John Preparation and Decomposition of Unsaturated Esters of Diazoacetic Acid // J. Org. Chem.- 1968.-Vol 33, No 1.- P. 53.

157. Tao Ye, M. Anthony McKervey Organic Synthesis a Diazocarbonyl Compounds // Chem. Rev. - 1994. - V. 94. - P. 1091 -1160.

158. Тице JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия //Перевод с нем. М.: Мир, 1999 - 704 е., ил.