Синтез пиридилзамещенных карбо- и гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им; Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

. УДК 547.821.3: 547.833.1: 547.461

богомолова ольга петровна

синтез пиищмзамвдзнных

карбо- и гетерощшюв 02.00.03 - "Органическая химия"

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1992

Работа выполнена в лаборатории гетерофуикционалышх соединений Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Литвинов В.II. доктор химических наук Шеотопалов A.M.

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор, заслуженный деятель науки Швехгеймер М.-Г.А.

доктор химичеоких наук, профессор _ Шевелев С.А.

Ведущая организация: Московский государственный университет им. Ы.В. Ломоносова

Защита состоится "_"____ 1992 г.

в_часов на заседании специализированного совета К 002.62.02

по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: Мооква, Ленинский проспект, 47, конференц-зал.

О диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан "_"_ 1992 г.

Учений секретарь специализированного совета /

Григорьева Н.Я.

/

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. За последнее время в развитии химии гетероциклических соединений особое место заняли соли и илиды пиридиния, что объясняется целим рядом фактсров. Во-первых, синтетические возможности этих соединений позволяют использовать их в синтезе различных труднодоступных органических соединений, которые обладают ценными физико-химическими свойствами и проявляют биологическую активность. Во-вторых, реакции на основе солей и илидов пиридиния интересны и ваяны в теоретическом плане, поскольку последние достижения в разработке новых регио- и стереоое-лективных методов синтеза циклопропанов, пиридинов, дипяридилов и полипиридилов свидетельствуют о дальнейшей возможности применения данных реагентов для получения других функционально замещенных гетероциклических систем. Среди последних особый интерес представляют гидрированные или частично гидрировак;ше гетероцик-лы как обладающие практически полезными свойствами (лекарства, пестициды, красители и др.). Основываясь на том, что до настоящего времени ялиды пиридиния в синтезе гидрированные пиридилза-мещенных карбо- и гетероциклических соединегшй практически не были использованы, разработка новых регио- и стереоселективных методов синтеза таких соединения является актуальной.

Цель работы. Создание простых препаративных методов синтеза солей и илидов пиридиния, изучение их взаимодействия с различными непредельными карбонильными соединениями. Исследование закономерностей этих реакций и разработка на их основе новых регио-и стереоселективных методов синтеза плридилзамещеняых карбо- и готероциклов.

Научная новизна и практическая ценность. Проведено исследование реакции солей и илидов пиридиния с непредельными

пиридилзамещенными соединениями, содержащими активированную двойную связь. Показано, что в зависимости от структуры исходных веществ могут быть получены различные пиридилзамещенные карбо- и гетероциклы: циклопропаны, дигидротиофены, тетрагид-ропиридины.

Установлено, что стереоселективность реакций Ad^-E закладывается на стадии нуклеофильного присоединения Ad илвда

Н

пиридиния к непредельному соединению и обусловлена структурой исходных соединений. РегиоселектиЕность определяется расположением реакционных центров в аддуктах Михаэля (в большинстве случаев стабильных) и проявляется на стадии элиминирования. На основа этого изучения приведена новая классификация реакций Adg-E для илвдов пиридиния о непредельными карбонильными соединениями по последней стадии элиминирования как Ad. -Ет' (1,3. Н 1»3 элиминирование), Аа^-Е^. g (1,5-элиминироваше) и Ad^-E^ g (1,6-

элиминирование).

На оонове илидов пиридиния и непредельных динитрилов разработаны регио- и стереоселективные методы синтеза пиридилза-мещенных трано-цшслопропанов. С использованием илидов пиридиния, альдегидов и цианотиоацетамида разработаны простыв препаративные методы синтеза трано-2,3-дигидротиофенов. На основе илидов пиридиния, альдегидов и производных щюноуксусной кислоты предложены новые регио- и стереоселективные метода синтеза 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагадро1щ>иданов.

Разработаны препаративные методы синтеза солей пиридиния, содержащих третбутилкарбонилштиленовую, адамантилкарбошшае-тиленовую и шгридацалметиленовую группы - удобных реагентов в регио- и стереоселективном синтезе.

Апробация работы. Основное содержание диссертации изложено

в 8 публикациях. Материалы дзссортг.щп докладывались и обсуждались на ХГУ Международном симпозиуме по органическим соединениям серы (Польша, Лодзь, 1990), на У Всесоюзной конференции по азотсодержащим гетероциклическим соединениям (Черноголовка, 1991), на УШ конференции молодых ученых по органической и биооргашгческой химии (Рига, 1991), на Всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений (Рига, 1991).

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов, содержит таблиц, список цитируемой литература из наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

I. Синтез, строение и свойства функционально замещенных циклопропанов.

Учитывая цели и задачи настоящего исследования, эта часть работы посвящена изучению регио- и стереоселектшзности реакций .солей и илидов пиридиния о пиридилметиленмалононитрилами.

Илиды пиридиния (2а-в) генерировали в реакционной смеси из соответствующих солей пиридиния (1а-в) под действием зкви-молярного количества триэткламина в этаноле при 25°С.

СН2)!

"с1ш

(1п-в)

(2а-п)

(4а-в)

(1)« Н^СОЛь Й2-Н, Х=Вг (а); н'-иоин^, Я^-Н, Х=С1 (б); Н1 = СОШ2, К2=4-С5Н4Н, Х=С1 (В).

(2) > Н1=С0РЬ, К2=Н (а)! р.1=СОШ2, В.2=Н (б); К1=С01Ш2, И2=4-

с5н4и (в).

(3): К3=3-С5Н4Н (а).

(4): Я1=СОРЬ, Н2=Н, Й3=3-С5Н4Н (а); Н1=СОШ2, К2=Н, Н3=3-С5Н4И (б); Я1=СОШ2, Н2=4-С5Н4Н, Я^Э-С^И (В).

Дальнейшее присоединение илвдов (2а-в) по двойной связи З-пиридалметиланыалояонитрила (3) цротекает по реакции Ао1^ и приводит к образованию стабильных аддуктов Михаэля (4а-в), которые были выделены из реакционной среда через I ч после начала реакции. Соединения (4а-в) представляют собой 1,4-шшды пи-ридания и существуют в виде беташоз с делокализацией положительного и отрицательного зарядов в пиридиновом и дицианомети-леновом фрагментах молекулы соответственно, что подтверждено данными физико-химического анализа.

При увеличении времени протекания реакции происходит внутримолекулярное 1,3-злиминирование и образуются циклопропаны

(4в-в) (5а-В)

(5>s R1-COPh, R3-3-iy Uh a1-OOMH2, R3=3-Py (6)i R1=C0Iffl2, R3^ 3-Py Cb).

Аналогичное 1,3-элтдашрование о образованием замещенных циклопропанов (5) наблюдается при нагревании соединений (4а-в) в растворе ДО!С0 до 45-50°С.

Установлено, что в реакциях 1,3-эламинирования существует высокий стереоэлектронный контроль, что предполагает анти-перипланарное расположение Ру+ и С(СЮ2~ групп п соединениях

н

(4).

(2а- в) + (3)

(4)

(5)

Таким образом, реакция протекает высоко рвх"ко- и стерео-селективно с образованием только одного изомера - транс-циклопропана (5). Стереоселективность данной реак^ш закладывается на стадии нуклеофильного присоединения Аб^, когда образуется исключительно один изомер - антиперипланарный 1,4-илид плряда-1шя. Региоселективность определяется 1,3-элиминированием, происходящим в результате атаки нукле тфилом С(СЯ)^~ атома С^ и элиминированием пиридина. . •

Замещенные циклопропаны также были получены без предварительного синтеза непредельных нитрилов (3). Так трехкомпонэнт-ная конденсация солей (1а,б), пиридинового альдегида (6) и га-лопонитрила (7) в растворе ДМСО в присутствии небольшого избытка триэтиламина при 25~50°С протекает с образованием транс-циклопропанов (5а,б) с высокими выходами.

(1а,б)

аг

сно

я (6)

+ сн2(сЮ2 С)

РМЗО, 25-50*0 75-Я756

(5а,б)

+

Введение б реакцгго с соединениями (3) соли 1-(1-адамантил-

карбоЕилметилен)пиридиния (8) позволило нам синтезировать труднодоступные адамантилкарбонилциклопропаны (9).

Об)! л=с6н5.

(6): 11=3-С5Н4Н (а)» Й-С^ (б). (9)« Е-З-С^И (а) 5 й-С^ (б).

Соединения (9) также были получены путем трехкомпонентной конденсации соли (8), альдегидов (6) и малононитрила (7) в присутствии избытка триэтиламина. Реакция протекает высоко регио- и стереооелекаивно с 50-615? выходом адамантилкарбонилзамещенного транс-циклопропана (9) по механизму Аб^-Е^. ^ и сопровождается элиминированием пиридинового цикла. Строение соединений (9) подтверждено данными физико-химического анализа.

Использование в реакции с'непредельными динитрилами соли 1-(1-третбутилкарбонилметилен)пиридиния (10) приводит к образованию транс-эамещенных третбутилкарбонилциклопропанов (II).

Ви* (11)

(3). К-4-С5Н^И (в) 5 й-2-Р06Н4 (г)! Н-3-Р06Н4 (д) Н-4-СЮ^

(•)» К-4-ВгС6Н4 (ж). (11). Н-3-С5Н4И (а), а-4-о5н4н (б)| н=с6н5 (в)! н=2-рс6н4 (г); 1{-3-РС6Н4 (д); а»4-С1С6Н4 (е); К=4_ВгС6Н4 (ж).

(8; + кипи т

(6) (7)

•I

^ (9)

Реакция протекает высоко регио- г стереоселективно о образованием исключительно транс-циклопропанов (II) о 70-79/? выходами.

2. Реакции Стереоселективный синтез трано-2,3-дигид-

ротиофенов.

Нами на основе илидов пиридиния г непредельных соединений, содержащих 1,3-гетерадиэновый фрагмент, разработаны регио- и стере осе лективные метода синтеза замещенных 5-амино-4-циано-2,-З-транс-дигидротиофанов.

Илиды пиридиния (13а,б) получали без выделения генерированием из солей пиридиния (8, 12) под действием эквимолярного количества триэтиламина в этаноле при 25°С.

I . "нвг «

СЧ^СОН снсоя'

(8, 12) (Ш,б)

(12): Й^С^, 112-Вг.

(13): И1=С6Н5, й2»Вг (а){ Й1«А<11, И2-Н (б).

Дальнейшее взаимодействие илидов (136) о непредельными тиоамидами (14) протекает по реакции Михаэля через нестабильные адцукты (15), которые в условиях реакции претерпевают регио- и стереоконтролируемое 1,5-элпмикирование пиридина о образованном 2-(1-адамантилкарбонил)-5-амино-3-арил-4-циано-2,-3-транс-дигидрогиофенов (16).

1Ы

.1 1 снсола

(136)

сн

6 ч

69-100^6

+ ■„ С-Ай

Н

си

ин

(14)

(14), (16): я-4-рс6н4 (а); а«4-<яс6н4 (й)» а»4-БгС6Н4 (в)-, Н=4-СН3С6Н4 (г); И=4-Ру (Д).

2 .(15)

„..._/СМ

н

о=с'

и (16)

Взаимодействие илида (13а) с непределышми тиоамидами (14) зависит от температуры реакционной смеси. При 20°С реакция протекает с образованием замещенного 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидро-пиридина (17).

"¿НСОРЬ (13а)

СИ

с якн

20°С

|78°С

2

(14а)

(17)

___ СН

¡Г

л й 3 2 I

Й1

(18)

Однако повышение температуры реакционной смеси до 78°С вызывает изменение в направлении реакции и приводит к образованию замещенного транс-2,3-дигцдротиофена (18).

Установлено, что образование тетрагидфопиридина (17) и ди— гидротиофена*(18) протекает высоко регио- и стереоселективно, причем стереоселективность процессов закладывается на стадии нуклеофильного присоединения илида (13) к двойной связи соединения (14а). Региоселективностъ реакции определяется доминирующим 1,5-элиминированием над I,6-элимгаированиом и наоборот. Зависимость

региоселективности данной реакции от температуры можно объяснить амбидентным характером тиоамидной группы сзш2 соединения (14), а реакцию образования пиридина (17) считать подверженой кинетическому контролю, в то время как образование тиофена (18) - термодинамическому контролю. . . .

Нами было установлено, что 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропири-дин (17) в условиях термодинамического контроля (нагревание в растворе ДМСО до 45-50°С) стереооелекчивно рециклизуетоя в транс-2,3-дигидротиофен (18). Поскольку ре циклизация протекает высоко стереоселективно с сохранением транс-расиолстогая атомов водорода, которое закладывается на стадии нуклесфильного присоединения Аб^ илида (.ТЗ) к тиоамиду (14), можно полагать, что первоначально образуется только два изомерных аддукта Михаэля (19) и (20), имеющих антиперипланарное расположение атомов водорода.

Если предположить, что молекулы (19) и (20) относительно информационно устойчивы, то отличия в расположении реакционных лзнтров оказывают влияние на региосолективность реакции и про-■оканио 1,5- или 1,6-элиминирование. В адцукте (19) тиоамидная руппаслш^ и нуклеофугная Ру+ группа расположены антиперипла-арпо, что благоприятно для транс-1,5-элшишгрования, при этом

'2

(19)

(20)

(18)

(17)

нуклеофилом выступает атом з и образуется тиофен (18), атомы водорода которого находятся в транс-расположении относительно С2-С3 связи. В изомере (20) группы Ру+ и сзш2" расположены синклинально, благодаря чему 1,5-элиминироваше невозможно. Поэтому происходит 1,6-црисоединение амино-грушы (нуклеофил -атом Н) к антшшрипланарно расположенной С=0 группе. В результате чего образуется татрагидропиридин (17) с транс-расположением атомов водорода в молекуле.

Именно потому, что С=0 группа в адцукте (15) стерически экранирована объемным адамантановым циклом, её внутримолекулярная конденсация о тиоамидной группой затруднена и образование пиридина не происходит. При нагревании или без нагревания всегда образуются замещенные транс-2,3-дигидротиофены (16). Отсюда следует вывод о существовании в реакции образования тиофенов (16) высокого отереоэлектронного отбора, определяющего исключительно антиперипланарное расположение Ру+ и сзш^ групп в соединении (15). Учитывая, что направление реакции не зависит от температуры, мы упроотили метод.синтеза соединений (16). Тиофе-ны (16) получены с выоокими выходами путем трехкомпонентной конденсации илида (136), альдегидов (21) и цианотиоацетамида (22) в этаноле при 25°С без предварительного оинтеза непредельных соединений (14).

СИ

Тч нП Г

Ц/-1 + ясно + иссн„сзщ0-» ч^™

СПС САД. Л21;

АЙ.1

(136) . (16)

(21)! Н=4-РС6Н4 (а); Н»4-С1С6Н4 (б); Н=4-ВгС6Н4 (в); к=4-СН3ОС6Н4 (г); К=4-С3Н4Н (Д).

Строение полученных соединений (16) подтверждено данными ИК и ПМР-спвктроскопии.

Таким образом, нами установлено, что регио- и стереоселек-тивность реакций А(1^Е о непредельными тиоамидами определяется строением и термодинамической стабильностью аддуктов Михаэля, а также амбидентным характером тиоагщцной сзгш2 группы. Эти все Факторы взаимозависимы и преобладание одного из них может регулироваться условиями реакции и.строением исходных веществ.

3. Синтез, строение и свойства 3,4-транс-1,2,3.4-тетрагидро-пиридинов.

Нами впервые на основе илидоз пирвдтшя и непредельных карбонильных соединений разработаны стереоселективныа методы синтеза пиридилзамещенных тетрагидропиридииов.

Илиды пирвдиния (24) генерировались в реакционную смесь при действии эквимолярного количества триэтилнлшна на соотзет-ствушие соли пиридиния (23) при 25°С в этаноле.

I 1

сн^1

(23»—д) С 24а—Д)

(23): Н1 = сош2, Я2=Н, Х=С1 (а)! я^сонн^ я2»сн3, Х-С1 (б); н1=сооон3, Я2=Н, Х=Вг (в); Я1»СООСН3, Я2-СН3, Х=Вг (Г);

к1=сззсн3, я2=н, х=1 (д).

(24): Н1-СОШ12, Я2=Н (а); Я1»СОКН2, Я2=СН3 (б); Я1 -0000^, Я2-I! (в); К1-СООСН3, ¡¡2=СН3 (г); Я1=СЗЗСН3, Я2»Н (л).

Реакция илидов (24а,б) с пирщщлметиленцианоуксусными вфираш (25а,б) протекает регио- и стереооелективыо с образованием 2-оксо-4-шфщгил-3-(1-пиридинио)-5-циано-3,4-транс-1,2, 3,4-тетрагидропиридин-6-олатов (26а-г) с 90-98$ выходом. Взаимодействие илидов (24в,г) с пиридЕлметиленцианс.детамидами (27 &,б) протекает также взбиратольно с образованием замещенных тет-рагидропиридинов (26а-г) с 84-92$ выходом. Соединения (26а-г) также были получены без предварительного синтеза непредельных соединений (25) и (27) путем трехкомпонентной конденсации илидов (24а,б) о пиридиновыми альдегидами (6, 21д) и цианоуксуоным эфиром (28) или илидов (24в,г) с альдегидами (6, 21д) и циано-ацетамидом (29). Трехкомпонентная конденсация протекает высоко регио- и стереоселективно с высокими выходами соединений (26а-г). •Л N0 СООИ л И МС 00Шо

~СНС0Ш2 (24»,б)

Ру (25«,б)

•н

снсоосн, (24В.Г)

\

(27а,б)

Н Ру

Н/,

О' N Н

СИ

а

(2б»-г)

чн

"снсоын,

+ РуСНО + 2 (6.21Д)

(24*.б)

(¡!Ы СН,

I *

СООИ (28)

(6), (25*), (27»)« Ру~Э-С5Н4Н. (21Д), (25б), (¿76), Ру=4-С5Н4Н.

1' + .1

у РуСНО + "СНСООСН^ (6.21Д) (24в.Г) (29)

СМ i

СН2 соын

(26»): Й-Н, Ру=3-С5Н4Ы.

(2бб): а=Н, Ру=4-С5Н4И.

(26в); д=сн3, ру=3-с5н4и.

(26г): к=сн3, ру=4-с5и4п.

Введение в реакцию с илидами (24в-д) шсридилметиленцианотиоацет-амида (14д, 30) позволилг нам получить пиридилзамещенные тет-рагидропиридины, содержащие во 2 и 6 положениях атомы кислорода и серы.

Так реакция илидов (24в,г) с соединениями (14д, 30) протекает по механизму АсА^-Е^ ^ регио- и стереоселективно с образованием 2-окс о-4-пиридил-З-(1-пиридинио)-5-циано-3,4-транс-1,2,3, 4-тетрагидропиридин-6-тиолатов (31а-г). Эти де соединения получены с высоким выходом трехкомпонентной конденсацией илидов (24 в,г), альдегидов (6, 21д) и вданотиоацеташда (22). Введение в реакцию с непредельными тиоамицами (14д, 30) серосодержащего шшда (24д) позволило нам получить 4-пиридил-3-(1-пиридинио)-2-тио-5-циано-З,4-транс-1,2,3,4-тетрьгидропиридин-6-тиолаты (32а,6) с. высокими выходами.

N0 СЗШ0

"'Л' 'Г

"снсоосн,

(24В.Г)

Ру

(14Д, 30)

СЯ

+ РуСНО + сн2

? (6а,б) СЗНН„

СНСООСН, 2

С 31 е.—г)

(24В,Г)

(22)

К!'

V

_ I

СНСЗБСН,

N0 СЗНН^

т

Ру

Н Ру

з^/з-н

(24Д)

(14д, 30)

(32а,6)

(30):_Ру=4-С5н4Н.

(31а), (32а): й=Н, Ру=3-0^11. (316), (326): й-Н, Ру=4-С5Н4ы. (31в): и=сн3, Ру=>с5н4и. (31г): л=сн3, Ру=4-с5н4я.

Данные физико-химического анализа свидетельствуют, что соединения (26, 31, 32) существуют в виде бетаинов с делокализаци-ей положительного и отрицацельного зарядов во фрагментах Ру+ и

(Х=0, 3).

Для однозначного установления строения тетрагидропириданов (26, 31, 32) и изучения геометрии тетрагидропиридинового цикла было проведено совместно с сотрудниками лаборатории профессора Ю.Т.Стручкова рентгеноструктурное исследование соединения (34), полученного в результате реакции пиридина (31в) с фепацилброми-дом. Региоселективность алкилирования подтверждает локазизацию избыточной электронной плотности на атоме серы. Установлено, что первоначально происходит образование 6-фенацилтиопиридана (33), который при нагревании в этаноле циклизуется в тиазоло[3,2-а]пиридин (34).

Рентгеноструктурным исследованием однозначно установлено,

что тетрагидропиридиновый цикл имеет конформацию полукресла, в

5 4

котором можно выделить плоский фрагмент, включавши!! атомн С , К С8а, С8. Торсионный угол Н7С7С6Н6=169,5° указываот на транс-рпс-положение атомов водорода, в то время как пщшдглып;"; г. 3-пет::л-

пиридиниевый заместители находятся в транс-положении. Данные физико-химического и рентгеноструктурного анализов показали, что реакции £ протекают регио- и стереоселективно. Это свиде-

тельствует о том, что стереоселективнооть реакции закладывается на стадии когда за счет стерических взаимодействий заместителей в исходных соединениях определяется изомерия продукта реакции. Региоселективность закладывается на стадии Е когда про-

1,6

исходит внутримолекулярное элиминирование метилового спирта или мэтилмеркаптана в аддукте Михаэля. Если же в аддукте функциональ-. ше группы не способны вступать в реакцию внутримолекулярной конденсации, то такие адцукты могут быть выделены в твердом виде.

Так введение в реакцию с оолями (1г, 236,е) соединений (За, в,з), позволило нам получить адцукты Михаэля (35) и (36) соответственно с высокими выходами.

Н Ру

__и£

^Сй (14 Д.ЗО)

Ш12 СН^ОИ1

(1Г, 236,»)

_(За,В,3)

N

I

(1Г): й1=ОСН3, й2-4-0^11, Н-ВГ. (33): Н=4-РСбН4.

(23«Ь Д1=1Ш2, Й2-3-СОНН2, Х=С1. . '

(35): Н2 = СН3, Ру-З-С^И (а); Й2=СН3, Ру=4-С5Н4Н (б); й2,СОШ2, Ру=4-05Н4И (В).

(36): й2=4-С5Н4Н, ЙЭ=3-С5Н4М (а) ; Й^-С^И, Н3=С6Н5 (б); К2* 4-С5Н4И, ЙЭ=4-РС6Н4. (В).

Однако в случае соединений (26, 31, 32) помимо транс-изомерии проявляется атропоизомерия', обусловленная ощо большшл ограниченном свободного вращения в транс-изо.морах этих соединон;:;!. Тал: ислк ь положении 3 тотрагидропиридонсиого 1 н-чходкчси

<3-м8 тилпиридиниевый катион, то в спектре ПМР сигналы протоков

СНз группы, а также остальные сигналы протонов З-метилпиридини-евого катиона ие удвоены. Это свидетельствует что в процессе реакции происходит образование только одного атропоизомера. Изначальной причиной появления атропоизомерии является изомерия или-да 3-метшпшридиния (24А,Б). Из двух возможных син- или антиизомеров илида пиридиния (24А,Б) в реакцию вступает только син-изомер (24А), что, в свою очередь, приводит к образованию только одного изомерного аддукта Михаэля (38), который в условиях реакции циклизуется в атропоизомер (39) с анти-расположением атома водорода 3-Н тетрагидропиридинового цикла и СНд группы пиридини-евого катиона.

Таким образом, на стадии реакции существует двойной стерический отбор. Первичный стереоотбор определяет цис- или транс-изомерию продуктов реакции и оказывает влияние на стерео-селективность процесса. Вторичный стерический отбор пропускает

в реакцию син-изомер илида пиридиния, определяя, таким образом, атропоселективность процесса.

Изучая строение и свойства полученных соединений, ми обнаружили, что тетрагидропиридины подвергаются дойторооСмору нгс;

(38)

(39)

добавлении ь20 к раствору ДМСО. Кроме того, в соединениях (266, 316,г, 326) происходит прстонирование основного 4-Ру заместителя, что вызывает таутомерные превращения данных соединений в ди-бетаины (41).

(24, 31, 32)

d2O

(246, 316,г, 326)

Н Ру

К+И v

11 B^ji

Y N X" D

(40)

'Н

н

(41)

СИ К"

(41а): н=н, х=*=о. (416): н=н. •

(41в): я=>сн3, х=з, Y=o. (41г): R=H, x=Y=s.

Следует отметить, что образованию дибетаинов в большей степени подвержены 4-(4-пиридил)тетрагидропиридины, содержащие в положениях 2 и 6 атомы кислорода и серы или два атома серы. Однако равновесие в растворах ДМСО-dg сдвинуто в сторону образования бетаинов. Кроме того, таутомерные превращения бетаинов (266, 316,г, 326) в дибеташы (41) вызывают переход гидрированного пиридинового цикла из конформации полукресла а конформацию уплощенной ванны, что подтверждено данными ПМР-спектроскопил.

Нами бшш изучены реакции пиридилэамещенных тетрагидропири-динов с электрофильными реагентами. Так взаимодействие соединений (2G, 31в) с алкилгалогенидами (CHgl, PbCOCHgBr) протекает высоко региоселективно по атому серы с образованием 6-алкил(арил)т.;спа-ридчнов (42) и (43).

Ру\

Н_ З-Ру СМ

СН,1

I

я

зсн,

н

X

н З-Ру

о

II

н з-Ру

сн радону Ру^ н . 3 н

СИ

Вг

9

ЗСН2СРЬ

(42) (26, 31В) (43)

При введении в реакции тетрагидропиридин'ов (31), содержащих в 4 положении 4-пиридильный заместитель, наряду с реакцией алкилирования протекают реакции элиминирования и дегидрирования с образованием дигвдропиридинов (44) и (45).

4-Ру

¿он

С,-

. н 4-Ру Ру+ \

ВгСН200СН3

Н|

с»

РЬС0СН2Вг

4-Ру I ОН

N Н

(44)

ЭСН^СООСН^

N

Н

' лс

Вг 2<П О

•ЗСН^РЪ

(31) (45)

Аналогичные процессы элиминирования протекают и при добавлении к тетралгщропиридинам оснований. Тал пиридин (46) был получен при действии на соединение (316) КОН в растворе ЛДОСО или КОН в этаноле.

(316)

КОН/Е^Н

(46)

КОН/Щ 30 «-

(31Й)

4. Синтез тетрагвдропиридинов на основе илвдов 4,4-бипиридшшя.

Наш разработан стереоселективный метод синтеза пиридилза-мещенных тетрагидропиридинов, содержащих в 3 положении бипирцци-льный катион. Реакция илидов (2в,г), генерируемых из солей (1в,1 с непредельными карбонильными соединениями (256, 47, 48) щюто-

кает регио- и стереоселективцо с образованием 2-оксо-4-пиридал-3-(4-пирвдил-1-пиридинио)-5-циано-З,4-транс-1,2,3,4-тетрагидро-пиридан-6-олатов (49а-г) с высокими выходами.

не с

Т.

СООЕЪ

' N

"СНСОЦН, (2В)

2

Я

(25,47)

НС

с они.

X. -1

(49»-г)

(2г)

(48)

(47)г И»С6Н5 (а); Н=2-?С6Н4 (0).

(48): Й=4-ВгС6Н4.

(49) I Й^-С^И (а)5 Н=С6Н5 (б); И=2-РС6Н4 (В); Н»4-ВгОбН4 (Г).

Введение в реакцию о илидом (2г) арилметиленцианотиоацвт-амидов (146,г, 30) было использовано нами для получения замещенных тетрагидропиридин-6-тиолатов (50).

N0 <

сзш„

й

(146,Г,30)

\ я Ру-Ру^./С^сн

н^н^з-н

(2 Г)

(50).

(50): Й=3-С5Н4Н (а); Й=4-С1С6Н4 (б)-, Й^-СН^С^ (в).

Соединения (49, 50) находятся в виде бетаинов с дс-локал.:

зацией отрицательного и положительного зарядов во фрагментах №аСЧМ>Х~ (X=0,s) и Ру-Ру+ молекул этих соединений. Строение соединений (49, 50) подтверждено данными ИК и ПМР-спектроскопии.

Было установлено на основании данных спектров IMP, что соединение (50а) в растворе ДМСО-dg находится в равновесии с дибе-таином (51), то есть атом водорода 3-Н обладает кислыми свойст-

3

вами, что, вероятно, обусловлено поляризацией связи С -II соседними электроноакцепторными заместителями Ру-Ру+ и С=0.

(50) (51)

Следует отметить, что протонирование З-Ру заместителя не происходит, по всей видимости, вследствие сильного стеричоского экранирования его электронов соседними заместителями.

•, 5. Стереоселективный синтез замещенных 2-гидрокси-3-(1-пири-динио)-3,4-транс-1,2,3.4-тетрагидропиридин-б-тиолатов.

Взаимодействие илидов пиридиния, содержащих арилкарбониль-ную группу, с непредельными нитрилами протекает чороз аддукты Михаэля, в которых вместо внутримолекулярного 1,6-элш,¡титрования может протекать реакция 1,6-присоединения. Taie конденсация шфидилметиленцианотиоацетамида (146, 30) с солями пиридкния (52) в этаноле в присутствии эквимолярного количества триэтил-амина приводит к 2-гидрокси-4-пиридил-6-арил-5-циаио-3,4-транс-I,2,3,4-тетрагидропиридин-6-тиолатам (53).

Н2

я2 Ж, н и3

$ + 3/=<сн

V пЗ/ Лсзнн2 но'^Лз-

СН2С0й1 (14<5,д,30) В? Н

(52) (53)

(52)« Й1»И1, К2=2-СН3, Х»Вг (а); Н1=»РЬ, Н2«3-СН3, л=Вг (б); й1=3-окн.н, я2=Н, х=1 (в).

о ■»

(53)8 н1=.вг, а2=н, а3=-з-с5н4н (а); а2=г-сн3, а3=4-с5н4н (б)! й1=рь, а2=з-сн3, н3=4-о5н4н (в)! н1=з-с5н4и, а2=н, а3=3-о5н4и (г)| й1=з-с5н4н, н2=н, я3=4-рс6н4 (д); н1=»з-о5н4м, а2=н, д3=4-01с6н4 (в).

Регио- и стереоселективность данных реакций подтверждена данными физико-химического анализа. Соединения (53) стабилизированы в виде бетаинов с разделением и дедокализацией положительного и отрицательного зарядов в Ру+ и фрагментах молекулы соответственно.

Выводы.

1. Проведено систематическое исследование реакций солей и

и илидов пиридиния о пиридилзамещенными непредельными карбонильными соединениями; установлена зависимость мевду структурой исходных реагентов и регио- и стереоселективноотью синтеза функционально замещенных карбо- и гетероцнклов.

2. На основании■изучения закономерностей реакций Ас1^-Е или-доз пиридиния с непредельными соединениями установлены факторы, определяющие регио- и стереоселективность этих реакций. Показано, что стереоселективность реакций Ай^-Е закладывается на стадии Аб^ нуклеофильного присоединения алида азиния к непредельному соединению и определяется структурой исходных веществ. Гегло-

селективность реакций проявляется на стадии элиминирования Е и зависит от пространственного строения и расположения реакционных центров в аддукте Михаэля. На основе этого изучения приведена новая классификация реакций Ас1^-Е для илидов лиридтшя с непредельными карбонильными соединениями по последней стадии элиминирования как Аб^-Е]- з (1,3-элимпнирование), Ас1д~Е| 5 (1,5-злими-нирование) и Ас^Ед- 0 (1,6-элиминирование).

3. Найдено, что взаимодействие илидов пиридиния с непредельными нитрилами приводит к транс-замещенным циклопропанам и протекает по механизму Ас^-Е^ 3. Обнаружено, что реакция протекает через образование адцуктов Михаэля - I,4-илидов пиридиния, стерические взаимодействия заместителей в которых определяю! сте-реоселективность процесса.

4. Показано, что взаимодействие илвдов пиридиния с непредельными тиоамидами зависит от строения илидов пиридиния, условий проведения реакции, а также определяется амбидентными свойствами тиоамидной группы. Установлено, что реакция подчиняется термодинамическому и кинетическому контролю, при этом:

- при на1ревании реакция протекает по механизму Ас) -Е с об-

л Л. 9 о

разованием транс-2,3-дигидротиофена;

- без нагревания реакция приводит к 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагид-ропиридинам;

- транс-теграгидропиридины при нагревании претерпевают стерео-селективную рециклизацшо в транс-дигидротиофены.

5. Установлены факторы, определяющие регио- и стереоселек-тивность реакций Абл-Е| 5 и Ай^-Е^ . Полученные результаты использованы для разработки стереоселективных методов синтеза транс-2,3-дигидротиофенов и 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридинов.

6. На основе изучения реакционной способности илидов пириди-1шя с пиридилзамещенныгли этиленами разработаны новые протратив-

ныв регио- и. стереоселективные метода синтеза пиридилзамещен-ных карбо- и гетероциклов, не требующие предварительного синтеза этиленов:

- трехкошонентная конденсация пиридиновых альдегидов, малоно-нитрила и илидов пиридиния для синтеза замещенных транс-циклопропанов;

- трехкошонентная конденсация альдегидов, цианотиоацетамида и адамантилсодержащих илидов пиридиния для синтеза замещенных транс-2,3-дигидротиофенов;

- трехкошонентная конденсация альдегидов, производных цианоук-сусной кислоты и илидов пиридиния для синтеза 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидропиридинов.

7. Изучены реакции тетрагидропириданов с различными элект-рофильными реагентами и на основании этого разработаны методы синтеза солей гидрированных 2-алкил(арил)тиопирвдинов и тиазоло-[3,2-а1пиридинов.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Шестопалов A.M., Богомолова О.П., Литвинов В.П. Стереоселек-тивный синтез и таутомерные превращения пиридилзамещенных 3,4-транс-1,2,3,4-тетрагидрошфидинов. // Изв. АН СССР, сер. хим.-199I. - № 7. - С. I63Q-I637.

2. Шестопалов A.M., Богомолова О.П., Родиновская JI.A., Литвинов В.П., Шаранин Ю.А. Конкурирующая амбидентность в реакциях илидов пиридиния о непредельными нитрилами. // Докл. Ali СССР.-Т. 317. :JSI. - С. II2-II7.

3. Родиновская Л.А., Богомолова О.П., Шестопалов А.;,!., Литвинов В.П. Регио- и стереоселективнцй синтез алкалоида табака нико-тилина и его функционально замещенных аналогов. // Локл. АН

СССР. - 1992. 1 Т. 324. - № 3. - С. 585-588. '

4. Богомолова О.П., Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Литвинов В.П. Бетаины I,5-дикарбонильного ряда в регио- и стереоселек-тивном синтезе карбо- и гетероциклов. // Всесоюзная конференция по химии дикарбонильных соединений. - Рига. - 1991. - С.32

5. Шестопалов A.M., Родиновская Л.А., Богомолова О.П., Литвинов В.П. Атропоизомерия - стереоиндикаторный метод изучения реакций Adjp-E илидов пиколиния с непредельными тиоамидами. // У Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. - Черноголовка. - 1991. - С. 94.

6. Shaatopalov A.M., Bogomolova О.P., Rodinovakaye L.A., Litvi-nov V.P. Regio- and ateraoaelectiva ayntheaia of aubatituted 3,4-trana or 3,4-cia-1,2,3,4-tetrahydropyri"dine-6-thiolatea and 2,3-dihydrothiophenaa. // XXV International aympoaium on tha organic chamiatry of aulfur. - Lodz, Poland. - 1990. - P. 17.

7».Sheatopalov A.M., Bogomolova O.P., Litvinov V.P. Steraoaelec-tiva ayntheaia of trana-2,3-diaubatituted 5-amino-4-oyano-2, 3-dihydrothiophena*. // Syntheaia. - 1991- - И.4. - Р.277-Я78.

8. Bogomolova O.P. Regio- and ateraoaelective ayntheaia of aubatituted tetrahydropyridinea and pyridine«. // VIII conference of young acientiata on organic and bioorganic chemiatry. -Riga. - 1991. - P. 47.