Каскадные реакции диазокарбонильных соединений с илидами пиридиния и трифенилфосфония тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н Д ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

¿9,

ДОРОХОВ Дмитрий Владимирович

Каскадные реакции диазокарбонильных соединений с илидами пиридиния и

трифенилфосфония

02.00 03 - Органическая химия

ииз170018

АВТОРЕФЕРАТ 10

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2007

003170018

Работа выполнена в лаборатории химии диазосоединений Института органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук

профессор

Томилов Юрий Васильевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ. доктор химических наук

профессор

Шестопалов Анатолий Михайлович

доктор химических наук Кузнецова Тамара Степановна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ- Институт Органической химии УНЦ РАН,

г. Уфа

Защита диссертации состоится 10 июня 2008 г в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Институте Органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан «(р » Ц-^ОьЯ^_2008 года

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН,

Доктор химических наук Родиновская Людмила Александровна

Актуальность темы Высокая реакционная способность а-диазокарбонильных соединений и наличие в них нескольких реакционных центров делают химические превращения и синтетические возможности этих соединении весьма многообразными При этом главной особенностью диазоэфиров и диазокетонов, как и вообще всех алифатических диазосоединений, является способность их реагировать с сохранением или элиминированием азота Среди превращений первого типа наиболее характерными являются реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к субстратам, содержащим кратные связи Вторая группа реакций, протекающих с выделением молекулы азота, в основном характеризуется генерированием карбенов, их комплексов с переходными металлами, а также катионоидных реагентов и бирадикалов Дальнейшие превращения этих высоко реакционноспособных интерме-диатов достаточно многообразны и могут сопровождаться внедрением карбенового фрагмента в одинарные связи (в частности, в связи С-Н и С-гетероатом), присоединением по кратным связям (в том числе ароматическим) с образованием трехчленных циклов или к гетероатомам, давая илиды и продукты их превращении и т и

Другим важным классом органических интермедиатов являются илиды — диполярные соединения, в которых карбанионная часть молекулы ковалентно связана с положительно заряженным гетероатомом Помимо широко известных илидов серы и фосфора в последние годы значительное внимание уделяется реакционноспособным илидам азота, в частности илидам пиридиния При этом среди химических превращения обоих классов рассматриваемых интермедиатов определенный интерес представляют процессы, связанные с возможностью совместного взаимодействия диазосоединений и илидов На момент начала наших исследований были известны лишь единичные примеры реакций диазосоединений с илидами фосфора, приводящие к образованию азинов Однако этот факт, в свое время, не получил должного внимания из-за возможности получения этих же соединений более традиционным способом —путем конденсации карбонильных соединений с гидразином

В настоящей работе впервые исследованы каскадные превращения диазоэфиров и диазокетонов с а-карбонилсодержащими илидами азота и фосфора, позволяющие синтезировать полифункциональные пиразолы и пиридазины При этом в одну экспериментальную стадию из простых и доступных соединений происходит формирование функционально замещенных азагетероциклов, которые трудно

осуществить другими методами, в частности методами, основанными на реакции производных гидразина с карбонильными соединениями, что делает актуальным развитие данной методологии

Цель работы Настоящая работа преследует две основные цели Первая из них заключается в изучении механистических аспектов каскадных реакций диазо-карбонильных соединений с илидами, неожиданным образом приводящих к образованию производных пиразола и пиридазина, вторая — представляет собой создание селективных методов синтеза полифункциональных азагетероциклических соединений В рамках этой задачи предполагалось также изучение зависимости направления протекания реакции от природы заместителей в исходных субстратах, влияния стерических и электронных факторов, возможности модификации функциональных групп с целью получения замещенных пиридазинов как синтонов новых перспективных веществ, в том числе препаратов, применяемых в медицине

Научная новизна работы и практическая ценность Разработан новый метод синтеза полизамещенных азагетероциклов на основе реакций а-диазокарбонильных соединений с илидами пиридиния и трифенилфосфония, содержащими карбонильную группу Показано, что эти реакции носят каскадный характер и протекают путем последовательного взаимодействия двух молекул илида фосфора или трех молекул илида азота с молекулой диазоэфира с одновременным элиминированием илидообразующей молекулы При этом первоначальное взаимодействие илидов фосфора или пиридиния приводит к реакционноспособным азинам, способным реагировать еще с одной или двумя молекулами исходных илидов с образованием полифункциональных соединений, легко подвергающихся гетероциклизации в новые синтетически интересные пиразолы или пиридазины Установлено, что процессы, происходящие с участием илидов пиридиния, содержащих карбоксильную или карбонильную группы, различаются, как правило, последней стадией, а именно стадией гетероциклизации Изучены также некоторые химические превращения впервые синтезированных гетероциклов, протекающие с участием различных функциональных групп Полученные соединения могут представлять интерес в качестве близких аналогов соединений, проявляющих противовоспалительную (antiinflammatory), снотворную (hypnotic) и болеутоляющую (analgesic) активность

Публикации и апробация работы По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи и 6 тезисов докладов Материалы диссертации докладывались на IX и X молодежных школах-конференциях по органической химии в 2006 и 2007 годах, на Международной конференции «Современные проблемы органической химии», г Новосибирск, 2007 г, а также были представлены на 14-ом Европейском симпозиуме по органической химии, г Хельсинки, 2005 г, 4-ом Евразийском совещании по химии гетероциклических соединений, Греция, 2006 г и 18-ом Менделеевском съезде по общей и прикладной химии, г Москва, 2007 г

Структура и объем диссертации Диссертация включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы, содержит 96 страниц, 125 рисунков и схем, 5 таблиц Список литературы содержит ссылки на 150 литературных источников Во введении сформулированы основные цели исследования Литературный обзор посвящен методам генерирования и химическим превращениям илидов азота В экспериментальной части приведены конкретные экспериментальные методики, физико-химические и спектральные характеристики соединений, полученных впервые

Рентгеноструктурные исследования проведены в лаборатории рентгеноструктурного анализа ИНЭОС РАН

Работа выполнена при финансовой поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов» (подпрограмма «Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами») и Федерального агенства по науке и инновациям (грант Президента Российской Федерации НШ-6075 2006 3)

Основное содержание работы

1. Взаимодействие алкилдиазоацетатов с илидами пиридиния

Недавно в нашей лаборатории было обнаружено*, что при нагревании метилдиазоацетата (МДА) в пиридине неожиданно образуется тетраметиловый эфир тетрагидропиридазин-3,4,5,6-тетракарбоновой кислоты (1) в виде смеси двух

* Ю В Томилов, Д Н Платонов, Б Б Аверкиев, Е В Шулишов, О М Нефедов Изв АН Сер хим , 2003,176-179

изомеров, а в кипящем ксилоле в присутствии пиридина — тетраметиловый эфир пирролтетракарбоновой кислоты (2) Предварительное рассмотрение возможных направлений образования этих соединений показало, что начальной стадией процесса могло быть промежуточное генерирование илидов пиридиния и их взаимодействие с диазосоединением Однако открытым оставался вопрос стехиометрического соотношения этих реагентов в формировании гетероциклических структур, содержащих четыре сложноэфирных группы в молекуле, и последовательности отдельных стадий процесса

Для проверки этого предположения логичным представлялось изучение реакции алкилдиазоацетатов с илидами пиридиния, генерируемыми из других источников, в частности, методом депротонирования соответствующих четвертичных солей пиридиния и сложных эфиров галогенуксусных кислот под действием основания

1 1 Установление стехиометрического соотношения реагентов, участвующих в образовании тетрагидропиридазинов

В ходе проверки предложенной гипотезы о пути протекания реакции, мы установили, что взаимодействие галогенидов (метоксикарбонил)метилпиридиния 3 с К2С03 и метилдиазоацетатом в кипящем СНС13, а также в пиридине или ацетонитриле при 25 °С действительно дает тетраметиловый эфир тетрагидропиридазин-3,4,5,6-тетракарбоновой кислоты (1), причем в виде смеси тех же самых двух стереоизомеров (~1 1), что и при карбенном разложении МДА в пиридине

Чтобы определить, фрагменты каких исходных соединений со сложноэфирными группами участвовали в образовании тетрагидропиридазина 1, нами было изучено взаимодействие (метоксикарбонил)метилпиридиний-иодида (Зс) с К2С03 и этилдиазоацетатом (ЭДА) в МеСЫ (25 °С, 14 ч), позволяющее по количеству групп

Д, /IV

М2СНС02Ме или Са*

1 Ру г © 0 1

СНС02Ме] -► [ Ру-СНС02Ме]

СОоМе

СООМе и СООЕ1 в молекуле конечного продукта сделать заключение об их происхождении Из реакционной смеси с помощью колоночной хроматографии на БЮг, так же как и в случае тетраметилового эфира 1, были выделены две фракции, спектральный анализ которых показал, что каждая из них является смесью двух изомеров 5а,Ь и 6а,Ь Согласно данным масс-спектрометрии и спектров ЯМР 'Н в каждом из изомерных тетрагидропиридазинов 5 и 6 содержится лишь по одной этоксикарбонильной группе, что однозначно указывает на участие в рассматриваемой реакции трех молекул илида 4 и лишь одной молекулы диазоэфира Таким образом, в отличие от тетраметиловых эфиров 1 взаимодействие ЭДА с илидом 4, генерируемым из соли 1 и К2СОз, приводит к двум парам изомерных тетрагидропиридазинов 5 и 6, образующимся примерно в равном соотношении с суммарным выходом 52%

В = К2С03, Шз, ови, X = С1 (а), Вг (Ь), I (с)

1 2 Ациклические диазадиены, предшествующие образованию азагетерог^клов Взаимодействие МДА с илидом пиридиния 4 при температуре 20 °С в СН2С12, позволяет идентифицировать ряд промежуточных продуктов, изомерных образующимся тетрагидропиридазинам 1 и имеющих ациклическую структуру По данным спектров ЯМР 'Н реакционная смесь наряду с сигналами двух изомерных тетрагидропиридазинов 1 содержит еще два набора сигналов, отвечающих тетраэфирам диазагексадиентетракарбоновых кислот 7 и 8, причем через 4-5 ч соотношение соединений 1 7 8 составляет ~1 2 2, а через 14 ч ~8 1 2 И хотя по результатам проведенного эксперимента нельзя точно сказать, как происходит формирование молекулы азина 7 при взаимодеиствии диазоэфира с илидом пиридиния, тем не менее очевидно, что вместе с диазадиеном 8 эти структуры предшествуют образованию производных тетрагидропиридазина 1 Действительно, нагревание выделенного в чистом виде диазадиена 8 в пиридине с высоким выходом приводит к образованию тех же самых двух изомерных тетрагидропиридазинов 1

X

С02Е1 5а, Ь

С02Ме 6а,Ь

За-с

4

Перегруппировка азина 7 в диазадиен 8 и циклизация последнего в тетрагидропиридазин 1 ускоряются как под действием основания, так и при повышении температуры С целью повышения выхода ациклических структур 7 и 8 были найдены условия, при которых изомеризация азина 7 в диазадиен 8 останавливается на стадии образования диазадиена без последующей циклизации его в тетрагидропиридазин Оказалось, что проведение реакции в СН2С12 при 20 °С в присутствии небольшого количества воды дает с суммарным выходом до 60% азин 7 и диазадиен 8 (~1 2 3) без примеси тетрагидропиридазинов 1 Разделение изомеров с помощью хроматографии позволило выделить чистый диазадиен 8, а также азин 7, содержащий 6-8% соединения 8

е е Ме02С С02Ме 3 Ру—СНСОоМе + М2СНС02Ме —

Ме02С—' х—С02Ме

4 7

| С02Ме

Ме02С н р02Ме ^^ н|^С02Ме

С02Ме 1

"24 н

Ме02С—' С02Ме '^'^^^СОгМе

При проведении этой же реакции с ЭДА получаются ациклические диазадиены 9, 10а,Ь (суммарный выход 52-57%), которые согласно спектрам ЯМР 'Н, являются смесью несимметричного азина 9 и двух изомерных диазадиенов 10 Последние образуются примерно в равном соотношении в силу одинаковой легкости депротони-рования схожих метиленовых групп азина 9, и практически не разделяются при хроматографировании на БЮг Азин 9, как и следовало ожидать по аналогии с тетраметиловым эфиром 7, в условиях реакции в присутствии К2С03 медленно изомеризуется в диазадиены 10, что препятствует его преимущественному образованию и затрудняет выделение в индивидуальном состоянии

ф е Ме02С С02Е(

3 Ру-СНС02Ме + М2СНС02Е1 —- .. „ / М М=\ „„ ..

Ме02С—' 4—С02Ме

4 а

С02Е1 ^ \ С02Ме

:05Ме м»о2С н С02Е1 Ме02С н С02Е1 Н1Ч^уС<

>=N-N-4 N^4

' С02Ме Ме02С—^ ^С02Ме у 1

Ме02С—' С02Ме Ме02С^ ^С02Ме у С02Ме

10а 10Ь С°2Е1

5а, Ь

Следует отметить, что описанные в литературе азины, не содержащие электроноакцепторных заместителей в молекуле, например, азины, получающиеся из альдегидов или кетонов и гидразина, в подобную циклизацию не вступают, а под действием алкилирующих агентов или кислот циклизуются в соответствующие 2-пиразолины По-видимому, наличие алкоксикарбонильных заместителей в азинах 7, 9 приводит к легкому отрыву протона из метиленового фрагмента, способствуя превращению их в диазадиены 8, 10 и затем в тетрагидропиридазины

Строение всех синтезированных соединений устанавливали на основании спектров ЯМР 'Н и |3С Например, спектр ЯМР 'Н азина 7 содержит два сигнала метокси-групп и один - группы СН2 Соотношение интегральных интенсивностей этих сигналов, равное 3 3 2, свидетельствует о симметричности молекулы азина При изомеризации азина 7 в диазадиен 8 симметрия молекулы нарушается, и сложноэфирные группы становятся неэквивалентными

Нами показано, что диазадиен 8 является также и промежуточным продуктом образования пирролтетракарбоксилата 2 Так, кипячение в ксилоле выделенного в чистом виде диазадиена 8 в присутствии небольшого количества пиридина в течение 4 ч дает пирролтетракарбоксилат 2, выход которого достигает 92%

Таким образом, направление циклизации диазадиена 8 в значительной степени зависит от условий реакции В полярных растворителях в присутствии основании в основном происходит легкое депротонирование и циклизация образующегося аниона в шестичленый гетероцикл В менее полярном растворителе (например, ксилоле) и повышенной температуре (140—145°С), по-видимому, доминирует изомеризация диазадиена 8 в дизамещенный гидразин, который по аналогии с образованием индолов по Фишеру, циклизуется в пирролтетракарбоксилат 2 с выделением ЫН3

1 3 Реакции, протекающие с участием одной молекулы диазоэфира и двух молекул илида

Проведенные исследования позволили нам установить лишь окончательные этапы многостадийного процесса взаимодействия метилдиазоацетата с илидами,

приводящего к образованию сначала открытых структур 7, 8 или 9, 10, а затем и гетероциклических тетраэфиров 1 и 5, 6 Варьирование условий реакции не позволило объяснить происхождение азинов 7 и 9 из илида пиридиния и соответствующих диазоэфиров Можно было ожидать, что использование других алифатических диазосоединений и илидов, обладающих различной реакционной способностью, приведет к выделению соединений, соответствующих ранним стадиям данного процесса Поэтому, представлялось целесообразным использовать менее реакционно-способные илиды, в частности, стабильные в обычных условиях метил(трифенил-фосфоранилиден)ацетат (11) и стерически затрудненные метоксикарбонил(фенил)- и бис-этоксикарбонилметилиды пиридиния (12, 13) Оказалось, что взаимодействие МДА с илидами пиридиния 12 и 13 (предварительно приготовленными или генерируемыми путем разложения соответствующих солей пиридиния под действием К2С03) приводит к образованию диазадиенов 14 и 15 с выходами 40 и 36%, формально являющихся продуктами присоединения двух илидных фрагментов к одной молекуле диазоэфира Образующиеся при этом замещенные диазадиены, не претерпевают дальнейших изменений при нагревании даже в присутствии основания Оказалось также, что дизамещенные илиды пиридиния, содержащие в анионной части наряду со сложноэфирной группой алкильный заместитель, с диазоэфирами уже не реагируют

С© /РИ В /=\® /РН и2СНС02Ме II

—~ 1 //М~<0 -- Ме02С_М, X

ПП.МР ^ т„мр N

РИ^ХОгМе

0 Вг

С02Ме С02Ме ^ N

РИ Н

12 14

ЕЮ2С^Х02Е1 ,©Р02И м2СНС02Ме ЕЮ2С^М. I

^С02Ме

^ С0*Е< ею/ Н

13 15

Илид трифенилфосфония 11, содержащий сложноэфирную группу, также способен реагировать с диазоэфиром Нами показано, что взаимодействие МДА в СНС13 при 25°С происходит с двумя молекулами илида 11, однако в этом случае, как оказалось, реакция останавливается еще на более ранней стадии — стадии образования соединения 16, содержащего трифенилфосфоранильный заместитель

Это соединение было выделено в индивидуальном состоянии, и его строение установлено методами РСА и ЯМР-спектроскопии В кристалле ему соответствует структура фосфорана с /я/юнс-ориентированными сложноэфирными группами при соседних атомах углерода Длина связи Р-С составляет 0 169 нм, что позволяет сделать вывод о илидной природе этой связи

Исследование соединения 16 с помощью спектров ЯМР 'Н показало, что в растворе оно существует преимущественно в виде двух изомеров, соотношение между которыми зависит от полярности растворителя и температуры Так, в СБСЬ при 20 °С винильный протон и сигналы сложноэфирной группы при илидном атоме углерода проявляются в виде двух пар синглетов в соотношении 1 2 2, а сигнал метанового протона представляет собой плохо разрешенный мультиплет Спектр ЯМР 3|Р также содержит два близко расположенных сигнала (5Р 23 5 и 22 4 м д) с примерно таким же соотношением их интегральных интенсивностей Однако, если температуру съемки повысить до 55°С, то соответствующие сигналы фрагментов =СН и СООМе превращаются в единичные сигналы с56 70и3 28 мд,а мультиплет метинового протона превращается в дублет дублетов Эксперимент по двойному резонансу позволил определить значение констант спин-спинового взаимодействия ^нсш и 3Унр, равные 7 3 и 16 4 Гц Наблюдаемое упрощение спектра при повышении температуры можно интерпретировать либо как ускорение перехода между двумя конформерами, обусловленными затрудненностью вращения вокруг С—С связи, образованной илидным и хиральным атомами углерода, либо переходами сип- и анти-изомеров относительно связи С=Ы, что и обусловливает коалесценцию сигналов в спектре

1 4 Механизм каскадной реакции диазоэфиров с клидами

Образование диазадиенов 14 и 15, а также фосфорана 16, содержащего 3,4-диазагекс-2-ен-5-ильный заместитель, свидетельствуют о том, что формированию их структуры должен предшествовать нестабильный азин 17 В свою очередь образование данного азина можно легко представить путем взаимодействия исходных

С02Ме

© 0

РЬ3Р-СНС02Ме + М2СНС02Ме 11

16

С02Ме

илидов пиридиния или трифенилфосфония с алкилдиазоацетатом и последующим элиминированием пиридина или РРИз Таким образом, можно предложить механизм процесса, согласно которому реакция носит каскадный характер и на первой стадии ее происходит образование ковалентной связи между илидным атомом углерода и терминальным атомом азота диазоэфиров с формированием диазадиеновой структуры 17 за счет элиминирования илидообразующей молекулы (пиридина или РРЬ3) Образовавшийся интермедиат вследствие наличия электроноакцепторных заместителей в терминальных положениях является высоко реакционноспособным и реагирует со следующей молекулой илида При этом при использовании илида фосфония 11 реакция останавливается на образовании нового илида 16, а при использовании дизамещенных илидов пиридиния — на стадии образования диаза-диенов 14 и 15 В случае же монозамещенного илида 4 образовавшийся диазадиен, содержащий фрагмент Ы=СН, реагирует еще с одной молекулой исходного илида и после элиминирования молекулы пиридина дает диазадиены типа 7, которые в данных условиях уже не способны к дальнейшим реакциям с илидами Их реакционная способность обусловливается изомеризацией в диазадиены типа 8 и циклизацией в производные тетрагидропиридазина или пиррола

®

У-СРС02Ме СНС02Ме

СРССЬМе

м *

II

© ©

У-СЯСОгМе

© е

У-С1ЧС02Ме + Ы2СНС02Ме У = Ру, РРИз

. СНС02М?

НЫ

С02Ме

<4

N

НЫ К

К

Ме02С С02Ме

N

N

N

Н

А Ру или Д В Ксилол, 140°С

(отрицательный заряд в анионной части бетаиновых структур показан условно)

С целью установления влияния природы исходных субстратов на возможность протекания обнаруженных превращений мы провели ряд экспериментов с некоторыми другими диазосоединениями (CH2N2, PhCHN2) и илидами, не содержащими сложноэфирной группы (метилид-, 2-пропенилид и 2-пропинилид пиридиния) Оказалось, что ни диазометан, ни фенилдиазометан с илидом 4 не реагируют, а перечисленные илиды, генерируемые депротонированием соответствующих пириди-ниевых солей, в свою очередь не вступают в реакцию с диазоэфирами Из этих экспериментов был сделан вывод, что для успешного протекания реакции необходимо наличие электроноакцепторных заместителей как в молекуле илида, так и в молекуле диазосоединения Поэтому для расширения области применения обнаруженных каскадных превращений мы исследовали взаимодействие диазоэфиров с а-карбонилсодержащими илидами

2. Реакции диазоэфиров с а-карбоиилилидами пиридиния

Карбонильная группа по своим химическим свойствам заметно отличается от сложноэфирной Действительно, нами показано, что введение карбонильной группы в илиды пиридиния при их взаимодействии с диазоэфирами в конечном итоге приводит к иному результату, чем при использовании алкоксикарбонилметилидов пиридиния Так, в реакции МДА с илидом 18, генерируемым in situ из четвертичной соли пиридиния 19, вместо ожидаемых тетразамещенных тетрагидропиридазинов 20 выделили замещенный пиридазин 21, структура которого была доказана методом РСА

По-видимому, механизм реакции образования пиридазина 21 аналогичен образованию тетрагидропиридазинов 1, 5 и 6 Наблюдаемый результат, как оказалось, связан с различиями, касающимися последней стадии процесса, а именно, с превращением илида пиридиния 22 Наличие в этом интермедиате карбонильных групп (и, прежде всего, в S-положении к илидному атому углерода) приводит к иному направлению реакции и доминирующим процессом становится внутримолекулярная кротоновая конденсация, протекающая по карбонильной группе, обеспечивающей наиболее выгодное образование шестичленного гетероцикла В результате этого процесса и получается функционально замещенный пиридазин 21, выделяемый с выходом 65%

СО?Ме

СОМе

© В

Ру-СН2СОМе

0

Вг

19

В = К2С03 N£13

© ©

Ру-СНСОМе 18

ГСНСОМе 1 II N 18 у СОМе N 18

N II -Ру I N

. СНС02Ме_ СНС02Ме -

.СОМе '

. МеОС С02Ме. 22

-Ру

СОМе

С02Ме

СОМе

-Н20

Согласно данным РСА, в твердом состоянии соединение 21 находится в кетонной форме, однако спектры ЯМР 'Н и 13С этого соединения свидетельствуют о значительном присутствии в растворе енольной формы Соотношение интегральных интенсивностей сигналов этих двух форм зависит как от температуры, так и от полярности растворителя, в частности, соотношение кетонной (к-21) и енольной (е-21) форм в диметилсульфоксиде составляет -13 1, а в хлороформе — 1 16, что говорит о существовании таутомерного равновесия между этими формами в растворе

С02Ме

С02Ме ^СОМе

к-21

СОМе

е-21

В отличие от илидов 4 и 18 бензоилметилид пиридиния (23) устойчив в обычных условиях, что позволяет использовать его как в индивидуальном состоянии, так и в условиях генерирования илидов из соответствующих солей пиридиния под действием оснований Оказалось, что независимо от способа получения илида 23 (используя предварительно приготовленный илид и проводя реакцию в СН2С12 или исходя из фенацилпиридиний бромида и К2С03 в ацетонитриле) взаимодействие его с МДА протекает аналогично илиду 18 и после серии постадийных превращений приводит к

замещенному пиридазину 24, выход которого составляет 64-71% Реакция протекает путем последовательного присоединения трех молекул илида 18 сначала к молекуле диазоацетата, а затем к образующимся реакционноспособным азинам, сопровождаясь каждый раз элиминированием молекулы пиридина, и заканчивается стадией циклоконденсации

С02Ме СОРЬ

© ©

з Ру-СНСОР11 + ^СНС02Ме 23

При этом, как и в случае метилзамещенного пиридазина 21 фенилзамещенный пиридазин 24 в растворе существует в виде кетонной и енольной форм, причем в хлороформе согласно спектрам ЯМР 'Н и ПС существенно преобладает енольная форма, тогда как в ДМСО соотношение их примерно одинаково Химические сдвиги ключевых сигналов пиридазинов 21 и 24 приведены в таблице 1

3 Реакции илидов пиридиния с диазокетонами

Взаимодействие диазокетонов, в частности, диазоацетона или диазоацетофенона с (метоксикарбонил)метилидом пиридиния (4), генерируемым разложением (метоксикарбонил)метилпиридинийбромида ЗЬ под действием К2С03, протекает аналогично диазоацетатам и в результате серии каскадных превращений и циклоконденсации промежуточно образующихся функционально замещенных азинов 25 приводит к тетразамещенным пиридазинам 26, содержащим три сложноэфирные группы в молекуле Несмотря на умеренные выходы пиридазинов (50-57%), синтез их в одну экспериментальную стадию из относительно простых соединений делает этот метод достаточно удобным и эффективным

® ©

3 Ру-СНС02Ме + ^СНССЖ

С02Ме

С02Ме

К = Ме (а), РВД 25а ь

В отличие от МДА реализовать взаимодействие ацетилметилида пиридиния 18 с диазоацетоном или диазоацетофеноном оказалось более сложной задачей —

присутствие в реакционной смеси основания, необходимого для генерирования илида in situ, вызывало побочные превращения образующихся кетодиазадиенов и осмоление реакционной смеси

Чтобы провести реакцию а-карбонилилидов с диазокетонами, необходимо либо генерировать илид в условиях, не требующих присутствия основания, либо получить стабильный илид и выделить его в виде индивидуального соединения Одним из таких илидов является упоминавшийся выше бензоилметилид пиридиния (23), легко получаемый из фенацилпиридиний бромида под действием водного раствора поташа

Возможность использования предварительно полученного илида 23 позволяет успешно вовлечь его в реакции с диазокетонами и получить ожидаемые пиридазины с выходами 60-68% При этом в случае диазоацетофенона в силу симметричности промежуточного азина 27Ь получается индивидуальный пиридазин 28, в случае же диазоацетона азин 27а имеет разные заместители при реакционноспособных карбонильных группах, что приводит к образованию двух разных пиридазинов 29 и 30 в соотношении ~2 6 1

COPh COPh

© ©

3 Py-CHCOPh + n2chcor 23

COPh

R' 27a,b

R = Ph

R = Me (a), Ph(b)

R = Me /

COMe

COPh

■a-v

к- 29

Ph COPh

k-30

COPh

N^-COPh

V^M.

COPh

COPh

COPh

/L/COPh

yS

Ph COPh

k-2S

COPh

e-28

Следует отметить также, что каждый из синтезированных пиридазинов 28-30 подобно пиридазинам 21 и 24 находится в растворе в виде кетонной и енольной форм,

что отчетливо проявляется по характерным сигналам фрагментов метиленовых и олефиновых протонов в спектрах ЯМР 'Н и 13С Химические сдвиги ключевых сигналов в спектрах ЯМР приведены в таблице 1

Таблица 1 Соотношение кетонной и енольной форм в синтезированных пиридазинах и ХС ключевых сигналов в спектрах ЯМР 'Н и 13С (5, м д)

Соеди- Раство- Соотно- ЯМР 'Н ЯМРП 'С

нение ритель шение кетон енол кетон 1 енол

кетон/ енол СН2 =СН СН2 С(6) С=0 при С(6) =СН =С(ОН) С(6) СО при С(3) и С(4)

21 сэсь 1 16 4 29 5 30 49 0 163 3 202 7 89 0 189 7 153 8 164 5, 200 6

БМБО-аб 13 1 4 45 5 58 47 8 160 6 203 6 88 6 186 1 154 1 159 0, 200 0

24 СБС!, 1 4 4 68 5 77 44 5 159 7 196 1 89 2 178 7 157 0 163 2, 192 2

ОМЭО-ае 1 1 1 4 78 5 65 44 2 160 0 195 9 88 3 177 5 156 5 162 7, 192 0

28 сэсь 1 6 4 72 5 83 44 4 158 8 196 0 88 9 182 0 154 9 189 6, 193 4

29 сись 1 5 1 4 68 5 73 44 5 159 3 196 0 89 1 182 5 155 3 192 6, 195 5

30 СОС1, 1 5 4 94 6 10 44 4 * * 86 1 185 1 156 1 192 2, 195 9

* Сигнал атома С не может быть однозначно интерпретирован из-за низкой концентрации изомера ¿-30 в смеси (соотношение 29 30 = 2 6 1)

Как уже отмечалось ранее характер заместителей в молекулах диазосоединения и илида существенно влияет на направление рассматриваемых реакций Показано, что важную роль играет стерический фактор в молекуле диазокетона Увеличение объема заместителя в диазокарбонильном соединении снижает скорость реакции, например, при переходе от диазоацетона к диазоацетофенону время образования производных пиридазина увеличивается вдвое, а 1-адамантаноилдиазометан вообще не вступает в реакцию с илидами пиридиния, в том числе с предварительно полученным илидом 23 Удивительно, но в реакцию с илидами не удалось вовлечь диметилдиазомалонат или этилдиазопируват — после длительного выдерживания соответствующие исходные диазосоединения выделялись в неизменном виде Следовательно, отсутствие реакции проявляется уже на первой стадии процесса Формально, механизм образования азина на этой стадии можно рассматривать как атаку илидного атома углерода терминальным атомом азота диазосоединения с последующим элиминированием илидообразующей молекулы При таком рассмотрении заместитель Я в Ы=Н=СНС(Ж находится на значительном расстоянии от реакционного центра и, формально, не должен оказывать пространственного влияния на образование связи С-Ы, а с точки зрения электронных факторов диазомалонат должен быть активнее МДА

Однако эксперимент показывает обратное По-видимому, предположение о том, что илидный атом углерода напрямую атакуется терминальным атомом азота диазосоединения недостаточно точно объясняет механизм протекания первой стадии каскадной реакции, в действительности же для формирования новой связи C-N важное значение может иметь определенная ориентация молекулы диазосоединения относительно поляризованной связи C-N илида (например, переходное состояние, формально близкое к реакциям 1,3-диполярного присоединения) Тогда атом углерода при диазогруппе будет причастен к первой стадии реакции, и заместители при а-С атоме окажутся близко к реакционному центру, оказывая заметное влияние на скорость реакции

Таким образом, стерически незатрудненные диазокетоны подобно диазоэфирам способны реагировать с илидами пиридиния, содержащими при илидном атоме углерода электроноакцепторные заместители (COR или C02R), давая в результате последовательного присоединения трех молекул илида и последующей цикло-конденсации тетразамещенные пиридазины В случае дизамещенных илидов пиридиния процесс протекает с участием двух молекул илида и останавливается на образовании устойчивых в условиях реакции диазаалкадиенов (енгидразонов), содержащих от трех до пяти сложноэфирных групп в молекуле Полученные соединения могут представлять интерес в качестве полифункциональных синтонов для различных химических процессов

4. Химические превращения тетразамещенных пиридазинов и фосфорана 16

С целью повышения синтетической ценности полученных пиридазинов, содержащих несколько одинаковых функциональных групп в молекуле, мы изучили их химические свойства и провели ряд химических превращений функциональных групп, позволяющих вводить новые фрагменты в разные положения молекулы Одной их задач данного исследования являлся поиск селективных методов модификации карбонильных или сложноэфирных групп путем проведения реакций по одной из них, не затрагивая других Выявление направлений подобных трансформаций представляет определенный интерес, в частности, для поиска новых биологически активных соединений

Мы попытались осуществить селективное восстановление двух кетофунп в пиридазине 21 действием №ВН4 в метаноле при 20 °С, однако в этих условиях восстановлению подверглись все три функциональных группы, и в результате реакции был получен 4-(1-гидроксиэтил)-5-метил-6-(2-гидроксипропил)-3-гидрокси-метилпиридазин (31) с выходом 77%

С02Ме ,СОМе

СН2ОН

№ВН4/МеОН

СН(ОН)Ме

СН(ОН)Ме 31

Далее мы изучили возможность защиты карбонильных групп в соединении 21 путем введения диоксоланового фрагмента в кислой среде Однако соединение, выделенное с выходом -40%, не являлось ожидаемым диоксоланом 32, и согласно спектрам ЯМР 'Н и 13С оказалось производным 5,6-диметилпиридазина 33, содержащим лишь один диоксолановый фрагмент Кроме того, в спектрах ЯМР отсутствовал сигнал метоксильной группы, а вместо него наблюдались сигналы фрагмента ОСН2СН2ОН, появляющиеся в результате переэтерификации исходного эфира

МеО?С

С02Ме ,СОМе

По-видимому, наблюдаемый процесс деацилирования протекает под действием кислоты, что побудило нас специально исследовать поведение полученных пирида-зинкарбоксилатов как в щелочной, так и в кислой среде Оказалось, что кислотный гидролиз пиридазина 21 под действием НС1 или л-толуолсульфикислоты приводит к 4-ацетил-5,6-диметилпиридазин-3-карбоновой кислоте (34) с выходом 86%

СО?Ме

СОМе

21

со2н

СОМе

СОМе

34

При омылении пиридазинкарбоксилата 21 под действием ЫаОН сначала получается соль 35, в которой ацетонильный заместитель уже отсутствует, при подкислении соли 35 практически количественно образуется кислота 34

О*.

С02Ме СОМе

СО->Ма

№ОН

- МеС02Ма

СОМе н©

21

В спектре ЯМР 'Н кислоты 34 видны два набора сигналов, интегральная интенсивность которых меняется при изменении температуры и полярности растворителя, что говорит о наличии равновесной смеси двух изомеров Известно, что ароматические о-кетокислоты, например, о-ацетилбензойная, находятся в двух таутомерных формах нециклической и циклической Оказалось, что кислота 34 также существует в виде равновесной смеси двух таутомеров

Омыление триэфира 26Ь под действием КаОН приводит к образованию соли соответствующей трикислоты 36, при подкислении которой легко происходит декарбоксилирование алифатического фрагмента с образованием 5-фенил-6-метил-пиридазин-3,4-дикарбоновой кислоты 37 (выход 91%)

№ОН

С02№ ,С02№

С02Н

н®

Р11

СН2С02Ме 26Ь

Таким образом, общим свойством пиридазинов, содержащих в цикле электроно-акцепторные заместители и фрагмент СП2СОГ< или СН2С0211, является превращение их в метилпиридазины путем расщепления связи С-С в этих фрагментах подобно дебензоилированию или фрагментации р-дикарбонильных соединений

Несмотря на легкую трансформацию пиридазинов, содержащих ацетонильный заместитель, удается провести некоторые реакции по активной метиленовой группе этих соединений Так, если прямое бромирование пиридазина 21 молекулярным бромом приводит к смеси соединений, из которой выделить целевой продукт нам не удалось, то применение диоксандибромида в качестве бронирующего реагента и использование малополярных растворителей (в частности СС14), в которых доля енольной формы максимальна, позволяет селективно провести бромирование пиридазина 16 и получить бромкетон 38 с выходом до 83%

Наряду с превращениями функционально замещеных пиридазинов нами также были изучены некоторые химические превращения трифенилфосфорана 16 Оказалось, что при кипячении в СНС13 в течение 6 ч фосфоран полностью теряет РРЬ3 и почти количественно превращается в известный 3,4,5-триметоксикарбонил-2-пиразолин (39) Однако под действием оснований, например, триэтиламина в кипящем хлороформе, реакция протекает иначе и фосфоран 16 с выходом 75% превращается в Л'-замещенный 5-метокси-З-метоксикарбонилпиразол 40 Селективное образование этого соединения и расположение заместителей в нем доказаны спектрами ЯМР 'н и С Образование пиразола 40, по-видимому, происходит в результате изомеризации илида 16 под действием Е13Ы в цвиттер-ион 41, который превращается в циклический бетаин 42, легко отщепляющий трифенилфосфиноксид Предлагаемая схема превращений, включающая цвиттер-ионый механизм, имеет аналогию с реакцией образования 5-метокси-1-фенил-пиразолов при взаимодействии метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (11) с замещенными иминонитрилами

Синтез пиразола 40, как оказалось, можно проводить и без предварительного получения илида 16 Так, если взаимодействие фосфоранилиденацетата и МДА проводить в кипящем хлороформе в присутствии эквивалентного количества триэтиламина в течение 12 ч, то основным продуктом реакции, выделяемым с

РОВ

21

38

выходом ~65%, является метоксипиразол 40 При этом следует отметить существенное сокращение суммарного времени реакции (в несколько раз), необходимого для синтеза метоксипиразола 40, прежде всего за счет стадии образования илида 16 По-видимому, роль триэтиламина не исчерпывается стадией изомеризации илида 16 в интермедиат 41, а предполагает его участие и на более ранних стадиях процесса, в частности на снижении прочности связи Р-С в исходном и промежуточных фосфорных илидах, ведущих к образованию реакционноспособных диазадиенов, что вызывает увеличение скорости протекания этих стадий реакции

Ме02С С02Ме ^^ РЬ3Р^С02Ме ^

РПзР^С02Ме Ме02С N ^

Н Н

39 П 16 41

О

РйзР^Д-ОМе Ме02С^' ^С02Ме

ОМе

МаВН4 МеОН .

ОМе

"№зР=0 МеО,С^' С02Ме Ме02С^"М

г ОН

42 40 43

Интересно отметить, что пиразол 40, содержащий в молекуле две различные сложноэфирные группы, легко восстанавливается НаПН4 в метаноле (20°С, 3 ч) с образованием кристаллического ЛЦ2-гидроксиэтил)пиразола 43 При этом реакция происходит селективно лишь по алифатической сложноэфирной группе

Таким образом, в данной работе нами изучен новый подход к синтезу функционально замещенных пиридазинов и пиразолов, который может служить полезным дополнением к уже существующим методам синтеза замещенных азагетероциклов По сравнению с описанными в литературе методами синтеза близких по строению структур, данный метод является более простым и базируется на использовании доступных реагентов и проведении реакции в мягких условиях

ВЫВОДЫ

1 На основе взаимодействия а-диазокарбонильных соединений с илидами пиридиния и трифенилфосфония разработан новый метод синтеза функционально замещенных пиридазинов и пиразолов, изучены механистические аспекты каскадных реакций образования указанных гетероциклов и установлены основные факторы, влияющие как на начальную стадию взаимодействия диазосоединений с илидами, так и на стадии присоединения еще одного или двух фрагментов илида к образующимся реакционноспособным алифатическим диазадиенам

2 Показано, что взаимодействие алкилдиазоацетатов с (метоксикарбонил)метилидом пиридиния при 20 °С протекает как последовательное присоединение трех молекут илида сначала к молекуле алкилдиазоацетата, а затем к образующимся диазадиенам с образованием эфиров замещенных 4,5-диазаоктадиеновых кислот, способных к дальнейшей циклизации в эфиры тетрагидропиридазин- или пирролтетракарбоновой кислоты

3 Установлено, что карбонилилиды пиридиния также вступают в каскадные реакции с диазоэфирами и диазокетонами, однако на стадии циклизации образующихся диазадиенов процесс протекает по типу кротоновой конденсации, в результате которой получаются тетразамещенные пиридазины

4 Показано, что дизамещенные илиды пиридиния или устойчивые в обычных условиях илиды трифенилфосфония реагируют с диазоэфирами с образованием замещенных диазадиенов — продуктов присоединения двух молекул илида к одной молекуле диазоэфира

5 Предложен простой метод синтеза неизвестных ранее метил-1-(алкоксикарбонил-метил)-5-метоксипиразол-3-карбоксилатов на основе каскадной реакции (метокси-карбонил)метилида трифенилфосфония с диазоэфирами в присутствии триэтиламина

6 Изучены химические превращения полученных пиридазинов, протекающие с сохранением гетероциклического кольца, показано, что производные пиридазина, содержащие ацетонильный заместитель в а-положении, при кислотном или щелочном гидролизе претерпевают деацилирование, а пиридазины, содержащие метилметоксикарбонильный фрагмент, в условиях гидролиза декарбоксили-руются

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1 Томилов Ю В , Платонов Д Н , Дорохов Д В // Взаимодействие алкилдиазо-ацетатов с илидами пиридиния // - Изв АН Сер хим , 2005, № 4, С 984-988

2 Томилов Ю В , Платонов Д Н , Дорохов Д В , Костюченко ИВ // Каскадные реакции азот- и фосфорсодержащих илидов с метилдиазоацетатом и генерируемым in situ диазоциклопропаном // Изв АН Сер хим , 2006, № 1, С 108-113

3 Tomilov Yu V, Platonov D N, Dorokhov D V, Nefedov О M // New method of the synthesis of azaheterocycles based on cascade reactions of nitrogen- and phosphorus-containing ylides with methyl diazoacetate // Tetrahedron Lett, 2007, V 48, P 883— 886

4 Томилов Ю В , Платонов Д Н , Дорохов Д В , Жалнина А А // Синтез тетра-замещенных пиридазинов на основе каскадных реакций диазокарбонильных соединений с илидами пиридиния // Изв АН Сер Хим , 2008, (в печати)

5 Tomilov Yu V , Platonov D N , Dorokhov D V , Kostyuchenko I V // New reactions of nitrogen and phosphorus ylides with methyl diazoacetate and generated in situ diazocyclopropane// 14th European Symposium on Organic Chemistry, July 4-8, 2005, Helsinki, Finland Abstracts, P 216

6 Tomilov Yu V , Platonov D N , Dorokhov D V // Cascade reactions of nitrogen and phosphorus-containing ylides with diazocompounds as new route to polyfunctional substituted azaheterocycles // 4th Eurasian Meeting on Heterocyclyc Chemistry // August 27-31, 2006, Thessalomki, Greece Book of Abstracts, P 298

7 Томилов Ю В , Платонов Д Н , Дорохов Д В // Разработка стратегии синтеза новых гетероциклических азотсодержащих соединений на основе реакций диазосоединений с илидами азота и фосфора // IX Научная школа-конференция по органической химии, 11-15 декабря 2006, г Москва Тезисы докладов, С 139

8 Томилов Ю В , Платонов Д Н, Дорохов Д В , Саликов РФ// Новые методы синтеза азотистых гетероциклов на основе каскадных реакций диазокарбонильных соединений с илидами азота и фосфора // Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии», 5-9 июня 2007, г Новосибирск Тезисы докладов, С 49

9 Томилов Ю В , Платонов Д Н , Дорохов Д В // Новые методы синтеза азотистых гетероциклических соединений на основе каскадных реакций диазокарбо-

нильных соединений с илидами азота и фосфора//XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии // Тезисы докладов, Т 1 23-28 сентября 2007, г Москва, С 461

Дорохов Д В , Томилов 10 В , Платонов Д Н, Саликов РФ// Новые методы синтеза азотистых гетероциклических соединений на основе каскадных реакций диазокарбонильных соединений с илидами азота и фосфора // X Молодежная конференция по органической химии, 26-30 ноября 2007, г Уфа Тезисы докладов, С 43

Отпечатано в типографии ООО «Гипрософт» г Москва, Ленинский пр-т, д 37А Тираж 120 экз

5. ВЫВОДЫ

1. На основе взаимодействия а-диазокарбонильных соединений с илидами пиридиния и трифенилфосфония разработан новый метод синтеза функционально замещенных пиридазинов и пиразолов; изучены механистические аспекты каскадных реакций образования указанных гетероциклов и установлены основные факторы, влияющие как на начальную стадию взаимодействия диазосоединений с илидами, так и на стадии присоединения еще одного или двух фрагментов илида к образующимся реакционноспособным алифатическим диазадиенам.

2. Показано, что взаимодействие алкилдиазоацетатов с (метоксикарбонил)метилидом пиридиния при 20 °С протекает как последовательное присоединение трех молекул илида сначала к молекуле алкилдиазоацетата, а затем к образующимся диазадиенам с образованием эфиров замещенных 4,5-диазаоктадиеновых кислот, способных к дальнейшей циклизации в эфиры тетрагидропиридазин- или пирролтетракарбоновой кислоты.

3. Установлено, что карбонилилиды пиридиния также вступают в каскадные реакции с диазоэфирами и диазокетонами, однако на стадии циклизации образующихся диазадиенов процесс протекает по типу кротоновой конденсации, в результате которой получаются тетразамещенные пиридазины.

4. Показано, что дизамещенные илиды пиридиния или устойчивые в обычных условиях илиды трифенилфосфония реагируют с диазоэфирами с образованием замещенных диазадиенов — продуктов присоединения двух молекул илида к одной молекуле диазоэфира.

5. Предложен простой метод синтеза неизвестных ранее метил-1-(алкоксикарбонил-метил)-5-метоксипиразол-3-карбоксилатов на основе каскадной реакции (метокси-карбонил)метилида трифенилфосфония с диазоэфирами в присутствии триэтиламина.

6. Изучены химические превращения полученных пиридазинов, протекающие с сохранением гетероциклического кольца; показано, что производные пиридазина, содержащие ацетонильный заместитель в а-положении, при кислотном или щелочном гидролизе претерпевают деацилирование, а пиридазины, содержащие метилметоксикарбонильный фрагмент, в условиях гидролиза декарбоксили-руются.

1. Shlenk W., Holtz J. // Verb d. Stickstoffs mit ftinf Kokhen-Wasserstoffs-Resten Tetramethyl-benzyl-ammoniun // Ber. deut. Chem. Ges., 1916, 603-612; 1917, 274

2. Hager F. D., Marvel С.S. // The Valence of Nitrogen in Quaternary Ammonium Compounds II J. Am. Chem. Soc, 1926, 48, 2689-2698

3. Kroehnke, F. // Über Enol-Betaine // Ber., 1935, 68 p. 1177-1195

4. Kroehnke, F., Heffe W.// Über Saurenpaltungen, Besonders, von Gevissen Pyrydiniumsalzen II Ber., 1937, 70, p.864

5. Kroehnke, F. // Synthesen mit Hife von Pyridiniumsalzen II Angew. ehem., 1953, 65, 24, pp. 605-628

6. Wittig G. //Ursprung und Eutwickilung in der Chemie der Phosphin-alkylene // Angew. Chem., 1956, 68, p. 505

7. Doering W. E., Levy K.L., Schrieber, К. II ¿/-Orbital Resonance. I. The Acidity of Bridgehead a-Hydrogen in а Bicyclic Trisulfone II J. Am. Chem. Soc., 1955, 509513

8. Doering W. E., Hoffmann К. II d-Orbital Resonance. III. Deuterium Exchange in Methyl "Onium" Salts and in Bicyclo 2.2.1.heptane-l-sulfonium Iodide II J. Am. Chem. Soc., 1955, 521-526

9. Kantor, S. W., Hauser, C. R., II Rearrangements of Benzyltrimethylammonium Ion and Related Quaternary Ammonium Ions by Sodium Amide Involving Migration into the Ring1'2'3 II J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, p. 4122-4131

10. Johnson A. W. // The Chemistry of Ylids. IV. Triphenylarsoniumfluorenylide // J. Org. Chem., 1959, 24, 252; 1960, 25, 183

11. Franzen V., Kuntze H. // Animaustausch Beim Trimethylammonium-9-fluorenylid // Chem. Ber., 1960, 557-559

12. Saunders M., Dessy R. // Carbanion stabilities exchange reactions between organomercury and organomagnesium compounds // Tetr. Lett., 1963, 729-734

13. Doyle M. P., McKervey M. A., Ye T. Modern Catalytic Methods for Organic Synthesis with Diazocompounds. From Cyclopropanes to Ylides. J. Willey and sons. N.T., Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto 1998

14. Kroehnke F., // Synthesen Durch Michael-Addition von Pyridiniumsalzen // Angew. Chem., 1962, 74, 811-817

15. Ragappa S., Nair M. D. Adv. Heterocyclic. Chem., N.Y.: Academ. Press, 1979

16. Albert R., Krese G., Somerfeld D. // Umsetzung von A'-Sulfonyl-bensyl-/?-toluolsulfonamid mit a-Diketon // Chem. Ber., 1965, 98, 601-607

17. Padwa A. 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry. J. Wiley and sons. N.Y., Brisbane, Toronto, Singapore, Chichester, 1984.

18. Wittig, G., Wetterling, M. II., // Über metallorganishe Tetramethylammonium-verbendungen // Ann, 1947, 557, 201-205

19. Wittig, G., Polster, R. // Über die Struktur der Stickdtoff-ylide H Ann, 1956, 599, 112

20. Cram, Fundamentals of Ceabanion Chenistry, N.Y., 1965, p. 56

21. Wittig, G., Franzen, V., // Trymethylammonium-Methylid aus Methylen-Donator II Angew. Chem,. 1960, 72, 417

22. Wittig, G., Kraus, D // Cyclopropanierungen bei Einwirrung von 7V-Yliden auf Olefine II Ann, 1964, 679, 34^11

23. Daniel H., Paetsch J., // Über die Transmetallierung der Pentaphenylverbindungen der Elemente Fünften Hauptgruppe mit Phenyllithium II Chem. Ber., 1968, 101, 1451-1456

24. Wittig, G., Burger, T., II Ein Beitrag zur a;ß-Eliminirrung II Ann, 1960,632, 85103

25. Weygand, F., Daniel, II Fragmentierung von A^A^-Dimethyl-pyridinium-bromid mit Lithiumorganishen Verbindungen zu Aethylen und Dimethyl-vinyl-amin II Chem. Ber., 1961, 1688-1692

26. Lukes, R., Strout, O., Ferless, M., II Über der Hoffmanchen Abbau Quaternarer Bicyclisher basen mit stickstoffen der ringe. I. Die Spaltung von 1-Methylchinuclidinium-hydroxyd II Coli. Czeh. Chem. Communs, 1957, 1173-1192

27. Anderson Jr. A. G., Wills, M. T. // Azetidines. IV. The reaction of 1,1-dimethyl-, 1-benzyl-1-methyl-, and l,l-dibenzyl-3,3-dimethylazetidinium salts with alkali metal amides in liquid ammonia// J. Org. Chem., 1968, 33, 3046-3050

28. Huisgen, R., // 1,3-Dipolare Cycloaddition // Angew. Chem., 1963, 604-638, 742754

29. A. Padwa, W.H. Pearson, Synthetic Applications of 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry Toward Hetericycles and Natural products. N.Y. 2002.

30. T. Schirmeister // Aziridine-2,2-dicarboxylates: Synthesis, reactions, and photochromism // Lieb. Ann, 1997, 1895-1899

31. R. Grigg, M. J. Slatter, M. B. Sarker // X =Y-ZH compounds as potential 1,3-dipoles. Part 63: Silver catalysed azomethine ylide cycloaddition the synthesis of spiro homoserine lactone analogues // Tetrahedron, 2006, 62, 10332 - 10343

32. S. Kanemasa // Metal-assisted stereocontriol of 1,3-dipolar cycloaddition reactions // Synlett, 2002, 1371 1387

33. R. Grigg, H. Q. N. Gunaratne // Bronsted And Lewis Acid Catalysis Of X=Y-Zh Cyclo-Additions // Chem. Commun., 1982, 384-386

34. Goldham, K. M. Crapnell, J.-C. Fernandez, J. D. Moseley, R. Rabot // Synthesis of the ABC ring system of manzamine A // J. Org. Chem., 2002, 6181-6187

35. R. Grigg // Prototropic Routes To 1,3-Dipoles And 1,5-Dipoles, And 1,2-Ylides -Applications To The Synthesis Of Heterocyclic-Compounds // Chem. Soc. Rev., 1987, 16, 89-121

36. S. Kanemasa // Rep. Ins. AdvancedMaterial Study, 1988, 2, 149

37. K. Washizuka, S. Minakata, I. Ryu // Novel generation and cycloaddition of N-silylated azomethine ylides from alpha-silylimidates and trifluorosilane // Tetrahedron, 1999, 55, 12969-12976

38. Tsuge, S. Kanemasa, K. Matsuda // A New And General-Route To N-Protonated Azomethine Ylides From N-(Silylmethyl)Amidines And N

39. Silylmethyl)Thioamides Cycloaddition Of Synthetic Equivalents Of Nitrile Ylides II J. Org. Chem 1986, 51, 1997-2004

40. Padwa, A., Hamilton L., // Reactions of aziridines with dimethyl acetylene dicarboxylate // Tetr. Lett., 1965, 4363

41. Heine H., Peavy R., Durbetaki A., // Aziridines. XIII. Reactions of 1,2,3-Triarylaziridines with Activated Alkenes and Alkynes // J. Org. Chem., 1966, 31, 3924-3927

42. Huisgen R., Scheer W., Mader H. // azomethyn-Ylide aus Aziridin-dicarbonsaureesten: Kinetik der cw-iraw^-Isomerisierung und der Ringoffnung // Angew. Chem., 1969, 81, 619-628

43. Zugravescu, I; Petrovanu, M. N-ylid Chemistry. N.Y., 1976, p. 80

44. Huisgen R., Scheer W., Szeimies G., Huber H. // 1.3-Cycloadditionen von azomethin-yliden aus aziridin-carbonestern // Tetr. Lett., 1966, 397-404

45. A. S. Konev, M. S. Novikov, A. F. Khlebnikov // The first example of the generation of azomethine ylides from a fluorocarbene: 1,3-cyclization and 1,3-dipolar cycloaddition // Tetrahedron Lett., 2005, 8337-8340

46. M. S. Novikov, A. A. Amer., A. F. Khlebnikov // Fluorinated 4H-l,3-diazepines by reaction of difluorocarbene with 2H-azirines // Tetrahedron Lett., 2006, 639-642

47. M. С. Новиков, А. Ф. Хлебников, К. А. Хистяев, J. Margull // Yen. Хим, 2008 в печати.

48. Hortmann, G., Robertson, D. A., Gillarg, В. K. // Convenient procedure for the preparation of 2-arylazirines II J. Org. Chem, 1972, 322 324

49. Kroehnke F., // The Specific Synthesis of Pyrydines and oligopyridines // Synthesis, 1976, 1-24

50. Богомолова О. П. Синтез пиридилзамещенных карбо- и гетероциклов. Дисс. канд. хим. наук, М., 1992

51. Джонсон, Химия жидов. 1966

52. Katritzky A. R., Handbook Heterocyclic Chemistry. Toronto, Sydney, Frankfurt: Pergamon Press., 1985

53. Tominaga Y., Matsuta Y., // Synthesis of Heterocyclic-Compounds Using Nitro Ketene Dithioacetal II J. Heterocyclic Chem., 1985, 937-949

54. Tominaga Y.s Hosomiu Y., // Synthesis of 2.2.3.Cyclazines, Aza[2.2.3]Cyclazines and their Related-Compounds // Heterосуcles, 1988, 2251-2288

55. Sliwa W. // Cycloaddition Reactions of Pyridines // Heterocycles, 1980, 1793-1823

56. Sliwa W. // The Reactivity of N-Substituted Pyridinium Salts // Heterocycles, 1986,181.219

57. Sliwa W., Matusiak G. // The Chemistry Of N-Substituted Pyridinium Salts // Heterocycles, 1985, 1513-1554

58. King L., // The Reaction of Iodine with Some Ketones in the Presence of Pyridine // J. Am. Chem. Soc., 1944 66, 894-895

59. King L., // The Reactions of Acetophenone and Iodine with Some Nitrogenous Bases II J. Am. Chem. Soc., 1946 68, 717

60. King L., McWhriter M., Roland R. L. // The Reaction of Ketones with Iodine and Pyridine // J. Am. Chem. Soc., 1948 70, 239-242

61. King L., Abramo S. V. // Reactions of Pyridine-Type Bases with Iodine and Certain Quinolines or Isoquinolines Containing a Reactive Methyl Group // J. Org. Chem., 1958, 1609-1612

62. King L., Abramo S. V. // Reaction of Quinoline and Iodine with Quinaldine, and with 2,6-Dimethylquinoline // J. Org. Chem., 1958, 1926-1928

63. Вельский И. Ф., Дорофеенко Г. Н., Простаков Н. С. Гетероциклы в органическом синтезе. Киев, Техника, 1970

64. Katritzky A. R., Marguet J., Lloyd J. M., Keay J. G. // Kinetics and Mechanisms of Nucleophilic Displacements with Heterocycles as Leaving Groups .10. Reactions of S-Alkyl Primary Amines with Pyryliums // Perkin Trans II, 1983, 1435-1441

65. King L., Miller F. M., // The Reaction of Diazoketones with Heterocyclic Amine Salts // J. Am. Chem. Soc., 1948, 4154^155

66. Zugravescu, I; Petrovanu, M. N-ylid Chemistry. N.Y., 1976, p. 157

67. Lloyd D., Sneerum J. S., // The preparation of some pyridinium cyclopentadienylides // Tetrahedron, 1958, 334-338

68. Литвинов В.П. // Илиды пиридиния в органическом синтезе. Часть 1. Общие вопросы: методы генерирования, строение, физико-химические свойства. // Журн. Орг. Хим., 1993, 29, 10, pp. 2070 — 2126

69. Linn W. J., Webster 0. W., Benson R. E. // Tetracyanoethylene Oxide II J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2032-2033

70. Rieche A., Dierich P., // Das Tetracyanoaethylenoxyd II Chem. Ber., 1963, 30443049

71. Шевченко В. В. Фотохимические превращения диазосоединений, диазиринов и сульфониевых илидов — производных циклических и ациклических малонатов. Дисс. канд. хим. наук, С.Петербург, 2006

72. Ford F.; Yuzama Т.; Platz М. S.; Matzinger S.; Fuelsher M. // Photolysis of dimethylcarbene to propene: study by laser flash photolisys and ab initio molecular orbital theory // J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 4430-4438

73. Robert M., Likhotvorik I., Platz M. S. // Laser Flash Photolisys Study of Alkylhalocarbenes Generated from Non-Nitrogenous Precursors // J. Phys. Chem. A 1998,102, 1507-1513

74. Tippmann E. M., Holinga G., Platz M. S. 11 Carbomethoxyfluorocarbene // Org. Lett, 2003 4919-4922

75. Naito I., Oku A., Otani N., Fujiwara Y., Tanimoto Y. // Formation of oxonium ylide evidenced by the laser flash photolysis of (biphenyl-4-yl)chlorodiazirine in ethers // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996. 725 729

76. Tomioka H., Nakajima J., Mizuno H., Sone Т., Hirai K. // Triptycyl(aryl)carbenes. A Remarkably Effective Kinetic Stabilizer of Triplet Carbenes // J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 11355-11356

77. Albert R., Krese G., Mlakar B. // Arylsulfonylimine: Darstellung, Eigenschaften und Reactivitat II Chem. Ber., 1964, 97, 483-488

78. Zugrävescu I, Petrovanu, M. N-ylid Chemistry. N.Y., 1976, p. 159

79. Bansal R. K., Gupta N., Singh S., Karaghiosoff K., Mayer P., Vogt M. // Experimental and theoretical examinations of n —>a* negative hyperconjugation in pyridinium dichlorophosphinomethylide // Tetrahedron Letters, 2004, 7771 7773

80. Гололобов Ю. Г., Довгань О. В., Краснова И. Ю., Петровский П. В., Гарбузова И. А. // Обратимая С N-миграция этоксикарбонильной группы в ряду пиридиниевых илидов // Изв. АН. Сер. Хим, 2000, 8, 1496

81. БЗ.Гололобов Ю. Г., Кашина Н. В., Линченко О. А., Гамбарян Н. П., Фридрихсен В.// О механизме С N-миграции алкоксикарбонильных групп в реакциях илидов пиридиния с изоцианатами//Изв. АН. Сер. Хим, 2003, 10, 2141-2144

82. Linn W. J., Webster О. W., Benson R. E. // Tetracyanoethylene Oxide. I. Preparation and Reaction with Nucleophiles // J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 36513656

83. Kroehnke F., Zecher W. // Eine Neue Synthese Substituierter Pyridine, I. II Chem. Ber., 1961, 94, 690-697

84. Thesing J., Muller A. // Über Eine Methode Zur Darstellung von a-Pyridonen und die Synthese des Nicotellins II Chem. Ber., 1957, 90, 711-723

85. Kroehnke F., Gerlah K. // Die Reaction von Pyridiniumbetainen mit a-Nitroso-ß-Naphthol II Chem. Ber., 1962, 95, 1124-1127

86. Leonte C., Thesis, University of Jassay, 1971

87. Джемилев У. M, Докичев В. А., Сафуанова Р. М., Толстиков Г. А. // Новый одностадийный метод синтеза триметилового эфира транс-акотиновой кислоты II Изв. АН СССР, Сер. хим., 1990, 492^93 Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci., 1990, 39 (Engl. Transl.).

88. Китаев Ю. В., Бузыкин Б. Гидразоны. «Наука», 1974

89. Дж. Марч. Органичекая химия. М. Мир. 1988, т. 4, с. 211 J. March. Adv. Org. Chem. John Wiley and Sons, N.Y., 1992, p. 1141.

90. Tomilov Yu.V., Dorokhov D.V., Platonov D.N., Nefedov О. M. // New method of the synthesis of azaheterocycles based on cascade reactions of nitrogen- and phosphorus-containing ylides with methyl diazoacetate // Tetrahedron Letters, 2007, 48, 5, 883-886

91. Wulff J.; Huisgen R. // reaktionen der Methylenphosphorane mit Weiteren 1,3-Dipolen Sowiemit Stiroloxid// Chem. Ber. 1969, 102, 1841-1847

92. Джилкрист, Т. Химия гетероциклических соединений, М., «Мир», 1996, 463с

93. Constantino L., Rastelli G., Gamberini M.C., Giovanoni M. P., Piaz V. D., Vianello P., Barlocco D. // Isoxazolo-3,4-d.-pyridazin-7-(6#)-one as a Potential Substrate for New Aldose Reductase Inhibitors II J. Med. Chem., 1999, 42, pp. 1894 — 1900

94. Comprehensive Heterocyclic Chemistry., N.Y., 1984, v.2, pt. 2A, pp. 1-98, v. 3, pt. 2B, pp. 1-561

95. Steiger M., Young D. W. // Versatile synthesis of inhibitors of late enzymes in the bacterial pathway to lysine // Tetrahedron, 1999, 7935-7956

96. E. А. Шапиро, А. Б. Дяткин, О. M. Нефедов. Диазоэфиры. М, «Наука», 1992, с. 23- 38

97. R. G. Jones // Reaction of Some Heterocyclic vic-Dicarboxamides with Alkaline Hypobromite II J. Am. Chem. Soc., 1960, 956 959

98. Н. Гейлорд. Восстановление комплексными гидридами металлов, М, 1956, 98-336

99. F. J. Kreysav, V. F. Maturij, J. J. Finn, J. J. McClarno, F Lombardo // Reaction of Benzyl Methyl Ketone with o-Aminophenol, o-Aminobenzenethiol and 1,8-Naphthalenediamine // J, Am. Chem. Soc., 1951, 1155- 1156

100. P. S. Anderson, M. E. Christy, C. D. Colton, and K. L. Shepard. // A Useful Synthesis of 3-Oxodihydroisoindoles II J. Org. Chem., Vol. 43, No. 19,1978, 3719

101. F. Arndt und J. Amende. // Synthesen mit diazomethan // Chem. Ber. 1928, 61,1124

102. R. Vicha, M. Potacek. // Influence of catalytic system composition on formation of adamantane containing ketones // Tetrahedron, 2005, 61, 83-88