1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен

Платонов, Дмитрий Николаевич

1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Платонов, Дмитрий Николаевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен»

Автореферат диссертации на тему "1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен"

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

На правах рукописи

Платонов Дмитрий Николаевич

1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатрисн: получение, свойства и использование в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 2 мдр 20,2

Москва - 2012

005011959

Работа выполнена в лаборатории химии диазосоединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук (ИОХ РАН)

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор

Томилов Юрий Васильевич

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор,

Зык Николай Васильевич

доктор химических наук, профессор, Шестопалов Анатолий Михайлович

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт органической химии Уфимского научного центра РАН

Защита диссертации состоится « 27 » марта 2012 г. в II22 часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан «27» февраля 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Возможность построения сложных молекул при небольшом числе экспериментальных стадий из простых и доступных исходных соединений является одним из основных преимуществ каскадных (домино) реакций. По-прежнему актуальной является также проблема установления связи между строением органических соединений и их реакционной способностью. Знание основных закономерностей протекания реакций позволяет проводить направленный синтез структур с высокой регио- и стереоселективностью, особенно при использовании исходных соединений с несколькими реакционными центрами в молекуле.

В органической химии чрезвычайно важное место занимают циклические системы, обладающие ароматическим характером, в том числе такие, в которых в системы сопряжения вовлечены карбокатионный или анионный центры. Яркими представителями таких структур являются катионы тропилия и анионы циклопентадиена. Однако гораздо меньше данных о фрагментах, формально проявляющих антиароматический характер. Такой системой, в частности, может быть неописанный ранее анион гептаметоксикарбонилциклогептатриена (ГМЦГ-А), стабилизация которого возможна за счет большого числа электроноакцепторных заместителей в цикле.

В связи с этим актуальным представлялся синтез 1,2,3,4,5,6,7-гепта(метокси-карбонил)циклогептатриена (ГМЦГ), изучение возможности генерирования ГМЦГ-А и исследование их реакционной способности по отношению к различным субстратам. Поскольку как сам ГМЦГ, так и генерируемый из него анион содержат в молекуле как минимум три типа реакционных центров, а получающиеся из них соединения обладают большим числом функциональных групп в молекуле.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ РАН по теме «Исследование с помощью современных физико-химических и расчетных методов строения, реакционной способности и механизмов реакций важнейших классов органических и элементоорганических соединений, выявление корреляций между их строением, свойствами и реакционной способностью с целью создания на их основе практически важных процессов, новых реагентов, полупродуктов и материалов» (№ Гос. регистрации 01200956449) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН № 7.

Цель работы. Получение 1,2,3,4,5,6,7-гепта(метоксикарбонил)циклогептатриена (ГМЦГ) и изучение его реакционной способности с рядом электрофилов и

нуклеофилов, особенно в реакциях, протекающих по каскадному механизму. Установление регио- и стереоселективности рассматриваемых превращений в зависимости от природы субстратов и условий проведения реакции.

Синтез неописанных ранее каркасных и конденсированных полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений и изучение путей их дальнейших химических трансформаций.

Научная новизна.

Обнаружена уникальная каскадная реакция диметилброммалеата (или диметил-2,3-дибромсукцината) с метилдиазоацетатом в пиридине, в результате которой из трех молекул субстрата и одной молекулы диазосоединения в одну экспериментальную стадию формируется циклогептатриен, содержащий семь сложноэфирных групп (ГМЦГ)- Последний легко депротонируется под действием оснований с образованием стабильного аниона, что в значительной степени определяет направление его дальнейших превращений.

Изучено взаимодействие ГМЦГ и его аниона с электрофильными и нуклеофильными реагентами, протекающее, как правило, по каскадным схемам, и показано существенное влияние сложноэфирных групп на характер происходящих превращений. Так, взаимодействие ГМЦГ-К с аллилбромидом или генерируемым in situ аллильным катионом протекает в первом случае как О-алкилирование сложноэфирной группы с последующей аллильной перегруппировкой в производное 7-аллилноркарадиена, а во втором — как прямое С-аллилирование циклогептатриена. Необычно протекают и реакции азосочетания ГМЦГ с ионами арил- и циклопропилдиазония; первичные продукты азосочетания в этом случае легко перегруппировываются в Л-замешенные За,7а-дигидроиндазолгептакарбоксилаты. Последние, как оказалось, являются новыми источниками генерирования (метоксикарбонил)нитрилиминов, сопровождающегося на первой стадии необычным образованием еще одного интермедиата диполярной природы. Изучены закономерности и особенности перехвата этих интермедиатов.

Изучены реакции ГМЦГ и/или его аниона с галогенами и первичными аминами и показано, что семичленный цикл в них в зависимости от условий проведения реакции может проявлять свойства как электрофила, так и нуклеофила.

Практическая ценность.

Отработана удобная препаративная методика синтеза ГМЦГ и его калиевой соли, являющихся исходными соединениями для синтеза широкого набора функцио-нализированных карбо- и гетероциклов, в том числе полициклических.

Осуществлено стереоселективное восстановление двух двойных связей в ГМЦГ с получением стереоизомера, содержащего все пять сложноэфирных групп при зр3 атомах углерода по одну сторону цикла.

Впервые синтезированы 1 -арил(циклопропил)гепта(метоксикарбонил)-3а,7а-дигидроиндазолы, способные в результате термолиза формально генерировать 1-арил-3-(метоксикарбонил)нитрилимины, перехват которых непредельными субстратами приводит к образованию пиразолинов, пиразолов и непредельных гидразонов.

На основе ГМЦГ и ГМЦГ-К разработана удобная универсальная схема синтеза Л-замешенных (метоксикарбонил)содержащих нортроп-2-енов, 3-пропенилпиридин-2-онов, 5-гидрокси-1,2-дигидроизохинолин-1-онов, а также функционально замещенных конденсированных гетероциклов — 10-гидрокси-1,6-диоксо-1,3,4,6-тетрагидро[1,4]оксазино[4,ЗА]-изохинолинов или -2//-пиразино[1,2/>]изохинолинов. Для ряда соединений проведена дальнейшая трансформация сложноэфирных групп, позволившая, в частности, выйти к соединениям с флуоресцентными свойствами.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 статей, 5 тезисов в сборниках докладов научных конференций. Одна статья находится в печати.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на XVIII и XIX Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Москва, 2007; Волгоград, 2011), X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007 г.), Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию ИОХ РАН (Москва, 2009 г.),.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 129 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему «Синтез и свойства непредельных соединений с большим числом электроноакцепторных заместителей в молекуле», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и приложения, содержащего данные ренгеноструктурного анализа синтезированных соединений. Список цитируемой литературы состоит из 98 наименований.

Автор выражает благодарность к.х.н. Е.В. Шулишову за помощь в регистрации и интерпретации ЯМР спектров, к.х.н. К.Ю. Супоницкому за проведение рентгеноструктурных исследований и к.х.н. Г.П Оконнишниковой за совместную работу.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 1,2,3,4,5,6,7-гептаметоксикарбонилциклогептатриена (ГМЦГ)

Ранее нами было показано, что диазоэфиры, содержащие в а-положении атом водорода, способны реагировать с некоторыми илидами пиридиния путем осуществления ряда каскадных превращений с образованием тетраэфиров 4,5-диазаалкадиен- и тетрагидропиридазинтетракарбоновых кислот. Поскольку взаимодействие Н2СНС02Я с илидом пиридиния (например, Ру+-С НС02Ме) не останавливалось на стадии азина (К02С-НС=Ы-Ы=СН-С02Ме), а протекало дальше за счет присоединения молекул илида к электронодефицитным связям НС=Н мы решили изучить в этой реакции поведение соединений, способных, как нам сначала казалось, генерировать второй илидный центр внутри той же самой молекулы. С этой целью в реакцию с метилдиазоадетатом (1) был взят диметиловый эфир мезо-дибромянтарной кислоты (2). Однако продукты этого взаимодействия оказались совершенно неожиданными, причем основные из них не содержали в молекуле атомов азота. Оказалось, что реакция 1 и 2 в пиридине помимо известных ранее пиразола 3 и эфира бензолгексакарбоновой кислоты 4 приводит к новому соединению — гептаметиловому эфиру циклогепта-1,3,5-триен-1,2,3,4,5,6,7-гептакарбоновой кислоты (5, ГМЦГ). Позже было показано, что вместо дибромида 2 с равным успехом может быть использован и его эквивалент — диметилброммалеат (схема 1).

Схема 1

,С02Ме / Вгч ^ Ме02С^С02Ме

М2СНС02Ме + )—\ \ _ )=\ ) JX-

Ме02С

Ме02С Br \Ме02С С02Меу '^N^~C02Me

1 9 1

2 Н

3(7-10%)

С02Ме

Л к

Ме02СД_/ С02Ме

Ме02С С02Ме 4 (30-34%) 5 (35-38%)

Исследование механизма данной реакции показало, что ключевое отличие ее от известных реакций диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) и пиридина, приводящих к сходным по структуре соединениям, заключается в природе

* Yu.V. Tomilov, D.N. Platonov, D.V. Dorokhov, O.M. Nefedov. A new method for the synthesis of azaheterocycles based on cascade reactions of nitrogen- and phosphorus-containing ylides with methyl diazoacetate. Tetrahedron Lett., 2007,48, 883-886.

интермедиата, учавствующего в каскадной реакции. В случае ДМАД этим интермедиатом является бетаин 6, в нашем же случае им может быть бетаин 7, что обусловливает их разную реакционную способность и разное направление реакции.

Ме02С С02Ме Ме02С С02Ме

в ®/ ( Ру Ру Вг

6 7

Кроме того, нами были оптимизированы условия синтеза ГМЦГ, среди которых наиболее значимым явилось проведение реакции в присутствии ионной жидкости -[Ьгшт]ВР4. При использовании равных по объему смеси реагентов и количества ионной жидкости нам удалось снизить необходимое количество пиридина до четырех эквивалентов по отношению к диазоэфиру, против ранее используемого соотношения (50-100): 1).

2. Синтез гептаметоксикарбонилциклогептатриенильного аниона (ГМЦГ-А): строение ГМЦГ и ГМЦГ-А

Далее была экспериментально определена кислотность единственного протона в семичленном цикле ГМЦГ. В полном соответствии с расчетами это соединение оказалось очень сильной СН-кислотой: в газовой фазе ГМЦГ сравним с НВг, а в растворе ДМСО значение рКа составляет 7.7, что лежит между значениями для п-хлорбензойной (8.1) и «-нитробензойной кислот (6.9).

Как и следовало ожидать, ГМЦГ легко депротонируется под действием органических оснований и щелочей. При действии /-ВиОК на ГМЦГ было получено калиевое производное, обладающее темно-малиновой окраской в отличие от бесцветного ГМЦГ. Далее было проведено сравнительное исследование строения исходного ГМЦГ (рис. 1а) и ГМЦГ-К (рис. 16) в кристаллах с помощью ренгеноструктурного анализа (таблица 1).

Рис 1. Представление молекул ГМЦГ (а) и ГМЦГ-К (б) в тепловых эллипсоидах (с 30 и 50% вероятностью, соответственно).

Таблица 1. Основные геометрические параметры молекул ГМЦГ (5) и ГМЦГ-К (5-К).

1-ВиОК СН3СМ

МеО,С

С02Ме

Ме02С и С02Ме 5-К

Связь Л/нм Угол (о/градус Торсионный со/градус

5 5-К 5 5-К угол 5 5-К

а 0.1496 0.1434 а? 104.8 127.5 %аЪ -72.1 -33.5

Ъ 0.1337 0.1365 аЬ 122.2 119.3 аЬс 7.8 -28.5

с 0.1464 0.1490 Ьс 122.8 124.2 Ьсс1 38.2 58.7

с1 0.1358 0.1337 сс/ 123.3 120.3 сс1е -2.2 -7.4

е 0.1462 0.1486 с!е 124.9 123.4 с1е[ -40.0 -43.7

/ 0.1338 0.1379 123.5 122.1 & 1.3 19.6

g 0.1511 0.1436 к 121.4 121.3 65.3 38.1

Сравнение длин связей и углов в нейтральной молекуле ГМЦГ (рис. а) и ГМЦГ-К (рис. б) показало, что в анионе имеет место уплощение семичленного цикла относительно связей fgab, а также удлинение двойных связей Ь и / и укорочение одинарных связей а и g (табл. 1), что отвечает сопряжению лишь пяти атомов в семичленном цикле. При этом фрагмент сс1е выведен из системы сопряжения, о чем свидетельствует геометрия молекулы и длина связи С(4)=С(5), которая соответствует длине изолированной двойной связи. Этот фактор, как оказалось, является определяющим в реакционной способности циклогептатриенильного аниона (ГМЦГ-А) и отличии в региоселективности от ГМЦГ.

Таким образом, ключевой особенностью аниона ГМЦГ является его антиароматичность, которая приводит к неэквивалентности двойных связей и их высокой реакционной способности в отличие от описанного в литературе ароматичного аниона пентаметоксикарбонилциклопентадиена. Из анализа строения ГМЦГ и ГМЦГ-А становится понятным, что в молекуле может быть три типа реакционных центров: карбоксильная группа, нуклеофильный атом углерода (СН-кислота) и электронодефицитная двойная связь, что обусловливает каскадность большей части исследованных нами реакций. Причем реакционная способность этих центров сильно меняется в зависимости от условий проведения реакции, прежде всего от полярности растворителей и основности среды, что очень ярко проявляется при взаимодействии ГМЦГ с аминами (см. раздел 6.).

3. Восстановление двойных связей в ГМЦГ

Гидрирование ГМЦГ при 20 °С и небольшом избыточном давлении водорода при использовании 10% палладия на угле в качестве основного продукта дает цикло-гептенгептакарбоксилат 8 (схема 2), в котором все пять метоксикарбонильных групп при 5р3-гибридизированных атомах углерода находятся по одну сторону цикла, что делает его перспективным субстратом для синтеза дендримеров и комплексонов.

Схема 2

н2, ра/с

МеОН, 20°С

Е' Е Е = С02Ме 8 (..60%)

Наличие ярко выраженной стереоселективности в данном процессе связано с тем, что при восстановлении на гетерогенном катализаторе необходима адсорбция молекулы субстрата, что приводит к преимущественной цис-ориентации заместителей в образующемся продукте. Это подтверждается тем, что циклодиены 9а и 9Ь не гидрируются далее в тех же условиях.

9а

Рис. 2. Общий вид молекул в представлении атомов тепловыми элипсоидами (р = 50%).

Восстановление ГМЦГ боргидридом натрия происходит как формальное ионное гидрирование двойной связи, сопровождающееся перегруппировкой углеродного скелета в гептаметилбицикло[3.2.0]гепт-2-енгептакарбоксилат (10) без восстановления сложноэфирных групп (схема 3). Структура полифункционально замещенного бициклического соединения 10 также была установлена с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 3).

Схема 3

R Н

NaBH„ / i-РЮН

25°C, 24 h R'

R = C02Me

10(84%)

Рис. 3. Общий вид молекулы 10 в представлении атомов тепловыми элипсоидами (р = 50%).

4. Взаимодействие ГМЦГ-К с электрофильньши реагентами.

4.1. Реакции с алкилгалогенидами

Взаимодействие ГМЦГ-К с метилиодидом (кипящий ацетонитрил, 24 ч), как и следовало ожидать, с высоким выходом приводит к продукту С-алкилирования — соединению 11а. Однако в тех же условиях аллилбромид уже не дает аллильного производного циклогептатриена, а в результате внутримолекулярной циклизации приводит к производному тетрацикло[4.4.0.02 ".О3 8]дец-9-ена 12 (схема 4). Тем не менее, мы обнаружили, что если в растворе ГМЦГ-К генерировать аллильный катион, например, при дедиазотировании иона циклопропилдиазония (см раздел 4.3), то выделяемым соединением является аллилциклогептатриен lib, который, однако, вполне устойчив в кипящем ацетонитриле и в тетрациклодецен 12 не изомеризуется. Таким образом, взаимодействие ГМЦГ-К с аллильным катионом («жесткий» электрофил) и аллилбромидом протекают по разным механизмам. По-видимому, взаимодействие ГМЦГ-К с аллилбромидом первоначально протекает как О-алкилирование (учитывая высокую электронную плотность на атомах кислорода и экранирование С-реакционного центра сложноэфирными группами) с последующей электроциклической изомеризацией в аллилбицикло[4.1.0]гепта-2,4-диен 13 и, наконец, превращением в тетрациклодецен 12. Если эту же реакцию проводить при 30СС в течение 5 дней, то в качестве промежуточного продукта удается выделить

производное норкарадиена 13, нагревание которого действительно сопровождается [4+2]-циклизацией в соединение 12, подтверждая тем самым как реальность данного процесса, так и сын-ориентацию аллильного заместителя в бициклогептадиене 13.

Схема 4

сн3|/сн3см \с3Н5*

/ Д. 24 ч Ч

я-Ч_/"я

11а (93%) ... к = СОгСНз

Интересный результат наблюдается и в реакции ГМЦГ-К с тропилиевым катионом (С7Н7 ВР4 ). Образование связи С-С между двумя семичленными циклами происходит за несколько секунд уже при -30°С, причем с помощью низкотемпературной ЯМР спектроскопии вместо ожидаемого бициклогептатриена 14 было зафиксировано образование норкарадиена сия-15, который при -20°С медленно, а при 0°С достаточно быстро превращается в термодинамически более устойчивый антиизомер. Если после смешения реагентов реакционную смесь сразу же нагреть до комнатной температуры, то основным выделяемым продуктом является пента-циклическое соединение 16 (рис. 4), образующееся из норкарадиена сш-15 в результате внутримолекулярной реакции Дильса-Альдера (схема 5).

Схема 5

к* !

агШ-15

гуп-15 Е = С02Ме

Рис. 4. Общий вид молекулы 16 в представлении атомов тепловыми элипсоидами (р - 50%).

Первоначальное образование син-изомера указывает на то, что первичными интермедиатами наблюдаемых превращений могли быть ионно- и ковалентно-связанные структуры типа 17 и 14, причем именно последний интермедиат должен быть ответственным за изомеризацию син- и аилш-норкарадиенов 15.

4.2. Реакции с галогенами: синтез 1-галогенпроизводных

Оказалось, что ГМЦГ-К легко реагирует с галогенами, выступающими в данной реакции в качестве электрофилов. Реакции проводили путем прибавления к раствору ГМЦГ-К ацетонитрильных растворов брома или иода, а в случае хлора —газообразного С12. Судя по исчезновению характерной малиновой окраски аниона реакция при 20°С проходит с высокой скоростью и в случае хлора и брома практически количественно дает сответствующие 1-галогенпроизводные 18а,Ь (схема 6).

Схема 6

X Е ^ Е

CHзCN

ЕЕ ЕЕ

5-К 18а,Ь 18 с

Е = С02Ме; X = С1 (а). Вг (Ь)

В случае 12 аналогичное соединение оказалось неустойчивым и даже при -30°С (по спектрам ЯМР в СВ3СЫ) приводило к образованию метилового эфира бензолгексакарбоновой кислоты (4). Оказалось, что и бромид 18Ь при кипячении в бензоле также распадается с образованием 4. По-видимому, галогензамещенные ГМЦГ 18 при термолизе способны генерировать галоген(метоксикарбонил)карбены, однако перехватить эти интермедиаты нам пока не удалось.

Структура галогенидов 18а,Ь подтверждена данными РСА (рис. 5). В обоих соединениях наблюдается некоторое удлинение связей С(1)-С(2) и С(1)-С(7) (с! = 1.524-1.527 А) по сравнению с ГМЦГ, что, вероятно, и является причиной термического распада данных молекул.

18а 18Ь

Рис. 5. Общий вид молекул 18 в представлении атомов тепловыми элипсоидами (р = 50%).

Синтез соответствующего фторида осуществляли реакцией обмена: к ацето-нитрильному раствору бромида 18Ь прибавляли фторид серебра, отделяли осадок бромида серебра (~4 часа) и с количественным выходом получали фторид 18с.

4.3. Реакции с солями диазония: синтез N-замещенных гепта(метоксикарбонил)-3а,7а-дигидроиндазолов

Азосочетание ГМЦГ-А с солями диазония изучили, используя как классические ароматические диазосоединения, так и циклопропилдиазоний, генерируемый in situ. Соли арилдиазония 19a-d получали по стандартным методикам — нитрозированием соответствующих ариламинов нитритом натрия в присутствии соляной кислоты. Реакционную смесь доводили до рН 6.0 и при 5-15°С прибавляли дихлорметан и ГМЦГ-К. После обычной обработки органической фазы получали кристаллические соединения, которые по спектрам ЯМР 'Н и 13С соответствовали не ожидаемым азоциклогептатриенам 20, а изомерным За,7а-дигидроиндазолам 21a-d (схема 7). Таким образом, как и при образовании соединений 15 и 16, первоначально образующиеся азоциклогептатриены склонны к уменьшению семичленного цикла, при этом промежуточно образующийся 7-азоноркарадиен 22 легко превращается в изомерный За,7а-дигидроиндазол 21. Все эти превращения протекают весьма эффективно и дают дигидроиндазолы с выходами 76-80%.

Реакция азосочетания эффективно происходит и в случае циклопропилдиазония 19е, генерируемого путем одновременного прибавления циклогептатриена 5, карбоната цезия и Л'-нитрозо-Л-циклопропилмочевины при мольном соотношении

реагентов 1 : 3 : 1.5. Подобно солям арилдиазония основным продуктом реакции, образующимся с выходом -80%, является соответствующий За,7а-дигидроиндазол 21е. В качестве побочного соединения было выделено также аллильное производное lib (12%).

Схема 7

Е = С02Ме; R = р-С6Н„ОМе (a); p-C6H4F (b); р-С6Н4Ме (с); Ph (d); cyclo-С3Н5 (в)

5. ^'-Замещенные гепта(метоксикарбонил)-За,7а-дигидроиндазолы как новые источники генерирования нитрилиминов

Наличие в молекуле дигидроиндазолов 21 большого числа сложноэфирных групп в сочетании с возможностью ароматизации шестичленного цикла побудило нас изучить термолиз этих соединений с целью генерирования из них Л'-арил-С-(метокси-карбонил)нитрилиминов. Были проведены систематические исследования данной реакции и выявлены ее ключевые отличия от описанных в литературе примеров перехвата аналогичных нитрилиминов. Оказалось, что процесс термического распада За,7а-дигидроиндазолов 21 является двухстадийным и на первой стадии приводит к генерированию диполярного интермедиата 23. При этом в одних реакциях с некоторыми непредельными субстратами продуктами этих превращений являются ожидаемые пиразолины и пиразолы, отвечающие формальному 1,3-диполярному циклоприсоединению нитрилиминов 24 к кратным связям (схема 8), а в других — продукты карбокатионных перегруппировок, которые при генерировании тех же самых нитрилиминов другими методами, например 1,3-дегидрохлорированием С-хлоргидразонов, не получаются вовсе.

Схема 8

21 23 4

Е = C02Me; R = р-С6Н4ОМе (a); p-C6H„F (Ь); cyclo-С3Н5 (с)

В биполярном интермедиате 23 отрицательный заряд в значительной степени делокализован на нескольких сложноэфирных группах шестичленного цикла. В то же время, катионный центр, локализованный на атоме углерода, проявляет свойства «жесткого» электрофила. В этом случае еще до разрыва связи С-Ы он может атаковать двойную связь перехватчика (особенно в случае электронодонорных или стерически затрудненных олефинов) с генерированием нового карбокатионного центра, который после элиминирования эфира бензолгексакарбоновой кислоты либо циклизуется по атому азота с образованием пиразолинов, либо изомеризуется с миграцией протона к атому азота, либо атакует следующую молекулу непредельного соединения, инициируя процессы олигомеризации, следствием которых является уменьшение выходов целевых соединений. Возможны также некоторые другие реакции, связанные, например, с отрывом гидрид иона от молекулы перехватчика. Таким образом, термическое разложение Аг-арил-(гептаметоксикарбонил)-За,7а-дигидроиндазолов (21) в результате элиминирования гексаэфира бензолгексакарбоновой кислоты сопровождается генерированием интермедиатов, отвечающих в ряде случаев 1,3-диполярному циклоприсоединению нитрилиминового фрагмента к кратным связям олефинов и ацетиленов, в случае же малоактивных или стерически затрудненных двойных связей процесс может иметь карбокатионный характер.

Наиболее ярко данные превращения проявляются при термолизе дигидро-индазолов 21а,Ь в присутствии избытка тетраметилэтилена. Нам удалось получить ряд соединений, образование которых легко объясняется участием диполярного интермедиата 23. Прежде всего, неожиданным оказалось образование соединений 27 и 28 (схемы 9 и 10), и это при проведении реакций в инертной атмосфере.

Схема 9

26Ь(9%) 27Ь (28%) 28Ь(10%) 29Ь (2%) ЗОЬ (3%)

Схема 10

Столь же ярко влияние диполя 23 проявилось в реакциях с винилгалогенидами. В большинстве случаев выходы пиразолов были низкими (менее 30%), а основными выделяемыми продуктами являлись гидразоноилгалогениды. Скорее всего, в случае винилгалогенидов происходит прямая атака катионной части диполя на атом галогена или непосредственно на двойную связь, что вызывает олигомеризацию перехватчика. Данное предположение подтверждается термолизом дигидроиндазола 21а в присутствии 1,3-диена 31. При неоднократном воспроизведении этой реакции при 130— 140°С основными выделяемыми соединениями были 4-метил-1,1,3-трихлорпент-1-ен-4-ол (32), образование которого является следствием участия в этом процессе катиона хлора и воды, и гидразоноилхлорид 33 (схема 11), получающиеся примерно в равном мольном соотношении с выходами 60-65% в расчете на 21а.

Схема II

MeN Me

21а

Е = С02Ме, R = С6Н4ОМе

( ® в 1 "

| Me02C-C=N-N-R ]

N—N

Ме02С—С С02Ме

N—N / R

СГ ?

Me. Me

Me-

[H20 .Cl

ОН

Cl С6Н4ОМе 33 (-60%)

32 (60-65%)

Диполь 23 может быть ответственным и за частичное образование пиразолов из пиразолинов в реакциях 21с алкенами, что, как правило, не наблюдается при генерировании нитрилиминов 24 из других источников. Мы изучили возможность перехвата нитрилиминов различными олефинами и ацетиленами и получили широкий набор функционализированных пиразолов и пиразолинов, представленных на схеме 12.

Схема 12

40а (46%) 41а (6%) 42а (6%)

40Ь(40%) 41Ь (7%) 42Ь (18%)

6. Взаимодействие ГМЦГ с нуклеофилами: реакции с первичными аминами.

Синтез конденсированных гетероциклов

Имеющиеся в литературе данные побудили нас исследовать взаимодействие первичных аминов с циклогептатриеном 5, содержащим три электронодефицитных двойных связи, способных вступать в реакции с аминами (присоединение по Михаэлю), а наличие семи сложноэфирных групп в молекуле не исключало возможности их частичного амидирования. Таким образом, в результате каскадных реакций можно было ожидать получение сложных конденсированных структур.

Действительно, взаимодействие ГМЦГ (5) с первичными аминами 48а-<1 легко протекает в мягких условиях (20°С, 24 ч) и приводит к гетероциклическим соединениям 49а-ё и/или 50а—с! с суммарными выходами более 90% (схема 13). Реакция весьма чувствительна к природе растворителей и в зависимости от условий

позволяет существенно изменять соотношение образующихся соединений (табл. 3).

Схема 13

СО,Ме Ме02С _С02Ме

Ти2те \_МеО,С С02Ме

Ме02С 1_С02Ме м. V/ С02Ме

Т Т + рмн2 — Ме02С-^мЛ-С02Ме + /Ч/

Ме02С"ЛЛс02Ме Ме02С-"><^С02Ме 2

Ме02С С02Ме 48а"<| К ¿о2Ме и' 0 с02Ме

5 4Эа-<| 50а-<1

= Вл (а), СН2Вп (Ь), суе/о-С3Н5 (с), СН2СН2ОИ №)

Таблица 3. Выходы соединений 49 и 50 в зависимости от природы растворителей.

Амин R Раство- Выход (%)а Соотношение

ритель 49 50 изомеров

48а Вп СНС1з 95 _ь

СН3ОН ь 96 2.7 1

48Ь ВпСН2 p-xylene 50 45 2.2 1

СН3ОН ь 91 2.4 1

48с оС3Н5 p-xylene 73 21 1.4 1

СНСЬ 47 46 1.6 1

THF 17 77 1.4 1

СН3ОН _ь 96 1.7 1

48d ЕЮ(СН2)2 p-xylene 45 46 2.0 1

СН3ОН _ь 93 2.0 1

а Выходы приведены на хроматографически выделенные соединения (чистота >96% по спектрам ЯМР 'Н). ь Данные соединения не наблюдались в спектрах ЯМР 'Н.

При этом производные нортропена 49 получаются исключительно в виде одного стереоизомера, а замещенные 3-пропенилпиридиноны 50 — в виде смеси £- и 2-изомеров, соотношение которых определяется природой амина и мало зависит от природы используемого растворителя.

Различная структура образующихся соединений и сильная зависимость региоселективности реакции от полярности растворителя свидетельствуют о различных механизмах образования соединений 49 и 50. Из сравнительного анализа строения ГМЦГ и его калиевой соли (см. раздел 2) можно заключить, что тропеновая структура 49 получается в результате присоединения амина по двойной связи циклогептатриена, причем таким образом, чтобы оба лр3-атома углерода находились по-соседству; далее происходит внутримолекулярное присоединение по Михаэлю аминового фрагмента к одной из оставшихся двойных связей семичленного цикла.

При этом регио- и стереоселективность реакции обусловливается наиболее благоприятной пространственной ориентацией сложноэфирных групп при формировании ненасыщенного бициклического каркаса.

В полярных растворителях, в частности в метаноле, исходный триен 5, по-видимому, сначала депротонируется под действием амина, что соответствует его легкому превращению в устойчивый анион ГМЦГ-А, а затем амин присоединяется по двойной связи, не участвующей в делокализации отрицательного заряда в семи-членном цикле (см. рис. 16 и табл. 1). Далее в образовавшемся анионе происходит раскрытие семичленного цикла с одновременной гетероциклизацией в пиридинон и образованием изомерного трехзамещенного пропенильного фрагмента (схема 14).

Схема 14

/ V Е

Е Е 5

К-М. У-Е

Е = С02Ме; = Вп (а), ВпСН2 (Ь), сус/о-С3Н5 (с), ЕЮСН2СН2 (й)

Условия реакции: /: в неполярном растворителе;

в полярных растворителях с предварительной ионизацией 5 в ГМЦГ-А.

Получив интересные полифункционализированные структуры, в которых сложноэфирные группы находятся как в циклическом, так и алифатическом фрагментах, мы изучили их химические превращения и показали, что сложноэфирные группы можно использовать в синтезе конденсированных гетероциклов, поочередно вводя их в реакции циклизации. Оказалось, что действие оснований на пропенил-пиридиноны 50а-с приводит к образованию солей 1-оксодигидроизохинолин-5-олатов 51а-с, которые после обработки кислотой с высокими выходами дают 5-гидроксидигидроизохинолин-1-оны 52а-с (схема 15) При синтезе соединения 51 можно обойтись без предварительного получения пиридинона 50 — при использовании ГМЦГ-К сразу получаются калиевые соли 51. Данные соли легко подвергаются метилированию иодистым метилом с образованием 53; последние могут быть получены с количественным выходом и алкилированием фенолов 52 диазометаном.

Схема 15

Е = С02Ме; R = Вп (а), СН2Вп (Ь), cyclo-С3Н5 (с)

Более глубокие превращения наблюдаются при взаимодействии циклогепта-триена 5 с этаноламином или этилендиамином. В случае этаноламина, первоначальный продукт типа 50 не наблюдается, и он сразу же циклизуется в лактон 54а. При действии на него основанием, как и следовало ожидать, происходит циклизация второго фрагмента, содержащего активную метиленовую группу. Подкисление образовавшегося фенолята дает циклическое производное 55а (схема 16). Это же соединение в виде фенолята легко получается in one pot, если к триену 5 предварительно прибавить КОН или использовать ГМЦГ-К. Действие на циклическое производное 55а эфирным раствором диазометана приводит к количественному переводу гидроксильной группы в метоксильную с образованием соединения 55с.

Схема 16

6 + hxch2ch2nh2

Е = С02Ме; X = О (a), NH (Ь)

С02Ме

-С02Ме

О'

Ме02С С02Ме

65а,b (85-90%)

С02Ме

Ме02С С02Ме SSc (-100%)

В случае этилендиамина, который сам является достаточно сильным основанием, лактам 54Ь не фиксируется, а сразу же циклизуется в фенолят, который после подкисления дает конденсированный пиридинон 55Ь с выходом 90%.

Далее был осуществлен еще ряд превращений полученного оксазиноизохино-лина с использованием его метоксипроизводного 55с. Действие на него бензиламина в хлороформе приводит к образованию новой гетероциклической системы 56 (схема 17, рис. 6), которая получается за счет раскрытия оксазинового цикла и формирования конденсированного малеимидного цикла с участием сложноэфирной группы. При этом наряду с имидом 56 наблюдается образование диамида 57. К сожалению, оба эти процесса идут параллельно и нам не удалось подобрать условий, в которых один из продуктов был бы преобладающим.

Схема 17

ВпМН2

Ме02С

С02Ме СНС13 С02Ме

55 с

Ме02С 56 (45%)

Ме02С

67 (40%)

Рис. 6. Общий вид молекул 56 (а) и 58 (6) в представлении атомов тепловыми элипсоидами (р = 50%).

Следует отметить, что отличительной особенностью малеимидного производного 56 является его значительная флуоресценция (/.тах = 510 см-1).

Примерно те же реакционные центры затрагиваются при восстановлении соединения 55с боргидридом натрия в метаноле; при этом происходит еще и гидрирование связи С(3)-С(4) изохинолинонового цикла. В результате образуется соединение 58 (схема 18), структура которого также была установлена на основании данных РСА (рис. 6). Вицинальные заместители в частично гидрированном гетеро-цикле 58 имеют трансоидное расположение. Помимо этого в данной реакции

образуется соединение 59, которое получается при восстановлении ближайщей к лактоновому циклу сложноэфирной группы. Ее восстановление, по-видимому, дезактивирует данную систему и раскрытие лактонового цикла уже не происходит. Соотношение между соединениями 58 и 59 зависит от температуры: при 20°С оно составляет ~1 : 1 (выходы 47 и 45%, соответственно), а при 0°С 1 : 1.7.

Некоторые из полученных соединений могут представлять интерес в качестве фотохромов, биологически активных веществ или ключевых соединений для их получения и направленного синтеза аналогов ряда природных соединений, в частности производных тропана, находящих применение в синтезе биологически активных соединений, в том числе антагонистов наркотических веществ. В свою очередь пиридин-2-оны широко используются в качестве центрального фрагмента при синтезе ряда алкалоидов. При этом, несмотря на большое количество методов их синтеза, по-прежнему актуальной остается разработка новых методов получения пиридинонового фрагмента, в том числе новых производных изохинолинонов.

1. Обнаружена уникальная каскадная реакция диметилброммалеата (диметил-2,3-дибромсукцината) с метилдиазоацетатом в пиридине, в результате которой из трех молекул диметилброммалеата и одной молекулы диазосоединения в одну экспериментальную стадию получается гептаметиловый эфир циклогепта-1,3,5-триен-1,2,3,4,5,6,7-гептакарбоновой кислоты (ГМЦГ). Последний легко депрото-нируется под действием оснований с образованием стабильного циклогептатри-енильного аниона С помощью РСА и спектроскопии ЯМР 'Н и ПС выполнены структурные исследования ГМЦГ и гепта(метоксикарбонил)циклогептатриенил-калия, показавшие, что одна из двойных связей последнего сильно выведена из плоскости семичленного цикла и сопряжение проявляется лишь между пятью его атомами углерода, включая связанные с ними сложноэфирные группы, что согласуется с антиароматическим характером данного аниона.

Схема 18

Ме02С С02Ме 58

Ме02С С02Ме 55с

Ме02С С02Ме 59

ВЫВОДЫ

2. На основании расчетных и экспериментальных данных (в газовой фазе и растворе ДМСО) показана высокая кислотность протона в гепта(метоксикарбонил)цикло-гептатриене, экспериментальные величины которой равны ДН 309 ккал/моль (что выше кислотности фенола и НВг в газовой фазе), а для растворов рКа 7.7 лежит между значениями «-хлор- и «-нитробензойных кислот.

3. Разработаны селективные методы восстановления двойных связей ГМЦГ; каталитическое гидрирование его в присутствии Pd/C приводит к восстановлению одной или двух двойных связей, причем продукт двойного гидрирования — соответствующий циклогептен — получается исключительно в виде изомера с цисоидным расположением пяти сложноэфирных заместителей при насыщенных атомах углерода. Восстановление ГМЦГ боргидридом натрия происходит как формальное ионное гидрирование двойной связи, сопровождающееся перегруппировкой углеродного скелета в бицикло[3.2.0]гепт-2-енгептакарбоксилат без востановления сложноэфирных групп.

4. Изучено взаимодействие ГМЦГ и его аниона с электрофильными и нуклео-фильными реагентами и в отличие от самого циклогептатриена показано существенное влияние сложноэфирных групп на характер происходящих превращений. Так, взаимодействие ГМЦГ-К с аллилбромидом или генерируемым in situ аллильным катионом протекает в первом случае как £?-алкилирование сложноэфирной группы с последующей аллильной перегруппировкой в производное 7-аллилноркарадиена, а во втором — как прямое С-аллилирование семичленного цикла. Необычно протекают и реакции азосочетания ГМЦГ с ионами арил- и циклопропилдиазония; первичные продукты азосочетания в этом случае легко перегруппировываются в А'-замешенные За,7а-дигидроиндазолгепта-карбоксилаты. Последние, как оказалось, способны быть новыми источниками формального генерирования (метоксикарбонил)нитрилиминов.

5. На основе взаимодействия ГМЦГ и/или его аниона с первичными аминами разработаны новые оригинальные методы синтеза Л-замещенных (гептаметокси-карбонил)нортроп-2-енов, З-пропенилпиридин-2-онов, 5-гидрокси-1,2-дигидроизо-хинолин-1-онов, а также полифункционально замещенных конденсированных гетероциклов — 10-гидрокси-1,6-диоксо-1,3,4,6-тетрагидро[1,4]оксазино[4,36]-изохинолинов или -2Я-пиразино[1,2й]изохинолинов. Найдены высокоселективные способы получения каждой группы этих соединений и предложены механизмы их образования.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Tomilov Yu.V., Platonov D.N., Salikov R.F., Okonnishnikova G.P. Synthesis and properties of stable l,2,3,4,5,6,7-heptamethoxycarbonylcycIohepta-2,4,6-trien-l-yl potassium and its reactions with electrophilic reagents// Tetrahedron, 2008, V. 64, P. 10201-10206.

2. Tomilov Yu.V., Platonov D.N., Okonnishnikova G.P. Synthesis of substituted nortrop-2-enes and 3-vinylpyridme-2-ones via reaction of 1,2,3,4,5,6,7-heptamethoxycarbonylcycloheptatriene with primary amines// Tetrahedron Lett., 2009, V. 50, P. 5605-5608.

3. Платонов Д.Н., Оконнишникова Г.П., Саликов Р.Ф., Томилов Ю.В. Восстановление двойных связей в гептаметиловом эфире циклогептатриен-1,2,3,4,5,6,7-гептакарбоновой кислоты// Изв. АН. Сер. хим., 2009, № 11, С. 2214-2218.

4. Platonov D.N., Okonnishnikova G.P., Tomilov Yu.V. Synthesis of substituted 2-alkyl-5-hydroxy-l-oxo-l,2-dihydroisoquinolines and their new condensed structures// Mendeleev Commun., 2010, V. 20, P. 83-85.

5. Томилов Ю.В., Платонов Д.Н., Оконнишникова Г.П., Нефедов О.М. А'-Замещенные гепта(метоксикарбонил)-За,7а-дигидроиндазолы как новые источники генерирования нитрилиминов// Изв. АН. Сер. хим., 2010, № 7, С. 1357-1362.

6. Томилов Ю.В., Платонов Д.Н., Оконнишникова Г.П., Нефедов О.М. Генерирование 1-арил-3-метоксикарбонилнитрилиминов и их взаимодействие с непредельными углеводородами// Изв. АН. Сер. хим., 2011, № 8, С. 1651-1659.

7. Саликов Р.Ф., Платонов Д.Н., Томилов Ю.В. Синтез и свойства стабильного гептаметоксикарбонилциклогепта-2,4,6-триен-1-илкалия// X Молодежная конференция по органической химии, Уфа, 2007, С. 262.

8. Томилов Ю.В., Платонов Д.Н., Дорохов Д.В. Разработка новых методов синтеза полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений на основе реакций диазосоединений с илидами азота и фосфора// XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, 2007, Т. 1, С. 461.

9. Оконнишникова Г.П., Платонов Д.Н., Томилов Ю.В. Нитрилимины и диазенилкарбены: генерирование и реакции с непредельными соединениями// Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию ИОХРАН, Москва, 2009, С. 329.

10. Платонов Д.Н., Томилов Ю.В., Оконнишникова Г.П. Синтез замещенных нортроп-2-енов и производных З-винилпиридин-2-она// Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию ИОХРАН, Москва, 2009, С. 342.

11. Томилов Ю.В., Платонов Д. Н., Оконнишникова Г.П. 1,2,3,4,5,6,7- Гепта(метокси-карбонил)циклогептатриен: получение, свойства, и использование в синтезе новых карбо-и гетероциклических соединений// XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Волгоград, 2011, Т. 1, С. 397.

Формат 60x90/16. Заказ 1524. Тираж 100 экз. Усл.-печ. л. 1,2. Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов. Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, Ленинский пр. 42, тел. 774-26-96

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Платонов, Дмитрий Николаевич, Москва

61 12-2/308

Федеральное государственное бюджетное учреиедение науки Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской академии наук

(ИОХ РАН)

на правах рукописи

ПЛАТОНОВ ДМИТРИЙ НИКОЛАЕВИЧ

1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен;

получение, свойства и использование в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений

02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: д.х.н., проф. Томилов Ю.В.

Москва

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4

1. Синтез и свойства непредельных соединений с большим числом

электроноакцепторных заместителей в молекуле (Литературный обзор) 6

1.1. Основные подходы к синтезу карбо- и гетероциклических соединений со множеством сложноэфирных групп в молекуле на основе каскадных реакций эфиров ацетилендикарбоновой кислоты 6

1.2. Каскадные реакции илидов пиридиния и трифенилфосфония с диазокарбонильными соединениями. Синтез гетероциклов с несколькими карбонильными группами в молекуле. 13

1.3. Синтез и свойства октагалогензамещенных циклогептатриенов 20

1.4. Пента(метоксикарбонил)циклопентадиен: синтез, физико-химические

свойства и реакционная способность 23

2. 1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен: получение, свойства

и использование в синтезе полифункциональных карбо- и

гетероциклических соединений (Обсуждение результатов) 29

2.1. Синтез 1,2,3>4>5,6,7-гептаметоксикарбонилциклогептатриена (ГМЦГ) 30

2.2. Синтез гептаметоксикарбонилциклогептатриенильного аниона (ГМЦГ-А): строение ГМЦГ и ГМЦГ-А 36

2.3. Восстановление двойных связей в ГМЦГ 41

2.4. Взаимодействие ГМЦГ-К с электрофильными реагентами 44

2.4.1. Реакции с алкилгалогенидами 44

2.4.2. Реакции с галогенами: синтез 1-галогенпроизводных 47

2.4.3. Реакции с солями диазония: синтез ^-замещенных гепта(метоксикарбонил)-За,7а-дигидроиндазолов 49

2.5. тУ-Замещенные гепта(метоксикарбонил)-За,7а-дигидроиндазолы как новые источники генерирования нитрилиминов 51

2.6. Взаимодействие ГМЦГ с нуклеофилами: реакции с первичными аминами. Синтез конденсированных гетероциклов 68

3. Экспериментальная часть 78

4. Выводы 115

5. Список литературы 117

6. Приложения 124

Список сокращений

ГМЦГ - 1,2,3,4,5,6,7-гептаметоксикарбонилциклогептатриен

ГМЦГ-А - анион 1,2,3,4,5,6,7-гептаметоксикарбонилциклогептатриена

ДМАД - диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты

ПМЦП - 1,2,3,4,5-пентаметоксикарбонилциклопентадиен

МДА - метилдиазоацетат

РСА - ренгеноструктурный анализ

Введение

Возможность построения сложных молекул при небольшом числе экспериментальных стадий из простых и доступных исходных соединений является одним из основных преимуществ каскадных (домино) реакций. По-прежнему актуальной является также проблема установления связи между строением органических соединений и их реакционной способностью. Знание основных закономерностей протекания реакций позволяет проводить направленный синтез структур с высокой регио- и стереоселективностью, особенно при использовании исходных соединений с несколькими реакционными центрами в молекуле.

В связи с этим актуальным представлялся синтез 1,2,3,4,5,6,7-гепта(метоксикарбонил)циклогептатриена (ГМЦГ), изучение возможности генерирования ГМЦГ-А и исследование их реакционной способности по отношению к различным субстратам. Поскольку как сам ГМЦГ, так и генерируемый из него анион содержат в молекуле как минимум три типа реакционных центров, а получающиеся из них соединения обладают большим числом функциональных групп в молекуле.

Целью диссертационной работы являлось, во-первых, получение 1,2,3,4,5,6,7-гепта(метоксикарбонил)циклогептатриена (ГМЦГ) и изучение его реакционной способности с рядом электрофилов и нуклеофилов, особенно в реакциях, протекающих по каскадному механизму. Во-вторых, установление регио- и стереоселективности рассматриваемых превращений в зависимости от природы субстратов и условий проведения реакции. В-третьих, синтез не описанных ранее каркасных и конденсированных полифункциональных карбо- и гетероциклических соединений и изучение путей их дальнейших химических трансформаций.

В процессе выполнения работы была обнаружена уникальная каскадная реакция диметилброммалеата (или диметил-2,3-дибромсукцината) с метилдиазоацетатом в пиридине,

в результате которой из трех молекул субстрата и одной молекулы диазосоединения в одну экспериментальную стадию формируется циклогептатриен, содержащий семь сложноэфирных групп (ГМЦГ). Последний легко депротонируется под действием оснований с образованием стабильного аниона, что в значительной степени определяет направление его дальнейших превращений.

Установлено, что взаимодействие ГМЦГ и его аниона с электрофильными и нуклеофильными реагентами протекает, как правило, по каскадным схемам. При этом на характер происходящих превращений существенное влияние оказывают сложноэфирные группы. Так, взаимодействие ГМЦГ-К с аллилбромидом или генерируемым in situ аллильным катионом протекает в первом случае как О-алкилирование сложноэфирной группы с последующей аллильной перегруппировкой в производное 7-аллилноркарадиена, а во втором — как прямое С-аллилирование циклогептатриена. Необычно протекают и реакции азосочетания ГМЦГ с ионами арил- и циклопропилдиазония; первичные продукты азосочетания в этом случае легко перегруппировываются в jV-замещенные За,7а-дигидроиндазолгептакарбоксилаты. Последние, как оказалось, являются новыми источниками генерирования (метоксикарбонил)нитрилиминов, сопровождающегося на первой стадии необычным образованием еще одного интермедиата диполярной природы. Изучены закономерности и особенности перехвата этих интермедиатов, приводящего к образованию пиразолинов, пиразолов и непредельных гидразонов.

Показано, что в реакции ГМЦГ и/или его аниона с галогенами и первичными аминами семичленный цикл в зависимости от условий проведения реакции может проявлять свойства как электрофила, так и нуклеофила.

На основе ГМЦГ и ГМЦГ-К разработана удобная универсальная схема синтеза N-замещенных (метоксикарбонил)содержащих нортроп-2-енов, З-пропенилпиридин-2-онов, 5-гидрокси-1,2-дигидроизохинолин-1-онов, а также функционально замещенных конденсированных гетероциклов — 10-гидрокси-1,6-диоксо-1,3,4,6-

тетрагидро[1,4]оксазино[4,3£]-изохинолинов или -2#-пиразино[1,26]изохинолинов. Для ряда соединений проведена дальнейшая трансформация сложноэфирных групп, позволившая, в частности, выйти к соединениям с флуоресцентными свойствами.

1. Синтез и свойства непредельных соединений с большим числом электроноакцепторных заместителей в молекуле (Литературный обзор)

Следует отметить, что ГМЦГ, его анион и все реакции на их основе ранее были не известны. Большинство соединений, которым посвящена данная диссертация, нами были получены впервые, а также впервые изучены их превращения.

Поэтому рассмотрены наиболее близкие к изученным нами соединения, методы их синтеза и аналогичные превращения, которые позволяют проследить основные закономерности и выявить отличия.

Таким образом, работе предшествует литературный обзор, демонстрирующий возможности образования поли(алкоксикарбонил)замещенных 5-7-членных карбоциклов и некоторые каскадные реакции, протекающие с участием эфиров ацетилендикарбоновой кислоты, обеспечивающей максимальное введение в молекулу сложноэфирных групп при разных атомах углерода, так как эти реакции протекают по сходным с изучаемыми в этой работе механизмами. Рассмотрены каскадные реакции илидов пиридиния и трифенилфосфония, приводящие к гетероциклическим соединениям, содержащие 3-4 карбонильные группы в молекуле. Также в нем описаны синтез и свойства октагалозамещенных циклогептатриенов и 1,2,3,4,5-пентаметоксикарбонилциклопентадиена - наиболее близкого аналога ГМЦГ, что позволило нам сравнить их реакционную способность в сходных реакциях и сделать определенные выводы о связи ее со строением исходной молекулы.

1.1. Основные подходы к синтезу карбо- и гетероциклических соединений со

множеством сложноэфирных групп в молекуле на основе каскадных реакций эфиров ацетилендикарбоновой кислоты

В данном разделе рассмотрены литературные данные по ряду химических превращений, приводящих к формированию молекул органических соединений, содержащих большой набор электроноакцепторных сложноэфирных групп при различных атомах углерода и имеющих достаточно близкое отношение к изучаемым в диссертации процессам. Прежде всего, наибольший интерес вызывает рассмотрение реакций пиридина с

диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД), который легко реагирует с большинством нуклеофилов, причем по механизму домино реакций. Данные реакции, в силу того что приводят к сходным по структуре с ГМЦГ продуктам, проходят, скорее всего, и по сходному механизму, что и объясняет необходимость их подробного рассмотрения.

Взаимодействие пиридина с ДМАД, которое является экзотермической реакцией, было впервые осуществлено Дильсом и Альдером [1] еще в 1932 г., однако структуры получающихся соединений и механизм реакции были уточнены лишь в 60-х годах [2]. На первой стадии присоединение пиридина к ДМАД приводит к генерированию промежуточного цвиттер-ионого интермедиата винильного типа 1, который в силу высокой реакционной способности присоединяется ко второй молекуле ДМАД с образованием интермедиата 2, который циклизуется в положение 2 пиридинового цикла. В результате сначала получается "лабильный красный" аддукт 3, а затем "стабильный желтый" аддукт 4. Кроме того, было выделено еще одно соединение (5), которое получило название "Kashimoto's compound" (схема 1).

Подобного рода превращения протекают также и с другими азотсодержащими гетероциклами, такими как хинолин, изохинолин, акридин и фенантридин (см. ссылки 3-9 в работе [2]).

Схема 1

С02Ме

СОгМе

РУ)=\ . Ме02С С02Ме .

Ме02С С02Ме 4

,С02Ме

С02Ме

02С С02Ме 5

Аналогичные превращения происходят при взаимодействии ДМАД с некоторыми активными СН-кислотами. В присутствии смеси пиридина и 1.5-кратного избытка уксусной кислоты ДМАД реагирует с малонодинитрилом или циануксусным эфиром с образованием пиридиниевых солей 6 [3]. Однако в тех же условиях эфиры малоновой кислоты реагируют

уже не с двумя, а с тремя молекулами ДМАД, приводя к образованию двух изомерных окта(метоксикарбонил)циклогептадиенов 7а,Ь (схема 2).

Схема 2

С02Ме

е/ нс^ +

С02Ме К = СМ, С02Ме

Ме02С

Ьо2Ме

Ме02С

С02Ме (4 = 0^ С02Ме

- МеО~

РМАо! К= С02Ме

С02Ме

Ру

Ме02С

Ме02С К "С02Ме Ме02С С02Ме

Ме02С С02Ме

Ме02С С02Ме Ме02С. Зч^С02Ме

Ме02С-^\ ^/~С02Ме Ме02С"^\_/^"С02Ме

Ме02С С02Ме Ме02С С02Ме

7а (63%) 7Ь

АсОК ; н2о

МеОгС^Д^

С02Ме

у® С02Ме Ме02С----^^г--С02Ме

Ме02С С02Ме 8 (62%)

Образование соединений 7а,Ь авторы [3] объясняют присоединением малонат-аниона к ДМАД (по аналогии с присоединением пиридина) и последовательным присоединением образующихся С-нуклеофилов еще к двум молекулам ДМАД. Следует отметить, что действие раствора ацетата калия на циклогептадиены 7а,Ь приводит к их расщеплению с образованием циклопентадиенилкалия 8, содержащего пять сложноэфирных заместителей (схема 2). Из-за того, что реакционная способность пиридина в присутствии уксусной кислоты существенно снижается, оказываются возможными каскадные реакции ДМАД с другими нуклеофилами; при этом промежуточно образующиеся интермедиаты легко циклизуются в непредельные карбоциклические соединения.

В последнее десятилетие в связи с развитием концепции мультикомпонентных и домино реакций для нужд комбинаторной химии широко используются синтетические схемы, основанные на взаимодействии цвиттер-иона 1 с широким набором СЯ-кислот и электрофилов. На схемах 3 и 4 приведены два примера реакций СЯ-кислот, взятых из работ [4] и [5], в которых предлагается другой механизм протекания данного взаимодействия, основанный на депротонировании СЯ-кислоты под действием образовавшегося цвиттер-иона

с последующим присоединением карбаниона к электронодефицитной двойной связи. Можно предположить, что и образование соединений 7 протекает по сходному механизму, а не через присоединение карбаниона к ДМАД, как считалось ранее.

С02Ме

СН2С12 г.1.

Схема 3

рУ, ©

Ме02С

С02Ме

РУ, Ме02С

С02Ме

О.

// О

Оо 0Н

Ме02С

Ру Оч

Ме02С /> О

С02Р

С02И

Схема 4

г СН2С12

+ 0=О=0 ^

Ру О Ме02С—/ II

Ме02С ][ О

К = Ме, Е1, ¡Рг, 1Ви

г =сн3-мсом-сн3, о-С(сн3)2-о,

Сходным образом цвиттер-анион 1 реагирует и с а-галогенсодержащими карбонильными соединениями (схемы 5 [6] и 6 [7]):

Схема 5

со2р?

С02К

+ С1

ЕЮН Ме02С

О г.1

Я = Ме, Е^ 1-Ви

Ме02С

н2

К1 = Н; (З2 = С02ЕЪ Р*1 = Я2 = С02Ме В случае взаимодействия пиридина и ДМАД с этилбромпируватом в хлористом метилене в качестве конечных соединений с выходами более 90% получаются гетероциклические кетоны, аналогичные соединениям 12. [8]

Еще одним типом электрофилов, которые легко вступают в реакцию с цвиттер-ионом 1, являются изоцианаты [9]. Реакция также проходит в мягких условиях и с выходами более 90% приводит к образованию производных пиримидина 13 (схема 7).

со2я2

.N=0=0

Схема 7

СН2С12

г.1

С02^

К! = Н, Ме Р?2 = Ме, Е1 1*3 = РИ, 3,4-С12С6Н3, сус1о-С6Н12

СО^

В качестве электрофилов, перехватывающих первоначально образующийся цвиттер-ион, также могут быть использованы электронодефицитные олефины, например тетрацианоэтилен [10], что позволяет получать производные хинолизинов 14 (схема 8):

Схема 8

со2к2

№

+ X

МС-^СЫ

СН2С12 г.1

Я3

мс сы

И1 = Н, 2-СН3, 3-СНО, 4-СЫ

Я2 = Ме, Е1, \-Ви

Я3 = Н, С02Ме, С02Е1, С021-Ви

14 (40-85%)

Некоторые из используемых нуклеофилов способны вступать во взаимодействие с ДМАД по каскадному механизму. Так, взаимодействие ДМАД с трифенилфосфином также протекает через промежуточное образование цвиттер-иона 15, который при взаимодействии трифенилфосфина с ДМАД в эфире при -50°С выделяется в виде нестабильного желтого аддукта [11]. Позднее было показано [12], что нагревание этого аддукта или проведение реакции в кипящем эфире дают соединение, стабилизированое путем миграции фенильной

группы к электроноотрицательному атому углерода с циклизацией в фосфациклопентадиен 16 (схема 9). Хотя фосфор редко дает стабильные соединения, в которых атом Р участвует в образовании связи р1—р1 с атомом углерода, тем не менее считается, что при благоприятных факторах энтропии и сопряжения такой вариант связывания может реализовываться достаточно эффективно. Тем не менее, для соединения 10 с помощью ЯМР спектроскопии авторы показали [12], что при 0°С сигнал протонов одной из метоксильных групп при 8 3.40 м.д. расщепляется на два сигнала с химическими сдвигами 3.28 и 3.62 м.д. и разной интенсивностью, что объясняется присутствием двух конвертируемых изомеров.

РРИ,

1 : 2

С02Ме С02Ме

Ме02С. Ме02С

Схема 9

С02Ме

рриз

РИ3Рч С02Ме

>"4, С02Ме Ме02С /—<С

Ме02С РРИ3

Р\( РЬ 16

С02Ме С02Ме

А РЬ

МеО

Ме02Сч /СОгМе \ С02Ме]

МеО^ ©

х ^

'О РИ7 РЬ

При достаточном количестве РРЬз в реакционной смеси может быть выделен также соответствующий алкилиденфосфоран [11].

В последние годы произошел всплеск интереса к реакциям, основанным на взаимодействии различных электрофилов с цвиттер-ионом, первоначально образующимся при взаимодействии ДМАД с трифенилфосфином и являющимся аналогом цвиттер-иона 1. При этом в зависимости от субстрата получаются как линейные, так и гетероциклические соединения, основным отличием которых является присутствие в молекуле продукта трифенилфосфинового фрагмента. Это, скорее всего, объясняется значительно большей энергией связи Р-С по сравнению со связью 1\Т-С. Всего опубликовано несколько десятков работ, наиболее близкими к нашей теме являются превращения, приведенные на схемах 10 [13], 11 [14] и 12 [15]:

РРЬ3 +

С02Ме

СН2С12 г.1

РИз^ С02Ме Ме02С \—

РРИ3 +

С02Ме

О,

Схема 11

КСН2С12

Схема 12

С02Ме

РРЬ3 +

ЕЬО

РИ

г.1

С02Ме

РРИ,

С02Ме

Следует отметить, что сходного рода реакции могут протекать и под действием соединений переходных элементов или соответствующих металлокомплексов. Например, при действии на ДМАД эквимольным количеством этанольного раствора гидротеллурида натрия происходит восстановительная димеризация ДМАД, в результате которой с выходом 45% получа