Электрокаталитический синтез функционально замещенных циклопропанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. И. Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

ВЕРЕЩАГИН АНАТОЛИЙ НИКОЛАЕВИЧ

ЭЛЕКТРОКАТАЛИТИЧЕСКИИ СИНТЕЗ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛОПРОПАНОВ

!

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ 8 ДПР 2015

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

005566940

Москва -2015

005566940

Работа выполнена в Лаборатории аналогов карбенов и родственных интермедиатов № 1 Института органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН.

доктор химических наук, профессор Элинсон Михаил Николаевич (ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН)

Белоглазкина Елена Кимовна

доктор химических наук, профессор Кафедры органической химии Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова

Колдобский Андрей Борисович доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Лаборатории тонкого органического синтеза ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН

Травень Валерий Федорович

доктор химических наук, декан Высшего химического колледжа РАН, профессор РХТУ им. Д.И.Менделеева. Заслуженный деятель науки РФ.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образователь-

ное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный университет тонких химических технологий имени М. В. Ломоносова»

Защита диссертации состоится " 19 " июня 2015 г. в " 11 " часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 по присуждению ученой степени доктора химических наук при Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН. Автореферат размещён на официальном сайте Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (http://zioc.ru) и на официальном сайте Высшей аттестационной комиссии при Министерстве образования и науки Российской Федерации (http ://vak2.ed. gov.ru/catalogue).

Автореферат разослан 31 марта 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН, ^

доктор химических наук Родиновская Л.А.

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

Актуальность темы. Электрохимическим синтез органических соединений прочно занял свое место в ряду современных экологически безопасных, технологичных и ресурсосберегающих методов органического синтеза.

Одним из наиболее интенсивно развивающихся в последние годы направлений органического электросинтеза является непрямое электрохимическое окисление или восстановление с использованием медиаторов. Метод включает электрохимическое образование и регенерацию окислительно-восстановительных агентов, что значительно расширяет возможности электросинтеза. В ряде случаев применение медиаторных систем позволяет осуществить целенаправленные электрокаталитические селективные трансформации органических соединений, неактивных при прямом электрохимическом воздействии. В Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского при изучении электрохимической генерации и окисления анионов С-Н кислот в бездиафрагменном электролизере в присутствии галогенидов щелочных металлов в качестве медиаторов был обнаружен ряд новых селективных каскадных электрокаталитических трансформаций с участием малонового и циануксусного эфиров, а также малононитрила. Это перспективное направление электроорганической химии в данном исследовании использовано для создания и развития методов электрокаталитического синтеза функционально замещенных циклопропанов, а также би- и трициклических, в том числе гетероциклических, систем, содержащих никлопропановое кольцо. Цели работы. Разработка новых эффективных методов непрямого электрокаталитического синтеза функционально замещенных циклопропанов. Изучение и реализация электрокаталитических процессов в бездиафрагменном электролизере в присутствии галогенидов щелочных металлов в качестве медиаторов с участием: 1)С-Н кислот и активированных олефинов, 2) гетероциклических С-Н кислот. 3) С-Н кислот и карбонильных соединений.

На основе изученных процессов разработать подходы к селективному и стереоселективному синтезу фармакологически активных и потенциально фармакологически активных циклопропанов.

Научная новизна и практическая значимость работы. В диссертационной работе развито новое направление химии трехчленных карбоциклов - электрокаталитический синтез функционально замещенных циклопропанов. Полученные результаты вносят существенный вклад в методологию электроорганической химии, а также в методологию построения циклопропанового кольца. Разработанные в работе эффективные электрокаталитические и химические методы синтеза функционально замещенных циклопропанов не имеют мировых аналогов и позволяют селективно

получать широкий спектр циклопропансодержащих фармакологически активных и потенциально фармакологически активных соединений.

Разработаны эффективные методы синтеза замешенных циклопропанов совместным электролизом С-Н кислот, в том числе гетероциклических, и активированных олефинов. На основе этого метода получен широкий спектр моно-, би- и тршшклических производных циклопропанкарбоновых кислот, а также спироциклических систем, содержащих циклопропановый и пиримидиновый или пиразолоновый фрагменты.

Впервые осуществлен электрохимический синтез производных циклопропана электроокислением гетероциклических С-Н кислот: 4.4'-(арилметилен)биспиразолов, 3-пиразолпропионитрилов, а также имидов Гуареши. Стереоселективно получены фармакологически активные (5/?*,6/?*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы, а также ряд циклопропансодержащих аналогов фармакологически активных систем.

Реализованы одностадийные электрокаталитические каскадные трансформации по принципу «домино» гетероциклических С-Н кислот (барбитуровых кислот и 3-метил-пиразолин-5-онов) и ароматических альдегидов в замещенные фу ро [ 2.3 -с/] п и р им ид и н ы. являющиеся близкими аналогами современных обезболивающих средств, а также в фармакологически активные тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-],7-дионы.

Создана новая методология построения циклопропанового кольца - электрокаталитический мультикомпонентный синтез функционально замещенных циклопропанов. На основе данной методологии селективно получены замещенные 1,5-дициано-З-забицикло[3.1.0]гекс-2-ены, а также эфиры (1Я*,5/?*,6Л*)-5-циано-2-оксо-3-азабицикло [3.1.0]гексан-1-карбоновых кислот. С использованием данного подхода впервые осуществлен электрокаталитический синтез производных циклопропана из трех различных молекул: альдегида и двух разных С-Н кислот; получены эфиры 3-замешенных 2,2-дицианоциклопропан-1,1-дикарбоновых кислот. а также бициклические системы, содержащие пиримидиновый и циклопропановый фрагменты.

Развитые представления по электрокаталитическому синтезу циклопропанов успешно применены в химическом синтезе трехчленных карбоциклов, а также замещенных фуро[2,3-</|пиримкаинов непосредственно из а) С-Н кислот и активированных олефинов. б) С-Н кислот и карбонильных соединений. Полученные с использованием данного подхода арилзамещенные тетрацианоциклопропаны обладают известной биологической активностью, а также являются доступными исходными соединениями для получения триазафеналенов, применяемых для конструирования тонкослойных светоизлучающих диодов. Данное изобретение запатентовано.

Осуществлены электрохимические цепные трансформации синтезированных в данной работе производных циклопропанкарбоновых кислот. Получены би- и трициклические пирролины и пирролидоны.

Обнаружены новые стереоселективные термические трансформации функционально замешенных циклопропанов: а) изомеризация (5Я*.6/?т)-тетраазадиспиро[4.0.4.1 ]ундека-3.9-диен-1,7-дионов в (47)-4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолоны; б) перегруппировка спиро[пиримидин]ииклопропанов в фуро[2.3-(/]пиримидины.

Степень достоверности результатов обеспечивается тем, что результаты экспериментальных и спектральных исследований синтезированных соединений выполнены на современном сертифицированном оборудовании, обеспечивающем получение надежных данных. Состав и структура соединений, обсуждаемых в диссертационной работе, подтверждены данными ЯМР 'Н, 13С, а также ИК-спектро-скопии, масс-спектрометрии (в том числе высокого разрешения), элементного и рентгеноструктурного анализа. Использованы современные системы сбора и обработки научно-технической информации: электронные базы данных Reaxys (Elsevier), SciFinder (Chemical Abstracts Service) и Web of Science (Thomson Reuters), а также полные тексты статей, монографий и книг.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы были представлены на 8 международных (3 устных и 5 стендовых докладов автора), 7 всероссийских и 8 региональных конференциях. Результаты, полученные в работе, изложены в 52 публикациях, из которых 25 статей в рецензируемых научных журналах, в том числе 18 - в зарубежных журналах, включённых в Перечень ВАК, и сборниках тезисов докладов (26 тезисов) на международных, всероссийских и региональных конференциях, 1 патент на изобретение.

Личный вклад автора. Все выводы работы базируются на данных, полученных автором лично или при его непосредственном участии (совместно с сотрудниками: Н.О.Степановым. Е.О.Дорофеевой, Р. Ф. Насыбуллиным) и опубликованы с соавторами в научных статьях, перечисленных в списке публикаций автора по теме диссертации. Все статьи, опубликованные по материалам работы, подготовлены автором лично или при его непосредственном участии.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 309 страницах и состоит из введения, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (204 наименования).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Электрохимический сннтез циклопропанов

В данной главе рассмотрены известные до настоящей работы электрохимические методы синтеза функционально замещенных циклопропанов (по 2014 г. включительно).

Глава 2. Электрокаталнтнческий сннтез функционально замещенных циклопропанов

Во второй главе подробно изучены электрокатапитические процессы в бездиафрагмен-ном электролизере в присутствии галогенидов щелочных металлов в качестве медиаторов, приводящие к функционально замещенным циклопропанам, с участием:

- С-Н кислот и активированных олефинов,

- гетероциклических С-Н кислот,

- С-Н кислот и карбонильных соединений,

а также разработанные на их основе каскадные химические процессы образования производных циклопропана из С-Н кислот и активированных олефинов или карбонильных соединений.

2.1. Каскадный электрокаталитический синтез функционально замещенных циклопропанов из С-Н кислот и активированных олефинов

2.1.1. Стереоселективноя электрокаталитическая трансформация малоновых эфиров и активированных олефинов в эфиры циклопропанкарбоновых кислот

Каскадная электрокаталитическая трансформация малоновых эфиров 1 и алкилиден-мапононитрилов 2 приводит к образованию эфиров 3-замещенных-2,2-дицианоцикло-пропан-1,1-дикарбоновых кислот 3 (схема 1,табл. 1):

сосж

сост 1

Схема 1

Электролиз проводили в метаноле или этаноле в присутствии каталитических количеств иодида или бромида натрия в качестве медиатора в бездиафрагменной ячейке, снабженной графитовым анодом и железным катодом, при постоянной плотности тока (100мА/см2) до достижения полной конверсии малоновых эфиров и апкнлнденмалононитрилов (ГЖХ контроль). Выходы циклопропанов За-п по веществу составили 58-88%. по току-62-93%.

Оптимальная температура для проведения электролиза составляет 0 °С. Повышение температуры электролиза до +10 °С или +20 °С приводит к существенному снижению выхода соответствующего циклопропана и сопровождается образованием значительных количеств олигомерных соединений. Это обстоятельство затрудняет выделение циклопропанов 3. Оптимальным медиатором для изученного процесса оказался №Вг.

4

р, X ^"""""е коооТ™

^^СН МаНа|, (ЮН ЯООС СМ

2 На1 = Вг. I 3

Таблица I. Электрокаталитичеекая трансформация малоновых эфиров 1а,Ь и алкилиденмалолонитрилов 2а-1 в циклопропаны За-п.'а'

Эфир О.пефин К к' Медиатор Выход 3,%

1а 2а Ме Р11 КаВг За. 75

II) 2а Е1 Р11 КаВг ЗЬ. 71

1а 2а Ме Р11 N□1 За, 63

1а 21) Ме 4-МеСЛ14 КаВг Зс, 79

1Ь 2Ь В 4-МеСЛ4 КаВг За, 88

1а 2с Ме 2-МеОС„Н4 КаПг Зе, 86

1а 2(1 Ме 4-MeOCi.Hi КаВг ЗГ, 84

1а 2с Ме 4-ВпОСД14 ЫаВг 3?,79

1а 21 Ме 2-РСьН4 КаВг ЗЬ, 78

1а ч Ме 2-С1С^Н4 №Вг 31, 72

1а 211 Ме 4-С1С,,Н4 №Вг 3], 75

1а 21 Ме 4-МО:С6Н4 №Вг Зк, 58

1а п Ме Ме ЫаВг 31, 72

1а 2) Ме Ме N31 31,61

1а 2к Ме Е1 КаВг Зш, 74

1а 21 Ме п-Рг №Вг Зп, 76

И

(а] 1 (10 ммолей). 2 (10 ммолеи). медиатор (5 ммолей), спирт (20 мл), бездиафрагменная ячейка, ре-катод (5 см2), С-анод (5 см:), 1.9 Р/моль, плотность тока 100 мА/см", 0°С.

[б] Выход выделенного циклопропана.

Установлено, что при проведении совместного электролиза между малоновыми эфирами 1 и эфирами алкилиденниануксусных кислот 4 реакция протекает стереоселек-тивно и приводит к образованию триалкиловых эфиров (2/?+,3/г*)-2-циано-3-замещен-ных циклопропан-1,1.2-трикарбоновых кислот 5 (схема 2, табл. 2).

Циклопропаны 5а-к выделены с выходами 75-93% по веществу и 50-62% по току. Образование только одного из двух возможных изомеров циклопропанов 5а-к следует из данных ЯМР 'Н и пС-спектроскопии. Строение 5а и 51 установлено на основании данных рентгеноструктурного анализа. Принимая во внимание фактор наименьших стерических препятствий при образовании циклопропанового кольца, следует полагать, что во веех полученных соединениях 5 цианогруппы и заместитель в положении 3 находятся по одну сторону цикла.

Я1

Электролиз ROOCl.CN

ИаНа!, КОН ЯООС йООЯ

СООП СЫ

1

На1 = Вг,1

Таблица 2. Стереоселективная электрокаталитнческая трансформация .малоновых эфиров 1а,Ь и алкилиденцианоацетатов 4а-к в циклопропаны 5а-к.'а1

Эфир Олефин Л 1*' Выход 5,%161

■ а 4а Ме рь 5а, 81

1Ь 4Ь Е1 РЬ 5Ь, 82

1а 4с Ме 4-МеС(,Н< 5с, 83

1а 4(] Ме 4-МеОС,,Н4 5(1, 87

1а 4е Ме 2-С1Сг.1Ь 5е. 81

1а 4Г Ме 4-С1С(,Н4 5Г, 87

1Ь ч Е1 4-С1С„Н4 58, 83

1а 411 Ме 3-ВгС,.Н4 5И, 93

1а 41 Ме Ме 51, 88

1а ■ч Ме Е! -Ч, 79

1а 4к Ме п-Рг 5к, 75

[а] 1 (10 ммолей), 4(10 ммолей), медиатор (5 ммолей). спирт (20 мл), бездиафрагменная ячейка. Ре-катод (5 смг), С-анод (5 см3), 3.0 И/моль, плотность тока 100 мА/см:.

[б] Выход выделенного циклопропана.

Предложен следующий механизм данных процессов (схема 3). Реакции на электродах включают в себя образование галогена на аноде и выделение водорода на катоде с генерацией алкоголят-анионов. В растворе происходит депротонирование малонового эфира, присоединение образующегося аниона к активированному олефину. Дальнейшее галогенирование, депротонирование и циклизация приводят к образованию циклопропана.

анод: 2На1 — 2е катод: 2ЯОН + 2е —

2КО® + Н2

с

С1

ооя ко®

ООР( -нон 1

эСООК СООР!

1. На1,

е

^^х I I _N0^^X^X00(4 2. яо

X СООР

Р1

НагТ У* X сос

оои ооя

иоУсоок X сооя 3, х = сы

5, Х = СООЯ

Схема 3

2.1.2. Электрокаталитическая трансформация малопопитрила и циклоалкилиден-малоноиитрилов. Синтез тетрацианоцитопропанов

Малононитрил является одним из наиболее известных и широко используемых реагентов для синтеза фармацевтических средств, пестицидов, фунгицидов, сольватохромных красок и органических полупроводников. Тем не менее, мало, что известно об электрохимических превращениях малононитрила. Весьма распространено в органическом синтезе и использование алкилиденмалононитрилов, имеющих, помимо

6

реакционноспособной СМ-группы, активированную двойную связь. Однако в электрохимии алкилиденмалоионитрилов известны лишь единичные реакции.

При совместном электролизе малононитрила и ииклоалкилиденмалононитрилов 7а-(1. 8а-с, 9а.Ь в бездиафрагменной ячейке в среде этанола и присутствии МаВг в качестве медиатора получены тетрацианозамещенные спирановыс соединения 10я-с1. 11а-с, 12а.Ь.

{ с

(СН2)П СМ

ок»

7а-й

Электролиз

ИаВг. ЕЮН

{

►ОС

а п =1, Ь п = 2, с п = 3, б п = £ Электролиз

Г|СН3|„

N0 СМ 10а-<1, 65-87% Я

ЫаВг, ЕЮН

С

N0 СМ

Ме, Ь Я = РЬ, с Я = Г-Ви 11а-с. 61-88%

Элеггролиэ

ЫаВг, ЕЮН

а п =1, Ь п = 2

Схема 4

содержащие циклопропа-новый фрагмент (схема 4). Соединения этого типа являются перспективными для использования в синтезе природных биологически активных соединений и современных лекарственных средств, а также являются близкими аналогами противоопухолевых агентов.

2.1.3. Совместный электролиз барбитуровых кислот и активированных олефинов.

Получение спиро1пиримидип1циклопропанов

Барбитураты (пири.мидин-2,4,6-трионы) - известный класс фармакологически активных соединений, влияющих на центральную нервную систему человека (депрессанты). Они являются действующим началом многих лекарственных препаратов, их основное медицинское применение - успокоительные средства. Они имеют фармакологический потенциал для применения как противораковые агенты, анапептики. лекарства против СПИДа и др.

Установлено, что совместная электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот 13а-с и бензилиденмалононитрилов 2 приводит к образованию 4.6,8-триоксо-2-

При использовании в данном процессе в качестве активированных олефинов эфиров бензилиденциануксусной кислоты 4 электрокаталитическая трансформация протекает стереоселективно с образованием эфиров (1Л*,2£*)-2-арил-1-циано-5,7-диметил-4,6.8-три-оксо-5,7-диазаспиро[2.5]октан-1карбоновых кислот 17 (схема5, табл.3) с от/итос-конфи-гурацией ароматического и алкоксикарбонильного заместителей относительно плоскости циклопропана. Структура 17а однозначно установлена на основании данных РСА.

Таблица 3. Электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот 13 и активированных олефинов 2 и 4 в диазаспиро[2.5]октаны 14-17.|а1

Барбитуровая кислота Олефин R' R2 X Циклопропан, выход (%)161

13а 2а Me H CN 14a, 93

13а 2Ь Me 4-Me CN 14b, 77

13а 2с Me 2-OMe CN 14c, 75

13а 2g Me 2-C1 CN 14d, 61

13а 2h Me 4-C1 CN 14e, 75

13а 2i Me 4-N02 CN 14f, 74

13а 2ш Me 4-/Bu CN 14g, 78

13а 2n Me 4-F CN 14h, 68

13а 2о Me 3-Br CN 14¡, 84

13Ь 2а Et H CN ISa, 65

13Ь 2h El 4-CI CN ISb, 61

13с 2а H H CN 16a, 91

13с 2с H 2-OMe CN 16b, 55

13с 2g 1! 2-C1 CN 16c, 60

13с 2п H 4-F CN 16(1, 65

13с 2о 11 3-Br CN 16e, 68

13а 4а Me H COOMe 17a, 57

13а 4Ь Me 11 COOEt 17b, 59

13а 4с Me 4-Me COOMe 17c, 45

13а 41 Me 4-/Bu COOEt 17(1, 47

13а 4т Me 4-F COOMe 17e, 71

13а 4f Me 4-CI COOMe 17f, 57

13а 4h Me 3-Br COOMe 17g, 67

[а] 13 (5 ммолей), 2 (5 ммолей), №Вг (3 ммоля). МеОН (20 мл), бездиафрагменная ячейка. Ре-катод (5 см2), С-анод (5 см'), 2 Р/моль, плотность тока 100 мЛ/см\ 10 СС.

[б] Выход выделенного спиро[пиримидин]циклопропана.

Полученная 5,7-диазаспиро[2.5]октановая система сочетает пиклопропановое кольцо, сииросочлененное с пиримиди11-2.4.6-трионовым гетероциклом и относится к перспективному классу соединений, обладающих успокаивающим, противосудорожным и противоэпилептическим свойствами, а также являющихся TACE (TNF-a converting enzvme) и MMP (matrix metalloprotease inhibitors) ингибиторами.

2.1.4. Совместный электролиз З-метилпиразолип-5-онов и активированных олефинов. Синттез сниро/ниразолон/циклопропанов

Производные пиразолин-5-она обладают широким спектром биологической активности и привлекают особое внимание исследователей в области фармакологии и химии медицинских препаратов. В настоящее время производные пиразолонов и спиропиразолонов нашли применения в качестве лекарственных средств, таких как антидепрессанты и противовоспалительные препараты.

Установлено, что совместный электролиз З-метилпиразолин-5-онов 18а,Ь и олефинов 2 и 4 приводит к образованию замешенных 7-оксо-5,6-диазаспиро[2.4]гепт-1-енов 19, 20 (схема 6. табл. 4).

л4 *

* Электролиз, 2.5-2.8 F/моль

NaBr, МеОН

Схема 6 18а,b 2,4 R1 O 19,20

Таблица 4. Электрокаталитическая трансформация 3-метилпиразолш олефинов 2 и 4 в диазаспиро[2.4]гепт-1-ены 19, 20.|а| 1-5-onoB 18 и

Пиразолин 5-01! Олефии R1 R2 X Бицикл, выход, %|б' Соотношение изомеров

18а 2а Ph II CN 19a, 55 5:1

18а 2d Ph 4-ОМе CN 19b, 58 4:1

18 а 2 in Ph 4-iBu CN 19c, 49 5:1

18а 2о Ph 3-Br CN 19d. 79 3:1

18Ь 2а ti H CN 19e. 49 2:1

18Ь 2о 11 3-Br CN 19f. 87 3:2

18Ь 4а H n COOMe 20a. 65 (l«*.2S*.3S*) изомер

С-анод (5 см:). 2.5-2.8 Г/моль, плотность тока 100 мА/см\ 20 СС. [б] Выход выделенного спиро|пиразолон]циклопропропана.

Данные 'Н и ,3С ЯМР-спектроскопии соединений 19 свидетельствуют, что во всех проведенных экспериментах образуются смеси диастерсомеров. Конфигурация

диастереомеров была установлена с помощью двумерной ЯМР спектроскопии NOESY. Основной изомер 19-1 имеет конфигурацию {2R*.3S*). минорный 19-2 - (2/?*,ЗЯ*). Структура 19е-1 подтверждена РСА.

Установлено, что при проведении совместного электролиза между 3-метил-пиразо.пин-5-оном 18Ь и метиловым эфиром бензилиденциануксусной кислоты 4а реакция протекает стереоселективно с образованием одного (из четырех возможных) изомера метилового эфира 1-циано-4-мегил-7-оксо-2-фенил-5,6-диазаслиро[2.4]гелт-4-еи-]-карбоновой кислоты 20а. Строение эфира 20а было установлено РСА, он имеет конфигурацию (\R*,2S*,35*).

2.2. Каскадный химический синтез функционально замешенных циклопропанов из С-Н кислот н активированных олефинов

Синтез функционально замещенных циклопропанов, реализованный с использованием непрямых электрокаталитических трансформаций С-Н кислот и активированных олефинов в присутствии медиаторов, до настоящей работы методами классической органической химии мог быть осуществлен лишь как двухстадийный процесс: 1) галогенирование С-Н кислоты, 2) присоединение аниона галогенированной С-Н кислоты по Михаэлю к активированному олефину с последующей циклизацией в циклопропан (MIRC-npouecc).

Нами предложен новый подход в химическом синтезе циклопропанов: непосредственно из С-Н кислот и активированных олефинов, минуя стадию галогенирования С-Н кислоты.

2.2.1. Каскадный синтез замещенных тетрацианоциклопропанов непосредственно из малононитрила и алкилиденмалононитрилов

Нами было установлено, что малононитрил и алкилиденмалононитрилы в спирте под действием основания и в присутствии соединения, содержащего активный галоген, образуют тетрацианоциклопропаны (схема 7, табл. 5). Оптимальные условия реакции следующие: галогенирующий агент - бром, основание - этилат натрия (1.2 эквивалента), растворитель - этанол, время реакции 3 часа.

19-1 (2fl'.3S •) 19-2(2Я',ЗЯ')

Основной изомер Минорный изомер

20а (1fí*,2S",3S")

Механизм трансформации малононитрила и алкилиденмалононитрилов в тетрациано-пиклопронаны следующий (схема 7): под действием основания малононитрил присоединяется по Михаэлю к олефину с образованием аниона Д. Бромирование аниона А приводит к образованию замешенного 1-бром-1.1.3.3-тетрацианопропана В. после циклизации которого образуется тетрацианоииклопропан. Последняя стадия механизма известна и была изучена при циклизации 2-замешснных 1.1.3.3-тетрацианопропанов в тетраиианоциклопропаны под действием брома. Циклизация протекала без использования основания в спиртовой среде. Данный факт указывает на п\ть получения тетрациано-циклопропанов из алкилиденмалононитрилов и малононитрила вообще без основания.

Таблица 5. Каскадная трансформация малононитрила и алкилиденмалононитрилов 2. 7Ь в циклопропаны 10b. 21a-m. |а|.

Олефин R' R2 Циклопропан Выход %

2а Ph H 21a 93

2Ь 4-MeC(,H< H 21b 84

2с 2-MeOC6H4 H 21c 89

2d 4-МеОС6Н4 H 21d 75

2g 2-CIQ.H4 H 21e 79

2h 4-C1C.H, H 21Г 87

2i 4-NO:Cf,Hi H 21g 71

21 n-Pr II 21 h 84

2п 4-FC6H4 H 21 i 81

2o 3-BiCblL, 11 21j 68

2p 3-MeOQ.H, 11 21 k 92

2q 3-CIQH, II 211 72

2r 2,4-CI;C(,H.i H 21 m 65

7b -(CM:)S- 10b 75

[а] малононнтрил (10 ммолей). олефин 2(10 ммолей). ElOH (20 мл). ElONa (12 ммолей), Dr, (10 ммолей).

20 °С, время реакции 3 часа. [6] Выход выделенного циклопропана

Действительно, при обработке спиртового раствора смеси бснзилиденмалононитрила 2а и малононитрила 6 элементарным бромом, был выделен циклопропан 21а с выходом 15%. При этом наблюдалась полная конверсия малононитрила а в реакционной смеси присутствовав смесь различных олигомерных соединений. Вероятно, полученный результат являлся следствием высокой реакционной способности элементарного брома. Снижение реакционной способности брома (бром вводился в реакцию в виде бромной воды, 0.2 М раствор) для обеспечения большей селективности его участия в процессе привело к увеличению выхода 21а (с 15% до 80-96%). При дальнейшей оптимизации условий процесса было установлено, что наибольший выход 2-фенил-1,1,3,3-тетра-цианоциклопропана 21а достигается при проведении реакции в течение часа при температуре 40°С (табл. 6). Механизм процесса представлен на схеме 8.

11

с

CN

Br2

в -Br

A

Я" CN

NT IN" "HB* NC CN

Схема 8

Таблица 6. Синтез тетрацианоциклопропанов из мало-ионитрила и алкнлиденмалононитрилов под действием исключительно брома |а|.

16]

%

NC CN 10,21

Разработанный процесс является каскадной (или домино) реакцией сочетающей в себе три последовательных превращения: I) бромирование малононитри-ла: 2) присоединение броммало-нонитрила А по Михаэлю к активированному олефину; 3) циклизация замещенных бромпро-панов В в соответствующие циклопропаны.

В предложенном нами методе эти три реакции происходят как «опе-ро<» процесс в одном реакторе без промежуточного выделения полупродуктов. Метод прост в исполнении, не требует сложного специального оборудования и позволяет получать различные тетрацианоциклопро-паны с выходами 55-98%, одновременно являясь экономичным за счет использования простых и доступных реагентов.

Производные циклопропанкарбоновых кислот успешно используются в медицине и сельском хозяйстве. Наиболее известная область их применения - природные и синтетические пиретроиды в качестве инсектицидных препаратов. Замещенные тетрациано-циклопропаны также обладают биологической активностью. Так З-метил-З-н-пропил-~ 1.1,2,2-тетрацианоциклопропан является регулятором G-белков - посредников во внутриклеточных сигнальных каскадах (ингибитор RGS4), а 3-(2-хлорфенил)-!,1,2,2-тетрацианоциклопропан 21е применяется для лечения туберкулеза.

Олефин R' R2 Циклопропан Выход

2а Ph H 21a 96

2Ь 4-MeC6Hj H 21b 95

2 с 2-MeOC6Hj H 21c 98

2d 4-MeOC„H4 H 21d 95

2h 4-ClC,,H4 H 21Г 96

2i 4-NO;C(,H4 H 21g 94

21 n-Pr H 21h 93

2n 4-FC6H4 H 21 i 94

2о 3-BrQH, H 2Ij 91

2р 3-MeOCbH4 H 21k 96

2q 3-С1С6Н4 H 211 90

2s Me Me 21n 63

21 Me Et 210 60

2u El El 21p 55

7a ЧСНЛ- 10a 93

7b чсн3)5- 10b 95

7c чсн2)6- 10c 91

[а] 6 (10 ммолей), алкилиденмалононитрил (10 ммолей), ЕЮН

(20 мл). 0.2М Вгг в воде (50 мл, 10 ммолей), 40 °С, время 1 час. |б] Выход выделенного циклопропана.

2.2.2. Каскадный синтез спиро/пирилшдин/циклопропанов непосредственно из барбитуровых кислот и бензилиденчалононитрилов

Исследуя синтетический потенциал нового подхода к функционально замещенным циклопропанам - каскадного химического синтеза циклопропанов непосредственно из С-Н кислот и активированных олефинов. мы изучили совместные трансформации барбитуровых кислот 13а-с и бензилиденмалононитрилов 2 с образованием 2-арил-

Схема 9

Таблица 7. Синтез спиро[пиримидин]цнклопропанов 14-16 непосредственно из барбитуровых кислот 13 и бензилиденмалононитрилов 2.'"'

Барбитуровая кислота Олефин Я' И2 Циклопропап Выход (%)161 Метод А Метод Б

13а 2а Ме н 14а 95 60

13а 2Ь Ме 4-М е 14Ь 93 80 ""

13а 2с Ме 2-ОМе 14с 81

13а 2g Ме 2-С1 14(1 85

13а 2\ Ме 4-ЫО: 14Г 95

13а 2т Ме 4-гВи 14? 80

13а 2о Ме З-УЗг 14*1 87

13а 24 Ме 3-С1 1-У 83

13Ь 2а Е1 11 15а 75 651"1

131) 211 В 4-С1 15Ь 81

13Ь 2Ь В 4-Ме 15с 77

13с 2а 11 11 16а 55 86

13с 2с Н 2-ОМе 16Ь 57 1-1 90

13с Ч 11 2-С1 16с 89

13с 2о 11 3-13г 16е 84

13с 2Ь 11 4-Ме 16Г 60 93

13с 2т 11 4-/Ви 16р 85

13с 24 11 3-С1 16Н 87

[а] Метод А: 13 (10 ммолей), 2 (10 ммолей). ЕЮН (20 мл). ElONa (12 ммолей). Вг, (10 ммолей), 20 "С, время реакции 3 часа. Метод Б: 13 (10 ммолей). 2 (10 ммолей), ЕЮП (20 мл). 0.2М Вг; (50 мл, 10 ммолей). 40 "С, время реакции 1 час. [б] Выход выделенного циклопропана, [в] По данным П.МР спектроскопии.

13

различных методик: 1) в этаноле в присутствии основания под действием элементарного брома (Метод А) и 2) в водном этаноле под действием исключительно бромной воды (Метод Б) (схема 9, табл. 7).

Установлено, что для синтеза спиро[пиримидин]циклопропанов 14. 15 из Л',Л'-диза-мешенпых барбитуровых кислот 13а,Ь и бензилиденмалононитрилов 2 более эффективным является метод А. При использовании метода Б наблюдается заметное снижение выходов 14, 15. Однако при синтезе 16 из незамещенной барбитуровой кислоты 13с и олефина 2 наблюдается обратная картина и лучшие выходы спироциклопропана 16 получены по методу Б.

Разработанный метод позволяет получать потенциально фармакологически активные 5,7-диазаспиро[2.5]октановые системы 20-22 «one-pot» процессом (без промежуточного выделения полупродуктов) непосредственно из дешевых и доступных барбитуровых кислот и бензилиденмалононитрилов.

2.3. Электрокаталитические трансформации гетероциклических С-Н кислот 2.3.1. Электрохимическая тримеризация И,№'-диалкилбарбитуровых кислот

Электрохимическое окисление Л'./У'-диалкилбарбитуровых кислот 13а,Ь в спирте в бездиафрагменной ячейке с использованием графитового анода и железного катода в присутствии иодида натрия приводит к образованию натриевых солей линейного тримера диапкилбарбитуровых кислот 22а,Ь (схема 10).

Электролиз

А

13а,Ь

Nal, R ОН R1 = Me, Et

Схема 10

22а, R = Me, 85% 22b, R = Et, 73%

Полная конверсия барбитуровых кислот наблюдалась при пропускании 2 Г/мо.пь электричества через раствор 10 ммоль барбитуровой кислоты 13 в 20 мл метанола с использованием иодида натрия в качестве электролита, при постоянной плотности тока 100 м А/см2. Натриевые соли 22а,Ь выделяли из реакционной смеси простым фильтрованием с выходом 85% и 73% по веществу и 56% и 48% по току соответственно.

Строение солей 22а,Ь установлено на основании данных 'н и ,3С ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, ИК спектров, элементного анализа, а также подтверждено данными РСА.

Предложен механизм электрохимической тримеризации барбитуровых кислот 13 (схема 11). На аноде образуется иод, на катоде метилат-анионы, которые депротонируют

барбитуровую кислопу до аниона А. Взаимодействие А с иодом приводит к образованию иодбарбитуровой кислоты В. Результатом повторного депротонирования и иодирования становится 2.2-дииол-Л',Л"-диапкилбарбитуровая кислота Б. Последующая реакция дииодбарбитуровой кислоты Б с двумя анионами барбитуровой кислоты А приводит к линейному тримеру 23. Хотя условия элсктрокаталитичсской трансформации обеспечивают электронейтратыюсть среды в целом, градиента основности в прикатодной области оказывается достаточно для образования плохо растворимой натриевой соли тримера барбитуровой кислоты 22.

,е

Схема 11

Были изучены химические свойства натриевых солей 22а,Ь (схема 12). Подкисление 22а, Ь в метаноле приводит к образованию линейных тримеров ди ал кил барбитуровых кислот 23а,Ь с выходом 95-96%. Подщелачивание раствора натриевой соли 22а в этаноле приводит к образованию динатриевой соли линейного тримера Л',Л'-диметил-

о

о^м^Чз о-

а И = Ме, 96% Ь Я = Е1, 95%

барбитуровой кислоты 24а с выходом 93%. Обработка 24а бромом приводит к образованию фуропиримидина 25 с выходом 95%. Фуропиримидин 25 был получен также из натриевой соли 22а без выделения динатриевой соли с выходом 92%.

При электрохимическом окислении ,\',Л7-диметилбарбитуровой кислоты 13а в метаноле в бездиафрагменной ячейке в присутствии иоднда лития получается дили-тиевая соль линейного тримера барбитуровой кислоты 24Ь (схема 13). что, вероятно.

связано с высокой растворимостью монолитиевых солей. Градиента основности в при-катодной области оказывается достаточным для образования плохо растворимой дилитие-вой соли тримера барбитуровой кислоты 24Ь.

Таким образом, в бездиафрагменной ячейке осуществлена линейная тримеризация А',А* -диалкилбарбитуровых кислот 13а,Ь. Электрохимический процесс осуществлен в гальваностатическом режиме с использованием галогенидов щелочных металлов в качестве медиаторов. В зависимости от используемого медиатора процесс приводит к натриевым или дилитиевым солям тримера барбитуровых кислот 22а,Ь и 24Ь с высокими выходами.

Следует отметить, что исследованная реакция не приводит к образованию циклопропа-нового кольца. Тот факт, что даже в жестких условиях бромирования молекулярным бромом замыкание цикла приводит к образованию замещенного дигидрофурана. указывает на невыгодность циклопропановой структуры, связанную со стерическими затруденениями между карбонильными группами.

Схема 13

Эле1гтролиэ 2.0 Г/моль

О

Ме^ А ,Ме N N

24Ь, 71%

2.3.2. Стереоселективная электрокаталитическая циклизация 4,4'-(арил.иетилен) биспиразолов

В продолжение изучения электрохимических процессов с участием гетероциклических С-Н кислот мы осуществили стереоселективную электро каталитическую циклизацию 4,4'-(арилметилен)бис(Ш-пиразол-5-олов) 26а^ в (5/?*,6/?*)-тетрааза-диспиро[4.0.4.1]ундека-3.9-диен-1,7-дионы 27а-§. содержащие циклопропановый

Таблица 8. Стереоселективная электроката-лнтимеская цикл! биспиразолов 26.

штимеская циклизация метилен 1=1

Данные 'Н и 13С ЯМР спектроскопии соединений 27a-g однозначно свидетельствуют. что во всех проведенных экспериментах стереоселективно образуется только один из двух возможных изомеров. Структура кристаллов 27а подтверждена РСА. Соединения 27 имеют конфигурацию (5R*.6R*).

Механизм реализованного процесса представлен на схеме 15.

Полученные тетраазадиспиро[4.0.4.1 ]ун-дека-3.9-диен-1.7-дионы 27a-g представляют собой структурные аналоги производных пиразолона, широко применяющихся в качестве современных лекарственных средств. Кроме того, данные соединения обладают выраженной фунгииидной активностью против грибков P. oryzae и Н. oiyzae, поражающих урожаи риса, а тетраазадиспиро[4.0.4.1] ундека-3,9-диен-1,7-дион 27а является ингибитором AGE (advanced glycation end products) и применяется при лечении шизофрении.

R Циклопропан Выход 2'

Н 27а 95

4-Ме 27Ь 96

4-Et 27с 97

2-ОМе 27d 85

2-С1 27с 87

3-С1 27f 87

3-13г 27ц 91

(а] 26 (5 ммолей). КаВг (3 ммоля). МеОН (20 мл), бездиафрагменная ячейка. Ие-катод(5 см"), С-анод (5 см"), 2.5 F/моль. плотность тока 100 мА'см2, 20 °С. |б] Выход выделенного циклопропана 27

Схема 15

Таким образом. разработан эффективный электрокаталитический синтез фармакологически активных тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионов 27. Процесс осуществлен в бездиафрагменной ячейке в гапьваностатическом режиме с использованием бромида натрия в качестве медиатора.

Электрокаталитический метод синтеза соединений 27 безусловно имеет преимущества перед известными химическими методами: исключено использование молекулярного галогена или галогенированных субстратов: продукт кристаллизуется непосредственно из реакционной смеси и не требует дополнительной очистки; в качестве окисляющего реагента используется универсальный, экологически чистый и дешевый окислитель - электрический ток.

2.3.3. Электрокаталитическая циклизация замещенных З-пиразолпропионитрилов

В данной части работы приведены результаты электрокаталитической циклизации 3-(5-гидрокси-3-метилпиразол-4-ил)-3-арилпропионитрилов 28, 29 в нитрилы 2-арил-4-метил-7-оксо-5,6-диазаспиро[2.4]гепт-4-енкарбоновых кислот 19, 20 (схема 16, табл. 9). Процесс был осуществлен в бездиафрагменном электролизере в метаноле в присутствии

галогеиидов щелочных металлов

N

Электролиз MHal, МеОН

Ml = Na, К; Hal - Br, I X = CN, COOMe

в качестве медиаторов. Оптимальные условия электролиза были найдены при изучении циклизации 3-(5-гидрокси-3-метнлпиразол-4-Схема 16 ил)-3-фенилпропионитрила 28Ь в

циклопропан 19е. Наибольший выход циклопропана 19е (79%) был достигнут при использовании бромида натрия в качестве медиатора и пропускании 2.2 F/моль электричества.

Во всех экспериментах с участием арилпропионитрилов 28 образуются смеси диасте-реомеров. Их конфигурация была установлена с помощью двумерной ЯМР спектроскопии NOES Y (раздел 2.1.4). Установлено, что основным изомером является (2/?*,35*)-диасте-реомер, в котором арильный заместитель и метильная группа пиразолонового цикла располагаются в ^ис-положении друг к другу относительно плоскости циклопропано-вого кольца. Минорным изомером является (2Д*,3/?*)-диастереомер.

Таблица 9. Электрокаталитическая циклизация замещенных З-пиразолпропионитрилов 28, 29 в спиро[пиразолон]цик.попропаны 19, 20.|а'

Арилпропионитрил R1 R2 X Циклопропан, выход (%)161 Соотношение изомеров

28а Ph H CN 19a. 62 4:1

28Ь H H CN 19e. 62 3:1

28с H 4-Me CN 19g.77 3:1

28d H 4-i-Bu CN 19h, 62 3:1

28с H 4-MeO CN I9i, 60 3:1

28f H 4-CI CN 19j, 65 3:1

28g H 3-Br CN 19f. 91 3:2

28h H 4-F CN I9g. 63 3:2

29а H H CO,Me 20a. 61 <I/f*.25*.3S*)

29b H 4-CI CO; Me 20b, 60 (l/f*,25*.3S*)

[а] Арнлпропионитрил (5 ммолей), NaBr (3 ммоля), МеОН (20 мл), бездиафрагменная ячейка. Fe-катод (5 см2), С-анод (5 сы2), 2.2 F/моль, плотность тока 100 мАУсм\ 20 Т.

[б] Выход выделенного циклопропана.

Электрокаталитическая циклизация эфиров 2-ииаио-3-(5-гилрокси-3-метил-] АЛпира-зол-4-ил)-3-арилпропановы.\ кислот 29 протекает стереоселективно. С выходами 60-61 % получены исключительно (1Я\25*,35*)-изомеры спиро[пиразолон]никлопропанов 20.

2.3.4. Электрокаталитическая циклизация имидов Гуареши

Замещенные 2.6-диоксопиперидин-3,5-дикарбонитрилы 30 (имиды Гуареши) представляют практический интерес как антиконвульсанты. седативные и анальгезируюшие средства. Они применяются в синтезе фармакологически активных соединений, в том числе в синтезе габапентина - антиконвульсанта. использующегося для лечения эпилепсии, а также нейропатической боли.

Мы осуществили внутримолекулярную электрокаталитическую циклизацию имидов Гуареши 30 в бицикличсские пирролидоны 31 и 32 (схема 17, табл. 10).

я1ч р} я! Ме-,/<

МС.^Х^ХИ Электролиз

сАм-^Ъ МНа1, МеОН С^М^Ч)

N

И3 М=1Л, N3,* И3 й

30 На) = Вг, I З1а-Ь

Схема 17

Таблица 10. Электрокаталитическая циклизация имидов Гуареши 30 в 2.4-диоксо-З-азабицикло[3.1.0]гексан-1,5-дикарбонитрилы З1я-Ь, 32.|а|

И мид Гуареши II1 1<2 Я3 3-азабицикло|3.1 0]гексан, выход 161

30а Ме Ме Ме 31а, 89

ЗОЬ Ме Ме Н 31Ь, 88

30с Ме Е1 н 31с+32, 901»!

30(1 Н1 Е1 н 31(1, 85

ЗОе -(СН2)4- н 31е. 91

301 -(СН2)<- н 31 г. 85

308 Ме РИ н 318. 87

ЗОЬ -(СН2)2СН(г-Ви)(СН2)2- н 31 ь. 90

[а] 30(5 ммолей). МаВг (3 ммоля). МеОН (20 мл), бепиафрагменная ячейка. Ге-катод (5 см-). С-анод (5 см"). 2 2 Г/моль, плотность тока 100 мА см", 20 ГС

[б] Выход выделенного циклопропана: |в] Соотношение 31с/32 "21

В случае циклизации и.мида 30g реакция протекает стереоселективно и образуется только один изомер лирролидона 3^. В спектрах 'Н и ПС ЯМР был зафиксирован набор сигналов, соответствующий индивидуальному диастереомеру. Его конфигурация была установлена двумерной ЯМР спектроскопией NOESY (рис. 1). В спектре ТхЮЕБУ 3^

19

зафиксировано взаимодействие имидного протона с оршо-протоном фенилыюго заместителя. Данный факт доказывает образование диастереомера с конфигурацией (//?*,55*.6Л*), в которой более объемный (по сравнению с метилом) фенильный заместитель располагается в ¡/ыс-ноложении к пирролидоновому циклу относительно плоскости циклопропанового кольца. Данные МОЕ5У были подтверждены РСА.

N0 СМ?"3

Ж

СНг-СНз

31с (1R-.5S-.6R-) Основной изомер

31gCIR-.5S-.6R-)

Рисунок 1. >ЮЕ5У взаимодействия в циклопропанах и 32.

32 (1R-.5S-.6S*)

Минорный изомер

При электрокаталитической циклизации имида 30с получена смесь изомеров в соотношении 2:1. В МОЕБУ спектре смеси для основного изомера зафиксированы кросс-пики взаимодействия имидного протона с этильной группой, а для минорного -имидного протона с метальной группой. Таким образом, основным изомером является диастереомер 31с с (УЯ*,55*,6Я*)-конфигурацией, а минорным диастереомером - 32 с конфигурацией (Ш*.55*,65*) (рис. 1).

Механизм изученного процесса представлен на схеме 18. Образующийся на катоде метилат-анион в растворе депротонирует имид 30 до аниона А. Последующее его бромирование, повторное депротонирование бром производного В и циклизация приводят к циклопропанам 31, 32.

анод: катод:

е

2Вг - 2е

2МеОН + 2е

Вг2

9

2МеО +

К'ч/*1 0

ЫС^УС^СЫ Мер,

я3

30

Схема 18

-МеОН

сАм^Ч)

I

Я3 31,32

При изучении циклизации имидов Гуареши 30а-Ь в замещенные 2,4-диоксо-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,5-дикарбонитрилы 31а-Ь,32 мы обнаружили неожиданный результат: при циклизации несимметричных имидов 30с и 30g образуются преимущественно стерически затрудненные изомеры, в которых более объемный

заместитель и пирролидоновый цикл располагаются в ¡/¡/е-положении друг к другу относительно плоскости циклопропанового кольца. Данный факт объясняется тем, что стадия циклизации Э в трехчленный цикл протекает по 5Л2 механизму и стерически незатрудненный анион Э пиклизуется в циклопропан с инверсией (схема 19).

дн,

// Циклизация

с инверсией

5« 2 Н^

0 31д (1R-.5S-.6R-)

Схема 19

Химическая циклизация имидов Гуареши ЗОа-Ь в замешенные 2,4-диоксо-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1,5-дикарбонитрилы 31а-И, 32 (табл.11) была также осуществлена в условиях, разработанных нами ранее: Метод А - циклизация имидов Гуареши под действием основания и элементарного брома; Метод Б - циклизация имидов Гуареши под действием бромной воды без основания.

Таблица 11. Химическая циклизация имидов Гуареши ЗОа-Ь в 2,4-диоксо-З-азабицикло [3.1.0]гексан-1,5-дикарбонитрилы 31а-Ь, 32.1а1

Имид Гуареши Я1 я2 и3 Бицикл Выход ( Метод А %) 161 Метод Б

30а Ме Ме Ме 31а 88 86

ЗОЬ Ме Ме 11 31Ь 96 92

30с Ме Е1 Н 31с+32 95 91

30(1 Е1 Е1 н 31(1 94 88

ЗОе -(СН:)4- II 31с 93 83

ЗОГ -(СН:)5- н ЗИ 98 92

зое Ме РЬ н 94 90

ЗОЬ ЧСМ:);СН(/-Ви ХСН:);- н 31Ь 92 89

[а) Метод Л: 30 (10 ммолей). ЕЮН (20 мл), ЕЮМа (12 ммолей). Вг: (10 ммолей). 20 "С, время реакции 3 часа. Метод Б: 30 (10 ммолей), ЕЮН (20 мл), 0.2М Вг: в воде (50 мл. 10 ммолей), 40 "С, время реакции 1 час.

(б) Выход выделенного пирролидона. [в] Соотношение 31с/32 = 2.5:1. |г| Соотношение 31с/32 "=3:1.

Выходы 2.4-диоксо-6-фенил-3-азабипикло[3.1.0]гексан 1.5-дикарбонитрилов 31а-Н, 32. полученных химической циклизацией имидов Гуареши ЗОа-Ь. несколько выше, чем при электрокаталитической циклизации, а в случае применения метода А выходы близки к количественным.

Каскадная циклизация 9-бензил-2,4-диоксо-3,9-диазаспиро[5.5]гексан-1,5-дикарбо-нитрила 33, применяющегося в синтезе различных фармакологически активных соединений, в условиях химической и электрохимической внутримолекулярной

21

циклизации приводит к различным результатам (схема 20). Электролиз приводит к образованию спиротрицикла 34 с выходом 75%. а обработка имида 33 бромной водой приводит к образованию четвертичной соли 35 с выходом 78%.

Схема 20

?п „м.

Эпегтролиэ 2.2 Р/моль

МаВг, МеОН

75%

N Н

33

0.2М Вг; в воде ЕЮН 78%

Вп

й: вг

Разработанные электрокаталитический и химические методы внутримолекулярной циклизации имидов Гуареши 30, 33 позволяют получать с высокими выходами в одну стадию би- и трициклические системы 31, 32, 34, 35, содержащие пирролидоновый и циклопропановый фрагменты. Ранее циклизация имидов Гуареши могла быть реализована только как двухстадийный процесс: 1) бромирование имида: 2) циклизация образующегося бромпроизводного под действием основания.

2.4. Каскадный электрокаталнтнческнй н химический синтез функционально замешенных циклопропанов из С-Н кислот и карбоннльных соединений

2.4.1. Электрокаталитические и .химические трансформации барбитуровых кислот и ароматических альдегидов в фуро/2,3-(1/пиримидины

Электролиз Л'.Л'-диалкилбарбитуровых кислот 13а,Ь и бензальдегидов 36 в присутствии двойной медиаторной системы бромида-ацетата натрия в метаноле при комнатной температуре привел к образованию спироциклических фуро[2,3-</)пирими-динов 37,38 (схема21, табл. 12). Слабоосновный ацетат натрия катализирует конденсацию Кневенагеля между барбитуровой кислотой 13 и альдегидом 36.

13а-с 13а-с 36а-] 37-39

Схема 21

Полученные замещенные фуропиримидины являются близкими структурными аналогами бициклических систем, обладающих широким спектром биологической активности. Так, фуро[2,3-а]пиримндипы используются в качестве антиметаболитов для ингибирования роста опухолевых клеток, а также в виде основы препаратов для лечения цитомегаловируса (герпеса).

Таблица 12. Электрокаталитический и химический синтез фуро[2.3-с/]пиримидинов.'а'

Барбитуровая кислота Альдегид Я1 Я2 Фуро[2,3-</] пиримидин Электролиз Выход. % 161 Метод А .Метод Б

13а 36а Ме 11 37а 85 88 83

13а 36Ь Ме 4-Ме 37Ь 75 86 81

13а 36с Ме 4-/Ви 37с 83 85 78

13а 36Л Ме 2-ОМе 37(1 75 77 69

13а 36е Ме 4-ОМе 37е 78 82 70

13а 361 Ме 2-С1 371" 73 85 79

13а 36g Ме 3-С1 37? 75 88 81

13а 3611 Ме 4-С1 37Ь 72 82 73

13а 361 Ме З-Вг 371. 77 86 80

13а 36] Ме 4-М02 37] 71 79 75

13Ь 36а Е1 И 38а 74 75 68

13Ь 36Ь Е( 4-Ме 38Ь 70 82 74

13Ь 36] Е1 4-МСЬ 38с 73 85 79

13с 36а Н Н 39а 50 99

13с 36Ь Н 4-Ме 39Ь 47 99

[а] Электролиз: 13 (10 ммолей), 36 (5 ммолей), ХаВг (2 ммоля). №ОАс (2 ммоля). МеОН (50 мл), бездиэфрагмен-ная ячейка. Ре-катод (5 см2), С-анод (5 см:). 2.4 р/моль. плотность тока ЮОмА'см". 20 "С. Метод Л: 13 (20 ммолей), 36 (10 ммолей), ЕЮН (20 мл), ЕЮКа (12 ммолей), Вг; (10 ммолей). 20 "С. время 3 часа. Метод Б: 13 (20 ммолей), 36 (10 ммолей). ЕЮН (20 мл), 0.2М Вг2 в воде (50 мл, 10 ммолей). -10 "С. время 1 час

[б] Выход выделенного фуро[2,3-</] пиримидина

Изученная электрохимическая каскадная реакция не приводит к образованию циклопропанового кольца. Тот факт, что замыкание цикла происходит через кислород и приводит к образованию замещенного дигидрофурана. по-видимому, указывает на невыгодность циклопропановой структуры, связанную со стерическими затруденениями между карбонильными группами.

Также была осуществлена химическая каскадная трансформация барбитуровых кислот 13а-с и ароматических альдегидов 36а^ в замешенные фуро[2.3-</]пиримидины 37-39 с использованием двух взаимодополняющих методик (табл. 12). Отметим, что при проведении реакции ароматических альдегидов с незамещенной барбитуровой кислотой 13с выходы фуро[2,3-£/)пиримидинов оказались значительно выше при использовании Метода Б. Это связано с тем, что процесс Б реализуется в кислых условиях. Так как при наличии в реакционной смеси основания (этилата натрия) образуются нерастворимые в спирте соли 40 (схема 22).

Соли 40 были получены встречным синтезом с практически количественными выходами при взаимодействии барбитуровой кислоты 13с и бензальдегидов 36 в результате тандемного процесса Кневенагеля-Михаэля. Образование солей 40 также было зафиксировано при электролизе ароматических альдегидов с незамещенной барбитуровой кислотой.

н

^t) EtONa, EtOH

Схема 22

Таким образом, при использовании трех эффективных методик (электрокаталитическая трансформация, а также химические Методы А и Б) получены замещенные спирофуро[2,3-^пиримидины 37-39. являющиеся близкими аналогами современных обезболивающих средств, ингибирующих ген, отвечающий за порог болевой чувствительности (ингибиторы TRPA1 - transient receptor potential subfamily A, member 1).

и Ar1

Me

Имгабмторы TRPA1

2.4.2. Стереоселективный электрокаталитический синтез тетраазадиспиро/4.0.4.1] ундека-3,9-диен-1,7-дионов из З-метштиразолип-5-она и ароматических альдегидов

Мы установили, что трициклы 27 получаются при совместном электролизе непосредс-

Схема 23

* + 18а 18а 36

7пенно З-метилпиразолин-5-она 18а и бензальдегидов в бездиафрагменном электролизере в среде метанола и использовании иодида натрия в качестве медиатора (схема 23, табл. 13).

Разработанный электрокаталитический процесс протекает стереосе-лективно с образованием замещенных (5/?*.6/?*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ун-дека-3.9-диен-1.7-дионов 27а-1 с выходом 65-80% но веществу и 52-64% по току и позволяет получать фармакологически активные трициклы 27 непосредственно из пиразолин-5-она и альдегидов.

Электролиз 2.5 F/моль

Таблица 13. Электрокаталитическая трансформация З-метилпиразолин-5-ола 18а н ароматических альдегидов 36.|а|

Альдегид R Циклопропан Выход 27.

36а Н 27а 75

36Ь 4-Ме 27Ь 76

36k 4-Et 27с 80

36d 2-ОМе 27d 65

36Г 2-С1 27е 75

36g 3-С1 27f 70

36¡ З-Вг 27g 76

36c 4-í-Bu 27h 78

361 4-F 27i 68

[a] 18a (10 ммолей), 36 (5 ммолей), Nal (3 ммоля), MeOH (20 мл), бездиафрагменная ячейка. Fe-катод (5 см2), С-анод (5 см"), 2.5 F/моль, плотность тока 100 мА/см\ 20 "С. [Ъ] Выход выделенного 27.

2.4.3. «Опе^ро!» химический каскадный синтез тетрацианоциклопропанов непосредственно из малононитрила и карбонильных соединений

Синтез тетрацианоциклопропанов до настоящей работы методами классической органической химии мог быть осуществлен лишь как двух- или трехстадийный процесс. Нами предложен новый подход в химическом синтезе тетрацианоциклопропанов: непосредственно из малононитрила и карбонильных соединений (схема 2-1).

\

см

( +

Ъм

6

36 О

Метод А.

20 ммолей малононитрила 10 ммолей карбонильного соединен 12 ммолей ЕЮ№, 20 мл ЕЮН, 10 ммолей Вг2, 20 "С, 3 часа

(СНД,

о-

Метод Б.

20 ммолей малононитрила 10 ммолей карбонильного соединени: 3 ммоля №ОАс, 20 мл ЕЮН, 50 мл 0.2М Вг2 (10 ммолей), 40 "С, 1 час

Схема 24

Таблица 14. Синтез 3-арил-1,1,2.2-тетрацианоциклопропанов 21 из малононитрила

и ароматических альдегидов 36.

Альдегид К Циклопропан Выход (%)|а| Метод А Метод Б

36а н 21а 83 95

36Ь 4-Ме 21Ь 72 91

36(1 2-ОМе 21с 63 92

361 3-ОМе 21 к 91

36е 4-ОМе 21(1 77 93

36 ш 4-Р 2И 75 90

36Г 2-С1 21е 71

36g 3-С1 211 65 87

36)1 4-С1 21Г 82 85

36п 2,4-СЬ 21т 63

361 З-Ог 21] 61 92

36о З-ЫО, 214 78

36] 4-ЫО, 21В 62 88

36р 1-нафтальдегид 21г 76

[а] Выход выделенного тетрацнаноциклопропана.

Для реализации Метода А использовалась методика, разработанная ранее для синтеза тетрацианоциклопропанов непосредственно из малононитрила и алкилиденмалоно-нитрилов под действием этилата натрия и элементарного брома. Метод Б, разработанный ранее для синтеза тетрацианоциклопропанов из малононитрила и алкилиденмало-нонитрилов под действием исключительно бромной воды, был оптимизирован добавлением каталитических количеств ацетата натрия, катализирующего конденсацию Кневенагеля между малононитрилом и карбонильным соединением.

Получен широкий спектр замешенных 1,1,2,2-тетрацианоциклопропапов из малононитрила и ароматических или алифатических альдегидов, а также алифатических и циклических кетонов (табл. 14-16).

Таблица 15. Синтез замещенных тетрацианоциклопропанов 27 из малононитрила и алифатических карбонильных соединений 41.'*'

Карбоннльное соединение R1 R2 Циклопропан Выход (%)|a| Метод A Метод Б

41а H Et 21s 65 74

41 b H n-Pr 21h 73 86 (21 )

41с Me Me 21n 43 55

41d Me Et 21o 33 52

41е Et Et 21p 15 48 (15)|Г|

[а] Выход выделенного тетрацианоциклопропана.

[б] В скобках выход циклопропана, полученного без использования КаОАс

Таблица 16. Синтез бициклических тетрацианоциклопропанов 10, 11 из малоно-

нитрила и циклических кетонов 42, 43.

Кетон Размер цикла R3 R4 Циклопропан Выход (%)|a| Метод A Метод Б

42а 5 - - 10a 52 69

42b 6 H H 10b 75 79

42с 7 - - 10c 63 67

42d 12 - - lOd 25 30

43 а 6 Me H lia 63 74

43 b 6 Ph II 11b 70 72

43с 6 /-Bu H 11c 76 81

43d 6 H Me lld 61 65

[а] Выход выделенного тетрацианоциклопропана.

Добавка ацетата натрия, катализирующая конденсацию Кневенагеля между малононитрилом и карбонильным соединением незначительно увеличивает выход 3-арилтетра-цианоциклопропанов 21, однако является определяющим фактором при синтезе циклопропанов из алифатических альдегидов и кетонов. а также циклических кетонов.

26

3-Арил-1.1.2,2-тетрацианоциклопропаны 21 при длительном кипячении в дихлор-бензоле димеризуются в 1,4.96-триазафеналены 44 с выходами 19-57% (схема 25).

Триазафеналены 44 демонстрируют интенсивную красную фотолюминесценцию и обладают сольватохромизмом. Данные соединения перспективны для использования в качестве флуоресцент-ных индикаторов для оптохемосенсоров нового поколения, а также в качестве материалов для светоизлучаюших диодов. На основе триазафеналена 44а был сконструирован тонкослойный светоизлучаюший диод (рис. 2). Орг анические свет отлучающие диоды (ОСИД) эффективно излучают свет ири пропускании электрического тока и применяются для создания дисплеев нового поколения.

В камере, вст роенной внутри аргонового бокса, на подложку с проводящим слоем ITO и дырочно-инжектирующим слоем PEDOT-PSS при давлении 1 (V6 мБар последовательно напыляли дырочно-транспортные слои 2-TNATA (60 нм) и 2-NPD (15 нм). а также слой электролюминесцентного материала - триазафе-налена 44а (15 нм). Поверх органических слоев напыляли металический кальциевый катод (150 нм). Изготовленный ОСИД начинает излучать красный свет при приложенных напряжениях около 3.5 В. и при напряжении 8.0 В его яркость составляет около 1000 кд/м2.

2.5. Электрохимические и термические трансформации функционально замешенных циклопропанов

2.5.1. Электрохимическая цепная трансформация бициклических тетрпциано-цитопропанов в трициклические пирролины

Мы установили, что бнпнклическне циклопропаны 10. II циклизуются пол действием электрохимически генерированных алкоголят-анионов в трициклическис пирролины 45-47 (схема 26).

В изученных условиях все бициклические тетраниаиопиклопропаны были превращены в соответствующие три цикл ические пирролины с выходом 60-95% по веществу и 300-475% по току (принимая 1 Рмоль за теоретическое количество для данного процесса) при пропускании 0.2 К/моль.

27

Схема 25

NHj 44а-i. 19-57%

a R - 4-Me. b R = (.Bu, с R « 4-OMe, d R = 4-F, e R • J-CI, I R » 4-CI, g R = 4-Br, h R = J-NO,, I R = 4NO,

ООНП

Рис. 2. Тонкослойный ОСИД на основе 44а.

47а,Ь

in=l,R = Me. 93% b n = 2, R = Me. 91% с n = 2, R = Et, 87% d n = 3, R = Me. 92% e n = 8, R = Me. 68%

a R = Me, R1 = Me. 61%

(46+47), 46/47 = 4:1 Ь R = Me, R1 = Ph. 67%

(46+47), 46/47 = 10:1 с R = Me, R1 = f-Bu, 89% d R = Et, R1 = t-Bu, 83%

Схема 26

Циклизация циклопропанов lla-c с образованием пирролииовых систем преимущественно происходит, когда алкоголят-анион атакует стерически менее затрудненную цианофуппу. В результате такой атаки в основном образуются изомеры 46, в которых заместитель циклогексанового кольца максимально удален от более объемного (по сравнению с аминогруппой) ацетачыюго фрагмента пирролинового цикла.

В зависимости от объема заместителя R1 соотношение продуктов 46/47 изменяется. А в случае циклизации циклопропана 11с с объемным трет-бутильным заместителем в циклогексановом кольце процесс протекает стереоселективно с образованием исключительно изомера 46.

Таким образом, в бездиафрагменной ячейке осуществлена электрохимическая циклизация бициклических тетрацианоциклопропанов в трициклические соединения, содержащие циклопропановый и пирролиновый фрагменты, являющихся структурными аналогами противоопухолевых средств.

2.5.2. Стереоселективпая электрохимическая циклизация эфиров 2,2-дициапо-циклопропин-1,1-дикарбоновых кислот в бициклические пирролидоны

Мы обнаружили , что при пропускании 0.2 F/моль через растворы эфиров З-замешен-ных 2,2-дицианоциклопропан-1,1-дикарбоновых кислот 3 в бездиафрагменной ячейке в присутствии электролита (NaBr или NaOAc) в среде спирта стереоселективно были получены соответствующие эфиры (1Л*,5/?*,6/?*)-6-замещенных 4,4-диалкокси-5-циано-2-оксо-3-азабицикло[3.].0]гексан-1-карбоновых кислот 48 (схема 27, табл. 17).

NC. 1 COOR

+ ROH

NC COOR

Электролиз 0.2 К/моль

NaBr или ROH

NCv^J^COOR NaOAc R^^N-^O

Н

48a-k

Схема 27

Данная стереоселективпая электрокатапитическая трансформация реализована

впервые и не имеет аналогов в органической химии.

28

Таблица 17. Стереоселективпая электрокаталитическая циклизация эфиров З.'а'

Циклопропан К R' Электролит Пирролидон Выход,0/» 161

За Me Ph NaBr 48a 92

За Me Ph NaOAc 48a 91

ЗЬ Et Ph NaOAc 48b 82

Зс Me 4-MeCfllj NaBr 48c 83

Зе Me 4-MeOCi.Hj NaBr 48d 79

ЗЬ Me 2-FC„»j NaBr 48e 84

3| Me 2-CICVH4 NaBr 48Г 95

3] Me 4-CIC„H4 NaBr 48g 81

Зк Me 4-NO;C,.H4 NaBr 48b 78

31 Me Me NaBr 48i 84

31 Me Me NaOAc 48i 87

Зш Me Et NaBr 48 j 81

Зп Me n-Pr NaOAc •48k 79

]а] 3 (5 ммолей), электролит (5 ммолей). спирт (20 мл), бездиафрагменная ячейка, Ре-катод (5 см2), С-анод (5 см2).

0.2 Р/моль. плотность тока 20 мД'см". 20 СС. [б] Выход выделенного бициклическнн пирролидона.

Стереоселективиость процесса обеспечивается тем обстоятельством, что пирроли-доповое кольцо образуется из CN и СООМе групп, находящихся в транс-положении по отношению к заместителю Я1. Образование только одного из двух возможных изомеров следует из данных ЯМР 'Н и пС-спектроскопии. Строение 48а и 48] установлено на основании данных РСЛ. Бициклы 48 имеют конфигурацию (I/?*,5/?*,6/?*).

Таким образом, в бездиафрагменном электролизере осуществлен процесс, позволяющий при пропускании малых количеств электричества осуществлять цепной процесс электрохимической стереоселективной трансформации эфиров 3-замещенных 2,2-ди-цианоциклопропан-],1-дикарбоновых кислот 3 в ранее неизвестные эфиры замещенных (1/?',.5/?',.6/?*)-4.4-лиметокси-5-циано-2-оксо-3-азабицикло[3.].0]гексан-1-карбоновых кислот 48 с выходом 80-95% по веществу и 400-475% по току.

2.5.3. Стереоселективпая термическая изомеризация тетраазалчспиро/4.0.4.1 /упдека-3,9-диеп-1,7-диопов в (42)-4-1(пиразал-4-ил)метилеи}пиразалоны

Изучена термическая изомеризация тетраазадиспиро|4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионов 27 при нагревании (схема 28. табл. 18). Изомеризация протекает селективно при нагревании в высококипящих полярных апротонных ДМСО или ДМФА при 100 °С с образованием 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолонов 49 уже через 5 и 15 минут соответственно.

^ У

I у О 100°С

ААл^ ^

дмсо

27а-д

Таблица 18. Термическая изомеризация циклопропанов 27 |а|

Схема 28

Я 49, выход. % 161

11 49а. 98

4-Ме 49Ь, 96

4-Е1 49с. 96

2-ОМе 49(1, 98

2-С1 49е, 96

3-С! 49Г, 98

З-Вг 49е, 97

[а] 27 (1 ммоль), ДМСО (0.5 мл). 100 СС. 5 минут, [б] Выход выделенного 49.

Данные 'Н и 1 С ЯМР спектроскопии соединений 49а^ однозначно свидетельствуют, что во всех проведенных экспериментах стереоселективно образуется только один изомер. Структура соединения 49а подтверждена РСА. Данные РСА свидетельствуют, что 4-[(пиразол-4-ил).метилен]пиразолон 49а в кристалле су шествует в виде (2)-изомера, стабилизированного внутримолекулярной водородной связью.

Таким образом, разработан эффективный метод синтеза замещенных 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолонов 49 путем термической изомеризации тетраазадиспиро[4.0.4.1] ундека-3,9-диен-1,7-дионов 27, протекающей в ДМСО при нагревании и не требующей никаких дополнительных реагентов или катализаторов. Данная изомеризация протекает стереоселективно с образованием 2-изомера 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолонов 49 с выходами 96-98%. Реакция проста в осуществлении, целевые продукты 49 кристаллизуются непосредственно из реакционной смеси после добавления воды и выделяются обычным фильтрованием.

Полученные [(пиразол)метилен]пиразолоны 49 принадлежат к известному классу пиразолоновых красителей.

2.5.4. Стереоселективиая термическая перегруппировка спиро/пиримидии¡циклопропан ов в фуро/2,3-с11пиримидипы

В продолжении изучения термических трансформаций синтезированных нами функционально замешенных циклопропанов мы установили, что спиро[пиримидин] циклопропаны 14-17 при нагреве в полярном апротонном растворителе (ДМСО, А'-метил-пирролидоне или диметилацетамиде) перегруппировываются в замещенные фуро[2,3-</)

пиримидины 50, 51 (схема 29, табл. 19).

^

\)

ДМСО, 100°С

30 мин X = СМ, СОСШ3

Также было установлено, что данная перегруппировка протекает с высокой селективностью в ионной жидкости - 1-бутил-З-метилимидазолий тетрафторборате ([ВМт]ВР4).

Обнаружено, что термическая перегруппировка (1 Я*,25*)-спиро[пиримидин]иикло-пропанов 17 в найденных условиях протекает стереоселективно с образованием эфиров замешенных (5Л*.6Л*)-гексапирофуро[2.3-с/]пиримидии-5-карбо1ювых кислот 51 с выходом 51-75%. Данные 'Н и |3С ЯМР-спектроскопии соединений 51 однозначно свидетельствуют, что во всех проведенных экспериментах стереоселективно образуется только один из двух возможных изомеров. Структура 51а была подтверждена РСА.

Данный подход является перспективным методом синтеза новых фармакофорных фуро[2,3-с/]пиримидинов - структурных аналогов фуропиримидинов. обладающих широким спектром биологической активности. в том числе являющихся антиметаболитами и ингибиторами цитомегаловируса (герпеса).

Таблица 19. Термическая перегруппировка спироциклопропанпиримидинов 14-17 в фуро[2,3-</]пиримидины 50, 51.|а)

Циклопропан Я' Я2 X Фуропиримиднн, выход %161

14а Ме 11 сы 50а, 66

14Ь Ме 4-Ме сы 50Ь, 66

НЕ Ме 4-/-Ви сы 50с, 58

14е Ме 4-С1 ск 50(1, 50

141 Ме З-Вг ск 50е, 62

15а Е1 11 ск 50 Г, 61

16а Н 11 ск 50?, 52

17а Ме 11 СООМе 51а, 59

17Ь Ме Н СООЕ1 51Ь. 51

17с Ме 4-Ме СООМе 51с, 70

17(1 Ме 4-/-Ви СООЕ1 51(1. 55

17е Ме 4-Е СООМе 51е, 56

17Г Ме 4-С1 СООЕ1 51 Г, 75

Ме З-Вг СООМе 51?, 73

[а] Циклопропан (1 ммоль), ДМСО (0 5 мл), 100 СС, 30 минут.

[б] Выход выделенного фуро[2.3-<У]пнримидина

2.6. Электрокаталитический мультикомпонентный синтез функционально замешенных циклопропанов

2.6.1. Электрокаталитическая трансформация малононитрила и циклоалкилиден-малопонитрилов в трициклические пирролины

Принимая во внимание тот факт, что как в совместной электрохимической трансформации малононитрила и циклоапкилиденмалононитрилов 7, 8 в тетрацианоциклопро-паны 10,11 (раздел 2.1.2). так и в последующем электрокаталитическом процессе получения пирролинов 45-47 (раздел 2.5.1) в качестве медиатора и электролита используется одна и та же неорганическая соль - бромид натрия, представлялось наиболее оптимальным вариантом провести эти превращения в одну стадию как «домино» процесс.

Однако оказаюсь, что при проведении каскадного процесса и пропускании 3 Р/моль электричества в реакционной смеси по окончании электролиза наряду с пирролинами 45-47 присутствуют небольшие количества промежуточных тетрацианоциклопропанов 10,11. Это обстоятельство несколько снижает выход пирролинов и затрудняет их выделение. Введение в реагирующую систему дополнительно 0.1 эквиалента метилата натрия позволило устранить этот недостаток и получить трициклические пирролины 45-47 непосредственно из малононитрила и циклоаткилиденмапононитрилов (схема 30).

С

(СН2)„ сы

7ач)

{

-ОС/

МаВг-МеОМа МеОН

= Ме, РЬ, 1-Ви

46а -с

47а,Ь

а Я = Ме, 53%

(46+47), 46/47 = 4:1 Ь I* = Р11, 57%

(46+47),46/47= 10:1 с Я = 1-Ви, 51%

Схема 30

Избыток мапононитрила препятствует превращению тетрацианоциклопропанов в соответствующе пирролины за счёт снижения текущей концентрации метокси-анионов. Так, при использовании 50%-го избытка мапононитрила по сравнению с эквимолярным количеством и проведении электролиза в аналогичных условия выход 46Ь уменьшился с 77 до 45%. Вместе с тем для успешного превращения многих циклоапкилиденмалононитрилов в соответствующие тетрацианоциклопропаны с высоким выходом требуется избыток малононитрила, увеличивающийся по мере увеличения объема заместителей в циклоапкилиденмалононитриле (раздел 2.5.1). Наличие этих двух взаимоисключающих условий приводит к тому, что с высоким выходом трансформация циклоачкилиденмало-нонитрилов непосредственно в соответствующие бициклические пирролины

32

реализуется в случае незамещенных пиклоалкилнденмачононитрилов 1а-А. Наличие заместителя в олефинах 8а-с приводит к снижению выхода пирролинов до 50%.

2.6.2. Стереоселективная электрокаталитическая трансформация малононитрила и илкилиденмалононитрилов в бициклические пирролины

В развитие исследований по электрохимическому мультикомпонентному синтезу производных циклопропана мы осуществили стереоселективную электрокаталитическую трансформацию малононитрила и алкилиденмалононитри.юв в замещенные 3-азабикло [3.1,0]гекс-2-ены 52.53 (схема 31. табл.20). Данная электрохимическая реакция протекает стереоселективно. Во всех экспериментах был получен только один из двух возможных изомеров бициклических пирролинов 52а-к, 53, что подтверждено данными ЯМР спектроскопии. Для структуры 52а было проведено рентгеноструктурное исследование. В 52а фенильный заместитель и пирролиновый цикл находятся в трансположении друг к другу относительно плоскости циклопропанового кольца.

С

см

Электролиз 2.5 Р/моль

+ 2 К2ОН

№Вг, Р2ОН

Схема 31

Таблица 20. Стереоселективная электрокаталитическая трансформация малононитрила и алкилиденмалононитрилов 2 в бициклические пирролины 52, 53.|а'

Олефин К

2а н

2а н

2Ь 4-Ме

2т 4-/-Ви

2(1 4-ОМе

2е 2-С1

Ч 2-С1

211 4-С1

2о З-Вг

2р 4-1

2\ 4-ЫО,

2 г II

И2

Ме Е1 Ме Ме Ме Ме Е| Ме Ме Ме Ме Ме

Бшшклический пирролнн

52а 52 Ь 52с 52(1 52е 52 Г 528 52Ь 521 52]

52 к

53

Выход, %

161

82 73 69 59 65 78 64

67 61

68 63 54

[а] 6 (10 ммолей), 2(10 ммолей ). ЫаВг (5 ммолей). спирт (20 мл), безднафрагменная ячейкка, Ее-катод (5 см'), С-анод (5 см:), 2.5 Р/мль. плотность тока 100 мЛ'см", 0 °С [б] Выход выделенного пнрролина.

Известно, что бициклические пирролины. структурные аналоги 52, 53 легко гидроли-зуются в бициклические пирролидоиы. При гидролизе 53 был получен биниклический пирролидон 54 с выходом 82% (схема 32). имеющий с конфигурацию (1/?*,55*,65*). Строение данного бицикла было подтверждено РСА. Ранее (раздел 2.3.4.) мы установили, что при циклизации имида гуареши 30ц образуется стерически затрудненный бициклические пирролидон 3^ с конфигу рацией (1/?*,55*,6/?*).

Таким образом, осуществлен направленный стереоселективный электрокаталитический синтез (1Я*,55*,65*)-54 и (1Л*,55*.6/?*)-31е 6-метил-2,4-диоксо-6-фенил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-1,5-дикарбонитрилов (схема 32).

С+«А"*

Электролиз 2.5 F/моль

Ph Me NCv^X^CN

CN 2r

Mel

Me'

.^Sj^NH,

53

<1R",5S',6S*)

10% HjSO, Гидролиз

Ph 4Me NCvX/N

d^N^O H

54

(1R',5S*,6S*)

Схема 32

MVh Электролиз

NCv^XN 2.2 F/моль

cANAJ

H

30g

NaBr, MeOH

Me vPh

O^A

H

31 g (1R*,5S",6R*)

Разработанный электрокаталитический процесс получения пирролиновых систем 52, 53 является удобным и экономичным методом непосредственной стереоселективной трансформации малононитрила и бензилиденмалононитрилов в бициклические соединения, содержащие циклопропановый и пирролиновый (фрагменты. В процессе его реализации используются обычные и доступные реагенты, недорогое оборудование, электролизер без диафрагмы и нейтральные среды. Методики проведения электролиза и выделения продуктов просты и удобны для реализации как в лабораторных условиях, так и на укрупненных установках.

2.6.3. Стереоселективпая электрокаталитическая трансформация малопового эфира и алкилидечмалоионитрилов в бициклические пирролидоиы

В данном разделе мы представляем ещё один новый «one-pot» процесс (схема 33), объединяющий I) совместный электролиз малоновых эфиров и апкилиденмапононитри-лов (раздел 2.I.I.) и 2) стереоселективную электрокаталитическую цепную трансформацию образующихся циклопропанов в бициклические пирролидоиы (раздел 2.5.2.).

coor cn "гггг ncJLcoor

( + rl^l + roh -ro-^c v

COOR NaBr, ROH Rcr^N-^O

1 2 r = Me, et

H 4Я

Процесс осуществлен в бездиафрагменном электролизере в среде метанола или этанола при пропускании 2.5 F/моль; в качестве медиаторов использовались галогениды натрия (табл. 21).

Таблица 21. Стереоселективный электрокаталитический «one-pot» синтез бициклических пирролидонов 48. |а1

Олефин R R' Медиатор Пирролидон. выход (%)

2а Me Ph NaBr 48a. 69

2а Me Ph Nal 48a, 53

2а El Ph NaBr 48b. 62

2Ь Me 4-MeG.R, NaBr 48c. 58

2d Me 4-MeOCeHj NaBr 48d. 45

2h Me 4-CIC(H4 NaBr 48g, 67

2j Me Me NaBr 48i, 69

2k Me Et NaBr 48j, 73

21 Me n-Pr NaBr 48k, 57

[а] 1 (10 ммолей), 2 (10 ммолей), медиатор (5 ммолей), спирт (20 мл), безднафрагменная ячейка. Ре-катод (5 см2),

С-анод (5 см"), 2.5 Р/моль, плотность тока ЮОмА'см2, 10 СС.

[б] Выход выделенного пирролидона 48.

Стереоселективность процесса обеспечивается тем обстоятельством, что пирролидо-новое кольцо образуется из CN и СООМе групп, находящихся в транс-положении по отношению к заместителю Я1. Образование только одного из двух возможных изомеров следует из данных ЯМР 'Н и 13С. Строение 48а н 48] установлено на основании данных РСА. Пирролидоны 48 имеют конфигурацию (]/?*,5/?*,6/?*).

2.6.4. Электрокаталитический синтез эфиров 2,2-дицианоциклопропан-1,1-дикарбо-иовых кислот из трех различных молекул

При изучении электрокаталитической трансформации малонового эфира, малононитрила и ароматических альдегидов в бездиафрагменном электролизёре в присутствии двойной медиаторной системы №Вг-№ОАс в метаноле были получены эфиры замещенных 2,2-дицианоциклопропап-1,1-дикарбоновых кислот 3 (схема 34. табл. 22).

Наибольшие выходы 3 были получены при использовании избытка малононитрила (1.2 экв.) при 0 °С и пропускании 2.5 Р/моль электричества. В двойной медиаторной системе №ОАс является катализатором конденсации Кневенагеля между альдегидом и малононитрилом. В отс>тствии электричества, альдегид и малононитрил под действием №ОАс конденсируются в соответствующий алкилиденмалононитрил за период, меньший половины времени проведения электрохимического процесса (за 30 минут).

СООМе ^ CN +

СООМе CN

1 6 36

Схема 34

Таблица 22. Электрокаталитический мультикомпонентный синтез эфиров 3-замещен-ных-2,2-дицианоциклопропан-1.1-дикарбоновых кислот 3. |а'

№ Альдегид R' R2 Циклопропан Выход 3, %161

1 36а 11 11 За 54

2 36Ь 4-Me H Зс 52

3 36(1 2-OMe H Зс 45

4 36е 4-OMe H 3f 47

5 36q 2-F H 3h 46

6 36f 2-C1 11 3i 48

7 36h 4-C1 H 3j 58

8 36j 4-N02 3k 39

9 36r 3-F 11 3o 48

10 36m 4-F 11 3p 63

11 36g 3-CI H 3q 52

12 36i 3-Dr H 3r 52

13 36s 4-Br H 3s 46

14 36p 3-( 1 -Нафтнл) 31 54

15 361 3-OMe 4-OMe 3u 56

16 36u 2-F 6-C1 3v 52

[а] 1а (10 ммолей), 6 (12 молей), 36 (10 ммолей). NaBr (5 ммолей), NaOAc (5 ммолей). МеОН (20 мл). безднафрагменная ячейка, Fe-катод (5 см"). С-анод (5 см"). 2 5 F/моль. плотность тока 100мА/см", 0 °С

[б] Выход выделенного циклопропана 3.

Разработанный процесс является первым примером электрокаталитического мульти-компонентного построения циклопропанового кольца из трех различных молекул.

2.6.5. Электрокаталитический синтез спиро/пиримидин/циклопропропанов из трех рапи чных молекул

При изучении совместного электролиза малононитрила. барбитуровых кислот 13а,Ь и ароматических альдегидов 36 в бездиафрагменном электролизере было установлено, что данная мультикомлонентная электрокаталитическая трансформация селективно приводит к образованию замещенных спиро[пиримидин]циклопропанов 14,15 (схема 35).

36

Электролиз 2.0 F/моль

NaBr-NaOAc МеОН

MeOOCiCN МеООС CN

Данный процесс осуществляли следующим образом: раствор ароматического альдегида 36 и малононитрила в метаноле в присутствии двойной медиаторной системы ЫаВг-ЫаОАс перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут (за это время происходит конденсация Кневенагеля с образованием бензилиденмалононитрила). Затем реакционную массу охлаждали до 10 °С. прибавляли барбитуровою кислоту и пропускали 2 Р/моль электричества с постоянной плотностью тока ЮОмА/см2 при температуре 10 °С.

С

о

13

N

А

N О R1

Электролиз, 2 F/моль NaBr-NaOAc, МеОН

Схема 35

Таблица 23. Электрокаталитический мультикомпонентный синтез 5,7-диазоспиро[2.5]

октанов 14,15.

М

Барбитуровая кислота Альдегид R' R2 Циклопропан, выход (%)|6'

13а Зба Me H 14a, 63

13а 36Ь Me 4-Me 14b, 65

13а 36d Me 2-OMe 14c. 51

13а 36Г Me 2-CI 14il. 57

13а 36j Me 4-NO; 14Г, 50

13а 36с Me 4-/-Bu 14g, 63

13а 36¡ Me 3-Br 14i. 52

13Ь 36а Et H 15a, 57

13Ь 36h El 4-CI 15b. 53

(а] 6 (5 ммоль), 13(5 ммоль), 36 (5 ммолей), NaBr (3 ммоля), NaOAc (3 ммоля). МеОН (20 мл), бездиафрагменная

ячейка, Fe-катод (5 см"), С-анод (5 см"), 2 F/моль, плотность тока 100 мА/см", 10 °С. |б] Выход выделенного спиро[пиримидлн]циклопропана.

Таким образом, предложенная электрокаталитическая трансформация Л'.А'-диалкил-барбитуровых кислот, малононитрила и ароматических альдегидов представляет собой прямой и эффективный метод получения спнро[пиримидин]циклопропанов с выходом 50-65% как по веществу, так и по току. 5.7-Диазоспиро[2.5]октановая система сочетает циклопропановое кольцо, спиросочлененное с пиримндин-2.4.6-трионовым гетероциклом и относится к перспективному классу соединений, обладающих успокаивающим, противосудорожным и противоэпилептическим свойствами, а также являющихся TACE (TNF-a converting enzyme) и MMP (matrix metalloprotease inhibitors) ингибиторами.

2.6.6. Стереоселективный электрохимически контролируемый «домино» синтез бициклических нирролинов

Результаты, полученные в разделе 2.6.2 (реализация электрокаталитичеекой каскадной трансформации малононитрила и алкилиденмалононитрилов в бицикличес-кие пирролины 52, 53), а также в разделах 2.6.4 и 2.6.5 (электрокаталитический мульти-компонентный синтез циклопропанов из трех различных молекул в присутсвии медиатор-

с-с*<г>

+ R1OH + R ОН

36

Схема 36

Таблица 24. Стереоселективный «домино» синтез

бициклических пирролинов 52.

Альдегид R R' Пирролин, выход. % 161

36а H Me 52a, 67

36а II Et 52b, 64

36Ь 4-Me Me 52c, 61

36d 4-OMe Me 52c, 58

36Г 2-CI Me 52 Г, 63

36Г 2-CI Et 52g. 59

36i 3-Br Me 52i. 57

36v 4-1 Me 52j, 62

36v 4-1 Et 521, 71

[а] 6 (20 молей), 36 (10 ммолей), МаВг (5 ммолей). NaOAc

(5 ммолей), спирт (20 мл), бездиафрагменная ячейка. Ре-катод (5 см:), С-анод (5 см3), 2.5 Р/моль, плотность тока ) 00мА/см", 10 СС. [б] Выход выделенного пирролина 52.

Электролиз 2.5 F/моль

NaBr-NaOAc R'OH

ной системы NaBr-NaOAc) открыл реатьную перспективу реализации ешё более сложного стереосе-лективного электрохимического «домино» процесса, а именно -проведение непосредственной трансформации малононитрила и ароматических альдегидов в соответствующие бициклические пирролины.

Процесс был осуществлен в бездиафрагменном электролизере в среде метанола или этанола при пропускании 2.5 F/моль электричества; в качестве медиатора использовалась двойная система NaBr-NaOAc (схема 36, табл. 24).

Отметим, что при пропускании 2.0 F/.моль электричества был выделен (фильтрованием осадка) исключительно З-фенил-1,1,2,2-тетрацианоциклопропан 21а с выходом 72%. При этом в фильтрате методом 'Н ЯМР спектроскопии было зафиксировано 5% пирролина 52а. Увеличение количества малононитрила до 2.5 эквивалентов привело к образованию 21а с выходом 80%.

Разработанный «домино» процесс является электрохимически контролируемым (схема 36). При перемешивании реакционной смеси в электролизере без пропускания электричества в осадок выпадает бензилиденмалононитрил 2 (схема 36, процесс!). Пропускание через смесь 2 Р/моль электричества селективно приводит к образованию тетрацианоциклопропана 21. который при необходимости может быть выделен фильтрованием в индивидуальном виде (процесс 2). Дальнейшее пропускание электричества (еще 0.5 Р/моль) стереоселективно приводит к образованию пирролина 52 (процесс 3).

Разработанная электрокаталитическая «домино» трансформация методами классической органической химии может быть осуществлена только как четырехстадийиый процесс.

2.6.7. Стереоселективный электрохимически контролируемый «домино» синтез бициклических пирролидоиое В продолжение изучения электрокаталитического мультикомпонентного синтеза функционально замещенных циклопропанов мы осуществили четырехкомпонентную стереоселективную трансформацию малонового эфира, малононитрила и ароматических альдегидов в метаноле в бициклические пирролидоны 48 (схема 37, табл. 25).

Схема 37

Таблица 25. Стереоселективный электрокаталнтический «домино» синтез бициклических пирролидонов 48.,а'

Альдегид К1 И2 Пирролндон Выход, %161

36а н 11 48а 53

36Ь 4-Ме н 48с 55

36е 4-ОМе 11 48(1 57

36Ч 2-Р н 48е 64

36И 4-С1 н 488 49

36г З-Р н 481 71

36т 4-Р 11 48т 56

361 З-Вг 11 48п 50

36л 2-С1 4-С1 48о 52

[а] 1а (10 молей), б(Юмолей). 36 (10 ммолей), \аВг (5 ммолей), КаОМе (1 ммоль), МеОН (20 мл), бездиафрагменная ячейка, ре-катод (5 см"). С-анод (5 см"), 2.5 р/моль, плотность тока 100мА/см", 10 СС.

[б] Выход выделенного пирролидона 48.

Двойная медиаторная система МаВг-КаОМе оказалась наиболее эффективной в мультикомпонеитном синтезе бициклических пирролидонов 48.

Разработанный «домино» процесс является электрохимически контролируемым (схема 38).

Схема 38

Так при перемешивании реакционной смеси в электролизере без пропускания электричества в осадок выпадает бензилиденмалононитрил 2 (процесс 1). Пропускание через смесь 2 Р/моль электричества селективно приводит к образованию эфиров циклопропанкарбоновых кислот 3, которые при необходимости могут быть выделены фильтрованием в индивидуальном виде (процесс 2). Дальнейшее пропускание электричества (еше 0.5 Р/моль) стереоселективно приводит к образованию бнциклического пирролидоиа 48 (процесс 3).

Разработанная электрокаталитическая «домино» трансформация методами классической органической химии может быть осуществлен только как четырехстадийный процесс: 1) галогенирование малононового эфира, 2) получение замещённых бензилиденмалононитрилов из малононитрила и ароматических альдегидов по реакции Кневенагеля, 3) присоединение по Михаэлю галогеномалонового эфира под действием основания к бензилиденмалононитрилу с последующей циклизацией в циклопропан, 4) взаимодействие полученного на стадии 3 циклопропана с алкоголят-иоиами в спиртах.

Выводы

1. Развито новое направление химии трехчленных карбоциклов - электрокаталитический синтез функционально замещенных циклопропанов, основанный на непрямом электроокислении в бездиафрагменной ячейке С-Н кислот, С-Н кислот и активированных олефинов, а также С-Н кислот и карбонильных соединений.

2. На основании изучения электрокаталитических трансформаций С-Н кислот и активированных олефинов разработаны эффективные методы синтеза широкого спектра моно-. би- и трициклических производных циклопропанкарбоновых кислот, а также спироциклических систем, содержащих циклопропановый и пиримидиновый или пиразолоновый фрагменты.

3. Разработан не имеющий мировых аналогов подход к синтезу фармакологически активных и потенциально фармакологически активных производных циклопропана электроокислением гетероциклических С-Н кислот: 4,4'-(арилмети.пен)биспира-золов, 3-пиразолпропионитрилов, а также имидов Гуареши. Стереоселективно получены фармакологически активные (5/?*,6Д*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]упдека-3,9-диен-].7-дионы, а также ряд циклопропансодержащих аналогов фармакологически активных систем.

4. Впервые изучены электрокаталитические «домино» реакции гетероциклических С-Н кислот и ароматических альдегидов. Показано, что взаимодействие 3-метил-пиразолин-5-онов и ароматических альдегидов в условиях электролиза приводит к образованию фармакологически активных (5/?*,6/?*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]уцдека-3,9-диен-1,7-дионав, а взаимодействие барбитуровых кислот и ароматических альдегидов - к образованию замещенных фуро[2.3-с/]пиримидинов.

5. Создана новая методология построения циклопропанового кольца - электрокаталитический мультикомпонентный синтез функционально замещенных циклопропанов. На основе данной методологии селективно получены замешенные 1,5-дициано-3-забицикло[3.1.0]гекс-2-ены, а также эфиры (1/?*,5/?*,6/?*)-5-циано-2-оксо-3-азабицикло13.1.0]гексан-]-карбоновых кислот.

С использованием данного подхода впервые осуществлен электрокаталитический синтез производных циклопропана из трех различных молекул: альдегида и двух разных С-Н кислот; получены эфиры 3-замещенных 2.2-дицианоциклопропап-1,1-дикарбоновых кислот, а также бициклические системы, содержащие пиримидиновый и циклопропановый фрагменты.

6. Развитые представления по электрокаталитическому синтезу циклопропанов успешно применены в химическом синтезе трехчленных карбоциклов. а также замещенных фуро[2,3-<У]пиримидинов непосредственно из (а) С-Н кислот и активированных олефинов, (б) С-Н кислот и карбонильных соединений. Полученные с использованием данного подхода арилзамещенные тетраниано-циклопропаны обладают известной биологической активностью, а также являются доступными исходными соединениями для получения триазафеналенов. применяемых для конструирования тонкослойных светоизлучаюших диодов.

7. На основании изучения электрохимических цепных трансформаций производных циклопропанкарбоновых кислот, установлено, что: (а) бициклические тетрациано-циклопропаны циклизуются в 1,5-дициано-3-азабицик-ло[3.1.0]гексены; (б) эфиры замешенных-2.2-дицианоциклопропан-1,1-дикарбоновых кислот стерсоселективно циклизуются в эфиры замешенных (1Л*,5Л*,6Л*)-4,4-диметокси-5-циано-2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновых кислот.

8. Обнаружены новые стереоселективные термические трансформации функционально замещенных циклопропанов: (а) изомеризация (5Л*.6Д*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1] ундека-3,9-диен-1,7-дионов в (42)-4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолоны: (б) перегруппировка спиро[пиримидин]циклопропанов в фуро[2,3-с/]пиримидины.

Оновные публикации по теме диссертации

1. П.А. Трошин, Д.К. Сусарова И.Е. Кузнецов, В.Ф. Разумов, М.Н. Элинсон, Л.Н. Верещагин, И.О. Степанов, Г.И. Никишин / Тетрацианозамещенные 1,4,9Ь-триазафеналены и способ их получения // Патент 2013, RU 2 498 986.

2. M.N. Elinson, S.K. Feducovich, Z.A. Starikova, O.S. Olessova, A.N. Vereshchagin. G.I. Nikishin / Stereoselective electrochemical transformation of alkylydenecyanoacetates and malonale into (£)-3-subslituied-2-cyanocyclopropane-l,t,2-tricarboxylates // Tetrahedron Lett. 2000, 4L 4937-4941.

3. М.Н. Элинсон, С.К. Федукович. А.Н. Верещагин, А.С. Дорофеев, Д.Е. Дмитриев. Г.И. Никишин / Электрокаталитическая трансформация малононитрила и циклоалкилиден-малононитрилов в спироби- и спиротрициклические соединения, содержащие 1.1.2.2-тетрацианоциклопропановый (фрагмент // Изв. АН, Сер. у.им. 2003, № 10.2117-2121.

4. М.Н. Элинсон, С.К. Федукович, Т.А. Займовская, А.Н. Верещагин, Г.И. Никишин / Электрокаталитическая трансформация малононитрила и циклоапкилиденмалоно-нитрилов в спиротри- и спирозетрациклические соединения, содержащие циклопро-пановый и пирролиновый фрагменты // Изв. АН, Сер. .тгш. 2003, №> 10, 2122-2127.

5. M.N. Elinson. S.K. Feducovich. Z.A. Starikova A.N. Vereshchagin, G.I. Nikishin / Stereoselective electrocatalytic transformation of arylidenemalononitriles and malononitrile into (l/i*,55'*.65*)-6-ap.'l-2-amino-4.4-dialkoxy-].5-dicyano-3-azabicyclo [3.1.0]hex-2-enes // Tetrahedron 2004. 60. 1 1743-11749.

6. M.H. Элинсом. C.K. Федукович. T.A. Займовская. All. Верещагин. Г.И. Никишин / Стереоселективная электрокаталнтическая трансформация малононитрила и ароматических альдегидов в (1/?*,55'*.65'*)-6-ари.п-2-амино-4.4-диалкокси-1,5-дициано-3-азабицикло[3.1.0]-гекс-2-ены // Изв. АН, Сер. хим. 2005, № 3, 663-667.

7. М.Н. Элинсон. С.К. Федукович, Т.А. Займовская, А.Н. Верещагин, С.В. Горбунов. Г.И. Никишин / Электрокаталитическая трансформация малононового эфира и арили-ден- или алкилиденмалононитрнлов в диалкиловые эфиры 3-замещённых 2,2-дици-аноциклопропан-1,1-дикарбоновых кислот// the. АН, Сер. хим. 2005, X» 7, 1547-1552.

8. M.N. Elinson, S.K. Feducovich. Z.A. Starikova, A.N. Vereshchagin, S.V. Gorbunov, G.I. Nikishin / Stereoselective electrocatalytic transformation of arylidene- or alkylidene-malononitriles and malonate into (1 *R,5R*,6/?*)-6-substituted-5-cyano-4,4-dialkoxy-2-oxo-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1 -carboxylates // Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6389-6393.

9. M.H. Элинсон, C.K. Федукович, З.А. Старикова, А.Н. Верещагин, П.А. Беляков, С.В. Горбунов, Г.И. Никишин / Стереоселективная электрокаталнтическая циклизация эфиров 3-за.мешённы.х 2,2-дициано-никлопропан-1,1-днкарбоновых кислот в эфиры 6-замешённы.х-(1/г*,5Л*,6Л*)-4,4-диалкокси-5-циано-2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]-гексан-1-карбоновых кислот // Изв. АН. Сер. хим. 2006, № 1, 102-107.

10. M.N. Elinson. S.K. Feducovich, Z.A. Starikova, A.N. Vereshchagin, P.A. Belyakov, G.I. Nikishin / Stereoselective electrocatalytic transformation of malonate and alkylidene-cyanoacetates into (£)-3-substituted 2-cyanocyc!opropane-I,l,2-tricarboxylates // Tetrahedron 2006, 62, 3989-3996.

11. M.N. Elinson, S.K. Feducovich. A.N. Vereshchagin, S.V. Gorbunov, P.A. Belyakov, G.l. Nikishin / Electrocatalytic multicomponent cyclization of an aldehyde, malononitrile and a malonate into 3-substituted-2.2-dicyanocyclopropane-l.l-dicarboxylate - the first one-pot synthesis of a cyclopropane ring from three different molecules // Tetrahedron Lett. 2006, 47. 9129-9133.

12. M.N. Elinson, S.K. Feducovich. N.O. Stepanov. A.N. Vereshchagin, G.l. Nikishin / A new strategy of the chemical route to the cyclopropane structure: dircct transformation of benzylidenemalononitriles and malononitrile into 1.1.2.2-tetracyanocvclopropanes // Tetrahedron 2008, 64. 708-713.

13. A.N. Vereshchagin, M.N. Elinson, T.A. Zaimovskaya, G.l. Nikishin / Electrocatalytic cascade mullicomponent assembling: stereoselective one-pot synthesis of substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-l-carboxylate system from aldehyde, malononitrile, malonate and methanol // Tetrahedron 2008. 64, 9766-9770.

14. M.N. Elinson. A.N. Vereshchagin, N.O. Stepanov, A.l. llovaisky, A.Y. Vorontsov, G.I. Nikishin/Thc new type of the cascade reaction: direct conversion ofcarbonyl compounds and malononitrile into substituted tetracyanocyclopropanes/V'TV/raAedroij 2009. 65, 6057-6062.

15. A.l). Верещагин. M.H. Элинсон. C.K. Федукович. А.С. Дорофеев. Г.И. Никишин / Электрокаталитическая мультикомпонентная циклизация ароматических альдегидов, малононитрила и малонового эфира в эфиры 3-замещенных 2,2-дициано-циклопропан-1.1-дикарбоновых кислот // Изв. АЛ, Сер. хим. 2009, № 5, 883-888.

16. A.N. Vereshchagin, M.N. Elinson, N.O. Stepanov, G.I. Nikishin / One-pot cascade assembling of 3-substituted tetracvanocyclopropanes from alkylidenemalononitriles and malononitrile by the only bromine direct action // Mendeleev Commxm. 2009, 19, 324-325.

17. M.N. Elinson, A.N. Vereshchagin. N.O. Stepanov, T.A. Zaimovskaya, V.M. Merkulova, A.Y. Vorontsov, G.l. Nikishin / The first example of cascade assembling of the spirocyclopropane structure: direct transformation of benzylidenemalononitriles and N,N'-dialkylbarbituric acids into substituted 2-aryl-4,6,8-trioxo-5,7-diazaspiro[2.5]octane-l,l-dicarbonitriles // Tetrahedron Lett. 2010. 51, 428-431.

18. M.N. Elinson, A.N. Vereshchagin, N.O. Stepanov, P.A. Belyakov, G.I. Nikishin / Cascade assembly of N,N'-dialkylbarbituric acids and aldehydes: a simple and efficient one-pot approach to the substituted l,5-dihydro-2#,27/-spiro-(furo[2,3-i/)pyrimidine-6,5'-pyrimidi-пе)-2,2',4.4',6,(1'Я,ЗН.З'Я)-ретопе framework II Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6598-6601.

19. M.N. Elinson, A.N. Vereshchagin, E.O. Tretyakova, I S. Bushmarinov, G.l. Nikishin / Stereoselectiveelectrocatalytic cyclization of 4,4'-(aryImethyIene)bis(l//-pyrazol-5-ols) to (5Л*,6Л*)-1 l-aryl-4,10-dimethyl-2.8-diphenyl-2,3,8,9-tetraazadispiro[4.0.4.1]undeca-3,9-diene-l,7-diones //Synthesis 2011, 3015-3019.

20. A.N. Vereshchagin. M.N. Elinson. E.O. Tretyakova, T.A. Zaimovskaya, N.O. Stepanov, S.V. Gorbunov, P.A. Belyakov. G.I. Nikishin / Electrocatalytic and chemical assembling of A',A"-dialkylbarbituric acids and aldehydes: efficient cascade approach to the spiro-[furo[2,3-i/lpyrimidine-6.5,-pyrirnidine]-2.2',4,4',6'-(17/.3//,37/)-pentone framework // Tetrahedron 2012. 68. 1198-1206.

21. E.O. Dorofeeva. M.N. Elinson. A.N. Vereshchagin. N.O. Stepanov, l.S. Bushmarinov, P.A. Belyakov. O.O. Sokolova. G.I Nikishin / Electrocatalysis in MIRC reaction strategy: facile stereoselective approach to medicinally relevant spirocyclopropylbarbiturates from barbituric acids and activated olefins // RSC Adv. 2012, 2, 4444-4452.

22. A.N. Vereshchagin. M.N Elinson. E.O. Dorofeeva. l.S. Bushmarinov, S.V. Gorbunov, P.A. Belyakov, A.O. Chizhov. G.l. Nikishin / Electrocatalytic trimerization of N,N'-dialkylbarbituric acids: facile and efficient way to 2'W-5,5':5',5"-terpyrimidine-2,2',2'\4,4',4'\6,6\6''-(]//, 17/J'V/.3//,37/,3''W,5//,5"/f)-nononeframework // J. Mol. Cat. A: Chem. 2012, 363-364, 69-73.

23. A.N. Vereshchagin, iM.N. Elinson, E.O. Dorofeeva. N.O. Stcpanov. T.A. Zaimovskava, G.I. Nikishin / Electrocatalytic and chemical methods in M111RC reactions: the first example of the multicomponent assembly of medicinally relevant spirocvclopropyl-barbiturates from three different molecules // Tetrahedron 2013. 69, 1945-1952.

24. E.O. Dorofeeva. M.N. Elinson, A.N. Vereshchagin. A.G. Nigmatov, I.S. Bushmarinov. G.I. Nikishin / Stereoselective thermal isomerization of bis(spiropyrazolone)cyclopro-panes into (4Z)-4-[(pyrazoI-4-yl)methylene]pyrazolones // Synlett 2013. 24, 827-830.

25. A.N. Vereshchagin, M.N. Elinson, E.O. Dorofeeva, D.V. Demchuk, I.S. Bushmarinov, A.S. Goloveshkin, G.I. Nikishin / Chemical and electrocatalytic cascade cyclization of Guareschi imides: 'one-pot' simple and efficient way to the 2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.1.0] hexane scaffold // Tetrahedron 2013, 69, 5234-5241.

26. A.N. Vereshchagin, M.N. Elinson, E.O. Dorofeeva, R.F. Nasybullin. I.S. Bushmarinov. A.S. Goloveshkin, M.P. Egorov / Electrocatalytic cyclization of 3-(5-hydroxy-3-methylpyrazol-4-yl)-3-arylpropionitriles: 'one-pot' simple fast and efficient way to substituted spirocyclopropylpyrazolones // Electrochim. Acta 2015, 165, 116-121.

Публикации в сборниках тезисов научных конференций

27. А.Н. Верещагин, М.Н. Элинсон, С.К. Федукович, Г.И. Никишин / Стерсоселективная электрохимическая трансформация алкилиденциануксусных эфиров и малонового эфира в эфиры (£)-3-замещённых 2-циаиоциклопропан-1.1,2-трикарбоновых кислот // Всероссийская конференция «Электрохимия органических соединений - ЭХОС». Астрахань, 2002. Сб. тез. докл., с.49 // стендовый доклад.

28. A.N. Vereshchagin, M.N. Elinson, S.K. Feducovich, G.I. Nikishin / Electrochemical transformation of activated olefins and CH-acids into functionally substituted cyclopropanes // 205,h meeting of The Electrochemical Society. San-Antonio. Texas. 2004. Abstracts of Papers, p.39l // стендовый доклад.

29. A.H. Верещагин, М.Н. Элинсон, С.К. Федукович, Г.И. Никишин / Электрохимическая трансформация СН-кислот и активированных олефинов в производные циклопропанкарбоновых кислот // I Молодёжная конференция ИОХ РАН. Москва. 2005. Сб. тез. докл., с.23-25 // устный доклад.

30. А.Н. Верещагин, М.Н. Элинсон, С.К. Федукович, Г.И. Никишин / Электрохимическая трансформация СН-кислот и активированных олефинов в производные циклопропанкарбоновых кислот // V111 Научная школа-конференция по органической химии. Казань, 2005. Сб. тез. докл., с.370 // стендовый доклад.

31. А.Н. Верещагин / Стереоселективное электрохимическое получение циклов, содержащих пирролиновый или пирролидоновый фрагменты // Международная конференция по химии гетероциклических соединений. Москва, МГУ, 2005. Сб. тез. докл., с. 138 // устный доклад.

32. A.N. Vereshchagin. M.N. Elinson. S.K. Feducovich, G.I. Nikishin / Facile and effective way to functionally substituted cyclopropanes // Sixth Tetrahedron Sumposium. Bordeaux, France. 2005. Abstracts of Papers, p.l 16 // стендовый доклад.

33. A.H. Верещагин. M.H. Элинсон, С.К. Федукович, Г.И. Никишин / Электрокаталитические каскадные процессы в стереоселективном построении бициклических гетероциклических систем, содержащих циклопропановый фрагмент // II Молодёжная конференция ИОХ РАН. Москва, 2006. Сб. тез. докл.. с.65-68 // устный доклад.

34. А.II. Верещагин, М.Н. Элинсон, С.К. Федукович, С.В. Горбунов, Г.И. Никишин / Электрокаталитическая стереоселективная каскадная трансформация ароматических альдегидов и малононитрила // XVI Всероссийское совещание «Электрохимия органических соединений - ЭХОС». Новочеркасск. 2006. Сб. тез. докл., с.64-65 // стендовый доклад.

35. А.Н. Верещагин, М.Н. Элинсон, С.К. Федукович, С.В. Горбунов, Г.И. Никишин / Электрокаталитические стереоселективные каскадные трансформации СН-кислот и активированных олефинов // XVI Всероссийское совещание «Электрохимия органических соединений - ЭХОС». Новочеркасск, 2006. Сб. тез. докл., 65-66 // стендовый доклад.

36. А.Н. Верещагин, М.Н. Элинсон, С.К. Федукович, Т.А. Займовская, Г.И. Никишин / Электрокаталитическое каскадное построение циклопропанового кольца из трёх различных компонентов // XVI Всероссийское совещание «Электрохимия органических соединений - ЭХОС». Новочеркасск, 2006. Сб. тез. докл., с.67 // стендовый доклад.

37. А.Н. Верещагин, М.Н. Элинсон. С.К. Федукович, Г.И. Никишин / Электрокаталитическое каскадное построение циклопропанового кольца из трёх различных молекул // IX Научная школа-конференция по органической химии. Москва, 2006. Сб. тез. докл., с. 104 // устный доклад.

38. A.N. Vereshchagin. M.N. Elinson. N.O. Stepanov, G.I. Nikishin / Direct coupling of activated olefins with malononitrile as a new synthetic route to the tetracyanocyclopanes // International Conference on Organic Chemistry «Chemistry of Compounds with Multiple Carbon-Carbon Bonds», devoted to the 140th anniversary of Russian Chemical Society. Saint-Petersburg, Russia 2008. Abstracts of Papers, p. 189 // устный доклад.

39. А.Н. Верещагин. М.Н. Элинсон. Г.И. Никишин / Стереоселективная электрокаталитическая мультикомпонентная циклизация ароматических альдегидов, малононитрила и малонового эфира в бициклические пирролидоны // Всероссийская конференция «Электрохимия и экология». Новочеркасск, 2008. Сб. тез. докл., с.67 // стендовый доклад.

40. И.О. Степанов, M.H. Элинсон, A.H. Верещагин. Г.И. Никишин / Новая стратегия каскадного химического синтеза функционально замещенных циклопропанов // III Молодёжная конференция ИОХ РАН. Москва. 2009. Сб. тез. докл., с. 7-9 // стендовый доклад.

41. И.О. Степанов, А.Н. Верещагин, М.Н. Элинсон. Г.И. Никишин / Электрокаталитический мультикомпонентный стереоселективный синтез бициклических пирролидонов // 1-ая Международная конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, 2009. // стендовый доклад.

42. А.Н. Верещагин, Н.О. Степанов, М.Н. Элинсон. Г.И. Никишин / Новый тип каскадной реакции: замещенные тетрацианоциклопропаны непосредственно из карбонильных соединений и малононитрила // Всероссийская конференция по органической химии (RCOC). Москва. 2009. Сб. тез. докл.. с. 130 // устный доклад.

43. Н.О. Степанов, А.Н. Верещагин, М.Н. Элинсон, Г.И. Никишин / Каскадная сборка спироциклопропановой структуры из бензилиденмалононитрила и замещенных барбитуровых кислот // Всероссийская конференция по органической химии (RCOC). Москва, 2009. Сб. тез. докл., с.395 // стендовый доклад.

44. Н.О. Степанов, А.Н. Верещагин, М.Н. Элинсон, Г.И. Никишин / Каскадная сборка циклопропановой структуры: трансформация бензилиденмалононитрилов и диалкилбарбитуровых кислот в замещенные 2-арил-4.6.8-триоксо-5,7-диазоспиро [2.5]октан-1,1-дикарбонитрилы // Всероссийская молодёжная конференция-школа «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии 21 века». Санкт-Петербург, 2010. Сб. тез. докл., с. 140 // стендовый доклад.

45. Н.О. Степанов, А.Н. Верещагин, М.Н. Элинсон, Г.И. Никишин / Каскадная «сборка» ароматических альдегидов и барбитуровых кислот в замешенные спиропиримидины // IV Молодёжная конференция ИОХ РАН. Москва, 2010. Сб. тез. докл., с. 172-173 // стендовый доклад.

46. Е.О. Trelyakova, A.N. Vereshchagin, M.N. Elinson, G.I. Nikishin / Indirecl eleclrochemi-cal oxidation of 4,4'-(arylmethylene)bis(l/7-pyrazol-5-ols) mediated by NaBr-MeOH system: facile and convenient approach to fused spirocyclic bis(l//-pyrazol-5-ol)cyc!opropane structures // 13th Frühjahrss} mposium, Advances in Organic and Inorganic Chemistry. Erlangen. Germany, 2011. Abstracts of Papers, p.205 // стендовый доклад.

47. Е.О. Третьякова, А.Н. Верещагин, М.Н. Элинсон. Г.И. Никишин / Электрокаталитическая циклизация 4.4'-(арилметилен)бис(Ш-пиразол-5-олов) в присутствии медиаторной системы NaBr-MeOH в спироциклические бис(2,4-дигидро-3//-пиразол-3-он)циклопропаны // II Международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Железноводск, Россия, 2011. Сб. тез. докл., с.238 // стендовый доклад.

48. Е.О. Дорофеева. МЛ. Элинсон. А.Н. Верещагин. Г.И. Никишин / Стереоселективная электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот и активированных олефинов в спироциклопропилбарбитураты // V Молодежная конференция ИОХ РАН. Москва, 2012. Сб. тез. докл.. c.l 1 // стендовый доклад.

49. Е.О. Дорофеева, МЛ. Элинсон. А.Н. Верещагин, Г.И. Никишин / Электрокаталитический эффективный путь к 4,6.8-триоксо-5,7-диазоспиро[2.5]октанам // VI Всероссийская конференция молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «Менделеев-2012». Санкт-Петербург, 2012. Сб. тез. докл.. с.230 // стендовый доклад.

50. Е.О. Дорофеева, М.Н. Элинсон, А.Н. Верещагин, Г.И. Никишин / Электрокаталитическая мультикомпонентная циклизация альдегидов, малоноиитрила и Л',Д"-диме-тилбарбитуровой кислоты в замешенные спироциклопропилбарбитураты // Вторая Всероссийская научная конференция с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования», посвяшённая 95-летию со дня рождения профессора Н.С. Простакова. Москва, 2012. Сб. тез. докл., с.212 // стендовый доклад.

51. Е.О. Dorofeeva, A.N. Vereshchagin, M.N. Elinson, G.I. Nikishin / Electrocatalytic design of medicinally relevant spirocyclic barbiturates // International Conference Catalysis in Organic Synthesis - ICCOS-2012. Moscow, 2012. Abstracts, p.159 // устный доклад.

52. А.Н. Верещагин, Е.О. Дорофеева, М.Н. Элинсон / Новый подход к синтезу замещённых 3-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-1,5-динитрилов // XVI Молодёжная школа-конференция по органической химии. Пятигорск, 2013. Сб. тез. докл., с.86 // стендовый доклад.

Заказное. Подписано в печать 02.02.2015. Формат 60x90/16 Бумага офсетная №2. Печать трафаретная Гарнитура «Тайме» Усл.печл. 1,0. Уч.-изд.л. 0,9 Тираж 100 экз. Заказ №609

Отпечатано в ООО «Документ Сервис «ФДС» 119421, г. Москва, Ленинский проспект, д. 99 Тел.:+7 (495)935-00-89