Реакции цинкорганических соединений с производными 2-цианопропеновой кислоты, 2-арилметилениндан-1,3-дионами и 5-арилметилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Степанян, Юлия Геворковна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Пермь
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Степанян Юлия Геворковна ООЗОВЭВ8Т
РЕАКЦИИ ЦИНКОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ПРОИЗВОДНЫМИ 2-ЦИАНОПРОПЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, 2-АРИЛМЕТИЛЕНИНДАН-13-ДИОНАМИ И 5-АРИЛМЕТИЛЕН-2,2-ДИМЕТИЛ-1,3-ДИОКСАН-4,6-
ДИОНАМИ
Специальность 02 00 03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Пермь-2007
003069687
Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета
Научный руководитель доктор химических наук, профессор
[Щепин Василий Викторович!
Официальные оппоненты доктор химических наук, с и с
Абашев Георгий Георгиевич
доктор химических наук, доцент Машевская Ирина Владимировна
Ведущая организация Уральский государственный университет (УрГУ), г Екатеринбург
Защита состоится «29» мая 2007 г в /5^—• часов на заседании диссертационного совета Д 212 189 04 в Пермском гос>дарственном университете по адресу 614990, г Пермь, ГСП, ул Б>кирева, 15, ПермГУ
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета
Автореферат разослан «_» апреля 2007 г
Ученый секретарь диссертационного совета
И В Петухов
Общая характеристика работы Актуальность работы Циклопропановые соединения как важная часть алициклов нашла широкое применение в органической химии Особый интерес представляют циклопропаны с функциональными группами С помощью функционально замещенных циклопропанов легко осуществляется в органическом синтезе переход к разнообразным, зачастую труднодоступным, гетероциклическим соединениям Использование циклопропановых соединений позволяет простыми способами формировать новые углерод-углеродные связи, проводить спироаннелирование и аннелирование Широкое применение находят кетоны ряда циклопропана и другие функциональные производные в синтезе многих природных веществ, в частности, аттрактантов, ферромонов, простагландинов
Функционально замещённые циклопропаны широко распространены в природе Циклопропановое кольцо входит в состав многочисленных как простых функционально замещенных циклопропанов, так и сложных конденсированных систем Эти вещества обладают разнообразной физиологической активностью и выполняют важные функции в растительных организмах, бактериях, грибах, насекомых и являются в ряде случаев важными промежуточными продуктами биосинтеза
Приведенные в читературе разнообразные методы синтеза циклопропанов с функциональными группами не универсальны, а кроме того, обладают рядом недостатков -труднодоступностыо исходных соединений, низкими выходами продуктов, отсутствием регио- и стереоселективности, что приводит к образованию смесей конечных продуктов или их изомеров Поэтому разработка новых простых и удобных методов циклопропаиирования органических молекул на основе цинкорганических интермедиатов, характеризующихся регио- и стереоселективностыо, представляется своевременной и актуальной задачей органического синтеза
Печь работы. 1 Изучение взаимодействия цинкорганических реагентов, образованных из а-бро\1- и а,а-диброчкарбонилсодержаших соединений и цинка, с производными 2-цианопропеновой кислоты, 2-арилметилениндан-1,3-дионами и 5-арилметипен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами 2 Разработка методов синтеза циклопропановых систем на основе реакции цинкорганических соединений с субстратами, содержащими в своем составе активированную двойную связь Научная новнчна Изучены реакции динитрилов 2-арилметиленмалоновой и алкиловых эфиров З-арил-2-цианопропеновой кисчот с цинкорганическими реагентами, образованными из 1-арил-2-бромалканонов и эфиров броммалоновой кислоты и цинка, а так же - с бромсодержащими цинкорганическими реагентами, образованными из а,а-дибромпинакочина, 1 -арил-2,2-дибромалканонов, 2,2-диброминданона и 2,2-дибромтетралона и алкиловыми эфирами диброммалоновой кислоты и цинка Показано, что в реакции замещенных амидов З-арил-2-цианопропеновых кислот с 1-арил-2-бромалканонами и цинком образуются 1 -К"-4,6-диарил-б-П1дрокси-5,5-днметил-2-оксо-пиперидин-З-карбонитрилы, а при взаимодействии с алкиловыми или ариловыми эфирами броммалоновой кислоты и цинком - эфиры 1-1?."-4-арил-2,6-диоксо-5-цианоп1шеридин-3-карбоновых кислот или 3-замещенные алкиловые или ариловые эфиры 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-аза-бнцнкло[3 1 0]гексан-1-карбоновых кислот - в зависимости от условий проведения синтеза Выяснено, что в результате реакции между Л'-замещенными амидами 3-арил-2-цианопропеновой кислоты, метиловым эфиром 4,4-дибром-З-оксопентановой кислоты и цинком образуется 6-(4-бромфенил)-5-циано-3-циклогексил-3-азабицикло[3 1 0]гексан-2,4-дион
Разработаны новые подходы к синтезу циклопропанов, содержащих одновременно у цикла две геминальные алкоксикарбоннльные группы или две геминальные цианогруппы, а так же циклопропанов с одним и двумя спироатомами при помощи цинкорганических реагентов Впервые методами одномерной и двумерной ЯМР 'Н и ПС спектроскопии установлены конфигурации образующихся продуктов
Практическая ценность Разработаны методы синтеза 1-К"-4,6-диарил-6-гидрокси-5,5-диметил-2-оксо-пиперидин-З-карбонитрилов, эфиров 1 -К~-4-арил-2,6-диоксо-5-
цианопиперидин-3-карбоновых кислот, нитрилов, эфиров, /V-замещенных амидов 2-алкил-З-арил-2-ароил- и 3-арил-2-(2,2-диметилпропаноил)-1 -цианоциклопропан-1 -карбоновыч, 3-арил-2-циано-1 '-оксоспиро[циклопропаи-1,2'-индан]- и З-арил-2-циано-1 '-оксо-1 ',2',3',4'-тетрагидроспиро[ииклопропан-1,2'-нафталин]-2-карбоновы\ кислот, спиро[циклопропан-2,2'-индан]-1 'З'-диоиов, 2,3,8,9-дибензо-12-фенилдиспиро[4,0,5,1 ]додекан-1,4,7-триона, спиро[2 5]октан-4,8-дионов, 6-(4-бромфенил)-5-циано-3-циклогексил-3-
азабицикло[3 1 0]гексан-2,4-диона, а так же 3-замещенны\ алкиловых и ариловых эфиров 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-аза-бицикло[3 1 0]гексан-1-карбоновых кислот Публикации По материалам работы опубликовано 7 статей в центральной печати и 9 тезисов докладов всероссийских и международных конференций
Апробация. Основные результаты исследований были представлены на IV всероссийской научной Internet-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии" (Уфа, 2005), III международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (СВС2006) (Черноголовка, 2006), IX моюдежной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), международном симпозиуме Advanced Science in Organic Chemistry" (ASOC) (Судак, 2006)
Структура н объем диссертации Диссертационная работа общим объемом 175 страниц состоит из введения, литературного обзора (глава I), собственных исследований автора (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения Список литературы включает 99 наименовании работ отечественных и зарубежных авторов Диссертация содержит 22 табищы и 31 рисунок
Пгигодарность Автор выражает благодарность старшему научному сотруднику кандидату химических наук Кодессу Михаилу Исааковичу за проведение исследовании цетевых соединений методами ЯМР 'Н, ЯМР ПС спектроскопии (Институт органического синтеза, ЦКП «Урал-ЯМР», г Екатеринбург)
Робота выполнена при финансовой поддержке РФФИ (проект № 07-03-96035)
Содержание работы
Глава / Данная глава является литературным обзором по методам синтеза соединении с циклопропановым фрагментом
Гпава 2 Взаимодействие цинкорганических реагентов, образованных из а-бром- и а,а-дибромкарбоничсодержащих соединений и цинка, с производными 2-цианопропеновой кислоты, 2-арилметилениндан-1,3-днонами и 5-аричметилен-2,2-дичетил-1,3-диоксан-4,6-дионами
21 Синтез цинкорганических соединений реакцией а-бром- и а,а-диброчкарбонилсодерисащих соединений с цинком
Цинк-енопяты 1а-г, были получены из 1-арил-2-бромалканонов (1а-г) и цинка, а цинкорганические соединения 11а-в - из эфиров броммалоновой кислоты (2а-в) и цинка в среде эфир-этилацетат-тетрагидрофуран
AlkCRBrCOAr
1а-г
Zn
R OZnBr Alk Ar
Ia-r
Br^TOOR H COOR
2а-в
Zn
BrZn COOR H COOR lla-B
1,1, Alk=CH3 R=CH3, Ar=C„Hs (а), 4-BrC6H4 (б), 4-CH3C,,H4 (в), Alk=C2H5, R=H, Ar=4-CH3C6H4 (r) 2, II, R =CH3 (a), C2HS(б) 4-BrCeH, (в)
Синтез цинкорганических интермедитов - бромсодержаших цинк-енолятов III, IVa-к, V и VI был осуществлен взаимодействием а,а-дибромпинаколина (3), 1-арил-2,2-дибромалканоков (4а-к), 2,2-диброминданона (5) и 2,2-дибромтетралона (6) соответственно, с цинком в среде эфир-этилацетат
Br
w-i
Zn
Bu-í
Br OZnBr /=Л
H
Bu-í
Л1кСВг2СОАг
Zn
Br OZnBr
)=л
Alk Ar
3 III 4a-1 IVa-л
4, IV Alk=CH3 Ar=CeHs (а) 4-BrC6H4 (б), 4-С1С4Н4 (в) 4-FC6H4 (r), 4-CH3C6H4 (д) Alk=CjHs, Ar=C»H, (e) 4-BrC6H4 (ж), 4-CIC6H» (i) 4-FC.H, (и» 4-CH3C6H4 (к)
ok
Zn
OZnBr ^-Br
О
Br
Br_Zn_
OZnBr 1 Br
C¿r
5 у 6 VI
Цинкорганические соединения Vil и Villa,б получали реакцией метилового эфира 4,4-дибром-2,2-диметил-3-оксопентановой кисюты 7 и диалкиловых эфиров днброчмалоповой кислоты 8л,б, соответственно, с цинком в среде эфир-этилацетат-тетрагидрофу pai i
Br OZnBr
X
CH,CBr.COC(CH,):COOCH, Znb
n,c
C(CH,),COOCH, VII
Br. COOAlk Zn
X
Вт COOAlk
BrZn COOAlk Br COOAlk
8a,б
Villa 6
8, VIII, Alk=CHj (я), C2HS (6)
2 2 Взаимодействие цинкорганических реагентов, образованных из а-бром- и а,а-дибромкарбонилсодержащих соединений и цинка, с динитрилалш 2-Я-метиленмалоновой и эфирами З-арил-2-цианопропеновой кислот
2 2 1 Синтез нитрилов 3-арил-5-ари1-4,4-диметил-2-циано-5-оксопентановых кислот
Опыты показали, что цинк-еноляты 1а-в региоспецифично присоединяются по двойной связи электрофильного субстрата ЭС-1а-в, давая интермедиа™ И-1а-с, после гидролиза которых образуют конечные продукты - нитрилы 3-арил-5-арил-4,4-диметил-2-цнано-5-оксопентановых кислот (9а-е)
ГНзСГОАг 1 Н,С ,СОАг
Н'С1"7пВг
Н
Ar
CN 1а-в
CN ЭС-lrf-b
1 1 CN
ll-la-e
Аг|/>Чч(--С1м -гп(ОП)Вг Аг1^
9л-е 37-41%
ЭС-1, А|1 = 3-ВгС6Н4 (л), 4-С1С6Н4 (б), 4-ВгС6Н4 (в) 9, Аг = С6Н5 Аг1 = 4-С1С6Н4 (а), 4-ВгС4114 (б), Аг = 4-ВгС„Н4, Аг' =4-С1С6Н4(в),4-ВгС6Н4(г) Аг = 4-МеС6Н4, Аг'= 4-С1С6Н4 (д) 3-ВгС6Н4(е)
2 2 2 Синтез нитрила 4,4-диметил-5-фенил-3-(фенилвинил)-2-циано-5-оксопентановой кислоты
Субстрат ЭС-2, имеющий в молекуле две сопряженные двойные связи, реагирует с шшк-енолятом 1а исключительно по атому С3 с образованием интермедиата П-2, после гидролиза которого образуется конечный продукт - нитрил 4,4-диметил-5-фенил-3-(фенилвинил)-2-циано-5-оксопентановой кислоты (10)
,СОРЬ
НзС-Т н2пВг н2о СМ см
ЭС-2 11-2
Plí
CN
н.г
-Zn(OH)Br ph"
нн
■CN CN
10
40%
Константа спин-спинового взаимодействия протонов двойной связи 1/цн равна 15,5 Гц, что свидетельствует об н\ транс-расположении
22 3 Синтез метилового эфира 3-(3-бро»фенил)-5-(4-метилфенил)-2-1<иано-4-этил-5-оксопечтановой кислоты
Несмотря на понижение электрофильности двойной связи, вследствие замены одной нптрилыюй группы на сложноэфирную, субстрат ЭС-За реагирует с цинк-енолятом 1г, давая интермедиат 11-3, в результате гидролиза которого образует конечный продукт - метиловый эфир 3-(3-бромфенил)-5-(4-метилфенил)-2-циано-4-этил-5-оксопентановой кислоты (11)
сн,
Вт^/^Л^СООСН^
22 4 Синтез динитриюв 2-алкил-3-арич-2-ароичциклопропан-1,1-дикарбоновых кислот
Цинк-еноляты 1Уб,с-п присоединяются к двойной связи электрофильного субстрата ЭС-1л,г,д, по-видимому, с образованием ннтермедиатов П-4л-1, которые в условиях реакции циклизуются, давая производные циклопропанов - динитрилы 2-алкил-3-арил-2-ароил-циклопропан-!, I -дикарбоновыч кислот (12а-н)
Н
Аг
CN
1Уб.е-и
CN
Вгч СОАг Alk^ZnBr
CN
ZnBr,
АЮС.
Ar1
Alk H
CN
CN
ЭС-1а,г,д И-4а-з 12а-з
47-80%
ЭС-1, Аг' = 3-ВгС„Н,(л) С6Н, (г), 3,4-(MeO)2C«,Hj (д), И-4, 12, Alk = CH,, Аг = 4-ВгС„Я4, Ar' = Ph(a), 3,4-(МеО)2С6Н3 (б), Alk = F.t, Ar' = Ph, Ar = Ph (в), 4-С1С6Н,(r) Ar = 4-CIC<,H4 Ar1 = 3-BrC6H4 (д), 3,4-(MeO)2CJU (e) Ar = 4-ClC6H4, Ar' = 3,4-(MeO)2C6H3 (ж), Ar = 4-FCJU, Ar1 = Ph (i)
С целью подтверждения структуры полученных соединений и установления их конфигурации соединение 12з было изучено методами ЯМР 'Н и ПС спектроскопии, включая 2D эксперименты 'Н-'Н COSY, 'Н-'Н NOESY, 'Н-"С HSQC и 'Н-,3С НМВС В спектрах ЯМР 'Н соединений 12а-в,з наблюдается характерный сигнал в области 3 27-3 36, принадлежащий циклопропановому протону (СН), а в соединениях 12д-ж этот сигнал наблюдается в области 3 70-3 86 м д Продукты реакции 12а-в,д-з выделяются в виде одного геометрического изомера, о чем свидетельствует один набор сигналов Исключением является соединение 12г, в спектре ЯМР 'Н которого наблюдается оба набора сигналов - в частности - величины химические сдвиги метиновыч протонов при 3 31 и 3 73м д , что позволяет сделать вывод о выделении его в виде смеси двух изомеров в соотношении ~ 3 1 Согласно величине КССВ между метановым протоном и углеродом СНг-группы этилыюго заместителя, равной Vcn=5 6 Гц, данные фрагменты молекупы соединения 12з находятся в i/г/с-положении относительно плоскисти циклопропанового кольца Сравнение ПМР спектров модельного соединения 12з и соединений 12л-в позволяет приписать последним конфигурацию аналогичную конфигурации соединения 12з, те цис-, а соединениям 12д-л -/нронс-конфигу рацию
22 5 Синтез динитрилов 2-алкил-2-арои1-3-(фени1винил)циклопропан-],1-дикарбоновых кислот
При переходе к динитрилу 2-(фенилвинил)метиленмалоновой кислоты, имеющему в молекуле две сопряженные двойные связи, направление реакции не меняется и субстрат ЭС-2 реагирует с цинк-енолятами 1\'в-с исключительно по атому С3 Вероятно, на первой стадии образуются интермедиа™ И-5а-г, которые в условиях реакции циклизуются, превращаясь в динитрнлы 2-алкил-2-ароил-3-(фенилвинил)циклопропан-1,1-дикарбоновых кислот (13а-г)
РК
IVp-c
CN
Dr
Ph
.COAr l,7nBr CN
ЭС-2
ZnESr,
Alk АЮС^Н
CN
13a-r 43-48%
СК И-5а-г
И-5, 13, А1к = Ме, Аг' = 4-С1С6Н4 (а), 4-РС6Н4 (6) 4-МеС,,Н, (в), А1к = Е1, Аг' = С6Н5 (г)
Сравнение величин химических сдвигов метинового протона 3 36 м д для соединения 12з и 3 24-3 34 м д для соединений 13а-г позволяет сделать предположение о подобии их конфигураций, т е 1/г«г-распотожение алкильной группы и циклопропанового протона Константа спин-спинового взаимодействия протонов двойной связи }УНн равна 15,5 Гц, что свидетельствует об их /н/хшс-расположении
2 26 Синтез 3-(4-хлорфенил)-2,2-дицианоспиро1цикюпропан-1,2'-индан1-1'-она и 3-ари '1-2,2-дициано-1 ',2\3',4'-тетрагидроспиро1циклопропан-1,2'-нафталин/-/ '-оное
С целью разработки нового подхода к синтезу циклопропанов со снироуглеродным атомом, было изучено взаимодействие между цинк-енолятами V, VI и динитрилами 2-арилметиленмалоновой кислоты По-видимому, цинкорганические реагенты У,\1 присоединяются к двойной связи субстрата ЭС-1а,б,г,д с образованием интермедиатов И-6 и П-7л-г, которые в усчовиях реакции циклизуются, приводя к образованию целевых продуктов - 3-(4-хлорфенил)-2,2-дициапоспиро[циклопропан-1,2'-индан]-Г-она (14) и 3-арил-2,2-диш1ано-Г,2',3',4'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,2'-нафталин]-1,-онов (15а-г)
н
■CN v
Аг1
tN ЭС-la б гл
Иа.г И-7Я-Г И-(, 14 46%
П 48%
JC-1, Аг1 = 3-BrCtH, (а) 4-С1С6Н4 (б) С„Н5 (г), 3,4-(МеО)2С„Н3 (д) 11-7, 15, Аг1 = С„Н5 (л), 4-С1С6Н4 (б), 3-ВгСвН4 (в), 3,4-(МеО)2С6И3 (г)
Конфигурация полученных соединений была определена с помощью данных двумерных спектров NOESY В спектрах NOESY соединений 14 и 156 не наблюдаются кросс-пики между протоном при Q3 и неэквивалентными протонами при CJ Следовательно, можно предположить, что в этих соединениях имеет место такая ориентация двух
спироциклов, в которой протон при относительно плоскости циклопропана
С и углерод С находятся по разные стороны
сы
14,15а-г
з фиров
3-арил-2,2-дицианоцик!юпропап-1,1-
22 7 Синтез диалкичовых динарбоновых кислот
Вероятно, в среде эфир-тетрагидрофуран-ГМФТА на первой стадии взаимодействия цинкорганическое соединение У1Па,б атакует атом углерода С электрофильного субстрата )С-1б-1,е, в результате чего образуются интермедиа™ П-8а-з, которые в условиях реакции самопроизвольно циклизуются, что приводит к образованию соответствующих циклопропанов - эфиров 3-арип-2,2-дицианоциклопропан-1,1-дикарбоновы\ кислот 16а-з
сы УШа.б
CN
ЭС-16-г,е
В1ч_/СООА!к
А1кООСТн7пВг
Аг1-"4/ СЬ
сы
И-8а-з
А1кООО
-гпВг,
Аг
СООА1к
СК
СЫ 16а-з 67-77%
ЭС-1, Аг' = 4-С1С6Н4 (б), 4-ВгС„114 (в), С„Н5 (г), 4-СН3ОС6Н4 (е), И-8, 16, А1к = СН,, Аг1 = С6Н5 (я) 4-ВгС„Н4(б), 4-С1С„Н4(в), 4-МеОС6Н4(г), А1к= СН2СН3, Аг1 =С6Н,(д) 4-ВгС6Н4(е) 4-С1С6Н4(ж), 4-МеОС„Н4 (з)
228 Синтез 4-бромфенилового эфира 2-(2,2-диметичпропаноил)-3-фенил-1-цианоциклопропан-1-карбоновой кислоты
По-видимому, цинк-енолят III реагирует с 4-бромфениловым эфиром З-фенил-2-цианопропеновой кислоты (ЭС-Зб) через стадию образования интермедиата 11-9 Последний в условиях реакции ииклизуется, превращаясь в циклопропан 17 - 4-бромфениловый эфир 2-(2,2-диметилпропаноил)-3-фенил-1-цианоциклопропан-1-карбоновой кислоты
CN
эс 36
17
44%
В спектре ЯМР Н наблюдается один набор сигналов, свидетельствующий о выдезении единственного геометрического изомера, а величина КССВ, равная \/цн-Ю 8 Гц, позволяет сделать вывод о ¡/¡/с-положенни атомов водорода относительно плоскости циклопропанового кольца
2 29 Синтез эфиров 2-алкил-3-ари1-2-ароил-1-цианоциклопропан-1-карбоновых кислот
Вероятно, цинк-енозяты 1Уб-г,з,н присоединяются к двойной связи электрофильного субстрата ЭС-Зб-д с образованием интермедиатов 11-10а-з, которые в условиях реакции
циклизуются, давая замещенные циклопропаны цианоциклопропан-1-карбоновых кислот (18а-з)
Аг^ < сы I та '
ЭС-Зб-д
эфиры 2-алкил-3-арил-2-ароил-1 -
Аг2"
1Уб-г,з,и
(Ж
СЖ
-гпВг2 Аг'
АЮС^у
А1к
СК' 18а-з 54-72%
СЖ
И-10а-з
ЗС-З, И = 4-ВгС6Н4, Аг2 = С6Н5 (б), й = СН3, Аг2 = 2,4-С12С4Нэ (в), 3-М02С6Н4 (г), Я = С2Н5, Аг2 = 2,4-С12С„Н3 (д), И-10, 18 Я = СН,, А1к = СН3, Аг2 = 2,4- С12С«,Н,, Аг = 4-С1С„Н4 (а), Я = С2Н5, А1к = СН3,
Ar2 = 3-N02C„H4 Ar = 4-FC„H4 (6) R = CH3, Alk = C2H5, Ar2 = 2 4- CI2C,,H3, Ar2 = 4-С1С„Н4 (в), R = C2H5, Alk = CHj, Ar2 = 2,4-CI2C6H3, Ar = 4-ClC6H„ (r), R = C2H5 Alk = C2HS, Ar2 = 2,4- C12C„H3 Ar = 4-BrC6H4 (д), R = 4-BrCeH4, Alk = CH3, Ar2 = CJIs, Ar = 4-FC6H4 (e), R = 4-BrC6H4, Alk= CH3, Ar2 = C„H5, Ar = 4-С1С„П4 (ж), R = 4-BrC6H4, Alk = C2HS, Ar2 = C6HS, Ar = 4-ClC6H4 (з)
С целью подтверждения структуры полученных соединении и установления их конфигурации соединение 18а было изучено методами ЯМР 'Н и "С спектроскопии, включая 2D эксперименты 'Н-'Н COSY, 'Н-'Н NOESY, 'H-nC HSQC и 'Н-ПС НМВС В ЯМР 'Н спектре, например, метилового эфира 2-метил-3-(2,4-дихлорфеннл)-2-(4-\лорбензоил)-1-иианоциклопропан-1-карбоновой кислоты 18а имеются характерные сшналы протонов 1 69с (Me), 3 46с (СИ), 3 91с (СООМе) мд Аналогичный сигнал метинового протона (3 45-3 58) наблюдается в соединениях 18г,з, а в соединениях 18б,в,д,/К сигнал метинового протона сдвинут в слабое поле - 3 71-3 84 ид Соединения 18а-д,ж,з выделяются в виде одного изомера, о чем свидетельствует один набор сигналов Исключением является соединение 18е, в спектре которого наблюдаются оба набора сигналов Величина константы спин-спинового взаимодействия (Vcn=4 9 Гц) между метиновым протоном и атомом углерода алкильной группы гкпнотяет сделать вывод о цис-распотожении алкильного радикала и метинового протона (СИ) Аналогичной конфигурацией обладают и соединения 18г,з, а в соединениях 186,в,д,ж алкильная группа и метииовый протон находятся в шраис-положешш относительно друг друга
All. СОАГ
АгОС»
COOR
COOR
2 2 10 Синтез алкиловых эфиров З-арил-2-циано-¡'-иксоспиро/циклопропан-1,2'-индин1-2-карбоновых и 3-арил-2-циано-1 '-оксо-1 ',2 ',3',4'-тетрагидроспиро/циклопропан-1,2 '-нафталин]-2-карбоновых кислот
Предпоюжительно, цинк-еноляты V, VI региоспецифично присоединяются к двойной связи эпектрофилышго субстрата ЗС-За,в,д,е с образованием интермеднатов 11-11а-в и II-12а,б соответственно, которые циклизуются с образованием конечных продуктов 19а-в и 20а, б
CN ЭС Зя в,д (
20а б 43 46%
19а > 46-47"/
ЗС-З, Я= СН3 Аг2 = 3-ВгС„Н4 (а), 2 4-С12С6Н3 (в), R= С2Н5 Аг = 2 4-С12С6Н3 (д), R= СН3 Аг2 =4-ВгС„114 (е), М-12, 19, СН3, Аг2 = 4-ВгС6Н4 (а), 2,4-С12С6Н3, (б) Р=С2Н5 Аг2 = 2 4-СЬС6Н, (в), И-13, 20 СН3, Аг2 = 4-ВгС6П4 (Л) 2 4-С1гС6Н3 (б)
Конфшурация рассматриваемых соединений была определена с помощью данных двумерных спектров ЫОЕ5У В спектрах 1МОЕЗУ соединений 19а,б, и 20а,б наблюдаются отчетливые кросс-пики (в отличии от соединений 14 и 15а-г) между протоном при С3 и неэквивалентными протонами при С3, что свидетельствует о пространственной сближенности этих протонов Такой результат возможен в конфигурации, в которой протон при С* и углерод С* находятся по одну сторону относительно плоскости циклопропана
-cooR
CN 19л-в,20а,б
22II Синтез триметиловых эфиров 3-арил-2-цианоциклопропан-1,1,2-трикарбоновых кислот
В среде эфир-тетрагидрофуран-ГМФТА цинкорганическое соединение Villa региоспецифично реагирует с алкиловыми эфирами З-арил-2-цианопропеновой кислоты (ЭС-Зл,в,е) с образованием ожидаемых конечных продуктов -циклопропанов По-видимому, на первой стадии реагент Villa атакует атом углерода CJ электрофильного субстрата, и при этом образуются промежуточные соединения И-13а-в Интермедиаты И-13а-в в условиях реакции, самопроизвольно циклизуются, что приводит к продуктам - триметиловым эфирам 3-арил-2-цианоциклопропан-1,1,2-трикарбоновых кислот (21л-в)
Biv^COOCHj "
|и3соос-Тн7пВг
Аг ~7 СООС11 ^шТ Лг
Villa
ОСИ,
CN ЭС-За,в,е
CN 1МЗа-в
н3соос^оос,Ь
COOC1I,
ЭС-3, Ar2 = 3-ВгС«,Н4 С12С„Н,(в)
(а), 2,4-С12С,,Н) (в), 4-ВгС„Н4 (с), 11-13, 21, Ar2
CN
21а-в 65-68%
■ 4-BrC6H4 (a), 3-BrCsH4 (б) 2,4-
2 3 Взаимодействие бро^содержащих цинкорганических реагентов, образованных из а,а-дибронкарбо1Ш1содержащих соединений и цинка, с 2-арилметилениндан-1,3-дионами и 5-арилметилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами
23 1 Синтез 1-(2,2-диметиппропаноил)-3-арилспиро1и,иклонропан-2,2'-индан1-Г,3'-дионов
Опыты показали, что нуклеофильный реагент III способен присоединяться к активированной двойной связи субстрата )С-4а,б Вероятно, образующиеся на первой стадии интермедиаты П-14л,б далее самопроизвольно циклизуются, превращаясь в 1-(2,2-диметилпропаноил)-3-арилспиро[циклопропан-2,2'-индан]-Г,3'-дионы (22а,б)
ЭС-4, И-14, 22, Аг3= С6Н5 (а), 4-РС„Н4 ( б)
Величина константы спин-спинового взаимодействия циклопропановых протонов в спектре соединения 226, записанном в СРСЬ, 3./цн=9 9 Гц позволяет сделать вывод о том, что атомы водорода располагаются по одну сторону от плоскости циклопропанового фрагмента 2.3 2 Синтез 3-арич-1-ароил-1-метилспиро/циклопропан-2,2'-индан/-] ',3'-дионов По-видимому, в среде эфир-тетрагидрофуран цинк-еноляты 1\'б,н реагируют с субстратом ЭС-4а,б с образованием интермедиатов 11-15«,б, которые в условиях реакции самопроизвочыю циклизуются, давая конечные продукты - З-арич-1 -аропл-1 -метилспиро[циклопропан-2,2'-индан]-1 ',3'-дионы (23а,б)
---—1 ¿ja «и
11-15,1,б 47-49%
ЭС-4, II-IS, 23, Alk = СНз, Ar = 4-BrC6H4 Ar5 = C„H, (■«) Alk = CH3 Ar = Ar' = 4-FC„H4 (6) 2 3 3 Синтез 2,3,8,9-дибензо-12-фенилдиспиро/4,0,5,11додекан-1,4,7-триона Установлено, что взаимодействие 2-фенилметилениндан-1,3-диона ЭС-4а и цинк-енолята, образованного из циклического кетона и цинка, может быть исполыовано для получения циклопропанов с двумя списоуглеродными атомами Вероятно, в начале цинк-енолят присоединяется по двойной связи электрофильного субстрата ЭС-4а, давая промежуточное соединение 11-16 Интермедиат 11-16 циклизуется, что приводит к
2 34 Синтез диалкиюеых эфиров 3-арил-1',3'-диоксоспиро{циклопропан-2,2'-иидап1-1,1-дикарбоновых кислот
Предположительно, в среде эфир-тетрагидрофуран цинк-еноляты VII 1а,б реагируют с субстратами ЭС-4а,в с образованием интермедиатов И-17а-в, которые в условиях реакции самопроизвотьно циклизуются, давая конечные продукты 23а,б
40-47%
ЭС-4 Ar3 = C„H,(a) 4-ВгС6Н4 (в), И-17,25, Ar3 = С„Н5 Alk = СН3 (л) СН3СН2 (б), Ar5 = 4-BrC„H4 Alk = СН3 (в)
2 3 S Синтез 2-арил-6,6-димети1-1-(2,2-дичетиппропаноич)-5,7-
диоксаспиро/2 5/октан-4,8-дионов
Вероятно, цинк-енолят III присоединяется по двойной связи субстрата ЭС-5а,б с образованием интермедиатов П-18л,б, которые в условиях реакции циклизуются с образованием продуктов циклопропанирования - 2-арил-6,6-диметил-1-(2,2-диметилпропаноил)-5,7-диоксаспиро[2 5]октан-4,8-дионов (26а,б)
1 II с СН^
И-18а б 26а 6
12-15%
ЭС-5, 11-18, 26, Ar4 = 4-С1С6Н4(а), 4-ВгС6Н,(б)
2.3 6 Синтез диметиловых эфиров 2-арил-6,6-диметил-5,7-диокса-4,8-оксоспиро/2 5\октан-1,1-дикарбоновых кислот
По-видимому, в среде эфир-тетрагидрофуран-ГМФТА цинкоргаиическое соединение Villa региоспецифично реагирует с 5-арилметилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами (ЭС-5б,в), атакуя двойную уперод-углеродную связь и давая промежуточные соединения И-19а,б Последние в условиях реакции, самопроизвольно циклизуются, что приводит к образованию соответствующих продуктов циклопропанирования - диметиловых эфиров 2-арил-6,6-диметил-5,7-диокса-4,8-оксоспиро[2 5]октан-1,1-дикарбоновых кислот (27а,б)
Г Вг-____соосн,! н гппг^ соосн,
У ^
0 0 СН, 0~/~СН,
ЭС-56 а Н,С
1|-|9аб 27а б
44 46%
)С-5, Аг4 = 4-ВгС6Н4 (б) 3-NOjC6H4 (В), 11-19, 27, Ar4 = 4-BrC6H« (a), 3-N02C6H4 (б)
2 4 Взаимодействие цинкорганических реагентов, образованных из а-бром и а,а-дибро ккарбони ^содержащих соединении и цинка, с амидами З-арил-2-цианопропеновых кислот, содержащими NH-связь
24 1 Синтез 1-Я2-4,6-диари1-б-гидрокси-5,5-диметил-2-оксопинеридин-3-
карбонитри юв
Предположительно, в среде эфир-ГМФТА (2 1) цинк-енолят Ia-в региоспецифично реагируют с электрофильными субстратами ЭС-ба-r, несмотря на их пониженную электрофильность, атакуя электронодефнцитный атом углерода С1 и образуя промежуточные соединения П-20а-к Амидная группа, активированная, вследствие замещения атома водорода на частицу ZnBr, в условиях проведения синтеза атакует кетонную, давая кольчатые изомеры Н-21а-к Гидролиз последних, ведет к образованию устойчивых продуктов реакции - 1-К2-4,6-диарил-6-гидрокси-5,5-диметил-2-оксо-пиперидин-3-карбонитрилов (28а-к)
ЭС-бя-г И-20Д-К И-21Я-К 28а-к
59-67%
ЭС-б, Я2 = Н, Аг5 - СДЬ (л), Я2 = СН,, Аг5 = С6Н5 (б), Я2 = СН2Р11, Аг5 = С„Н5 (в), И2 = СН2РЬ, Аг5 = 4-ВгС6Н4 (г), 11-20,11-21, 28, Я2 = 11, Аг5 = С6Н5> Аг= С6Н, (л), 4-СН3С6Н4 (б), 4-ВгС6Н4 (в) Я2 = СН,, Аг5 = С4Н,, Аг= С6Н, (г), 4-СН,С6Н4 (д) 4-ВгС„Н4 (е) Я2 = СН2РИ, Аг5 = С6Н5 Аг= С6Н5 (ж) 4-ВгС„Н4 (з) Аг5 = 4-ВгС6Н4 Аг= 4-СН]С6Н4, (и) 4-ВгС6Н4 (ь)
В спектрах ЯМР 'Н набчюдаются характеристические два синглетных сигнала метильных групп в области 0 63-0 79 и 0 49-0 54 м д, два дублетных сигнала протонов пиперидинового цикла у атомов С4 и С3 в области 3 98-4 13 и 4 86-5 34 м д соответственно со значением константы спин-спинового взаимодействия 3Унн = 13 2-13 6 Гц Один набор сигналов протонов указывает на выделение этих веществ в виде одного изомера
2 4 2 Синтез эфиров 1-^-4-арил-2,6-диоксо-5-цианопиперидин-3-карбоновых и 3-замещенных алкиювых эфиров 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-азабицикло/3 I О/гексан-1-карбоновых кислот
При исследовании реакции УУ-замещенлых амидов З-арил-2-цианопропеновой кислоты (ЭС-бв-д) с цинкорганическими соединениями, образованными из алкиловых или аритовых эфиров броммалоновой кислоты и цинка, были выявтены два различных направления взаимодействия Реакцией между субстратом ЭС-бв-д, алкиловыми или ариловыми эфирами
броммалоновой кислоты и цинком в одну стадию были поручены эфиры 1-Я"-4-арил-2,6-диоксо-5-цианопинеридин-3-карбоновы\ кислот (29а-в) Вероятнее всего, цинкорганические соединения Пл-в присоединяются к двойной связи этешрофильного субстрата ЭС-бв-д, что приводит к образованию промежуточных соединении Н-22а-п, дальнейшая циклизация
которых дает интермедиа™ П-23а-в формированию конечных продуктов
ROOC .COOR
Гидропиз ннтермедиатов И-23а-в приводит к
Ar
NHR
Пяб
CN
H-]Hz„|
в р
tN NlZnBDR2
-ROZtlBr
ROOC
H,0
-zn(OH)Br
NC 11
ЭС-6в-д
И22а-в
И-23а-в
29а-в 4^-44%
= CH2Ph, R = СНз
Ar'
ЭС-6, К2 = СНгР11, А г' = С„Н5 (в), 4-ВгС6Н4 (г), 4-С1С6Н4 (д), И-22, И-23, 29, R2 = 4-ВгС6Н4 (л), Я = СН3СН2, Аг5 = 4-С1С6Н4(б), Я= 4-В1С6Н4 Аг' = С6Н5 (в)
Для выяснения структурных особенностей порученных соединений было проведено углубленное исследование 4-брочфенилового эфира 1-бензил-2,6-диоксо-4-(4-бромфенил)-5-цианопииериднн-3-карбоновой кислоты 29в с помощью комбинации методов одномерной (ЯМР 'Н,ПС) и двумерной (2Э 'Н-ПС НЭСЗС, 20 'Н-"С НМВС) спектроскопии
Судя по значению вицинальных констант V(IJ н* и Vh'h5 13 Гц), соотве1Ствующие протоны занимают аксиальные позиции, а !аместители при атомах С\ С4 и С5 находятся в экваториальных положениях
При проведении реакции между изучаемым субстратом и реагентами в две стадии были получены 3-зачещенные апкиловые эфиры 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-а!абицикло[3 1 0]гексан-1-карбоновых кислот По-видимому, за счет повышенной кислотности H у а-С в моаекулах броммалоновых эфиров происходит взаимодействие шшкорганических соединений 11а,б с молекулами исходных эфиров 2а,б, в результате образуются реагенты Villa,б, реакция в этом счучае протекает по следующей схеме
,COOR
X
II COOR 2&,б
brznftoor h coor
h coor "h coor
BrZn^-COOR Br COOR
30..6
b^xoor
rooc^Th?„b
A'<Ai Г
ZnBr
coor
Л
И 2Sa-B
n(ZnBr)R
AlkOZnBr
МгпВг^ 1Я ¿ц
-ья ж И24а-в И2^а-в 31.»
<6 -63"/„
ЭС-6, R2= СН2РЬ, Аг' = 4-С1С(,Н4 (д) R2 = С6Н5,Аг! = С6Н5 (е), Аг5 = 4-ВгС«,И4, R2 = С4Н„ (ж), И-24, 11-25, 31, СИ,, Аг5 = 4-ВгС,,Н4 R2 = С«Н„ (а), R = СН3СН2, Аг5 = С„Н5, Я2 = С6Н, (б) Аг5 = 4-С1С6Н4, R2=CH2Ph(в)
Исходя из структуры исходных соединений ЭС-6д-ж, в которых наиботее объемные группы (Аг и СОИНЯ) находятся в транс - положении, можно предположить, что такое же расположение указанных заместителей сохраняется и в конечных продуктах
2 4 3 Синтез [^'-замещенных амидов 3-арил-2-(2,2-диметилпропаноил)-1-цианоциклопропан-1-карбоновых кислот
По-видимому, цинк-енолят III присоединяется к атому С' электрофильного субстрата ЭС-6в,г,ж-и, давая интермедиаты И-26я-д Последние самопроизвольно циклизуются, превращаясь в промежуточные соединения И-27а-д, которые после гидролиза дают целевые продукты - /V-замешенные амиды 3-арил-2-(2,2-диметилпропаноил)-1-цианоциклопропан-1-карбоновых кислот (32а-д)
н
ЗС-6в,г,ж-и
В г-I BuOi
är-s^H
И"?"
,1КД -дн
CN И-27а-д
N(7nBr)R"
I BuOO
н
Н,0
-Zn(01t)Bi
CN 32а-л 59-71%
' С6Н5,
NHR-
R = 4-
( мгпвоя-
И-26л-д
ЭС-6, Аг5 = С6Н5 И2 = С„Н5СН2 (в), А^ = 4-ВгС6Н4 Я2 = С6Н5СН2 (г) С6Ни (ж) Аг" СН3С6Н4 (1), 2-СН,С6Н4(н) И-26, 11-27, 32, Аг'= С„Н5 Я2 = С6Н,СН2 (а), 4-СН3С6Н4(б) 2-СН3С„Н4(в) Аг* = 4-ВгС6Н4, = С6Н,СН2 (г), С6Н„ (д)
В спектре ЯМР 'Н соединения 326 в ДМСО-г/г, константа спин-спинового взаимодействия метановых протонов 3Унн оказалась равной 10,2 Гц, что позволяет сделать вывод о том, что в выделенных соединениях пивалоильный и арильный радикалы находятся по одну сторону относительно плоскости циклопропанового кольца Что касается взаимного расположения арилыюго заместителя и амидной группы, то, по-видимому, их трансрасположение в исходных молекулах ЭС-6 сохраняется и в продуктах 32а-д
2 4 4 Синтез /V-замещенных амидов 2-алки1-3-арил-2-ароил-1-цианоциклопропан-1-карбоновых кислот
Вероятно, цинк-еноляты 1Уа-в,д-к реагируют с электрофильными субстратами ЭС-6в,к-м - А'-замешеппымн амидами по аналогичной схеме - через образование интермедиатов И-28а-л, последующей их циклизацией и превращением в промежуточные соединения II-29а-л, и образованием после гидролиза конечных продуктов - /У-замещепных амидов 2-алкил-З-арил-2-ароил-1 -цианоциклопропан-1 -карбоновых кислот (ЗЗа-л)
CN ЭС-бв к-1
: IYtBJU£ArOC"TH?nBio
Ar
CN
М-28я
N(ZnBr)R"
WD
-ZnBr
Alk
CN 11-29»-1
N(ZnBr)R*
аюсь
Alk
-Zn(OH)BrAr |
c\
NHR"
33я-л 38-72%
ЭС-6, Аг5 = С6Н5, Я2 = СН2РИ (в), 3-МеС„Н4 (к) 2- СН3ОС„Н4 (л), Аг' = 3-ВгС6Н4, Я2 = С6НП (м), И-28, 11-29, 33, Аг' = С6Н5, Я2 = СН2РИ, Аг = 4-РС6Н4, А1к = СН3 (а), Е1 (6), Аг' = 3-ВгС„Н4, Я2 = С„Н,„ А1к = СН3 Аг = С6Н5 (в), 4-С1С6Н4 (г), Аг5 = 3-ВгС6Н4 Я2 = С6НП А1к = С2Н5, Аг = 4-С1С„Н4 (д), Аг5= С6Н5, Я2 = 3- СН3С„Н4 А1к = СН3, Аг = СбН, (е), 4-С1С6Н4 (ж), Аг5 = С6Н(, Л2 = 3- СН3С6Н4 А1к = С2Н5, Аг = С„Н, (з) 4-С1С6М4(и), Аг' = С6Н5 Я2~ 2- СН3ОС6Н4 А1к = СН3 Аг=С6Н5(к) 4-С1С6Н4 (л)
С целью подтверждения структуры полученных соединений и установления их
стереоконфигурации спектроскопии
соединения 33г,д были изучены методами ЯМР Н и
Константа \/сн, измеренная для соединения ЗЗг равна 5 6 Гц, что позволяет сделать заключение о том, что атом водорода и метальная группа находятся по одну сторону относительно плоскости циклопропанового структурного фрагмента Сложная мультиплетность метиленового атома углерода в соединении ЗЗд не позволила достаточно надежно определить константу 3^сн для этого углерода Однако, сопоставление химических сдвигов атомов углерода соединений ЗЗд и ЗЗг позволяет сделать вывод о совпадении их
стереоконфигу раций, поскольку известно, что сдвиги С очень чувствительны к изменению конфигурации Близкие спектральные картины соединений ЗЗд и 33г, для которых приведены спектры ЯМР 'Н, записанные в различных условиях, и остальных соединений 33а-в,е-л позволяют приписать последним конфигурацию, аналогичную структурам 33г,д
2 4 5 Синтез 6'(4-бромфенчч)-5-циано-3-цикюгексич-3-азабицик.ю13 1 0]гексан-2,4-диона
Реакция ЭС-бж с нуклеофильным реагентом VII ведет к образованию 6-(4-бромфенил)-5-циано-3-циклогексил-3-азабицикло[3 1 0]гексан-2,4-диона 34 По-видимому, образуется промежуточное соединение 11-31, циклизация которого приводит к получению соответствующего продукта циклопропанирования 11-32. В продукте И-32 амидная группа и кетоэфирный фрагмент расположены по одну сторону относительно птоскости циклопропанового кольца, что создает возможность дополнительной гетероциклизации через кетонную группу и ведет к образованием интермедиата П-ЗЗ, который стабилизируется с образованием оригинального конечного продукта
^СОС(СН I соосн Н.С-Т H7,lRC
CN и 30
гоосн.ьсоосн
,о
,С(СН,1 соосн,
CN
и л
о
н,<
ZilBiCICH.) соосн, Аг
ЭС-6 Аг' = 4-ВгСьН, R2 = С6Н„ (ж), М-30-32,34, Ars= 4-BrC<,H», R: = С6Н„(а)
С целью подтверждения структуры соединение 34 было изучено методами ЯМР 'Н и
Спектр ЯМР ПС потностыо согласуется с предложенной структурой В спектре ЯМР "С этого соединения наблюдаются сигналы при 8 29 05, 37 30,44,39, принадлежащие атомам уперода С', С1, С6 соответственно и свидетельствующие о существовании в нем циклопропанового структурного фрагмента Значения протон-углеродных виципальных КССВ 3.7о, и" =2 I Гц, а 3Уснз н" 2 Гц указывают на транс-расположение протона при С6 и групп С1М, СНз
24 6 Синтез 1\-замещенных амидов 3-арил-2-циано-Г-оксо-1',2',3',4'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,2'-нафталин1-2-карбоновых кислот
Вероятно, цинкорганическое соединение VI региоспецифично реагирует с электрофильным субстратом ЭС-6в,г,и с образованием промежуточных соединений П-ЗЗа-в Интермедиаты И-34а-в, в условиях реакции, самопроизвольно циклизуются, что приводит к образованию соответствующих продуктов циклопропанирования 34а-в, гидропиз которых дает конечные продукты реакции - Л'-замещенные амиды 3-арил-2-циано-1 '-оксо-1 ',2',3',4'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,2'-нафталин]-2-карбоновых кислот (35л-в)
Аг' "Т N1^ СЫ
ЭС-йв г н
соы(гпВг)К
СЧ
ЭС-6, К2 = СН2С6Н5 СН,С6Н5. Аг' = С6Н5
н о
2п(ОН)Пг
-СОМНН
сы
в
41-46*/.
(и) И-33-34, 35, И2
И 33а >
Аг5 = С6Н, (в), 4-ВгС6Н4 (г), И2 = С6Н„, Аг5 = 4-С1С.Н« (я), 4-ВгСбН, (б), Я2 = С6Н,,, Аг5 = 4-С1С„Н4 (в)
2 4 7 Синтез З-замещенных алкиловых эфиров 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-аза-бицикло/З I 0]гексан-1-карбоновых кислот
По-видимому, в среде эфир-тетрагидрофураи-ГМФТА цинкорганическое соединение У111а,б региоспецифично реагирует с этектрофильными субстратами ЭС-бв-з, при этом, образуются промежуточные соединения И-35а-л, которые, в свою очередь, в условиях реакции циклизуются, что приводит к образованию соответствующих продуктов циклопропанирования И-Зба-л Наличие в этих соединениях ачидной группы, активированной вследствие замещения атома водорода частицей 7лВг, и сложноэфирной группы, расположенных по одну сторону относительно плоскости циклопропанового структурного фрагмента, создает возможности дополнительной гетероциклизации Действительно, как показали опыты, амидная группа атакует сложноэфирную, в результате чего образуются конечные продукты реакции Зба-л н
см
ЭС-бв-1
В1Ч,СООА1к АМОсДн^
сн
И Ип л
^¡гивок
СОО А1к ,0
CN П-Збя 1
мгпвгж-
ЭС-6 1Г=СН2РН, Аг =С6Н5(в) 4-ВгС6И4 (г), 4-С1С6Н4 (д) Я = СвЫ5, Аг = С6Н5 (е), Я - С<,НИ, Аг = 4-ВгС6Н4 (ж), I*2 = 4-СН3С„Н4, Аг5 = С6Н5 (з), 11-35, И-36, 36, Я2 = СН2Р11, Аг5 = С4Н5, А1к = СИ, (а),
А1к = СН3 (г) СН3СН2 (д), Я = С6Н5, С6Н5, А1к = СН3 (э), СН3СН2 (и) Я2 =
СН3СН2 (б), Аг5 = 4-С1С6Н4, А1к = СН3СН2 (в), Аг5 = 4-ВгС„Н4 Аг5 = С„Н5, А1к = СИ, (е), СН3СН2 (ж), Я2 = 4-СН3С6Н4, Аг' С„Н1Ь Аг' = 4-ВгС6П4, А1к = СН3 (к), СН3СИ2 (1)
Исходя из структуры исходных соединений ЭС-бв-з, в которых наиболее объемные группы (Аг и СОМНЯ) находятся в транс-положении, можно предположить, что такое же расположение указанных заместителей сохраняется в конечных продуктах Зба-л
Глава 3 Экспериментальная часть В этой главе приведены методики синтеза всех полученных соединений
В припожении приведены данные о биологической активности некоторых синтезированных соединений (19а, ЗЗв, 34,35а, 36а)
Выводы
1 Установлено, что цинк-еноляты, образованные из 1-арил-2-бромалканонов и цинка, реагируют с амидами З-арил-2-цианопропеновой кислоты с образованием 1-Я"-4,6-диарил-6-гидрокси-5,5-диметил-2-оксо-пиперидин-3-карбонитрилов
2 Обнаружено, что цинк-енопяты, образованные из алкиловых эфиров броммалоновои кислоты и цинка, реагируют с Л'-замещеннычи амидами З-арил-2-циакопропеновой кислоты, при этом, в зависимости от условий проведения синтеза, образуются эфиры 1 -К:-4-арил-2,6-дпоксо-5-цианоииперидин-З-карбоновых кислот или З-замещенные эфиры 6-арил-2,4-Д1Юксо-5-циано-3-а!абицикло[3 1 0]гексан-1-карбоновых кислот
3 Показано, что цинк-еноляты, образованные из 1-арил-2,2-дибромалканонов и цинка, цнклопропанируют двойную связь дитприлов 2-арилметш1енмачоновой кислоты и эфиров 3-арил-2-цианопропеновои кислот с образованием дшштрилов 2-алкил-3-арил-2-ароил-циклоиропан-1,1-дикарбоновы\ и эфиров 2-апкил-3-ари1-2-ароил-]-циапоциклопропан-1-карбоновых кистот соответственно Устанотено, что выделенные продукты могут быть с г/ис- или транс- расположением метанового протона и алкильной группы относительно плоскости циклоиропанового кольца
4 Установлено, что бромсодержащие цинк-еноляты, образованные из 2,2-диброминданона или 2,2-дибромтетралона и цинка, присоединяются к двойной связи диннтрнлов 2-арилметиленмалоновой кислоты и эфиров З-арил-2-цианопропеновой кислоты с образованием 3-арил-2,2-дицианоспиро[циклопропан-1,2'-индан]-Г-онов и З-арил-2,2-диштно-1\2\3\4'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,2'-нафталин]-Г-онов, алкиловых эфиров З-арил-2-циано-1 '-оксоспиро[циклопропан-1,2'-индан]-2-карбоновых и З-арил-2-циано-1 '-оксо-1',2',3',4'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,2'-иафталин]-2-карбоновых кислот соответственно Установлена конфигурация полученных спиросоединений
5 Обнаружено, что бромсодержащие цинк-еноляты, образованные из 2,2-дибромтетралона и цинка, цнклопропанируют двойную связь 2-арилметилениндан-1,3-диона с образованием циклопропана с двумя спироатомами - 2,3,8,9-дибензо-12-фенилдиспиро[4,0,5,1 ]додекан-1,4,7-триона
6 Показано, что при взаимодействии циклогексиламида 3-(4-бромфенил)-2-цианопропеновой кислоты с цинк-енопятом, образованным из метилового эфира 4,4-дибром-3-оксопентановой кислоты и цинка, вследствие дополнительной гетероциклизации через кетонную и амидную группы, образуется оригинальный конечный продукт - 6-(4-бромфенил)-5-циано-3-циклогексил-3-азабицикло[3 1 0]гексан-2,4-дион
7 Обнаружено, что реакция между цинкорганическим реагентом, образованным из диалкиловых эфиров дчброммалоновой кислоты и цинка, с амидами З-арил-2-цианопропеновой кислоты не останавливается на стадии циклопропанирования, а ведет к образованию 3-зачещенных алкиловых эфиров 6-арил-2,4-дноксо-5-циано-3-аза-бнцикло[3 1 0]гексан-1-карбоновых кислот
8 Изучены ИК, ЯМР 'Н, ЯМР |3С спектры всех полученных соединений На основании использования методов одномерной и двумерной ЯМР 'Н и ПС спектроскопии установпены наиболее вероятные конфигурации выделенных продуктов
Основное содержание диссертации опубликовано в работах
1 Щепин 13 В , Силайчев П С , Степанян Ю Г, Калюжный М М , Русских НЮ, Кодесс МИ/ Циклопропанирование бромсодержащичи шшк-енолятачи N-замещенных амидов 3-арил-2-цианопропеновой кислоты, производных 5,5-дпметил-2,5-дигидро-2-оксофуран-3-карбоновой кислоты н 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты // ЖОрХ 2006 Т42 Вып 7 С 993-1000
2 Щепин В В , Силайчев П С , Степанян Ю,Г, Вахрин М И , Ежикова М Л , Кодесс МИ / Реакции цинкорганических реагентов, образованных из эфиров броммалоновой кистоты и цинка, с первичными амидами З-арил-2-цианопропеновой кислоты // ЖОрХ 2006 Т 42 Вып 11 С 1639-1642
3 Щепин В В , Силайчев П С, Степанян Ю Г, Лебедев К П , Вахрин МИ / Взаимодействие цинк-енолята, образованного из а,а-дибромпинаколшт и цинка, с производными З-арил-2-цианопропсновои кислоты и амидами 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты//ЖОХ 2006 Т 76 Вып 5 С 780-783
4 Щепин В В , Силайчев П С , Степанян Ю Г , Вахрин М И / Реакция цинкорганичских реагентов, образованных из диалкиловых эфиров дибромчалоновой кислоты и цинка, с первичными амидами З-арил-2-цианопропеновой кислоты//ЖОХ 2006 Т 76 Вып 6 С981-983
5 Щепин В В , Степанян 10 Г, Силайчев П С , Вахрин МИ/ Взаимодействие цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2,2-днбромалканонов и цинка, с динитрилами 2-арилметиленмалоновой кислоты // ЖОХ 2006 Т 76 Вып 10 С 1674-1676
6 Щепин В В , Степанян Ю Г, Силайчев П С , Русских H 10 , Шуров С И , Ракитин А Р / Синтез нитрилов 4,6-диарил-1 -бензил-5,5-диметил-6-окси-2-оксо-пиперидин-3-карбоновой кислоты и их аналогов при помощи модифицированной реакции Реформатского // ЖОХ 2006 Т 76 Вып 11 С 1888-1893
7 Щепин В В , Степанян Ю Г, Силайчев П С , Кодесс МИ/ Реакция цинкорганических реагентов, образованных из диалкиловых эфиров диброммалоновой кислоты и цинка, с диштгрилами 2-арилметиленмалоновой кислоты и метиловым эфиром З-арил-2-цианопропеновой кислсггы // ЖОХ 2006 Т 76 Вып 12 С 2008-2010
8 Степанян ЮГ, Силайчев ПС, Щепин В В / Синтез 2-алкил-3-арил-2-ароил-1,1-дицианоциклопропанов при помощи модифицированной реакции Реформатского // Тез докл четвертой всероссийской научной intemet-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» Уфа 2005 С 45
9 Силайчев П С , Степанян Ю Г, Щепин В В /Синтез 5-апкил-6-арил-3-К-2,4-диоксо-1-циано-3-аза-бшшкло[3 1 0]!ексанов с помощью цинк-енолятов, образованных из алкиловых эфиров 4,4-днбром-3-оксо-2,2-диметилалкановых кисют и цинка // Тез докл третьей международной конференции по химии и биологической активности синтетических и природных гетероциклических соединений "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" IBS PRESS 2006 С 244
10 Силайчев ПС, Степанян ЮГ, Щепин В В / Синтез 3-замещенных алкиловых эфиров 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-аза-бицикло[3 1 0]гексан-1-карбоновой кислоты и их реакции с аминами // Тез докл третьей международной конференции по химии и биологической активности синтетических и природных гетероциклических соединений "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" IBS PRESS 2006 С 245-246
11 Силайчев П С , Степанян Ю Г, Щепин В В / Синтез ариловых эфиров 4-арил-5-циано-1-К-2,6-диоксо-пиперидин-3-карбоновой кислоты и их реакции с аминами //Тез докл третьей между народной конференции по химии и биологической активности синтетических и природных гетероциклических соединений "Химия и биопогическая активность азотсодержащих гетероциклов" IBS PRESS 2006 С 247-248
12 Кодесс МИ, Ежикова MA, Степанян ЮГ, Силайчев ПС, Щепин В В / Стереоконфигурация замещенных циклопропанов по данным ЯМР 'Н и С // International symposium on advanced science in organic chemistry Sudak 2006 C-068
13 Силайчев П С , Степанян Ю Г , Русских H Ю , Щепин В В / Синтез нитрила l-R-4,6-диарил-5,5-диметил-6-окси-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты с помощью модифицированной реакции Реформатского // Тез докл «International symposium on advanced science in organic chemistry» Sudak 2006 C-150
14 Степанян Ю Г , Силайчев П С , Торн А А , Щепин В В , Кодесс МИ/ Реакции цинкорганических реагентов, образованных из 2,2-диброминдан-1-она и 2,2-дибром-3,4-дигидро-2Я-нафталин-1-она и цинка с динитрилами 2-арилметиленмалоновой кислоты // Тез докл «International symposium on advanced science in organic chemistry» Sudak 2006 C-162
15 Степанян 10 Г , Сичайчев П С , Щепин В В , Кодесс МИ/ Реакция цинкорганических реагентов, образованных из диалкиловых эфиров диброммалоновой кислоты и цинка, с динитрилами 2-арилметиленмалоновой и эфирами З-арил-2-цианопропеновой кислот // Тез докл «International symposium on advanced science in organic chemistry» Sudak 2006 C-163
16 Степанян ЮГ, Силайчев ПС, Щепин В В / Изучение взаимодействия цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2,2-дибромалканонов и цинка, с динитрилами 2-(фенилвинил)метиленмалоновой кислоты // Тез докл IX научной школы-конференции по органической химии Москва 2006 С 338
Подписано в печать 12 04 2007 Формат 90x60/16 Уел печ л 1,0 Бумага ВХИ Набор компьютерный Тираж 100 экз Заказ № 246к/2007
Отпечатано в типографии ИД "Пресстайм" Адрес 614025, г Пермь, ул Героев Хасана, 105
Введение.
Глава 1. Методы синтеза соединений с циклопропановым кольцом обзор литературы).
1.1. Реакция диазосочетания.II
1.2. Синтез по Михаэлю.
1.3. Синтез по Михаэлю в условиях межфазного катализа.
1.4. Элиминирование из илидов.
1.5. Циклопропанирование карбенами.
1.6. Реакция Симмонса-Смита.
1.7. Другие методы синтеза.
Глава 2. Взаимодействие цинкорганических реагентов, образованных из а-бром- и а,а-дибромкарбонилсодержащих соединений и цинка, с производными 2-цианопропеновой кислоты, 2-арилметилениндан-1,3-дионами и 5-арилметилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами.
2.1. Синтез цинкорганических соединений реакцией а-бром- и а,а-дибромкарбонилсодержащих соединений с цинком
2.2. Взаимодействие цинкорганических реагентов, образованных из а-бром- и а,а-дибромкарбонилсодержащих соединений и цинка, с динитрилами 2-11-метиленмалоновой и эфирами 3-арил
2-цианопропеновой кислот.
2.2.1. Синтез нитрилов 3-арил-5-арил-4,4-диметил-2-циано-5-оксопентановых кислот.
2.2.2. Синтез нитрила 4,4-диметил-5-фенил-3-(фенилвинил)-2-циано-5-оксоопентановой кислоты.
2.2.3. Синтез метилового эфира 3-(3-бромфенил)-5-(4-метилфенил)-2-циано-4-этил-5-оксопентановой кислоты.
2.2.4. Синтез динитрилов 2-алкил-3-арил-2-ароилциклопропан-1,1 -дикарбоновых кислот.
2.2.5. Синтез динитрилов 2-алкил-3-(фенилвинил)-2-ароил-циклопропан-1,1 -дикарбоновых кислот.
2.2.6. Синтез 3-(4-хлорфенил)-2,2-дицианоспиро[циклопропан-1,2'-индан]-1 '-она и З-арил-2,2-дициано-1 ',2',3',4'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,2'-нафталин]-1 '-онов.
2.2.7. Синтез диалкиловых эфиров З-арил-2,2-дицианоциклопропан-1,1 -дикарбоновых кислот.
2.2.8. Синтез 4-бромфенилового эфира 2-(2,2-диметилпропаноил)-3-фенил-1 -цианоциклопропан-1 -карбоновой кислоты.
2.2.9. Синтез эфиров 2-алкил-3-арил-2-ароил-1-цианоциклопропан-1 -карбоновых кислот.
2.2.10. Синтез алкиловых эфиров З-арил-2-циано-Г-оксоспиро[циклопропан-1,2'-индан]-2-карбоновых и 3-арил-2-циано-Г-оксо-Г,2',3',4'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,2'-нафталин]-2-карбоновых кислот.
2.2.11. Синтез триметиловых эфиров З-арил-2-цианоциклопропан-1,1,2-трикарбоновых кислот.
2.3. Взаимодействие бромсодержащих цинкорганических реагентов, образованных из а,а-дибромкарбонилсодержащих соединений и цинка, с 2-арилметилениндан-1,3-дионами и 5-арилметилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами.
2.3.1. Синтез 1-(2,2-диметилпропаноил)-3-арилспиро[циклопропан-2,2'-индан]-Г,3'-дионов.
2.3.2. Синтез 3-арил-1-ароил-1-метилспиро[циклопропан-2,2'-индан]-1 ',3'-дионов.
2.3.3. Синтез 2,3,8,9-дибензо-12-фенилдиспиро[4,0,5,1 ] додекан-1,4,7-триона.
2.3.4. Синтез диалкиловых эфиров 3-арил-Г,3'-диоксосроспиро[циклопропан-2,2'-индан]-1,1 -дикарбоновых кислот.
2.3.5. Синтез 2-арил-6,6-диметил-1-(2,2-диметилпропаноил)-5,7-диоксаспиро[2.5]октан-4,8-дионов.
2.3.6. Синтез диметиловых эфиров 2-арил-6,6-диметил-5,7-диокса-4,8-оксоспиро[2.5]октан-1,1 -дикарбоновых кислот.
2.4. Взаимодействие цинкорганических реагентов, образованных из а-бром и а,а-дибромкарбонилсодержащих соединений и цинка, с амидами З-арил-2-цианопропеновых кислот, содержащими NH-связь.
2.4.1 .Синтез 1 -Я2-4,6-диарил-6-гидрокси-5,5-диметил-2-оксо-пиперидин-3-карбонитрилов.
2.4.2. Синтез эфиров 1-R-4-арил-2,6-диоксо-5-цианопиперидин-3-карбоновых и 3-замещенных алкиловых эфиров 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан
1 -карбоновых кислот.
2.4.3. Синтез jV-замещенных амидов 3-арил-2-(2,2-диметилпропаноил)-1-цианоциклопропан-1-карбоновых кислот.
2.4.4. Синтез ./V-замещенных амидов 2-алкил-3-арил-2-ароил
1 -цианоциклопропан-1 -карбоновых кислот.
2.4.5. Синтез 6-(4-бромфенил)-5-циано-3-циклогексил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диона.
2.4.6. Синтез jV-замещенных амидов З-арил-2-циано-Г-оксо-1 ',2',3',4'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,2'-нафталин]-2-карбоновых кислот.
2.4.7. Синтез 3-замещенных алкиловых эфиров 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-1 -карбоновых кислот.
Глава 3. Экспериментальная часть.
Актуальность работы. Циклопропановые соединения как важная часть алициклов нашла широкое применение в органической химии. Особый интерес представляют циклопропаны с функциональными группами. С помощью функционально замещённых циклопропанов легко осуществляется в органическом синтезе переход к разнообразным, зачастую труднодоступным, гетероциклическим соединениям. Использование циклопропановых соединений позволяет простыми способами формировать новые углерод-углеродные связи, проводить спироаннелирование и аннелирование. Широкое применение находят кетоны ряда циклопропана и другие функциональные производные в синтезе многих природных веществ, в частности, аттрактантов, ферромонов, простагландинов.
Функционально замещённые циклопропаны широко распространены в природе. Циклопропановое кольцо входит в состав многочисленных как простых функционально замещённых циклопропанов, так и сложных конденсированных систем. Эти вещества обладают разнообразной физиологической активностью и выполняют важные функции в растительных организмах, бактериях, грибах, насекомых и являются в ряде случаев важными промежуточными продуктами биосинтеза.
Приведённые в литературе разнообразные методы синтеза циклопропанов с функциональными группами не универсальны, а кроме того, обладают рядом недостатков - труднодоступностью исходных соединений, низкими выходами продуктов, отсутствием регио- и стереоселективности, что приводит к образованию смесей конечных продуктов или их изомеров. Поэтому разработка новых простых и удобных методов циклопропанирования органических молекул на основе цинкорганических интермедиатов, характеризующихся регио- и стереоселективностью, представляется своевременной и актуальной задачей органического синтеза.
Цель работы. 1. Изучение взаимодействия цинкорганических реагентов, образованных из а-бром- и а,а-дибромкарбонилсодержащих соединений и цинка, с производными 2-цианопропеновой кислоты, 2-арилметилениндан-1,3-дионами и 5-арилметилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами. 2. Разработка методов синтеза циклопропановых систем на основе реакции цинкорганических соединений с субстратами, содержащими в своем составе активированную двойную связь.
Научная новизна. Изучены реакции динитрилов 2-арилметиленмалоновой и алкиловых эфиров З-арил-2-цианопропеновой кислот с цинкорганическими реагентами, образованными из 1-арил-2-бромалканонов и эфиров броммалоновой кислоты и цинка, а так же - с бромсодержащими цинкорганическими реагентами, образованными из а,а-дибромпинаколина, 1-арил-2,2-дибромалканонов, 2,2-диброминданона и 2,2-дибромтетралона и алкиловыми эфирами диброммалоновой кислоты и цинка. Показано, что в реакции замещенных амидов З-арил-2-цианопропеновых кислот с 1-арил-2-бромалканонами и цинком образуются 1-R -4,6-диарил-6-гидрокси-5,5-диметил-2-оксо-пиперидин-3-карбонитрилы, а при взаимодействии с алкиловыми или ариловыми эфирами броммалоновой кислоты и цинком - эфиры 1-К.2-4-арил-2,6-диоксо-5-цианопиперидин-З-карбоновых кислот или 3-замещенные алкиловые или ариловые эфиры 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновых кислот - в зависимости от условий проведения синтеза. Выяснено, что в результате реакции между TV-замещенными амидами З-арил-2-цианопропеновой кислоты, метиловым эфиром 4,4-дибром-З-оксопентановой кислоты и цинком образуется 6-(4-бромфенил)-5-циано-3-циклогексил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион.
Разработаны новые подходы к синтезу циклопропанов, содержащих одновременно у цикла две геминальные алкоксикарбонильные группы или две геминальные цианогруппы, а так же циклопропанов с одним и двумя спироатомами при помощи цинкорганических реагентов. Впервые методами одномерной и двумерной ЯМР 'Н и 13С спектроскопии установлены конфигурации образующихся продуктов.
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза l-R2-4,6-диарил-6-гидрокси-5,5-диметил-2-оксо-пиперидин-3-карбонитрилов, эфиров 1 -К2-4-арил-2,6-диоксо-5-цианопиперидин-3-карбоновых кислот, нитрилов, эфиров, N-замещенных амидов 2-алкил-3-арил-2-ароил- и 3-арил-2-(2,2-диметилпропаноил)-1-цианоциклопропан-1-карбоновых, 3-арил-2-циано-1 '-оксоспиро[циклопропан-1,2 -индан]- и З-арил-2-циано-1 '-оксо-1 ',2 ',3 ',4'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,2 '-нафтал ин]-2-карбоновых кислот, спиро[циклопропан-2,2'-индан]-1 ',3 '-дионов, 2,3,8,9-дибензо-12-фенилдиспиро[4,0,5,1]додекан-1,4,7-триона, спиро[2.5]октан-4,8-дионов, 6-(4-бромфенил)-5-циано-3-циклогексил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диона, а так же 3-замещенных алкиловых и ариловых эфиров 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновых кислот.
Публикации. По материалам работы опубликовано 7 статей в центральной печати и 9 тезисов докладов всероссийских и международных конференций.
Апробация. Основные результаты исследований были представлены на IV всероссийской научной Internet-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии" (Уфа, 2005), III международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (СВС2006) (Черноголовка, 2006), IX молодежной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), международном симпозиуме "Advanced Science in Organic Chemistry" (ASOC) (Судак, 2006).
Структура и объём диссертации. Диссертационная работа общим объемом 175 страниц состоит из введения, литературного обзора (глава 1), собственных исследований автора (глава 2), экспериментальной части
163 Выводы
1. Установлено, что цинк-еноляты, образованные из 1-арил-2-бромалканонов и цинка, реагируют с амидами З-арил-2-цианопропеновой кислоты с образованием 1-112-4,6-диарил-6-гидрокси-5,5-диметил-2-оксо-пиперидин-3-карбонитрилов.
2. Обнаружено, что цинк-еноляты, образованные из алкиловых эфиров броммалоновой кислоты и цинка, реагируют с /V-замещенными амидами З-арил-2-цианопропеновой кислоты, при этом, в зависимости от условий проведения синтеза, образуются эфиры 1-К2-4-арил-2,6-диоксо-5-цианопиперидин-З-карбоновых кислот или 3-замещенные эфиры 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-карбоновых кислот.
3. Показано, что цинк-еноляты, образованные из 1-арил-2,2-дибромалканонов и цинка, циклопропанируют двойную связь динитрилов 2-арилметиленмалоновой кислоты и эфиров З-арил-2-цианопропеновой кислот с образованием динитрилов 2-алкил-3-арил-2-ароил-циклопропан-1,1-дикарбоновых и эфиров 2-алкил-3-арил-2-ароил-1-цианоциклопропан-1-карбоновых кислот соответственно. Установлено, что выделенные продукты могутбыть с цис- или трансрасположением метанового протона и алкильной группы относительно плоскости циклопропанового кольца.
4. Установлено, что бромсодержащие цинк-еноляты, образованные из 2,2-диброминданона или 2,2-дибромтетралона и цинка, присоединяются к двойной связи динитрилов 2-арилметиленмалоновой кислоты и эфиров З-арил-2-цианопропеновой кислоты с образованием З-арил-2,2-дицианоспиро[циклопропан-1,2'-индан]-1 '-онов и 3-арил-2,2-дициано-1 ',2',3 ',4'-тетрагидроспиро[циклопропан-1,2'-нафтал ин]-1 '-онов, алкиловых эфиров 3-арил-2-циано-Г-оксоспиро[циклопропан-1,2'-индан]-2-карбоновых и 3-арил-2-циано-Г-оксо-Г,2',3',4'тетрагидроспиро[циклопропан-1,2'-нафталин]-2-карбоновых кислот соответственно. Установлена конфигурация полученных спиросоединений.
5. Обнаружено, что бромсодержащие цинк-еноляты, образованные из 2,2-дибромтетралона и цинка, циклопропанируют двойную связь 2-арилметилениндан-1,3-диона с образованием циклопропана с двумя спироатомами - 2,3,8,9-дибензо-12-фенилдиспиро[4,0,5,1]додекан-1,4,7-триона.
6. Показано, что при взаимодействии циклогексиламида 3-(4-бромфенил)-2-цианопропеновой кислоты с цинк-енолятом, образованным из метилового эфира 4,4-дибром-З-оксопентановой кислоты и цинка, вследствие дополнительной гетероциклизации через кетонную и амидную группы, образуется оригинальный конечный продукт - 6-(4-бромфенил)-5-циано-3-циклогексил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион.
7. Обнаружено, что реакция между цинкорганическим реагентом, образованным из диалкиловых эфиров диброммалоновой кислоты и цинка, с амидами З-арил-2-цианопропеновой кислоты не останавливается на стадии циклопропанирования, а ведет к образованию 3-замещенных алкиловых эфиров 6-арил-2,4-диоксо-5-циано-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-1 -карбоновых кислот.
8. Изучены ИК, ЯМР 'Н, ЯМР ,3С спектры всех полученных соединений. На основании использования методов одномерной и двумерной ЯМР 'Н и 13С спектроскопии установлены наиболее вероятные конфигурации выделенных продуктов.
165
1. Яновская JI. А., Домбровский В. А., Хусид А. X. / Циклопропаны с функциональными группами // М.: Наука, 1980. С.223.
2. Rubottom G.M., Lopez M.I. / The reaction of trimethylsilylenol ethere with Simmons-Smith reagent. A facile synthesis trimethylsilylcyclopropyl ethers and cyclopropanols// J. Org. Chem. 1973. Vol.38. №11. P.2097-2099.
3. Sturtz G. / Applications des (3-cetophosphonates a la synthese de cetones a-ethyleniques et d'alcoul-cyclopropylcetones // Bull. Chim. France. 1964. Vol.9. P.2349-2357.
4. Hegnauer R. / Chemotataxomie der Pfanzen // Basel: Birkenhauser Veri. 1964. S.743.
5. Karrer W. / Konstitution und Vorkommen der organischen Pflanzenstoffen (exclusive Alkaloide) // Basel: Birkenhauser Veri. 1958. S.I207.
6. Gildmeister R., Hoffman F. / Die aterischen Ole // Berlin: Akad. Veri. 1968. S.262.
7. Кирмсе В. / Химия карбенов // М.: Мир, 1966. С.324.
8. Behr L.C., Fusco R., Jarben C.H. / Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings // Intersci. Publ. 1967.
9. Beckmann S., Geiger H. / Cyclopropan und Cyclobutan Derivate aus Naturstoffen. Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie // 4. Aufl./Hrsg. E. Muller. Stuttgart: Georg Thieme Veri. 1971. Bd. IV. №4. S.449-478.
10. Renee F., Claudine F. / Syntheses et proprietes spectrales a-benzocyclonones (3-cyclopropaniques // Bull. Soc. Chim. France. 1970. №1. P.219-230.
11. Huisgen R., Bunge K. / 1,3-Dipolare cycloadditionen. 65. Zur Frage der primanen 1,1-Addition bei der cycloadditionen der Nitriliemund Diazonum-Betaine//Chem. Ber. 1972. Vol.105. №4. S. 1324-1339.
12. Gertrude S., Eitel A., Swoboda J. / Zur Kenntnis cyclischer Acylale. 9. Mitt. Die Einwirkung von Diazomethan auf Jsopropiliden bensilidenmalonat // Monatsh. Chem. 1964. Vol.95. №4-5. S.1355-1375.
13. Rejadhyaksha V.J. / Metod of synthesis of trans-2-phenilcyclopropylamine // Пат. США №627548 (1977).
14. Hirashita Т., Kinoshita К., Yamamura. H., Kawai M., Araki S. /А facile preparation of indium enolates and their Reformatsky- and Darzens-type reactions//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000. Vol.1. P.825-828.
15. Вульфсон H.C., Виноград Jl.X. / Реакция Реформатского // M.: Химия. 1967. С.554.
16. Шевердина Н.И., Кочешков К.А. / Методы элементоорганической химии. Цинк, кадмий // М.: Наука. 1964. С.235.
17. Rong-hui L., Yongping Y., Yongmin Z. / Carbon-carbon double bond formation between a-haloketones and aldehydes mediated by SnCl2/Na2S03: synthesis of (E)-a,(3-unsaturated ketones // Synth. Commun. 1993. Vol.23. P.271-276.
18. Shibata I., Suwa Т., Sakakibara H., Baba A. / Highly diastereoselective Reformatsky-type reaction promoted by tin iodide ate complex // Org. Lett. 2002. Vol.4. P.301-303.
19. Pillai M. R., Prasad C.R., Kapil R.S., Anand Nitya. / Agents acting on the central nevrous system. Part XXVII. Synthesis of 2-methyl-2-(l-piperidiI)-3-phenylpropanol and some related compounds // Indian J. Chem. 1977. В15. №3. P.260-263.
20. Newman M. S., Flanagan H. R. / Some factors influencing the 1,4-addition of Grignard reagents to arylidenemalonic etsters // J.Organ.Chem. 1958. Vol.23. №6. P.796-797.
21. Fahmy A.F., Mohamed M.M., Arify A.A., El Kady M.Y., El Hashash M.A. / Base-catalyzed michael addition of active methylene compounds on arylidene malonates and arylidene barbituric acids // Rev. roum. chim. 1980. Vol.25. №1.P.125-133.
22. Newman M. S., Blum J. / The synthesis and ionization constants of the six hydroxybenzoc.phenantrenes // J.Amer.Chem.Soc. 1964. V0I86. №3. P.503-507.
23. Fahmy A.F., Mohamed M.M., Arify A.A., El Kady M.Y., El Hashash M.A. / Base-catalyzed michael addition of active methylene compounds on arylidene malonates and arylidene barbituric acids // Rev. roum. chim. 1980. Vol.25. №1. P.125-133.
24. Micheline C., Renee F. / Extension d'une reaction de synthese de composes cyclopropaniques polyfonctionnels // Bull. Soc. Chim. Franse. 1966. №1. P.430-433.
25. Kawabata N., Tanimoto M. / Sinthesis of gem-dialkoxycarbonylcyclopropane derivative from olefins by the reaction with dibromomalonic esters and copper in dimethilsulphoxide // Tetrahedron. 1980. Vol.36. №24. P.3517-3522.
26. Barreau M., Bost M. / Nouvelle reaction de formation de cuclopropanes // Tetrahedron Lett. 1975. №40. P.3465-3468.
27. Kawabata N., Shinj Y. / A new synthetic route to electrophilic cyclopropane derivative from olefins // Bull. Chem. Soc. Jap. 1981. Vol.54. №8. P.2539-2540.
28. Barreau M., Bost M., Mare J. / Nouvelle reaction de formation de cyclopropanes//Tetrahedron Lett. 1975. №40. P.3465-3468.
29. Chen Chen, Huang J., Shen Y. / Tributylstilbine mediated synthesis of 1,1,2,-substituted cyclopropanes // Tetrahedron. 1988. Vol.29. №9. P. 10331036.
30. Matsuki T. / Tellurium assisted cyclopropanation and alkylidenation of a,(3-umsaturated carbonyl compounds with dibromomalonic esters // Bull. Chem. Soc. Jap. 1989. Vol.62. №6. P.2105-2107.
31. Gaudemar-B.F., Gaudemar M. / Sur la reaction de Reformatcki entre les alkolidenes malonates diethyle et les polyhalogenoacetates diethyle // C.R. Acad. Sci. 1972. Vol.274. №10. P.991-992.
32. Didier V., Frederic T.-S., Messaoud H. / A convenient synthesis of cyclopropanes from olefin and carbon acid compounds. Synthesis of tetraethyl cyclopropanediyldiphosphonates // Synthetic Comm. 1994. Vol.24. №10. P.1425-1431.
33. Вардапетян A.A., Хачатрян Д.С., Паносян Г.А., Морлян Н.М. / Алкилирование СН-кислот этил-а-бромакрилатом и его производными //ЖОрХ. 1986. Т.22. Вып. 11. С.2262-2270.
34. Toke L., Szabo G., Hell Z., Toth G. / Reaction of non-activated olefins with carbon-hydrogen acids. A novel method for the preparation of electrophilic cyclopropanes // Tetrahedron Lett. 1990. Vol.31. №51. P.7501 -7504.
35. Токе L., Szbo G., Mandi A., Hell Z., Toth G. / Geminal cyclopropanedicarboxylic acid lactones // Пат. Венгрии №173 (1988).
36. Щепин В.В., Трясцин А.А., Щепин Р.В., Калюжный М.М., Скот Б. Льюис / Синтез диалкиловых эфиров 2-ароил-3-К-2-этилциклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты по реакции реформатского // ЖОрХ. 2001.Т.37. Вып.11.С. 1669-1672.
37. Калюжный М.М. / Автореф. дис.канд. хим. наук // Пермь, 2004, 20с.
38. Алиев З.Г., Щепин В.В., Скот Б. Льюис, Щепин Р.В., Атовмян Л.О. / Синтез и кристаллическая структура диметилового эфира 2-бензоил-З-фенил-2-этоксициклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты // Изв. АН. Сер.хим. 2000. № 12. С.2107-2108.
39. Kaiser С., Trost В., Beeson J. / Preparation of some cyclopropanes and stable sylfoxonium ylides from dimethilsulfoxonium methylide // J. Org. Chem. 1965. Vol.30. №11. P.3972-3975.
40. Agami С. / Sur la stehospecificite du transfert de methylene entre le methylide de demithylsulfoxonium et les enones // C. R. Acad. Sci. 1967. Vol.264. №13. P.l 128-1 130.
41. Schultz H. / Process for the production of substituted cyclopropane derivatives // Пат. США №766801 (1979).
42. Bravo P. / Trisubstituted cyclopropanes from the reaction of stable sulphonium ylides with a-halocarbonil compounds // Tetrahedron. 1971. Vol.27. №15. P.566-580.
43. Denney D., Boskin M. / Formation of cyclopropanes from phosphoranes and epoxides//J. Amer. Chem. Soc. 1959. Vol.81. №23. P.6330-6331.
44. Denald B. / A new synthesis of cyclopropanecarboxylic acids // J. Amer. Chem. Soc. 1962. Vol.84. №20. P.3944-3946.
45. Tomoskozi I. / Partiell a Symmetrische Synthese der 2-Phenil-Cyclopropancarbonsaure // Angew. Chem. 1963. Vol.75. №6. P.294.
46. Tomoskozi I. / Mechanism of the reactionsofstyrine oxide with phosphonate-carbanions // Tetrahedron. 1963. Vol. 19. № 12. P. 1969-1979.
47. Sturtz G. / Applications des |3-cetophosphonates a la synthese de cetones a-ethyleniques et d'alcoul-cyclopropylcetones // Bull. Chim. France. 1964. №9. P.2349-2357.
48. Несмеянов H., Микульшина В.В. / Реакции стабильных илидов мышьяка с активированными двойными связями и синтез 1,2,3-тризамещённых циклопропанов // ЖОрХ. 1971. Т.7. Вып.4. С.696-699.
49. Makosza М. / Naked Anions-Phase Transfer in Modern Synthetic Methods // Schweiz. Chemiker Verband. 1976. P. 1-99.
50. Современные методы органического синтеза // Под ред. Б. В. Иоффе. Л.: Изд-во ЛГУ, 1974. Гл.1. С.5.
51. Швейцер Э. Э. / Галогенциклопропаны из галогенкарбенов // В кн.: Органические реакции. М.: Мир, 1966. Сб. 13. С.66-102.62.01ofson R., Lotts К. / Synthesis of cyclopropanols via aciloxycarbene intermediates //Tetrahedron Lett. 1976. № 38. P.3381-3384.
52. Conia J.-M., Jimasset J.-C. / La reactions de Simmons et les cetones a,|3-ethyleniques // Tetrahedron Lett. 1965. №35. P.3151-3155.
53. Inouye Y., Takehana K. / Asymmetric synthesis in Simmons-Smith reaction // Bull. Inst. Chem. Res. Kyoto Univ. 1966. Vol.44. №3. P.203-206.
54. Sawada S., Oda J. / Partial asymmetric synthesis in the Simmons-Smith reactions // J. Org. Chem. 1968. Vol.33. №5. P.2141-2143.
55. Zimasset J.-C., Amice P. / Etude des petits cycles. Sur une voie d'acces directe aux cyclopropylcetones: la reaction de Simmons-Smith ist les cetones a-ethylenques // Bull. Soc. Chim. France. 1969. №11. P.3981-3990.
56. Ferris A. / The action of mineral acid on diethyl bis(hydroxymethyl)malonate //J.Org. Chem. 1955. Vol.20. №6. P.770-787.
57. Verhe R., De Kimpe N. / Preparation of 2,2-dialkylcyclopropanes geminally substituted with elektron withdrawing groups // Synthesis. 1978. №7. P.530-532.
58. Lantzsch R. / Phasentransfer katalysierte Synthese von Cyclopropancarbonsaure - estern // Syntesis. 1982. №11. P. 955-956.
59. Cormier A., Agosta C. / Singlet biradical intermediates in the photochemistry of a-methylene ketones // J. Amer. Chem. Soc. 1974. Vol.96. №2. P.618-620.
60. Щепин В.В., Степанян Ю.Г., Силайчев П.С., Вахрин М.И. / Взаимодействие цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2,2-дибромалканонов и цинка, с динитрилами 2-арилметиленмалоновой кислоты //ЖОХ. 2006. Т.76. Вып. 10. С.1674-1676.
61. Кодесс М.И., Ежикова М.А., Степанян Ю.Г., Силайчев П.С., Щепин В.В. / Стереоконфигурация замещенных циклопропанов по данным ЯМР 'Н и |3С // International symposium on advanced science in organic chemistry. Sudak. 2006. C-068.
62. Степанян Ю.Г., Силайчев П.С., Щепин В.В., Кодесс М.И. / Реакция цинкорганических реагентов, образованных из диалкиловых эфиров диброммалоновой кислоты и цинка, с динитрилами 2-арилметиленмалоновой и эфирами З-арил-2-цианопропеновой кислот //
63. Тез. докл. «International symposium on advanced science in organic chemistry». Sudak. 2006. C-163.
64. Stewart J.J.P. MOP AC; Version 7.0, Frank J. Seiler Research Laboratory US Air Force Academy QOOMP.
65. Щепин В.В., Фотин Д.В., / Реакция реактива Реформатского, полученного из метилового эфира а-бромизомасляной кислоты и цинка, с производными 2-арилметиленмалоновой кислоты // ЖОрХ. 2005. Т.41. Вып.7. С.1011-1016.-86
66. Фотин Д. В. / Автореф. дис.канд. хим. наук // Пермь. 2004, 22с-87
67. Гордон А., Форд Р. / Спутник химика // М.: Мир, 1976. С.297.
68. Becke, A.D. / Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. 1993, №98, P.5648.
69. Щепин В.В., Силайчев П.С., Степанян Ю.Г., Вахрин М.И. / Реакция цинкорганичских реагентов, образованных из диалкиловых эфиров диброммалоновой кислоты и цинка, с первичными амидами З-арил-2-цианопропеновой кислоты // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 6. С.981-983.
70. Кост А. Н. / Общий практикум по органической химии // М.: Изд. Мир, 1965. С.455.
71. Синтезы органических препаратов. Сб.2 М., ИЛ 1949. С. 156.
72. Синтезы органических препаратов. Сб.7 М., ИЛ 1956. С.49.
73. Стардынь Я, Эрмане Э., Думти Т, Линаберг Я, Ванаг Г / Протолиз замещенных производных 2-бензилиндандиона-1,3 и его аналогов // ЖОрХ. 1965. Т.1, Вып.2. С.388-395.
