Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с соединениями, содержащими двойную углерод-углеродную связь, активированную двумя электроноакцепторными группами

Никифорова, Елена Александровна

Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с соединениями, содержащими двойную углерод-углеродную связь, активированную двумя электроноакцепторными группами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Никифорова, Елена Александровна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Новосибирск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с соединениями, содержащими двойную углерод-углеродную связь, активированную двумя электроноакцепторными группами»

Автореферат диссертации на тему "Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с соединениями, содержащими двойную углерод-углеродную связь, активированную двумя электроноакцепторными группами"

На правах рукописи

Никифорова Елена Александровна

Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с соединениями, содержащими двойную углерод-углеродную связь, активированную двумя электроноакцепторными группами

Специальность 02.00.03-Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2013

1 4 НОЯ 2013

005537797

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермский государственный национальный исследовательский университет».

Научный руководитель: кандидат химических наук

Кириллов Николай Федорович, доцент кафедры органической химии химического факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

Официальные оппоненты: доктор химических наук, доцент

Глушков Владимир Александрович, старший научный сотрудник Лаборатории биологически активных соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института технической химии УрО РАН

кандидат химических наук Ковтонюк Владимир Николаевич, старший научный сотрудник Лаборатории галоидных соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

Ведущая организация: Федеральное государственное автономное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина»

Защита состоится «06» декабря 2013 г. в 14— часов на заседании диссертационного совета Д003.049.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии им. Н.Н.Ворожцова СО РАН по адресу: 630090, Новосибирск-90, проспект Академика Лаврентьева, 9, НИОХ СО РАН.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения науки Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан «05» ноября 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Шульц Эльвира Эдуардовна

Введение

Актуальность исследования. В настоящее время одним из важнейших направлений развития органической химии является поиск новых путей синтеза различных классов нециклических, карбо- и гетероциклических соединений, которые могут обладать полезными свойствами. Особенно интересными представляются способы синтеза, позволяющие «конструировать» молекулы, содержащие нужные заместители в заданных положениях. Одним из таких способов является реакция Реформатского, которая дает возможность получать соединения, содержащие различные гетероатомы в цикле, спироуг-леродные атомы, функциональные группы.

В современной органической химии классическая и модифицированная реакция Реформатского широко используется для образования углерод-углеродной связи в ходе как межмолекулярных, так и внутримолекулярных реакций. Преимущества данного метода - проведение синтеза в мягких условиях, сравнительно легкое предсказание структуры конечных продуктов, возможность влиять на направление протекания реакции посредством изменения времени реакции, использования различных растворителей и катализаторов. Реакцию Реформатского можно рассматривать как относительно простой, удобный и универсальный способ построения молекул.

Таким образом, разработка новых способов получения различных классов соединений при помощи реакции Реформатского. представляется перспективной и актуальной задачей.

Цель работы. Изучение взаимодействия алицивслических реактивов Реформатского с соединениями, содержащими двойную углерод-углеродную связь, активированную двумя электроноакцепторными группами.

Расширение возможностей реакции Реформатского в области синтеза спирогетероциклических систем, а именно дигидропиран-2-онов и №заме-щенных 4-арил-2,6-диоксопиперидин-3-карбонитрилов со спироуглеродным атомом, а также 3-замещенных 2-оксо-4-(1-метоксикарбонилцшслоалкил)-хроманов, метил 1-[арил-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-Ш-инден-2-ил)метил]- и И-замещенных метил-1 -(3-амино-1 -арил-3-оксо-2-цианопропил)циклоалкан-карбоксилатов.

Научная новизна. Реакцией Реформатского впервые синтезированы 4-арил-5-бензоил-б-фенилспиродигидропиран-2-оны, 4-арил-6-(диэтил-этоксикарбонилметил)спиродигидропиран-2-оны.

Впервые получены 4-арил-2Я-спиро[индено[1,2-6]пиран-3,1'-цикло-алкан]-2,5(4Я)-дионы и метил-1-[арил-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)метил]циклоалканкарбоксилаты.

Реакцией Реформатского впервые осуществлен синтез различных Ы-за-мещенных 4-арил-2,6-диоксопиперидин-3-карбонитрилов, содержащих в положении 5 гетероцикла спироуглеродный атом, и Ы-замещенных метил-1-(3-амино-1 -арил-3 -оксо-2-цианопропил)циклоалканкарбоксилатов.

Впервые синтезированы 2-оксохроманы, содержащие в положении 4 гетероцикла 1-метоксикарбонилциклоалкильный заместитель, а в положении 3 — алкоксикарбонильную, ар о ильную, пиперидин- 1-илкарбонильную, мор-фолин-4-илкарбонильную или циклогексилкарбамоильную группу.

Практическая значимость. Разработаны новые методы синтеза 10-арил-9-бензоил-8-фенил-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-6-онов, 5-арил-4-бен-зоил-3-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-1-онов, 4-арил-2#-спиро[инде-но[1,2-Ь]пиран-3,1'-циклоалкан]-2,5(4Я)-дионов, метил-1-[арил-(1,3-диоксо-

2,3-Дигидро-Ш-ивден-2-ил)метил]циклоалкаикарбоксилатов, этил

2-(10-арил-6-оксо-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-8-ил)-2-этилбуганоатов, этил 2-(5-арил-1-оксо-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)-2-этилбутаноатов, 5-арил-2-к-1,3-диоксо-2-азаспиро[5.5]уидекан-4-карбонитрилов, Ю-арил-7-R-

6,8-диоксо-7-азаспиро[4.5]декан-9-карбонитрилов, N-замещенных метиловых эфиров 1-(3-амино-1-арил-3-оксо-2-цианопроаил)циклоалканкарбоновых кислот, метиловых эфиров 1-(3-ароил-2-оксохроман-4-ил)циклоалканкар-боновых кислот, алкиловых эфиров, цикпогексиламидов, морфолидов и пиперидинов 4-(1-(метоксикарбонил)циклоалкил)- и 6-бром-4-(1-(метокси-карбонил)циклоалкил)-2-оксохроман-3-карбоновых кислот, 3-циклогексил-спиро(хромено[3,4-с]пиридин-1,1 '-циклопенган)-2,4,5(ЗЯ4аШ0ЬЯ)-трионов. Обнаружено, что ряд полученных соединений проявляет анальгетическую активность, сравнимую с эталонным препаратом — анальгином, а некоторые из них превосходят его по анальгетическому действию.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей в центральной печати и 15 тезисов докладов на международных, всероссийских и региональных научных конференциях, получены 2 патента РФ.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на XLVI Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2008), Молодежной научно-практической школы-конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor,- Crimea, 2010), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Же-лезноводск, 2011), Школе-конференции молодых ученых, посвященной 80-летию химического факультета ПГНИУ (Пермь, 2011), Международной научной конференции «Синтез знаний в естественных науках. Рудник будущего: проекты, технология, оборудование» (Пермь 2011), II Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), XV молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), Всероссийской школе-конференции «Химия биологически активных веществ» молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012), I студенческой школе-конференции «Современные аспекты химии» (Пермь, 2012).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов собственных исследований (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложений. Библиография насчитывает 209 наименований работ отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 215 страницах текста, содержит 23 таблицы и 6 рисунков.

Автор выражает глубокую благодарность руководителю группы рент-геноструктурного анализа Института органического синтеза им. И. Я. По-стовского УрО РАН (г. Екатеринбург) к. х. н. Слепухину П. А. за проведение рентгеноструктурных исследований, доценту Пермской государственной фармацевтической академии к. ф-м. н. [Вахрину М. Hj за проведение исследований спектроскопии ЯМР, научному сотруднику Института технической химии УрО РАН к. х. н. Горбунову А. А. за проведение хромато-масс-

спектрометрических исследований, профессору Пермского государственного национального исследовательского университета д. х. н. Шурову С. Н. за проведение квантово-химических расчетов ряда синтезированных соединений, к. фарм. н. Махмудову Р. Р. (Естественно-научный институт, ПГНИУ, г. Пермь) за проведение исследований анальгетической активности, ведущему инженеру кафедры органической химии Пермского государственного национального исследовательского университета Шавриной Т. В. за проведение исследований спектроскопии ИК.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 07-03-96035 и № 13-03-96010), Минобрнауки РФ (проект 3.3925.2011).

Основное содержание работы. Глава 1. Взаимодействие реактивов Реформатского с соединениями, содержащими активированную двойную углерод-углеродную связь (литературный обзор)

Содержит обзор литературных данных о взаимодействии реактивов Реформатского с различными типами соединений, содержащих двойную активированную углерод-углеродную связь.

Глава 2. Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с соединениями, содержащими активированную двойную углерод-углеродную связь Реакцией метил 1 -бромциклопентан- и 1-бромциклогексанкарбоксила-тов с цинком получены соответствующие реактивы Реформатского (I, II) (схема 1).

п= 1(1), 2 (II)

2.1 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с 2-аршшетилен-1,3-дифенилпропан-1,3-дионами Цинкорганические реагенты (I, II, VI) присоединяются к непредельным дикетонам (III) в положение 1-4 фрагмента (С=С-С=0) с образованием ин-термедиатов (IV, V, VII). Последние в ходе реакции циклизуются с выделением бромцинкметилата, образуя, соответственно, 10-арил-9-бензоил-8-фенил-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-6-оны (1а-д), 5-арил-4-бензоил-3-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-1-оны (2а-е) и 4-бензоил-3-фенил-5-(4-хлорфенил)-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-он (3) (схема 2).

Наличие о-заместителя в ароматическом радикале снижает выходы продуктов реакции.

В ИК спектрах соединений (1а-д, 2а-е, 3) присутствуют характеристические полосы С=С связей в области 1610-1625 см'1 и карбонилов кетонных и лакгонных групп в областях 1630-1645 и 1765-1790 см , соответственно. В спектрах ЯМР Н наиболее характерным является синглет метанового протона в области 4.00-4.87 м.д.

(сад. \ / соо

Іа-д(32-43%); 2а-е (28-55%); 3(32%)

ГУа-д Уа-с, VII

IV, 1: п=1; V, 2: п = 2; VII, 3: п - 3; ІІІ-У, 1, 2: Аг = 4-ВгСбН, (а), 4-С1С6Н4 (б), З-ВгСвИ, (в), 2,4-СІіСбНз (г), 2-СІ-4-РСбН3 (д). Ш, V, 2: 4-ТСіОа (є); VII, 3 Аг = 4-СІСбН4-

2.2 Взаимодействие алицитическихреактивов Реформатского с 2-арштепшлениндан-1,3-дионами Как показали исследования, реактивы Реформатского (І, II) присоединяются к непредельным циклическим дикетонам (УІІІа-е) в положение 1,4 фрагмента (С=С-С=0) с образованием промежуточных соединений (1Ха-д, Ха-е). В результате реакции были выделены или продукты циклизации ин-термедиатов (IX, X) - 4-арил-2Я-спиро[индено[1,2-6]пиран-3,1-циклопентан]-!,5(4Я)-дионы (5а,б,д) и 4-арил-2Я-спиро[индено[1,2-Ь]ішран-3,1-циклогексан]-2,5(4Я)-дионы (6а, б, д), соответственно, или образующиеся при гидролизе соединений (IX, X) метил-1-[арил-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)метил]циклопенганкарбоксилаты (7в, г) и метил-1-[арил-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1Я-инден-2-ил)метил]циклогексанкарбоксилаты (8б-е) (схема 3):

МсО Ка-д,Ха-е

(СНА

7в, г (29-43%) 8б-е (31-67%)

К, 5, 7: п = 1; X, 6, 8: п = 2; УШ-Х, 5-8: Аі=РЬ (а), ФВіСбЩ (б), З-ВгСЛ (в), 4-МеОСбН4 (г), 3,4-МеОСвНз О). 4-МеСбН4 (е).

В ИК спектрах соединений (5а,б,д, 6а,б,д) присутствуют полосы поглощения карбонилов кето иных и лактонных групп в областях 1715-1724 см"1 и 1775-1789 см'1 соответственно. В спектрах ЯМР *Н наиболее характерными являются синглеты метановых протонов в области 3.65-3.88 м.д.

В ИК спектрах соединений (7в,г, 8б-е) присутствуют характеристические полосы карбонилов кетонных и эфирных групп в областях 1705-1717 см" и 1737-1742 см"1 соответственно. В спектрах ЯМР 'Н наиболее характерными

являются синглеты метоксильных групп в области 3.61-3.79 м.д. и дублеты метиловых протонов в областях 3.55-3.66 и 3.63-4.18 м.д. (7<2.5 Гц).

2.3 Взаимодействие алициклическихреактивов Реформатского с этил 5-арил-3-оксо-2,2-диэтилпент-4-еноатами Цинкорганические реагенты (I, II) присоединяются к соединениям (Х1а-е) в положение 1-4 фрагмента (С=С-С=0) с образованием интермедиа-тов (Х11а-г, ХШа-е). В ходе реакции эти промежуточные продукты щшшзу-ются, образуя этил 2-(10-арил-6-оксо-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-8-ил)-2-этилбутаноаты (9а-г) и этил 2-(5-арил-1-оксо-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)-2-этилбутаноаты (10а-е), соответственно (схема 4):

_, Схема 4

9а-г (42-48%); 10а-е (39-52%)

ХПа-г, ХШа-е

XII, 9: п = 1, XIII, 10: п = 2; ХІ-ХПІ, 9,10: Аг = РЬ (а), 4-МеСвН4 (б), 4-ВгСбНі (в), 4-С1СбШ (г). XI, XIII, 10: Аг = 3 -ВгСбНд (д), 2-РС6Щ (е).

В ИК спектрах соединений (9а-г, 10а-е) присутствуют характеристические полосы С=С связей в области 1675-1695 см"1 и карбонилов сложно-эфирных и лактонных групп в областях 1735-1750 см'1 и 1755-1775 см"1 соответственно. В спектрах ЯМР 'Н наиболее характерными являются дублеты протонов дигидропиранового цикла в областях 3.22-3.38 и 5.25-5.41 м.д. (У 6.0-6.6 Гц).

Строение соединений 9а и 10в исследовано методом РСА (рис. 1,2). По данным РСА, соединения кристаллизуются в центросимметричной пространственной группе симметрии Р2\!с моноклинной сингонии с близкими параметрами элементарной ячейки. Длины связей и валентные углы полученных циклических эфиров близки к стандартным.

7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-8-ил)-2- 1-оксо-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ип)-

этилбутаноата (9а) по данным РСА. 2-этилбутаноата (10в) по данным РСА

2.4 Взаимодействие алицитическихреактивов Реформатского с амидами З-арил-2-цианопропеновых кислот

2.4.1 Взаимодействие метилового эфира 1-бромциклогексанкарбо-новой кислоты и цинка с амидами и метиламидами З-арил-2-циано-прдпеновых кислот

Как показали наши исследования, реактив Реформатского (II) при нагревании в среде бензол - этилацетат - ГМФТА присоединяется к двойной связи метиламидов (Х1Уа-д), образуя интермедиаты (ХУа-д). Последние в результате нуклеофильной атаки атомом азота амидной группы карбонильного атома углерода сложноэфирной группы цикпизуются с образованием промежуточных соединений (ХУІа-д). После гидролиза выделены 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5.5]ундекан-4-карбонитрилы (11а-д) (схема 5).

Схема 5

XTV-XVI, 11 : Аг = Ph (а), 4-ВгСбН4 (б), 4-C\C<$U (в), 4-МеОСбН4 (г), 3,4-(МеО)2СбНз (д).

В ИК спектрах соединений (11а-д) присутствуют полосы поглощения в областях 1668 - 1672, 1718 - 1724 см", принадлежащие карбонильным группам имидного фрагмента и полоса поглощения группы CN в области 22552258 см". Один набор сигналов в спектрах ЯМР 'Н, снятых в CDC13, показывает, что соединения (11а-д) выделены в виде рацемической смеси одного диастереомера. Наиболее характерными сигналами в спектрах ЯМР 'Н являются дублеты протонов у 4 и 5 атомов углерода в областях 3.54-3.64 и 4.164.52 м. д. (J 5.7 Гц). В спектре ЯМР 'Н соединения 11г, снятом в ДМСО-с&, обнаружено два набора сигналов, что связано с появлением второго изомера (КССВ /н-с4-с5-н = 12.9 Гц).

С целью объяснения полученных результатов был проведен расчет

[B3LYP/6-31(d)] геометрических характеристик и полных энергий [E,ot, а.е.

(атомные единицы)] различных форм соединения 11а. Мы предполагаем, что

в ДМСО-di форма А через енольную форму Б, превращается в форму В с S/S

или R/R конфигурацией хиральных центров, которая за счет инверсии пипе-

ридинового цикла дает форму Г с трансоидной ориентацией связей Н-С4 и Н-г5

noVV""^

о^'Ло

Me A

Etoi= -951.9343 a.e. Jh-04-cs-h ~ 5,1 Гц

Ph H.

Ем.= -951.9119 a.e.

Е,м=-951.9340 o.e. *^h-c4-c5-h = 2,0 Гц

Ем.= -951.9271 a.e. ■/H-C4-C5-H = 12,9 Гц

Как следует из сравнения рассчитанных величин полных энергий, наиболее стабильна форма А этого соединения, у которой хиральные центры, атомы углерода С4 и С5, имеют конфигурацию S/R и R/S, соответственно. Значение КССВ Ун-С4-С5-Н было оценено по уравнению Карплуса с параметрами Ботнера-Бая.

Было проведено исследование монокристалла соединения 11а методом рентгеноструктурного анализа (рис. 3). Данные РСА подтверждают соответствие строения соединения 11а расчетной структуре А.

Рисунок 3. Структура 2-метил-1,3-диоксо-5-фенил-2-азаспиро[5.5]ундекан-4-карбонитрила (11а) по данным РСА в тепловых эллипсоидах 50% вероятности.

Подобным же образом идет взаимодействие реактива Реформатского (II) с амидами З-арил-2-цианопропеновых кислот (ХУПа-д), в результате чего через интермедиаты (ХУІІІа-д) и (Х1Ха-д) образуются 5-арил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5.5]ундекан-4-карбонитрилы (12а-д) (схема 6).

Схема 6

XVII, XVIII, XIX, 12: Аг =

12а-д (55.70%)

Ph (а), 4-ВгСбН4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 3,4-(МєО)2С«Нз (г), 2,Фа2СбН3 (д>. 9

В ЯМР 'H спектрах соединений (12) присутствуют характеристические сигналы протонов 5 и 4 атомов углерода в областях 3.56-3,62 м.д. и 4,37-4,40 мд. для спектров, снятых в CDCI3 и 3.49-4.44 м.д. и 4.52-4.80 м.д. для спектров, снятых в DMSO-d«, соответственно. Один набор сигналов в спектрах ЯМР 'Н соединений (12а, в, г), снятых в CDC13, показывает, что эти соединения выделены в виде рацемической смеси одного диастереомера. Так как соединения (126, д) практически не растворяются в CDC13, то в спектрах ЯМР 'Н в ДМСО-de зафиксировано наличие двух изомеров по причине, приведенной выше.

В ИК спектрах соединений (12а-д) присутствуют полосы поглощения в областях 1682 - 1710,1723 - 1725 см, принадлежащие карбонильным группам имидного фрагмента, полосы поглощения связи C^N в области 22342257 см"1 и связи NH в области 3160-3211 см"1.

2.4.2 Взаимодействие метилового эфира 1-бромцикпопентанкарбо-новой кислоты и цинка с амидами и метиламидами З-арил-2-цианопропе-новых кислот

Цинкорганическое соединение (I) присоединяется к двойной связи ме-тиламидов (XTVa, в-д), образуя промежуточные соединения (ХХа-г), которые в ходе реакции циклизуются и образуют после гидролиза 10-арил-7-метил-6,8-диоксо-7-азаспиро[4.5]декан-9-карбонитрилы (13а-г) (схема 7).

Схема 7

XIV: Аг=Ріі (а), 4-С1СбІІ, (в), ФМеОСУЪ (г), 3,4ЧМеО)2С(іНз (д). XX, XXI, 13: Аг = РЬ (а), 4-С1СбН4 (б), 4-МеОСбН4 (в), 3,4-(МеОЬСбН3 (г).

В ИК спектрах соединений (13а-г) присутствуют полосы поглощения в областях 1666-1670 и 1720-1727 см'1, принадлежащие карбонильным группам имидного фрагмента и полосы поглощения в области 2253-2258 см", принадлежащие цианогруппам. Один набор сигналов в спектрах соединений (13а-г) ЯМР 'Н показывает, что они выделены в виде рацемической смеси одного диастереомера. Наиболее характерными сигналами в спектрах ЯМР 'Н являются дублеты протонов у 9 и 10 атомов углерода в областях 3.45-3.55 и 4.12-4.24 м. д. с КССВ 10,1-10,8 Гц.

Для установления структуры выделенных продуктов был проведен рас-

чет [В31ЛТ/6-31(с1)] геометрических характеристик и полных энергий [Еь*, а.е. (атомные единицы)] различных стереоизомерных форм соединения 13а.

N0 О?

Ме

18.6088 а.е. Еи[=-918.6071 а.е. Ем=-918.6072 а.е. Еиг=-918.6067 а.е.

•Л1-с9-ао-н=13.0 Гц /н-с9-сю-н=3,1 Гц 1^=4,7 Гц .7н-с9-с10-н=2,2 Гц

Наиболее стабильным, как следует из расчета, является Е-изомер, в котором фенильный заместитель ориентирован экваториально (форма А). Рассчитанная КССВ для этой формы составляет /н-о-ао-н^З.О Гц, что удовлетворительно совпадает с экспериментом.

Аналогичным образом идет взаимодействие реактива Реформатского (Г), с амидами З-арил-2-цианопропеновых кислот (ХУПа-в, е), в результате чего образуются 10-арил-6,8-диоксо-7-азаспиро[4.5]декан-9-карбонитрилы (14а-г) (схема 8).

Схема 8

/ ' АіСН=С

ХУПа-в, еСИ -2 -СООМе

/| V-, ОМс гпВг

Н Аг _

УР

0ЖК/Ч0

гпвт ХХ1Па-г

СИ О ХХНа-г

2НОН(Н*) - 2гп(ОН)Вг

N0,

14а-г (27-63%)

XVII: Аг = РЬ (а), 4-ВгСбН4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 4-МеОСбН4 (е).

XXII, XXIII, 14: Аг = РЬ (а), 4-ВгСбН4 (б), 4-С1С6Н4 (в), 4-МеОСбН4 (г).

В ИК спектрах соединений (14а-г) присутствуют полосы поглощения в областях 1694-1704 и 1723-1736 см"1, принадлежащие карбонильным группам имидного фрагмента, полосы поглощения связи СИ в области 2252-2260 см"1 и полосы связи №1 в области 3192-3240 см'1. В ЯМР спектрах соединений (14) наиболее характерными являются дублеты протонов у 10 и 9 атомов углерода в областях 3.30-3.61 м.д. и 4.21-435 м.д. (СЮСЬ), и 3.42-3.91 мл. и 4.85-5.18 мл. (ДМСО-ёб).

2.4.3 Взаимодействие алициклическихреактивов Реформатского с ариламидами З-арил-2-цианопропеновых кислот

Реактив Реформатского (II) в смеси бензол - этилацетат- ГМФТА присоединяется к соединениям (ХХ1Уа-г) с образованием интермедиатов (ХХУа-г). Однако, вследствие больших стерических препятствий, создаваемых как циклогексильным заместителем, так и арильным заместителем у атома азота, не происходит циклизация промежуточных соединений (ХХУа-г), в результате чего после разложения реакционной массы были выделены метиловые эфиры 1-(1-арил-3-ариламино-3-оксо-2-цианопропил)циклогек-санкарбоновых кислот (15а-г) (схема 9):

АіСН=С(СМ)СОИНАІ' ХХГУа-г

2П'

- ^ ^—СООМе

СООМе

І '

-гп<ои)Вг

;сн—сн / \

О!

"Аг1

^ Ь,

ХХУа-г 15а-г (45-56%)

XXIV, XXV, 15: Аг = 4-С1СбН4, Аг'= РЬ (а); Аг = 4-ВгСбН4, Аг'= РЬ (б); Аг = 4-ВгСбН4, Аг'= 4-МеСбН4 (в); Аг = 4-ВгС6Н«, Аг'= 4-МеОС6Н4 (г).

Схема 9

В ИК спектрах соединений (15а-г) присутствуют характеристические полосы карбонилов амидных и сложноэфирных групп в областях 1659 —1666 и 1709 - 1742 см цианогруппы в области 2337 - 2339 см и связи И-Н в области 3253 — 3313 см В спектрах ЯМР 'Н имеется один набор сигналов, среди которых наиболее характерными являются дублеты метановых протонов в области 3.60-3.63 и 4.15-4.19 м. д. (КССВ 73,3 Гц).

Дальнейшие исследования показали, что реактив Реформатского (I) при кипячении в смеси бензол-этилацетат-ГМФТА присоединяется к соединениям (ХХІУг, д) с образованием интермедиатов (ХХУІг, д). После гидролиза выделены метиловые эфиры 1-(1-арил-3-ариламино-3-оксо-2-цианопропил)-цшслопентанкарбоновых кислот (16а, б) (схема 10).

Схема 10

АгСН-аСІАСОМНАї1 , ХХІУг, д

/а"ср; Ы

"Аг1

нонап

гЛ/"0^

---' сн—сн

-гп(ОН)Вг

;сн—сн

/ и

16а (42%), 6 (71%)

ХХ\Та, 6

XXIV, XXVI: Аг = 4-ВгС6Н4, Аг'= 4-МеОСбН4 (г); Аг= РЬ, Аг'= РЬ (д) 16: Аг = 4-ВгСбН4, Аг'= 4-МеОСбН4 (а); Аг = РЬ, Аг'= РЬ (б)

В ИК спектрах присутствуют характеристические полосы карбонилов амидных групп при 1669 и 1660 смсложноэфирных групп при 1720 и 1732 смцианогруппы при 2248 и 2238 сми связи №-Н при 3288 и 3361 см для соединений 16а и 166, соответственно. В спектрах ЯМР 'Н имеется один набор сигналов, среди которых наиболее характерными являются дублеты метановых протонов с химическими сдвигами 3.70 м. д. и 4.26 м. д. (У 5,7 Гц) для 16а и 3.71 м. д. и 4.21 м. д. (У 4,8 Гц) для 166.

При увеличении температуры реакционной смеси (ксилол - ГМФТА) в ходе реакции происходит циклизация промежуточных соединений (ХХУТб.г). После гидролиза реакционной массы выделены 7-арил-10-(4-

бромфенил)-6,8-диоксо-7-азас1шро[4.5]декан-9-карбонитрилы (17а,б) (схема И)- г -, Схема И

4-В1СвН,СН-С<СХ)С0МНЛг ХХ1У6.Г

■о

> —авг 4-ВгСХ СИ

ХХУ16.Г

нон оп

ХХУПб.г

-гп(он)Вг

Аг

17а (43%), 6 (52%)

XXIV XXVI, XXVII: Аг = РЬ (б), 4-МеОСбН4 (г). 17: Аг = РЬ (а), 4-МеОСбН4 (б).

В ИК спектрах этих соединений присутствуют характеристические полосы карбонилов амидных групп при 1682 и 1735 см" для 17а и 1682 и 1738 см"1 для 176 и связи ОФ1 при 2258 см"1 (17а) и 2259 см (176). Два набора сигналов в спектрах ЯМР *Н свидетельствуют о присутствии двух диастере-омеров. Наиболее характерными сигналами в спектрах ЯМР Н являются дублеты метановых протонов в областях 3.39 - 3.72 и 4.33 - 4.55 м. Д. с КССВ /5,4-5,7 Гц (г-изомер) и ЛО,2-10,5 Гц (Е-изомер).

В случае взаимодействия соединения ХХГУг с реактивом Реформатского (XXVIII) циклизация интермедиата происходит уже при использовании в качестве растворителя смеси бензол-этилацетат-ГМФТА, что связано с малым размером циклобутанового заместителя. Выделен 9-(4-бромфенил)-6-(4-метоксифенил)-5,7-диоксо-6-азаспиро[3,5]нонан-8-карбоншрил. (18) (схема 12). Схаяа12

УЧ СООМе

"\Х2ПВГ

XXVIII

о гпВг

ос

2 XXVIII

4-В1С6Н1СН=С(СМ)СОМ1(4-МеОС<Д,)

ХХ1УГ

, соомеУ^ \/\ / 4-Ме1

Ч/Чн-С / \

4-В1С6Н4 сн

XXIX

4-ВгСЛ

4-МеОСбН4 -гпВг

2.4.4 Взаимодействие алициклическихреактивов Реформатского с бензил- и циклогексиламидами З-арил-2-цианопропеновых кислот

Реактив Реформатского (П) в среде кипящего бензола присоединяется к непредельным амидам (ХХХ1а-г) с образованием интермедиатов (ХХХПа-г), после гидролиза выделены метил-1 -(1 -арил-З-бензиламино-З-оксо-2-шанопропил)циклогексанкарбоксилаты (19а,б) или метил-1-(1-арил-3-оксо-2-циано-3-циклогексиламинопропил)циклогексанкарбоксилаты (19в,г) (схема

ХХХ1-ХХХП, 19: Я = С6Н5СН2, Аг = 4-ВгС6Н4 (а), Аг = З-ВгОД, (б); ЯСбН,,, Аг=РЬ (в), Аг — 3-ВгСбН4 (г).

Как и в случае взаимодействия реактива Реформатского (II) с соединениями (XXIV), циклизация продуктов присоединения не произошла, несмотря на большую нуклеофильность атома азота бензил- и циклогексиламидного фрагментов по сравнению с ариламидным. Вероятно, это объясняется большим объемом циклогексильного заместителя, связанного со сложноэфирной группой, и заместителей у атома азота в интермедиатах (ХХХПа-г).

В ИК спектрах соединений (19а-г) присутствуют полосы поглощения амидных и сложноэфирных карбонильных групп в областях 1653 - 1665, 1718 - 1750 см", цианогрупп в области 2236 - 2238 см"1 и связи Ы-Н в области 3271-3302 см". Спектры ЯМР Н, снятые в СОС1з, позволяют сделать вывод, что соединения (19а-г) вьщелены в виде рацемической смеси одного из двух возможных диастереомеров. Наиболее характерными сигналами являются дублеты дублетов неэквивалентных метиленовых протонов бензильного заместителя в амидном фрагменте соединений (19а,б) в областях 4.11 -4.17 и 4.45 — 4.46 м.д. и дублеты протонов оксопропильного заместителя в областях 3.48 -3.55 и 3.92 - 4.04 м.д. (7= 3,0 - 3.3 Гц).

С целью установления строения полученных соединений было проведено исследование соединения (19а) методом рентгеносгруктурного анализа. Согласно данным РСА, 2 кристаллографически независимые молекулы кристаллизуются в хиральной пространственной группе симметрии Р\ триклин-ной системы. Номерам атомов второй молекулы присвоен дополнительный индекс «А». Молекулы имеют близкие значения длин связей и валентных углов, но различную абсолютную конфигурацию, в частности, атомы С(4) и С(3) имеют конфигурацию Б, а атомы С(4А) и С(ЗА) конфигурацию Я (рис.

Рисунок 4. Шаростержневая модель ме-тил-1-(3-бензиламино-1-(4-бромфенил)-3-оксо-2-цианопропил)циклогексанкарбокси-лата (19а) (1-я молекула) по данным РСА.

Рисунок 5. Шаростержневая модель ме-тил-1-(3-бензиламино-1-(4-6ромфенил)-3-оксо-2-цианопропил)циклогексанкар6окси-лата (19а) (2-я молекула) по данным РСА.

Однако, взаимодействие циклогексиламидов З-фенил-2-цианопропе-новой и 3-(4-метилфенил)-2-цианопропеновой кислот (ХХХІв,е) и бензила-мида 3-(3-бромфенил)-2-цианопропеновой кислоты (ХХХІб) с реактивом Реформатского (І) в тех же условиях приводит уже к гетероциклическим продуктам — б,8-диоксо-10-фенил-7-циклогексил-7-азаспиро[4.5]декан-9-карбо-нитрилу, 10-(4-метилфенил)-6,8-диоксо-7-циклогексил-7-азаспиро[4.5]декан-9-карбонитрилу (20а,б) 7-бензил-10-(3-бромфенил)-6,8-диоксо-7-азаспи-ро[4.5]декан-9-карбонитрилу (22) (схема 14):

Схема Ї4

ХХХГУа,б XXXVI

20а (47%), б (53%) 22(51%)

ХХХІв,е: К=СбНц; Аі=РЬ(в), 4-СН3СбН4(е). XXXIII, XXXIV, 20: Я=СбНц; Аі=РЬ(а), 4-СН3С6Н4(б).

ХХХІб, XXXV, XXXVI, 22: Я = СН2РЬ, Аг = 3-ВгС6Н4.

В то же время, взаимодействие цшслогексиламидов 3-(3-бромфенил)- и 3-(4-хлорфенил)-2-цианопропеновой кислот (ХХХІг,д) с реактивом Реформатского (І) в среде кипящего бензола происходит с образованием метил-1-(1-(3-бромфенил)-3-оксо-2-циано-3-циклогексиламинопропил)цикло-пентанкарбоксилата и метил-1-(3-оксо-1-(4-хлорфенил)-2-циано-3-цикло-гексиламинопропил)циклопентанкарбоксилата соответственно (21а,б) (схема 15).

АгОМХСМКОМ 1СІН1, ХХХгл

- СООМе

ОН„

о»

ХХХШ^г

2Н0НСН+)

,___і СООМс О

__ п<

-2йі(0Н)Вг —У^

Н СМ

XXXI: Аг = 3-ВгСбН4 (г), 4-СІСбН4 (д). ХХХШ: Аг З-ВгСбНф), 4-СІСбН, (б).

21а (49%), 6 (46%)

3-ВгСбН4 (в), 4-С1СбН4 (г). 20: Аг

В ИК спектрах соединений (20а,б, 22) присутствуют полосы поглощения в областях 1670-1673 и 1722-1731 см"1, принадлежащие карбонильным группам имидного фрагмента и в области 2251-2253 см"1, принадлежащие циано-группам. В спектрах ЯМР 'Н наиболее характерными сигналами являются .публеты метиловых протонов в областях 3.22-3.49 и 4.13-4.38 м.д., а также дублеты неэквивалентных протонов группы СНг бензильного заместителя для соединения 22 с химическими сдвигами 5.01 м.д. и 5.11 м.д. и КССВ J 14.0 Гц.

В ИК спектрах соединений (21а,б) присутствуют полосы поглощения амидных карбонильных групп при 1651 и 1653 см", сложноэфирных карбонильных групп при 1736 и 1737 см"1, полосы при 2239 и 2238 см"1, принадлежащие цианогруппам, и полосы поглощения связей М-Н при 3282 и 3273 см"1. Спектры ЯМР Н, снятые в СБСЬ, свидетельствуют, что соединения (21а,б) выделены в виде рацемической смеси одного из двух возможных диастерео-меров. Наиболее характерными сигналами являются дублеты протонов ок-сопропильного заместителя при 3.65 и 3.96 м.д. для (21а) и при 3.69 и 3.95 м.д. для (216) с КССВ 3= 3,6 Гц.

2.5 Взаимодействие алициклическихреактивов Реформатского с З-замещенными кумаринами и 2-замещенными ЗН-бензо[/]хромен-3-

онами

2.5.1 Взаимодействие метиловых эфиров 1-бромциклопентан- и 1-бромцишогексанкарбоновой кислоты и цинка с 3-бензоилкумарином, 3-(З-бромбензоил) кумарином и 2-бензоил-311-бензо[/]хромен-3-оном

Цинкорганические реагенты (I, И) присоединяются к 3-ароил-кумаринам (ХХХУПа,б) в положение 1-4 фрагмента (С=С-С=0) с образованием интермедиатов (ХХХУШа-в). После гидролиза реакционной массы выделены соответственно метиловые эфиры 1-(3-ароил-2-оксохроман-4-ил)циклопентан- и циклогексанкарбоновых кислот (23а-в) (схема 16).

Схема 16

са

СОАг

І.П-

ХХХУПа,б

ХХХУШаДв

СООМе

-гп(он)Вг

23а-в (57-68%)

XXXVII: Аг = РЬ (а), З-ВіСЛ (б), ХХХУІІІа, 23а: п = 1; ХХХУІІІб.в, 236,в: п XXXVIII, 23: Аг = РЬ (а,б), З-ВіСЛ (в)

Аналогичным образом протекает взаимодействие 2-бензоил-ЗЯ-бен-зо[/]хромен-3-она (XXXIX) с реактивами Реформатского (І, И). Выделены метиловые эфиры 1-(2-беюоил-3-оксо-2,3-дигидро-1Я-бензо[/]хромен-1-ил)циклопентан- и циклогексанкарбоновых кислот (24а, б) (схема 17).

Схема 17

ХЬа, 24а: п = 1; Х1Д 246: п = 2

В ИК спектрах соединений 23, 24 наблюдаются полосы поглощения карбонилов кетонной, эфирной и лакгонной групп в областях 1672-1691, 1700-1736 и 1758-1783 см"1 соответственно. В спектрах ЯМР *Н наиболее характерными являются дублеты метановых протонов в лактонном цикле в областях 3,26-4,56 и 4,86-5,03 м. д. с КССВ 70.6-0.9 Гц.

2.5.2 Взаимодействие метиловых эфиров 1-бромциклопентан- и

1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и цинка с алкиловыми эфирами

2-оксохромен-З-карбоновых кислот и метиловым эфиром 3-оксо-ЗП-бензо[/]хромен-2-карбоновой кислоты

Цинкорганические реагенты (I, II) присоединяются к метиловым и этиловым эфиром 2-оксохромен- и 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновых кислот (ХПа-г) по двойной углерод-углеродной связи с образованием интермедиа-тов (ХЬПа-г и ХПИа-г), которые после гидролиза дают, соответственно, метиловые и этиловые эфиры 4-(1-(метоксикарбонил)циклопентил)- и 6-бром-4-(1-(метоксикарбонил)циююпентил)-2-оксохроман-3-карбоновых кислот (25а-г) и метиловые и этиловые эфиры 4-(1-(метоксикарбонил)циклогексил)-и 6-бром-4-(1-(метоксикарбонил)циклогексил)-2-оксохроман-3-карбоновых кислот (26а-г) (схема 18).

Схема 18

ХШа-г.ХЫПа-г 25а-г (41-85%); 26а-г (37-77%)

ХЫ1,25: п = 1; ХІЛІ, 26: п = 2; ХЫ-ХШ, 25, 26: X = Н, А1к = Ме (а), А1к = Еі (б); X = Вг, А1к = Ме (в), А1к = Е1 (г)

Аналогичным образом протекает взаимодействие метилового эфира 3-оксо-ЗЯ-бензо[/]хромен-2-карбоновой кислоты (ХЫУ) с реактивом Реформатского (II). Выделен метиловый эфир 1-(1-(метоксикарбонил)цикло-гексил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Я-бензо[/]хромен-2-карбоновой кислоты (27) (схема 19).

-гиданвг

ХЬУ

27(43%)

В ИК спектрах полученных соединений наблюдаются полосы поглощения эфирной и лактонной групп в областях 1706-1746 и 1772-1785 см"1 соответственно. В спектрах ЯМР !Н соединений (25-27) присугсвует один набор сигналов, что свидетельствует о выделении данных соединений в виде одного диастереомера. Наиболее характерными сигналами являются дублеты меновых протонов в лактонном цикле в областях 3,41-4,07 и 3,88-4,34 м. д. с КССВ ./< 1.5 Гц.

2.5.3 Взаимодействие метиловых эфиров 1-бромцитопентан- и

1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и цинка с замещенными амидами

2-оксохромен-З-карбоповых кислот

В среде бензол - эталацетат - ГМФТА цинкорганические реагенты (I II) присоединяются к 3-(пипервдин-1-карбонил)-, 3-(морфолин-4-карбонил)-, о-ором-3-(пиперидин-1 -карбонил)- и 6-бром-3-(морфолин-4-карбонил)-2Я-хромен-2-онам (ХЬУТа-г) по двойной углерод-углеродной связи с образованием промежуточных соединений (ХЬУПа-г и ХЬУШа-г). После гидролиза реакционной массы выделены, соответственно, метиловые эфиры 1-(2-оксо-

3-(пиперидин-1 -карбонил)хроман-4-ил)-, 1-(3-(морфолин-4-карбонил)-2-оксохроман-4-ил)-, 1-(6-бром-2-оксо-3-(пиперидин-1-карбонил)хроман-4-ил)-и 1-(6-бром-3-(морфолин-4-карбонил)-2-оксохроман-4-ил)цшслопентан- и циклогексанкарбоновых кислот (28а-г и 29а-г) (схема 20).

пі-

ст

ХЬУІа-г

/--

(СНг), ^СООМс

'ТО?

ХЬУПа-г. ХЦУШя-г

Схема 20

•2в(ОН)Вг

28а-г(58-70%); 29а-г(65-86У.)

Х1ЛГС, 28: п= 1; ЖЛЛП, 29: п = 2; ИЛЛ-ХЬУШ, 28,29: X = Н, У = пиперидин-1-ил (а), У - морфолин-4-ил (б); X = Вг, У = пиперидин-1-ил (в), У = морфолин-4-ил (г)

Аналогично протекает взаимодействие реактивов Реформатского (I, И) с 2-оксо-К-циклогексил- и 6-бром-2-оксо-М-циклогексил-2#-хромен-3-карбоксамвдами (ХЫХа,б). В результате реакции выделены метиловые эфиры 1-(2-оксо-3-(циклогексилкарбамоил)хроман-4-ил)- и 1-(6-бром-2-оксо-3-(циклогексилкарбамоил)хроман-4-ил)ииклопентанкарбоновых кислот (30а,б) и ^метиловые эфиры 1-(2-оксо-3-(щшюгексилкарбамоил)хроман-4-ил)- и 1-(6-бром-2-оксо-3-(циклогексилкарбамоил)хроман-4-ил)циклогексан-карбоновых кислот (31а,б) (схема 21).

ХиХа.6

■О

-СОкМНОН,,

(С

•СООМе

хожуї,,

-2п(ОН)Вг

НОН ЯП

(СНА І^СООШ

ЬаД ІЛа,б

30а (54%), 6(56%);31а (71%),6 (62%)

и ЗО: п= 1 (а); ІЛ, 31: п = 2; ХІЛХ-П, 30,31: Х=Н (а), Х = Вг (б)

В ИК спектрах соединений 28, 29 наблюдаются полосы поглощения амидной, эфирной и лактонной групп в областях 1627-1638, 1706-1724 и 1759-1778 см" соответственно. В ИК спектрах соединений 30, 31 также присутствуют полосы поглощения амидной, эфирной и лактонной групп в областях 1660-1675,1707-1722 и 1756-1772 см"1 соответственно, а также полоса поглощения связи Ы-Н в области 3366-3399 см"1. В спектрах ЯМР 'Н наиболее характерными сигналами являются дублеты метановых протонов в областях 3,08-3,48 и 4,13-4,23 м. д. для соединений 28,29 и 3,67-3,85 и 3,84-3,89 м. д. для соединений 30,31 (КССВ ./< 0.9 Гц).

При увеличении температуры реакции (использование в качестве растворителя смеси толуол - ГМФТА 30:1) интермедиаты Ьа,б в ходе реакции подвергаются циклизации, давая после гидролиза 3-циклогексилспиро- и 9-бром-3-циклогексилспиро(хромено[3,4-с]пиридин-1,Г-циклопенган)-2,4,5(ЗЯ,4аЯ,10ЬЯ)-трионы (32а,б) (схема 22):

Ь, 1Л1,32: X = Н (а), X = Вг (б)

При взаимодействии циклогексиламидов Х1ЛХа, б с реактивом Реформатского (II) в этих условиях не происходит циклизация интермедиатов Ы, что, очевидно, связано с большим объемом циклогексильного заместителя по сравнению с циклопентильным. После гидролиза реакционной массы выделены продукты 31 а, б.

В ИК спектрах соединений 32 наблюдаются полосы поглощения кетон-ных групп имидного фрагмента при 1673 и 1724 см'1 (32а); 1676 и 1723см'1 (326), и полоса поглощения лактонной группы при 1766 (32а) и 1770 (326) см". В ЯМР 'Н спектрах данных соединений наиболее характерными являются дублеты метановых протонов с химическими сдвигами 3,57 и 3,95 м.д. для соединения 32а и 3,55 и 3,92 м.д. для соединения 326 и КССВ ./= 6,3 Гц.

Глава 3. Экспериментальная часть

В данной главе приведены методики синтеза полученных соединений.

о о

Схема 22

-МЫКпВг

Приложения

В приложениях приведены данные об аналъгетической активности синтезированных соединений, прогнозы возможной биологической активности, полученные при помощи программы PASS, и Я MP 'Н спектры некоторых синтезированных соединений.

Выводы

1. Установлено, что при взаимодействии метиловых эфиров 1-бромциклоал-канкарболовых кислот и цинка с 2-арилметилен-13-Дифенилпропан-1,3-ди-онами образуются 4-арил-5-бензоил-6-фенил-3,4-дигидро-2Я-пиран-2-оны, содержащие циклопентановый, циклогексановый или циклогептановый фрагмент.

2. Обнаружено, что при реакции метил 1-бромциклоалканкарбоксилатов и цинка с 2-арилметилениндан-1,3-дионами образуются 4-арил-2#-спиро[инде-но[1,2-6]пиран-3,Г-циклоалкан]-2,5(4//)-дионы или метил-1-[арил-(1,3-диоксо-2,3-ДИГидро-1//-инден-2-ил)метил]циклоалканкарбоксилаты.

3. Установлено, что при взаимодействии метиловых эфиров 1-бромцикло-алканкарбоновых кислот и цинка с 5-арил-3-оксо-2,2-диэтилпент-4-еноатами образуются 4-арил-6-(1 -этил- 1-этоксикарбонилпропил)-3,4-дигидро-2Я-пи-ран-2-оны, содержащие циклопентановый или циклогексановый фрагменты.

4. Обнаружено, что при реакции метил 1-бромциклоалканкарбоксилатов и цинка с амидами З-арил-2-цианопропеновых кислот образуются в зависимости от условий реакции и заместителя при амидном атоме азота N-за-мещенные 4-арил-2,6-диоксопиперидин-3-карбонитрилы или N-замещенные амиды 3-арил-3-(1-метоксикарбонилциклоалкш1)-2-цианопропановь1х кислот.

5. Установлено, что при взаимодействии метиловых эфиров 1-бром-циклопентан- и 1-бромциклогексанкарбоновых кислот и цинка с 3-заме-щенными 2-оксохроменами образуются метиловые эфиры l-(3-R-2-оксохроман-4-ил)циклоалканкарбоновых кислот.

6. Исследована анальгетическая активность ряда полученных соединений. Установлено, что большинство из этих соединений проявляют анальгетиче-скую активность на уровне эталонного препарата - метамизола натрия, а некоторые значительно превосходят его.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Кириллов, Н. Ф. Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского 2-арилметилен-1,3-дифенилпропан-1,3-дионами / Н. Ф. Кириллов, Е. А. Никифорова, М. И. Вахрин // ЖОХ.—2011. — Т. 81, вып. 6. — С. 1050-1052.

2. Кириллов, Н. Ф. Взаимодействие метил 1-бромциклоалканкарбоксилатов с цинком и этил-5-арил-3-оксо-2,2-диэтилпент-4-еноатами / Н. Ф. Кириллов, Е. А. Никифорова, П. А. Слепухин, М. И. Вахрин // ЖОХ. — 2012. — Т. 82, вып. 5, — С. 788-792.

3. Кириллов, Н. Ф. Взаимодействие метилового эфира 1-бромциклогексан-карбоновой кислоты с цинком и амидами З-арил-2-цианопропеновых кислот / Н. Ф. Кириллов, Е. А. Никифорова, С. Н. Шуров [и др.] // ЖОХ. — 2012. — Т. 82, вып. 7.—С. 1124-1128.

4. Кириллов, Н. Ф. Синтез и анальгетическая активность метил-1-(1-арил-3-ариламино-3-оксо-2-цианощзопил)-циклогексанкарбоксилатов / Н. Ф. Кириллов, Р. Р. Махмудов, Е. А. Никифорова, JI. Г. Марданова// ХФЖ. — 2012. — Т. 46, №9. —С. 29-30.

5. Кириллов, Н. Ф. Взаимодействие метил 1-бромциклогексанкарбокеилага с

Цинком и бензил- или циклогексиламидами З-арил-2-цианопропеновых кислот / Н. Ф. Кириллов, Е. А. Никифорова, П. А. Слепухин, М. И. Ватин // ЖОХ. — 2013. — Т. 83, вып. 6. — С. 936-939.

6. Никифорова, Е. А. Взаимодействие эпициклических реактивов Реформатского с замещенными З-бензоилхромен-2-онами / ЕА. Никифорова, ДБ. Байбарод-ских, Н.Ф. Кириллов, МЛ. Вахрин // Вестник Пермского университета. Химия. —2012, № 4(8). — С. 73-75.

7. Никифорова, Е. А. Взаимодействие метилового эфира 1-бромциклопентан-карбоновой кислоты с цинком и производными 2-оксохромен- и б-бром-2-оксохромен-3-карбоновых кислот / ЕЛ. Никифорова, Е.Ю. Зелина, Н.Ф. Кириллов, МЛ. Вахрин // Вестник Пермского университета. Химия. — 2012, № 4(8). — С. 69-72.

8. Этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)бутано-ат, проявляющий анальгетическую активность, и способ получения : пат. 2453542 Рос. Федерация : МПК8 С 07 D 311/96 / Н. Ф. Кириллов, Р. Р. Махмудов, Е.А. Никифорова, JI. Г. Марданова ; заявитель и патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермский государственный университет». — № 2010141921/04 ; заявл. 14.10.10; опубл. 20.06.12 , Бюл. № 17. — 5 с.

9. Способ получения 5-арил-2-метш1-1,3-диоксо-2-азаспиро[5.5]у1щекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность : пат. 2455284 Рос. Федерация : МПК8 С 07 D 221/20, А 61 К 31/438, А 61 Р 29/00 / Н. Ф. Кириллов, Р. Р. Махмудов, Е. А. Никифорова, Л. Г. Марданова; заявитель и патентообладатель Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермский государственный университет». — № 2011109763/04; заявл. 15.03.11; опубл. 10.07.12, Бюл. № 19.—2с.

10. Никифорова, Е. А. Взаимодействие метилового эфира 1-бромциклогек-санкарбоновой кислоты с цинком и 2-арилметилен-1,3-дифенилпропан-1,3-дионами /Е. А. Никифорова, А. Г. Гаврилов // Студент и научно-технический прогресс : материалы XLVI Международной научной студенческой конференции, г. Новосибирск, 26-30 апр. 2008 г. — Новосибирск, 2008. — С. 36.

11. Никифорова, Е. А. Взаимодействие метилового эфира 1-бромциклопен-танкарбоновой кислоты с цинком и 2-арилметилен-1,3-дифенилпролан-1,3-дионами / Е. А. Никифорова, Н. Ф. Кириллов // Химия поликарбонильных соединений : материалы молодежной научно-практической школы-конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова, г. Пермь 15-17 июн. 2009 г. — Пермь, 2009. — С. 68.

12. Никифорова, Е. А. Взаимодействие метил-1-бромциклоалканкарбоксила-тов с цинком и этил-5-арил-2,2-диэтил-3-оксопент-4-еноатами / Е. А. Никифорова, Н. Ф. Кириллов // Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века : материалы всероссийской молодежной конференции-школы, г. Санкт-Петербург, 23-26 мар. 2010 г. — Санкт-Петербург, 2010. — С. 204.

13. Никифорова, Е. А. Взаимодействие эпициклических реактивов Реформатского с амидами и метилам идами З-арил-2-цианопропеновых кислот / Е. А. Никифорова, Н. Ф. Кириллов, М. И. Вахрин // International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry : Abstracts, Miskhor, Crimea, 21-25 июн. 2010. — Miskhor, Crimea^ 2010. — C-160.

14. Никифорова, E. А. Взаимодействие метилового эфира 1-бромциююпентан-карбоновой кислоты с цинком и амидами З-арил-2-цианопропеновых кислот / Е.

А. Никифорова, Н. Ф. Кириллов// Новые направления в химии гетероциклических соединений: тез. Второй Международной научной конференции, г. Желез-новодск, 25-30 апр. 2011г.—Железноводск, 2011. — С-108. С. 200.

15. Никифорова, Е. А. Взаимодействие метил 1-бромциклогексанкарбоксила-та с цинком и 2-арилметилениндан-1,3-дионами / ЕЛ. Никифорова, Н.Ф. Кириллов // Современные проблемы фундаментальной и прикладной химии : материалы школы-конференции молодых ученых, посвященной 80-летию химического факультета ПГНИУ, г. Пермь, 20 окг. 2011г. — Пермь, 2011. — С. 72.

16. Никифорова, Е. А. Взаимодействие реактивов Реформатского с амидами З-арил-2-цианопропеновых кислот / Е. А. Никифорова, Н. Ф. Кириллов // Синтез знаний в естественных науках. Рудник будущего: проекты, технология, оборудование в 2 т. Т. П.: материалы международной научной конференции, г. Пермь, 2125 ноября 2011 г.—Пермь, 2011.—С. 479-483.

17. Никифорова, Е. А. Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с 2-арилметилениндан-1,3-дионами / ЕА. Никифорова, Н.Ф. Кириллов,

. М.С. Решетникова // Успехи синтеза и комплексообразования. Часть 1. Секция «Органическая химия» : тез. докл. II Всероссийской научной конференции (с международным участием) г. Москва, 23-27 апр. 2012 г. — Москва. Российский университет дружбы народов, 2012. — С. 145.

18. Кириллов, Н. Ф. Взаимодействие мегил-1-бромциклоалканкарбоксилатов с цинком и производными замещенных 2-оксохромен-З-карбоновых кислот / Н.Ф. Кириллов, ЕЛ. Никифорова, MB. Дмитрюк // Успехи синтеза и комплексообразования. Часть 1. Секция «Органическая химия» : тез. докл. II Всероссий-

< ской научной конференции (с международным участием) г. Москва, 23-27 апр. 2012 г. — Москва. Российский университет дружбы народов, 2012. — С. 227. '

19. Байбародских, Д. В. Взаимодействие метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот с цинком и замещенными 3-ароил-2Я-хромен-2-онами / Д. В. Байбародских, Е. А. Никифорова, Н. Ф.Кириллов II Тез. докл. XV молодежной школы-конференции по органической химии, г. Уфа, 31 мая-2 июня 2012 г. — Уфа, «Гилем», 2012. — С. 98.

20. Байбародских, Д. В. Анальгетическая акшвностъ метил 1-(3-11-карбонил-2-оксохроман-4-ил)циклоалканкарбоксилатов / Д. В. Байбародских, Е. А. Никифорова, Р. Р. Махмудов, Н. Ф. Кириллов // Химия биологически активных веществ: межвузовский сборник научных трудов Всероссийской школы-конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием "ХимБиоАк-тив-2012", г. Саратов, 24-28 сен. 2012 г. — Саратов, 2012. — С. 42-43.

21. Зелина, Е. Ю. Анальгетическая акшвностъ замещенных спиропиперидин-2,6-дионов / Е. Ю. Зелина, Е. А. Никифорова, Р. Р. Махмудов, Н. Ф. Кириллов // Химия биологически активных веществ : межвузовский сборник научных трудов Всероссийской школы-конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием "ХимБиоАкгив-2012", г. Саратов, 24-28 сен. 2012 г. — Саратов, 2012. — С. 282-283.

22. Зелина, Е. Ю. Прогнозирование биологической активности замещенных спи-ропиперидин-2,6-дионов / Е. Ю. Зелина, Е. А. Никифорова, Н. Ф. Кириллов // Современные аспекты химии: материалы I студенческой школы-конференции, г. Пермь, 19-21 ноября 2012г.—Пермь, 2012. — С. 18-19.

Подписано в печать 31.10.2013 г. Формат 60*84/16 Усл. печ. л. 1,39. Тираж 110 экз. Заказ 281

Типография Пермского государственного национального исследовательского университета. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Никифорова, Елена Александровна, Новосибирск

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

На правах рукописи

04201452120

Никифорова Елена Александровна

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: к.х.н. доцент Кириллов Н.Ф.

Новосибирск - 2013

Содержание

Введение.........................................................................................................6

ГЛАВА 1. Взаимодействие реактивов Реформатского с соединениями, содержащими активированную двойную углерод-углеродную связь (литературный обзор)............................................................................................11

1.1 Взаимодействие реактивов Реформатского с а,Р-непредельными альдегидами и кетонами...................................................................................12

1.1.1 Реакция с а,р-ненасыщенными альдегидами..........................13

1.1.2 Реакция с а,Р-ненасыщенными кетонами................................15

1.2 Взаимодействие реактивов Реформатского с производными алкилиден-, арилметилен- и 2-(3-фенилаллилиден)малоновых кислот.....26

1.2.1 Взаимодействие с диалкиловыми эфирами алкилиден- и арилметиленмалоновых кислот...................................................................26

1.2.2 Взаимодействие с алкиловыми и ариловыми эфирами 3-арил-2-цианопропеновых кислот..........................................................................29

1.2.3 Взаимодействие с динитрилами арилметилен- и

2-(3-фенилаллилиден)малоновых кислот...................................................31

1.2.4 Взаимодействие с этиловыми эфирами 3-арил-2-(4-метилфенилкарбамоил)пропеновой кислоты.............................................33

1.2.5 Взаимодействие с замещенными амидами З-арил-2-циано- и

3-(фенилвинил)-2-цианопропеновых и кислот..........................................33

1.2.6 Взаимодействие с 5-арилметилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионами....................................................................................................38

1.3 Взаимодействие реактивов Реформатского с производными 5,5-диметил-2-оксо-2,5-дигидрофуранкарбоновой кислоты........................38

1.4 Взаимодействие реактивов Реформатского с производными 2-оксохромена, 3-оксо-3#-бензо[/]хромена, 1//-бензо[с]оксепин-3-она ....40

1.4.1 Взаимодействие с ацильными производными 2-оксохромена, 3-оксо-ЗН-бензо[/]хромена, 1#-бензо[с]оксепин-3-она............................41

1.4.2 Взаимодействие с 2-оксохромен-З-кабоновыми и 3-оксо-1,3-дигидробензо[с]оксепин-4-карбоновой кислотами и их производными 45

1.4.2.1 Взаимодействие с 2-оксохромен-З-карбоновой кислотой .....................................................................................................................45

1.4.2.2 Взаимодействие с хлорангидридом 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты..................................................................................45

1.4.2.3 Взаимодействие с алкиловыми и ариловыми эфирами 2-оксохромен-З-карбоновых, 3-оксо-3//-бензо[/]хромен-2-карбоновой и 3 -оксо-1,3-дигидробензо [с]оксепин-4-карбоновой кислот................46

1.4.2.4 Взаимодействие с амидами 2-оксохромен-З-карбоновых кислот и 3-оксо-3#-бензо[/]хромен-2-карбоновой кислоты.................51

1.4.2.5 Взаимодействие с замещенными гидразидами 2-оксохромен-3-кабоновой кислоты...........................................................60

1.5 Взаимодействие реактивов Реформатского с активированной

двойной связью серосодержащих соединений..............................................60

ГЛАВА 2. Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с соединениями, содержащими двойную углерод-углеродную связь, активированную двумя электроноакцепторными группами............................63

2.1 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с 2-арилметилен-1,3-дифенилпропан-1,3-дионами..........................................64

2.2 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с 2-арилметилениндан-1,3-дионами...................................................................72

2.3 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с этил 5-арил-3-оксо-2,2-диэтилпент-4-еноатами.....................................................81

2.4 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с амидами З-арил-2-цианопропеновых кислот.................................................88

2.4.1 Взаимодействие метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и цинка с амидами и метиламидами З-арил-2-цианопропеновых кислот...................................88

2.4.2 Взаимодействие метилового эфира 1-бромциклопентанкарбоновой кислоты и цинка с амидами и метиламидами З-арил-2-цианопропеновых кислот...................................99

СЮ.............................................................................................................102

2.4.3 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с ариламидами З-арил-2-цианопропеновых кислот...................................110

2.4.4 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с бензил- и циклогексиламидами З-арил-2-цианопропеновых кислот.....119

2.5 Взаимодействие алициклических реактивов Реформатского с 3-замещенными кумаринами и 2-замещенными 3#-бензо[/]хромен-3-онами ...........................................................................................................................130

2.5.1 Взаимодействие метиловых эфиров 1-бромциклопентан- и 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и цинка с 3-бензоилкумарином, 3-(3-бромбензоил)кумарином и 2-бензоил-3#-бензо[/]хромен-3-оном 130

2.5.2 Взаимодействие метиловых эфиров 1-бромциклопентан- и

1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и цинка с алкиловыми эфирами

2-оксохромен-З-карбоновых кислот и метиловым эфиром 3-оксо-3//-бензо[/]хромен-2-карбоновой кислоты...............................................136

2.5.3 Взаимодействие метиловых эфиров 1-бромциклопентан- и 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты и цинка с замещенными амидами 2-оксохромен-З-карбоновых кислот..........................................143

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть......................................................157

Выводы.......................................................................................................167

Список литературы...................................................................................169

Приложение 1. Анальгетическая активность синтезированных

соединений...........................................................................................................197

Приложение 2. Результаты компьютерного прогнозирования возможной биологической активности синтезированных соединений с помощью программы PASS................................................................................201

Приложение 3. Спектры ЯМР *Н некоторых синтезированных соединений...........................................................................................................204

Введение

Актуальность исследования. В настоящее время одним из важнейших направлений развития органической химии является поиск новых путей синтеза различных классов нециклических, карбо- и гетероциклических соединений, которые могут обладать полезными свойствами. Особенно интересными представляются способы синтеза, позволяющие «конструировать» молекулы, содержащие нужные заместители в заданных положениях. Одним из таких способов является реакция Реформатского, которая дает возможность получать соединения, содержащие различные гетероатомы в цикле, спироуглеродные атомы, функциональные группы.

Таким образом, разработка новых способов получения различных классов соединений при помощи реакции Реформатского представляется перспективной и актуальной задачей.

Цель работы. Изучение взаимодействия алициклических реактивов Реформатского с соединениями, содержащими двойную углерод-углеродную связь, активированную двумя электроноакцепторными группами.

Расширение возможностей реакции Реформатского в области синтеза спирогетероциклических систем, а именно дигидропиран-2-онов и Ы-замещенных 4-арил-2,6-диоксопиперидин-3-карбонитрилов со

спироуглеродным атомом, а также 3-замещенных 2-оксо-4-(1-метоксикарбонилциклоалкил)хроманов, метил 1-[арил-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1//-инден-2-ил)метил]- и Ы-замещенных метил-1-(3-амино-1-арил-3-оксо-2-цианопропил)циклоалканкарбоксилатов.

Научная новизна. Реакцией Реформатского впервые синтезированы 4-арил-5-бензоил-6-фенилспиродигидропиран-2-оны, 4-арил-6-(диэтил-этоксикарбонилметил)спиродигидропиран-2-оны.

Впервые получены 4-арил-2//-спиро[индено[1,2-£]пиран-

3,1 '-циклоалкан]-2,5(4Я)-дионы и метил-1-[арил-(1,3-диоксо-2,3-дигидро-1 Я-инден-2-ил)метил] циклоалканкарбоксилаты.

Реакцией Реформатского впервые осуществлен синтез различных И-замещенных 4-арил-2,6-диоксопиперидин-3-карбонитрилов, содержащих в положении 5 гетероцикла спироуглеродный атом, и И-замещенных метил-1-(3-амино-1-арил-3-оксо-2-цианопропил)циклоалканкарбоксилатов.

Впервые синтезированы 2-оксохроманы, содержащие в положении 4 гетероцикла 1-метоксикарбонилциклоалкильный заместитель, а в положении 3 - алкоксикарбонильную, ароильную, пиперидин-1-илкарбонильную, морфолин-4-илкарбонильную или циклогексилкарбамоильную группу.

Практическая значимость. Разработаны новые методы синтеза 10-арил-9-бензоил-8-фенил-7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-6-онов, 5-арил-

4-бензоил-3-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-1 -онов, 4-арил-

2Я-спиро[индено[1,2-6]пиран-3,1'-циклоалкан]-2,5(4//)-дионов, метил-

1 -[арил-( 1,3 -диоксо-2,3 -дигидро- 1Я-инден-2-

ил)метил]циклоалканкарбоксилатов, этил 2-(10-арил-6-оксо-

7-оксаспиро[4.5]дец-8-ен-8-ил)-2-этилбутаноатов, этил 2-(5-арил-1 -оксо-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)-2-этилбутаноатов, 5-арил-2-К-1,3-диоксо-2-азаспиро[5.5]ундекан-4-карбонитрилов, 10-арил-7-К-6,8-диоксо-

7-азаспиро[4.5]декан-9-карбонитрилов, И-замещенных метиловых эфиров 1 -(3-амино-1 -арил-3-оксо-2-цианопропил)циклоалканкарбоновых кислот,

метиловых эфиров 1 -(3-ароил-2-оксохроман-4-ил)циклоалканкарбоновых кислот, алкиловых эфиров, циклогексиламидов, морфолидов и пиперидидов 4-( 1 -(метоксикарбонил)циклоалкил)- и 6-бром-4-( 1 -(метоксикарбонил)цикло-алкил)-2-оксохроман-3-карбоновых кислот, 3-циклогексилспиро-(хромено[3,4-с]пиридин-1,1 '-циклопентан)-2,4,5(3//4а/710Ь//)-трионов. Обнаружено, что ряд полученных соединений проявляет анальгетическую активность, сравнимую с эталонным препаратом - анальгином, а некоторые из них превосходят его по анальгетическому действию.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены на XLVI Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2008), Молодежной научно-практической школы-конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Ю.С. Андрейчикова «Химия поликарбонильных соединений» (Пермь, 2009), Всероссийской молодежной конференции-школе «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Miskhor, Crimea, 2010), Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011), Школе-конференции молодых ученых, посвященной 80-летию химического факультета ПГНИУ (Пермь, 2011), Международной научной конференции «Синтез знаний в естественных науках. Рудник будущего: проекты, технология, оборудование» (Пермь 2011), II Всероссийской научной конференции «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012), XV молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), Всероссийской школе-

конференции «Химия биологически активных веществ» молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012), I студенческой школе-конференции «Современные аспекты химии» (Пермь, 2012).

Автор выражает глубокую благодарность руководителю группы рентгеноструктурного анализа Института органического синтеза им. И. Я. Постовского УрО РАН (г. Екатеринбург) к. х. н. Слепухину П. А. за проведение рентгеноструктурных исследований, доценту Пермской государственной фармацевтической академии к. ф-м. н. [Вахрину М. И.| за

проведение исследований спектроскопии ЯМР, научному сотруднику Института технической химии УрО РАН к. х. н. Горбунову А. А. за проведение хромато-масс-спектрометрических исследований, профессору Пермского государственного национального исследовательского университета д. х. н. Шурову С. Н. за проведение квантово-химических расчетов ряда синтезированных соединений, к. фарм. н. Махмудову Р. Р. (Естественно-научный институт, ПГНИУ, г. Пермь) за проведение исследований анальгетической активности, ведущему инженеру кафедры органической химии Пермского государственного национального исследовательского университета Шавриной Т. В. за проведение исследований спектроскопии РЖ.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 07-03-96035 и М 13-03-96010), Минобрнауки РФ (проект 3.3925.2011).

ГЛАВА 1. Взаимодействие реактивов Реформатского с соединениями, содержащими активированную двойную углерод-углеродную связь

(литературный обзор)

В 1887 году Реформатский описал реакцию между ацетоном, цинком и этиловым эфиром хлор- или йодуксусной кислоты, в ходе которой образуется эфир (3-оксикислоты. Эта реакция вошла в органическую химию как «реакции Реформатского» и может быть записана так:

Zn+ HalCH2COOC2H5-^ HalZnCH2COOC2H5

R +H20 Ç-

C=0 + HalZnCH2COOC2H5 -► HO-Ç-CH2COOC2H5

R -Zn(OH)Hal R

Реакция позволяет удлинять углеродную цепь и получить разветвления как у а-, так и у р- углеродных атомов.

Исследования показали, что реакцию Реформатского можно с успехом распространить также на другие классы соединений, реагирующих подобно альдегидам, кетонам и а-галогенэфирам. Она нашла в органическом синтезе широкое применение как в классической, так и в модифицированной формах.

В настоящее время реакцией Реформатского называют взаимодействие галогензамещенных органических соединений, содержащих электроноакцепторные группы (а-галоидированные сложные эфиры и т.д.), с электрофильными реагентами (кетонами, нитрилами, и др.) и металлом. В модифицированной реакции Реформатского используется не только цинк, но также и магний, медь, другие металлы.

Расширить области применения реакции Реформатского позволяет влияние на её протекание различных параметров, таких как активация металла, растворители, температура, разнообразные электрофильные реагенты. Большие возможности внутримолекулярных циклизаций продуктов позволяют получить разнообразные циклические соединения, в том числе и вещества-предшественники природных продуктов. [1-4]

1.1 Взаимодействие реактивов Реформатского с аф-непредельными

альдегидами и кетонами

Многим металлоорганическим соединениям, в том числе реактивам Реформатского, свойственна не только реакция присоединения к карбонильной группе, но и взаимодействие с поляризованной двойной углерод-углеродной связью.

Одним из классов соединений, содержащих активированную углерод-углеродную связь являются а,р-непредельные карбонильные соединения, в которых двойная С=С связь сопряжена с карбонильной группой:

\ Г4

с=с—с=о /4 |3 |2 1

В этом случае протекают две конкурирующие реакции: 1,2-присоединение (образование ненасыщенных спиртов) [5]:

к—сн=сн-с—я1 + к-гпх о

Я"

И—СН=СН-С—Л'

СЖпХ

НзО/Н*

-гп(он)х

Я"

И.—СН=СН-С—Я'

он

и 1,4-присоединение (образование предельных кетонов):

я—ся=сн-с—к +яягпх-II

я—сн-сн=с—я*

1 I

Я" он

я—сн-сн=с—Я'

I I

я" огпх

н2о/н+ -

-гп(он)х

Я—СН-СН2-С—Я' Я" о

Во втором случае в результате происходит как бы присоединение Я'^пХ к двойной углерод-углеродной связи.

Возможность 1,2- и 1,4-присоединения зависит от структуры ненасыщенного карбонильного соединения, количества и положения заместителей, характера металлорганического соединения, а так же от температуры реакции, концентрации реагентов и влияния растворителя.

При отсутствии больших стерических затруднений реакции Реформатского для а,р-непредельных карбонильных соединений приводят к продуктам 1,2 присоединения [6].

1.1.1 Реакция с а,р-ненасыщенными альдегидами Ненасыщенные альдегиды, взаимодействуя с реактивом Реформатского по альдегидной группе, образуют вторичные спирты.

При взаимодействии акролеина с этиловым эфиром а-бромизомасляной кислоты образуется этиловый эфир 2,2-диметил-З-окси-проп-4-еновой кислоты [2,