Изучение реакции Реформатского с хлорацилами, иминами оксиальдегидов, дикарбонильными соединениями и соединениями с активированной электроноакцепторными группами двойной связью тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Фотин, Дмитрий Владимирович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Пермь
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2004
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
Фотин Дмитрий Владимирович
Изучение реакции Реформатского с хлорацилами, иминами оксиальдегидов, дикарбонильными соединениями и соединениями с активированной электроноак-цепторными группами двойной связью
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Пермь-2004
Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Щепин Василий Викторович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Гейн Владимир Леонидович
кандидат химических наук, доцент Уханов Сергей Евгеньевич
Ведущая организация: Уральский государственный университет (УрГУ), г.Екатеринбург
Защита состоится « 28 » октября 2004 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.189.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП, ул. Букирева, 15, ПермГУ, в зале .заседаний Ученого совета.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.
Автореферат разослан
сентября 2004 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук
И.В. Петухов
ЗЯ.-Я-З
3
Актуальность темы
Одно из приоритетных направлений органической химии - изучение и применение мет&члорганических интермедиатов. Особое место среди них занимают реактивы Реформатского- цинкорганические соединения (ЦОС), образованные из функциональных галогенсодержащих веществ. Широкие исследования в этой области в последние годы ведутся в двух направлениях.
Во-первых, делаются шаги к более глубокому изучению природы ЦОС, так как литературные данные свидетельствуют о нахождении их как в С - «карбениатной»-, так и в О - «енолятной»- формах. При этом, независимо от строения, реактивы Реформатского в большинстве процессов ведут себя как С-нуклеофильные частицы. Однако, при взаимодействии их с «жесткими» электрофилами, такими как галогена-цилы, хлорсиланы и т.д., могут получаться и О-продукты. Такие противоположные результаты стимулируют поиск и изучение реакций, проливающих свет на природу и реакционную способность реактивов Реформатского.
Второе направление исследований в области реакции Реформатского связано с изысканием новых классов функциональных галогенсодержащих соединений, заменой цинка на другие металлы (1л, Mg, Si, Sn, Cd, Ы и др.), варьированием условий эксперимента (растворитель, ультразвук, электрический ток и т.д.). Анализ этих данных еще раз подчеркивает преимущества классического варианта реакции Реформатского, которые заключаются в простоте методик, сравнительно небольшом времени проведения синтезов, регио- и стерео-селективности процессов, низкой токсичности ЦОС и высоких выходах конечных продуктов. Реактивы Реформатского в настоящее время продолжают оставаться важнейшими синтонами для функционализации органических соединений. Поэтому исследование новых областей применения реактивов Реформатского в получении функциональных ациклических и гетероциклических соединений представляется актуальным.
Цель работы
1. Изучение двойственной реакционной способности реактивов Реформатского в реакциях с хлорацилами.
2. Исследование реакций реактивов Реформатского с бифункциональными молекулами - иминами оксиальдегидов, дикарбонильными соединениями.
3. Изучение реакции реактивов Реформатского с соединениями, содержащими активированную двойную связь - диметиловыми эфирами 2-арилметиленмалоновой и этиловым эфиром 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой кислот, эфирами и нитрилами З-арил-2-арилкарбомоилакриловой кислоты, эфирами и амидами замещенной 2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты, 3-ацетил-, 3-бензоил-2-оксо-2Н-хроменами, эфирами 3-оксо-ЗН-бензо[т]хромен-2-карбоновой кислоты.
Научная новизна
Впервые проведено систематическое изучение реакции реактивов Реформатского с хлорацилами. Показано, что реактивы Реформатского по отношению к "жестким" электрофильным реагентам - хлорацилам, ведут себя как амбидентные нуклеофиль-ные системы, проявляющие двойственную реакционную способность. Выявлены новые закономерности двойственного реагирования цинкорганических интермедиатов, которые определяют образование как С-, Так И О - аиилигюванных пцоизводных.
Впервые осуществлено взаимодействие реактивов Реформатского, полученных из эфиров 2-бромалкановых кислот и 3-бромтетрагидрофуран -2-она, с широким рядом электрофильных субстратов, таких как: 5-бромсалициловый альдегид, имины салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафтальдегида, замещенные арилглиоксали, диметиловые эфиры 2-арилметиленмалоновой и этиловый эфир 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой кислот, эфиры и нитрилы З-арил-2-арилкарбомоилакриловой кислоты, эфиры и амиды 6-бром-, 6,8-дибром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты, 3-ацетил-, 3-бензоил-2-оксо-2Н-хромены, эфиры 3-оксо-ЗН-бензо[г]хромен-2-карбоновой кислоты. Изучено влияние внутримолекулярных факторов и природы растворителя на ход реакций. Впервые проведено систематическое использование ГМФТА в реакциях Реформатского и показана его принципиальная роль в реализации синтезов. Найдены новые возможности химического регулирования процессами, позволяющие целенаправленно получать ациклические или гетероциклические структуры.
Впервые с использованием методов ПМР и квантовой химии (ССП МО ЛКАО) изучена геометрия диметиловых эфиров 3-арил-4-метоксикарбонил-2,2-диметилпентандиовой кислоты, 1-арил- 4,4,8,8-тетраметил-2,6-
диоксабицикло13.3.0]октан-3,7-дионов, эфиров 4-арил-5,5-диметил-1-(4-метилфенил)-2,6-диоксопинеридин-З-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 6,8-дибром-4-(1-алкоксикарбонилалкил)-, 6-К'-8-К2-4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 1-(1-метоксикарбонил-1-метилэтил )-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[1]хромен-2-карбоновой кислоты и 3-apwi-l-R'-l-R2-9-R3-4а,10Ь-дигидро-1Н-хромено[3,4-с]пиридин-2,4,5-трионов.
Практическая иенность
Разработаны новые эффективные методы получения ациклических и гетероциклических соединений: 1-арил-3,3-диметил-4-(2-оксиарил)-азетидин-2-онов, 1-арил-4,8-диметил-, -4,4,8,8-тетраметил-2,6-диоксабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов, 1 -(4-бромметилфенил)-, 1 -(4-дибромметилфенил)-, 1-(4-трибромметилфенил)-4,4,8,8-тетраметил-2,6-диоксабицикло[3.3.0]-октан-3,7-дионов, диметиловых эфиров 3-арил-4-метоксикарбонил-2,2-диметилпентандиовой кислоты, метилэтилового эфира 3-(4-бромфенил)-4-циано-2,2-диметилпентандиовой кислоты, нитрилов, морфолидов, фе-нилгидразидов и этиловых эфиров 4-арил-5,5-диметил-1-К-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты, аткиловых эфиров 6,8-дибром-4-(1-алкоксикарбонилалкил)-, 6-К1-8-К2-4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты, 3-ацетил-, 3-бензоил-4-( 1 -метоксикарбонил-1 -метилэтил)-хроман-2-онов, алкиловых эфиров 1 -(1 -метоксикарбонил-1 -метилэтил)-, -(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-3-оксо-2,3-Дигидро-1Н-бензо[г]хромен-2-карбоновой кислоты, бензиламидов 6-бром-4-(1-этоксикарбонилэтил)-, -(1 -метоксикарбонил-1 -метилэтил ) -2-оксохроман-3 -карбоноюй кислоты, 3-арил-1^' -1 -R2-9-R3-4a, 1 Ob-дищдро-1 Н-хромено[3,4-с]пиридин-2,4,5-трионов. Публикации
По материалам диссертации опубликованы 12 работ, в том числе 5 статей в центральной печати.
Апробация работы
Результаты исследований представлены на VIII Всероссийской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екате-
ринбург, 1998г.); международной конференции "Перспективы развития естественных наук в высшей школе" (Пермь, 2001г.); V и VII молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002 и 2004гг.); отчетной научной конференции студентов и аспирантов Пермского государственного университета (Пермь, 2003 г.); международной конференции "Кислород и серусодержащие гетероциклы", IBS (Москва, 2003г.).
Объем и структура работы
Диссертационная работа общим объемом ^^страниц машинописного текста состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части и выводов; содержит"$^""габлиц и одно приложение. Список литературы включает наименований работ отечественных и зарубежных авторов.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (фант 04-03-96036). Содержание работы
Глава 1. Данная глава является литературным обзором реакции реактивов Реформатского с хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот, карбонильными соединениями, иминами, а так же с соединениями, содержащими активированную электроноакцепторными группами двойную связь.
Глава 2. Взаимодействие реактивов Реформатского схлорацилами, иминами оксиальдегидов и дикарбонильными соединениями
2.1СинтезреактивовРеформатского
Реактивы Реформатского (I а-и) и (II) были получены из алкиловых эфиров 2-бромалкановых кислот (1 а-и), З-бромтетрагидрофуран-2-она (2) и цинка соответ-
Взаимодействие цинкорганических интермедиатов с электрофильными субстратами проводили в условиях одновременного добавления компонентов к цинку в среде эфира, этилацетата, бензола, ГМФТА, ТГФ или их смесей.
ственно.
2.2 Реакция схлорацилами
С целью получения более полной информации о двойственной реакционной способности реактива Реформатского и реализации его нетрадиционного О-
ацилирования было изучено взаимодействие сложных эфиров а-бромзамещенных алкановых кислот с цинком и хлорацилами в присутствии диоксана.
Исследования показали, что промежуточно образующиеся цинкорганческие интермедиа™ (I б, в, д-и) ацилируются хлорацилами с образованием О-производных -1-алкокси-1-ацилоксиалкенов (3 а-л), С-производных - эфиров 3-оксоалкановых кислот (4 а-е) и, если R1 = Н, продуктов их дальнейшего превращения - эфиров 3-ацилоксиалкен-2-овых кислот (5 а-г), а так же смесей этих соединений.
RECOCI
-ZnBrCl
R\ OCOR4 R24 OCOR*
Ri OR3
, Z
За-л
• R/ OR3
и
^Jl^COOR»J
R4 .!
R' R2
4a-e
I б, д, e; R"COCl
RJCH,COOR! ZnBrCl
R4)0C / R3
r/ COOR3 5a-r
—i-Pr (56); R'=H, Rí=Me, R3=Me (1в, I в), R4=i-
R'=R2=H. R3=Et (16,16), R4-Mc (5a), R4= Pr (Зд). R4= t-Bu (Зз); R'=H, R2=Et, R3=Me (1д, 1д), R4=Me (За + 5в), R4= i-Pr (3e);
R1=H, R2-Et, R3=Et (1е, 1е), Я4=Ме (36 + 5г); Я'НН, R2= ¡-Рг, R3=Me (1ж, 1ж), R4=Me (Зв + 4а), R4= Рг (Зг + 46), Я4= ¡-Рг (Зж), R4= Юи (Зи); К'=^=КЧМе (1з, 1з), К4=Ме (4в), R4= ¡-Рг (Зк + 4д); R'=R2=Me, R3=Et (1и, 1и), R4= Ме (4г), R4= ¡-Рг (Зл + 4е).
Таблица
Соотношения продуктов - 1-алкокси-1-ацилоксиалкенов (За-л), эфиров 3-оксоалкановых кислот (4а-е), эфиров ацилоксиалкен-2-оных кислот (5а-г), соотношение геометрических изомеров соединений (3)
№ соединения Соотношение, %
3 4 5 Е(3) Z(3)
5а 100
56 100
За+5в 50 50 30 70
Зб+5г 70 30 40 60
Зв+4а -90 -10 40 60
Зг+4б -90 -10 40 60
Зд 100 55 45
Зе 100 50 50
Зж 100 50 50
Зз 100 ~95 -5
Зи 100 -100
4в 100
4г 100
Зк+4д 70 30
Зл+4е 60 40
Как видно из таблицы, реактив Реформатского (I б) на основе этилбромацетата, т.е. не имеющий у реакционного центра С2 алкильных заместителей, ацилируется хлорангидридами уксусной и изомасляной кислот с образованием промежуточных С-продуктов - эфиров 3-оксоалкановых кислот (4), которые в условиях синтеза переходят в конечные соединения - эфиры З-ацилоксиалкен-2-овых кислот (5 а, б). Появление у С2-реакционного центра ЦОС (I в, д-ж) одного алкильного заместителя сдвигает реакцию в сторону преимущественного образования продуктов О-ацилирования, доля которых возрастает при переходе от этильного радикала к изопропильному. О-ацилирование интермедиатов (I) становится единственным направлением реакции при использовании хлорангидридов изомасляной и пивалевой кислот, содержащих объемные радикалы в молекуле.
Что же касается влияния природы хлорацилов на направление реакции, то здесь совершенно отчетливо просматривается тенденция пространственно объемных молекул электрофильного субстрата взаимодействовать с пространственно доступным О-реакционным центром амбидентного нуклеофила (I).
Сам факт образования и сохранения О-ацилированных продуктов (За-л) свидетельствуют в пользу того, что процессы ацилирования цинкорганических интермедиатов (I б, в, д-и) в условиях ингибирования солей цинка диоксаном лежат в кине- • тической области и состав продуктов определяется скоростями атаки молекул хлора-цилов по О- и С-реакционным центрам реактива Реформатского.
На основании спектров ПМР было установлено, что полученные 1-алкокси-1-ацилоксиалкены (3 а-л) образуются в большинстве случаев в виде смеси Е- и Z-геометрических изомеров. В ИК спектрах О-ацилированных продуктов (3 а-л) имеются характеристические полосы поглощения около 1700см"' (С=С) и 1770см'' (С=О).
23 Реакция с 5-бромсалициловым альдегидом и иминами салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафталъдегида
Взаимодействие реактива Реформатского (1з) с 5-бромсалициловым альдегидом (6) протекает через интермедиат (III). Проведение реакции в различных смесях растворителей, а именно, эфир-бензол, эфир-этилацетат, эфир-бензол-ГМФТА-ТГФ с целью осуществления циклизации промежуточного бромцинкалкоголята (III) к успеху не привело. Гидролиз интермедиата (III) дает метиловый эфир 3-гидрокси-3-(5-бром-2-гидроксифенил)-2,2-диметилпропановой кислоты (7),
В ПМР спектре соединения (7) присутствуют следующие характерные сигналы (6, м.д.): 1.08с, 1.19с (6Н, СМе2), 3.64с (ЗН, ОСН3), 4.31с(1Н, ОН(ал11ф)), 4.95с (Ш,. СН), 8.3бс (Ш.ОН^с»)).
Далее были изучены реакции ЦОС (I з) с азотистыми аналогами замещенных ароматических оксиальдегидов (8 а-г, 10 а, б) - иминами салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафтальдегида - в смеси эфир-бензол-ГМФТА-ТГФ.
9 а-г: Я1 = Л2=Н, Аг = РЬ (а), 4-МеС6Н4 (б), К1 = Вг, Я2 = Н, Аг = 4-МеС6Н4 (в), Я1 = ^ = Вг, Аг = СН2РЬ (г).
В результате были выделены 1-Аг-3,3-диметил-4-(3-Н2-5-К'-2-оксифенил)-азетидин-2-оны (9а-г).
Подобным образом реагент (1з) взаимодействует с иминами 2-оксинафтальдес ида (10 а, б), образуя соответствующие лактамы - 1-Аг-3,3-диметил-4-
11 а, б: Аг = РЬ (а), 4-МеС6К, (б).
Небольшой выход соединений (11а,б) объясняется, по-видимому, стерическими препятствиями, создаваемыми нафтильным кольцом.
В ИК спектрах присутствует характеристическая полоса поглощения карбонила в области 1720-1730 см1. Поглощение гидроксильной группы проявляется слабо, например, для соединений (9 б, г) в виде широких полос около 3170 см'1 и'3220 см"1 соответственно. В спектрах ПМР наблюдаются характерные сигналы (5, м.д.) в области 0.70-1.01,1.30-1.58 (СМе2) и 4.43-5.69 (СТМ). Интересной особенностью спектров
ПМР соединений (11 а, б) является удвоение сигналов протонов метальных групп и метанового протона, что обусловлено, вероятно, существованием двух относительно стабильных ротамеров за счет заторможенного вращения вокруг С-С связи лактамно-го цикла и нафтильного фрагмента Соотношение ротамеров составляет 40 к 60%.
2.4 Реакции с арилглиоксалями
Взаимодействие реактивов Реформатского (I в, з) с арилглиоксалями (12 а-ж) происходит исключительно в среде эфир-бензол-ГМФТА и приводит через интерме-диат (VIII) к 1-Аг-4,8-диметил-, -4,4,8,8-тетраметил-2,6-диоксабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионам (13 а-з).
Ау0
О^Н 12а-ж
1в, 3
Ме МеООС
,огпВг
вггпо^^! к
VIII
СООМе Ме
епгА,
13а-з (20-85%)
-2МеОгпВг
Ме К
12 а-ж : Аг = РЬ (а), 4^0,И, (б), 4-С1С6Н, (в), 4-ВгСЛ (г), 4-МеС6Н4 (д), 4-ЕС6Н4 (е), 4-/-ВиС6Н4 (ж).
13 а-з: Я = Н, Аг = 4-ВгС6Н„ (а), Я = Ме, Аг = РЬ (б), 4-МеС6Н4 (в), 4-Е1С<Д, (г), 4-<-ВиСЛ (д), 4-РС6Н4 (е), 4-С1С,,Н4 (ж), 4-ВгСс,Н4 (з).
В ИК спектрах соединений (13 а-з) присутствует характеристическая полоса лак-тонной карбонильной группы около 1790 см'. В спектрах ПМР имеются характерные сигналы (8, м.д.) в области 0.83-1.37, 5.00-5.10, принадлежащие протонам метальных групп и метановому протону (СНО) соответственно.
Для расширения ряда бициклических соединений (13 а-з) изучено взаимодействие продукта (13 в) с бромсукцинимидом (БСИ). Оказалось, варьируя соотношением реагентов, можно селективно заменить атомы водорода метальной группы толильно-го радикала на атомы брома и получить соответствующие 1-(4-бромметилфенил)-, 1-(4-дибромметилфенил)-, 1-(4-трибромметилфенил)-4,4,8,8-тетраметил-2,6-
диоксабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионы (14 а-в) по схеме:
Синтезированные соединения (13 б-з) теоретически могут существовать в виде четырех стереоизомеров С целью выяснения структуры полученных соедине-
ний мы провели расчет энтальпий образования стереоизомеров бицикла (13 6)
полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении MNDO-PM3.
у^Ат4
° ° 'ЙТ^М» "тЧ-А иН-Л
А
т5в
В
18511
н с
№511
Н
о
1555
Щ- -497.325 кДж/моль ДН/=-497.326 кДж/моль -630.44 «Дж/моль ДН/=-€30 40кДж/моль
Согласно расчетам теплот образования стереоизомеры (С) и (Б) намного устойчивее остальных. Поэтому логично предположить, что синтезированные продукты (13 б-з, 14 а-в) находятся в виде устойчивых структур (С) или (О), представляющих собой конфигурацию «кресло» с заслоненным положением заместителей у атомов С1 и С5.
2.5 Реакция с о-фталевым альдегидом
Реакция реактива (1з) с о-фталевым альдегидом (15) протекает по обеим карбонильным группам через бромцинкалкоголят (IX), гидролиз которого дает этиловый эфир 3-гидрокси-3-[2-(1-гидрокси-2-этоксикарбонил-2-метил пропил )-фенил]-2,2-димегилпропионовой кислоты (16).
Циклизацию интермедиата (IX) не удалось реализовать, используя даже подходящие для этого смеси растворителей: эфир-этилацетат и эфир-бензол-ГМФТА-ТГФ.
ПМР спектр соединения (16) содержит следующие характерные сигналы (6, м.д.): два синглета протонов СМе2 в области 1.09-1.14, уширенный синглет гидро-ксила 4.90-5.30 и сигнал метановых протонов 5.43.
Глава 3. Реакция с соединениями с активированной электроноакцепторными группами двойной связью
3.1 Реакция с диметиловыми эфирами 2- арилметиленмалоновой кислоты
Как показали опыты, реактив Реформатского (1з) гладко взаимодействует с диметиловыми эфирами 2-арилметиленмалоновой кислоты (17 а-в) с образованием ди-метиловых эфиров 3-арил-4-метоксикарбонил-2,2-ди.метилпентандиовой кислоты (18 а-в) по схеме:
Н
Аг'
СООМе.
СООМе 17 а-в
Ме
Ме-уС00Ме
Аг—^,СООМе ргпвг СООМе
Н,0
-2п (ОН)Вг
МеМ-у-С00Ме
Аг ч^-СООМе
СООМе 18 а-в (81-90%)
18 а-в: Аг = 4-ВгС6Н4 (а), 4-С1С6Н4 (б), 3,4-(МеО)2С6Н3 (в).
В спектрах ПМР соединений (18а-в) присутствуют характерные сигналы (8, м. д.) протонов метальных групп в области 0.95-1.15с и метановых протонов у атомов С3 и С4 в области 3.86-3.88,4.044.06 у = 10Гц).
С целью выявления стабильного конформера соединений (18 а-в) методом ССП МО ЛКАО в приближении ММБО-РМ3 построена потенциальная кривая, отражающая зависимость величин энтальпий конформеров от диэдрического угла (0) вращения фрагментов вокруг связи С3-С4. По глоб&чьному минимуму на потенциальной кривой определен наиболее стабильный конформер с теплотой образования ДН/= -986.1 кДж/моль и величиной диэдрического угла (0) связи (Н-С3-С4-Н) 155.1°. Теоретически вычисленная по значению 0 константа спин-спинового взаимодействия Ш-С3-с4.н = 11.1 Гц хорошо согласуется с экспериментально найденной У = 10Гц.
3.2 Реакция с этиловым эфиром 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой кислоты
ЦОС (1 з) и этиловый эфир 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой кислоты (19) в результате взаимодействия образуют метилэтиловый эфир 3-(4-бромфенил)-4-циано-2,2-диметилпентандиовой кислоты (20).
22 a-r: R =
: Ph (a), 3-BrC6H4 (6), 4-(Me)2NC6H4 (в), 2-фурил (г).
Исследования показали, что образующийся на первом этапе промежуточный продукт (XII), выделяя бромцинкметилат, переходит в циклический интермедиат (XIII), который после гидролиза и дает конечные продукты - этиловые эфиры 4-арил-5,5-диметил-1-(4-метилфенил)-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты (22 а-г).
В ИК спектрах соединений (22а-г) присутствуют характеристические полосы поглощения кетонных групп пиперидинового цикла 1695 см"1 и сложноэфирного карбо-нила 1720 см'1. IMP спектры содержат следующие характерные сигналы (6, м. д.): два синглета протонов метальных групп в области 1.07-1.20 и два дублета метановых протонов у атомов С3 n С4 в области 3.63-3.67 и 4.63-4.65 с константой спин - спинового взаимодействия i н-с^-с^-н:= 14Гц. Данные спектров ПМР свидетельствуют о том, что соединения (22 а-г) образуются в виде одного геометрического изомера.
С целью получения дополнительной информации о строении соединений (22 а-г) полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении MNDO-PM3 изучен этиловьшэфир5,5-диметил-1-(4-метилфенил)-4-фенил-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты (22 а).
Теоретически соединение (22 а) может находиться в виде четырех стереоизоме-ров (А - D).
Данные расчетов показа™, что наиболее стабильными являются стереоизомеры
(A) и (В), в которых наиболее объемные группы Ph и COOEt максимально удалены друг от друга. Это подтверждается и тем, что теоретически найденные из значений двухгранных углов 0 по уравнению Карплуса с параметрами Батнера-Бая величины констант спин-спинового взаимодействия метановых протонов конформеров (А) и
(B), равные примерно 13 Гц, весьма близки к экспериментально определенным J н-с3-с4-н = 14 Гц. Таким образом, соединения (22 а-г) имеют предпочтительно структуру (А) или (В).
3.3.1 Реакцияэтиловыхэфиров4-арил-5,5-диметил-1-(4-метилфенил)-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты с аминами
4-MeC6H4, Ar
Дальнейшим этапом работы явилось изучение реакционной способности соединений (22 а-в) по отношению к морфолину и фенилгидразину. Было установлено, что в результате их взаимодействия образуются морфолиды и фенилгидразиды 4-арил-
5,5-диметил-1-(4-метилфенил)-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты (23 а-в) и (24 а, б) соответственно.
24а,б (56; 63%)
23 а-в: R = 4-МеС6Н4) Аг = Ph (а), 3-ВгСбН4 (б), 4-(Me)2NC(,H4 (в). 24 а, б: R = 4-МеСбК», Аг = Ph (a), 4-(Me)2NC6H4 (б).
В I IMP спектрах соединений (23 а-в, 24 а, б) присутствуют следующие характерные сигналы (б, м.д.): два синглета протонов метильных групп в области 1.07-1.23 и два дублета протонов у атомов С3 и С4 в области 3.80-3.86, 4.41-4.96 с J = 12Гц. Помимо этих сигналов в ПМР спектрах соединений (23 а-в) появляется уширенный мультиплет метиленовых протонов морфолидного остатка в области 3.15-3.50 м.д., а для соединений (24 а, б) присутствуют сигналы протонов фенилгидразидной группы (PhNHNHCO) в области 7.65-7.67, 9.70-9.71 м.д. Близость констант спин-спинового взаимодействия метановых протонов соединений (22 а-г) и (23 а-в, 24 а, б) позволяет предположить и подобие геометрий их молекул.
3.4 Реакция с амидами З-арил-2-ицанакриловой кислоты
Амиды З-арил-2-цианакриловой кислоты (25 а, б) взаимодействуют с реактивом Реформатского (1з) своим электрофильным метиленовым атомом углерода, образуя нитрилы 4-арил-5,5-диметил-1-К-2,6-диоксопиперидин -3-карбоновой кислоты (26 а, б).
26 а, 6 (45; 49%)
26 а, б: Я = Н, Аг = РЬ (а), Я = СМ2РЬ, Аг = 3,4-(МеО)2С6Н3(б).
Ход реакции аналогичен процессу взаимодействия реактива Реформатского (1з) с соединениями (21 а-г).
В спектрах ПМР продуктов (26 а, б) обнаружены следующие характерные сигналы (6, м.д.): два синглета метальных протонов в области 1.08-1.18 и два дублета протонов при атомах С3 и С4 при 3.90 и 5.34 (26а), 3.33 и 4.35 (266) с Д=12-13Гц. Кроме того, в спектре соединения (26 а) присутствует характерный синглет протона при атоме азота равный 8.16 м.д. Близость значений констант спин-спинового взаимодействия метановых протонов соединений (22 а-г) и (26 а ,б) позволяет предположить подобие структур их молекул.
3.5 Реакцияреактивов Реформатского (I) с алкиловыми эфирами 6,8-дибром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновойкислоты
Исследования показали, что реактивы Реформатского (I) реагируют с амиловыми зфирами 6,8-дибром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты (27 а, б) с образованием алкиловых эфиров 6,8-дибром-4(1-алкоксикарбонилалкил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты (28 а-з).
XV! 28 а-з (47-83%)
27 а,б: Я4=Ме (а), Е1 (б). 28 а-з: Я1 = Я2=Н, Я3 = Я4=Ме (а), Я4 = Е1 (б); Я1 = Н, Я2=Я3 = Я4 = Ме (в), Я4 = Е1 (г); Я1 = Н, Я2 = Я3 = Ее, Я4=Ме (д), Я4=Е1 (е); Я1 = Я2 = Я3 = Я4= Ме(ж),Я4=ЕКз).
Реакция протекает региоспецифично: нуклеофильные реагенты (I а, в, е, з) атакуют исключительно электрофильный углеродный атом С4 гетероцикла, образуя через стадию интермедиата (XVI) целевые продукты-алкиловые эфиры 6,8-дибром-4-(1-алкоксикарбонилалкил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты (28 а-з).
В ИК спектрах соединений (28 а-з) присутствуют характеристические полосы поглощения (см* )в области 1730-1760,1770-1790, принадлежащие карбонилам слож-ноэфирных групп и лактонного цикла соответственно. В спектрах ПМР соединений (28 а, в-з) имеется один набор сигналов протонов групп, свидетельствующий о нахождении полученных веществ в виде одного геометрического изомера. Важной дополнительной особенностью спектров ПМР соединений (28 а, в-з) является то, что сигнал протона С3Н в области 3.65-4.20 м.д. проявляется в виде синглета, т.е. константа спин-спинового взаимодействия J H-CV-H пренебрежительно мала У < 2 Гц).
С целью интерпретации полученных результатов проведен расчет геометрии молекулы соединения (28 а) полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении ММЭО-РМ3. Найдено, что стереоизомеры (Л-Э) соединения (28 а) характеризуются различными значениями энтальпий образования, диэдрических углов и констант спин-спинового взаимодействия метановых протонов лактонного цикла:
3.6 Реакция реактива Реформатского (II) с алкиловыми эфирами 6-К'-8^?-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты
Для введения лактонного цикла в гетероциклические соединения изучено взаимодействие реактива Реформатского (И) на основе З-бромтетрагидрофуран-2-она (2) с алкиловыми эфирами 6-бром-, 6,8-дибром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты (29а-в).
ЦОС (II) региоспецифично присоединяется по двойной связи субстратов (29 а-в), образуя интермедиат (XVII). Гидролиз последнего приводит к конечным продуктам -&1киловым эфирам 6-И'-8-К2-4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты (30 а-в).
В ИК спектрах соединений (30 а-в) присутствуют характеристические полосы поглощения (см") в области 1735-1745,1770-1795, принадлежащие карбонилам сложноэфирной группы и лактонных циклов соответственно. Характер сигналов ПМР спектров свидетельствует о том, что синтезированные соединения (30 а-в) образуются в виде одного изомера, а константы спин-спинового взаимодействия протонов JH-C3-с4. н меньше 2 Гц.
Теоретические расчеты энергетических и геометрических характеристик, а так же величин констант спин-спинового взаимодействия вициальных метановых протонов стереоизомеров соединения (30 б) полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближении MNDO-PM3 в совокупности с экспериментальными данными подтверждают аналогию структур продуктов (30 а, б) и (28 а-з). А именно, данные соединения существуют в виде двух энергетически выгодных стереоизомеров с конфигураци-
ей хиральных центров С3 и С4, предполагающей максимальное удаление друг от друга наиболее объёмных заместителей.
3.7 Реакция реактива Реформатского (^ с 3-ацетил-, 3-бетоил-2-оксо-2Н-хроменами
В процессе исследований было установлено, что компоненты реакционной смеси взаимодействуют следующим образом:
32 а, 6 (34; 55%)
32 а, б: Я = Ме (а), РЬ (б).
Реакция проводилась в среде эфир-бензол-ГМФТА. На первой стадии процесса реактив Реформатского присоединяется к электрофильному углеродному атому С4 субстрата (31а, б), давая промежуточное цинкорганическое соединение (XVIII), после гидролиза которого были выделены 3-ацетил-, 3-бензоил-4-(1-метоксикарбонил-1-метилэтил)-2-оксохроманы (32 а, б).
В ПМР спектрах соединений (32 а, б), снятых в растворе CDCb, проявляются синглеты (5, м.д.) метановых протонов у атома С4 3.93 (32 а) и 4.26 (32 б) и протонов гидроксильных групп 12.82 (32 а) и 12.93 (32 б) при полном отсутствии сигналов протонов в С"*- положении. Этот факт, а также наличие в ИК спектрах синтезированных продуктов заниженной характеристической полосы поглощения лактонного карбони-ла 1720 см"', участвующего в образовании внутримолекулярной водородной связи, говорят о том, что вещества (32 а, б) имеют исключительно енольную структуру (е-). В смеси CDCb • ДМСО (1:2) соединение (32 а) состоит из кетонной (к-) и енольной (е-) форм в соотношении 55:45% соответственно.
3.8 Реакция реактива Реформатского (Iз) с алкиловыми эфирами 3-оксо-ЗН-бензо[/]хромен-2-карбоновойкислоты
Взаимодействие реактива Реформатского (1з) с алкиловыми эфирами 3-оксо-ЗН-бензо[1]хромен-2-карбоновой кислоты (33 а,б) показало, что цинкорганический реагент (1з) регио- и стереоспецифично присоединяется к двойной связи субстрата, образуя интермедиат (XIX). Гидролиз промежуточного продукта (XIX) приводит к образованию алкиловых эфиров 1-(1-метоксикарбонил-1-метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1 Н-бензо[г]хромен-2-карбоновой кислоты (34 а, б).
В ИК спектрах присутствуют характеристические полосы поглощения в области 1730-1750,1780-1790 см"1, принадлежащие карбонилам сложноэфирных групп и лак-тонного цикла соответственно. Данные спектров ПМР свидетельствуют о том, что соединения (34 а,б) образуются в виде одного геометрического изомера, причем константа спин-спинового взаимодействия Ш-С'-С'-Н меньше 2 Гц. Незначительная величина ШС'-С'-Н протонов, связанных с атомами углерода С1 и С2, по-видимому, обусловлена близостью двугранного угла Н-С'-С2-Н к 90°. С целью подтверждения этого предположения, а также получения дополнительной информации о строении синтезированных соединений, мы провели расчет молекулы метилового эфира 1-(1-метоксикарбонил-1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1 Н-бензо[(|хромен-2-карбоновой кислоты (34 а) полуэмпирическим методом ССП МО ЛКАО в приближениях ММЭО-РМЗ.
Теоретически соединение (34 а) может существовать в виде четырех стереоизо-меров (Л-Э).
Как следует из уравнения величин энтальпий образования (АН/) стереоизомеров наиболее стабильными являются изомеры (А) или (В).
Таким образом, полученные данные позволяют полагать, что синтезированные соединения (34 а, б), вероятно, имеют структуру типа (А) или (В).
3.9 Реакция реактива Реформатского (II) с алкиловыми эфирами 3-оксо-ЗН-беюоЦ]хромен-2-кар6оновой кислоты
Ход реакции аналогичен взаимодействию, описанному в разделе 3.6.
В результате были выделены алкиловые эфиры 1-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-Ш-бензо[1]хромен-2-карбоновой кислоты (35 а, б).
В ИК спектрах полученных соединений (35 а, б) присутствуют характеристические полосы поглощения в области 1735-1745,1770-1795 см"1, принадлежащие карбо-нилам сложноэфирной группы и лактонных циклов соответственно.
ПМР спектры соединений (35 а, б) содержат следующие характерные сигналы (5, м.д.): синглет протона у атома С2 при 3.83 и дублеты протонов у атома С1 при 4.80 (а), 4.76 (б), с JH-CV-H меньше 2 Гц.
ЗЛО Реакция реактивов Реформатского с амидами 6-^-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты
Реакция реактивов Реформатского (I г, з) с бензиламидом 6-бром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты (36) протекает по следующей схеме:
^сомно-ун
Взаимодействие проводилось в среде эфир-бензол-ГМФТА, в результате чего образующийся на промежуточной стадии цинкорганический интермедиат (XXI) после гидролиза давал конечные продукты - бензиламиды 6-бром-4-(1-алкоксикарбонилалкил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты (37 а, б).
В ИК спектре соединений (37 а, б) имеется полоса поглощения амидного карбо-нила и связи NH около 1650 и 3330 см"1 соответственно.
При проведении реакции ЦОС (I а, в, д, з) с амидами 6-Я3-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты (38 а-д) в смеси эфир-бензолТМФТА-ТГФ (2:1:1:1) была осуществлена циклизация интермедиата (XXII) и превращение его в интермедиат (XXIII).
■СОМНАг
.СООМе гпвг
Iа.вдз КЧ^-^Д^ХОМ-Аг
ОД
-Ме02лВг
38 а-д
ХХП
39 а-о (60-85%)
ХХ1П
38 а-д: Я5 = Н. Аг = 4-МеС6Н4 (а), 4-ВгСбН4 (б), 4-МеОС6Н4 (в), Я3 = Вг, Аг = 4-МеС6Н4 (г), 4-МеОС6Н4 (д). 39 а-о: Я3 = Н, Аг = 4-МеС6Н4: Я = Я2 = Н, (а), Я' = Н, Я2 = Ме, (б), Я' = Н, И2 = Е1 (в), Я1 = Я2 = Ме (г); Аг = 4-ВгС6Н4: Я1 = Н, Я2 = Ме (д), Я1 = Н, Я2 = Е1 (е), Я" = Я2 = Ме (ж); Аг = 4-МеОС6Н4: Я1 = Н, Я2 = Ме (з), Я1 = Я2 =Ме (и); Я3=Вг, Аг = 4-МеС6Н4> Я1 = Н, Я2 = Ме (к); Я2 = Й (л);Я' = Я2 = Ме (м); Аг = 4-МеОС6Н„, Я1 = Н, Я2 = Ме (н); Я2 = Е( (о).
Продукты реакции - 3-Аг-1-К1-1-К2-9-К3-4а,10Ь-дигцдро-Ш-хромено[3,4-с]пиридин-2,4,5-трионы (39 а-о).
В ИК спектрах присутствуют характеристические полосы поглощения кетонных групп пиридинового цикла около 1695 и 1730 см"1 и лактонного карбонила в области 1760-1770 см"1. В спектрах ПМР имеется характерный дублет в области 4.30-4.53 м.д. У = 6 Гц), принадлежащий метиловому протону (С4аН). Спектры ПМР свидетельствуют о том, что соединения (39 а, г, ж, и, м), имеющие одинаковые заместители у атома углерода С1, образуются в виде одного геометрического изомера. В случае, когда Я1 * Я2, за счет различного расположения этих заместителей относительно плоскости пиридинового цикла образуются смеси геометрических изомеров. Поэтому ПМР спектры соединений (39 б, в, д, е, з) сняты в растворителях ДМСО-СЭСЪ или ДМСО, что позволило сделать более четкое отнесение сигналов к соответствующим протонам групп. Например, спектр ПМР соединения (39 з), снятый в растворе ДМСО-СЭС13 (1:3), дает возможность точно отнести трудноопределимый сигнал протона С'Н в области 2.40-3.00м м.д. к минорному изомеру (-40%) и в области 3.00-3.60м м.д. - к основному изомеру (-60%). В ДМСО разделяются сигналы протонов [СШЬН и С4аН], проявляясь в областях 3.80-4.50м м.д. и 4.63д м.д. соответственно. Наиболее характерной особенностью спектров ПМР полученных веществ (особенно при их снятии в растворах ДМСО) является присутствие дублетного сигнала протона С4!Н с константой спин-спинового взаимодействия равной 6-7 Гц.
Опираясь на данную характеристику синтезированных соединений, мы провели расчет геометрии 1,1 -диметил-3-(4-толил)-4а, 10Ь-дигидро-1 Н-хромено[3,4-с]пиридин-2,4,5-триона (39 г) полуэмпирическим методом ССП МО ИКАО в приближении ММЭО-РМ3. Как показали расчеты, соединение (39 г) может существовать в виде четырех стереоизомеров (Л-Э).
В реальных спектрах ПМР указанная константа равна 6 Гц, что с оп-
ределенностью говорит об образовании данного соединения, как и остальных веществ (39 а-о), в виде одного стереоизомера типа (С) или ф).
Выводы
Найдено, что в присутствии диоксана процесс ацилирования цинкорга-нических интермедиатов лежит в кинетической области и состав продуктов реакции определяется скоростями атаки молекул хлорацилов по О- и С-реакционным центрам реактивов Реформатского. Появление алкиль-ных заместителей у С-реакционного центра реактивов Реформатского, а так же использование пространственно объёмных хлорацилов сдвигает взаимодействие в сторону преимущественного образования продуктов О-ацилирования - 1-алкокси-1-ацилоксиалкенов.
Показано, что имины салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафтальдегида взаимодействуют с реактивом Реформатского в среде эфир-бензол-ГМФТА-ТГФ с образованием лактамов -1 -Аг-3,3-диметил- 4-(2-оксифенил)-, -(5-бром-2-оксифенил)-, -(3,5-дибром-2-оксифенил)-, -(2-оксинафтил-1 )-азетидин-2-онов. Обнаружено, что арилглиоксали взаимодействуют с реактивами Реформатского в среде эфир-бензол-ГМФТА обеими карбонильными группами, образуя продукты циклического строения - 1-Аг-4,8-диметил-, -4,4,8,8-тетраметил-2,6-диоксабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионы. Выявлено, что реакция реактива Реформатского с о-фталевым альдегидом в различных растворителях идет по обеим карбонильным группам с образованием этилового эфира 3-гидрокси-3-[2-(1-гидрокси-2-этоксикарбонил-2-метилпропил)-фенил]-2,2-диметилпропановой кислоты. Показано, что взаимодействие реактива Реформатского с эфирами 2-арилметиленмалоновой и этиловым эфиром 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой кислот идет по электрофильному атому углерода двойной связи субстрата с образованием диметилового эфира З-арил-4-метоксикарбонил-2,2-диметилпентандиовой и метилэтилового эфира 3-(4-бромфенил)-4-циано-2,2-диметилпентандиовой кислот. . Обнаружено, что реакция реактива Реформатского с этиловым эфиром 3-арил-2-(4-метилфенилкарбомоил)-акриловой и амидами З-арил-2-циан-акриловой кислот протекает с образованием продуктов циклического строения - эфиров и нитрилов 4-арил-5,5-диметил-1-К-2,6-
1.
2.
3.
4.
диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты. Показано, что взаимодействиие эфиров 4-арил-5,5-диметил- 1-(4-метилфенил)-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты с морфолином и фенилгидразином идет с образованием соответствующих морфолидов и фенилгидразидов 4-арил-5,5-диметил-1 -(4-метилфенил)-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты.
6. Установлено, что алкиловые эфиры 6-Я'-8-Я2-2-ОКСО-2Н-хроМеН-3-карбоновой кислоты и алкиловые эфиры 3-оксо-ЗН-бензо[/]хромен-2-карбоновой кислоты, а так же 3-ацетил-, 3-бензоил-2-оксо-2Н-хромены, региоспецифично присоединяют реактивы Реформатского по активированной двойной связи с образованием алкиловых эфиров 6-Я'-8-Я2-4-(1 -алкоксикарбонилалкил)-,-4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 1-(1-метоксикарбонил-1-метилэтил)-, -(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[Л]хромен-2-карбоновой кислоты, 3-ацетил-, 3-бензоил-4-(1-алкоксикарбонилалкил)-2-оксохроманов. Показано, что 3-ацетил-, 3-бензоил-4-(1-алкоксикарбонилалкил)-2-оксохроманы существуют в енольной форме.
7. Выявлено, что реактивы Реформатского в среде эфир-бензол-ГМФТА-ТГФ взаимодействуют с амидами 6-Я3-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты с образованием циклических продуктов - 3-Лг-1-К'-1-Я2-9-Я3-4а,10Ь-дигидро-1Н-хромено[3,4-с]пиридин-2,4,5-трионов, а реакция бен-зиламида 6-бром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты с реактивами Реформатского приводит к ациклическим продуктам - бензиламидам 6-бром-4-( I -алкоксикарбонилалкил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты.
8. Синтезировано 74 ранее не описанных в литературе соединений, изучены их ИК и ПМР спектры. На основании совместного использования методов ССП МО ЛКАО и ПМР спектроскопии определены структурные особенности их геометрии.
Автор благодарит за помощь в проведении квантово-химических расчетов д.х.н., доцента кафедры органической химии ПГУ Шурова С. Н.
Основное содержание диссертации опубликовано в работах:
1. Фотин В.В., Фотин Д.В., Щепин В.В. / Реакция реактива Реформатского с хло-рацилами в присутствии диоксана // Тез. докл. "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Екатеринбург, 1998. С. 111.
2. Фотин В.В., Щепин В.В., Фотин Д.В., Вахрин М.И. / Изучение реакции сложных эфиров а-бромзамещенных кислот с цинком и хлорангидридами кислот в присутствии диоксана//ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 9. С. 1310-1313.
3. Щепин В.В., Фотин Д.В., Недугов А.Н., Фотин В.В., Вахрин М.И. / Синтез 1-арил-4,4,8,8-тетраметил-2,6-диоксабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов // ХГС. 2001. №5. С. 704-705.
4. Щепин В.В., Фотин Д.В., Недугов А.Н., Фотин В.В., Шуров С.Н., Вахрин М.И. / Реакция алкиловых эфиров 2-бромзамещенных алкановых кислот с цинком и арилглиоксалями // Тез. докл. "Перспективы развития естественных наук в высшей школе". Пермь, 2001. С. 37-39.
5. Щепин В.В., Фотин Д.В., Недугов А.Н., Фотин В.В., Шуров С.Н. / Изучение реакции алкиловых эфиров 2-бромзамещенных алкановых кислот с цинком и арилглиоксалями // ЖОрХ. 2002. Т. 38. Вып. 2. С. 278-280.
6. Фотин Д.В., Щепин В.В., Фотин В.В. / Изучение взаимодействия алкиловых эфиров замещенной 2-оксохромен-З-карбоновой кислоты с реактивом Реформатского // Тез. докл. V Молодежной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 2002. С. 462.
7. Щепин В.В., Фотин Д.В. / Синтез замещенных 4а,10Ь-дигидро-1Н-хромено[3,4-с]пиридин-2,4,5-трионов реакцией Реформатского // ХГС. 2002. №11. С. 1618.
8. Фотин Д.В., Щепин В.В., Фотин В.В. / Исследование взаимодействия алкиловых эфиров 3-оксо-2,3-дигидро-Ш-бенло[1]хромен-2-карбоновой кислоты с реактивом Реформатского // Тез. докл. V Молодежной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 2002. С. 501.
9. Фотин Д. В., Щепин В. В., Русских Н. Ю., Макарова Я. А., Кашина Ю. И. / Взаимодействие реактива Реформатского с 3-бензоил-2-оксо-2Н-хроменом // Материалы отчетной научной конференции студентов и аспирантов Пермского Государственного Университета. Пермь, 2003. С. 14.
10. Щепин В. В., Фотин Д. В./ Реакция реактивов Реформатского, образованных из алкиловых эфиров 2-бромалкановых кислот и цинка, с производными 2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты // Тез. докл. "Кислород и серусодержащие гетероциклы". IBS PRESS. M. Т. 1. С. 234.
11. Фотин Д. В., Щепин В. В. / Реакция реактива Реформатского, полученного из метилового эфира а-бромизомасляной .кислоты и цинка, с эфирами и амидами 2-арилметиленмалоновой кислоты // Тез. докл. VII Молодёжной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 2004. С. 258.
12. Щепин В. В., Фотин Д. В., Фотин В. В., Вахрин М. И. / Изучение реакции реактивов Реформатского с N-замещенными амидами 6-бром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты // ЖОрХ. 2004. Т.40. Вып. 6. С. 929-931.
Подписано в печать ЗУОл.оЦ.. Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1д Уч. изд. л.'/* Тираж юоэкз. Заказ № 16Ц .
Типография Пермского госуниверситета. 614990, г. Пермь, ул. Букирева, 15.
г'
17757
РНБ Русский фонд '
2005-4 15509
Общая характеристика работы.
Глава 1. Реакции реактивов Реформатского с хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот, карбонильными соединениями, соединениями с активированной двойной связью и иминами (литературный обзор).
1.1. Синтез и строение реактивов Реформатского.
1.2. Реакции реактивов Реформатского с хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот.
1.2.1. Реакции с хлорангидридами карбоновых кислот.
1.2.2. Реакции с ангидридами карбоновых кислот.
1.3. Реакции реактивов Реформатского с карбонильными соединениями.
1.3.1. Металлическая компонента в реакции Реформатского.
1.3.2. Легкогидролизующиеся эфиры и соли а-галогенкарбоновых кислот в реакции Реформатского.
1.3.3. Реакции эфиров а,а-ди- и а,а,а-три-галогенкарбоновых кислот с цинком и карбонильными соединениями.
1.3.4. Реакции амидов а-галогенкарбоновых кислот с цинком и карбонильными соединениями.
1.3.5. Взаимодействие нитрилов а-галогенкарбоновых кислот с цинком и карбонильными соединениями.
1.3.6. Винилоги а-галогенкарбоновых кислот в реакции Реформатского.
1.4. Реакции реактивов Реформатского с соединениями с активированной двойной связью.
1.5. Реакции реактивов Реформатского с иминами.
1.6. Практическое использование реакции Реформатского.
Глава 2. Взаимодействие реактивов Реформатского с хлорацилами, иминами оксиальдегидов и дикарбонильными соединениями.
2.1. Синтез реактивов Реформатского.
2.2. Реакция с хларацилами.
2.3. Реакция с 5-бромсалициловым альдегидом и иминами салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафтальдегида.
2.4. Реакции с арилглиоксалями.
2.5. Реакция с о-фталевым альдегидом.
Глава 3. Реакция с соединениями с активированной электроноакцепторными группами двойной связью.
3.1. Реакция с диметиловыми эфирами 2-арилметиленмалоновой кислоты.
3.2. Реакция с этиловым эфиром 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой кислоты.
3.3. Реакция с этиловыми эфирами 3-арил-2-(4-метилфенилкарбомоил)-акриловой кислоты.
3.3.1. Реакция этиловых эфиров 4-арил-5,5-диметил-1-(4-метилфенил)-2,6диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты с аминами.
3.4. Реакция с амидами З-арил-2-цианакриловой кислоты.
3.5. Реакция реактивов Реформатского (V) с алкиловыми эфирами 6,8-дибром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты.
3.6. Реакция реактива Реформатского (VI) с алкиловыми эфирами 6-R -8-R -2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты.
3.7. Реакция реактива Реформатского (V з) с 3-ацетил-, 3-бензоил-2-оксо-2Н-хроменами.
3.8. Реакция реактива Реформатского (V з) с алкиловыми эфирами З-оксо-ЗН-бензо[£]хромен-2-карбоновой кислоты.
3.9. Реакция реактива Реформатского (VI) с алкиловыми эфирами З-оксо-ЗН-бензо[1]хромен-2-карбоновой кислоты.
3.10. Реакция реактивов Реформатского с амидами 6-R3-2 -оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты.
Глава 4. Экспериментальная часть.
Таблицы.
Выводы.
Актуальность темы
Одно из приоритетных направлений органической химии — изучение и применение металлорганических интермедиатов. Особое место среди них занимают реактивы Реформатского- цинкорганические соединения (ЦОС), образованные из функциональных галогенсодержащих веществ. Широкие исследования в этой области в последние годы ведутся в двух направлениях.
Во-первых, делаются шаги к более глубокому изучению природы ЦОС, так как литературные данные свидетельствуют о нахождении их как в С — «карбениатной»-, так и в О — «енолятной»- формах. При этом, независимо от строения, реактивы Реформатского в большинстве процессов ведут себя как С-нуклеофильные частицы. Однако, при взаимодействии их с «жесткими» электрофилами, такими как галогенацилы, хлорсиланы и т.д., могут получаться и О-продукты. Такие противоположные результаты стимулируют поиск и изучение реакций, проливающих свет на природу и реакционную способность реактивов Реформатского.
Второе направление исследований в области реакции Реформатского связано с изысканием новых классов функциональных галогенсодержащих соединений, заменой цинка на другие металлы (Li, Na, Mg, Si, Sn, Cd, In и др.), варьированием условий эксперимента (растворитель, ультразвук, электрический ток и т.д.). Анализ этих данных еще раз подчеркивает преимущества классического варианта реакции Реформатского, которые заключаются в простоте методик, сравнительно небольшом времени проведения синтезов, регио- и стерео-селективности процессов, низкой токсичности ЦОС и высоких выходах конечных продуктов. Реактивы Реформатского в настоящее время продолжают оставаться важнейшими синтонами для функционализации органических соединений. Поэтому исследование новых областей применения реактивов Реформатского в получении функциональных ациклических и гетероциклических соединений представляется актуальным.
Цель работы
1. Изучение двойственной реакционной способности реактивов Реформатского в реакциях с хлорацилами.
2. Исследование реакций реактивов Реформатского с бифункциональными молекулами - иминами оксиальдегидов, дикарбонильными соединениями.
3. Изучение реакции реактивов Реформатского с соединениями, содержащими активированную двойную связь — диметиловыми эфирами 2-арилметиленмалоновой и этиловым эфиром 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой кислот, эфирами и нитрилами З-арил-2-арилкарбомоилакриловой кислоты, эфирами и амидами замещенной 2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты, 3-ацетил-, 3-бензоил-2-оксо-2Н-хроменами, эфирами 3-оксо-ЗН-бензо[^хромен-2-карбоновой кислоты.
Научная новизна
Впервые проведено систематическое изучение реакции реактивов Реформатского с хлорацилами. Показано, что реактивы Реформатского по отношению к "жестким" электрофильным реагентам - хлорацилам, ведут себя как амбидентные нуклеофильные системы, проявляющие двойственную реакционную способность. Выявлены новые закономерности двойственного реагирования цинкорганических интермедиатов, которые определяют образование как С-, так и О - ацилированных производных.
Впервые осуществлено взаимодействие реактивов Реформатского, полученных из эфиров 2-бромалкановых кислот и 3-бромтетрагидрофуран -2-она, с широким рядом электрофильных субстратов, таких как: 5-бромсалициловый альдегид, имины салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафтальдегида, замещенные арилглиоксали, диметиловые эфиры 2-арилметиленмалоновой и этиловый эфир 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой всислот, эфиры и нитрилы З-арил-2-арилкарбомоилакриловой кислоты, эфиры и амиды 6-бром-, 6,8-дибром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты, 3-ацетил-, 3-бензоил-2-оксо-2Н-хромены, эфиры 3-оксо-ЗН-бензо[Г]хромен-2-карбоновой кислоты. Изучено влияние внутримолекулярных факторов и природы растворителя на ход реакций. Впервые проведено систематическое использование ГМФТА в реакциях Реформатского и показана его принципиальная роль в реализации синтезов. Найдены новые возможности химического регулирования процессами, позволяющие целенаправленно получать ациклические или гетероциклические структуры.
Впервые с использованием методов ПМР и квантовой химии (ССП МО ЛКАО) изучена геометрия диметиловых эфиров 3-арил-4-метоксикарбонил-2,2диметилпентандиовой кислоты, 1-арил- 4,4,8,8-тетраметил-2,6диоксабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов, эфиров 4-арил-5,5-диметил-1-(4метилфенил)-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 1
6,8-дибром-4-( 1 -алкоксикарбонилалкил)-, 6-R -8-R -4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 1-(1-метоксикарбонил-1 -метилэтил)-3-оксо-2,3-дигидро-1 Н-бензо[^хромен-2-карбоновой кислоты и 3-арил-1-К -1-Я -9-К -4а,10Ь-дигидро-1Н-хромено[3,4 с]пиридин-2,4,5-трионов.
Практическая ценность
Разработаны новые эффективные методы получения ациклических и гетероциклических соединений: 1-арил-3,3-диметил-4-(2-оксиарил)-азетидин-2-онов, 1 -арил-4,8-диметил-, -4,4,8,8-тетраметил-2,6-диоксабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов, 1-(4-бромметилфенил)-, 1 -(4-дибромметилфенил)-, 1-(4-трибромметилфенил)-4,4,8,8-тетраметил-2,6-диоксабицикло[3.3.0]-октан-3,7-^ дионов, диметиловых эфиров 3-арил-4-метоксикарбонил-2,2диметилпентандиовой кислоты, метилэтилового эфира 3-(4-бромфенил)-4циано-2,2-диметилпентандиовой кислоты, нитрилов, морфолидов, фенилгидразидов и этиловых эфиров 4-арил-5,5-диметил-1-11-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 6,8-дибром-4-(1
1 л алкоксикарбонилалкил)-, 6-R -8-R -4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты, 3-ацетил-, 3-бензоил-4-(1-метоксикарбонил-1-метилэтил)-хроман-2-онов, алкиловых эфиров 1-(1-метоксикарбонил-1-метилэтил)-, -(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[£]хромен-2-карбоновой кислоты, бензиламидов 6-бром-4-(1-этоксикарбонилэтил)-, -(1 -метоксикарбонил-1 -метилэтил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты, 3-арил
1-R -1 -R -9-R -4а, 1 Ob -дигидро-1 Н-хромено [3,4с]пиридин-2,4,5-трионов.
Выводы
Найдено, что в присутствии диоксана процесс ацилирования цинкорганических интермедиатов лежит в кинетической области и состав продуктов реакции определяется скоростями атаки молекул хлорацилов по О- и С-реакционным центрам реактивов Реформатского. Появление алкильных заместителей у С-реакционного центра реактивов Реформатского, а так же использование пространственно объёмных хлорацилов сдвигает взаимодействие в сторону преимущественного образования продуктов О-ацилирования — 1-алкокси-1-ацилоксиалкенов. Показано, что имины салицилового, 5-бром-, 3,5-дибром-салицилового альдегидов и 2-оксинафтальдегида взаимодействуют с реактивом Реформатского в среде эфир-бензол-ГМФТА-ТГФ с образованием лактамов - 1-Аг-3,3-диметил- 4-(2-оксифенил)-, -(5-бром-2-оксифенил)-, -(3,5-дибром-2-оксифенил)-, -(2-оксинафтил-1 )-азетидин-2-онов. Обнаружено, что арилглиоксали взаимодействуют с реактивами Реформатского в среде эфир-бензол-ГМФТА обеими карбонильными группами, образуя продукты циклического строения - 1-Аг-4,8-диметил-, -4,4,8,8-тетраметил-2,6-диоксабицикло[3.3,0]октан-3,7-дионы. Выявлено, что реакция реактива Реформатского с о-фталевым альдегидом в различных растворителях идет по обеим карбонильным группам с образованием этилового эфира 3-гидрокси-3-[2-(1-гидрокси-2-этоксикарбонил-2-метилпропил)-фенил]-2,2-диметилпропановой кислоты.
Показано, что взаимодействие реактива Реформатского с эфирами 2-арилметиленмалоновой и этиловым эфиром 3-(4-бромфенил)-2-цианакриловой кислот идет по электрофильному атому углерода двойной связи субстрата с образованием диметилового эфира З-арил-4-метоксикарбонил-2,2-диметилпентандиовой и метилэтилового эфира 3-(4-бромфенил)-4-циано-2,2-диметилпентандиовой кислот.
Обнаружено, что реакция реактива Реформатского с этиловым эфиром 3-арил-2-(4-метилфенилкарбомоил)-акриловой и амидами З-арил-2-циан-акриловой кислот протекает с образованием продуктов циклического строения - эфиров и нитрилов 4-арил-5,5-диметил-1 -R-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты. Показано, что взаимодействиие эфиров 4-арил-5,5-диметил-1-(4-метилфенил)-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты с морфолином и фенилгидразином идет с образованием соответствующих морфолидов и фенилгидразидов 4-арил-5,5-диметил-1 -(4-метилфенил)-2,6-диоксопиперидин-3-карбоновой кислоты. t У
Установлено, что алкиловые эфиры 6-R -8-R -2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты и алкиловые эфиры 3-оксо-ЗН-бензо[/]хромен-2-карбоновой кислоты, а так же 3-ацетил-, 3-бензоил-2-оксо-2Н-хромены, региоспецифично присоединяют реактивы Реформатского по активированной двойной связи с образованием алкиловых эфиров 6-R1-8-R -4-( 1 -алкоксикарбонилалкил)-, -4-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 1-(1-метоксикарбонил- 1-метилэтил)-, -(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[^хромен-2-карбоновой кислоты, 3-ацетил-, 3-бензоил-4-(1-алкоксикарбонилалкил)-2-оксохроманов. Показано, что 3-ацетил-, 3-бензоил-4-( 1 -алкоксикарбонилалкил)-2-оксохроманы существуют в енольной форме.
Выявлено, что реактивы Реформатского в среде эфир-бензол-ГМФТА-ТГФ взаимодействуют с амидами 6
R3-2 -оксо-2Н-хромен-3-карбоновой
12 3 кислоты с образованием циклических продуктов
3 - Ar-1-R -1 -R -9-R -4а,10Ь-дигидро-1Н-хромено[3,4-с]пиридин-2,4,5-трионов, а реакция бензиламида 6-бром-2-оксо-2Н-хромен-3-карбоновой кислоты с реактивами Реформатского приводит к ациклическим продуктам -бензиламидам 6-бром-4-(1-алкоксикарбонилалкил)-2-оксохроман-3-карбоновой кислоты.
8. Синтезировано 74 ранее не описанных в литературе соединений, изучены их ИК и ПМР спектры. На основании совместного использования методов ССП МО JIKAO и ПМР спектроскопии определены структурные особенности их геометрии. л
Автор благодарит за помощь в проведении квантово-химических расчетов д.х.н., доцента кафедры органической химии ПГУ Шурова С. Н.
1. Реформатский С. Н. / Новый синтез двухатомных одноосновных кислот из кетонов // ЖРФХО. 1887. Т. 19. С. 298-299.
2. Шрайнер Р. / В кн.: Органические реакции // М.: ИЛ. 1948. Сб. 1. С. 9-52.
3. Вульфсон Н. С., Виноград JI. X. / В кн.: Реакции и методы исследования органических соединений // М.: Химия. 1967. Кн. 17. С. 556.
4. Gaudemar М. / La reaction de Reformatsky au cours des trente dernieres annees // Organomet. Chem. Rev. 1972. A8. P. 183-233.
5. Alois Furstner / Recent Advancement in the Reformatsky Reaction.
6. Poller R. C., Silver D. / Organozinc and other organometallic compounds derived from N, N-diethylbromoacetamide // J. Organometall. Chem. 1978. V. 157. P. 247-253.
7. Orsini F., Plizzoni F., Ricca G. / C-mettaleted Reformatsky intermediates structure and reactivity // Tetrahedron. 1984. V. 40. № 14. P. 2781-2787.
8. Orsini F., Plizzoni F., Ricca G. / Reformatsky intermediate. A C-mettaleted species // Tetrahedron Lett. 1982. V. 23. № 38. P. 3945-3948.
9. Zimmerman H. E., Traxler M. D. / The stereochemistry of the Ivanov and Reformatsky reaction // JACS. 1957. V. 79. № 8. P. 1920-1923.
10. Vaughan W. R., Bernstein S. C., Lorber M. E. / The Reformatsky reaction. I. Zinc and ethyl a-bromoisobutyrate // J. Org. Chem. 1965. V. 30. № 6. P. 17901793.
11. Vaughan W. R., Knoess P. H. 1 The Reformatsky reaction. II. The nature of the reagent // J. Org. Chem. 1970. V. 35. № 7. P. 2394-2396.
12. Gaudemar M., Martin M. / Sur la reaction de Reformatsky structure du zincique issu du bromoacetate d'ethyle // Chem. Rev. 1968. V. 267C. № 17. P. 1053-1056.
13. Dekker J., Boersma J., van der Kerk G. J. M. / The structure of the Reformatsky reagent // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983. V. 10. P. 553-555.
14. Dekker J., Budzelaar P. H. M., Boersma J., van der Kerk G. J. M., Spek A. L. / The nature of the Reformatsky reagent. Crystal structure of (BrZnCH2COOBu-t — THF) // Organometallics. 1984. V. 3. № 9. P. 1403-1407.
15. Cure J., Gaudemar M. / Sur la preparation, la structure et la reactivite du complexe de Reformatsky issu du N-diethylbromacetamide // Chem. Rev. 1967. V. 264C. № 1. P. 97-99.
16. Goasdone N., Gaudemar M. / Sur la reaction de Reformatsky: preparation, structure et proprietes des zinciques issus des a-bromonitriles // Chem. Rev. V. 1973. V. 259C. № 15. P. 861-864.
17. Rathke M. W., Sullivan D. F. / Isolation and characterization of lithio tert-butyl acetate, a stable ester enolate //J. Am. Chem. Soc. 1973. V. 95. № 9. P. 30503051.
18. Bayless P. L. Hauser C. R. / A Reformatsky type condensation of aroyl chlorides with ethyl a-bromoisobutyrate by means of zinc to from P-keto esters // J. Amer. Chem. Soc. 1954. V. 76. P. 2306-2307.
19. Лапкин И. И., Фотин В. В., Синани С. В. / О-ацилированные продукты реакции Реформатского // ЖОрХ. 1987. Т. 27. Вып. XXIII. С. 1326.
20. Wasserman Н. Н., Wentland S. Н., Stephen Н. / p-keto-esters derivatives from 1-ethoxyvinyl carboxylates // Chem. Communs. 1970. № 1. P. 1-2.
21. Щепин В. В., Ефремов Д. И., Русских Н. Ю. / Реакции полигалогенфункциональных соединений с металлами электрофильными реагентами. XIX. Реакции эфиров трихлоруксусной кислоты с цинком и хлорацилами // ЖОрХ. 1993. Т. 29. С. 480.
22. Normant Н. / a-haloenolates: their preparation and synthetic application // J. Organomet. Chem. 1975. V. 100. P. 189-190.
23. Castro В., Villireas J. / Enolates polyhalogenes. Reactif de Reformatsky des esters trichloroacetiques // Bull. Soc. Chim. France. 1969. P. 3521-3523.
24. Villireas J., Castro В., Ferracutti N. / Enolates polyhalogenes reactif de Reformatsky du trichloroacetate d'ethyle // Chem. rew. Acad. sci. 1968. V. 267C. № 15. P. 915-917.
25. Щепин В. В., Ефремов Д. И., Десятков Д. А. / Цинкорганический синтез новых гемм-, дигалоген функциональных ацилокси- и триметилсилилоксиэтенов // ЖОрХ. 1994. Т. 30. С. 1290
26. Виноград JI. X., Вульфсон Н. С. / Реакция Реформатского с а-галоиднитрилами. II. Конденсация хлорбензальдегидов с бромацетонитрилом // ЖОХ. 1959. Т. 29. С. 245.Ф
27. Couffignal R, Moreau J.-L. / Acylation des enolates lithiens d'esters ou de cetones au moyen d'anhydrides mixter carboxyliques et carboniques : preparation de P-cetoesters et de P-dicetones // J. Organomet. Chem. 1977. V. 127. P. 65-66.
28. Lion C., Dubois J.-E. / Synthesis of Li-secondary and Tertiary/ Secondary ketones by acylation of esters enolates and a-anions of carboxyiic acid salts // J. Chem. Res. Synop. 1980. V. 2. P. 44-49.
29. Logue M. W. / Condensation of tert-butil a-litluoisobutirate with acid chlorides.
30. A synthesis for P-keto acids and ketones // J. Org. Chem. 1974. V. 39. P. 34553456.
31. Lion C. / Action de chlorures d'acide encombres sur quelques enolates d'ester ou d'acid a,a-disubstitutes. Synthese de nouvelles cetones // Chem. Rev. 1978. V. 286C. P. 401-404.
32. Krapcho A. P., Kashdan D. S., Jahngen E. G. E., Lovey A. J. / A synthetic route to highly substituted ketone. Acylations of a-anions of carboxyiic acid salts with acid chlorides // J. Org. Chem. 1977. V. 42. P. 1189-1190.
33. Villieras J., Perriot P., Bourgain M., Normant J.-F. / Enolates d'esters. V. Preparation des analoques lithiens des reactifs de Reformatsky a partif des estersa,a-dichlores et a-monohalogenes. Reactivite // J. Organomet. Chem. 1975. V. 102. P. 129-130.
34. Rathke M. W. Sullivan D.F., Donald F. / Condensation of O-silyl acetals with acid chlorides. A synthesis of P-keto esters // Tetrahedron Lett. 1973. V. 15. P. 1297-1298.
35. Yokozawa Т., Nakai Т., Jshikawa N. / Alpha-acylation and allylation of (3,p,p-trifluoropropionic esters via the ketene silylacetals // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25. P. 3991-3992.
36. Nobuo J., Takeshi N., Kogyo D. Co., Ltd. / a-fluoroalkyl carboxylic acid esters and process for preparing the same // Пат. США 4582924. заявл. 7. 03. 84 № 586946. приор. 9. 03. 83 № 58-38786. Япония. МКИ С 07 С 69/76. С 07 С 69/73. НКИ 560/57.
37. Бурлаченко Г. С., Мальцев В. В., Бауков Ю. И., Луценко И. Ф. / О- и С-элементорганические изомеры. XV. Ацилирование О-замещенных кетенацеталей // ЖОХ. 1973. Т. 43. С. 1724.
38. Понамарев С. В., Луценко И. Ф. / Реакции а-металлированных оловоорганических кетонов и сложных эфиров // ЖОХ. 1964. Т. 34. С. 3450.
39. Лапкин И. И., Фотин В. В. / Новые синтезы с участием цинкорганических соединений. XXIII. Синтез сложных эфиров (3-ацилокси-а,(3-непредельныхкислот // ЖОрХ. 1975. Т. 11.Вып. 11.С.2319.
40. Mulari В. L., Zembrowski W. J. / Reformatsky reaction. Carboxymethylenation of cyclic anhydrides and reaction of products thereof// J. Org. Chem. 1991. V. 56. № 7. P. 2587-2588.
41. Choji Kashima, Xin Cheng Huang, Yukari Harada, Akira Hosomi / Synthesis of (3-keto esters by the Reformatsky reaction of 3-acyloxazolidin-2-ones and — thiazolidine-2-thiones // J. Org. Chem. 1993. V. 58. P. 793-794.
42. Schwartz K.-H., Kleiner K., Ludwig R., Schick H. / Electrochemically supported Reformatsky reaction: A convenient preparation of 2-substituted l-ethyl-3
43. Ф oxaalkanedioates // J. Org. Chem. 1992. V. 57. № 14. P. 4013-4015.
44. Schwartz K.-H., Kleiner К., Ludwig R., Schick H. / Reaction of electrochemically generated organometallics. 2. The use of zinc, titan, aluminium, indium, and iron as sacrificial anodes in the electrochemically assisted
45. Reformatsky reaction of ethyl 2-bromoalkanoates with succinic anhydride //
46. Chem. Ber. 1993. V. 126. № 5. P. 1247-1249.
47. Goasdoue N., Gaudemar M. / Cyanomethylzincbromide // Organomet. Synth. V. 4. Amsterdam etc. 1988. P. 414-415.
48. Goasdoue N., Gaudemar M. / Sur les zincique issus des a-bromonitriles. II. Reactivite avec les anhydrides d'acides // J. Organomet. Chem. 1972. V. 39. № 1. P. 29-38.
49. Wein J. / Anwendung der Reformatzky-reaktion zur synthese von Ephedrinbasen // Acta Chim. Hungar. 1958. V. 17. P. 181-182.
50. Хаузер Ч., Бресло Д. // Синтезы органических препаратов. III. Издатинлит, 1952. С. 518.
51. Tanaka К., Kishigami S., Toda F. / Reformatsky and luche reaction in the absence of solvent//J. Org. Chem. 1991. V. 56. № 13. P. 4333-4334.
52. Moriwake T. / The Reformatsky reaction. I. Condensation of ketones and t-bytil bromoacetate by magnesium // J. Org. Chem. 1966. V. 31. P. 983-984.
53. Шавердина H. И., Кочешков К. A. // Методы элементорганической химии. ^ Цинк, Кадмий. М.: Наука. 1964. С. 235.
54. Burkhardt Е., Rieke R. D. / Direct preparation of organocadmium compounds from highly reactive cadmium metal powders // J. Org. Chem. 1985. V. 50. P. 416-417.
55. Harashita Tsunehisa, Kinoshita Kenji, Yamamura Hatsuo, Kawai Masao, Araki Shuki / A facile preparation of indium enolates and their Reformatsky- and Darzen-type reactions // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 2000. № 5.1. P. 825-828.
56. Araki S., Ito H. / Synthesis of ^-hydroxy esters by Reformatsky reaction using ^ indium metal // Synth. Commun. 1988. V. 18. P. 453-456.
57. Johar P. S., Araki S., Butsugan Y. / Enanthioselective synthesis of P-hydroxy esters by indium inducer Reformatsky reaction // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1992. №6. P. 711-713.
58. Conan A., Sibille S., Perichon J. / Metal exchange between electrogenerated organonikel species and zinc halide: application to an electrochemical nikel-catalyzed Reformatsky reaction // J. Org. Chem. 1991. V. 56. № 6. P. 2018-2019.
59. Vajay Nair, C. N. Jayan and Sindu Ros / Novel reaction of indium reagents with 1,2-diones: a facile synthesis of a-hydroxy ketones // Tetrahedron. 2001. V. 57. № 46. P. 9453-9459.
60. Imamoto Т., Kusumoto Т., Tawarayama Y., Suguira Y., Mita Т., Hatanaka Y., Yokoyama M. / Carbon-carbon bondforming reactions using cerium metal or organocerium (III) reagents // J. Org. Chem. 1984. V. 49. № 21. P. 3904-3905.
61. Liu Hsing-Jang, Al-Said Nairn H. / Formation and efficient addition of cerium (III) derivative of acetonitrile to ketones // Tetrahedron Lett. 1991. V. 32. № 40. P. 5473-5476.
62. Harada Т., Mukaiyama T. / A new method for the synthesis of p-hydroxyesters by using metallic titan // Chem. Lett. 1982. № 2. P. 161-162.
63. Kagoshima H., Hashimoto Y., Saigo K. / Triphenylphsphine/Scandium (III) Trifluoromethanesulfonate: A new agent for the Reformatsky reaction of a-bromocarboxylic acid derivatives with aldehydes // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. № 46. P. 8465-8466.
64. Ding Yu, Zhao Gang / One-pot preparation of p-hydroxy esters catalyzed by a bis(cyclopentadienyl) titanium (IV) dichloride-zinc system // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1992. № 13. P. 941.
65. Davies S. G., Thomas S. E. / Titanium-catalyzed reduction of 1,2-dibromomides to olefins // Synthesis. 1984. № 12. P. 1027-1029.
66. Cahies G., Chavant P.-Y. / Organomangnese (II) reagents. XX. Manganese mediated Barbier and Reformatsky like reaction an efficient route to homoallylic alcohols and P-acetoxyesters // Tetrahedron Lett. 1993. V. 30. № 52. P. 73737375.
67. Kagoshima H., Hashimoto Y., Oguro D., Saigo K. / An activated Germanium metal-promouted, highly diastereoselective Reformatsky reaction // J. Org. Chem. 1998. V. 63. №3. P. 691-697.
68. Shen Z., Zhang J., Zou H., Yang M. / A noevel one-pot Reformatsky type reaction via bismuth salt in aqueous media // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. № 15. P. 2733-2736.
69. Wessjohann L., Wild H. / The chromium Reformatsky reaction: Access to adjacent quarternary centers // Synthesis. 1997. № 5. P. 512-518.
70. Wessjohann L., Gabriel T. / Chromium (Il)-mediated Reformatsky reaction of carboxylic esters with aldehydes // J. Org. Chem. 1997. V. 62. № 11. P. 37723774.
71. Orsini F., Leccioli C. / Cobalt (O)-mediated addition of a-haloesters and a-haloketones to (R)-2,3-0-cyclohexylideneglyceraldehyde // Tetrahedron Assymetry. 1997. V. 8. № 24. P. 4011-4012.
72. Yoshida M., Suzuki D., Iyoda M. / Practically useful Reformatsky type reaction of chlorodifluoroacetate and bromodifluoroacetate induced by samarium (II) diiodide // Synth. Commun. 1996. V. 26. № 13. P. 2523-2524.
73. Kanai K., Wakabayashi H., Honda T. / Rhodium-catalyzed Reformatsky-type reaction // Org. Lett. 2000. V. 2. № 16. P. 2549-2551.
74. Horeau A. / Synthese des P-hydroxy-acides par une reaction de Reformatsky tilisant les a-bromoesters de trimethylsilyle // Tetrahedron Lett. 1971. V. 34. P. 3227-3228.
75. Arsenijevic L., Bogovac M., Pavlov S., Arsenijevic V./ Acide sensitive esters in the direct synthesis of P-hydroxyacids // Гласи. Хем. друж. Београд. 1983. Т. 48. № 1-2. С. 109-110.
76. Bellassoued М., Couffignal R., Gaudemar М. / Synthese directe de P-hydroxyacides par reaction de Reformatsky // J. Organometal. Chem. 1973. V. 61. P. 9-18.
77. Pavlov S., Bogovac M., Arsenijevic L., Arsenijevic V. / Protection of a-bromoacids with the grignard reagent: direct synthesis of P-hydroxyacids by the Reformatsky reaction // Гласи. Хем. друж. Београд. 1983. Т. 48. № 1-2. С. 108-109.
78. Pavlov S., Bogavac М., Arsenejevic L., Klajn E., Arsenijevic V. / Preparation of some choleretic drugs by modified Reformatsky reaction. Direct synthesis of P-hydroxyacids //Acta pharm. judosl. 1986. V. 36. № 1. P. 47-51.
79. Blagoev В., Mladenova M., Kurtev B. / Influence du metaldans les reactifsd'lvanov sur la reversibilite et la stereochimie de la synthese de P• 'ihydroxyacides // C. r. Acad. Sci. 1974. V. 279C. № 25. P. 1065-1068.
80. Bellassoued M., Gaudemar M. / Synthese directe de lactones mevaloniques par reaction de Reformatsky // J. Organometal. Chem. 1975. V. 93. № 1. P. 9-14.
81. Bogovac M., Arsenijevic L., Pavlov S., Arsenijevic V. / Preparation of aldehydes from lithium (or sodium) fomate and organometallic compounds // Гласи. Хем. друж. Београд. 1983. Т. 48. № 1-2. С. 109.
82. Miller R. E., Nord F. F. / Studien in der thiophenreiche. 7. Mitt. Die anwendung der Reformatski-Reaktion auf thio phenaldehyde und ketone // Chemisches Zentralblatt. 1951. II Jg. 122. № 9. p. 1280.
83. Gaudemar-Bardone F., Gaudemar M. / Sur la reactivite du derive zincique ou magnesien du dibromomalonate d'ethyle. I. Hydroxyalcoylation // Bull. Soc. chim. Fr. 1971. № 9. P. 3316-3319.
84. Cure J., Gaudemar M. / Sur la reaction de Reformatsky: preparation et reactivite des complexes organozinciques issus de a-bromamides // Bull. Soc. chim. Fr. 1973. № 7-8. P. 2418-2421.
85. Сивирцева А. В. / Видоизмененная реакция Реформатского между амидами а-бромзамещенных карбоновых кислот и ароматическими альдегидами, а так же некоторыми кетонами // Изв. Высш. Уч. Заведений., Сер. Химия и хим. Технология. 1966. Вып. 6. С. 915-917.
86. Goasdoue N., Gaudemar М. / Sur les zincique issus des a-bromonitriles. I. Preparation, structure et reactivite avec les aldehydes, les cetones et les alcoylidenes malonates d'ethyle // J. Organomet. Chem. 1972. V. 39. № 1. P. 17-27.
87. Trost В. M., Flores J., Jebaratnam D. J. / An examples of axial selectivite in nucleophilic addition to cyclohexanones and cyclohexenones // JACS. 1987. V. 109. №2. P. 613-615.
88. Couffignal R., Gaudemar M. / Sur la reaction de Reformatsky. I. Preparation et reactivite des organozinciques issus de divers crotonates d'alcoyles // J. Organometal. Chem. 1973. V. 60. № 2. P. 209-217.
89. Mattes H., Benezra C./ Reformatsky-type reactions in aqueons media. Use of bromomethylacrylic acid for the synthesis of a-methylene-y-butyrolactones // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26. № 46. P. 5697-5698.
90. Couffignal R, Gaudemar M. / Sur la reaction de Reformatsky. II. Preparation et reactivite des organozinciques issues des y-bromosenecioates d'ethyle et d'isopropyle //J. Organometal. Chem. 1975. V. 96. № 2. P. 149-162.
91. Bellassoued M., Habbacht F., Gaudemar M. / Sur la reaction de Reformatsky. II. Preparation of reactivite de l'organozincique issus du sel bromozincique de l'acide y-bromosenecioique // Tetrahedron. 1987. V. 43. № 8. P. 1785-1792.
92. Bellassoued M., Habbacht F., Gaudemar M. / Sur la reaction de Reformatsky. Preparation et reactivite de l'organozincique issus du sel bromozincique de l'acide y-bromosenecioique // Tetrahedron. 1985. V. 41. № 7. P. 1299-1305.
93. Gaudemar B. F., Gaudemar M. / Sur la reactivite du derive zincique ou magnesien du dibromomalonate d'ethyle. II. Passage aux derives cyclopropaniques // Bull. Soc. chim, France. 1973. № 12. Part 2. P. 356-358.
94. Goasdoue N., Gaudemar M. / Addition des zinciques issus d'a-bromonitriles sur les alcoylidenes malonates // J. Organometal. Chem. 1971. V. 28. № 1. P. 9-10.
95. Brocard J., Pelinski L., Lebibi J. / Reaction de Reformatsky diastereospecifiqcue sur un aldehyde arene crome tricarbonyle chiral // J. Organomet. Chem. 1987. V. 336. P. 47-50.
96. Pearson J., Richards J. C. / Direct carbomethoxymetilation of organoiron and organomanganese complex using the Reformatsky reagent // Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. P. 2465-2468.
97. Bosch J., Domingo A., Lopez F., Rubiralta M. / A reinvestigation of the stevens rearrangement of l,3,4-trimethyl-l-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridinium chloride // J. Heterocycl. Chem. 1980. V. 17. P. 241-244.
98. Bose A. K., Gupta K., Manhas M. S. / p-lactam formation by ultrasound-promoted Reformatsky type reaction // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. № 2. P. 86-88.
99. Oguni N., Tomago Т., Nagata N. / Stereoselective syntheses of P-lactam derivatives by ultrasonic promoted Reformatsky reaction // Chem. Express. 1986. V. 1. № 8. P. 495-497.
100. Dardoize F., Moreau J.-L., Gaudemar M. / Reaction de Reformatsky sur les bases de Schiff. II. Synthese de p-aminoesters erythro et de P-lactames cis // Bull. Soc. chim. Fr. 1973. № 5. P. 1668-1669.
101. Furukawa M., Okawara Т., Noguchi H., Terawaki Y. / Asymmetris synthesis of P-amino-oC,a-dimethylpropionic acid // Heterocycles. 1977. V. 6. № 9-10. P. 1323-1324.
102. Jacobsen Mikkel F., Turks M., Hazell R., Skrydstrup T. / Sml2-mediated cyclizations of derivetizcd p-lactams for the highly diastereoselective construction of functionalized prolines // J. Org. Chem. 2002. V. 67. № 8. P. 2411-2412.
103. Lei Chen, Gang Zhao, Yu Ding / The synthesis of P-lactams via one-pot Reformatsky reaction of imines promoted by Zn/Cp2TiCl2 (cat.) // Tetrahedron Letters. 2003. V. 44. № 12. P. 2611-2613.
104. Bellassoued M., Arous-Chtara R., Gaudemar M. / The use of the Reformatsky reaction for the synthesis of p-amino acids // J. Organometal. Chem. 1982. V. 231. №3. P. 185-189.
105. Dardoise F., Moreau J.-L., Gaudemar M. / Sur la reaction de Reformatsky. Comportiment vis-a-vis de la fouction imine des organozinciques issus des a-bromamides // C. r. Acad. sci. 1971. V. 272C. № 13. P. 1252-1253.
106. El Alami N., Belaud C., Villieras J. / Synthesis of secondary a-methylene y-lactams // Synth. Commun. 1988. V. 18. № 16-17. P. 2073-2081.
107. Borgi A. E., Bellassoued M., Moreau J.-L. / Reactivite des organozinciques issus des y-bromocratonates et ybromosenecioates d'ethyle et de trimethylsilyle les bases de schiff// Chem. Rev. 1988. Ser И. V. 307. № 17. P. 1805-1807.
108. Hackler R. E., Dreikorn B. A., Johnson G. W., Varie D. L. / Synthesis of 3,6-dichloro-4-(2-chloro-l,l-dimethylethyl)-pyridazine // J. Org. Chem. 1988. V. 53. №24. P. 5704-5709.
109. Kapur S., Mathur N. C., Mc Manus K., Pincock A. L., Pincock J. A. / Substituent effects on the rate of carbene formation in the pirolysis of indenyl diazo compounds // Can. J. Chem. 1988. V. 66. № 11. P. 2888-2893.
110. Delaunay J., Orliac-Le M. A., Simonet J. / Anodic Synthesis of butenolides from P-ethylenic esters. Double cyclization in the presence of olefins // Tetrahedron. Л988. V. 44. № 23. P. 7089-7094.
111. Shen Yanchang, Yang Baozheng, Yuan Gang / Novel conversion of aldehydes to alkenes mediated by tri-n-butylarsine and zinc // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989. № 2. P. 144.
112. Rao A. V. R., Reddy К. K., Yadav J. S., Singh A. K. / Synthesis studies on cervinomycin: an efficient synthesis of ring ABCD of cervinomycin // Tetrahedron Lett. 1988. № 29. P. 3991.
113. Vedejs E., Ahmad S. / Synthesis of the 11-membered citochalasin ring system by modified Reformatsky cyclization // Tetrahedron Lett. 1988. № 29. P. 2291.
114. Oriozola J. M., Cossio F. P., Palomo C. / A shart formal synthesis of the carbapenem antibiotic ( + )-PS-5 // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988. № 12. P. 809.
115. Teulon J.-M. / Nouvelles phenyl-napthyridines, leur procede de preparation, medicaments les contenant, notamment antiulceres // Заявка № 2567520. Франция. Co7D 471/04 A61K 31/435.
116. Yamato M., Hashigaki Kuniko, Hitomi S.,Ishikawa Shigetaka / Synthesis and antiulcer activity of (isochroman-l-yl)-alkylamines. II // Chem. and Pharm.• I;1. Bull. 1988. №36. P. 3453.
117. Rucker J., Gajewski W. / Untersuchungen uber cytotoxishe. Eigenschaften von spiro-a-methylen-y-lactonen // J. Med. Chem. 1985. № 20B. P. 87.
118. Watanabe Т., Hayashi K., Yoshimatsu S., Sakai K., Takeyama S., Takashima K. / Studies of hypolipidemic agents. I. Synthesis and hypolipidemic activities of alkoxycinnamic acid derivatives // J. Med. Chem. 1980. № 23. P. 50.
119. Пидемский E. JI., Сайткулова Ф.Г., Марданова JI. Г., Фотин В. В. / Сложные эфиры а-триметилсилилкарбоновых кислот, проявляющих противовоспалительную активность // а.с. № 792890. Б. И. 1981. № 28.
120. Cashin С. H., Hotten Т. М., Szinai S. S. / Synthesis and anticholinergic properties of 1-adamant-l-yl-l-phenyl-3-N-pyrolidino-l-propanol hydrochloride // J. Med. Chem. 1972. № 15. P. 853.
121. Kulesza J., Kula J. / Synthese einiger Riechstoffe der Cyclohexanreihe nach Reformatsky // Riechst, Aromen, Korperpflegemittel. 1974. B. 24. № 8. S. 226, 228-229.
122. Заявка 3703585, 1988 (ФРГ). Alkohole imd Ether mit Cyclododecyl- und Cyclododecenylgruppen, deren Herstellung und Verwendung als Duftstoffe. (Hafher W., Gebauer H., Markl E., Regiert M).
123. Вульфсон H. С., Виноград Jl. X. / Реакции и методы исследования органических соединений//М.: Изд. «Химия». 1967. С. 152.
124. Кислород и серусодержащие гетероциклы / Под ред. Карцева В. Г. Т .1. JBS PRESS. 2003. С. 295-305.
125. Stamos I. К., Howie G. A., Manni P. Е., Haws W. J., Byrn S. R. / Synthesis and structure of dilactones related to anemonin // J. Org. Chem. 1977. V. 42. № 10. P. 1703-1709.
126. Stewart J.J.P. MOPAC; Version 7.0, Frank J. Seiler Research Laboratory US Air Force Academy QOOMP. 175.
127. Вульфсон H. С., Виноград Л. X. / Реакции и методы исследования органических соединений // М.: Изд. «Химия». 1967. С. 109.
128. Pillai М. R., Prasad C.R., Kapil R.S., Anand Nitya. / Agents acting on the central nevrous system. Part XXVII. Synthesis of 2-methyl-2-(l-piperidil) -3-phenylpropanol and some related compounds / Indian J. Chem. 1977. В15. № 3. 260-263 (англ.).
129. Rathore В. S., Ittyerah P. I. / Preparation of some new acid hydrazides and hydrazones // J. Indian Chem. Soc. 1960. V. 37. № 9. P. 591-593.
130. Scholkopf U., Hantke K. / Glutaminsaure derivate aus a-metalliertem isocyaness, iqsaureester and arylestern // Angew. Chem. 1970. V. 82. № 22. P. 932-933.
131. Bellassoued M., Gaudemar M. / Synthese directe cetones par reaction de Reformatsky // J. Organometal. Chem. 1974. V. 81. № 2. P. 139-144.
132. Holmberg Gust-Ad., Johansson Jan-Enk./ The action of o-methoxyphenylmagnesium iodide on 3-carbethoxycoumarin // Acta Acad. Aboen. 1970. B30. № 13. P. 8.
133. Patra Amarendra, Misra Swapan К./ Synthesis of 4-alkylcoumarins // Coll. Sci. Univ. Calcutta, Calcutta. India. Indian J.Chem. SectB. 1988. V. 27B. № 3. P. 272-273.
134. Gustafsson Bill / Case of radical formation in the reactions between ethyl 3-coumarincarboxylate and Grignard reagents. // Dep. Org. Chem. Abo Akad. Abo. Finland. Fim.Chem.Lett. 1975. № 2. P. 49-50.
135. Препаративная органическая химия / Госхимииздат. М.: 1959. Изд. 1. С. 182.
136. Вейгант-Хильгетаг / Методы эксперимента в органической химии // М.: Изд. «Химия». 1968. С. 237-238.
137. Кост А. Н. / Общий практикум по органической химии // М.: Изд. «Мир». 1965. С. 339-340.
138. Синтезы органических препаратов / М.: Изд. иностранной литературы. 1956. С. 78-80.
139. Кост А. Н. / Общий практикум по органической химии // М.: Изд. «Мир» 1965. С. 445-446.
140. Lespagnol A., Mercier J., Giraud P. / Sur quelqnes derives coumariniques // Ann. pharmac. franc. 1964. V. 22. № 2. P. 131-136.
