Электрокаталитический дизайн би- и трициклических систем в процессах с участием гетероциклических C-H кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

Дорофеева Евгения Олеговна

ЭЛЕКТРОКАТАЛИТИЧЕСКИИ ДИЗАИН БИ- И ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ В ПРОЦЕССАХ С УЧАСТИЕМ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ С-Н

КИСЛОТ

02.00.03-0рганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

16 П/'.П

005059753

Москва —2013

005059753

Работа выполнена в Лаборатории исследования гемолитических реакций № 13 и в Лаборатории аналогов карбенов и родственных интермедиатов № 1 Отдела химии нестабильных молекул и малых циклов Института органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор Элинсон Михаил Николаевич (ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН)

доктор химических наук, профессор Вацадзе Сергей Зурабович (Химический ф-т МГУ им. М.В. Ломоносова)

доктор химических наук, профессор Петросян Владимир Анушаванович (ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН)

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт

элементоорганических соединений имени А. Н. Несмеянова Российской академии наук

Защита диссертации состоится " 11 " июня 2013 г. в " 11 " часов на заседании диссертационного совета Д.002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Федеральном государственном бюджетном учреждение науки Институте органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан 1_ мая 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН, доктор химических наук

Родиновская Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. С-Н кислоты — важный класс веществ в органической химии, широко использующийся для построения углеродного скелета молекул. Высокий синтетический потенциал С-Н кислот во многом определяется их способностью к депротонированию под действием оснований с образованием соответствующих анионов - значимых интермедиатов в современном органическом синтезе. Более того, соединения с активной метиленовой группой являются перспективными объектами и для одного из наиболее экологически чистых направлений современной органической химии - электрохимического синтеза органических соединений.

Электрический ток является одновременно самым дешевым и универсальным окислителем и восстановителем для осуществления разнообразных превращений органических соединений, создания эффективных, технологичных и экологически безопасных процессов. В связи с этим электросинтез занимает особое место в ряду методов органического синтеза.

Одним из наиболее интенсивно развивающихся в последние годы направлений органического электросинтеза является непрямое электрохимическое окисление или восстановление с использованием медиаторов. Важным достоинством использования медиаторных систем является повышение селективности и скорости процесса за счёт сочетания химических и электрохимических превращений. Перспективность этого метода состоит также в том, что во многих случаях применение медиаторов позволяет снизить электродный потенциал и проводить процесс при высоких плотностях тока, что приводит к снижению энергозатрат и упрощает управление подобными процессами.

В последние годы в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского были изучены электрокаталитические трансформации малононитрила, циануксусного и малонового эфиров, а также их совместный электролиз с активированными олефинами или карбонильными соединениями. В условиях простой электрохимической системы с использованием медиаторов - солей галогеноводородных кислот — осуществлены селективные и стереоселективные одностадийные трансформации в функционально замещённые циклопропаны с высокими выходами.

Гетероциклические С-Н кислоты, такие как барбитуровая кислота и З-метилпиразол-5-он, не только обладают характерным для С-Н кислот высоким синтетическим потенциалом, но и являются ключевыми фрагментами многих природных биологически активных соединений и современных лекарственных средств. Кроме того, данные С-Н кислоты относятся к классам соединений, активно взаимодействующих с биологическими рецепторами и широко известных как «privileged medicinal scaffolds».

Цель работы. Настоящая работа посвящена разработке и детальному исследованию электрокаталитического метода синтеза би- и трициклических систем в процессах с участием гетероциклических С-Н кислот.

Научная новизна работы. Предложен и систематически исследован новый одностадийный электрокаталитический метод синтеза фармакофорных би- и трициклических систем, содержащих циклопропановое или дигидрофурановое кольцо спиросочлененное с гетероциклическим фрагментом. В бездиафрагменном электролизере с использованием медиаторов - галогенидов щелочных металлов -осуществлены новые селективные и стереоселективные трансформации гетероциклических С-Н кислот, а именно барбитуровых кислот и замещенных пиразол-5-онов, а также их каскадные превращения при совместном электролизе с активированными олефинами или карбонильными соединениями.

Обнаружена и реализована с препаративным выходом электрокаталитическая линейная тримеризация А'.Л'-диалкилбарбитуровых кислот. Осуществлена стереоселективная циклизация 4,4'-(арилметилен)бис(1Я-пиразол-5-олов) в (5Л*,бЯ*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы с высоким выходом.

Реализован новый подход к одностадийному синтезу функционально замещенных циклопропанов, содержащих спиросочлененный пиримидин-2,4,6-трионовый или пиразолоновый фрагменты, основанный на совместном электролизе барбитуровых кислот или пиразолонов с активированными олефинами. Обнаружено, что электрокаталитическая трансформация барбитуровой кислоты и бензилиденалкилцианацетатов приводит к стереоселективному образованию соответствующих спироциклопропилбарбитуратов с (£}-конфигурацией арильного и алкоксикарбонильного заместителей относительно циклопропанового кольца.

Осуществлены электрокаталитические каскадные "one-pot" трансформации гетероциклических С-Н кислот и карбонильных соединений в бездиафрагменном электролизере:

а) стереоселективная электрокаталитическая трансформация З-метилпиразол-5-она и ароматических альдегидов в (5Л*,6Я*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы.

б) эффективная электрокаталитическая сборка барбитуровых кислот и ароматических альдегидов в замещенные спирофуро[2,3-с1]пиримидины.

Реализована одностадийная стереоселективная электрокаталитическая трансформация по принципу «домино» ароматических альдегидов, малононитрила и барбитуровых кислот непосредственно в спироциклопропилбарбитураты. Этот процесс является первым примером электрокаталитической мультикомпонентной сборки спиросочлененных циклопропанов.

Обнаружены и изучены термические перегруппировки спиросочлененных циклопропанов, полученных в ходе настоящего исследования:

а) стереоселективная термическая изомеризация тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионов в сопряженные 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолоны.

б) термическая перегруппировка спироциклопропилбарбитуратов в фуро[2,3-с/]пиримидины. Установлено, что (£)—спироциклопропилбарбитураты стереоселективно перегруппировываются в замещенные фуропиримидины с (£)-конфигурацией арильного и алкоксикарбонильного заместителей.

Практическая ценность работы. Практическая значимость проведенных исследований заключается в разработке нового электрокаталитического метода синтеза фармакофорных би- и трициклических систем, содержащих циклопропановое или дигидрофурановое кольцо спиросочлененное с гетероциклическим фрагментом. Полученные соединения являются близкими структурными аналогами известных спироциклопропанов и фуропиримидинов, широко используемых в качестве современных лекарственных средств.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались на V Молодёжной конференции ИОХ РАН в 2012 г., Международной конференции «Catalysis in Organic Chemistry», Russia, Moscow, 2012 г. По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе статей-6, тезисов-7.

Структура и объем диссертации. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы. Диссертация содержит 161 страницу, 11 рисунков, 24 таблицы, 75 схем; список литературы содержит 103 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Электрокаталитические трансформации гетероциклических С-Н кислот.

1.1. Стереоселективная электрокаталитическая циклизация 4,4 '-(арилметилен)бис-

(пиразол-5-олов) в (5R *, 6R *)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы.

Производные пиразол-5-она обладают щироким спектром биологической активности и привлекают особое внимание исследователей в области фармакологии и химии медицинских препаратов. Так, производные 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-онов представляют собой новый класс обезболивающих антипиринов и являются нестероидными противовоспалительными препаратами, обладающими одновременно анальгетическими и жаропонижающими свойствами. В настоящее время производные пиразолонов и спиропиразолонов нашли применения в качестве лекарственных средств, таких как антидепрессанты и противовоспалительные препараты.

В настоящем исследовании осуществлена стереоселективная электрокаталитическая циклизация 4,4'-(арилметилен)бис(1#-пиразол-5-олов) в (5Л*,6Л*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы, содержащие

циклопропановый цикл спиросочлененный с двумя пиразолоновыми кольцами. Замещенные 4,4'-(арилметилен)бис(1//-пиразол-5-олы) 1 являются доступными исходными соединениями и были получены в нашей группе ранее с выходами 85-95%

электрокаталитической цепной трансформацией 3-метил-1-фенилпиразол-5-она и ароматических альдегидов.

Практически в начале исследования были найдены условия проведения электрокаталитической циклизации близкие к оптимальным. Так, выход спироциклопропана 2а составил 95% по веществу и 76% по току при электролизе 4,4'-(арилметилен)бис(1#-пиразол-5-ола) 1а (Я = Н) в бездиафрагменной ячейке с использованием бромида натрия в качестве медиатора в метаноле при пропускании 2.5 Б/моль электричества в течение 40 минут с постоянной плотностью тока

Схема 1

В найденных оптимальных условиях (бромид натрия в качестве медиатора, 20 °С, плотность тока 100мА/см2, 2.5 Б/моль электричества) осуществлена циклизация замещенных 4,4'-(арилметилен)бис(1Я-пиразол-5-олов) 1. Разработанный электрокаталитический процесс протекает с 4,4'-(арилметилен)бис(1#-пиразол-5-олами), имеющими как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители в фенильном кольце, приводя к соответствующим замещенным тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионам 2 с выходом 85-97% по веществу и 68-78% по току (Схема 1, Таблица 1).

Таблица 1. Электрокаталитическая циклизация 4,4'-(арилметилен)бис(Ш-пиразол-5-олов) 1 в тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы 2.м_

№ Циклопропан Количество электричества, Р/моль Я Выход 2, %1Ь|

1 2а 2.5 Н 95 (76)

2 2Ь 2.5 З-Вг 91 (73)

3 2с 2.5 2-С1 87 (70)

4 2(1 2.5 4-Ме 96 (77)

5 2е 2.5 2-ОМе 85 (68)

6 2{ 2.5 3-С1 87 (70)

7 2.5 4-Е1 97 (78)

[а] 1 (5 ммоль), №Вг (3 ммоль), МеОН (20 мл), Бе-катод, С-анод, бездиафрагменная ячейка, плотность тока 100 мЛ/см2, количество пропущенного электричества 2.5 Б/моль (40 минут), 20 °С.

[Ь] Выход выделенного тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-диона 2, в скобках указан выход по току.

Данные 'н и ,3С ЯМР спектроскопии соединений 2 свидетельствуют о стереоселективном образовании (5/?*,бЯ*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионов 2, в которых метальные группы пиразолонов находятся по разные стороны относительно плоскости циклопропанового кольца. Структура соединения 2а дополнительно подтверждена рентгеноструктурным анализом.

Предложена следующая схема электрокаталитической циклизации:

В растворе:

Катод: 2 МеОН + 2 е Анод: 2 Вг" - 2 е —

МеО

2 МеО

Вг2

-МеОН

И-РИ

Аг О

«•..АА

N1—РИ

Электрокаталитический метод обладает преимуществами по сравнению с другими известными подходами к синтезу циклопропановых структур, содержащих спиросочлененные пиразолоновые кольца, поскольку он исключает использование молекулярного галогена или галогенированных субстратов, что соответствует современным экологическим требованиям. Для проведения процесса используются доступные реактивы и исходные соединения, простое оборудование и бездиафрагменная ячейка, реакция проста в осуществлении, продукт кристаллизуется непосредственно из реакционной смеси и не требует дополнительной очистки. В качестве окисляющего реагента используется универсальный, экологически чистый окислитель - электрический ток.

Полученные тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы 2 представляют собой структурные аналоги соответствующих производных пиразолонов, которые широко применяются в качестве современных лекарственных средств. Так, тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дион 2а был запатентован ранее в качестве АвЕ-ингибирующего лекарственного средства против шизофрении. Кроме того спироциклопропаны данного типа обладают выраженной фунгицидной активностью против грибков Р. огугае и Н. огугае, поражающих урожаи риса.

1.2. Электрокаталитическая линейная тримеризация N,N -диалкилбарбитуровых кислот.

Барбитураты, в том числе спироциклические барбитураты - известный класс лекарственных средств, эффективно воздействующих на центральную нервную систему и обладающих широким спектром седативного действия. В последнее время интерес к соединениям этого класса дополнительно определяется их недавно выявленной аналептической и имунномодулирующей активностью, а также их противовирусными и противораковыми свойствами.

В настоящем исследовании изучены электрохимические трансформации с участием барбитуровых кислот. Установлено, что электрохимическое окисление N.N'-диалкилбарбитуровых кислот 3 в спирте в бездиафрагменной ячейке в присутствии медиаторов - NaBr или Nal - приводит к образованию солей линейного тримера диалкилбарбитуровых кислот 4 (Схема 2).

Найдены оптимальные условия проведения тримеризации в мононартиевую соль барбитуровой кислоты 4. Полная конверсия исходных барбитуровых кислот наблюдалась при пропускании 2 F/моль элеюричества через раствор А'^-диметил-или A^iV-диэтилбарбитуровой кислоты 3 в 20 мл метанола с использованием Nal в качестве медиатора, С-анода и Fe-катода, при плотности тока 100 мА/см . Натриевая соль тримеров 4 выделяется из реакционной смеси фильтрованием с выходом 85% и 73% по веществу и 56% и 48% по току, соответственно (Схема 2). Строение солей линейного тримера диалкилбарбитуровых кислот 4 установлено на основании данных 'Н и 13С ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии, ИК-спектрами, элементного анализа, а также дополнительно подтверждено данными рентгеноструктурного анализа.

о

Электролиз

О

N

За,Ь

Nal, ROH

R

R

4a,b

a R = Me. 89% b R = Et. 73%

Схема 2

Предложен следующий механизм электрокаталитической тримеризации барбитуровых кислот 3:

В растворе: О

.Л

О N О Р

Катод: 2 МеОН + 2 е Анод: 2 Г - 2 е -

и

2 МеО" + Н2

0

о^гАо

1

Л

I

я

с

м °

р ^Ц^ р В лрикатодной облает: р II _

сАм^о Л

. 2ИА

0А„А0 А

МеО№ N

-МеОН 0ЛМЛ0№0-ЛМЛ0

* . А А к

Образование нерастворимого осадка

В ходе работы также изучены химические превращения натриевой соли тримера барбитуровой кислоты 4 (Схема 3).

N N 5

О 14 + Тг с

р д. №°н ^

^ о^кГ -о о^м-^-о

I в I

0 1 НС1

— 1 1 № Л Д

1 I О. N804 4

= Ма, Е1

Схема 3

Действием соляной кислоты на раствор натриевой соли 4 в метаноле получен линейный тример диалкилбарбитуровой кислоты 5 с выходом 96% для И. = Ме и 95% для Я = Е1.

Подщелачивание раствора натриевой соли 4а (II = Ме) в этаноле двукратным избытком гидроксида натрия приводит к образованию динатриевой соли линейного тримера //.Л^-диметилбарбитуровой кислоты 6 с выходом 93%.

-7-

Под действием брома осуществлена циклизация натриевой и динатриевой солей тримера МЛ^-диметилбарбитуровой кислоты 4а (Я = Ме) и 6 в спирофуропиримидин 7 с выходом 92% и 95%, соответственно.

Таким образом, в условиях простой электрохимической системы в гальваностатическом режиме с использованием медиаторов - галогенидов щелочных металлов - осуществлена селективная линейная тримеризация А', (У'-диал кил-барбитуровых кислот. Разработанный электрокаталитический процесс приводит к натриевым солям тримера барбитуровых кислот с высокими выходами и не требует использования свободного галогена. Следует обратить особое внимание на то, что при дальнейшем окислении бромом линейного тримера 4 образуется сопряженный фуропиримидин 7. Тот факт, что даже в жестких условиях непосредственного бромирования молекулярным бромом замыкание цикла происходит через кислород и приводит к образованию замещенного дигидрофурана, указывает на невыгодность циклопропановой структуры, связанную со стерическими затруденениями между карбонильными группами.

2. Совместные электрокаталитические трансформации гетероциклических С-Н кислот и активированных олефинов.

2.1. Стереоселективная электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот и активированных олефинов в спироцикпопропшбарбитураты.

Реализован новый подход к одностадийному синтезу функционально замещенных циклопропанов, содержащих спирогетероциклический фрагмент, основанный на совместном электролизе гетероциклических С-Н кислот и активированных олефинов.

Установлено, что совместный электролиз барбитуровой кислоты 3 и бензилиденмалононитрила 9 в метаноле в бездиафрагменной ячейке в присутствии медиатора приводит к образованию спироциклопропилбарбитурата 10 (Схема 4). Установлено влияние медиатора, плотности тока и температуры на результат электрокаталитической трансформации.

„Л

.см

Электролиз, 2 Р/моль МеОН, №Вг

Схема 4

В найденных оптимальных условиях - плотность тока 100 мА/см , 2 Б/моль электричества, 10 °С, №Вг в качестве медиатора, метанол в качестве растворителя -осуществлена электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот 3 и

замещенных бензилиденмалононитрилов 9 в спироциклопропилбарбитураты 10 с выходом 55-93% как по веществу, так и по току (Таблица 2).

Таблица 2. Электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот 3 и бензилиденмалононитрилов 9 в спироциклопропилбарбитураты 10.'*'

№ Барбитуровая кислота Олефин Я1 Я2 Выход 10 (%)[Ч

I За 9а Ме Н 10а, 93

2 За 9Ь Ме 2-ОМе 10Ь, 75

3 За 9с Ме 4-Ме Юс, 77

4 За 9(1 Ме 4-/Ви юа, 78

5 За 9е Ме 2-С1 10е, 61

6 За Ме 4-Р 10^ 68

7 За Ме 4-С1 Ю8, 75

8 За 9Ь Ме З-Вг 10Ь, 84

9 За 91 Ме 4-Ш2 101, 74

10 ЗЬ 9а Е1 Н 10], 65

11 ЗЬ Е1 4-С1 10к, 61

12 Зс 9а Н Н 101, 91

13 Зс 9Ь Н 2-ОМе 10ш, 55

14 Зс 9е Н 2-С1 10п, 60

15 Зс 9{ Н 4-Р 10о, 65

16 Зс 9Ь Н З-Вг Юр, 68

[a] 3 (5 ммоль), 9 (5 ммоль), ЫаВг (3 ммоль), МеОН (20 мл), Ре-катод, С-анод, бездиафрагменная ячейка, 10 °С, плотность тока 100 мА/см2, количество пропущенного электричества 2 Б/моль.

[b] Выход выделенного спироциклопропилбарбитурата 10.

Для расширения сферы применения разработанного метода и оценки его стереоселективности была изучена электрокаталитическая трансформация барбитуровой кислоты 3 и бензилиденцианацетатов 11 в бездиафрагменной ячейке, снабженной железным катодом и графитовым анодом (Схема 5, Таблица 3). Найдены оптимальные условия проведения процесса - плотность тока 100 мА/см2, 2 Р/моль электричества, 0 °С, ЫаВг в качестве медиатора и метанол в качестве растворителя.

»чА

сАгАо

I

я1

хоои3

+

Электролиз, 2 Р/моль МеОН, №Вг

В найденных оптимальных условиях осуществлена электрокаталитическая трансформация барбитуровой кислоты 3 и бензилиденметилцианацетатов 11, имеющих как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители в фенильном кольце, в спироциклопропилбарбитураты 12 с выходами 45-71% по веществу и по току (Схема 5, Таблица 3).

Таблица 3. Электрокаталитическая трансформация барбитуровой кислоты 3 и бензилиденалкилцианацетатов 11 в спироциклопропилбарбитураты 12. м Барбитуровая

№

За За За За За За За

Олефин Я1 К2 Я3 Выход 12 а [% ][Ь1

11а Ме н Ме 12а, 57

11Ь Ме н Е1 12Ь, 59

11с Ме З-Вг Ме 12с, 67

11(1 Ме 4-С1 Ме 12<1, 57

Не Ме 4-Р Ме 12е, 71

1Н Ме 4-/Ви Е1 Ш, 47

"8 Ме 4-Ме Ме 12^ 45

[a] 3 (5 ммоль), 11 (5 ммоль), ЫаВг (3 ммоль), МеОН (20 мл), Ре-катод, С-анод, бездиафрагменная ячейка, 10 "С, количество электричества 2 Р/моль, плотность тока 100 м А/см2.

[b] Выход выделенного спироциклопропилбарбитурата 12.

Разработанный электрокаталитический процесс протекает стереоселективно с образованием соответствующих спироциклопропилбарбитуратов 12 с (£)-конфигурацией арильного и алкоксикарбонильного заместителей относительно плоскости циклопропана. Структура спироциклопропилбарбитурата 12а подтверждена данными рентгеноструктурного анализа.

Предложен следующий механизм электрокаталитической трансформации:

2 МеО" + н2

Вг2 О АГ

Катод: 2 МеОН + 2 е Анод: 2 Вг" - 2 е —

О^м

I

з

- «1.Х

МеО _ >1 у - МеОН о^М^О

X

0Ж„Х0 х

I

О Аг

.СМ

•ЛУ

I

Я'

Вг2 | - Вг-

О Аг

х

10, Х = СЫ; 12, X = сооя

- ^ „

- Вг N

О Аг Вг

„Л.

о Аг Вг

МеО"

- х ОТ N О

- МеОН

Таким образом, предложенный электрокаталитический процесс протекает в мягких условиях с бензилиденмалононитрилами и бензилиденцианацетатами, имеющими как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители в фенильном кольце. Для проведения реакции используются доступные реактивы и бездиафрагменная ячейка, реакция проста в осуществлении и выделение продуктов не является сложным.

Разработанный электрокаталитический метод выгоден с точки зрения селективности и современных требований «зеленой химии», поскольку он исключает использование стехиометрических или избыточных количеств молекулярного галогена и оснований по сравнению с химическим подходом к синтезу диазоспиро[2.5]октанов. Предложенная и реализованная электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот и активированных олефинов представляет собой эффективный метод создания широкого спектра

спироциклопропилбарбитуратов - структурных аналогов известных диазоспиро[2.5]октанов, обладающих успокаивающим, противосудорожным и противоэпилептическим свойствами, а также являющихся TACE и ММР ингибиторами.

2.2. Электрокаталитическая трансформация З-метилпиразол-5-онов и

активированных олефинов в спироциклопропилпиразолоны.

В продолжение изучения процессов электрокаталитической трансформации гетероциклических С-Н кислот и активированных олефинов, настоящая часть диссертационной работы посвящена детальному исследованию совместного электролиза пиразол-5-онов и активированных олефинов.

Установлено, что совместный электролиз З-метилпиразол-5-онов 13 и активированных олефинов 9, II в бездиафрагменном электролизере, с использованием медиатора NaBr (2.5 F/моль электричества, плотность тока 100мА/см2, 20 °С), приводит к образованию спироциклопропилпиразолонов 14 с выходами 49-87% по веществу и 40-63% по току (Схема 6, Таблица 4).

13 9,11 14

Схема 6

Данные 'Н и ,3С ЯМР-спектроскопии соединений 14 свидетельствуют, что во всех проведенных экспериментах образуется смесь двух изомеров. Отнесение сигналов в 'Н и 13С спектрах ЯМР, а также установление пространственного расположения заместителей относительно плоскости циклопропанового кольца выполнено с

помощью двумерных спектров ЯМР. Показано, что во всех случаях основным является (25*,1/?*)-изомер спироциклопропилпиразолонов 14а-Г с (^-конфигурацией СН3-группы пиразолона и бензольного кольца, а минорным - (2Л*,5Л*)-изомер.

Для установления пространственного строения молекулы соединения 14ц, полученного в виде смеси двух из четырех возможных изомеров, регистрировали спектр МОЕБУ. Из полученных данных следует, что циклопропан 14% представляет собой смесь двух изомеров с различным расположением метальной группы пиразолонового кольца относительно фенильного кольца. Менее растворимый изомер спироциклопропилпиразолона ^-1 был выделен перекристаллизацией из метанола и его строение установлено рентгеноструктурным анализом. Спироциклопропил-пиразолон является (У5*,2Л*,ЗЛ*)-изомер в котором метальная группа

пиразолонового кольца, арильный и нитрильный заместители находится по одну сторону относительно плоскости циклопропана. Спироциклопропилпиразолону соответствует (/5*, 2 Я *, 35*)-конфигурация.

14д-1 14д-2

Таблица 4. Электрокаталитическая трансформация З-метилпиразол-5-онов 13 и активированных олефинов 9,11 в спироциклопропилпиразолоны 14.[а)_

№ Я1 я2 X Количество электричества, Р/моль Продукт Выход 14, соотношение изомеров, %

1 РЬ н CN 2.5 14а 55(13:1)

2 РЬ З-Вг CN 2.5 14Ь 79 (3:1)

3 РЬ 4-гВи CN 2.5 14с 49(10:1)

4 РЬ 4-ОМе CN 2.5 14(1 58(4:1)

5 н Н СЫ 2.5 14е 49 (2:1)

6 н З-Вг сы 2.8 14Г 87 (1.5:1)

7 н Н СООМе 2.8 14ё 75(1:1)

[a] 13 (5 ммоль), 9 или 11 (5 ммоль), ЫаВг (3 ммоль), МеОН (20 мл), Ре-катод, С-анод, бездиафрагменная ячейка, 20 °С, плотность тока 100 мА/см2.

[b] Выход выделенного спироциклопропилпиразолона 14.

MeO i - MeOH

Предложен следующий механизм совместного электролиза З-метилпиразол-5-онов 13 и активированных олефинов 9,11:

Катод: 2 МеОН + 2 е -► 2 МеО" + Н2

Анод: 2 Вг" - 2 в -- Вг2

С

Вг, -Вг"

N-\X

Таким образом, осуществлен электрокаталитический процесс получения ранее неизвестных циклопропанов спиросочлененных с гетероциклическим фрагментом из активированных олефинов и З-метилпиразол-5-онов с выходом 49-87% по веществу и 40-63% по току. Преимуществами электрокаталитического метода являются использование доступных реактивов, простого оборудования и бездиафрагменной ячейки. Продукт кристаллизуется непосредственно из реакционной смеси и не требует дополнительной очистки.

3. Совместные электрокаталитические трансформации гетероциклических С-Н кислот и ароматических альдегидов.

3.1. Электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот и ароматических альдегидов в спирофуро[2,3-с1]пиримидины.

Реализованы электрокаталитические "one-pot" трансформации гетероциклических С-Н кислот и карбонильных соединений, представляющие собой каскадные процессы, реализованные в бездиафрагменном электролизере в одну стадию.

Установлено, что совместный электролиз барбитуровых кислот 3 и ароматических альдегидов 15 приводит к образованию замещенных спирофуро[2,3-<^|пиримидинов 16:

O^N' I

R'

I

'О Электролиз, 2.4 F/моль NaBr - NaOAc, MeOH

Введение ЫаОАс в реакционную массу приводит к повышению выхода спирофуро[2,3-<з(]пиримидина 16, что связано с увеличением скорости образования промежуточного 5-бензилиденпиримидин-2,4,6-(1#,3#,5//)-триона 17,

катализируемое ацетатом натрия.

В найденных оптимальных условиях - медиаторная система КаВг-№ОАс, плотность тока 100мА/см2, температура 20 °С, 2.4 Б/моль электричества, метанол в качестве растворителя - осуществлена трансформация барбитуровых кислот 3 и ароматических альдегидов 15 в замещенные спирофуро[2,3-с/]пиримидины 16 с выходом 75-85% по веществу и 60-70% по току (Таблица 5).

Таблица 5. Электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот 3 и ароматических альдегидов 15 в спирофуро[2,3-£^пиримидины 16.

№ Барбитуровая кислота Альдегид Я1 Я2 Выход 16, %1Ь]

1 За 15а Ме Н 16а, 85 (71)

2 За 15Ь Ме 4-Ме 16Ь, 75 (63)

3 За 15с Ме 4-/Ви 16с, 83 (69)

4 За 15(1 Ме 2-ОМе 16(1, 75 (63)

5 За 15е Ме 4-ОМе 16е, 78 (65)

6 За 15Г Ме 2-С1 16Г, 73 (61)

7 За 158 Ме 3-С1 168, 75 (63)

8 За 15Ь Ме 4-С1 16Ь, 72 (60)

9 За 151 Ме З-Вг 161, 77 (64)

10 За 15] Ме 4-Ы02 16], 71 (60)

11 ЗЬ 15а Е1 Н 16к, 74 (62)

12 ЗЬ 15Ь Е1 4-Ме 161, 70 (58)

13 ЗЬ 15] Е1 4-Ы02 16т, 73 (61)

[a] 3 (10 ммоль), 15 (5 ммоль), ЫаВг (2 ммоль), ЫаОАс (2 ммоль), МеОН (50 мл), Ре-катод, С-анод, бездиафрагменная ячейка, 20 °С, плотность тока 100 мА/см2, количество пропущенного электричества 2.4 Р/моль.

[b] Выход выделенного спирофуропиримидина 16, в скобках приведен выход по току.

На основании полученных данных предложен следующий механизм электрокаталитической трансформации барбитуровых кислот и ароматических альдегидов:

0

о^м-Ч) + " ^ о^к „

1 I

я' ^

3 16 17

Катод: 2 МеОН + 2 е -2 МеО" + Н2

Анод: 2 Вг" - 2 е -«- Вг2

16

Таким образом, в бездиафрагменной ячейке в присутствии медиатора осуществлен процесс, позволяющий при совместном электролизе барбитуровых кислот и ароматических альдегидов получить в одну стадию замещенные спирофуропиримидины 16 с выходом 70-85% по веществу и 60-70% по току. Стоит отметить, что приведенная реакция представляет собой каскадный процесс, реализованный в одну стадию, так как активированный олефин (5-бензилиден-пиримидин-2,4,6-трион) образуется непосредственно в электролизере в результате конденсации Кневенагеля между карбонильным соединением с С-Н кислотой.

Полученные замещенные спирофуропиримидины 16 являются производными фуропиримидинов - гетероатомных бициклических систем, обладающих широким спектром биологической активности. Так, фуро[2,3-^]пиримидины используются в качестве антиметаболитов для ингибирования роста опухолевых клеток, а также в виде основы препаратов для лечения цитомегаловируса.

3.2. Стереоселективная электрокаталитическая трансформация З-метилпиразол-5-онов и ароматических альдегидов в (5R*. 6R *)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы.

Замещенные (5Л*,бЛ*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы 2 (стр. 3) получены стереоселективно в одну стадию совместным электролизом пиразолон-5-она 13 и ароматических альдегидов 15 в найденных оптимальных условиях (Nal в качестве медиатора, 20 °С, 2.5 F/моль электричества, плотность тока 100мА/см2). Соответствующие спироциклопропаны 2 выделены из реакционной смеси фильтрованием с выходом 55-80% по веществу и 45-65% по току (Схема 8, Таблица 6).

R'-

Электролиз. 2.5 F/моль 20°C, MeOH, Nal

-Ph

13

Схема 8

Таблица 6. Электрокаталитическая трансформация З-метилпиразол-5-она 13 и ароматических альдегидов 15 в тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы 2W

№ Альдегид R Циклопропан Выход 2, %[b)

1 15а H 2a 71

2 15¡ 3-Br 2b 76

3 15f 2-C1 2c 73

4 15b 4-Me 2d 63

5 15с 2-OMe 2e 57

6 15g 3-C1 2f 55

7 15k 4-Et 2g 79

[a] 13 (10 ммоль), 15 (5 ммоль), Nal (3 ммоль), МеОН (20 мл), Fe-катод, С-анод, бездиафрагменная ячейка, плотность тока 100мА/см2, количество пропущенного электричества 2.5 F/моль (40 минут), 20 °С.

[b] Выход выделенного (5Д*,бД*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-диона 2.

Предложена следующая схема электрокаталитического процесса:

Катод: 2 МеОН + Анод: 21" - 2 е

2 е

2 МеО"

7N-Ph r-L-

N 13

I—Ph

N-Ph

N-Ph

Стоит отметить, что химическими методами незамещенный тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дион 2а был получен в три стадии: 1) галогенирование пиразолон-5-она, 2) присоединение пиразолон-5-она к

-16-

карбонильному соединению по реакции Кневенагеля, 3) присоединение галогенпиразолон-5-она по двойной связи бензилиденпиразолона по реакции Михаэля с последующей циклизацией.

Разработанный электрокаталитический метод синтеза (5R *, 6Л* )-тетрааза-диспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионов 2 непосредственно из З-метилпиразол-5-она 13 и ароматических альдегидов 15 представляет собой каскадный процесс, реализованный в бездиафрагменном электролизере в одну стадию с выходом 55-80%. В соответствии с требованиями «зеленой химии», осуществленный процесс исключает использование молекулярного галогена или галогенированных субстратов, а целевой спироциклопропан кристаллизуется непосредственно из реакционной смеси и не требует дополнительной очистки.

4. Электрокаталитическая "сборка" гетероциклических спироциклопропанов из трех различных молекул

4.1. Электрокаталитическая мультикомпонентная сборка спироциклопропш-барбитуратов из барбитуровых кислот, малононитрила и ароматических альдегидов.

В предыдущих разделах данной работы представлены трансформации ароматических альдегидов и гетероциклических С-Н кислот, в результате которых в одну стадию получены циклические системы, содержащие циклопропановый или фурановый фрагмент. В данном разделе представлены результаты исследования электрокаталитической "one-pot" трансформации ароматических альдегидов и двух различных С-Н кислот, а именно малононитрила и барбитуровой кислоты.

Установлено, что совместный электролиз барбитуровых кислот 3, ароматических альдегидов 15 и малононитрила 18 в бездиафрагменном электролизере в метаноле в присутствии медиаторной системы NaBr-NaOAc приводит к образованию замещенных спироциклопропилбарбитуратов 10 (стр. 8) с выходом 5065% как по веществу, так и по току (Схема 9). Разработанный электрокаталитический процесс протекает в мягких условиях с ароматическими альдегидами, имеющими как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители в фенильном кольце.

о

MeOH. NaBr-NaOAc

-CN

3

15

18

10

Таблица 7. Электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот 3, ароматических альдегидов 15, малононитрила 18 в спироциклопропилбарбитураты 10.[а)

№ Барбитуровая кислота Альдегид R1 R2 Выход 10, (%)[bl

1 За 15а Me H 10a, 63

2 За 15d Me 2-OMe 10b, 51

3 За 15b Me 4-Me 10c, 65

4 За 15с Me 4-/Bu lOd, 63

5 За 15f Me 2-C1 Юе, 57

6 За 15i Me 3-Br lOh, 52

7 За 15j Me 4-N02 lOi, 50

8 ЗЬ 15a Et H 10j, 57

9 ЗЬ 15h Et 4-C1 10k, 53

[а] 3 (5 ммоль), 15 (5 ммоль), 18 (5 ммоль), NaBr (3 ммоль), NaOAc (3 ммоль), МеОН (20 мл), Fe-катод, С-анод, бездиафрагменная ячейка, 10 °С, плотность тока 100 мА/см2, количество пропущенного электричества 2 F/моль.

[Ь] Выход выделенного спироциклопропилбарбитурата 10.

На основании полученных результатов предложен следующий механизм. На первой стадии в растворе при перемешивании в присутствии ацетата натрия происходит основно-катализируемая реакция Кневенагеля между малононитрилом 18 и ароматическим альдегидом 15, приводящая к образованию замещенного бензилиденмалононитрила 9. Последующий процесс включает образование брома на аноде и генерацию метилат анионов на катоде, а также в каскад превращений в растворе, приводящий к образованию спироциклопропилбарбитуратов 10 (аналогично представленному на стр. 10).

Таким образом, предложенная электрокаталитическая трансформация N,N-диалкилбарбитуровых кислот, малононитрила и ароматических альдегидов представляет собой прямой и эффективный метод получения широкого спектра спироциклопропилбарбитуратов с выходом 50-65% как по веществу, так и по току. 5,7-Диазоспиро[2.5]октановая система сочетает циклопропановое кольцо, спиросочлененное с пиримидин-2,4,6-трионовым гетероциклом и относится к перспективному классу соединений, обладающих успокаивающим, противосудорожным и противоэпилептическим свойствами, а также являющихся TACE и ММР ингибиторами.

Использование электрокаталитической стратегии в мультикомпонентном синтезе спироциклопропилбарбитуратов является перспективным, так как позволяет объединить "one-pot" методологию классической органической химии с экологическими преимуществами электрохимических процессов.

5. Стереоселективные термические перегруппировки гетероциклических спироциклопропанов.

5.1. Стереоселективная термическая изомеризация тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-

3,9-диен-1,7-дионов в (42)-4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолоны.

Известно, что функционально замещенные циклопропаны являются уникальными фрагментами, которые способны к необычным структурным превращениям с расширением и перегруппировкой трехчленного цикла.

Принимая во внимание фармакофорные свойства би- и трициклических систем, содержащих гетероциклический фрагмент, изучены термические перегруппировки циклопропанового кольца на примере нескольких спироциклопропанов, полученных в ходе настоящего исследования.

Изучена термическая изомеризация тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-диона 2а (Я = Н) в различных растворителях при нагревании.

В найденных оптимальных условиях (ДМСО, 100 °С) осуществлена термическая изомеризация замещенных тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионов 2, протекающая стереоселективно с образованием сопряженных 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолонов 19 с высоким выходом 96-98% через 5 минут (Схема 10, Таблица 8). Стоит отметить, что после добавления 10 мл воды к реакционной смеси, сопряженные 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолоны 19 выпадают в виде осадка, который отделяется фильтрованием и не требует дополнительной очистки.

Данные 'Н и |3С ЯМР спектроскопии соединений 19 однозначно свидетельствуют, что во всех проведенных экспериментах стереоселективно образуется только один изомер. Структура соединения 19а (Я = Н) дополнительно подтверждена рентгеноструктурным анализом. Данные РСА свидетельствуют, что 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолон 19а в кристалле существует в виде (2Г)-изомера, стабилизированного внутримолекулярной водородной связью. Длины связей С5-С6 и С6-С7 равны 1.4414(3) и 1.3951(3) А, соответственно, что указывает на сильную делокализацию электронной плотности между эр2 атомами в 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолоне 19а.

2

19

Схема 10

Таблица 8. Термическая изомеризация тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-диона 2 в (^2^-4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолоны 19. 'а]

№ 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолон Я Выход 19, %1Ь|

1 19а Н 98

2 19Ь 2-С1 96

3 19с 3-С1 98

4 196 З-Вг 97

5 19е 4-Ме 96

6 19Г 2-ОМе 98

7 198 4-Е1 96

а 2 (1 ммоль), ДМСО (0.5 мл), 100 °С, 5 минут. ь Выход выделенного 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолона 19.

Таким образом, разработан метод синтеза замещенных 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолонов 19 путем термической изомеризации тетраазадиспиро-[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионов 2, протекающей в диметилсульфоксиде при нагревании и не требующей никаких дополнительных реагентов или катализаторов. Данная перегруппировка протекает селективно с образованием (2Г)-изомера 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолонов 19 с выходом 96-98%. Реакция проста в осуществлении, целевые продукты 19 кристаллизуются непосредственно из реакционной смеси после добавления воды и выделяются обычным фильтрованием.

4-[(Пиразол-4-ил)метилен]пиразолоны принадлежат к известному классу пиразолоновых красителей. Недавно структурные аналоги полученных [(пиразол-4-ил)метилен]пиразолонов были запатентованы в качестве красителей для кератиновых волокон.

5.2. Стереоселективная термическая перегруппировка спироцикпопропил-

барбитуратов в фуро[2,3-(1]пир1шидины.

Установлено, что термическая перегруппировка спироциклопропилбарбитуратов 10 приводит к фуро[2,3-£/]пиримидину 20:

ДМСО, 100°С 30 мин

Схема 11

Изучено влияние растворителя, температуры и времени проведения реакции на выход дигидрофуро[2,3-<^]пиримидина 20. В найденных оптимальных условиях (ДМСО, 100 "С, 30 минут) осуществлена термическая перегруппировка замещенных

спироциклопропилбарбитуратов 10 в 5,6-дигидрофуро[2,3-с/]пиримидины 20 с выходом 50-66% (Схема 11, Таблица 9).

Таблица 9. Термическая перегруппировка спироциклопропилбарбитуратов 10 в 5,6-дигидрофуро[2,3-</]пиримидины 20.

№ Я1 Я2 Растворитель Продукт Выход 20, %14

1 Ме Н ДМСО 20а 66

2 Н н ДМСО 20Ь 52

3 Е1 н ДМСО 20с 61

4 Ме 4-;Ви ДМСО 20(1 58

5 Ме 4-Ме ДМСО 20е 66

6 Ме 4-С1 ДМСО 20Г 50

7 Ме З-Вг ДМСО 20g 62

[a] 10 (1 ммоль), ДМСО (0.5 мл), 100 °С.

[b] Выход выделенного 5,6-дигидрофуро[2,3-с(]пиримидина 20.

Осуществлена стереоселективная термическая перегруппировка (1/?*,254')-спироциклопропилбарбитуратов 12.

Показано, что нагревание (1Я*,25*)-спироциклопропилбарбитуратов 12 в диметилсульфоксиде при 100 °С в течение 30 минут приводит с выходом 51-75% к замещенным (5Л*,6Л*)-фуропиримидинам 21 с (£)-конфигурацией арильного и алкоксикарбонильного заместителей (Схема 12, Таблица 10).

н N0, рос«3 #

дмсо, юо°с

30 мин

Схема 12

Таблица 10. Стереоселективная термическая перегруппировка

спироциклопропилбарбитуратов 12 в 5,6-дигидрофуро[2,3-£/]пиримидины 21.1а)

№ Я1 Я Я Продукт Выход 21, %1Ь)

1 Ме Н Ме 21а 59

2 Ме Н Е1 21Ь 51

3 Ме 4-Ши Е1 21с 55

4 Ме 4-Ме Ме 21(1 70

5 Ме З-Вг Ме 21е 73

6 Ме 4-С1 Е1 21{ 75

7 Ме 4-Р Ме 21ё 56

[a] 12 (1 ммоль), ДМСО (0.5 мл), 100 °С.

[b] Выход выделенного 5,6-дигидрофуро[2,3-г/]пиримидина 21.

Таким образом, осуществлена термическая перегруппировка спироциклопропилбарбитуратов 10, 12 в замещенные фуропиримидины с выходом 50-75%. Стоит отметить, что диазаспиро[2.5]октан-1-карбоновые кислоты 12 при нагревании в ДМСО при 100 °С в течение 30 мин перегруппировываются в замещенные фуропиримидины с (£}-конфигурацией арильного и алкоксикарбонильного заместителей.

Данный подход является перспективным методом синтеза новых фармакофорных фуро[2,3-</1пиримидинов - структурных аналогов фуропиримидинов, обладающих широким спектром биологической активности. Стоит отметить, что в литературе нет примеров перегруппировки спироциклопропилбарбитуратов, а также ее использования для синтеза фуропиримидинов. Метод перспективен и удобен, так как не требует присутствия катализаторов, позволяет в одну стадию стереоселективно получить фуро[2,3-</]пиримидины из доступных соединений и выделить их из реакционной смеси простым фильтрованием.

ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое исследование электрокаталитических трансформаций гетероциклических С-Н кислот и их каскадных превращений при совместном электролизе с активированными олефинами или карбонильными соединениями. В бездиафрагменном электролизере с использованием медиаторов - галогенидов щелочных металлов - осуществлены оригинальные селективные и стереоселективные эффективные одностадийные методы синтеза фармакофорных би- и трициклических систем, содержащих циклопропановое или дигидрофурановое кольцо спиросочлененное с гетероциклическим фрагментом.

2. Реализованы следующие электрокаталитические трансформации гетероциклических С-Н кислот:

а) стереоселективная циклизация 4,4'-(арилметилен)бис(1#-пиразол-5-олов) в замещенные (5 Я *,бЛ*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы с выходом 85-97%.

б) линейная тримеризация МЛ^'-диалкилбарбитуровых кислот с выходом 70-90%.

3. Совместным электролизом барбитуровых кислот или пиразолонов с активированными олефинами получены функционально замещенные циклопропаны, содержащие спиросочлененный пиримидин-2,4,6-трионовый или пиразолоновый фрагменты; в случае использования бензилиденалкилцианацетатов электрокаталитический процесс протекает стереоселективно.

4. Осуществлены электрокаталитические каскадные трансформации гетероциклических С-Н кислот и карбонильных соединений:

а) барбитуровых кислот и ароматических альдегидов в замещенные спирофуро[2,3-й]пиримидины.

б) пиразол-5-она и ароматических альдегидов в диазоспиро[2.4]гепт-4-ены.

5. Электрокаталитическая стратегия впервые использована в мультикомпонентном синтезе спиросочлененных циклопропанов. Реализована трансформация ароматических альдегидов, малононитрила и барбитуровых кислот непосредственно в 5,7-диазоспиро[2.5]октаны с выходом 50-65%.

6. Обнаружены стереоселективные термические перегруппировки полученных в ходе настоящего исследования тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионов и 5,7-диазоспиро[2.5]октанов соответственно в сопряженные 4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолоны с выходом 96-98% и в фуро[2,3-¿/]пиримидины с выходом 78-84%.

7. Реализованные электрокаталитические трансформации представляют собой новый метод синтеза структурных аналогов известных спиросочлененных циклопропанов и фуропиримидинов, широко используемых в качестве современных лекарственных средств.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Elinson, M.N.; Vereshchagin, A.N.; Tretyakova, Е.О.; Bushmarinov, I.S.; Nikishin, G.I. "Stereoselective electrocatalytic cyclization of 4,4'-(arylmethylene)bis(ltf-pyrazol-5-ols) to (5R*,6R*)-l1 -aryl-4,10-dimethyl-2,8-diphenyl-2,3,8,9-tetraazadispiro[4.0.4.1 ]-undeca-3,9-diene-1,7-diones". II Synthesis', 2011; 18; 3015-3019.

2. Vereshchagin, A.N; Elinson, M.N.; Dorofeeva, E.O.; Zaimovskaya, T.A.; Stepanov, N.O.; Gorbunov, S.V.; Belyakov, P.A.; Nikishin, G.I. "Electrocatalytic and chemical assembling of AyV-dialkylbarbituric acids and aldehydes: efficient cascade approach to the spiro-[furo[2,3-t/|pyrimidine-6,5'-pyrimidine]-2,2',4,4'>6'-(rW,3W,37/)-pentone framework". // Tetrahedron-, 2012; 68; 4; 1198-1206.

3. Dorofeeva, E.O.; Elinson, M.N.; Vereshchagin, A.N.; Stepanov, N.O.; Bushmarinov, I.S.; Belyakov, P.A.; Sokolova, O.O.; Nikishin, G.I. "Electrocatalysis in MIRC reaction strategy: facile stereoselective approach to medicinally relevant spirocyclopropylbarbiturates from barbituric acids and activated olefins". II RSC Adv.; 2012; 2; 10; 4444-4452.

4. Vereshchagin, A.N; Elinson, M.N.; Dorofeeva, E.O.; Bushmarinov, I.S.; Gorbunov, S.V.; Belyakov, P.A.; Chizhov, A.O.; Nikishin, G.I. "Electrocatalytic trimerization of iV,W-dialkylbarbituric acids: facile and efficient way to 27/-5,5':5',5"-terpyrimidine-2,2',2",4,4',4",6,6',6"-(1Я,1'Я,1"Я,ЗЯ,3'Я,3"Я,5Я,5"Л)-попопе framework". // J. Mol. Cat. A: Chemical; 2012; 363; 69-73.

5. Vereshchagin, A.N; Elinson, M.N.; Dorofeeva, E.O.; Stepanov, N.O.; Zaimovskaya, T.A.; Nikishin, G.I. "Electrocatalytic and chemical methods in MHIRC reactions: the first example of the multicomponent assembly of medicinally relevant spirocyclopropylbarbiturates from three different molecules". // Tetrahedron; 2013; 69; 1945-1952.

6. Dorofeeva, E.O.; Elinson, M.N.; Vereshchagin, A.N.; Nigmatov, A.G.; Bushmarinov, I.S.; Nikishin, G.I. "Stereoselective thermal isomerization of bis(spiropyrazolone)cyclopropanes into (4Z)-4-[(pyrazol-4-yl)methylene]pyrazolones". // Synlett, 2013; 24; 7; 827-830.

7. Tretyakova, E.O.; Vereshchagin, A.N.; Elinson, M.N.; Nikishin, G.I. "Indirect electrochemical oxidation of 4,4'-(arylmethylene)bis(l//-pyrazol-5-ols) mediated by NaBr-MeOH system: facile and convenient approach to fused spirocyclic bis(l#-pyrazol-5-ol)cyclopropane structures". // 13th Frilhjahrssymposium, Advances in Organic and Inorganic Chemistry, Erlangen, Germany, 23-26 March 2011, 205.

8. Третьякова, E.O.; Верещагин, A.H.; Элинсон, M.H.; Никишин, Г.И. "Электрокаталитическая циклизация 4,4'-(арилметилен)бис(1//-пиразол-5-олов) в присутствии медиаторной системы NaBr — МеОН в спироциклические бис(2,4-дигидро-3#-пиразол-3-он)циклопропаны". Вторая Международная научная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений", г. Железноводск, Ставропольский край, Россия, 25-30 апреля 2011 г, 238.

9. Tretyakova, Е.О.; Vereshchagin, A.N.; Elinson, M.N.; Nikishin, G.I. "Facile and Convenient Assembly of Spirocyclopropyl Barbiturate Framework by Combined Electrolysis of Benzylidenemalonotitriles and Barbituric Acids". // Twelfth Tetrahedron Symposium, Sitges, Spain, 21-24 June 2011, 261.

10. Дорофеева, E.O.; Элинсон, M.H.; Верещагин, A.H.; Никишин, Г.И. "Стереоселективная электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот и активированных олефинов в спироциклопропилбарбитураты". // V Молодежная конференция ИОХ РАН, г. Москва, Россия, 28-29 марта 2012 г, 11.

11. Дорофеева, Е.О.; Элинсон, М.Н.; Верещагин, А.Н.; "Электрокаталитический эффективный путь к 4,6,8-триоксо-5,7-диазоспиро[2.5]октанам". // VI Всероссийская конференция молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием "Менделеев-2012", Санкт-Петербург, 3-6 апреля 2012 г., 229.

12. Дорофеева, Е.О.; Элинсон, М.Н.; Верещагин, А.Н.; Никишин, Г.И. "Элктрокаталитическая мультикомпонентная циклизация альдегидов, малононитрила и МАЧаиметилбарбитуровой кислоты в замещенные спироциклопропилбарбитураты". // Вторая Всероссийская научная конференция с международным участием "Успехи синтеза и комплексообразования", посвященная 95-летию со дня рождения профессора Н.С. Простакова, Москва, Российский университет дружбы народов, 23-27 апреля 2012 г., стр. 212 (Стенд 131).

13. Dorofeeva, Е.О.; Vereshchagin, A.N.; Elinson, M.N.; Nikishin, G.I. "Electrocatalytic design of medicinally relevant spirocyclic barbiturates". // International Conference «Catalysis in Organic Chemistry», Moscow, September 15-20, 2012, 159 (poster 67).

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

На правах рукописи

04201356638

ДОРОФЕЕВА ЕВГЕНИЯ ОЛЕГОВНА

ЭЛЕКТРОКАТАЛИТИЧЕСКИЙ ДИЗАЙН БИ- И ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ В ПРОЦЕССАХ С УЧАСТИЕМ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

С-Н КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: Проф., д.х.н., ведущий научный сотрудник ЭЛИНСОН МИХАИЛ НИКОЛАЕВИЧ

Москва - 2013

Оглавление

Введение

Глава 1. Электрохимический синтез циклопропанов (Литературный обзор)

1.1. Прямые электрохимические процессы с образованием циклопропанов

1.1.1. Катодное восстановление

1.1.2. Анодное окисление

1.2. Непрямые электрохимические процессы с образованием циклопропанов

1.2.1. Электрохимические процессы с использованием электрогенерированного основания

1.2.2. Процессы с участием электрогенерированных комплексов металлов

1.2.3. Электрокаталитический синтез циклопропанов с использованием медиаторов - солей галогеноводородных кислот

1.3. Заключение

Глава 2. Электрокаталитический дизайн би- и трициклических систем в процессах с участием гетероциклических С-Н кислот (Обсуждение результатов)

2.1. Электрокаталитические трансформации гетероциклических С-Н кислот

2.1.1. Стереоселективная электрокаталитическая циклизация 4,4'-(арилметилен)бис(1//-пиразол-5-олов) в (ЗЯ*,бЯ*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы

2.1.2. Электрокаталитическая линейная тримеризация А^А^'-диалкилбарбитуровых кислот

2.2. Совместные электрокаталитические трансформации гетероциклических С-Н кислот и активированных олефинов

2.2.1. Стереоселективная электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот и активированных олефинов в спироциклопропилбарбитураты

2.2.2. Электрокаталитическая трансформация З-метилпиразол-5-онов и

активированных олефинов в спироциклопропилпиразолоны 70

2.3. Совместные электрокаталитические трансформации гетероциклических С-Н кислот и ароматических альдегидов 79

2.3.1. Электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот и ароматических альдегидов в спирофуро[2,3-с(]пиримидины 79

2.3.2. Стереоселективная электрокаталитическая трансформация З-метилпиразол-5-онов и ароматических альдегидов в (57?* 67?*)-тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы 85

2.4. Электрокаталитическая «сборка» гетероциклических спироциклопропанов из трех различных молекул 89

2.4.1. Электрокаталитическая мультикомпонентная «сборка»

спироциклопропилбарбитуратов из барбитуровых кислот, малононитрила и ароматических альдегидов 89

2.5. Стереоселективные термические перегруппировки гетероциклических спироциклопропанов 93

2.5.1. Стереоселективная термическая изомеризация тетраазадиспиро-[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионов в (42Г)-4-[(пиразол-4-ил)метилен]пиразолоны 93

2.5.2. Стереоселективная термическая перегруппировка спироциклопропилбарбитуратов в фуро[2,3-я?]пиримидины 98

Глава 3. Экспериментальная часть 105

3.1. Электрокаталитические трансформации гетероциклических

С-Н кислот 107

3.1.1. Стереоселективная электрокаталитическая циклизация 4,4'-(арилметилен)бис(1Я-пиразол-5-олов) в (5Я*,бЯ*)~ тетраазадиспиро[4.0.4.1 ]ундека-3,9-диен-1,7-дионы 107

3.1.2. Электрокаталитическая линейная тримеризация диалкилбарбитуровых кислот 111

3.2. Совместные электрокаталитические трансформации гетероциклических С-Н кислот и активированных олефинов 115

3.2.1. Стереоселективная электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот и активированных олефинов в спироциклопропилбарбитураты 115

3.2.2. Электрокаталитическая трансформация З-метилпиразол-5-онов и активированных олефинов в спироциклопропилпиразолоны 124

3.3. Совместные электрокаталитические трансформации гетероциклических С-Н кислот и ароматических альдегидов 128

3.3.1. Электрокаталитическая трансформация барбитуровых кислот и ароматических альдегидов в спирофуро[2,3-й(]пиримидины 128

3.3.2. Стереоселективная электрокаталитическая трансформация З-метилпиразол-5-онов и ароматических альдегидов в (5R*,6R*)~ тетраазадиспиро[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионы 134

3.4. Электрокаталитическая сборка гетероциклических спироциклопропанов из трех различных молекул 135

3.4.1. Электрокаталитическая мультикомпонентная сборка

спироциклопропилбарбитуратов из барбитуровых кислот, малононитрила и ароматических альдегидов 135

3.5. Стереоселективные термические перегруппировки гетероциклических спироциклопропанов 136

3.5.1. Стереоселективная термическая изомеризация тетраазадиспиро-[4.0.4.1]ундека-3,9-диен-1,7-дионов в (42Г)-4-[(пиразол-4-

и л )мети лен] пиразолоны 13 6

3.5.2. Стереоселективная термическая перегруппировка спироциклопропилбарбитуратов в фуро[2,3-яГ]пиримидины 140

3.6. Основные кристаллографические данные и параметры уточнения 146

Выводы 148

Список литературы 150

Введение

С-Н кислоты - важный класс веществ в органической химии, широко использующийся для построения углеродного скелета молекул. Высокий синтетический потенциал С-Н кислот во многом определяется их способностью к депротонированию под действием оснований с образованием соответствующих анионов - одного из наиболее значимых интермедиатов в современном органическом синтезе. Так, анионы С-Н кислот конденсируются с карбонильными соединениями с образованием активированных олефинов - прекурсоров природных и биологически активных соединений [1].

Разработка процессов электрохимической генерации анионов в последние два десятилетия вывела электросинтез в разряд конкурентоспособных методов органической химии. Электрохимические методы позволяют в мягких условиях генерировать широкий круг различных анионов. Преимущества электрохимической генерации анионов С-Н кислот связаны с отсутствием необходимости использования больших количеств химических депротонирующих веществ [2].

Одним из наиболее интенсивно развивающихся в последние годы направлений органического электросинтеза является непрямое электрохимческое окисление или восстановление. Основными преимуществами данного электрокаталитического подхода являются использование бездиафрагменной ячейки, а также повышение селективности и скорости процесса за счёт сочетания химических и электрохимических превращений [3].

Электрохимическая генерация оснований была эффективно использована для промотирования многих синтетически значимых реакций, таких -как алкилирование, реакция Виттига-Хорнера, присоединение по Михаэлю, и др [4]. В ряде случаев применение электрогенерированных

оснований позволяет осуществить целенаправленные электрокаталитические селективные трансформации органических соединений, которые невозможно осуществить методами классической органической химии [4].

При изучении электрохимической генерации анионов С-Н кислот в бездиафрагменных электролизерах в присутствии медиаторных систем -галогенидов щелочных металлов - в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского был обнаружен ряд новых электрохимических превращений С-Н кислот [5, 6]. Так, успешно с высоким выходом осуществлены электрокаталитические процессы димеризации, дегидродимеризации, линейной тримеризации, циклической тримеризации, циклизации и функционализации ациклических С-Н кислот [5].

С использованием медиаторной системы на основе солей галогеноводородных кислот, изменяя условия электролиза и добавляя различные акцепторы электрогенерированных анионов С-Н кислот, получен широкий спектр циклических систем, в том числе трех и четырехчленные циклы, которые за счет своего внутреннего напряжения способны к необычным структурным превращениям с расширением и перегруппировкой цикла [5, 7].

Согласно CRC библиотеке природных соединений [8], 90% индивидуальных молекул содержат карбоциклический или гетероциклический фрагмент. Таким образом, способность образования С-С связи, трансформирующей ациклические предшественники в циклические структуры, а также построение сложных би- и трициклических систем имеет важное значение в современной органической и биоорганической химии [8].

Гетероциклические С-Н кислоты, такие как барбитуровая кислота и

З-метилпиразол-5-он, не только обладают характерным для С-Н кислот

высоким синтетическим потенциалом, но и являются ключевыми

фрагментами многих природных биологически активных соединений и

современных лекарственных средств. Кроме того, данные С-Н кислоты

относятся к классам соединений, активно взаимодействующими с

6

биологическими рецепторами и широко известными как «privileged medicinal scaffolds» [9].

В последние годы в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского были изучены электрокаталитические трансформации малононитрила, циануксусного и малонового эфиров, а также их совместный электролиз с активированными олефинами или карбонильными соединениями. В условиях простой электрохимической системы с использованием медиаторов осуществлены селективные и стереоселективные одностадийные электрокаталитические процессы, приводящие к функционально замещённым циклопропанам с высокими выходами [5].

Данная диссертационная работа посвящена электрокаталитическому дизайну фармакофорных би- и трициклических систем в процессах с участием гетероциклических С-Н кислот.

Диссертационная работа состоит из трёх глав:

1. литературного обзора. Поскольку в большинстве процессов, изученных в ходе данной работы, были получены би- и трициклические системы, содержащие циклопропановое кольцо, в данном литературном обзоре проведена систематизация данных по электрохимическим методам получения производных циклопропана;

2. обсуждения полученных результатов, в котором детально описаны проведенные исследования электрокаталитических трансформаций гетероциклических С-Н кислот, а также совместный электролиз С-Н кислот и активированных олефинов или карбонильных соединений в присутствии галогенидов натрия в качестве медиаторов;

3. экспериментальной части.

Глава 1. Электрохимический синтез циклопропанов

(Литературный обзор)

Химия малых циклов - интенсивно развивающийся раздел органической химии. Согласно современной классификации алициклических соединений к малым циклам относятся трех и четырехчленные циклы. Они являются уникальными фрагментами, которые за счет своего значительного напряжения способны к необычным структурным превращениям с расширением и перегруппировкой малого цикла. Это определило широкое применение напряженных циклических систем в качестве строительных блоков (синтонов) для направленного синтеза органических молекул, а также разработку новых подходов к синтезу функционально замещенных малых циклов [7].

Напряженные циклические молекулы, содержащие циклопропановый фрагмент, являются медико-биологическими препаратами, а также средствами защиты растений (гербицидами, фунгицидами и пестицидами). Так, функционально замещённые циклопропаны широко распространены в природе и обеспечивают протекание важных биохимических процессов в растительных организмах, бактериях, грибах, насекомых [7]. Многие из этих соединений представляют особый интерес, так как проявляют широкий спектр фармакологической активности [10-12].

За последнее десятилетие опубликован ряд обзоров, посвященных химическим методам синтеза циклопропанов. Синтетически важные методы получения циклопропанов, от классических методов 1,3-элиминирования и алкилирования енолятов до каскадных процессов присоединения по

Михаэлю с последующей циклизацией и реакций [2+1] циклоприсоединения, в них подробно изложены [13-16].

Несмотря на существование в арсенале современной органической химии множества подходов для построения циклопропанового кольца, все они имеют ряд ограничений и недостатков.

Использованный в 1882 году А. Фрейдном метод 1,3-элиминирования для синтеза циклопропана путем обработки цинковой пылью 1,3-дибромпропана редко используется для построения функционально замещенных циклопропанов в связи с низкой доступностью соответствующих 1,3-дибромзамещенных исходных соединений [17].

Общим недостатком конденсаций, а также реакций присоединения по Михаэлю с последующей циклизацией в циклопропаны является необходимость использования во многих случаях избытка сложных, зачастую дорогостоящих исходных соединений и значительных количеств депротонирующих реагентов.

Наиболее обширным направлением при построении производных циклопропана является [2+1] циклоприсоединение, которое наиболее ярко выражено как взаимодействие карбена с двойной связью. Недостатки присоединения карбенов к олефинам связаны в основном с необходимостью использования эквивалентных, а часто избыточных количеств оснований для генерации карбенов и/или дорогостоящих катализаторов.

Наряду с развитием химических методов построения трехчленного карбоцикла с 70-х годов XX века наметилось появление электрохимических подходов к синтезу циклопропанового кольца [2]. Развитие органической электрохимии связано с возрастающим научным и практическим значением исследований электрохимических превращений органических соединений. Предлагая оптимизацию известных химических методов, развитие органического электросинтеза позволило осуществить ряд целенаправленных электрокаталитических селективных трансформаций органических

соединений, которые невозможно осуществить методами классической органической химии [4, 5].

Учитывая тот факт, что электрический ток является самым дешёвым и экологически чистым «реагентом», роль органического электросинтеза в будущем должна возрасти в ещё большей степени.

Настоящий обзор посвящен краткой систематизации и обобщению прямых электрохимических и электрокаталитических методов получения производных циклопропана.

1.1. Прямые электрохимические процессы с образованием циклопропанов

В прямых электрохимических трансформациях происходит перенос электрона с поверхности катода на субстрат в процессах восстановления и с субстрата на анод в процессах окисления. Таким образом, перевод участвующих в реакции частиц в активное состояние (образование радикалов, анионов или катионов) протекает непосредственно на поверхности электродов.

Наиболее распространенными являются три типа проведения прямых электрохимических трансформаций: в потенциостатическом режиме (поддержание постоянного потенциала), в гальваностатическом режиме (при постоянном токе), а также электролиз при постоянном напряжении.

Как правило, для осуществления селективной электрохимической трансформации в прямых процессах, электролиз следует проводить при контролируемом потенциале, что требует нетривиального технического оснащения, а также предварительного определения потенциалов восстановления или окисления исходных реагентов перед проведением реакции.

Кроме проведения электролиза в потенциостатическом режиме, общими характеристиками прямого электрохимического воздействия с образованием производных циклопропана являются следующие характерные черты:

1. обычно данные методы реализуются в электролизёрах с диафрагмой, зачастую имеющих сложную конструкцию.

2. для проведения электролиза в бездиафрагменном электролизере часто используется растворимый анод. В этом случае усложняется выделение целевых соединений в связи с образованием значительных количеств нерастворимых окисей металлов. Специальные процедуры по удалению

нерастворимых окисей металлов весьма невыгодны с коммерческой точки зрения.

3. используются апротонные среды высокой чистоты (в противном случае реакция или не происходит, или идёт неселективно).

4. процессы реализуются при низких плотностях тока (<<100мА/см), что накладывает ограничение с точки зрения времени проведения реакции (от 10 часов до нескольких дней).

1.1.1. Катодное восстановление

Одним из классических химических методов синтеза циклопропанового кольца является элиминирование 1,3-дигалогенпроизводных. Этим способом циклопропан 1 был впервые получен Фрейдном в 1881 году при обработке цинковой пылью 1,3-дибромпропана с выходом 56% (Схема 1)[17]:

гп, еюн

Вг^^^^Вг -^ А

1

Схема 1

В 1967 году впервые был осуществлен электрохимический синтез циклопропана 1 из 3-бромпропилтриэти л аммоний бромида [18]. Электролиз на ртутном катоде и платиновом аноде в среде насыщенного раствора бромида лития в сухом диметилформамиде в катодной области диафрагменной ячейке сложной конструкции проводился при постоянном напряжение 40 вольт. Данные о выходе циклопропана в публикации [18] не приведены.

В аналогичных условиях получены бициклобутан 2 и спиропентан 3 (Схема 2,3). При электролизе дибромпроизводных в катодной области диафрагменной ячейке в среде насыщенного раствора бромида лития в сухом

диметилформамиде через 16 часов получен бициклобутан 2 с выход