Электрохимически инициируемые каскадные и мультикомпонентные реакции альдегидов и C-H кислот

Насыбуллин, Руслан Федорович

Электрохимически инициируемые каскадные и мультикомпонентные реакции альдегидов и C-H кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Насыбуллин, Руслан Федорович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2014 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Электрохимически инициируемые каскадные и мультикомпонентные реакции альдегидов и C-H кислот»

Автореферат диссертации на тему "Электрохимически инициируемые каскадные и мультикомпонентные реакции альдегидов и C-H кислот"

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

НАСЫБУЛЛИН РУСЛАН ФЕДОРОВИЧ

ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИ ИНИЦИИРУЕМЫЕ КАСКАДНЫЕ И МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫЕ РЕАКЦИИ АЛЬДЕГИДОВ И С-Н КИСЛОТ

02.00.03-Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005548165

Москва —2014

005548165

Работа выполнена в Лаборатории исследования гомолитических реакций № 13 и в Лаборатории аналогов карбенов и родственных интермедиатов № 1 Отдела химии нестабильных молекул и малых циклов Института органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор Элинсон Михаил Николаевич (ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН)

доктор химических наук, профессор кафедры органической химии Вацадзе Сергей Зурабович (Химический ф-т МГУ им. М.В. Ломоносова)

доктор химических наук, профессор, декан Высшего химического колледжа РАН Травень Валерий Федорович (РХТУ им. Д.И. Менделеева)

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт

элементоорганических соединений имени А. Н. Несмеянова Российской академии наук

Защита диссертации состоится "10" июня 2014 г. в "12:30" часов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждение науки Институте органической химии имени Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН и на сайте aid.ioc.ac.ru.

Автореферат разослан "28" апреля 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.222.01 при ИОХ РАН, ^

доктор химических наук <2Родиновская Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Электрохимический синтез органических соединений прочно занял свое место в ряду современных экологически безопасных, технологичных и ресурсосберегающих методов органического синтеза. Роль органического электросинтеза, принимая во внимание его преимущества перед химическими синтезами с точки зрения экологии, в будущем должна возрасти в еще большей степени.

Одним из наиболее интенсивно развивающихся современных направлений органического электросинтеза являются электрохимически инициированные каскадные и мультикомпонентные реакции. Это новое перспективное направление исследований, которое в последние годы привлекает все больший интерес как электрохимиков, так и химиков-органиков. Отличительная особенность электрохимически инициированных реакций заключается в том, что электрохимическая стадия генерирует частицы, которые катализируют последующую реакцию. При этом выход по току конечного соединения значительно превышает 100%, достигая сотен и тысяч процентов. Учитывая, что важнейшим параметром электрохимического процесса является количество электричества, потребляемого при образовании целевого соединения, данный вид превращений представляет наибольший интерес для практики, прежде всего, с точки зрения экономии энергозатрат.

Различные превращения С-Н кислот являются важным разделом в арсенале средств современной синтетической органической химии. Так, анионы С-Н кислот конденсируются с карбонильными соединениями с образованием активированных олефинов - прекурсоров природных и биологически активных соединений. Преимущества электрохимической генерации анионов СН-кислот связаны с отсутствием необходимости использования химических депротонирующих средств. Кроме того, пропускание каталитического количества электричества сводит к минимуму нежелательные процессы прямого восстановления/окисления на электродах.

Цель работы. Данная диссертационная работа посвящена детальному исследованию электрохимически инициированных каскадных и мультикомпонентных реакций альдегидов и С-Н кислот.

Научная новизна работы. Предложен и осуществлен процесс электрокаталитического проведения каскадных и мультикомпонентных реакций альдегидов и С-Н кислот в бездиафрагменном электролизере, в нейтральной среде и мягких условиях. Проведено систематическое исследование электрохимического инициирования каскадных и мультикомпонетных реакций альдегидов и С-Н кислот в

спиртах, с использованием бромида натрия в качестве электролита в бездиафрагменном электролизере в широком интервале температур.

Обнаружена и реализована быстрая (15 мин.) электрокаталитическая каскадная трансформация салициловых альдегидов и малононитрила в 2-амино-4#-хромен-3-карбонитрилы. Осуществлена электрокаталитическая каскадная трансформация салициловых альдегидов и эфиров циануксусной кислоты в 2-амино-4#-хромен-3-карбоксилаты с высокими выходами. Реализована быстрая и эффективная электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, малононитрила и триэтилфосфита в (2-амино-4Я-хромен-4-ил)фосфонаты в широком интервале температур.

С высокими выходами реализована электрокаталитическая каскадная трансформация бензальдегидов и 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она в замещенные 4,4'-(арилметилен)бис(1Я-пиразол-5-олы).

Осуществлены следующие электрокаталитические мультикомпонентные трансформации бензальдегидов и С-Н кислот:

- электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, 3-метил-2-пиразолин-5-онов и С-Н кислот в 3-(5-гидрокси-3-метилпиразол-4-ил)-3-арилпропионитрилы с высокими выходами. Эта реакция осуществлена также в химическом варианте.

- электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, малононитрила и циклических 1,3-дикетонов в 5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хромены.

- быстрая (3 мин.) электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов, малононитрила 4-гидрокси-6-метил-2-пирона в пирано[4,3-6]пираны.

- быстрая (3 мин.) электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов, С-Н кислот и 1-метил-4-гидроксихинолин-2-она в пирано[2,3-с]хинолоны.

Практическая ценность работы. Практическая значимость проведенных исследований заключается в разработке принципиально нового электрокаталитического метода получения из простых соединений - альдегидов и С-Н кислот би- и трициклических гетероциклических систем, активно взаимодействующих с биологическими рецепторами, проявляющих фармакологические свойства и широко известных как "privileged medicinal scaffolds". Личный вклад автора состоит в поиске, анализе и обобщении научной информации по каскадным и мультикомпонентным реакциям альдегидов и С-Н кислот. Соискатель самостоятельно выполнял описанные в диссертации химические и электрохимические эксперименты, выделял и очищал конечные соединения. Диссертант устанавливал строение полученных веществ с помощью физико-

химических и спектральных методов анализа, обрабатывал и интерпретировал полученные результаты. Соискатель также осуществлял апробацию работ на конференциях и выполнял подготовку публикаций по выполненным исследованиям. Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались на III и V Молодёжных конференциях ИОХ РАН (Москва, 2009 и 2012 гг), Международной конференции "Catalysis in Organic Synthesis", (Moscow, 2012 г.), Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Пятигорск, 2013 г.), на VI и VII Всероссийских конференциях с международным участием "Менделеев-2012" и "Менделеев-2013" (Санкт-Петербург, 2012 и 2013 гт). По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе статей-10, тезисов-9.

Структура и объем диссертации. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы. Диссертация содержит 143 страницы, 24 таблицы, 59 схем; список литературы содержит 117 наименований.

1. Электрохимически инициированные каскадные и мультикомпонентные реакции салициловых альдегидов и С-Н кислот.

1.1. Электрокаталитическая каскадная трансформация салициловых альдегидов и малононитрила в 2-амино-4Н-хромен-3-карбонитрилы.

4/7-хроменовый фрагмент широко представлен в природных алкалоидах, флавоноидах, токоферолах и антоцианах. В последние годы функционально замещенные 4//-хромены активно используются для синтеза перспективных в области биомедицинской химии соединений. Постоянно растущий интерес к 4Я-хроменам, содержащим нитрильную группу, обусловлен их применением для лечения воспалительных заболеваний человека, ассоциированных с активностью белка TNFa, таких как ревматоидные и псориатические артриты, а также в терапии рака.

На первом этапе этого исследования была изучена электрокаталитическая каскадная трансформация салициловых альдегидов 1 и малононитрила в 2-амино-4#-хромен-3-карбонитрилы 2 в бездиафрагменном электролизере (Схема 1).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

NC. .CN

CN Электролиз, 0.05 F/моль

ROH, NaBr

R2 1

R = Me, Et, n-Pr

Было найдено, что проведение электролиза в бездиафрагменной ячейке в л-РгОН при плотности тока у = 10 мА/см2 (сила тока /= 50 мА, площадь электродов 5=5 см2) и температуре 20 °С обеспечивает оптимальные условия получения (2-амино-З-циано-4#-хромен-4-ил)малононитрила 2 (Я1 = Я2 = Н) (выход по веществу 95%, выход по току 1900%).

В найденных оптимальных условиях электролиз салициловых альдегидов 1 и двух эквивалентов малононитрила в бездиафрагменной ячейке приводит к соответствующим (2-амино-3-циано-4#-хромен-4-ил)малононитрилам 2 с выходом 85-95% по веществу и 1700-1900% по току за 15 мин. (Схема 1, Таблица 1).

Таблица 1. Электрокаталитическая каскадная трансформация салициловых альдегидов 1 и малононитрила в 2-амино-4#-хромен-3-карбонитрилы 2й.

Альдегид Количество электричества, F/моль R1 R2 Выход 2, %[Ь]

1а 0.05 Н Н 95 (1900)

1Ь 0.05 Вг Н 85 (1700)

1с 0.05 no2 Н 93 (1860)

ld 0.05 Н ОМе 95 (1900)

1е 0.05 Вг ОМе 86(1720)

[а] Салициловый альдегид 1 (10 ммоль), малононитрил (20 ммоль), ЫаВг (1 ммоль), л-РЮН (20 мл), Ре-катод (5 см2), С-анод (5 см2), бездиафрагменная ячейка, плотность тока7=10 мА/см2, 0.05 Б/моль электричества (15 мин.), 20 °С.

[Ь] Выход выделенных 4#-хроменов 2, в скобках указан выход по току.

Предложен следующий механизм для электрокаталитической каскадной трансформации салициловых альдегидов 1 и малононитрила (Схема 2):

катод: ROH + е -RO + 1/2Н2

0 Q

в растворе: CH2(CN)2 + RO -— CH(CN)2 + ROH

9 _ Начало нового

CH(CN)2 каталитического цикла

Схема 2

Электрокаталитический метод обладает преимуществами по сравнению с другими известными подходами к синтезу 2-амино-4Я-хромен-3-карбонитрилов, поскольку он исключает использование значительных количеств основных катализаторов, а также значительно сокращает время проведения реакции. Для проведения процесса используются доступные реактивы и исходные соединения, простое оборудование и бездиафрагменная ячейка. Реакция проста в осуществлении, конечные соединения кристаллизуются непосредственно из реакционной смеси и не требуют дополнительной очистки.

Полученные 2-амино-4Я-хромены являются аналогами соединений с уже известной биологической активностью. 2-Амино-4#-хромены, содержащие нитрильную группу, используются при лечении артритов различных типов и применяются в терапии многих видов рака.

1.2. Электрокаталитическая каскадная трансформация салициловых альдегидов и циануксусных эфиров в 2-амино-4Н-хромен-3-карбоксилаты.

На следующем этапе исследований электрокаталитических трансформаций альдегидов и С-Н кислот была изучена электрокаталитическая трансформация салициловых альдегидов 1 и двух эквивалентов эфиров циануксусной кислоты 3 в 2-амино-4#-хромен-3-карбоксилаты 4 в бездиафрагменном электролизере (Схема 3).

,сосж3

^ ^^ ^СНО гы Гу, „ „„ ^ ^^ ^ ^СОСЖ3

Электролиз, 0.09 Р/моль

Т Т ♦ < + <

^¡^он сосж3 с

соси?3 Еюн>МаВг ^ я2

13 3 4

Схема 3

Найдены оптимальные условия проведения электрокаталитической каскадной трансформации в 2-амино-4Я-хромен-3-карбоксилат 4 (Я1 = Я2 = Н, Я3 = Ме) на примере взаимодействия салицилового альдегида 1 и двух эквивалентов метилового эфира циануксусной кислоты 3. Установлено, что лучшие выходы конечного соединения достигаются при плотности тока _/' = 1 ОмА/см2 (сила тока /=50мА, площадь электродов 5=5 см2) и пропускании 0.09 Р/моль электричества в течение 30 мин. при температуре 20 СС. Так как, эфиры циануксусной кислоты являются более слабыми С-Н кислотами по сравнению с малононитрилом, для осуществления данной каскадной трансформации необходимо пропускание большего количества электричества - 0.09 Р/моль.

В разработанных оптимальных условиях электролиз салициловых альдегидов 1 и двух эквивалентов эфиров циануксусных кислот 3 в бездиафрагмешгой ячейке

-5-

приводит к соответствующим 2-амино-4#-хромен-3-карбоксилатам 4 с выходом 83-95% по веществу и 920-1060% по току за 30 мин. (Схема 3, Таблица 2).

Таблица 2. Электрокаталитическая каскадная трансформация салициловых альдегидов 1 и циануксусных эфиров 3 в 2-амино-4Я-хромен-3-карбоксилаты 4Н

Альдегид Я' Я2 Я3 Выход 4, %[Ы

1а н н Ме 95 (1060)

1а н н Е1 91 (1010)

1Ь Вг н Ме 93 (1030)

1Ь Вг н Е1 88 (980)

1с N02 н Ме 85 (940)

1с N02 н Е1 87 (970)

Ы Н ОМе Ме 84 (930)

Ы Н ОМе Е1 89 (990)

[а] Салициловый альдегид 1 (10 ммоль), циануксусный эфир 3 (20 ммоль), №Вг (1 ммоль), ЕЮН (20 мл), Ре-катод (5 см2), С-анод (5 см2), бездиафрагменная ячейка, плотность тока у = 10 мА/см2, 0.09 Р/моль электричества (30 мин.), 20 "С.

[Ь] Выход выделенных 4Я-хроменов 4, в скобках указан выход по току.

Механизм данной электрокаталитической трансформации аналогичен рассмотренной ранее реакции с малононитрилом (Схема 4).

катод: ЕЮН + в -«- ЕЮ + 1/2Н2

в ©

в растворе: СН2(СМ)(СОСЖ3) + ЕЮ -- СН(СМ)(СООК3) + ЕЮН

Разработанная электрокаталитическая система позволяет осуществить в мягких условиях прямую трансформацию салициловых альдегидов 1 и двух эквивалентов эфиров циануксусной кислоты 3 в 2-амино-4Я-хромен-3-карбоксилаты 4 с высокими выходами. Малое время проведения реакции (30 мин.), простое оборудование, использование бездиафрагменного электролизера, недорогих исходных реагентов, простое выделение конечных соединений отличают предложенный электрокаталитический процесс, в результате чего он является эффективным и удобным методом получения функционально замещенных 4Я-хроменов.

Полученные 2-амино-4Я-хромен-3-карбоксилаты 4 и их аналоги относятся к новым классам соединений, вызывающих апоптоз в клетках лимфомы В и лейкемии НЬ-60.

1.3. Электрокаталитическая мультикомпонентпая трансформация салициловых альдегидов, малононитрила и триэтилфосфита в (2-амипо-4Н-хромен-4-ил)фосфонаты.

В данном разделе приведены данные по исследованию электрокаталитической мультикомпонентной трансформации салициловых альдегидов 1, малононитрила и триэтилфосфита в (2-амино-4Я-хромен-4-ил)фосфонаты 5 (Схема 5).

к Р" Электролиз, 0.1 р/моль

N I + ( + Р(ОЕ1)3 -

ХСР4 78 °С, ЕЮН, ЫаВг

I*2

Схема 5

Найдены оптимальные условия проведения электрокаталитической мультикомпонентной трансформации салициловых альдегидов 1, малононитрила и триэтилфосфита в (2-амино-4Я-хромен-4-ил)фосфонат 5 (И' = К.2=Н). Установлено, что лучшие выходы конечного соединения достигаются при плотности тока У = 20 мА/см2 (сила тока / = 100 мА, площадь электродов 5=5 см2) и пропускании 0.1 Р/моль электричества в течение 8 мин. при температуре 78 °С.

В разработанных оптимальных условиях электролиз салициловых альдегидов 1, малононитрила и триэтилфосфита в бездиафрагменной ячейке приводит к соответствующим (2-амино-4Я-хромен-4-ил)фосфонатам 5 с выходом 88-93% по веществу и 880-930% по току за 8 мин (Схема 5, Таблица 3).

Таблица 3. Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация

салициловых альдегидов 1, малононитрила и триэтилфосфита в (2-амино-4Я-хромен-4-ил)фосфонаты 5'Ч

Альдегид Т, °С Я' я2 Выход 5, %М

1а 20 Н н 81 (810)

1а 78 н н 93 (930)

1Ь 78 Вг н 89 (890)

1(1 78 Н ОМе 91 (910)

1е 78 Ме Н 90(900)

1Г 78 С1 Н 88(880)

18 78 н (Ж 88(880)

(5 ммоль), №Вг (0.5 ммоль), ЕЮН (20 мл), Ре-катод (5 см2), С-анод (5 см2), бездиафрагменная ячейка, плотность тока } = 20 мА/см2, 0.1 Р/моль электричества (8 мин.).

[Ь] Выход выделенных фосфонатов 5, в скобках указан выход по току.

Предложен следующий механизм для электрокаталитическои мультикомпонентной трансформации салициловых альдегидов 1, малононитрила и триэтилфосфита (Схема 6):

катод: ЕЮН + е в растворе: СН2(СМ)2 + ЕЮ

ЕЮ + 1/2Н,

СН(СМ)2 + ЕЮН

ХС

Я2

СНО СН(СИ)2

Р(ОЕ1)3

■СМ ЕЮН К1-

О NN -ЕЮ

в О

.сы

СМ в

он юн

I*2

сы

(*2

он

сы

|*2

Фосфонаты являются важными субстратами в биохимических процессах и широко известны как биологически активные соединения, а также как антиметаболиты, ингибиторы энзимов и миметики. Недавно у (2-амино-4Я-хромен-4-ил)фосфонатов 5 была обнаружена антираковая активность против немелкоклеточного рака легкого (линия клеток А549) и против плоскоклеточного рака кожи (линия клеток КВ).

2. Электрохимически инициированные каскадные и мультикомпонентные реакции бензальдегидов и С-Н кислот.

2.1. Электрокаталитическая каскадная трансформация бензальдегидов и З-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она в замещенные 4,4'-(арилметилен)бис(1Н-пиразол-5-олы).

В данном разделе диссертационной работы представлены данные по электрохимически инициированным каскадным и мультикомпонентным реакциям бензальдегидов и С-Н кислот.

На первом этапе исследований электрокаталитических трансформаций бензальдегидов и С-Н кислот нами была изучена электрокаталитическая каскадная трансформация бензальдегидов 6 и 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она в 4,4'-(арилметилсн)бис(1Я-пиразол-5-олы) 7 в бездиафрагменной ячейке (Схема 7).

* Ъ»0 • Ъч

Электролиз, 0.04 Р/моль

-И" |Г

-О ЕЮН, ЫаВг

СНО ¿ь р[/ \>Н НО'

6 7

Схема 7

Установлено, что лучшие выходы 4,4'-(фенилметилен)бис(1Я-пиразол-5-ола) 7 (Я1 = Н) достигаются при плотности тока / = 4 мА/см2 (сила тока /=20 мА, площадь электродов 5=5 см2) и пропускании 0.04 И/моль электричества в течение 33 мин.

В разработанных оптимальных условиях электролиз бензальдегидов 6 и двух эквивалентов 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она в бездиафрагменной ячейке приводит к соответствующим 4,4'-(арилметилен)бис(1Я-пиразол-5-олам) 7 с выходом 80-96% по веществу и 2000-2400% по току (Схема 7, Таблица 4).

Таблица 4. Электрокаталитическая каскадная трансформация бензальдегидов 6 и 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она в 4,4'-(арилметилен)бис(1Я-пиразол-5-олы) 7[а1

Альдегид Т, °С R1 Выход 7, %[Ь] Выход по току, %

6а 20 Н 82 2050

6Ь 20 2-ОН 86 2150

6с 20 4-ОМе 92 2300

6d 20 4-Ме 92 2300

бе 20 2-С1 80 2000

6f 20 4-С1 94 2350

6g 20 З-Вг 96 2400

6h 20 4-NÜ2 92 2300

(1 ммоль), ЕЮН (20 мл), Ре-катод (5 см2), С-анод (5 см2), бездиафрагменная ячейка, плотность тока у = 4 мА/см2, 0.04 Р/моль электричества (33 мин.), 20 °С. [Ь] Выход выделенных 4,4'-(арилметилен)бис(1Я-пиразол-5-олов) 7.

Предложен следующий механизм для электрокаталитической каскадной трансформации бензальдегидов 6 и 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она (Схема 8):

катод: ЕЮН

ЕЮ

1/2Н,

ЕЮН

¿НО ¿h

Полученные 4,4'-(арилметилен)бие( Ш-пиразол-5-олы) известны как класс веществ с широким спектром фармакологической, в том числе противовоспалительной, жаропонижающей, стимулирующей работу желудочно-кишечного тракта и антидепрессантной активности, а также как хелатирующие и экстракционные агенты для ионов металлов различного типа.

2.2. Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация бензапьдегидов, 3-метил-2-пиразолин-5-онов и С-Н кислот в 3-(5-гидрокси-3-метилпиразол-4-ил)-3-арилпропионитрилы.

На следующем этапе исследований электрокаталитических трансформаций альдегидов и С-Н кислот была изучена электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация бензальдегидов 6, 3-метил-2-пиразолин-5-онов 9 и С-Н кислот 8 (Схема 9).

сно 6

сы 8

II V

I*2 9

Электролиз, 0.03 Я/моль 1*3ОН, МаВг Р*3 = Ме, ЕЪ л-Рг

К' II

ы-и2

он 10

Схема 9

Найдены оптимальные условия проведения электрокаталитической мультикомпонентной трансформации в [(5-гидрокси-3-метил-1//-пиразол-4-ил)(фенил)метил]малононитрил 10 (Я1 = Я2 = Н, X = СМ) на примере взаимодействия бензальдегида 6, малононитрила 8 и 3-метил-2-пиразолин-5-она 9. Установлено, что лучшие выходы конечного соединения достигаются при плотности тока ] = А мА/см2 (сила тока /=20мА, площадь электродов 5= 5 см2) и пропускании 0.03 Р/моль электричества в течение 25 мин. при температуре 20 °С.

В разработанных оптимальных условиях электролиз бензальдегидов 6, 3-метил-2-пиразолин-5-онов 8 и С-Н кислот 8 в бездиафрагменной ячейке приводит к соответствующим 3-(5-гидрокси-3-метилпиразол-4-ил)-3-арилпропионитрилам 10 с выходом 75-97% по веществу и 2500-3230% по току за 25 мин. (Схема 9, Таблица 5).

Таблица 5. Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация

бензальдегидов 6, 3-метил-2-пиразолин-5-онов 9 и С-Н-кислот 8 в 3-(5-гидрокси-3-

Альдегид Я1 X я2 Выход 10, % м

6а н СИ н 97 (3230)

6а н СОзМе н 84 (2800)

6а н С02Е1 н 91 (3030)

6(1 4-Ме СЫ н 80 (2670)

Ы 4-С1 СИ н 75(2500)

З-Вг сы н 78 (2600)

61 4-Е1 СИ н 76 (2530)

6\ 4-Р СИ н 82 (2730)

6к 2-ОМе сы н 79 (2630)

6а Н сы РЬ 85 (2830)

(10 ммоль), №Вг (1ммоль), ЕЮН (20 мл), Ре-катод (5 см2), С-анод (5 см2), бездиафрагменная ячейка, плотность тока у = 4 мА/см2, 0.03 К/моль электричества (25 мин.), 20 °С. [Ь] Выход выделенных арилпропионитрилов 10.

Был предложен следующий механизм для данной электрокаталитической мультикомпонентной трансформации (Схема 10):

1/2Н,

катод: ЕЮН в растворе: СН2(СИ)Х

ЕЮ

в ЕЮ в

СН(СЫ)Х

ЕЮН

-¡-Я1 СН(СЮХ

.CN

-ОН

X = СК1, со2мв, со2е»

о^у- ^ ЕЮН л-,

«'У Т - 1 аХ

и» он К» °

Для сравнения нами также была изучена мультикомпонентная реакция бензальдегидов, 3-метил-2-пиразолин-5-онов и С-Н кислот при использовании

Схема 11

Полная конверсия исходных соединений наблюдалась во всех экспериментах. Лучшие выходы 86-99% 3-(5-гидроксипиразол-4-ил)-3-арилпропионитрилов получены при проведении реакции в спиртах в течение 1 ч. Единственным исключением является реакция бензальдегида 6, малононитрила 8 и З-метил-2-пиразолин-5-она 9, в которой за 30 мин. происходит образование [(5-гидрокси-З-метил-1#-пиразол-4-ил)(фенил)метил]малононитрила 10 с выходом 83%, но за 1 ч в тех же условиях был выделен 6-амино-3-метил-4-фенил-1,4-дигидро[3,2-с]пиразол-5-карбонитрил 11с выходом 86% (Таблица 6).

Таблица 6. Химическая мультикомпонентная трансформация бензальдегидов 6, 3-метил-2-пиразолин-5-онов 9 и С-Н-кислот 8 в 3-(5-гидрокси-3-метилпиразол-4-ил)-3-арилпропионитрилы ЮН

Я1 X Я2 я3 Время, мин. Продукт, выход, %

н сы Н Е1 30 10, 83

н СИ Н Е1 60 11,86

н ССЬМе Н Ме 60 10, 90

н СОзЕ1 Н Е1 60 10,91

4-Ме СЫ Н Е1 30 10, 81

4-Ме СЫ Н Е1 60 10, 94

4-С1 СИ Н Е1 30 10, 85

4-С1 С1М Н Е1 60 10, 97

З-Вг СИ Н Е1 60 10, 99

Н СИ РЬ Е1 60 10, 83

4-ОМе СИ н Ег 30 10, 78

4-ОМе СЫ н Ег 60 10, 92

4-ОМе СОгМе н Ме 60 10,91

4-Ме ССШе н Ме 60 10, 88

4-С1 ССШе н Ме 60 10, 86

[a] Бензальдегид 6 (10 ммоль), 3-метил-2-пиразолин-5-он 9 (10 ммоль), С-Н кислота 8 (10 ммоль), №ОАс (1 ммоль), спирт (20 мл), 20 °С.

[b] Выход выделенных соединений 10,11.

- 13-

Полученные 4-замещенные 3-метил-2-пиразолин-5-оны обладают антиконвульсивными, антидиабетическими и антигипергликемичскими свойствами. В настоящее время производные 4-замещенных 3-метил-2-пиразолин-5-онов, содержащие нитрильную группу, особенно замещенные 3-(5-гидрокси-3-метилпиразол-4-ил)-3-арилпропионитрилы, представляют особый интерес как сердечно-сосудистые препараты вследствие ингибирования фосфодиэстеразы-1- и -5 в кровеносных сосудах.

2.3. Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, малононитрила и циклических 1,3-дикетонов в замещенные 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-хромены.

На следующем этапе диссертационной работы была изучена мальтикомпонентная трансформация бензальдегидов 6, малононитрила и циклических 1,3-дикетонов 12 в 5,6,7,8-тетрагидро-4//-хромены 13 (Схема 12).

• <: • Л

СНГ) п2 О

Электролиз, 0.03 Р/моль

„ И3ОН, №Вг

СНО &

= Ме, Е1, л-Рг

6 12

Схема 12

Условия данной реакции были оптимизированы на примере взаимодействия бензальдегида, малононитрила и 1,3-циклогександиона. Было найдено, что проведение электролиза в бездиафрагменной ячейке при плотности тока j = 4 мА/см2 (сила тока / = 20 мА, площадь электродов 5=5 см2) и температуре 20 °С обеспечивает оптимальные условия получения 2-амино-5-оксо-4-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хромен-3-карбонитрила (Я1 = Я2 = Н).

В разработанных оптимальных условиях электролиз бензальдегидов 6, малононитрила и циклических 1,3-дикетонов 12 в бездиафрагменной ячейке приводит к соответствующим 5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хроменам 13 с выходом 85-95% по веществу и 2830-3170% по току за 25 мин. (Схема 12, Таблица 6).

Таблица б. Электрокаталитическая бензальдегидов 6, малононитрила и циклических

мультикомпонентная трансформация

1,3-дикетонов 12 в

Альдегид Кол-во эл-ва, Р/моль я1 И2 Выход 13, %|Ь)

6а 0.03 н н 95 (3170)

6с 0.03 4-ОМе н 91 (3030)

6(1 0.03 4-Ме н 86(2870)

6Г 0.03 4-С1 н 85 (2830)

6g 0.03 З-Вг н 93 (3100)

6Ь 0.03 4-К02 н 87(2900)

6а 0.03 Н Ме 84 (2800)

6с 0.03 4-ОМе Ме 84(2800)

6g 0.03 З-Вг Ме 88 (2930)

6Ь 0.03 4-Ы02 Ме 85(2830)

[a] Бензальдегид 6 (10 ммоль), малононитрил (10 ммоль), 1,3-дикетои 12 (10 ммоль), ЫаВг (1 ммоль), л-РгОН (20 мл), Ре-катод (5 см2), С-анод (5 см2), бездиафрагменная ячейка, плотность тока ] = 4 мА/см2, 0.03 Р/моль электричества (25 мин.), 20 °С.

[b] Выход выделенных 5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хроменов 13.

Предложен следующий механизм для мультикомпонентной трансформации (Схема 13):

данной электрокаталитическои

катод: Я3ОН + в

Г130

в растворе: СН2(СМ)2 +

, е

+ 1/2Н2

СН(СЫ)2 +

к3он

1 Г ° рм

да; ^¿¡¿т"

Я3ОН

О Р(1

к3о

Полученные 5,6,7,8-тетрагидро-4//-хромсиы являются аналогами соединений с уже известной биологической активностью. 5,6,7,8-Тетрагидро-4Я-хромены, содержащие нитрильную группу, особенно 2-амино-4-арил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хромен-3-карбонитрилы перспективны в лечении нейродегенеративных заболеваний человека.

2.4. Электрокаталитическая мультикомпонентиая трансформация ароматических альдегидов, малононитрта и 4-гидрокси-6-метил-2-пирона в пирано[4,3-Ь]пираны.

Электрокаталитическая мультикомпонентиая трансформация ароматических альдегидов 6, малононитрила и 4-гидрокси-6-метил-2-пирона в бездиафрагменном электролизере приводит к пирано[4,3-й]пиранам 14 (Схема 14).

Схема 14

Условия данной реакции были оптимизированы на примере взаимодействия бензальдегида, малононитрила и 4-гидрокси-6-метил-2-пирона. Установлено, что лучшие выходы пирано[4,3-6]пирана 14 (Аг = РИ) достигаются при плотности тока / = 50 мА/см2 (сила тока /=250мА, площадь электродов 5= 5 см2) и пропускании 0.1 Р/моль электричества при 78 °С в течение всего 3 мин.

В найденных оптимальных условиях электролиз ароматических альдегидов 6, малононитрила и 4-гидрокси-6-метил-2-пирона приводит к соответствующим пирано[4,3-й]пиранам 14 с выходом 86-93% по веществу и 860-930% по току (Таблица 7).

Таблица 7. Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация

ароматических альдегидов 6, малононитрила и 4-гидрокси-6-метил-2-пирона в пирано[4,3-Ь]пираны 14|а].

Альдегид Количество электричества, Р/моль Аг Выход 14, %1ь>

ба 0.1 РЬ 92(920)

6с 0.1 4-МеОС6Н4 91 (910)

6(1 0.1 4-МеСбН4 86 (860)

6Ь 0.1 4-ОзКСбН4 93 (930)

61 0.1 4-ВгСбШ 90(900)

6 ш 0.1 3-пиридил 89(890)

6т 0.1 2-фурил 87 (870)

[a] Ароматический альдегид 6 (5 ммоль), малононитрил (5 ммоль), 4-гидрокси-6-метил-2-пирон (5 ммоль), ШВг (0.5 ммоль), ЕЮН (20 мл), Ре-катод (5 см2), С-анод (5 см2), бездиафрагменная ячейка, плотность тока _/' =50 мА/см2, 0.1 Р/моль электричества (3 мин.), 78 °С.

[b] Выход выделенных пирано[4,3-Ь]пиранов 14.

Предложен следующий механизм для мультикомпонентной трансформации (Схема 15):

данной электрокаталитическои

катод: ЕЮН в растворе: СН2(СМ)2

СН(СМ)2

ЕЮ

1/2Н,

Аг-СНО 6

мн,

сы

'Аг

ЕЮН

ЕЮ

Аг

сн

Хх

Д-О^о

см Аг

СН(СЫ)2

-ОН

ЕЮН СМ

ог;

ОН

—оо

NC-e.eN он у

дХ4'

Полученные гшрано[4,3-Л]пирановыс системы обладают широким спектром биологической активности и известны как непептидные ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека.

2.5. Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов, 1-метил-4-гидроксихиполин-2-она и С-Н кислот в пирано[3,2-с]хинолоны.

Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов 6, 1-метил-4-гидроксихинолин-2-она и С-Н кислот 8 приводит к соответствующим пирано[3,2-с]хинолонам 15 (Схема 16).

Схема 16

Для выяснения синтетического потенциала и определения оптимальных условий этого процесса было исследовано превращение бензальдегида 6, малононитрила 8 и 1-метил-4-гидроксихинолин-2-она в пирано[3,2-с]хинолон 15 (Аг = РЬ, X = СЫ). Установлено, что лучшие выходы 15 достигаются при плотности тока у = 60 м А/см2 (сила тока / = 300 мА, площадь электродов 5=5 см2) и пропускании 0.1 Р/моль электричества при 78 °С в течение 3 мин. в бездиафрагменной ячейке. Конечный пирано[3,2-с]хинолон выпадал в осадок непосредственно из реакционной смеси и отфильтровывался в конце реакции. Для данного электрокаталитического мультикомпонентного процесса необходимо проведение электролиза при 78 °С, что связано с низкой растворимостью исходного 1-метил-4-гидроксихинолин-2-она.

В разработанных оптимальных условиях в бездиафрагменной ячейке был проведен совместный электролиз ароматических альдегидов 6, циано-функционализированных С-Н кислот 8 и 1-метил-4-гидроксихинолин-2-она. Выходы пирано[3,2-с]хинолонов 15 составляют 85-97% по веществу и 850-970% по току, а время электролиза - всего 3 мин. (Таблица 8).

Таблица 8. Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация

ароматических альдегидов 6, 1-метил-4-гидроксихинолин-2-она и С-Н кислот в пирано[3,2-с]хинолоны 15[а'.

Альдегид Количество электричества, Б/моль Аг X Выход 15,

6а 0.1 СбН5 СЫ 97 (970)

6с 0.1 4-МеОСбШ СЫ 86 (860)

6(1 0.1 4-МеСбШ сы 87 (870)

61 0.1 4-С1СбН4 сы 95 (950)

61 0.1 4-ВгСбШ CN 89 (890)

6ш 0.1 3-пиридил сы 88 (880)

бп 0.1 2-фурил си 85 (850)

6а 0.1 С6Н5 СОгМе 88 (880)

61 0.1 4-С1СбН5 С02Ме 91 (910)

6т 0.1 3-пиридил СОзМе 85 (850)

[a] Ароматический альдегид 6 (5 ммоль), 1-метил-4-гидроксихинолин-2-он (5 ммоль), С-Н кислота (5 ммоль), №Вг (0.5 ммоль), ЕЮН (20 мл), Ре-катод (5 см2), С-анод (5 см2), бездиафрагменная ячейка, плотность тока у = 60 мА/см2, 0.1 Р/моль электричества (3 мин.), 78 °С.

[b] Выход выделенных пирано[3,2-с]хинолонов 15.

Был предложен следующий механизм для электрокаталитической мультикомпонентной трансформации ароматических альдегидов 6, 1-метил-4-гидроксихинолин-2-она и С-Н кислот (Схема 17):

катод: ЕЮН +

в растворе: СН2(СМ)Х + ЕЮ

ЕЮ + 1/2Н2

СН(СЫ)Х + ЕЮН

Аг-СНО 6

СН(СМ)Х

X = СЫ, С02Ме

ЕЮ

-он

Аг^у' X

он

см

он

,е

он

Начало нового каталитического цикла

Схема 17

Гетероциклическая пирано[3,2-с]хинолоновая система 15 является широко распространенным структурным фрагментом в природных алкалоидах, обладающих противовоспалительной активностью и ингибирующих рост раковых клеток, в том числе устойчивых к большинству применяемых лекарственных средств. Недавно установлено, что пирано[3,2-с]хинолоны в наномолярных концентрациях вызывают апоптоз в раковых клетках.

выводы

1. Предложены и осуществлены каскадные и мультикомнонентные электрокаталитические процессы конденсации альдегидов и С-Н кислот в бездиафрагменном электролизере, в спиртах, с использованием бромида натрия в качестве электролита, в нейтральной среде, в интервале температур 20-80 °С.

2. Проведено систематическое исследование электрохимической трансформации альдегидов и С-Н кислот в фармакофорные би-, три- и тетрациклические гетероциклические системы под действием, генерируемых на катоде из спиртов, алкоголят-ионов. В качестве основных химических стадий эти процессы включают реакции Кневенагеля и Михаэля; большинство изученных трансформаций завершается стадией циклизации.

3. Реализованы следующие электрокаталитические каскадные и мультикомпонентные трансформации салициловых альдегидов и С-Н кислот в функционально замещенные

2-амино-4Я-хромены с выходом по веществу 83-95% и выходом по току 900-1900%:

а) салициловых альдегидов и малононитрила в 2-ам и но-4/У-хромен-З-карбо нитрилы. Соединения этого типа используются при лечении артритов различных типов и применяются в терапии многих видов рака,

б) салициловых альдегидов и эфиров циануксусной кислоты в 2-амино-4Я-хромен-3-карбоксилаты - класс соединений, вызывающий апоптоз в клетках лимфомы В и лейкемии Н1.-60,

в) салициловых альдегидов, малононитрила и триэтилфосфита в (2-амино-4Я-хромен-

4-ил)фосфонаты - соединения с выявленной противораковой активностью.

4. Осуществлена электрокаталитическая каскадная трансформация бензальдегидов и

3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она в замещенные 4,4'-(ариметилен)бис(1Я-пиразол-

5-олы) - соединения с известной противовоспалительной, жаропонижающей и антидепрессантной активностью.

5. Обнаружена электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, 3-метил-2-пиразолин-5-онов и С-Н кислот в 3-(5-гидрокси-3-метилпиразол-4-ил)-3-арилпропионитрилы с выходом 75-97% по веществу и 2500-3200% по току. Эта реакция осуществлена также в химическом варианте.

6. Реализованы следующие электрокаталитические мультикомпонентные реакции бензальдегидов и С-Н кислот с образованием би-, три- и тетрациклических гетероциклических систем с выходом по веществу 75-95% и выходом по току 9003200%:

а) трансформация бензальдегидов, малононитрила и циклических 1,3-дикетонов в 5,6,7,8-тетрагидо-4Я-хромены,

б) быстрая (3 мин.) и эффективная трансформация ароматических альдегидов, малононитрила и 4-гидрокси-6-метил-2-пирона в пирано[4,3-Ь]пирановые системы,

в) быстрая (3 мин.) и эффективная трансформация ароматических альдегидов, С-Н кислот и 1-мстил-4-гидроксихинолин-2-она в пирано[3,2-с]хинолоновые системы.

7. Принципиально новым электрокаталитическим методом из простых соединений -альдегидов и С-Н кислот получены би-, три- и тетрациклические гетероциклические системы, активно взаимодействующие с биологическими рецепторами, проявляющие фармакологические свойства и широко известные как "privileged medicinal scaffolds".

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Elinson, M.N.; Dorofeev, A.S.; Fedukovich, S.K.; Nasybullin, R.F.; Gorbunov, S.V.; Nikishin, G.I. "Electrocatalytic chain transformation of salicylaldehydes and malononitrile into substituted 4//-chromcnes". // Electrochem. Commun.\ 2006; 8; 1567-1571.

2. Elinson, M.N.; Dorofeev, A.S.; Fedukovich, S.K.; Gorbunov, S.V.; Nasybullin, R.F.; Stepanov, N.O.; Nikishin, G.I. "Electrochemically induced chain transformation of salicylaldehydes and alkyl cyanoacetates into substituted 4//-chromenes". // Tetrahedron Lett.-, 2006; 47; 7629-7633.

3. Elinson, M.N.; Dorofeev, A.S.; Fedukovich, S.K.; Gorbunov, S.V.; Nasybullin, R.F.; Miloserdov, F.M.; Nikishin, G.I. "The implication of electrocatalysis in MCR strategy: electrocatalytic multicomponent transformation of cyclic 1,3-diketones, aldehydes and malononitrile into substituted 5,6,7,8-tctrahydro-4//-chromcncs". // Eur. J. Org. Chem.; 2006; 4335-4339.

4. Федукович, С.К.; Элинсон, М.Н.; Дорофеев А.С.; Горбунов, С.В.; Насыбуллин, Р.Ф.; Степанов, Н.О.; Никишин, Г.И. "Электрокаталитическая цепная трансформация салицилового альдегида и СН-кислот в замещенные 4Я-хромены". //Изв. Акад. Наук Сер. Ашл, 2008; 3; 582-588.

5. Elinson, M.N.; Dorofeev, A.S.; Nasybullin, R.F.; Nikishin, G.I. "Facile and convenient synthesis of 4,4'-(arylmethylene)bis(l#-pyrazol-5-ols) by electrocatalytic tandem Knoevenagel-Michael reaction". // Synthesis; 2008; 12; 1933-1937.

6. Elinson, M.N.; Dorofeev, A.S.; Nasybullin, R.F.; Fedukovich, S.K.; Nikishin, G.I. "Electrocatalytic tandem Knoevenagel-Michael reaction of 3-methyl-2-pyrazolin-5-ones, aryl aldehydes and cyano-functionalized C-H acids: facile and convenient

multicomponent way to substituted 3-(5-hydroxy-3-methylpyrazol-4-yl)-3-arylpropioitriles". // Electrochim. Acta; 2008; 53; 5033-5038.

7. Elinson, M.N.; Nasybullin, R.F.; Nikishin, G.I.; "Sodium acetate catalyzed tandem Knoevenagel-Michael multicomponent reaction of aldehydes, 2-pyrazolin-5-ones, and cyano-functionalized C-H acids: facile and efficient way to 3-(5-hydroxypyrazol-4-yl)-3-arylpropionitriles". // C.R. Chimie; 2013; 16; 789-794.

8. Elinson, M.N.; Nasybullin, R.F.; Nikishin, G.I. "Electrocatalytic efficient multicomponent aproach to medicinally relevant pyrano[4,3-6]pyran scaffold". // Eleclrocatal; 2013; 4; 56-60.

9. Elinson, M.N.; Nasybullin, R.F.; Nikishin, G.l. "Electrocatalytic fast and efficient multicomponent approach to medicinally relevant pyrano[3,2-c]quinoline scaffold". // J. Electrochem. Soc.; 2013; 160; G3053-G3057.

10. Elinson, M.N.; Nasybullin, R.F.; Nikishin, G.I. "Electrocatalytic fast and efficient multicomponent approach to medicinally relevant (2-amino-4tf-chromene-4-yl)phosphonate scaffold". // Heteroatom Chem.; 2013; 24; 398-403.

11. Дорофеев, A.C.; Элинсон, M.H.; Насыбуллин, Р.Ф.; Федукович, С.К. Никишин, Г.И. "Электрокаталитически индуцируемая цепная каскадная трансформация циклических 1,3-дикетонов, альдегидов и С-Н кислот в функционально замещенные бициклические 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-4#-хроменовые системы". // XVI Всероссийское совещание по электрохимии органических соединений ЭХОС-2006. Новочеркасск, 18-25 сентября 2006, 54-55 (стендовый доклад).

12. Насыбуллин, Р.Ф.; Элинсон, М.Н.; Никишин, Г.И. "Дизайн би- и трициклических гетероциклических систем в электрокаталитических цепных каскадных процессах с участием СН-кислот". // III Молодежная конференция ИОХ РАН. Москва, 23-24 апреля 2009, 104-106 (устный доклад).

13. Насыбуллин, Р.Ф.; Элинсон, М.Н. "Карбонильные соединения и С-Н кислоты в электрокаталитических цепных каскадных процессах". // VI Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии "Менделеев-2012". Санкт-Петербург, 3-6 апреля 2012, 365-366 (стендовый доклад).

14. Насыбуллин, Р.Ф.; Элинсон, М.Н.; Никишин, Г.И. "Электрокаталитически индуцированная каскадная трансформация альдегидов, пиразолин-5-онов и С-Н кислот в функционально замещенные пиразол-5-оловые системы". // II Всероссийская научная конференция с международным участием "Успехи синтеза и комплексообразования". Москва, 23-27 апреля 2012, 251 (стендовый доклад).

15. Насыбуллин, Р.Ф.; Элинсон, М.Н.; Никишин, Г.И. "Электрокатализ в мультикомпонентном дизайне пирано[2,3-с]хинолоновой системы". // V Молодежная конференция ИОХ РАН. Москва, 28-29 марта 2012, 46-47 (устный доклад).

16. Насыбуллин, Р.Ф.; Элинсон, М.Н.; Никишин, Г.И. "Эффективный электрохимический синтез 4,4'-(арилметилен)бис(1Я-пиразол-5-олов)". // Всероссийская конференция "Органический синтез: химия и технология". Екатеринбург, 4-8 июня 2012, С67 (стендовый доклад).

17. Nasybullin, R.F.; Elinson, M.N.; Nikishin, G.I. "Multicomponent electrocatalytic chain transformation of heterocyclic C-H acids". // International Conference "Catalysis in Organic Synthesis", Moscow, September 15-20, 2012, 276 (стендовый доклад).

18. Насыбуллин, Р.Ф.; Элинсон, М.Н. "Мультикомпонентный электрокаталитический дизайн пирано[4,3-6]пирановой системы". // VII Всероссийская конференция молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и наноматериалам "Менделеев-2013". Санкт-Петербург, 2-5 апреля 2013, 214-215 (стендовый доклад).

19. Насыбуллин, Р.Ф.; Элинсон, М.Н.; Никишин, Г.И. "Мультикомпонентная электрокаталитическая стратегия в синтезе (2-амино-4Я-хромен-4-ил)фосфонатов". 111 международная научная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений". // Пятигорск, 17-21 сентября 2013, 244 (стендовый доклад).

Напечатано с готового оригинал-макета

ООО «Документ сервис «ФДС»» Подписано к печати 15.04.2014 г. Формат 60x90 1/16. Усл. Печ.л 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 463. Тел. 935-00-89. Тел./факс 432-99-96 119421, г. Москва, Ленинский проспект, д.99

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Насыбуллин, Руслан Федорович, Москва

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК

0420145Т990 На правах рукописи

НАСЫБУЛЛИН РУСЛАН ФЕДОРОВИЧ

ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКИ ИНИЦИИРУЕМЫЕ КАСКАДНЫЕ И МУЛЬТИКОМПОИЕНТНЫЕ РЕАКЦИИ АЛЬДЕГИДОВ И С-Н КИСЛОТ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: Проф., д.х.н., ведущий научный сотрудник ЭЛИНСОН МИХАИЛ НИКОЛАЕВИЧ

Москва - 2014

Оглавление

Введение..................................................................................................................5

Глава 1. Каскадные и мультикомпонентные реакции альдегидов и С-Н кислот

(Литературный обзор)..........................................................................8

1.1 Реакции инициированные электрогенерированным основанием

1.1.1 Реакции в диафрагменном электролизере.................................................10

1.1.2 Реакции с использованием растворимого анода.......................................13

1.1.3 Реакции в бездиафрагменном электролизере............................................14

1.2 Каскадные и мультикомпонентные реакции альдегидов и С-Н кислот в классическом органическом синтезе

1.2.1 Каскадные реакции бензальдегидов, катализируемые основанием.......25

1.2.2 Каскадные реакции бензальдегидов, катализируемые другими типами катализаторов.........................................................................................................26

1.2.3 Мультикомпонентные реакции бензальдегидов, катализируемые основанием.............................................................................................................28

1.2.4 Мультикомпонентные реакции бензальдегидов, катализируемые другими типами катализаторов...........................................................................31

1.2.5 Каскадные и мультикомпонентные реакции салициловых альдегидов, катализируемые основанием................................................................................32

1.2.6 Каскадные и мультикомпонентные реакции салициловых альдегидов,

катализируемые другими типами катализаторов..............................................36

Заключение...........................................................................................................40

Глава 2. Электрохимически инициированные каскадные и

мультикомпонентные реакции альдегидов и С-Н кислот

(Обсуждение результатов)...................................................................42

2.1 Электрохимически инициированные каскадные и

мультикомпонентные реакции салициловых альдегидов и С-Н кислот

2.1.1 Электрокаталитическая каскадная трансформация салициловых альдегидов и малононитрила в 2-амино-4//-хромен-3-карбонитрилы............44

2.1.2 Электрокаталитическая каскадная трансформация салициловых альдегидов и циануксусных эфиров в 2-амино-4Я-хромен-3-карбоксилаты. 51

2.1.3 Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, малононитрила и триэтилфосфита в (2-амино-4Я-

хромен-4-ил)фосфонаты.......................................................................................57

2.2 Электрохимически инициированные каскадные и

мультикомпонентные реакции бензальдегидов и С-Н кислот

2.2.1 Электрокаталитическая каскадная трансформация бензальдегидов и 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она в замещенные 4,4'-(арилметилен)бис( 1Н-пиразол-5-олы).......................................................................................................63

2.2.2 Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, 3-метил-2-пиразолин-5-онов и С-Н кислот в 3-(5-гидрокси-3-метилпиразол-4-ил)-3-арилпропионитрилы.......................................................68

2.2.3 Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, малононитрила и циклических 1,3-дикетонов в замещенные 5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хромены...........................................................................77

2.2.4 Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов, малононитрила и 4-гидрокси-6-метил-2-пирона в пирано[4,3-£]пираны.............................................................................................83

2.2.5 Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов, 1-метил-4-гидроксихинолин-2-она и С-Н кислот в

пирано[3,2-с]хинолоны.........................................................................................88

Глава 3. Экспериментальная часть.................................................................94

3.1 Электрохимически инициированные каскадные и мультикомпонентные реакции салициловых альдегидов и С-Н кислот 3.1.1 Электрокаталитическая каскадная трансформация салициловых альдегидов и малононитрила в 2-амино-4Я-хромен-3-карбонитрилы............95

3.1.2 Электрокаталитическая каскадная трансформация салициловых альдегидов и циануксусных эфиров в 2-амино-4//-хромен-3-карбоксилаты. 97

3.1.3 Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация салициловых альдегидов, малононитрила и триэтилфосфита в (2-амино-4Я-

хромен-4-ил)фосфонаты.....................................................................................102

3.2 Электрохимически инициированные каскадные и

мультикомпонентные реакции бензальдегидов и С-Н кислот

3.2.1 Электрокаталитическая каскадная трансформация бензальдегидов и 3-метил-1-фенил-2-пиразолин-5-она в замещенные 4,4'-(арилметилен)бис(1Я-пиразол-5-олы).....................................................................................................105

3.2.2 Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, 3-метил-2-пиразолин-5-онов и С-Н кислот в 3-(5-гидрокси-3-метилпиразол-4-ил)-3-арилпропионитрилы.....................................................109

3.2.3 Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация бензальдегидов, малононитрила и циклических 1,3-дикетонов в замещенные 5,6,7,8-тетрагидро-4Я-хромены.........................................................................116

3.2.4 Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов, малононитрила и 4-гидрокси-6-метил-2-пирона в пирано[4,3-6]пираны...........................................................................................119

3.2.5 Электрокаталитическая мультикомпонентная трансформация ароматических альдегидов, 1-метил-4-гидроксихинолин-2-она и С-Н кислот в

пирано[3,2-с]хинолоны.......................................................................................121

Выводы................................................................................................................126

Список литературы..........................................................................................128

Введение

Электрохимический синтез органических соединений прочно занял свое место в ряду современных экологически безопасных, технологичных и ресурсосберегающих методов органического синтеза. Роль органического электросинтеза, принимая во внимание его преимущества перед химическими синтезами с точки зрения экологии, в будущем должна возрасти в еще большей степени.

пропускание каталитического количества электричества сводит к минимуму нежелательные процессы прямого восстановления/окисления на электродах.

Данная диссертационная работа посвящена электрохимически инициированным каскадным и мультикомпонентным реакциям альдегидов и С-Н кислот.

Диссертационная работа состоит из трех глав:

1. литературного обзора, в котором проведена систематизация данных как по электрохимически инициированным реакциям, так и по каскадным и мультикомпонентным реакциям альдегидов и С-Н кислот с использованием методов классической органической химии.

2. обсуждения полученных результатов, в котором детально описаны проведенные исследования по электрохимически инициированным трансформациям альдегидов и С-Н кислот.

3. экспериментальной части.

Новизна работы заключается в предложении и осуществлении процесса электрокаталитического проведения каскадных и мультикомпонентных реакций альдегидов и С-Н кислот в бездиафрагменном электролизере, в нейтральной среде и мягких условиях. Проведено систематическое исследование электрохимического инициирования каскадных и мультикомпонентных реакций альдегидов и С-Н кислот в спиртах, с использованием бромида натрия в качестве электролита в бездиафрагменном электролизере в широком интервале температур.

Практическая значимость проведенных исследований заключается в разработке принципиально нового электрокаталитического метода получения из простых соединений - альдегидов и С-Н кислот би- и трициклических гетероциклических систем, активно взаимодействующих с биологическими рецепторами, проявляющих фармакологические свойства и широко известных как "privileged medicinal scaffolds".

Степень достоверности обеспечивается тем, что экспериментальные работы и спектральные исследования синтезированных соединений выполнены на современном сертифицированном оборудовании, обеспечивающем получение надежных данных. Состав и структура соединений, обсуждаемых в диссертационной работе, подтверждены данными ЯМР 'Н, 13С, 31Р, а также ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии (в том числе высокого разрешения). Использованы современные системы сбора и обработки научно-технической информации: электронные базы данных Reaxys (Elsevier), SciFinder (Chemical Abstracts Service) и Web of Science (Thomson Reuters), а также полные тексты статей и книг.

Личный склад соискателя состоит в поиске, анализе и обобщении научной информации по каскадным и мультикомпонентным реакциям альдегидов и С-Н кислот, инициирование которых осуществляется как с помощью электрохимических методов, так и с помощью методов классической органической химии. Соискатель самостоятельно выполнял описанные в диссертации химические и электрохимические эксперименты, а также самостоятельно выделял и очищал конечные соединения. Диссертант участвовал в установлении строения полученных соединений с помощью физико-химических и спектральных методов анализа, обрабатывал и интерпретировал полученные результаты (физико-химические исследования выполнены в результате совместных исследований с сотрудниками ФГБУН ИОХ РАН в Лаборатории микроанализа и электрохимических исследований №9, и в Лаборатории ядерного магнитного резонанса №30). Соискатель также осуществлял апробацию работ на конференциях и выполнял подготовку публикаций по выполненным исследованиям.

Глава 1. Каскадные и мультикомпонентные реакции альдегидов и С-Н кислот

(литературный обзор)

Создание новых синтетических методологий, позволяющих с меньшими затратами и быстрее синтезировать целевые соединения, важная задача современной органической, медицинской и комбинаторной химии.

Одним из наиболее эффективных методов решения этой задачи является разработка каскадных и мультикомпонентных реакций с участием альдегидов и С-Н кислот. Преимуществом этого подхода является последовательное образование нескольких связей и усложнение структуры соединения в "one-pot" трансформации. Все большее значение в современной органической химии каскадные и мультикомпонентные реакции приобретают не только из-за большей эффективности и меньшей трудоемкости, но и вследствие возрастающего значения экологически безопасных и ресурсосберегающих методов органического синтеза. За счет минимизации отходов, уменьшения количества требуемых растворителей, реагентов и сокращения числа стадий обеспечивается экономичность и экологичность реакций этого типа.

Согласно CRC библиотеке природных соединений [1], 90% индивидуальных молекул содержат карбоциклический или гетероциклический фрагмент. Таким образом, реакции, начинающиеся с образования новой С-С связи и заканчивающиеся построением сложных би-и трициклических систем, имеют важное значение в современной органической и биоорганической химии [1].

Настоящий обзор посвящен систематизации и обобщению каскадных и

мультикомпонентных реакций альдегидов и С-Н кислот с использованием

как электрохимических методов, так и методов классической органической химии.

1.1 Реакции инициированные электрогенерированным основанием

Разработка процессов электрохимической генерации анионов вывела электросинтез в разряд конкурентоспособных методов органической химии. Электрохимические методы позволяют в мягких условиях генерировать широкий круг различных анионов. Преимущества электрохимической генерации анионов С-Н кислот связаны с отсутствием необходимости использования больших количеств химических депротонирующих веществ [2].

Электрохимическая генерация оснований была эффективно использована для промотирования многих синтетически значимых реакций, таких как алкилирование, реакция Виттига-Хорнера, присоединение по Михаэлю, и др [3]. В ряде случаев применение электрогенерированных оснований позволяет осуществить целенаправленные электрокаталитические селективные трансформации органических соединений, которые невозможно осуществить методами классической органической химии [3].

В данном разделе литературного обзора рассмотрены реакции как в диафрагменном, так и в бездиафрагменном электролизере, а также реакции с использованием растворимого анода.

1.1.1. Реакции в диафрагменном электролизере.

Реакциям в диафрагменном электролизере присущ ряд ограничений, имеющих как технологическую, так и химическую природу. Технологические ограничения связаны со сложностью аппаратного оформления, особенно в случае использования контролируемого потенциала, и относительно низкой производительностью из-за использования малой плотности тока. Химические ограничения связаны с изменением рН реакционной среды, так как в катодной области происходит подщелачивание, а в анодной области - подкисление раствора, что вызывает нежелательные побочные процессы в соединениях, чувствительных к кислотам или щелочам. Еще одним недостатком использования электролизера с диафрагмой является такое явление как электроосмос.

В 1999 году впервые инициирование мультикомпонентной реакции ароматических альдегидов и двух различных С-Н кислот было проведено в электролизере с диафрагмой. Реакция осуществлялась в катодной части диафрагменного электролизера, снабженного Р^катодом, в режиме постоянного тока (плотность тока 1 мА/см2). Замещенные 4-арил-2-амино-4Я-пираны 1 были получены с выходами 75-88% по веществу и 700-1300% по току (время электролиза составило 2-4 ч) (Схема 1) [4].

А г

.СМ о О 0.07-0.13 Р/моль

^СИ + МеСМ, Ви4№г ^Х ЗС

Аг-СНО +

4____/ \ / ХАП Ш.ЛМ □ мв. Л , ^

Р1-катод

Аг = РИ, 4-С1С6Н4, 3-02ЫС6Н4, 2-тиенил, 3-пиридил

Схема 1

В качестве инициатора в этом процессе, по мнению авторов, выступает электрогенерированный на катоде супероксид, отрывающий протон от

малононитрила. Дальнейшая реакция в растворе представляет собой тандемную реакцию Кневенагеля-Михаэля с последующей внутримолекулярной циклизацией аддукта и его конечным превращением в 4-арил-2-амино-4//-пиран 1 (Схема 2).

катод: 02 + е

СМ

сы

+ о

„е

сы

©( + *оон см

:0 :0

СМ

Аг-СНО

мсС -но мс

ЕЮ

Аг

ЕЮзС-А^СМ

НО

Аг Аг

ЕЮаС^А^СЫ СН2(СМ)2 ЕЮ2С>чА^.СЫ

лХшГ~ АХ«0

Аг

До® "

ЕЮоС.©

СН(СМ)2 Схема 2

Начало следующего каталитического цикла

Позднее в аналогичных условиях была осуществлена мультикомпонентная трансформация 4-замещенных пиперидин-4-онов, малононитрила и пиразол-5-онов. Трициклические соединения 2 были получены с выходом 79-90% по веществу и еще большим 1600-3000% выходом по току (Схема 3) (время электролиза составило 2-3 ч) [5, 6].

о 6

М'

и1

СМ < *

см

чм н

0.03-0.05 Я/моль -«

МеСМ, Ви4МВг Pt-кaтoд

К1 = Ас, С02ЕЦ Я2 = п-Рг, СН2ОМе Схема 3

При взаимодействии в диафрагменном электролизере С-Н кислот и 2-цианобензальдегида были получены изоиндолиноны 3 с выходом 52-98% по веществу и 1300-2500% по току (плотность тока 15 мА/см2, время электролиза достигало 21ч) (Схема 4) [7]. Соединения 3 далее вводились в электрохимически инициированную реакцию Михаэля с эфирами акриловых кислот с образованием аддуктов 4 с выходами 66-95% по веществу и 16002400% по току (время электролиза 2-4 ч) (Схема 5). Также была осуществлена мультикомпонентная трансформация непосредственно С-Н кислот, 2-цианобензальдегида и эфиров акриловых кислот в аддукты 4 с выходами 67-91% по веществу и 850-1100% по току. В последн�