Новая стратегия каскадного химического синтеза функционально замещенных циклопропанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК "~"УТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ 1ени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

'7

Степанов Никита Олегович _ ,,

[Я

НОВАЯ СТРАТЕГИЯ КАСКАДНОГО ХИМИЧЕСКОГО СИНТЕЗА ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛОПРОПАНОВ

02.00.03-0рганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1

X

1 9 ИЮН 2011

Москва —2011

4849685

Работа выполнена в лаборатор Учреждения Российской академии им. Н.Д. Зелинского.

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

1 исследования гемолитических реакций наук Института органической хими

доктор химических наук, профессор Элинсои Михаил Николаевич

доктор химических наук, профессор. Беленький Леонид Исаакович

доктор химических наук, профессор Вацадзе Сергей Зурабович

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии нау Институт элементоорганически

соединений имени А. Н. Несмеянов РАН

Защита состоится « 28 » июня 2011 г. в «11 — » на заседанш Диссертационного совета Д 002.222.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991 г. Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН Автореферат разослан « 25 » мая 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Д 002.222.01, /7)

доктор химических наук (у

Л.А. Родиновская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Огромное разнообразие природных биологически активных соединений, а также сложность их молекулярного строения побуждают химиков создавать новые подходы к их синтезу.

Одним из мощных методов решения этой задачи является разработка каскадных реакций, преимуществом которых является последовательное образование нескольких связей и усложнение структуры соединения в одностадийном ("one-pot") процессе. Все большее значение в современной органической химии каскадные реакции приобретают не только из-за высокой эффективности и меньшей трудоемкости, но и вследствие возрастающего значения экологически безопасных и ресурсосберегающих методов органического синтеза. За счет минимизации отходов, уменьшения количества требуемых растворителей и реагентов, сокращение числа лабораторных операций обеспечивается экономичность и экологичность реакций этого типа.

Соединения циклопропанового ряда являются важными интермедиатами в органическом синтезе, поскольку циклопропановый фрагмент часто встречается в структуре веществ, обладающих широким спектром физиологической и биологической активности. Приведённые в литературе разнообразные методы синтеза функционально замещенных циклопропанов обладают рядом недостатков, среди которых можно отметить труднодоступность исходных соединений, многостадийность процессов, а также сложность проведения синтезов связанная, зачастую, со сложным оборудованием и жесткими требованиями к условиям проведения реакций. Поэтому разработка новых простых и удобных методов получения функционально замещенных циклопропанов представляется актуальной задачей органического синтеза.

Цель работы. Настоящая работа посвящена созданию и развитию новой стратегии каскадного химического синтеза функционально замещенных циклопропанов из СН-кислот и активированных олефинов, а также из СН-кислот и карбонильных соединений.

Научная иовизна работы. Разработана принципиально новая группа методов селективного каскадного одностадийного синтеза функционально замещенных циклопропанов, а также спироби- и спиротригетероциклических систем, в том числе содержащих циклопропановый фрагмент, непосредственно из СН-кислот и активированных олефинов или СН-кислот и карбонильных соединений по принципу «домино».

Реализован процесс одностадийной каскадной трансформации малононитрила и алкилиденмалононитрилов, а также карбонильных соединений и малононитрила в замещенные тетрацианоциклопропаны под действием соединений, содержащих активный галоген, в присутствии оснований в спиртах.

Осуществлена каскадная трансформация по принципу «домино» малононитрила и алкилиденмалононитрилов, а также карбонильных

соединений и малононитрила в замещенные тетрацианоциклопропаны под действием брома в отсутствие оснований, или в присутствии каталитических количеств ацетата натрия.

Реализована селективная одностадийная каскадная трансформация по принципу «домино» карбонильных соединений и барбитуровых кислот (в том числе N.N'- дизамещенных барбитуровых кислот) в неизвестные ранее замещенные 4,6,8-триоксо-5,7-диазодиспиро[2.5]октан-1,1-Дикарбонитрилы. Предложен метод каскадной трансформации альдегидов и барбитуровых кислот (в том числе N,N'- дизамещенных) в неизвестные ранее 1,5-дигидро-2//,2'//-спиро[фуро[2,3-с(1пиримидин-6,5'-пиримидин]-2,2',4,4',6'(Г//,3//,3'//)-пентоны как в присутствии оснований под действием брома, так и под действием исключительно брома в присутствии каталитических количеств ацетата натрия.

Исследована каскадная трансформация в тройных системах. Осуществлена каскадная мультикомпонентная одностадийной «сборка»трёхчленного цикла из трёх различных молекул - альдегида, малононитрила и барбитуровой кислоты.

Полученные соединения либо неизвестны, либо ранее были получены многостадийным синтезом с использованием 2-4 отдельно проводимых стадий.

Практическая ценность работы. Практическая значимость проведенных исследований заключается в разработке новых эффективных методов синтеза функционально замещенных циклопропанов. Разработанные методы просты в исполнении, не требуют специального оборудования, целевые продукты выделяются фильтрованием непосредственно из реакционной среды.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались на III и IV Молодёжных конференциях ИОХ РАН в 2009 и 2010 гг.; Всероссийской конференции по органической химии, ИОХ РАН, 2009 г.; Всероссийской молодёжной школе-конференции "Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии 21 века", Санкт-Петербург, 2010. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе статей-5, тезисов-9.

Структура и объем диссертации. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы. Диссертация содержит 155 страниц, таблиц-21, схем -114; список литературы содержит 190 наименований.

. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Каскадный синтез замешенных тетрацианоцнклопропанов непосредственно из бензилидснмалононитрнлов и малононитрила.

Одним из перспективных методов решения задачи построения сложных структур из наиболее простых исходных соединений являются каскадные реакции, объединяющие несколько последовательных реакций в одно превращение. Каскадные реакции приобретают все большее значение в современной органической химии, что связанно не только с большей эффективностью и меньшей трудоемкостью этих процессов, но и вследствие возрастающего значения экологически безопасных и ресурсосберегающих методов органического синтеза. За счет того, что несколько синтетических шагов выполняются в одну стадию без выделения промежуточных продуктов удается сократить количество требуемых растворителей и реагентов, что повышает экологичность и экономичность такого типа реакций.

В современной органической химии существует множество подходов к построению трехчленного цикла. Условно их можно разделить на две основные группы.

Первая - получение циклопропанового кольца из одной молекулы, например 1,3-элиминирование. Вторая - получение циклопропанового кольца из двух молекул. Например, [2+1] циклоприсоединение, различные конденсации, а также комплекс методов основанных на присоединении по Михаэлю с последующей циклизацией (MIRC - Michael Initiated Ring Closure).

Нами предложена новая стратегия каскадного химического синтеза тетрацианоцнклопропанов непосредственно из бензилиденмалононитрила и малононитрила под действием соединений содержащих активный галоген в присутствии оснований.

В = NaOlJ, KOII, EtONa ° R = Me, Et

a R1 = Ph, R2 = II; b R1 = 4-McC6II4, R2 = II; с R1 = 2-MeOC6H4, R2 = II; d R1 = 3-MeOC6II4, R2 = II; e R1 — 4-McOC6II4, R2 = II; f R1 = 4FC6U4, R2 = II; g R1 = 2-ClC6II4, R2 = II; h R1 = 3 CIC6II4, R2 = II; i R1 = 4C1C6H4, R2 = II; j R1 = 2-Cl(4-Cl)C6H4, R2 = H; k R1 = 3BrC6II4< R2 = II; I R1 = 4-N02C6II4, R2 = II; m R1 = л-Pr, R2 = II; n R1 + R2 = -(CH2)5-.

Схема 1.

R1 R2

2

3:l-n

Для определения оптимальных условий реакции изучалась зависимость выхода циклопропана от различных параметров. Так было установлено, что наиболее эффективный галогенирующий агент - Вг2. Наибольший выход был достигнут при использовании в качестве основания - ЕЮ№ (1,2 эквивалента) и растворителя - ЕЮН. Оптимальное время реакции - 3 часа.

В найденных условиях была осуществлена трансформация замещенных бензилиденмалононитрилов 1а-п и малононитрила в соответствующие тетрацианоциклопропаны За-п.

Таблица 1.

Каскадная трансформация замещенных бензилиденмалононитрилов

1а-п и малононитрила 2 в циклопропаны За-п".

Я1 я2 Циклопропан Выход З6, %

РЬ н За 93

4-МеС6Н4 н ЗЬ 84

2-МеОС6Н4 н Зс 89

3-МеОС6Н4 н за 92

4-МеОСбН/ н Зе 75

4-РС6Н4 н 31- 81

2-С1С6Н4 н Зй 79

3-С1С6Н4 н 311 72

4-С1СбН4 н 31 87

2-С1(4-С1)С6Н3в н 31 65

3-ВгС6Н4 н Зк 68

4-Ш2С6Н4 н 31 71

и-Рг н Зт 84

-(СН2)5- Зп 75

а 10 ммоль олефина, 10 ммоль малононитрила, 20 мл ЕЮН, 12 ммоль ЕЮ№, 10 ммоль Вгг,

время реакции 3 часа. 6 выход на выделенный циклопропан.

"ЕЮН 30 мл (в связи с низкой растворимостью исходных соединений). Предложен следующий механизм процесса: Схема 2.

2. Каскадный синтез замещенных тетрацианоцнклонропаиов непосредственно из карбонильных соединении и малононнтрила.

Каскадные реакции приобретают все большее значение в современной органической химии. Это связанно не только с большей эффективностью и меньшей трудоемкостью этих процессов, но и вследствие возрастающего значения экологически безопасных и ресурсосберегающих методов органического синтеза. За счет того, что несколько синтетических шагов выполняются в одну стадию без выделения промежуточных продуктов, удается сократить количество требуемых растворителей и реагентов, что повышает экологичность и экономичность такого типа реакций.

Принимая во внимание тот факт, что реакция конденсации карбонильных соединений и малононитрнла протекает в присутствии каталитических количеств основания, а циклизация осуществляется в условиях небольшого избытка этилата натрия, представлялось наиболее оптимальным вариантом провести эти превращения как мультикомпонентную реакцию в одну стадию по принципу "домино", исходя непосредственно из малононитрнла и карбонильных соединений.

При изучении зависимости выхода циклопропана от различных параметров были определены оптимальные условия проведения синтеза. Наибольший выход тетрацианоциклопропана наблюдается при использовании в качестве галогенирующего агента - Вг2, 1,2 эквивалента ЕКЖа в качестве основания и растворитель ЕЮН. Это согласуется с полученными нами ранее данными для реакции взаимодействия замещенных бензилиденмалононитрилов с малононитрилом.

В найденных условиях было осуществлено взаимодействие карбонильных соединений 4 с малононитрилом 2.

Схема 3.

И1

2

2

За-4

а I*1 = РЬ, Я2 = И; ЬК' = 4-М еС6П4, К2 = П,сК'= 2-МсОС6И, Ч1 = И; е К1 = 4-МсОС6114, И2 = II; ГК' = 4-1С6П4, К2 = II; 2-С1С6Н4, К2 = II; Ь И1 =3-С1С6114, I*2 = II; I И1 = 4-С1С6114, К2 = 11;] и1 = 2-С1(4-С1)С6Н4, К2 = II; к II1 = 3-ВгС6И4, К2 = 11 ; I К1 = 4-1Ч'02С6114, К2 = II; о К! = 3^02С6М4, К2 = II; р И1 = 1-нафтил, И2 = II; q II1 = Е1, И2 = II; ш I*1 = п-Рг, К2 = II; г И1 = Мс, К2 = Ме; я К1 = ЕП I*2 = \1е;1 И1 = Е1,1{2 = Е1.

Таблица 2.

Каскадная трансформация карбонильных соединений 4 и малононитрила 2 в циклопропаны За-1а._ _

Я1 Я2 Циклопропан Выход Зь, %

РИ н За 83

4-МеС6Н4 н ЗЬ 72

2-МеОС6Н4 н Зс 63

4-МеОС6Н4в н Зе 77

4-РС6Н4 н ЗГ 75

2-С1С6Н4 н Зе 71

3-С1СбН4 н ЗЬ 65

4-С1С6Н4 н 31 82

2-С1(4-С1)СбН3в н 3.1 63

3-ВгС6Н4 н Зк 61

4-Ш2С6Н4 н 31 62

3-Ы02С6Н4 н Зо 78

1 -нафтил н Зр 76

Е1 н За 65

я-Рг н Зш 73

Ме Ме Зг 43

Е1 Ме Зя 33

Е1 Ее м 15

а 10 ммоль карбонильного соединения, 20 ммоль малононитрила, 20 мл ЕЮН, 12 ммоль

ЕЮКа, 10 ммоль Вг2, время реакции 3 часа. 6выход на выделенный циклопропан.

* ЕЮН 40 мл (в связи с низкой растворимостью промежуточно образующихся бензилиденмапононитрилов).

В данную реакцию вступают также и циклические кетоны - получены спиробициклические производные циклопропана с различным размером цикла, а также производные спиро[2,5]октан-1,1,2,2-тетракарбонитрила с различными заместителями в циклогексановом кольце.

.<СН2)„

<™ ♦ <

Х1Ч

О

га

Вг2

ЕЮ\а, ЕЮН

Таблица 3.

Каскадная трансформация циклических кетонов 5, 6 и малононитрила 2

Я1 Я* п Циклопропан Выход0, %

н н 1 7а 52

н н 2 7Ь 75

н н 3 7с 63

н н 4 28

н н 5 7е 25

Ме н 2 8а 63

/-Ви н 2 8Ь 76

РЬ н 2 8с 70

Н Ме 2 8(1 61

а 10 ммоль кетона, 20 ммоль малононитрила, 20 мл ЕЮН, 12 ммоль ШОКа, 10 ммоль Вг2,

время реакции 3 часа. 6 выход на выделенный циклопропан.

При введении в реакцию гетероциклических кетонов (пиперидинонов), вследствие накопления в реакционной среде в процессе реакции бромоводородной кислоты соответствующие циклопропаны выделяются в виде соли 10а-с. Для получения "свободного" тетрацианоциклопропана на бромид действовали различными по силе основаниями. Установили, что при действии слабого основания можно выделить соответствующие тетрацианоциклопропаны Па-с. Под действием же сильного основания происходит циклизация с образованием пирролинового кольца 12а-с.

Схема 5.

с.\

+ 2

Вг,

еюр4я, еюн

n 12а-с

Таблица 4.

Трансформация пиперидинонов 9а-с и малононитрила 2 с образованием спиросоединений 11 и 12а. ___

Я Выход 11ь,% Выход 12ь, %

СН3 51 _| 75

СН2РЬ 81 81

СОСНз 74 80

' 10 ммоль пиперидинона, 20 ммоль малононитрила, 20 мл НЮ! I, 12 ммоль ЕЮЫа, 10 ммоль Вг2, время реакции 3 часа. 6 выход на выделенный продукт.

Для каскадной трансформации карбонильных соединений и малононитрила в замещенные тетрацианоциклопропаны под действием брома в присутствии основания предложен следующий механизм реакции.

Схема 6.

< • "К

CN

К N0,

ею"

1ЧС

+

< * >=<

CN 1ЧС

Вг

И1

К2

Вг | Вг2 Маршрут 2

К + X

CN N0

И1

И1

<CN CN

/

- еюн \ CN CN

И' Л2

УС XX

1\С

Вг

CN

Вг2 Маршрут 1

К1 И1

ЗС

-Вг

К2 N0

еюн

CN

еюн

И' И2

N0 CN

3

3. Каскадный синтез 3-замещенных 1,1,2,2-тетрацианоциклопропанов из замещенных бензшшденмалононитрнлов и малононитрила под действием исключительно брома.

В разработанном нами методе синтеза циклопропанов из бензилиденмалононитрилов и малононитрила в качестве основания используется этилат натрия. Известно, что в щелочных средах малононитрил и бензилиденмалононитрилы склоны к реакциям олигомеризации и полимеризации, что приводит к снижению выхода тетрацианоциклопропана. В связи с этим актуальной задачей стала разработка методики получения тетрацианоциклопропана без использования основания.

При исследовании взаимодействия бензилиденмалононитрила с малононитрилом под действием брома в различных условиях мы установили, что при проведении реакции в этаноле циклопропан образуется с низким выходом 15%. Стоит отметить, что при этом наблюдается практически полная конверсия малононитрила, а в реакционной массе присутствует смесь различных олигомерных соединений. Мы считаем, что полученный результат является следствием чрезмерной реакционной способности элементарного брома. Для снижения его активности и повышений селективности участия в процессе для обеспечения протекания каскадного синтеза тетрацианоциклопропана мы использовали 0,2 М водный раствор Вг2. Уже первые эксперименты показали правильность идеи использования раствора брома, при комнатной температуре выход тетрацианоциклопропана увеличился с 15% до 79%. Изучение зависимости выхода продукта от температуры и времени реакции показало, что наибольший выход достигается при проведении синтеза в течение часа при 40°С.

В оптимальных условиях осуществили синтез 3-замещенных 1,1,2,2-тетрацианоциклопропанов из малононитрила и соответствующих бензилиден- и алкилиденмапононитрилов.

За Я' = Н,Я2 = РЬ;ЗЬЯ' =1!, Я2 = 4-МеС6Н4; Зс Я1 = Н, Я2 = 2-МсОС6114; 3(1 И' = Н, Я2 = 3-МеОС6Н4; Зе Я1 = Н, Я2 = 4-МсОС6Н4; Зт1 = Н, Я2 = 4-РС, ЗЬ Я1 = 11, Я2 = 3-С1С6Н4; 3! Я1 = Н, Я2 = 4-С1С6114; Зк Я1 = 11, Я2 = 3-ВгС6114; 31 Я1 = Н, Я2 = 4-Ш2С6Н4; Зш Я1 = 11, Я2 = и-Рг; Зг Я1 = Ме, Я2 = Ме; 3« Я1 = Ме, Я2 = Е^ 3( Я1 = Ей Я2 = Й; 7а Я1 + Я2 = (СН:)4; 7Ь Я1 + Я2 = (СН2)5; 7с Я1 + Я2 = (СН2)6.

Схема 7.

Я1 Я2

За-Г, 7а-с

Таблица 5.

Каскадная трансформация активированных олефинов и малононитрила в замещенные 1,1,2,2-тетрацианоциклопропаны 3 и 7 под действием

исключительно брома".

Я я2 Циклопропан Выход5,%

н РЬ За 96

н 4-МеСбН4 ЗЬ 95

н 2-МеОС6Н4 Зс 98

н 3-МеОС6Н4 за 96

н 4-МеОС6Н4 Зе 95

н 4-РС6Н4 ЗГ 94

н 3-С1С6Н4 ЗЬ 90

н 4-С1С6Н4 31 96

н 3-ВгСбН4 Зк 91

н 4-Ш2С6Н4 31 94

н и-Рг Зт 93

Ме Ме Зг 63

Ме Е1 Зе 60

Ег Е1 31 55

-(СН2)4- 7а 93

-(СН2)5- 7Ь 95

-(СН2)6- 7с 91

"10 ммоль олефина, 10 ммоль малононитрила, 20 мл ЕЮН, 50 мл водного 0,2 М Вг2 (10

ммоль), Т = 40°С, время реакции 1 час. 6 выход на выделенный циклопропан.

Предложен следующий механизм взаимодействия малононитрила с активированными олефинами под действием брома.

Схема 8.

4. Каскадный синтез З-замещенных 1,1,2,2-

тетрацианоциклопропанов из карбонильных соединений и малононитрила под действием брома в присутствии каталитических количеств ацетата натрия.

В разделе 3 диссертационной работы изложены результаты систематического исследования взаимодействия активированных олефинов и малононитрила с образованием замещенных тетрацианоциклопропанов под действием исключительно брома. Полученный результат открыл реальную перспективу реализации еще более сложного каскадного процесса, а именно - проведение непосредственной трансформации карбонильных соединений и малононитрила в соответствующие 3-замещенные 1,1,2,2-тетрацианоциклопропаны под действием брома.

Для решения поставленной задачи необходимо было разработать методику, при реализации которой в ходе реакции первоначально протекает конденсация Кневенагеля между малононитрилом и карбонильным соединением и последующие превращение образующегося олефмна и малононитрила в циклопропан.

Разработанная нами ранее методика была модифицирована, в реакцию дополнительно вводился катализатор реакции Кневенагеля. Для этой цели выбрали мягкий основный катализатор - ЫаОАс (использование более основных катализаторов менее эффективно в связи с олигомеризацией в щелочной среде малононитрила).

В найденных условиях осуществили взаимодействие карбонильных соединений и малононитрила.

Схема 9.

V ♦ ♦ -ОС-

^аОЛс/ЕЮН

к ¡МС CN

За-!, 7а-с

За И1 = Н, К2 = РЬ; ЗЬ Я1 = И, И2 = 4-МеС6Н4; Зс Я1 = Н, К2 = 2-МеОС6Н4;

3(1 Я1 = Н, Я2 = 3-МеОС6Н4; Зе Я1 = Н, Я2 = 4-МеОС6Н4; ЗГ Я> -1!, Я2 = 4-РС6Н4;

ЗЬ Я1 = И, Я2 = 3-С1С6Н4; 31 Я1 = Н, Я2 = 4-С1С6Н4; Зк Я1 = Н, Я2 = 3-ВгС6Н4;

31 Я1 = Н, Я2 = 4^02С6Н4; Зш Я1 = Н, Я2 = п-Рг; Зг Я1 = Ме, Я2 = Мс;

3« Я1 = Ме, Я2 = И; 31 Я1 = Е1, Я2 = Е^ 7а Я1 + Я2 = (СН2)4;

7Ь Я1 + Я2 = (СН2)5; 7с Я1 + Я2 = (С112)6-

Таблица 6.

Каскадная трансформация карбонильных соединений и малононитрила в замещенные 1,1,2,2-тетрацианоциклопропаны 3 и 7 под действием брома в

присутствии катапических количеств МаОАса.

Я я2 Циклопропан Выход6,%

н РЬ За 95

н 4-МеС6Н4 ЗЬ 91

н 2-МеОС6Н4 Зс 92

н 3-МеОС6Н4 3(1 91

н 4-МеОС6Н4 Зе 93

н 4-РСбН4 ЗГ 90

н 3-С1С6Н4 31) 87

н 4-С1С6Н4 31 85

н 3-ВгС6Н4 Зк 92

н 4-Ш2С6Н4 31 88

н я-Рг Зт 86

Ме Ме Зг 55

Ме Е1 Зе 52

Е1 Е1 зг 48

ЧСН2)4- 7а 69

-(СН2)5- 7Ь 79

-(СН2)6- 7с 67

а 10 ммоль карбонильного соединения, 20 ммоль малононитрила, 3 ммоль КаОАс, 20 мл

ЕЮН, 50 мл водного 0,2 М Вг2 (10 ммоль), Т = 40°С, время реакции 1 час. 6 выход на выделенный циклопропан.

Таким образом, осуществлен протекающий по принципу "домино" каскадный процесс, позволяющий получать в одну стадию 3-замещенные 1,1,2,2-тетрацианоциклопропаны непосредственно из карбонильных соединений и малононитрила. Этот процесс методами классической органической химии осуществляется как четырехстадийный процесс:

1) конденсация карбонильного соединения и малононитрила,

2) галогенирование малононитрила, 3) присоединение по Михаэлю галогеномалононитрила к двойной связи олефина, 4) циклизация 3-замещенного 1-бром-1,1,2,2-тетрацианопропана в циклопропан.

5. Каскадный синтез замещенных 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-

диазаспиро[2.5]октан-1,1-Дикарбонитрилов из замещенных бензилиденмалононитрилов и барбитуровых кислот.

Производные барбитуровых кислот действуют как депрессанты центральной нервной системы, в силу чего имеют широкий спектр воздействия, от легкой седации до анестезии. Также они эффективны в роли транквилизаторов, аналептиков и как противосудорожные препараты. Производные барбитуровых кислот обладают фармакологическим

потенциалом как иммуномодулирующие препараты, а также средства в борьбе со СПИДом и противоопухолевых средств. 5,7-Диазаспиро[2.5]октановые системы представляют интерес с фармакологической точки зрения, поскольку включают в себя спиросочлененные циклопропановое и гексагидропиримидин-2,4,6-трионовое кольца, которые в сочетании могут быть перспективными в отношении биологической активности.

На первых этапах исследования нами изучено взаимодействие малононитрила с бензилиден- и алкилиденмалононитрилами и малононитрила с карбонильными соединениями в различных условиях. В результате исследований разработаны две методики каскадного одностадийного ("one-pot") синтеза 3-замещенных и 3,3-дизамещенных 1,1,2,2-тетрацианоциклопропанов.

Следующим объектом исследования ' стало взаимодействие замещенных бензилиденмалононитрилов с барбитуровой кислотой в условиях разработанных нами методик (схема 10, таблица 7).

Схема 10.

метод А

10 ммоль бензилиденмалононитрила, 10 ммоль барбитуровой кислоты, 20 мл ЕЮН, 12 ммоль ЕЮМа, 10 ммоль Вг2, время реакции 3 часа.

метод Е

10 ммоль бензилиденмалононитрила, 10 ммоль барбитуровой кислоты, 20 мл ЕЮН, 50 мл водного 0,2 М Вг2 (10 ммоль), Т = 40°С, время реакции 1 час.

Метод Б в данной реакции является более эффективным, чем метод А. Получены циклопропаны с высокими выходами - 84-91%. По методу А циклопропаны выделены с умеренными выходами - 55-60%.

Далее в рамках данного исследования осуществлено взаимодействие бензилиденмалононитрилов с замещенными барбитуровыми кислотами. В данном случае более предпочтительным является использование метода А.

Таблица 7.

Получение 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазаспиро[2,5]октан-1,1-дикарбонитрилов 14.___

Я Циклопропан Выход3, %

Метод А Метод Б

н 14а 55 86

4-Ме 14Ь 60 90

2-МеО 14с 57 90

выход на выделенный циклопропан. Схема 11.

Аг

+ ^¡м N - С1Ч

о

метод Лили метод Б _

16

Таблица 8.

Взаимодействие бензилиденмалононитрилов с диметилбарбитуровой кислотой.

Аг Выход3, %

Метод А Метод Б

РЬ 15, 95 15,60

4-МеС6Н4 15, 93 15, 80; 16, 12

4-МеОС6Н4 15, 52 15,30; 16,25

а выход на выделенный циклопропан.

Как следует из таблицы 8, в реакции с замещенной барбитуровой кислотой метод А позволяет получать соответствующие циклопропаны с большим выходом, чем метод Б.

В литературе известно равновесие между карбонилциклопропильным (15) и дигидрофурановым (16) фрагментами, которое при повышенной температуре смещается вправо, чем и объясняется наличие в продуктах реакции дигидрофурана 16.

Схема 12.

рь о

:>иАГ

I

16 Ме

В условиях оптимальных для получения циклопропана мы осуществили взаимодействие замещенных бензилиденмалононитрилов с диметил- и диэтилбарбитуровыми кислотами.

Схема 13.

15а Я1 = Н, Я2 = Ме; 15ЬЯ' =4-Мс, Я2 = Ме; 15с Я1 = 2-МеО, Я2 = Ме; ,5а |] 15а Я1 = 4-лВи, Я2 = Ме; 15е Я1 = 2-С1, Я2 = Мс; 15Г Я1 = 3-С1, Я2 = Мс; 17а-с 15g Я1 = З-Вг, Я2 = Ме; 15Ь Я1 = 4-М02, Я2 = Ме; 17а Я1 = И, Я2 = Ш; 17Ь Я' = 4-Ме, Я2 = Ей 17с Я1 = 4-С1, Я2 = Е1.

Таблица 9,

Каскадная трансформация бензилиденмалононитрилов и Л',Л"-Диалкилбарбитуровых кислот в 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диаза-

спиро[2.51октан-1,' -дикарбонитрилы 15,17а.

л' К* Циклопропан Выход6, %

Н Ме 15а 95

4-Ме Ме 15Ь 93

2-МеО Ме 15с 81

4-/-Ви Ме 15(1 80

2-С1 Ме 15е 85

3-С1 Ме 15Г 83

З-Вг Ме 15в 87

4-N02 Ме 151) 95

Н Ег 17а 75

4-Ме Ег 17Ь 77

4-С1 Е1 17с 81

а 10 ммоль бснзилиденмалононитрила, 10 ммоль барбитуровой кислоты, 20 мл КЮ11,

12 ммоль НЮЫа, 10 ммоль Вг2, время реакции 3 часа. 6 выход на выделенный продукт.

На основании полученных данных, а также с учетом данных приведенных для механизма трансформации бензилиденмалононитрилов и малононитрила в 3-замещенные 1,1,2,2-тетрацианоциклопропаны (раздел 1.), предложен механизм взаимодействия барбитуровых кислот и бензилиденмалононитрилов с образованием 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диаза-спиро[2.5]октан-1,1 -дикарбонитрилов.

Схема 14.

Таким образом, осуществлена неизвестная ранее каскадная трансформация по принципу "домино" бензилиденмалононитрилов и барбитуровых кислот в неизвестные ранее замещенные 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диаза-спиро[2,5]октан-1,1-дикарбонитрилы.

Полученные 5,7-диазаспиро[2,5]октановые системы представляют интерес с точки зрения биологической и фармакологической активности, поскольку содержат циклопропановый и гексагидропиримидин-2,4,6-трионовый фрагменты, обладающих широким спектром биологической активности.

6. Каскадный синтез замещенных 1,5-дигндро-2//,2'//-спиро[фуро|2,3-</]пиримидин]-2,2',4,4',6,(Г#,3//,37/)-пентонов из Л^/У-диалкилбарбитуровых кислот и ароматических альдегидов.

Следующим объектом нашего исследования в рамках новой стратегии каскадного синтеза функционально замещенных циклопропанов стала реакция барбитуровых кислот с ароматическими альдегидами.

При изучении данного взаимодействия нами обнаружен новый каскадный процесс.

Схема 15^

РЬ

о о я о о

Их Л ^ Ич А Л

N N + N N _^ / ^^—1

+ 0ЛЛ0 \_Л Д

НО | °

К

Следует отметить то, что в отличие от трансформаций, описанных в разделах 1 - 5, представленная реакция не идет по пути формирования циклопропанового кольца. Тот факт, что замыкание цикла происходит через кислород и приводит к образованию замещенного дигидрофурана, по-видимому, указывает на невыгодность циклопропановой структуры, связанную со стерическим взаимодействием карбонильных групп.

Для определения наиболее подходящих условий проведения реакции, взаимодействие барбитуровых кислот и альдегида осуществили в двух вариантах методик разработанных нами ранее (схема 16).

В случае использования барбитуровой кислоты наиболее подходящими условиями являются условия метода Б - действие брома в водно-спиртовой смеси без участия основания. Для М.Л/'-дизамещенной барбитуровой кислоты лучшие выходы 1,5-дигидро-2Я,2'Я-спиро[фуро[2,3-с1]пиримидин]-2,2',4,4',6'(ГЯ,ЗЯ,3'Я)-пентонов получены при проведении каскадного процесса в условиях метода А.

Схема 16.

время реакции 3 часа, метод Б

10 ммоль замещенного бензальдегида, 20 ммоль барбитуровой кислоты, 20 мл ЕЮН, 50 мл водного 0,2 М Вг2 (10 ммоль), Т = 40°С, время реакции 1 час.

Таблица 10.

Каскадная трансформация ароматических альдегидов и Л^Л"-диалкилбарбитуровых кислот в 1,5-дигидро-2Я,2'Я-спиро[фуро[2,3-^

пиримидин -2,2,,4,4,)6,(ГЯ)ЗЯ,3,//)-пентоны 18а.

я1 Я2 Спиросоединение Выход3, %

Метод А Метод Б

Н Н 18а 50 99

4-Ме Н 18Ь 47 99

4-С1 Н 18с - 97

Н Ме 18(1 88 83

4-Ме Ме 18е 86 81

4-/-Ви Ме 18Г 85 78

2-МеО Ме 188 77 69

4-МеО Ме 1811 82 70

2-С1 Ме 181 85 79

3-С1 Ме 18.1 88 81

4-С1 Ме 18к 82 73

З-Вг Ме 181 86 80

4-М02 Ме 18т 79 75

Н Е1 18п 75 68

4-Ме Е1 18о 82 74

4->Ю2 Е1 18р 85 79

а выход на выделенный циклопропан.

Для взаимодействия альдегидов с барбитуровой кислотой предложен следующий механизм реакции:

Схема 17.

Реакция этого типа, осуществленная с использованием в качестве исходных соединений альдегидов и барбитуровых кислот, была ранее неизвестна в органической химии и позволила разработать общий метод синтеза неизвестных ранее замещенных 1,5-дигидро-2//,2'#-спиро[фуро[2,3-£(] пиримидин-6,5'-пиримидин]-2,2',4,4',6'(ГЯ,3//,3'#)-пентонов с высокими выходами.

Сггироциклические барбитураты - известный класс лекарственных средств, эффективно воздействующих на центральную нервную систему и обладающих широким спектром действия от седативного эффекта до полной анестезии. В настоящее время интерес к соединениям этого класса определяется их недавно выявленной активностью в качестве аналептических и имунномодулирующих агентов, а также как противораковых средств.

7. Каскадный мультикомпонентный синтез замещенных

2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазаспиро[2.5]октан-1,1-

дпкарбонитрилов из ароматических альдегидов, малононитрила и А^А^-диметилилбарбитуровой кислоты.

Мультикомпонентные реакции представляют собой важный подкласс каскадных реакций, а именно - одностадийные процессы, где три или большее количество компонентов реагируют с образованием единственного соединения, которое включает в себя все атомы углерода исходных молекул.

В данном разделе мы представляем новый каскадный мультикомпонентный синтез функционально замещенных циклопропанов. Ароматические альдегиды, малононитрил и Лг,Л"-диметилбарбитуровая кислота под действием брома в присутствии основания циклизуются в 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазаспиро[2,5]октан-1,1-дикарбонитрилы.

Схема 18.

Таблица 20.

Каскадная трансформация ароматических альдегидов, малононитрила и А^У-диметилбарбитуровой кислоты в замещенные циклопропаны 15".

Я Выход6, %

н 15а, 68

4-СНз 15Ь, 67

2-ОСНз 15с, 58

2-С1 15е, 62

З-Вг 15&51

4-Ш2 1511, 55

4-?-Ви 151, 55

з,4-аюснз 15.1, 50

" 10 ммоль альдегида, 10 ммоль малононитрила, 10 ммоль барбитуровой кислоты, 20 мл ЕЮН, 12

ммоль ЕЮЫа, 10 ммоль Вг2, время реакции 3 часа. 6 выход на выделенный циклопропан.

На основании данных для взаимодействия ароматических альдегидов и малононитрила, а также взаимодействия бензилиденмалононитрилов и барбитуровых кислот предложен следующий механизм взаимодействия ароматических альдегидов, малононитрила и А^А^-диметилбарбитуровой кислоты.

Схема 19.

Таким образом, предложен новый мультикомпонентный каскадный подход к синтезу циклопропановых систем. Осуществлена химическая каскадная мультикомпонентная одностадийная «сборка» циклопропанового кольца из трёх различных молекул - альдегидов, малононитрила и Л'.УУ-диметилбарбитуровой кислоты.

Ранее получение замещенных 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диаза-спиро[2,5]октан-1,1-дикарбонитрилов могло быть осуществлено только как трёхстадийный синтез: 1) присоединение по реакции Кневенагеля малононитрила к ароматическому альдегиду, 2) присоединение по Михаэлю к бензилиденмалононитрилу барбитуровой кислоты, 3) галогенирование с последующей циклизацией 2-арил-1-бром-2-(1,3-диалкил-2,4,6-

триоксогексагидропиримидин-5-ил)этан-1,1 -дикарбонитрила.

Разработанный метод позволяет проводить все эти реакции как "one-pot" процесс в одном реакторе без промежуточного выделения продуктов. Метод прост в исполнении, не требует сложного специального оборудования, одновременно являясь весьма экономичным за счет использования простых и доступных реагентов.

Выводы.

1. Проведено систематическое исследование взаимодействия СН-кислот и активированных олефинов, а также СН-кислот и карбонильных соединений в присутствии соединений содержащих активный галоген и в присутствии или в отсутствие основания. Создана принципиально новая группа селективных методов каскадного построения функционально замещенных циклопропанов, а также би- и трициклических спирогетероциклических систем по принципу «домино» непосредственно из активированных олефинов и СН-кислот или из карбонильных соединений и СН-кислот под действием соединений, содержащих активный галоген.

2. Предложена и разработана общая методология проведения каскадных реакций активированных олефинов и СН-кислот под действием брома в присутствии основания. На основе этого подхода осуществлены следующие процессы, протекающие по принципу «домино»:

а) трансформация малононитрила и алкилиденмалононитрилов в 3-замещенные и 3,3-дизамещенные 1,1,2,2-тетрацианоциклопропаны;

б) трансформация барбитуровых кислот и бензилиденмапононитрилов в неизвестные ранее замещенные 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазаспиро[2.5]октан-1,1 -дикарбонитрилы.

3. Осуществлена каскадная трансформация карбонильных соединений и СН-кислот под действием брома в присутствии основания. Реализованы следующие реакции, протекающие по принципу «домино»:

а) одностадийная «сборка» 3-замещенных и 3,3-дизамещенных 1,1,2,2-тетрацианоциклопропанов непосредственно из карбонильных соединений и малононитрила;

б) трансформация непосредственно альдегидов и барбитуровых кислот в неизвестные ранее замещенные 1,5-дигидро-2//,27/-спиро[фуро[2,3-й(] пиримидин-6,5'-пиримидин]-2,2',4,4',6'(Г//,ЗЯ,37^)-пентоны.

4. Создана общая методология проведения каскадных реакций активированных олефинов и СН-кислот протекающих по принципу «домино» под действием брома без участия основания. На основе этого подхода осуществлены следующие процессы:

а) трансформация алкилиденмалононитрилов и малононитрила в 3- и 3,3- дизамещенные 1,1,2,2-тетрацианоциклопропаны;

б) взаимодействие барбитуровой кислоты и бензилиденмапононитрилов с образованием неизвестных ранее замещенных 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазаспиро[2.5]октан-1,1-дикарбонитрилов.

5. Разработана новая методология проведения каскадных реакций карбонильных соединений и СН-кислот под действием брома в присутствии каталитических количеств ацетата натрия. На основе этого подхода осуществлены следующие процессы, протекающие по принципу «домино»:

а) одностадийная трансформация непосредственно карбонильных соединений и малононитрила в 3- и 3,3-дизамещенные 1,1,2,2-тетрацианоциклопропаны;

б) одностадийная «сборка» из ароматических альдегидов и барбитуровых кислот неизвестных ранее замещенных 1,5-дигидро-2//,2'#-спиро[фуро[2,3-й0пиримидин-6,5'-пиримидин]-2,2',4,4',6'(17/,3//,3'//)-пентонов.

6. Предложен новый каскадный мультикомпонентный подход к синтезу циклопропановых систем. Осуществлена химическая каскадная мультикомпонентная «сборка» циклопропанового кольца из трёх различных молекул. При взаимодействии ароматических альдегидов, малононитрила и Лг,Л"-диметилбарбитуровой кислоты под действием брома в присутствии основания получены замещенные 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазаспиро[2.5]октан-1,1-дикарбонитрилы.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Michail N. Elinson, Sergey К. Feducovich, Nikita О. Stepanov, Anatolii N. Vereshchagin, Gennady I. Nikishin. "A new strategy of the chemical route to the cyclopropane structure: direct transformation of benzylidenemalononitriles and malononitrile into 1,1,2,2-tetracyanocyclopropanes." // Tetrahedron; 2008; Vol. 64; 4; P. 708-713.

2. Michail N. Elinson, Anatolii N. Vereshchagin, Nikita O. Stepanov, Alexey I. Ilovaisky, Alexander Ya. Vorontsov, Gennady I. Nikishin. "A new type of cascade reaction: direct conversion of carbonyl compounds and malononitrile into substituted tetracyanocyclopropanes." // Tetrahedron; 2009; Vol. 65; 31; P. 60576062.

3. Anatolii N. Vereshchagin, Michail N. Elinson, Nikita O. Stepanov, Gennady 1. Nikishin. "One-pot cascade assembling of 3-substituted tetracyanocyclopropanes from alkylidenemalononitriles and malononitrile by the only bromine direct action." // Mendeleev Communications; 2009; Vol. 19; 6; P. 324-325.

4. Michail N. Elinson, Anatolii N. Vereshchagin, Nikita O. Stepanov, Tatiana A. Zaimovskaya, Valentina M. Merkulova, Gennady I. Nikishin. "The first example of the cascade assembly of a spirocyclopropane structure: direct transformation of benzylidenemalononitriles and A',A"-d ialky I barbi turic acids into substituted 2-aryl-4,6,8-trioxo-5,7-diazaspiro[2.5]octane-l,l-dicarbonitriles." // Tetrahedron Letters; 2010; Vol. 51; 2; P. 428-431.

5. Michail N. Elinson, Anatolii N. Vereshchagin, Nikita O. Stepanov, Pavel A. Belyakov, Gennady I. Nikishin. "Cascade assembly of A',/V'-dialkylbarbituric acids and aldehydes: a simple and efficient one-pot approach to the substituted l,5-dihydro-2//,2'^/-spiro-(furo[2,3-d]pyrimidine-6,5'-pyritnidine)-2,2',4,4',6'(Г//,3//,3'/о-репЮпе framework." // Tetrahedron Letters; 2010; Vol. 51; 2; P. 6598-6601.

6. A.N. Vereshchagin, M.N. Elinson, N.O. Stepanov, G.I. Nikishin. "A new strategy of the chemical route to the cyclopropane structure: Direct transformation of benzylidenemalononitriles and malononitrile into 1,1,2,2-tetracyanocyclopropanes." //Ninth Tetrahedron Symposium. Berkeley, CA, USA. July 22 - 25,2008, Abstr. 279.

7. A. N. Vereshchagin, M .N. Elinson, N. O. Stepanov, G. 1. Nikishin. "Direct coupling of activated olefins with malononitrile as a new synthetic route to the

tetracyanocyclopanes." // International Conference on Organic Chemistry "Chemistry of Compounds with Multiple Carbon-Carbon Bonds", devoted to the 140th anniversary of Russian Chemical Society, June 16 - 19, 2008, Saint-Petersburg, Russia. Тезисы международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (посвящается 140-летию Российского химического общества имени Д. И. Менделеева), Санкт-Петербург, Россия,!6 - 19 Июня, 2008, с. 189.

8. Н. О. Степанов, М. Н. Элинсон, А. Н. Верещагин, Г. И. Никишин. "Новая стратегия каскадного химического синтеза функционально замещенных циклопропанов." // Тезисы III Молодёжной конференции ИОХ РАН, Москва, 23 - 24 апреля 2009, с. 7-9.

9. А. N. Vereshchagin, М. N. Elinson, N. О. Stepanov, G. I. Nikishin. "The new type of the cascade reaction: direct transformation of carbonyl compounds and malononitriie into substituted tetracyanocyclopropane." // Tenth Tetrahedron Symposium. Paris, France, June 23 - 26,2009, Abstr. 485.

10.A. H. Верещагин, H. О. Степанов, M. H. Элинсон, Г. И. Никишин. "Новый тип каскадной реакции: замещенные тетрацианоциклопропаны непосредственно из карбонильных соединений и малононитрила." // Тезисы всероссийской конференции по органической химии, Москва, 25-30 октября, 2009, с. 130.

11.Н. О. Степанов, А. Н. Верещагин, М. Н. Элинсон, Г. И. Никишин. "Каскадная сборка спироциклопропановой структуры из бензилиденмалононитрила и замещенных барбитуровых кислот" // Тезисы всероссийской конференции по органической химии, Москва, 25-30 октября, 2009, с. 395.

12.Н. О. Степанов, А. Н. Верещагин, М. Н. Элинсон, Г. И. Никишин. "Каскадная сборка циклопропановой структуры: трансформация бензилиденмалононитрилов и диалкилбарбитуровых кислот в замещенные 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазоспиро[2,5]октан-1,1-дикарбонитрилы." // Тезисы всероссийской молодёжной конференции школы "Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии 21 века", Санкт-Петербург, 23-26 марта, 2010, с. 140.

13.А. N. Vereshchagin, М. N. Elinson, N. О. Stepanov, G. I. Nikishin. "Efficient One-pot Approach to the Substituted Spiropyrimidines from N,N'-dialkylbarbituric Acids and Aldehydes by the only Bromine Direct Action." // Eleventh Tetrahedron Symposium. Beijing, China, June 22 - 25, 2010, Abstr. 684.

14.H. О. Степанов, A. H. Верещагин, M. H. Элинсон, Г. И. Никишин. "Каскадная «сборка» ароматических альдегидов и барбитуровых кислот в замещённые спиропиримидины." // Тезисы IV молодёжной конференции ИОХ РАН, Москва, 11-12 ноября, 2010, с. 172-173.

Введение

Глава 1. Построение циклопропанового кольца, (литературный обзор)

1.1. Получение циклопропанов реакциями 1, 3 — элиминирования.

1.2. [2+1] - Циклоприсоединение.

1.2.1. Реакция Сгшмонса— Смита.

1.2.2. Присоединение карбенов Фишера к алкенам.

1.2.3. Реакции олефинов с дигалогенкарбенами.

1.2.4. Реакции олефинов с диазосоединениями.

1.3. Построение циклопропанового кольца присоединением по

Михаэлю с последующей циклизацией (МЖС).

1.3.1. Присоединение анионов СН-кислот к активированным олефинам.

1.3.2. Присоединение илидов к олефинам.

1.3.3. Присоединение металлорганических соединений к активированным олефинам.

1.4. Конденсации с образованием циклопропанового кольца.

1.5. Электрохимические методы синтеза.

1.5.1. Прямое электрохимическое воздействие с образованием производных циклопропана.

1.5.2. Непрямое электрохимическое воздействие с образованием производных циклопропана.

1.6. Реакция Кулинковича.

Создание новых синтетических методологий, позволяющих легче и быстрее* синтезировать- целевые соединения, важная задача современной органической, медицинской и.комбинаторной химии.

Огромное разнообразие природных биологически активных соединений, а также сложность их молекулярного строения побуждают химиков и дальше разрабатывать новые подходы к их синтезу.

Одним из мощных методов решения этой задачи является разработка каскадных реакций. Преимуществом которых является последовательное образование нескольких связей и усложнение структуры соединения в "one-pot" трансформации. Все большее значение в современной органической химии каскадные реакции приобретают не только > из-за большей, эффективности и меньшей трудоемкости, но и вследствие возрастающего значения экологически безопасных и ресурсосберегающих методов органического синтеза. За счет минимизации отходов, уменьшения-количества требуемых растворителей, реагентов и сокращение числа лабораторных операций обеспечивается экономичность, и экологичность реакций этого типа.

Неослабевающий интерес к процессам циклообразования объясняется широкими возможностями1 этих реакций, позволяющими синтезировать различные как простейшие циклические, так и сложные природные структуры.

Соединения циклопропанового ряда являются важными интермедиатами в органическом синтезе, поскольку циклопропановый фрагмент часто встречается в структуре веществ, обладающих широким спектром физиологической и биологической активности. Приведённые в литературе разнообразные методы синтеза функционально замещенных циклопропанов обладают рядом недостатков, среди которых можно отметить труднодоступность исходных соединений, многостадийность процессов, а также сложность проведения синтезов связанная, зачастую, со сложным оборудованием и жесткими требованиями к условиям проведения реакций. Поэтому разработка новых простых и удобных методов получения функционально замещенных циклопропанов представляется актуальной задачей органического синтеза.

Данная работа направлена на создание и развитие новых эффективных подходов к синтезу соединений содержащих циклопропановый фрагмент, перспективных в органическом синтезе с использованием широкодоступных реагентов.

Диссертационная работа состоит из трёх глав:

1. литературного обзора, в котором проведена систематизация данных по получению производных циклопропана по 20 Юг включительно;

2. обсуждения полученных результатов, в котором проведено детальное исследование нового каскадного метода синтеза функционально замещенных циклопропанов;

3. экспериментальной части.

Выводы.

1. Проведено систематическое исследование взаимодействия СН-кислот и активированных олефинов, а также СН-кислот и карбонильных соединений в присутствии соединений содержащих активный галоген и в присутствии или в отсутствие основания. Создана принципиально новая группа селективных методов каскадного построения функционально замещенных циклопропанов, а также би- и трициклических спирогетероциклических систем по принципу «домино» непосредственно из активированных олефинов и СН-кислот или из карбонильных соединений и СН-кислот под действием соединений, содержащих активный галоген.

2. Предложена и разработана общая методология проведения каскадных реакций активированных олефинов и СН-кислот под действием брома в присутствии основания. На основе этого подхода осуществлены следующие процессы, протекающие по принципу «домино»: а) трансформация малононитрила и алкилиденмалононитрилов в

3-замещенные и 3,3-дизамещенные 1,1,2,2-тетрацианоциклопропаны; б) трансформация барбитуровых кислот и бензилиденмалононитрилов в неизвестные ранее замещенные 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазаспиро[2.5]октан-1,1 -дикарбонитрилы.

3. Осуществлена каскадная трансформация карбонильных соединений и СН-кислот под действием брома в присутствии основания. Реализованы следующие реакции, протекающие по принципу «домино»: а) одностадийная «сборка» 3-замещенных и 3,3-дизамещенных 1,1,2,2-тетрацианоциклопропанов непосредственно из карбонильных соединений и малононитрила; б) трансформация непосредственно альдегидов и барбитуровых кислот в неизвестные ранее замещенные 1,5-дигидро-2#,27У-спиро[фуро[2,3-й(] пиримидин-б,5'-пиримидин]-2,2',4,4',6'(Г//,3//,3'Я)-пентоны.

4. Создана общая методология проведения каскадных реакций активированных олефинов и СН-кислот протекающих по принципу «домино» под действием брома без участия основания. На основе этого подхода осуществлены следующие процессы: а) трансформация алкилиденмалононитрилов и малононитрила в 3- и 3,3- дизамещенные 1,1,2,2-тетрацианоциклопропаны; б) взаимодействие барбитуровой кислоты и бензилиденмалононитрилов с образованием неизвестных ранее замещенных 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазаспиро[2.5]октан-1,1 -дикарбонитрилов.

5. Разработана новая методология проведения каскадных реакций карбонильных соединений и СН-кислот под действием брома в присутствии каталитических количеств ацетата натрия. На основе этого подхода осуществлены следующие процессы, протекающие по принципу «домино»: а) одностадийная трансформация непосредственно карбонильных соединений и малононитрила в 3- и 3,3-дизамещенные

1,1,2,2-тетрацианоциклопропаны; б) одностадийная «сборка» из ароматических альдегидов и барбитуровых кислот неизвестных ранее замещенных 1,5-дигидро-2Я,2'Я-спиро[фуро[2,3-йг)пиримидин-6,5,-пиримидин]-2,2',4,4',6,(Г//,3//,3'77)-пентонов.

6. Предложен новый каскадный мультикомпонентный подход к синтезу циклопропановых систем. Осуществлена химическая каскадная мультикомпонентная «сборка» циклопропанового кольца из трёх различных молекул. При взаимодействии ароматических альдегидов, малононитрила и ДТУ-диметилбарбитуровой кислоты под действием брома в присутствии основания получены замещенные 2-арил-4,6,8-триоксо-5,7-диазаспиро[2.5]октан-1,1 -дикарбонитрилы.

Заключение.

К настоящему времени в арсенале средств современной органической химии существует множество методов синтеза трехчленного цикла. В настоящем обзоре были рассмотрены те подходы, которые чаще всего используются в современной синтетической практике для получения производных циклопропана:

-реакции 1,3 — элиминирования

-комплекс методов [2+1] циклоприсоединения

-присоединение по Михаэлю с последующей циклизацией (М1ЫС)

-реакции конденсации с образованием циклопропанового кольца

-электрохимические методы получения производных циклопропана

-метод основанный на реакции Кулинковича гидроксициклопропанирование).

1,3 - элиминирование — простой и эффективный способ синтеза циклопропанов. Однако для реализации данной методологии необходимы соответствующие исходные соединения с уходящими группами в 1 и 3 положении. Синтез таких структур является отдельной, зачастую достаточно сложной, синтетической задачей.

Наиболее общим подходом к синтезу функционализированных циклопропанов является комплекс методов, описываемых в общем виде как [2 + 1] циклоприсоединение. К ним относится методы с использованием карбенов и карбеноидов, диазопроизводных и алкенов, реакция Симмонса -Смита.

Одним из недостатков методов основанных на присоединении карбенов к олефинам является необходимость использования эквивалентных, а часто и избыточных, количеств оснований для генерации карбенов. Кроме того, во многих случаях синтез исходных соединений зачастую является нетривиальной задачей.

В реакциях гидроксициклопропанирования (реакция Кулинковича) недостатком является необходимость использования избыточных (до 5-6 кратных) количеств реактивов Гриньяра, а также невозможность использовать в реакции ди-, три- и тетразамещенные олефины.

Комплекс методов основанных на реакции Симмонса — Смита, а также на взаимодействии диазапроизводных и алкенов, в современных модификациях позволяют решать задачи стереоселективного и энантиоселективного циклопропанирования. Однако в данных методах используются дорогостоящие реагенты и катализаторы, получение которых опять-таки связанно с дополнительными синтетическими задачами.

Общим недостатком конденсаций, а также реакций присоединения по Михаэлю последующей циклизацией в циклопропаны (МЖС), является частое использование избыточных количеств реагентов, а также низкие выходы для широкого круга соединений.

Развитие органической электрохимии связано с возрастающим интересом к электрохимическим превращениям и создаваемых на их основе методов органического синтеза. Но, не смотря на то, что электрический ток является самым дешевым и экологически чистым "реагентом", методы электрохимического синтеза циклопропанов также обладают рядом недостатков, таких например как сложность аппаратного оформления -необходимость использования специального оборудования, и плохая масштабируемость реакций.

В современной органической химии одним из распространенных методов построения циклопропанового кольца является метод основанный на присоединении по Михаэлю с последующей циклизацией (MIRC) [151-153]. Данный метод включает в себя генерацию аниона галогензамещенной СН-кислоты, образующегося под действием основания на галогензамещенную СН-кислоту, присоединение его к активированному олефину и последующей циклизацией с элиминированием аниона галогена.

Настоящая диссертационная работа посвящена разработке нового каскадного химического метода построения циклопропанового кольца, которая заключается в генерации галогензамещенной СН-кислоты in situ с последующим ее присоединением к олефину и циклизацией в циклопропан. Метод позволит более качественно решать различные синтетические задачи. Он должен быть лишен вышеперечисленных недостатков, таких как сложный синтез исходных соединений, использование избыточных количеств реагентов, сложное аппаратное и методологическое оформление.

Глава 2. Новая стратегия каскадного химического синтеза функционально замещенных циклопропанов. обсуждение результатов)

В современной органической химии существует множество подходов для построения трёхчленного цикла, детально рассмотренные в литературном обзоре. Условно их можно разделить на две основные группы.

Первая - получение циклопропанового кольца из одной молекулы, например, 1,3-элиминирование. Вторая - получение циклопропанового кольца из двух молекул. Например, комплекс методов [2+1] циклоприсоединения, различные конденсации, а также комплекс методов присоединения по Михаэля с последующей циклизацией.

Среди второй группы методов одним из распространенных является метод построения циклопропанового кольца присоединением по Михаэлю с последующей циклизацией (МШ.С) [151-153]. Данный метод включает в себя генерацию аниона галогензамещенной СН-кислоты, образующегося под действием основания на галогензамещенную СН-кислоту, присоединение его к активированному олефину с последующей циклизацией с элиминированием аниона галогена.

Данная работа посвящена разработке новой стратегии синтеза циклопропанового кольца, непосредственно из СН-кислот и активированных олефинов, а также СН-кислот и карбонильных соединений, При этом галогензамещенная СН-кислота и ее анион возникают в реакционной смеси результате последовательного каскадного процесса непосредственно из исходной СН-кислоты.

В главе обсуждение результатов введена новая нумерация соединений, схем и таблиц.

2.1. Каскадный синтез замещенных тетрацианоциклопропанов непосредственно из бензилиденмалононитрилов и малононитрила.

Малононитрил является одним из наиболее известных и широко используемых реагентов для синтеза фармацевтических средств, пестицидов, фунгицидов, сольватохромных красок и органических полупроводников [154]. Уникальная реакционная способность малононитрила привела к его более широкому и разнообразному использованию в синтетической органической химии даже в сравнении с другими известными СН кислотами, такими как малоновый и циануксусный эфиры.

Получение соединений сложного молекулярного строения из наиболее простых исходных соединений при минимально количестве стадий важная задача современной синтетической химии. Эффективно решать данную задачу позволяет разработка каскадных реакций. Высокая эффективность реакций данного типа достигается за счет сочетания нескольких последовательных превращений в одностадийном процессе. Кроме того, за счет уменьшения количества требуемых растворителей, минимизации отходов, а также сокращения числа лабораторных операций обеспечивается высокая экологичность и экономичность этих реакций, что также является, важным преимуществом метода.

Нами предложена новая каскадная стратегия синтеза циклопропанов непосредственно из СН-кислот и активированных олефинов, а также СН-кислот и карбонильных соединений. На первом этапе работы было установлено, что бензилиденмалононитрил и малононитрил в щелочной среде в присутствии соединения содержащего активный галоген образуют тетрацианоциклопропан.

CN .CN

Pli + <Г

CN CN

1а 2

Hai = Br, I; X = Br, I, | N

В = NaOH, КОН, EtONa °

R = Ме, Et

Реакция проводилась следующим образом: к раствору бензилиденмалононитрила и малононитрила в спирте добавляли последовательно раствор основания, затем галогенирующий агент. По окончанию реакции продукт реакции отфильтровывался. Чтобы определить оптимальные условия проведения реакции, мы варьировали условия процесса. Исследовалась зависимость выхода За от: а) галогенирующего агента, основания и растворителя - таблица 1, б) времени проведения реакции — таблица 2, в) количества основания - таблица 3. В качестве модельной реакции было выбрано взаимодействие бензилиденмалононитрила (R1 = Ph) и малононитрила.

1. Домбровский, В. А.; Яновская, JI. А.; Хусид, А. X. "Циклопропаны с функциональными группами. Синтез и применение". Изд. "Наука" Москва; 1980; глава I.

2. Donaldson, A. "Synthesis of cyclopropane containing natural products" // Tetrahedron; 2001, Vol. 57, P. 8589-8627.

3. Engelhardt, R. E.; Taylor, F. C.; Schmitt, M. J. "Biosynthetic inspirations: cationic approaches to cyclopropane formation." // Tetrahedron; 2003, Vol. 59, P. 5623-5634.

4. Pinard, T.-Zh.; Wang, E.; Paquette, L. A. "Asymmetric synthesis of the diterpenoid marine toxin (+)-acetoxycrenulide" // J. Am. Chem. Soc.; 1996, Vol. 118, P. 1309-1318.

5. Mckie, D. L.; Boger, J. A.; Nishi, Т.; Oguki, T. "Total synthesis of (+)-duocarmycin A, epi-(+)- duocarmycin A and their unnatural enantiomers: assessment of chemical and biological properties" // J. Am. Chem. Soc.; 1997, Vol. 119, P. 311-325.

6. Gunzner, B; Trost, J. L.; Dirat, O.; Rhee, Y. H. "Callipeltoside A: total synthesis, assignment of the absolute and relative configuration, and evalution of synthetic analogues" H J. Am. Chem. Soc.; 2002, Vol. 124, P. 10396-10415.

7. Baird, J. R.; Al-Dulayymi, M. S.; Roberts, E.; Clegg, W. "The synthesis of a single enantiomer of a major a- mycolic acid of M. tuberculosis" // Tetrahedron; 2005, Vol. 61, P. 11939-11951.

8. Baird, J. R.; Al-Dulayymi, M. S.; Mohammed, H.; Roberts, E.; Clegg, W. "The synthesis of one enantiomer of the a-methyl-trans-cyclopropane unitof mycolic acids" // Tetrahedron; 2006, Vol. 62, P. 4851-4862.

9. D. J.; Ongeri, D. J.; Aitken, S.; Vallee-Goyet, D.; Gramain, J.-C.; Husson, H.-Ph. "Synthesis, modeling and NK1 antagonist evaluation of a non-rigid cyclopro-ane-containing of CP-99,994" // Bioorg. Med. Chem. Lett.', 2001, Vol. 11, P. 659-661.

10. Gothe, R.; Csuk, G. . "Synthesis of cyclopropanoid analogues of N-acyl-muramyldipeptide as potential immunostimulants" // Tetrahedron', 2004, Vol. 60, P. 2201-2211.

11. Molinaro, С.; Lebel, H.; Charette A. "Stereoselective Cyclopropanation Reactions." I/ Chem. Rev.- 2003, Vol: 103, P. 977-1050.

12. Hon, M.-Y.; Wong, H.N.C.; Tse, C.-W.; Hudlicky, T. "Use of cyclopropanes and their derivatives in organic synthesis" // Chem. Rev; 1989, Vol. 89, P. 165-198.

13. Freund, A. "Uber Trimethylen" // J.Prakt.Chem; 1882, Vol. 26, P. 367-377.

14. Дильман, А.Д.; Смит, В. А. "Основы современного органического синтеза." // Изд. "БИНОМ" Москва; Лаборатория знаний.; 2009; глава 17.

15. Würz, A. "Ueber eine neue Klasse organischer Radicale." II Justus Liebigs Annalen der Chemie', 1855, Vol. 96, P. 364—375.

16. Ferris, A. F. "The action of mineral acid on diethyl bis(hydroxymethyl) malonate" II J. Org. Chem.; 1955, Vol. 20, P. 780-787.

17. Feugeas, C. "Organometalliques alcoxyles: I. Action du magnésium sur les cétals cycliques de cétones halogénées saturées" // Bull. Soc. Chim. France.; 1963, P. 2568-2579.

18. Curtis, H.; Hart, О. "A simple entry to polycyclopropylated molecules. Dicyclopropyl ketone" Il J. Am. Chem. Soc.; 1956, Vol. 78, P. 112-116.

19. Rokessac, С. H.; Alexandre, F. "Préparation de cétones a-éthyléniques et obtention de cétones a-cyclopropaniques par action des alcoylcarbodiimides sur les ß- et y-cétols" II Bull. Soc. Chim. France.; 1971, Vol. 5, P. 1837-1840.

20. Ray, J. K.; Nandi, S. "Palladium-catalyzed cyclization/cyclopropanation reaction for the synthesis of fused N-containing heterocycles." // Tetr. Let; 2009, Vol. 50, P. 6993-6997.

21. Kaszynski, P.; Levin, M. D.; Michl, J. "Bicyclol.l.l.pentanes, [n]staffanes, [l.l.l]propellanes, and tricyclo[2.1.0.0]pentanes." // Chem. Rev.; 2000, Vol. 100, P. 169.

22. Scarpa, H. G.; Kuivila, N. M. "Kinetics of acetolysis of oo-tosyloxyalkyltrimethyltins. Evidence for a- participation in cyclopropane formation from 3-toxyloxypropyltrimethyltin" // J. Am. Chem. Soc.; 1970, Vol. 92, P. 6990-6991.

23. Mori, N.; Isono, M. "Highly stereocontrolled cyclopropanation by the 1,3-elimination.of a bis(tributylstannyl)propanol derivative" // J. Org. Chem.; 1996, Vol. 61, P. 7876-7872.

24. Smith, R. D.; Simmons, H. E. "A new synthesis of cyclopropanes from olefins" II J. Am. Chem. Soc.; 1958, Vol. 80, P. 5323-5324.

25. Reduchel, U.; Mende, B.; Scuballa, W. "A new simple conversion of a,p~ unsaturated carbonyl compounds into their corresponding cyclopropyl ketones and esters" // Tetr. Lett.; 1975, Vol. 16, P. 629-632.

26. Vogt, S.; Repic, O. "Ultrasound in organic synthesis: cyclopropanation of olefins with zinc-diiodomethane." // Tetr. Lett.; 1982,Vol. 23, P. 2729.

27. Kawabata, J.; Furukawa, N.; Nishimura, J. "A novel route to cyclopropanes from olefins" // Tetr. Lett.; 1966, Vol. 7, P. 3353-3356.

28. Twin, H.; Taylor, R.; Batey, R. "Substituted 2,5-diazabicyclo4.1.0.heptanes and their application as general piperazine surrogates: synthesis and biological activity of a ciproflozacin analogue." // Tetrahedron; 2010, Vol. 66, P. 3370-3377.

29. Inouye, S.; Sawada, Y. . "Partial asymmetric synthesis in the Simmons-Smith reaction. A modification of the reaction." // Bull. Chem. Soc. Jpn.; 1969, Vol. 42, P. 2669-2672.

30. Etter, G. A.; Molander, J. B. . "Lanthanides in organic synthesis. Samariumpromoted, stereocontrolled cyclopropanation reactions." // J. Org. Chem.; 1987, Vol. 52, P. 3942-3944.

31. Larring, G. A.; Molander, L. S. "Samarium-promoted cyclopropanation of allylic alcohols." II J. Org. Chem.; 1989, Vol. 54, P. 3525-3532.

32. Marcoux, A. B.; Charette, J.-Fr. "The asymmetric cyclopropanation of acyclic allylic alcohols: efficient stereocontrol with iodomethylzinc reagents." // Synlett; 1995, P. 1197-1207.

33. Juteau, A. B.; Charette, H.; Lebel, H.; Molinaro, C. "Enantioselective cyclopropanation of allylic alcohols with dioxaborolane ligands: scope and synthetic applications" // J. Am. Chem. Soc.; 1998, Vol. 120, P. 11943-11952.

34. Marcoux, H.; Lebel, J.-Fr.; Molinaro, C.; Charette, A. B. "Stereoselective cyclopropanation reactions" // Chem. Rev.; 2003, Vol. 103, P. 977-1050.

35. Charette, A.; Zimmer, L. "Enantioselective synthesis of 1,2,3-trisubstituted cyclopropanes using gem-dizinc reagents." II J. Am. Chem. Soc.; 2009, Vol. 131, P. 15624-15626.

36. Walsh, J.; Balsells, P. J. "Asymmetric cyclopropanation of allylic alcohols employing sulfonamide/schiff base ligands" // J. Org. Chem.; 2000, Vol. 65, P. 5005-5008.

37. Zielinski, R. J.; Kuo, M.; Marshall, V. P. "Discovery, isolation, structure elucidation, and biosynthesis of U-106305, a cholesteryl ester transfer protein inhibitor from UC 11136." II J. Am. Chem. Soc.; 1995, Vol. 177, P. 10629.

38. Marcoux, A. B.; Charette, J.-Fr.; Belanger-Gariepy, F. "X-ray crystal' structure of a zinc carbenoid cyclopropanating reagent: the IZnCH2I. 18-crown-6 and benzo-18-crown-6 complexes." // J." Am. . Chem. Soc:; 1996, Vol. 118, P. 6792-6793.

39. Beauchemin, A. B.; Charette, A.; Francoeur, S. "Acyloxymethylzinc reagents: preparation, reactivity, and solid-State structure of this novel class of cyclo-propanating ceagents." // J. Am. Chem. Soc.; 2001, Vol. 123, P. 8139-8140.

40. Molinaro, A. B.; Charette, C.; Brochu, C. "Stability, reactivity, solution, and solid-state structure of halomethylzinc alkoxides." II J. Am. Chem. Soc, 2001, Vol. 123, P. 12160-12167.

41. Blanchard, J.; Cossy, N.; Meyer,. C. "Directing effect of a neighboring aromatic group in the cyclopropanation of allylic alcohols." // J. Org. Chem.', 1998, Vol. 63, P. 5728-5729.

42. Dotz, E. O.; Fischer, K. H. "Ubergangsmetall-Carben-Komplexe, XIX. Zur Synthese von Cyclopropanderivaten mit Ubergangsmetall-Carbonyl-Carben-Komplexen." // Chem. Ber.\ 1970, Vol. 103, P. 1273-1278.

43. Reissig, A.; Wienand, H.-U. "The carbene complex route to donor-acceptor-substituted cyclopropanes." // Tetr. Lett.', 1988, Vol. 29, P. 2315-2318.

44. Reissig, A.; Wienand, H.-U. "Reactions of Fischer carbene complexes with electron-deficient olefins: scope and limitations of this route to donor-acceptor-substituted cyclopropanes." // Organometallics; 1990, Vol. 9, P. 3133-3142.

45. Reissig, M.; Buchert, H.-U. "Highly Functionalized Vinylcyclopropane Derivatives by Regioselective and Stereoselective Reactions of Fischer

46. Carbene Complexes with 1,4-Disubstituted Electron-Deficient 1,3-Dienes." // Chem. Ber.; 1992, Vol. 125, P. 2723-2729.

47. Capriati, V.; Florio, S.; Luisi, R.; Perna, F. M.; Barluenga, J. "Asymmetric synthesis of cyclopropanes from lithiated aryloxiranes and a,ß-unsaturated Fischer carbene complexes." II Ji Org. Chem.; 2005, Vol. 70, P. 5852-5858.

48. Barluenga, J.; Tomas, M.; Ballesteros, A.; Santamaría, J.; Suarez-Sobrino, A. "Fischer carbene complexes in heterocyclic synthesis. Selective cycloaddition reactions to 2-aza-l,3-butadienes." II J. Org. Chem.; 1997, Vol. 62, P. 92299235.

49. Nomura, Y.; Horikawa, T.; Watanabe, M.; Fujiwara, T.; Takeda, T. "Preparation of vinylcyclopropanes by the titanocene-promoted reactions of unsaturated thioacetals and their analogues with alkenes." II J. Org. Chem.; 1997, Vol. 62, P. 3678-3682.

50. Arai, T.; Takeda, K.; Shimokawa H.; Tsubouchi, A. "Transformation of thioacetals to cyclopropanes" // Tetr. Let; 2005, Vol. 46, P. 775-778.

51. Försterling, Q.; Wang, F. H.; Hossain, M. M. "Enantiospecific cis-cyclopropane synthesis using the chiral iron carbene complexes S- and R-(Tl5-C5H5)(CO)2Fe=CH (Ti6-o-CH3C6H4)Cr(CO)3.+" // Organometallics; 2002, Vol. 21, P. 2596-2598.

52. Forsterling, Q.; Wang, F. H.; Hossain, M. M. "Enantiospecific cis-cyclopropane synthesis using the chiral iron carbene complexes S- and

53. R-(5-C5H5) (CO)2Fe=CH( 6-o-CH3C6H4)Cr(CO)3.+" // Organometallics; 2002, Vol. 21, P. 2596-2598.

54. Fedorynski, V. "Syntheses of gem-dihalocyclopropanes and their use in organic synthesis." // Chem. Rev.; 2003, Vol. 103, P. 1099-1132.

55. Baird, M.; Sheshenev, A.; Croft, A.; Bolesov, I. "Generation and stereoselective transformations of 3-phenylcyclopropene." // Tetrahedron; 2009, Vol. 65, P. 10036-10046.

56. Brandsma, R.-J.; Lang, L. "The Nickel and Palladium Catalysed Stereoselective Cross Coupling of Cyclopropyl Nucleophiles with Aryl Halides." //Synth. Commun.; 1998, Vol. 28, P. 225-232.

57. Prashad, E. V.; Dehmlow, M. . "Applications of phase transfer catalysis. Part 25. Selectivitybof dichlorocyclopropanations by phase transfer catalysis." // J. Chem. Res., Synop.; 1982.

58. Skattebol, T.; Didriksen, L. "Preparation of Diadducts from Dienes and Dihalocarbenes. A General Sonochemical Method." //Synth. Commun.; 1999, Vol. 29, P. 1087-1095.

59. Jones, J. F.; Hartwig, M. Jr.; Moss, R. A.; Lawrinowicz, W. "A photochemical source of dibromo- and dichlorocarbene: a cautionary tale regarding the stereochemistry of dibromocarbene addition reactions." // Tetr. Lett; 1986, Vol. 27, P. 5907-5910.

60. Johnson, J. E.; Chateauneuf, R. P.; Kirchhoff, M. M. "Absolute kinetics of dichlorocarbene in solution." // J. Am. Chem. Soc.; 1990, Vol. 112, P. 3217-3218.

61. Cross, J. M.; Birchall, G. W.; Haszeldine, R. N. // Proc. Chem. Soc. London; 1960, P. 81.

62. Itoh, T.; Mitsukura, K.; Furutani, M. "Efficient Synthesis of Enantiopure 1,2-Bis(hydroxymethyl)-3,3-difluorocyclopropane Derivatives through Lipase-Catalyzed Reaction" // Chem. Lett.; 1998, P. 903-908.

63. Burton, D. J.; Naae, D. G. "Bromodifluoromethylphosphonium salts. Convenient source of difluorocarbene." II J. Am. Chem. Soc.; 1973, Vol. 95, P. 8467-8468.

64. Baird, M. S. "Iodocyclopropanes. Part I. Di-iodocarbene adducts of some cyclic olefins." II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1; 1976, P. 54-56.

65. Stutten, J.; Dehmlow, E. V. "Spezifische Katalysatoreffekte bei Halogenaustauschprozessen an gemischten Dihalogencarbenen." // LiebigsAnn. Chem.; 1989, P. 187-189.

66. Marcoux, V J.-Fr.; Lebel, H.; Molinaro, C.; Charette, A. B. "Stereoselective cyclopropanation reactions." II Chem. Rev.; 2003, Vol. 03, P. 977-1050.

67. Hirscherberg, K.; Hauptman, S. " (o-Diazofettsaureester. VI. Reaktionen der w-Diazofettsaureester mit Olefinen." // J. Prakt. Chem.; 1967, Vol. 36, P. 73-81.

68. Liebscher, J.; Bartels, A. "Enantioselective synthesis of hydroxyalkyl-cyclopropanecarboxylic acid derivatives." // Tetrahedron: Asymmetry; 1994, Vol. 5, P. 1451-1452.

69. Rifé, V J.; Jimernez, J. M.; Ortuño, R. M. "Enantioselective total syntheses of cyclopropane amino acids: Natural products and protein methanologs." // Tetrahedron: Asymmetry; 1996, Vol. 7, P. 537-558.

70. Фридман, А. А.; Габитов; Ф. А. "Реакции алифатических диазосоединений. Синтез тринитроэтиловых эфиров циклопропанкарбоновых кислот." //Ж. орг. хим.; 1972, Стр. 277-279.

71. Doyle, М. P. "Catalytic methods for metal carbene transformations." // Chem. rev.; 1986, Vol. 86, P. 919-939.

72. Hubert, A. J.; Paulissen, R.; Teyssier, Ph. "Transition metal catalysed cyclopropanation of olefin." // Tetr. Lett. ; 1972, Vol. 13, P. 1465-1466.

73. Azhagan, D.; Muthusamy, S.; Gnanaprakasam, B.; Suresh, E. "Diastereoselective synthesis of strained spiro-cyclopropanooxindoles from cyclic diazoamides." // Tetr. Let.; 2010, Vol. 51, P. 5662-5665.

74. Woerpel, K.A.; Evans, D. A.; Hinman, M.M.; Faul, M.M. "Bis(oxazolines) as . chiral ligands in metal-catalyzed asymmetric reactions. Catalytic, asymmetriccyclopropanation of olefins." // J. Am. Chem. Soc.; 1991, Vol. 113, P. 726-728.

75. Doyle, M. P. "Formation of Macrocycles by Catalytic Intramolecular Aromatic Cycloaddition of Metal Carbenes to Remote Arenes." // Aldrichimica Acta; 1996, Vol. 29, P. 3-11.

76. Michael, A. "Ueber die Addition von Natriumacetessig- und Natriummalonsäureüthem zu den Aethern ungesöttigter Säuren." // J. Prakt. Chem.; 1887, Vol. 35, P. 349-356.

77. Freer, P. C.; Michael, A. "Ueber die Addition von Natriumacetessig- und Natriummalonsäureöthern zu den Aethern ungesättigter Säuren. Zweite Mitteilung." IIJ. Prakt. Chem.; 1891, Vol. 43, P. 390-3956.

78. Causse, M.; Bonavent, G.; Guittard, M.; Fraisse-Julien, R. "Sur une synthese de derives cyclopropaniques polyfonctionnele." II Bull. Soc. Chim. France.-, 1964, P. 2462-2471*.

79. Tallec, A.; Le Menn, J-C. "Obtention de cyclopropanes gem-dicarboxylate par cyclocondensation de carbanions bromo- et chloromalonate sur des accepteurs de Michael." II Can. J. Chem; 1991, Vol. 69, P. 761-767.

80. Gradillas, A.; Del Villar, I. S.; Dominguez, G.; Perez-Castells, J. "Nitrogen ylide-mediated cyclopropanation of lactams and lactones." II Tetr. Let.-, 2010, Vol. 51, P. 3095-3098.

81. Warner, D. T. "Preparation of Substituted Cyclopropanes Containing Aldehyde and Ketone Groups." // J. Org. Chem.; 1959, Vol. 24, P. 1536-1539.

82. Zhao, X.; Wang, Y.; Li, Y.; Lu, L. "Stereospecific synthesis of trifluoromethyl-substituted polyfunctionalized cyclopropanes." // Tetr. Let.; 2004, Vol. 45, P. 7775-7777.

83. E. J.; Chaykovsky Corey, M. . "Dimethyloxosulfonium Methylide ((CH3)2SOCH2) and Dimethylsulfonium Methylide ((CH3)2SCH2). Formation and Application to Organic Synthesis" // J. Am. Chem. Soc.; 1965, Vol. 87, P. 1353-1364.

84. Rogers, C. R.; Johnson, P. E. . "Preparation and applications of (dialkylamino)methyloxosulfonium methylides. Synthesis of cyclopropanes and oxiranes" II J. Org. Chem.; 1973, Vol. 38, P. 1793-1797.

85. Macmillan, D. W.; Kunz, R. K. "Enantioselective Organocatalytic Cyclopropanations. The Identification of a New Class of Iminium Catalyst Based upon Directed Electrostatic Activation." // J. Am. Chem. Soc.; 2005, Vol. 127, P. 3240.

86. Seng, H. J.; Bestmann, F. "Reaktion von Triphenylphosphin-alkylenen mit aktivierten Doppelbindungen." // Angew. Chem; 1962, Vol. 74, P. 154-155.

87. Cao, Zh.; Ren, W.; Ding, W.; Wang, Yu.; Wang, L. "Stereoselective Synthesis of cis-l-Aryl-2-benzoyl-3,3-dicyanocyclopropanes in the Presence of KF«2H20." H Synth. Commim.; 2004, Vol. 34, P. 3785-3792.

88. Sucholbiak, D.; Kowalkowska, A.; Jonczyk, A. "Generation and Reaction of Ammonium Ylides in Basic Two-Phase Systems." // Eur. J. Org. Chem.; 2005, P. 925-933.

89. Ghanem, P.; Muller, A. "Rh(II)-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with Dimethyl Malonate via in Situ Generated Phenyliodonium Ylide." // Org. Lett.; 2004, Vol. 6, P. 4347-4350.

90. Raw, M. F.; Oswald, S. A.; Taylor, R. J. K. "Tandem Oxidation Processes for the Preparation of Functionalized Cyclopropanes." // Org. Lett.', 2004, Vol. 6, P. 3997-4000.

91. Ley, S. C.; Bremeyer, N.; Smith, S. V.; Gaunt, M. J. "An Intramolecular Organocatalytic Cyclopropanation Reaction." // Angew.Chem. Int. Ed.; 2004, Vol. 43, P. 2681-2684.

92. Kawakami, T.; Tsuruta, Y. "Mechanism of the reaction of a-halogenoacrylic ester with organozinc compounds." // Tetrahedron-, 1973, Vol. 29, P. 1173-1178.

93. Fouchet, M.; Joucla, В.; Le Brun, J.; Hamelin, J. "Réactions de cyclopropanation par double addition de Michael." Il Tetr. Lett.; 1985, Vol. 26, P. 1221-1224.

94. Joucla, В.; Fouchet, M.; Messager, J. C.; Toupet, L. "Michael-type additions of oxime and hydrazone anions with methyl bromoacrylate. X-Ray structure determination of a bromocyclopropane derivative." // J. Chem. Soc. Chem. Commun.-, 1982, P. 858-859.

95. Xi, C.; Chen, С.; Jiang, Y.; Hong, X. "Michael addition reactions of Grignard reagents to 2-halogenoacrylates: a convenient method for the synthesis of polysubstituted cyclopropane compounds." // Tetr. Lett.-, 2004, Vol. 45, P. 6067-6069.

96. Perkin, W. H. "On the synthetical formation of closed carbon-chains." // J. Chem.Soc., Trans.-, 1885, Vol. 47, P. 801-854.

97. Goralsky, W. E.; Truce, С. T. "Cyclopropanesulfonic acid esters and amides." II J. Org. Chem.-, 1968, Vol. 33, P. 3849-3851.

98. Perkin, H. С. H.; Carpenter, W. H. "The action of ethylene dibromide and trimethylene dibromide on the sodium compound of ethylic cyanacetate." // Chem.Soc., Trans.-, 1899, Vol. 75, P. 921-933.

99. Perkin, H. С. H. "The synthetical formation of closed carbon-chains. Part II. On some derivatives of tetramethylene." // J. Chem.Soc.,Trans.-, 1887, Vol. 51, P. 1-28.

100. Wideqvist, L.; Ramberg, S. "2,2-Dimethyl-l,l,3,3-tetracyanocyclopropane." IIArkiv. Kemir, 1941, Vol. 14B, P. 13.

101. Промоненков, В. К.; Щестопалов, A. M.; Шаранин, Ю. А.; Родиновская, JI. А.; Шаранин, С. Ю. "Реакции циклизации нитрилов. Синтезы на основе 2-арил-3-ароил-1,1-дицианопропанов." // Ж. орг. хим.; 1984, Т. 20, Стр. 1517-1538.

102. Каюков, Я. С.; Каюкова, О. В.; Лаптева, Е. С.; Бардасов, И. Н.; Ершов, О. В.; Насакин, О. Е. "Синтез 2'-оксо-Г,2'-дигидроспиро-(ЗН)-индол3,3'-циклопропан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов." // Ж. орг. хим.; 2006, Т. 42, Стр. 1427-1429.

103. Журина, Ф. Г.; Вульфсон, Н. С. "Взаимодействие бромциануксусного эфира с ароматическими альдегидами в условиях реакции Реформатского и Видеквиста." II Ж. орг. хим.; 1967, Стр. 504-506.

104. Freeman, F.; Hart, Н. "The synthesis and n.m.r. spectra of some tetracyanocyclopropanes." II J. Org. Chem.; 1963, Vol. 28, P. 1220-1222.

105. Kim, Y. C.; Hart, H. "A new synthesis of tetracyanocyclopropanes." // J. Org. Chem.; 1966, Vol. 31, P. 2784-2789.

106. El-Saghier A. M. M.; El-Shafei, A. K.; Ahmed, E. A. "Synthesis of some new spiro(pyran-4,2'-benzoxazole) derivatives" // Synthesis; 1994, Vol. 2, P. 152-154.

107. Hart, H.; Kim, Y. C. "Synthesis and nmr spectra of 3-ary 1-1,1,2,2-tetracyanocyclopropanes" // Tetrahedron; 1969, Vol. 25, P. 3869-3877.

108. Каюкова, О. В.; Бардасов, И. Н.; Каюков, Я: С.; Ершов, О. В.; Насакин, О. Е. "Новые препаративные методы синтеза 2,2,3,3-тетрацианоциклопропилкетонов" // Ж. Прик. Хим.; 2009, Т. 82, Стр. 1332-1334.

109. Butsugan, Yasuo; Araki, Shuki. "Cyclopropanation of electron-deficient alkenes and Wideqvist-type synthesis of cyclopropanes mediated by indium metal." II J. Chem. Soc. Chem. Commun.; 1989, Vol. 17, P. 1286-1287.

110. Satoh, Т.; Saitoh, H. "A new synthesis of cyanocyclopropanes by the intramolecular alkylation of magnesium carbenoids as the key reaction." // Tetr. Let.; 2010, Vol. 51, P. 3380-3384.

111. Iwanaga, K.; Misumi, A.; Yamamoto, H. "Simple asymmetric construction of a carbocyclic framework. Direct coupling of dimenthyl succinate and l,.omega.-dihalides." И J. Am. Chem. Soc.; 1985, Vol. 107, P. 3343.

112. Baizer, M. M. "Organic electrochemistry." // "Marcel Dekker Inc." New York; 1973; Vol. 24.

113. Matsumura, Y.; Shono, Т.; Tsubata, K.; Sugihara, Y. "New synthesis of cyclopropanes from 1,3-dicarbonyI compounds utilizing electroreduction of l',3-dimethanesulfonates." II J. Org. Chem.; 1982, Vol. 47, P. 3090-3094.

114. Paugam, J. P.; Leonel, E.; Condon-Gueugnot, S.; Nedelec, J.-Y. "Cyclopropane formation by electroreductive coupling of activated olefins and gem-polyhalo compounds." // Tetrahedron; 1998, Vol. 54, P. 3207-3218.

115. Васильев, А. А.; Петросян, В. А.; Татаринова, В. И., "Электросинтез производных циклопропана по типу реакции Перкина." // Изв. АН СССР, Сер. Хим.; 1994, Стр. 89-93.

116. Shono, Т. "Electroorganic chemistry as a new tool in organic synthesis. In reactivity and structure: Concepts in organic chemistry." // "Springer-Verlag" Berlin; 1984.

117. Федукович, С. К.; Элинсон, М. Н.; Никишин, Г. И. "Электрохимическая дегидротримеризация малонового эфира в эфир циклопропангексакарбоновой кислоты." // Изв. АН СССР, Сер. хим.; 1986, Стр. 1919-1920.

118. Lizunova, Т. L.; Elinson, М. N.; Dekaprilevich, М. О.; Struchkov, Yu. Т.; Nikishin, G. I. "Electrochemical'Cyclotrimerization of Cyanoacetic Ester into trans-1,2,3 -Tricyanocyclopropane-1,2,3-tricarboxylate." // Mendeleev Commun.; 1993, Стр. 192-193.

119. Elinson, M. N;. Nikishin, G. I.; Lizunova, T. L.; Ugrak, В. I. "Electrochemical transformation of malononitrile and ketones into 3,3-disubstituted-l,l,2,2-tetracyanocyclopropanes." // Tetrahedron Lett.; 1991, T. 32, Стр. 2655-2656.

120. Lizunova, Т. L.; Elinson, M. N.; Dekaprilevich, M. O.; Struchkov, Yu. Т.;

121. Свиридов, С. В.; Кулинкович, О. Г.; Василевский, Д; А.; Притыцкая, Т. С. II Ж. орг. хим.; 1989, Т. 25, Стр. 2244.

122. Sviridov, S. V.; Kulinkovich, G. G.; Vasilevski, D: A. "Titanium(IV) Isopropoxide-Catalyzed Formation-of 1-Substituted Cyclopropanols in the Reaction of Ethylmagnesium Bromide with Methyl Alkanecarboxylates;": // Synthesis; 1991, Vol. 3, P. 234-235.

123. Kulinkovich, O. G. "The chemistry of cyclopropanols" // Chem: Rev.; 2003, Vol. 103, P. 2597-2632.

124. Kulinkovich, O. G. "Synthetic applications of intermolecular cyclopropanation of carboxylic esters with dialkoxytitanacyclopropane reagents." // Eur. J, Org. Chem.; 2004, P. 4517.

125. Rao, S. A.; Corey, E. J.; Noe, M. C. "Catalytic Diastereoselective Synthesis, of Cis-1,2-Disubstituted Cyclopropanols from Esters Using a Vicinal

126. Dicarbanion Equivalent." // J. Am. Chem. Soc.; 1994, Vol. 116,1. P. 9345-9346.

127. Savchenko, A. I.; Kulinkovich, O. G.; Sviridov, S. V.;, Vasilevski, D. A. '1 Titanium(IV) Isopropoxide-catalysed Reaction of Ethylmagnesium Bromide with Ethyl Acetate in the Presence of Styrene." // Mendeleev Commun.; 1993,. Vol. 3, P. 230-231.

128. Kim, H.; Lee, J.; Cha, J.K. "A New Variant of the Kulinkovich Hydroxycyclopropanation. Reductive Couplings of Carboxylic Esters with Terminal Olefins." //J. Am. Chem. Soc.; 1996, Vol. 118, P. 4198-4199.

129. Nishida, S.; Tsuji, T. "The chemistry of the cyclopropyl group." // "Wiley and Sons" New York; 1987.

130. Walbirsky, H. M.; Boche, G. "Cyclopropane derived intermediates." // "Wiley and Sons" New York; 1990.

131. Thiemann, T.; Brandt, W. "Biosynthesis and metabolism of cyclopropane rings in natural compounds." // Chem. Rev.; 2003, Vol. 103, P. 1625-1647.

132. Fatiadi, A. J. "New Applications of Malononitrile in Organic Chemistry -Part I." // Synthesis; 1978, P. 165-204.

133. Marietta, R. PI; Roth, A. JL "Notes Organic Polynitril'es. II: Some 1,1,2,2-Tetracyanocyclopropanes and Their Conversion; to Substituted Itaconic Acids." II J. Org. Chem.; 1957, Vol. 22, P. 1130-1133.

134. Wagner, J.; Kutney, J. P.; Hewitt, G. Ml "Synthesis of Cyperone via Fungal Hydroxylation of thuj one-derived tricyclic cyclopropanes." // Helv: Chim. Acta.; 1994, Vol. 77, P. 1707-1720.

135. Baird, M. S.; Salaun, J. "Biologically-Active Cyclopropanes and Cyclopropenes." II Curr. Med. Chem.; 1995, Vol. 2, P. 511-542.

136. Лыщиков; A. H:; Насакин; О. E.; Каюков^ Ю: С.; Шевердов, В. П. "Противоопухолевая; активность некоторых производных полинитрилов." IIХгш.-фарм. о/с.; 2000, Т. 34, Стр. 11-23.

137. Brashe, К. М.; Tietze, L. F.; Gericke, К. M. "Domino Reactions inOrganic Synthesis." // "Wiley-VCH" Weinheim; 2006:

138. Ho, T. L. "Tandem Organic Reactions." // "John Wiley & Sons" New York; 1992.

139. Lyshchikov, A. N.; Nasakin, O. E.; Kayukov, Ya. S.; Sheverdov, V. P. // Khim-Farm. Zh.; 2000, Vol. 34, P. 11.

140. Edmonds, D. J.; Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G. "Cascade reactions in total synthesis." // Angew. Chem. ; 2006, Vol. 45, P. 7134-7186.

141. Tietze, L. F. "Domino reactions in organic synthesis." // Chem. Rev.; 1996, Vol. 96, P. 115-136.

142. Johns, M. W. "Sleep and Hypnotic Drugs." // Drugs.; 1975, Vol. 9, P. 448-478.

143. Froscher, W.; Uhlmann, C. "Low risk of development of substance dependence for barbiturates and clobazam prescribed as antiepileptic drugs: results from a questionnaire study." // CNS Neurosci. Ther.; 2009, Vol. 15, P. 24-31.

144. Lazo, J. S.; Brunton, L. L.; Lazo, P.; Keith L. "Goodman & Gilmans the pharmacological basis of therapeutics." // McGraw-Hill; 2006.

145. Форд, А.; Гордон, P. "Спутник химика." // Москва. Мир; 1976.

146. Rappoport, Z.; Patai, S. "Nucleophilic attacks on carbon-carbon double bonds. Part I. General considerations: arylmethylene transfer and cyclodimerisation." // J. Chem. Soc.; 1962, P. 377-382.

147. Lakshmi Kantam, M.; Choudary, В. M.; Kavita, В.; Figueras, F. "Catalytic C-C bond formation promoted by Mg-Al-O-i-Bu hydrotalcite" // Tetrahedron; 2000, Vol. 56, P. 9357-9364.

148. Noller, C.; Sturz, H. "New Compounds. Some Substituted Benzalmalononitriles." И J. Am. Chem. Soc.; 1949, Vol. 71, P. 2949.

149. Adamczyk, M.; Mirek, J.; Mokrosz, M. "Syntheses with Unsaturated Nitriles; I. Selective Hydrolysis of l-Amino-2,6,6-tricyano-l,3-cyclohexadienes to 2,6,6-Tricyano-2-cyclohexenones." // Synthesis; 1980, P. 296-299.

150. Schmidt, L.; Koeckritz, P.; Liebscher, J. "Iminoformylierung substituierter Crotonnitrile. II. Zur Reaktion von Ylidenmalononitrilen mit Formamidacetalen in Gegenwart von Essigslure." II J. Pract. Chem.\ 1987, Vol. 329, P. 150-156.

151. Yamashita, K.; Tanaka, T.; Hayashi, M. "Use of isopropyl alcohol as a solvent in Ti(0-i-Pr)4-catalyzed Knöevenagel reactions". // Tetrahedron-, 2005; Vol. 61; P. 7981-7985.

152. Baldwin, J. J.; Raab, A. W.; Ponticello, G. S. "Utilization of .beta.,.gamma.-unsaturated aldehyde equivalents in the synthesis of substituted 2-halonicotinic acid derivatives". // J. Org. Chem.', Vol. 43; 1978; P. 2529-2535.

153. Scola, J; Adams, F. jr. "Substituted benzylidenemalononitriles and some related tributylphosphine adducts", // J. Chem. Eng. Data; 1970; Vol. 15; P. 349-351.