Электрокаталитическое окисление кетонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

имени Н Д ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

Дорофеев Александр Сергеевич

ЭЛЕКТРОКАТАЛИТИЧЕСКОЕ ОКИСЛЕНИЕ КЕТОНОВ

02 00 03-Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ООЗ174404

Москва — 2007

003174404

Работа выполнена в лаборатории исследования гемолитических реакций Института органической химии имени Н Д Зелинского РАН

Научный руководитель доктор химических наук,

Элинсон Михаил Николаевич

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Ненайденко Валентин Георгиевич

доктор химических наук, профессор Петросян Владимир Анушаванович

Ведущая организация Институт элементоорганических

соединений имени А Н Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится " 9 " ноября 2007 г в " 10 " часов на заседании диссертационного совета К 002 222 01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Институте органической химии имени Н Д Зелинского РАН по адресу 119991, Москва, Ленинский проспект, 47

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан октября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета К 002 222 01 при ИОХ РАН, доктор химических наук Родиновская Людмила Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Среди современных методов органического синтеза в настоящее время все большее значение приобретает электрохимический синтез органических соединений благодаря уникальным возможностям применения электрического тока как универсального окислителя и восстановителя для осуществления разнообразных превращений органических соединений, создания эффективных, технологичных и экологически безопасных процессов Особое место электросинтеза в ряду методов органического синтеза обусловлено также тем обстоятельством, что ряд превращений, реализованных методами электроорганической химии, невозможно осуществить методами классической органической химии Однако, прямое электрохимическое окисление кетонов протекает недостаточно селективно

Одним из наиболее интенсивно развивающихся в последние годы направлений органического электросинтеза является непрямое электрохимическое окисление или восстановление с использованием медиаторов Важным достоинством использования медиаторных систем является повышение селективности и скорости процесса за счет сочетания химических и электрохимических превращений Перспективность этого метода состоит также в том, что во многих случаях применение медиаторов позволяет снизить электродный потенциал и проводить процесс при высоких плотностях тока, что приводит к снижению энергозатрат и упрощает управление подобными процессами

Во многих окислительных трансформациях кетонов, таких как, например, галоформная реакция, галогенирование кетона является ключевой стадией процесса В настоящем исследовании широко использован новый подход к окислению кетонов — электрокаталитическое окисление в присутствии медиаторов под действием генерируемых в бездиафрагменной ячейке галогена и основания Метод весьма перспективен, так как при высоких плотностях тока и концентрации исходного соединения в бездиафрагменной ячейке позволяет проводить селективное окисление с использованием медиаторов - галогенидов щелочных металлов

Цель работы. Настоящая работа посвящена детальному исследованию, оптимизации и разработке процессов электрокаталитического окисления различных типов алифатических, ароматических, алициклических и гетероциклических кетонов в бездиафрагменном электролизере в присутствии медиаторов — галогенидов щелочных металлов

Научная новизна работы. Предложен и систематически исследован метод электрокаталитического окисления широкого круга апкиларилкетонов, алкилбензилкетонов, диалкилкетонов, алициклических кетонов, 4-замещенных циклогексанонов, jV-замещенных пиперидин-4-онов и 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-она в присутствии медиаторной системы галогенид щелочного металла — основание Установлено, что результат электрокаталитического окисления в предложенной системе определяется строением исходного кетона Простая электрокаталитическая система работает в качестве рецептора и способна различать тип исходного кетона Предложены механизмы всех изученных окислительных трансформаций и объяснение различного реакционного поведения кетонов в разработанных электрокаталитических процессах

Разработаны оригинальные методы одностадийного электрокаталитического синтеза а-гидроксикетапей ароматических, алициклических и гетероциклических кетонов - удобных интермедиатов в синтезе природных и биологически активных соединений На основе разработанных процессов проведена оптимизация химических методов получения известных лекарственных препаратов Naprosyn и Cisapride

В случае 4-замещеных циклогексанонов впервые реализован процесс стереоселективного электрокаталитического окисления кетонов

Для алкилбензилкетонов, диалкилкетонов, алициклических кетонов и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-она реализована электрокаталитически индуцируемая перегруппировка Фаворского с образованием эфиров соответствующих насыщенных и ненасыщенных алифатических, алициклических и гетероциклических карбоновых кислот Разработанные электрокаталитические процессы являются оригинальным прямым одностадийным вариантом перегруппировки Фаворского, исходя непосредственно из кетонов, и не требуют предварительного синтеза соответствующих а-галогенпроизводных согласно классическому химическому подходу На основе разработанного процесса электрокаталитического окисления 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-она предложен эффективный одностадийный метод синтеза эфиров тетраметилзамещенных пирролидинкарбоновой и 2,5-дигидро-1Я-пиррол-3-карбоновой кислот -исходных соединений для получения биологически активных иминоксильных радикалов различного строения

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались на Международной конференции Intel ISEF, San Jose, USA, 2001 г, XV Всероссийском совещании по электрохимии органических соединений «ЭХОС-2002», Астрахань, 2002 г, Всероссийской молодежной научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург, 2002 г, Международной конференции по химии гетероциклических соединений КОСТ-2005, Москва, МГУ, 2005 г, на II молодежной конференции ИОХ РАН в 2006 г По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе статей-б, тезисов—9

Структура и объем диссертации. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы Диссертация содержит 208 страниц, 5 рисунков, 19 таблиц, 154 схемы, список литературы содержит 253 наименования

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Электрокаталитическое окисление алкиларилкетонов.

В настоящем исследовании изучено электрокаталитическое окисление широкого круга алкиларилкетонов в присутствии медиаторов - галогенидов натрия - в метаноле в бездиафрагменной ячейке с использованием графитового анода и Ре-катода

Установлено, что электрокаталитическое окисление фенилэтилкетона 1а при концентрации 0 8 М (16 ммоль кетона в 20 мл метанола) с использованием медиатора ЫаВг при плотности тока 100 мА/см2 приводит к образованию 1,1-диметокси-1-фенил-2-пропанола 2а с выходом 46% по веществу и 40% по току

СН30

РЬ—€—СН2СН3 -5-» РЬ—С—СН—СН3

|| ЫаВг МеОН | |

о сн3о он

1а 2а

Помимо 2а также образуется 3,4-дифенил-3,4-гександиол 3 с выходом 43% в результате реакции восстановительной катодной димеризации кетона

О

II

СН3ОН

Ph—С—СН2СН3 Ph—С—СН2СН3 ОН

1а

3

При проведении реакции в аналогичных условиях с использованием Nal в качестве медиатора выход а-гидроксикеталя 2а составил 52% по веществу и 45% по току Уменьшение концентрации 1а в два раза, до 0 4 М, и увеличение плотности тока до 200 мА/см2 в существенной степени подавляет катодную димеризацию В этих условиях а-гидроксикеталь 2а был получен с выходом 79% по веществу (45% по току), а 3 - лишь с 13% выходом по веществу (7% по току) Дальнейшее повышение плотности тока понижает селективность образования а-гидроксикеталя 2а При использовании в качестве медиатора NaBr в аналогичных условиях а-гидроксикеталь 2а был получен с выходом 78% по веществу и 44% по току

Использование NaOH повышает общую эффективность процесса при электрокаталитическом окислении кетонов в бездиафрагменной ячейке Электрокаталитическое окисление 1а в присутствии медиатора Nal и 1 ммоль NaOH при 0 4 М концентрации кетона и плотности тока 200 мА/см2 приводит к селективному образованию 2а с выходом 82% по веществу и 71% по току

По сравнению с системой Nal-NaOH, система NaBr-NaOH является менее эффективной при электрокаталитическом окислении 1а в а-гидроксикеталь 2а

Изменение температуры в интервале 30-60 °С существенно не влияет на результат электрокаталитического окисления 1а в 2а

Уменьшение количества используемого в электрокатапитическом процессе медиатора с 10 до 5, 2 5 или 2 ммоль практически не влияет на конверсию исходного кетона 1а и выход образующегося а-гидроксикеталя 2а

В оптимальных условиях проведения электрокаталитического окисления фенилэтилкетона 1а в метаноле в бездиафрагменной ячейке снабженной С-анодом и Fe-катодом в присутствии медиаторной системы Nal-NaOH при плотности тока 200 мА/см2 и концентрации кетона 0 4 М, апкиларилкетоны lb-f окислены в соответствующие а-гидроксикетали 2b-f с выходом 75-85% по веществу и 65-75% по току

сн3о

Ar—С—CH2R -—->■ Ar—С—CH—R

|| Nal-NaOH, MeOH | |

о сн3о он

la-f 2a-f

a Ar = Ph, R = CH3, b Ar = Ph, R = (CH2)2CH3 с Ar = Ph, R = CH(CH3)2, d Ar = Ph, R = (CH2)3CH3 e Ar = 4-CH3C6H4 R = CH3, f Ar = 6-CH3OC10H6, R = CH3

Таблица 1 Электрокаталитическое окисление алкиларилкетонов la-f и

Кетон Плотность тока [мА/см2] Количество электричества [F/моль] Продукт, выход [%][bl Выход по току [%]

1а 200 23 2а, 81 (75) 70

Ib 200 23 2Ь, 84 (76) 73

1с 200 23 2с, 72 (68) 63

Id 200 23 2d, 83 (75) 73

le 200 23 2е, 77 (70) 68

lf 200 23 2f, 84 (73) 74

w 8 ммоль кетона, 5 ммоль Nal, 1 ммоль NaOH, 20 мл МеОН, Fe-катод, С-анод,

бездиафрагменная ячейка, 30 "С, конверсия la-f - 98-100% |Ь| По данным ГЖХ и ЯМР спектроскопии, выходы выделенных соединений приведены в скобках

Предложена следующая схема электрокаталитического процесса

Анод 2 Г - 2е = Ь Катод 2 СН3ОН + 2е = 2 СН30" + Н2

I2,CHjO" _ , _____ СН30~

Аг—с—CH,R .г .сн он" Аг—С—CHIR -f-*- Аг—С — CHR

Ü ' 3 Ц 1 СН3(/V

сн3о сн3о

Аг—С—CHR Аг—С—CHR Ar-C-CHR

сио/\/ I I- 3 I I

LH3° ° СНзО О СНзО ОН

а-Гидроксикетали являются удобными исходными веществами для получения 2-арилпропионовых кислот — известного класса нестероидных анальгетиков и противовоспалительных средств Так, из полученного а-гидроксикеталя 2f с общим выходом 85% нами осуществлен синтез 2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионовой кислоты — действующей основы антиревматического препарата Naprosyn

соон

Таким образом, электрокаталитическое окисление алкиларилкетонов в метаноле в присутствии медиаторной системы Nal-NaOH приводит к образованию соответствующих а-гидроксикеталей с выходом 75-85% по веществу и 70-75% по току На базе исследованных реакций разработан простой и эффективный метод прямой "one-pot" трансформации алкиларилкетонов в соответствующие а-гидроксикетали - удобные интермедиа™ для синтеза фармакологически активных 2-арилпропионовых кислот Для проведения реакции используются доступные реактивы и оборудование, в том числе бездиафрагменная ячейка

2. Электрокаталитическое окисление алкилбензилкетонов.

Установлено, что в условиях электроокисления алкиларилкетонов 1 (медиаторная система Nal-NaOH, Fe-катод, С-анод, плотность тока 100 мА/см2) алкилбензилкетоны 4 превращаются в метиловые эфиры 3-арилалкановых кислот 5 Наличие бензильного протона в структуре алкилбензилкетонов изменяет направление реакции по сравнению с алкиларилкетонами, и прямой вариант перегруппировки Фаворского становится главным направлением процесса электрокаталитического окисления

R'

MHal-MOH, MeOH

M = Na, К Hal = Br, I

- e

COOMe

4a-e

5a-e

a R - R = R = H b R =R = H, R = Me, с R' = R3 = H R2 = Me, d R1 = OMe R2 = R3 = H e R1 =C1 R2 = R3 = H

При проведении электролиза в условиях электроокисления алкиларилкетонов с использованием ЫаВг в качестве медиатора, из бензилметилкетона 4а был получен метиловый эфир 3-фенилпропановой кислоты 5а с выходом 61% по веществу и 17% по току (Таблица 2, Опыт 1) Таким образом, электрокаталитическое окисление 4а в присутствии медиатора ЫаВг приводит к метиловому эфиру карбоновой кислоты с сохранением количества атомов углерода исходного кетона Осуществленный процесс аналогичен перегруппировке Фаворского с тем отличием, что в качестве исходного соединения используется кетой, а не галогенкетон, как это имеет место в химическом варианте перегруппировки Фаворского Единственным побочным продуктом данного процесса (Таблица 2, Опыт 1) является а-гидроксикеталь 6а, образующийся с выходом 32%

При использовании Nal в качестве медиатора выход 5а увеличивается до 69% по веществу и 23% по току (Таблица 2, Опыт 2) Введение в систему 1 ммоль гидроксида натрия приводит к дальнейшему повышению выхода 5а как по веществу, так и по току (Таблица 2, Опыты 3,4) Увеличение количества используемого гидроксида натрия до 5 ммоль приводит к снижению выхода 5а (Таблица 2, Опыт 5) Уменьшение количества используемого медиатора Nal с 10 до 2 ммоль, а также использование KI в качестве медиатора, практически не влияет на выход образующегося эфира 5а (Таблица 2, Опыты 4,

ОН

4а

5а, 61%

6а, 32%

6-8)

N Кетон Медиатор Количество медиатора [ммоль] Добавка F/Monb[b] Выход 5 [%]M Выход по току [%]

1 4а NaBr 10 - 70 5a, 61 17

2 4а Nal 10 - 60 5a, 69 23

3 4а NaBr 10 NaOH 45 5a, 71 32

4 4а Nal 10 NaOH 32 5a, 88 (81) 55

5 4а Nal 10 NaOHId] 32 5a, 81 51

6 4а Nal 5 NaOH 32 5a, 85 53

7 4а Nal 25 NaOH 32 5a, 81 51

8 4а KI 10 KOH 32 5a, 86 54

9 4Ь Nal 10 NaOH 32 5b, 87 (83) 54

10 4с Nal 10 NaOH 32 5c, 85 (78) 53

11 4d Nal 10 NaOH 32 5d, 79 (72) 49

12 4е Nal 10 NaOH 32 5e, 83 (75) 52

16 ммоль кетона, 1 ммоль щелочи, 20 мл МеОН, Fe-катод, С-анод, бездиафрагменная ячейка, плотность тока 100 мА/см2, 30 °С

Количество пропущенного электричества, конверсия кетонов 4а-е - 98-100% м По данным ГЖХ и ЯМР, выходы выделенных соединений приведены в скобках [dl 5 ммоль NaOH

В оптимальных условиях проведения процесса эфир 5а получен с выходом 88% по веществу и 55% по току (Таблица 2, Опыт 4), при этом в реакционной смеси идентифицировано присутствие лишь 6% а-гидроксикеталя 6а

Окисление алкилбензилкетонов 4Ь-е в аналогичных условиях приводит к образованию метиловых эфиров 3-арилалкановых кислот 5Ь-е с выходом 80-85% по веществу и 50-55% по току (Таблица 2, Опыты 9-12)

Предложена следующая схема электрокаталитического процесса

Анод 2 НаГ - 2е = Hal2 (Hai = Br, I)

Катод 2 МеОН + 2 е = 2 МеО" + Н2

4

МеО На12 I МсОН На1

Ё2 На) А

На1 Я2

ОМе

1) МеО

1) МеО

2) МеОН МеО

2) МсОН МеО

СООМе

Я'.

НО Я2 6

Введение ЫаОН оказывает двойное воздействие на процесс Во-первых, в растворе возрастает концентрация метилат анионов, вследствие чего увеличивается скорость процессов с их участием Во-вторых, увеличивается текущая концентрация енольной формы исходного кетона, что способствует реакции галогенирования кетона Таким образом, добавление ИаОН повышает общую эффективность процесса электрокаталитического окисления кетонов

Помимо повышения общей эффективности процесса при электрокаталитическом окислении алкилбензилкетонов, введение ЫаОН изменяет соотношение сложного эфира 5 и а-гидроксикеталя 6 в сторону увеличения количества 5

Таким образом, в условиях электролиза в бездиафрагменной ячейке в присутствии каталитических количеств медиатора - галогенида щелочного

металла - и основания для алкилбензилкетонов осуществлен процесс, совмещающий стадии галогенирования и последующей перегруппировки Фаворского Предложенная электрокаталитическая система в мягких условиях обеспечивает эффективное превращение алкилбензилкетонов в соответствующие сложные эфиры арилалкановых кислот с высоким выходом по веществу и по току Разработанный процесс электрокаталитически индуцированной перегруппировки Фаворского является эффективным одностадийным методом синтеза эфиров 3-арилалкановых кислот непосредственно из кетонов, исключающим как необходимость предварительного получения и выделения а-галогенкетона, так и использование свободного галогена

3. Электрокаталитическое окисление диалкилкетонов.

В условиях электрокаталитического окисления алкиларилкетонов 1 и алкилбензилкетонов 4 диалкилкетоны 7 претерпевают электрокаталитически индуцированную перегруппировку Фаворского в эфиры а,Р-непредельных карбоновых кислот 8 В оптимальных условиях проведения электролиза с использованием медиаторной системы ]Ча1-МаОН в метаноле в бездиафрагменной ячейке электрохимически индуцированная перегруппировка Фаворского диалкилкетонов 7а-е приводит к образованию метиловых эфиров а,Р-непредельных карбоновых кислот 8а-Г с общим выходом 70-80% по веществу и 60-70% по току

7а-е 8а-е

а Я' = Е1,Я2 = Е1, Ь Я1 = Рг, Я2 = Рг с Я1 = (СН2)4Ме, Я2 = (СН2)4Ме, Л я' = (СН2)6Ме, Я2 =(СН2)6Ме 7е Я1 = Ме, Я2 = СН(Ме)Е1, 8е Я1 = СН(Ме)Е1, Я2 = Ме, 8Г Я1 = М(, Я2 = СН(Ме)Е1

Оптимизация процесса была проведена на примере гептан-4-она 7а Установлено, что электрокаталитическое окисление 16 ммоль кетона 7а в 20 мл метанола в бездиафрагменной ячейке в присутствии 10 ммоль медиатора КаВг при постоянной плотности тока 100 мА/см2 приводит к преимущественному образованию метилового эфира 2-этилпент-2-еновой кислоты 8а с выходом 43% по веществу и 22% по току (Таблица 3, Опыт 1)

__

ЫаНа1-ЫаОН, МгОН На1 = Вг, I

ОМе

О

N Кетон Медиатор F/моль14 Выход 8 [%]M Соотношение E/Z-изомеров Выход по току [%]

1 7aldJ NaBr 80 8a, 43 1 1 22

2 7a[dl Nal 80 8a, 63 1 1 32

3 7а NaBr 5 8 8a, 68 1 1 47

4 7а Nal 43 8a, 75 (67) 1 1 70

5 7а[е] Nal 43 8a, 72 1 1 67

7 7ат Nal 43 8a, 70 1 1 65

8 7Ь Nal 43 8b, 76 (65) 1 0 71

9 7с Nal 43 8c, 77 (69) 09 72

10 7d Nal 43 8d, 74 (64) 09 69

11 7е Nal 43 8e, 51, 8f, 24 (63)[sl 1 8, 1 1 69м

|а' 16 ммоль кетона, 10 ммоль медиатора, 1 ммоль NaOH, 20 мл МеОН, Fe-катод, С-анод,

бездиафрагменная ячейка, плотность тока 100 мА/см2, 30 °С 'ь' Количество пропущенного электричества, конверсия кетонов 7а-е - 98-100% 'с' По данным ГЖХ и ЯМР, выходы выделенных соединений приведены в скобках |d| Без введения NaOH [е) 2 ммоль NaOH га 5 ммоль NaOH [el Для смеси 8е и 8 Г

Применение Nal вместо NaBr в качестве медиатора увеличивает выход эфира 8а до 63% по веществу и 32% по току (Таблица 3, Опыт 2)

Использование 1 ммоль гидроксида натрия приводит к дальнейшему увеличению выхода 8а как по веществу (75%), так и по току (70%), при этом медиаторная система Nal-NaOH является более эффективной по сравнению с медиаторной системой NaBr-NaOH (Таблица 3, Опыты 3,4) Увеличение количества используемого основания до 2 и 5 ммоль не приводит к дальнейшему повышению выхода эфира 8а как по веществу, так и по току

В условиях, оптимальных для электрокаталитического окисления гептан-4-она 7а в эфир 8а, окисление диалкилкетонов 7Ь-е приводит к образованию метиловых эфиров а,р-ненасыщенных карбоновых кислот 8b-f с выходом 74-76% по веществу и 69-72% по току (Таблица 3, Опыты 8-11)

Анод 2 НаГ - 2е = Hal2 (Hai = Br, I)

Катод 2 МеОН + 2е = 2 МеО" + Н2

Различное направление электрокаталитического окисления диалкилкетонов по сравнению с алкиларилкетонами и алкилбензилкетонами обусловлено рядом причин Для алкиларилкетонов атака метилат аниона по карбонильной группе облегчена как по стерическим причинам, так и в связи с повышенной реакционной способностью карбонильной группы за счет сопряжения с ароматическим кольцом Соответственно, в присутствии электрогенерированных метилат анионов первоначально образующийся в ходе электрокаталитического процесса а-галогеналкиларилкетон трансформируется в а-гидроксикеталь В случае алкилбензилкетонов, наличие кислой метиленовой группы обусловливает преимущественное а'-депротонирование а-галогенкетона и реализацию перегруппировки Фаворского с образованием эфира предельной карбоновой кислоты Для диалкилкетонов наиболее выгодным направлением реакции в данных условиях является а,а-дигалогенирование и последующая перегруппировка Фаворского с образованием эфира а,р-непредельной карбоновой кислоты

Таким образом, в условиях электролиза в бездиафрагменной ячейке в присутствии медиаторов - галогенидов натрия - и добавки основания для диалкилкетонов осуществлен процесс, совмещающий стадии галогенирования

и последующей перегруппировки Фаворского Следует отметить, что в классическом химическом варианте перегруппировки Фаворского исходными реагентами являются сс,а-дигалогенкетоны, получение которых из диалкилкетонов представляет отдельную синтетическую стадию Электрохимический вариант является удобным и экономичным одностадийным методом трансформации непосредственно диалкилкетонов в сложные эфиры а,р-непредельных карбоновых кислот, при этом используются обычные и доступные реагенты, каталитическое количество регенерируемого медиатора, простое оборудование и электролизер без диафрагмы

4. Электрокаталитическое окисление алициклических кетонов.

Настоящая часть работы посвящена детальному исследованию и оптимизации процессов электрокаталитического окисления незамещенных алициклических кетонов 9а-е с размерами цикла С5-С12 в кетали 10,11 и эфиры 12-15

Установлено, что использование основания - гидроксида натрия -приводит к повышению выхода по току и, в ряде случаев, к повышению селективности электрокаталитического окисления алициклических кетонов 9а-е Введение основания оказывает двойное воздействие на процесс Во-первых, повышается концентрация метилат анионов в растворе, вследствие чего возрастает скорость процессов с их участием Во-вторых, увеличивается текущая концентрация енольной формы исходного кетона, что способствует реакции галогенирования кетона

N Кетон Медиатор F/моль Продукты, выход [%][b| Выход по току [%]

1 9а Nal 42 10, 78 (65) 75

2 9а NaIH 42 10,64 61

3 9Ь Nal 29 11a, 86 (72) 60

4 9Ь NaItcJ 29 11a, 84 58

5 9с Nal 22 lib, 72, 12a, 9 81

6 9с Nal[c] 22 lib, 85 (68) 77

7 9с NaBrw 34 lib, 13, 12a, 61 (46) 80

8 9d Nal[c] 40 12b, 68 (59), 13,15,11c, 23 87

9 9е Nal[c] 36 12c, 64(75)[dl; 14, 6,15,12 91

[а' 16 ммоль кетона, 10 ммоль медиатора, 1 ммоль ЫаОН, 20 мл МеОН, ре-катод, С-анод, бездиафрагменная ячейка, плотность тока 100 мА/см2, 30 °С

По данным ГЖХ и ЯМР спектроскопии, в скобках — выход выделенного соединения м 5 ммоль ЫаОН

м После электролиза реакционная смесь кипятилась в течение 1 часа с добавлением 10 ммоль КаОН, в этих условиях изомерные эфиры 14 и 15, присутствующие в реакционной смеси, были трансформированы в соединение 12с

В результате разработан удобный и эффективный метод электрокаталитического окисления алициклических кетонов с размером цикла С5-С12 с использованием медиаторной системы КаЬЫаОН Окисление циклопентанона в найденных оптимальных условиях проведения электролиза в присутствии медиаторной системы Ыа1-ЫаОН приводит к селективному образованию 2,2-диметоксициклопентанона 10 с выходом 78% по веществу и 75% по току (Таблица 4, Опыт 1) В аналогичных условиях циклогексанон окислен в соответствующий а-гидроксикеталь 11а с выходом 86% по веществу и 60% по току (Таблица 4, Опыт 3) Для циклических кетонов с размером цикла С8 и С12 главным направлением реакции в изученных условиях является электрокаталитически индуцированная перегруппировка Фаворского с образованием метиловых эфиров соответствующих 1-циклоалкен-1-карбоновых кислот 12Ь,с, полученных в оптимизированных условиях проведения

Опыты 8,9) Циклогептанон по реакционной способности занимает промежуточное положение между циклогексаноном и высшими циклическими кетонами и, в зависимости от условий, окисляется либо в а-гидроксикеталь 11Ь с выходом 85% по веществу и 77% по току (Таблица 4, Опыт 6), или в метиловый эфир 1-циклогексен-1-карбоновой кислоты 12а с выходом 61% по веществу и 41% по току (Таблица 4, Опыт 7)

Предложены следующие схемы электрокаталитических процессов

Анод 2 НаГ - 2е = На12 (На1 = Вг, I)

Катод 2 МеОН + 2е = 2 МеО + Н2

СООМе СООМе

12а-с

При электрокаталитическом окислении циклододеканона 9е помимо преимущественного продукта реакции 12с по окончанию электролиза в

реакционной смеси также присутствовали изомерные эфиры 14 и 15 Вероятно, причиной образования 14 и 15 является кислотно-катализируемая миграция двойной связи в соединении 12с вблизи поверхности анода При кипячении в щелочных условиях эфиры 14 и 15 полностью изомеризуется в 12с (Таблица 4, Опыт 9)

На основании проведенных исследований предложено объяснение различного реакционного поведения алициклических кетонов в разработанном электрокаталитическом процессе Для всех изученных циклических кетонов на первой стадии окисления происходит образование а-галогенкетона В случае циклогексанона дальнейшее присоединение метилат аниона по карбонильной группе с последующим образованием а-гидроксикеталя является термодинамически выгодным процессом, так как при этом исчезают стерические затруднения, свойственные шестичленному кольцу с зр2-гибридизованным атомом углерода Для циклопентанона и циклических кетонов С8-С12, как и для диалкилкетонов, присоединение метилат аниона по карбонильной группе в реакционных условиях является обычной обратимой реакцией и не способствует стабилизации системы Таким образом, для сх-галогенкетонов с циклами С5, С8 и С12 реализуется быстрое повторное а-галогенирование Для а,сс-дигалогенкетонов с размером цикла С8 и С12 в присутствии основания главным направлением реакции является перегруппировка Фаворского с образованием метиловых эфиров 1-циклоалкен-1-карбоновых кислот В случае а,а-дигалогенциклопентанона, перегруппировка Фаворского в напряженное циклобутеновое кольцо является термодинамически невыгодным реакционным направлением Соответственно, реакция а,а-дигалогенциклопентанона с электрогенерированными метилат анионами приводит к образованию 2,2-диметоксициклопентанона Циклогептанон по реакционной способности занимает промежуточное положение между циклогексаноном и высшими циклическими кетонами, и, в зависимости от условий, окисляется либо в а-гидроксикегаль, или в метиловый эфир 1-циклогексен-1-карбоновой кислоты

5. Электрокаталитическое окисление 4-замещенных циклогексанонов.

В настоящем исследовании реализован новый важный этап в развитии метода электрокаталитического окисления кетонов, а именно, впервые осуществлен процесс стереоселективного электрокаталитического окисления кетонов Установлено, что электрокаталитическое окисление 4-замещенных циклогексанонов 16а-с1 в метаноле в бездиафрагменной ячейке в оптимальных условиях проведения электролиза с использованием бромида или иодида

16

натрия в качестве медиатора стереоселективно приводит к образованию г/г/с-5-замещенных 2,2-диметоксициклогексанолов 17а-с1 с выходом 70-80% по веществу и 50-60% по току

к>

16a-d a R=Me, b R=Et I7a-d

с R=í-Bu, d R=Ph

Оптимальным медиатором для проведения стереоселективного окисления 4-замещенных циклогексанонов 16a-d является Nal Близкие результаты, но с некоторым уменьшением выхода конечного продукта реакции, получены при использовании в качестве медиатора NaBr Использование NaOH или повышение температуры электролиза до 60 °С не оказывают существенного эффекта на ход процесса

Данные ЯМР исследований однозначно свидетельствуют о том, что во всех проведенных экспериментах стереоселективно образуется только один из двух возможных диастереомеров 17a-d, а именно цис-5 -замещенный 2,2-диметоксициклогексанол с экваториальным расположением гидрокси группы и алкильного заместителя

Предложена следующая схема электрокаталитического процесса

Анод 2 НаГ - 2е = Hal2 (Hai = Br, I)

Катод 2 СНзОН + 2е = 2 СНэО" + Н2

- е

NaHal, МеОН Hai = I, Br

R'

ОМе ОМе

ОН

Таблица 5 Стереоселективное электрокаталитическое окисление 4-замещенных циклогексанонов 16a-d 'а]

Кетон R Медиатор Добавка F/моль14 Продукт, выход [%]w

16а Me NaBr - 29 17a, 73

16а Me Nal - 29 17a, 79 (68)

16а Me Nal NaOH 29 17a, 77

16a[d) Me Nal - 29 17a, 74

16b Et NaBr - 30 17b, 71

16b Et Nal - 3 0 17b, 78 (65)

16b Et Nal NaOH 3 0 17b, 74

16c г-Bu NaBr - 3 1 17c, 67

16c i-Bu Nal - 3 1 17c, 73 (61)

16c (-Bu Nal NaOH 3 1 17c, 69

16d Ph NaBr - 33 17d, 65

16d Ph Nal - 33 17d, 69 (58)

16d Ph Nal NaOH 3 3 17d, 64

|а| 16 ммоль кетона, ¡0 ммоль медиатора, (1 ммоль NaOH), 20 мл МеОН, Fe-кагод, С-анод,

плотность тока 100 мА/см2, бездиафрагменная ячейка, 30°С [ь' Количество пропущенного электричества, конверсия 16a-d — 98-100%

По данным ГЖХ и ЯМР спектроскопии, выходы выделенных соединений приведены в скобках [<" 60 °С

Таким образом, электрокаталитическое окисление в присутствии медиатора NaHal (Hal = I, Br) в метаноле в мягких условиях обеспечивает стереоселективное "one-pot" превращение 4-замещеных циклогексанонов в соответствующие г/ис-5-замещенные 2,2-диметоксициклогексанолы с высоким выходом по веществу и по току Этот процесс является простым и экономичным методом трансформации 4-алкилзамещенных циклогексанонов в соответствующие а-гидроксикетали - удобные интермедиа™ в синтезе природных и биологически активных веществ Осуществленный процесс является первым примером стереоселективного электрохимического окисления кетонов

6. Электрокаталитическое окисление пиперидин-4-онов.

В настоящем исследовании реализовано электрокаталитическое окисления ближайших гетероциклических аналогов замещенных циклогексанонов -

Л'-замещенных пиперидин-4-онов и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-она Интерес к электрокаталитической функционализации данных кетонов связан с тем, что их производные являются удобными интермедиатами в синтезе фармакологически активных веществ и, в случае 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-она, иминоксильных радикалов различного строения

Установлено, что электрокаталитическое окисление Л'-замещенных пиперидин-4-онов 18 в метаноле в бездиафрагменной ячейке в присутствии иодида или бромида натрия в качестве медиатора и метилата натрия приводит к образованию соответствующих а-гидроксикеталей 19

О

18а-(]

-е

ЫаНа1-МеСЖа, МеОН

а а=Вп Ь Я=Ме с Я=С02Е1 <1 Я=С02Ви-/

Я—N

ОМе ОМе

ОН

19а-(1

Таблица 6 Электрокаталитическое окисление пиперидин-4-онов 18а-(1

[а]

Кетон Я Медиатор Основание р/моль Продукт, выход, [%][Ь1 Выход по току, [%]

18а СН2РЬ ЫаВг - 6 19а, 45 15

18а СН2РЬ N81 - 45 19а, 56 18

18а СН2РЬ N81 0 3 №ОН 4 19а, 67 34

18а СН2РЬ N31 0 5 №ОН 4 19а, 74 (59) 37

18а СН2Р11 N81 1 0 №ОН 4 19а, 61 31

18а СН2Р11 N31 0 5 MeONэ 3 19а, 86 (71) 57

18а СН2РЬ ЫаВг 0 5 МеО№ 3 19а, 69 46

18Ь Ме N31 0 5 МеО№ 3 19Ь, 94 (81) 65

18с С02Н1 N31 0 5 MeONз 3 19с, 69 (55) 46

18(1 С02Ви-/ N31 0 5 МеО№ 3 19(1, 67 (52) 45

М

16 ммоль кетона, 10 ммоль медиатора, 20 мл МеОН, Ре-катод, С-анод, плотность тока

200 мА/см , бездиафрагменная ячейка, 30 °С, конверсия 18а-(1 - 98-100%

'ь' По данным ГЖХ и ЯМР спектроскопии, выходы выделенных соединений приведены в скобках

Nal является более эффективным медиатором для электроокисления пиперидин-4-онов по сравнению с NaBr Использование основания повышает общую эффективность процесса при электрокаталитическом окислении пиперидин-4-онов в бездиафрагменной ячейке В оптимальных условиях электролиза в присутствии медиатора Nal и 0 5 эквивалентов MeONa пиперидин-4-оны 18a-d трансформируются в а-гидроксикетали 19a-d с выходом 75-95% по веществу и 55-65% по току

Согласно спектральным исследованиям, в растворе CDCb полученные а-гидроксикетали 19 существуют в виде конформера с аксиальным расположением гидрокси группы Предпочтение аксиального положения гидроксила в соединениях 19, вероятно, объясняется образованием внутримолекулярной водородной связи между протоном аксиального гидроксила и неподеленной парой атома азота гетероцикла

Механизм электрокаталитического окисления ./V-замещенных пиперидин-4-онов 18 в а-гидроксикетапи 19 аналогичен механизму электрокаталической трансформации циклогексанона в 2,2-диметоксициклогексанол

При электроокислении триацетонамина 20 в спиртах в бездиафрагменной ячейке в присутствии галогенида щелочного металла в качестве медиатора и основания реализуется электрокаталитический вариант перегруппировки Фаворского с образованием эфиров 2,2,5,5-тетраметилзамещенных пирролидинкарбоновой кислоты 21 и 2,5-дигидро-1//-пиррол-3-карбоновой кислоты 22 Стерическое влияние четырех метильных групп является главной причиной изменения направления реакции электрокаталитического окисления триацетонамина 20 по сравнению с iV-замещенными пиперидин-4-онами 18

a R = Me

20 b R = Et 21а,b 22а,b

Nal является более эффективным медиатором по сравнению с NaBr для окисления 20 в эфиры 21а,b и 22а,b При проведении электролиза в метаноле соотношение количества эфиров зависит от количества добавленного основания В оптимальных условиях проведения процесса электрокаталитического окисления пиперидин-4-она 20 в метаноле с использованием медиатора Nal и присутствии от 0 5 до 3 эквивалентов MeONa смесь эфиров 21а и 22а получена с общим выходом 70% по веществу и 60% по току Гидрирование выделенных смесей эфиров 21а и 22а на катализаторе Pd/C

20

приводит к насыщенному эфиру 21а с суммарным выходом 65-70% по двум стадиям

Электрокатапитическое окисление 20 в присутствии Nal в этаноле протекает более селективно и приводит к преимущественному образованию насыщенного эфира 21Ь, который в оптимальных условиях проведения электролиза был получен и выделен в индивидуальном виде непосредственно из реакционной смеси с выходом 65%

Механизм электрокаталитического окисления триацетонамина 20 в эфиры 21а,b и 22а,b аналогичен механизму электрокаталитически индуцированной перегруппировки Фаворского алициклических кетонов

Таким образом, в ходе настоящего этапа диссертационной работы разработан простой и эффективный метод прямой "one-pot" трансформации пиперидин-4-онов в соответствующие а-гидроксикетали и эфиры 2,2,5,5-тетраметилпирролидинкарбоновой и 2,2,5,5-тетраметил-2,5-дигидро-Ш-пиррол-3-карбоновой кислот Установлено, что результат электрокаталитического окисления в предложенной системе определяется строением исходного пиперидин-4-она

Разработанный нами высокоэффективный метод окисления пиперидин-4-онов позволяет оптимизировать синтез ряда фармакологически активных соединений, в том числе запатентованный подход к получению соединения 23 -главной действующей основы прогастрокинетического препарата Cisapride Ключевой стадией химического синтеза 23 является окисление А'-ацилированного пиперидин-4-она 24 в а-гидроксикеталь 25 под действием PhI(OAc)2, протекающее с выходом 36% Использование разработанного электрокаталитического метода окисления позволило повысить выход а-гидроксикеталя 25 до 68% и исключить использование дорогостоящего химического окислителя

о

Ô„. „„. , Meo ОМе HN ,i

-Ph'(0Ac)' » НО У MeO^ I L I

КОН МеОН 14 ч Т^ II

с выход 36% II р 5 стадий I I

iíT rv —

-- е 5 F/моль > qJ^^o'K^

Cl

NHj

■I

Nal MeONa МеОН выход 68%

О'

23, Cisapride

Разработанный процесс электрокаталитически индуцируемой перегруппировки Фаворского для триацетонамина 20 открывает удобный одностадийный подход к получению эфиров 21 и 22 - исходных соединений в синтезе биологически активных иминоксильных радикалов различного строения

выводы

1. Предложен и систематически исследован метод электрокаталитического окисления широкого круга кетонов, а именно алкиларилкетонов, алкилбензилкетонов, диалкилкетонов, алициклических кетонов, 4-замещенных циклогексанонов, TV-замещенных пиперидин-4-онов и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-она, в присутствии медиаторной системы галогенид щелочного металла - основание Установлено, что результат электрокаталитического окисления определяется строением исходного кетона Таким образом, простая электрокаталитическая система работает в качестве рецептора и способна различать тип исходного кетона

2. При электрокаталитическом окислении алкиларилкетонов с выходом 70-85% как по веществу, так и по току, получены соответствующие а-гидроксикетали, являющиеся удобными интермедиатами в синтезе 2-арилпропионовых кислот - известного класса анальгетиков и противовоспалительных средств Из полученного нами 1,1-диметокси-

1-(6-метоксинафт-2-ил)пропан-2-ола с общим выходом 85% синтезирована

2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионовая кислота — действующая основа антиревматического препарата Naprosyn

3. В аналогичных условиях алкилбензилкетоны претерпевают электрокатапитически индуцируемую трансформацию, совмещающую стадии галогенирования и последующей перегруппировки Фаворского, с образованием соответствующих эфиров 3-арилалкановых кислот с выходом 80-85% Наличие кислой метиленовой группы между арильным заместителем и карбонильной группой в алкилбензилкетонах меняет направление процесса, и электрокаталитический вариант перегруппировки Фаворского промежуточного а-галогенкетона становится главным направлением реакции

4. Электрокаталитическое окисление диалкилкетонов приводит к образованию эфиров ос,Р-ненасыщенных карбоновых кислот с выходом 60-80% как по веществу, так и по току Главным направлением этого процесса является электрокаталитически индуцированная перегруппировка Фаворского промежуточных а,а-дигалогенкетонов с образованием эфиров а,Р-ненасыщенных карбоновых кислот

5. Установлено, что алициклические кетоны с размером цикла С5-С12 обладают различной реакционной способностью при электрокаталитическом окислении с использованием медиаторной системы Nal-NaOH Так, окисление циклопентанона приводит к селективному образованию

2,2-диметоксициклопентанона с выходом 80% как по веществу, так и по току Циклогексанон окислен в соответствующий а-гидроксикеталь с выходом 85% по веществу и 60% по току Для циклических кетонов с размером цикла С8 и С12 главным направлением реакции является электрокаталитически индуцированная перегруппировка Фаворского промежуточных а,а-дигалогенциклоапканонов с образованием метиловых эфиров 1-циклоапкен-1-карбоновых кислот с выходом 65-90% как по веществу, так и по току Циклогептанон по реакционной способности занимает промежуточное положение между циклогексаноном и высшими циклическими кетонами и, в зависимости от условий, окисляется либо в а-гидроксикеталь с выходом 80-85% как по веществу, так и по току, или в метиловый эфир 1-циклогексен-1-карбоновой кислоты с выходом 60% по веществу и 40% по току

6. Реализован не имеющий аналогов процесс стереоселективного электрокаталитического окисления кетонов Так, 4-замещенные циклогексаноны окислены в г^«с-5-замещенные 2,2-диметокси-циклогексанолы с выходом 70-80% по веществу и 50-60% по току

7. При электрокаталитическом окислении А-замещенных пиперидин-4-онов получены соответствующие а-гидроксикетали с выходом 75-95% Этот электрокаталитический метод применен для оптимизации ранее предложенного химического метода получения известного прогастрокинетического лекарственного препарата Cisapride

8. На основе разработанного процесса электрокаталитического окисления триацетонамина предложен эффективный одностадийный метод синтеза эфиров тетраметилзамещенных пирролидинкарбоновых кислот - исходных соединений для получения биологически активных иминоксильн ых радикалов различного строения

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Elmson, M N , Feducovich, S К , Dorofeev, A S , Vereshchagin, A N , Nikishin, G I "Indirect Electrochemical Oxidation of Aryl Alkyl Ketones Mediated by Nal-NaOH System Facile and Effective Way to a-Hydroxyketals" // Tetrahedron, 2000, 56, 9999

2. Elinson, M N, Feducovich, S К , Dmitnev, D E , Dorofeev, A S , Vereshchagin, A N , Nikishin, G I "Stereoselective electrochemcal transformation of 4-substituted cyclohexanones into as-5-substituted-2,2-dimethoxycyclohexanols" // Tetrahedron Lett, 2001, 42, 5557

3. Элинсон, М Н, Федукович, С К, Дмитриев, Д Е, Дорофеев, А С, Верещагин, А Н; Никишин, Г И "Стереоселективная электрохимическая трансформация 4-замещенных циклогексанонов в г/ис-5-замещенные 2,2-диметоксициклогексанолы" // Изв АН, Сер Хим , 2002,1365

4. Элинсон, М Н, Федукович, С К, Дорофеев, А С, Верещагин, А Н, Никишин, Г И "Электрохимически индуцированная перегруппировка Фаворского алкилбензилкетонов" И Изв АН, Сер Хим , 2003,216

5. Элинсон, М Н, Федукович, С К, Займовская, Т А, Дорофеев, А С, Верещагин, А Н, Никишин, Г И "Электрохимически индуцированная перегруппировка Фаворского трансформация диалкилкетонов в эфиры а,р-непредельных карбоновых кислот" // Изв АН, Сер Хим , 2003, 946

6. Elinson, М N, Dorofeev, A S , Feducovich, S К, Nasybullin, R F , Litvin, Е F , Kopyshev, М V , Nikishm, G I "Indirect electrochemical oxidation of piperidm-4-ones mediated by sodium halide-base system" // Tetrahedron, 2006, 62, 8021

7. Dorofeev, A S "Electrochemical Oxidation of Aryl Alkyl Ketones" // Intel ISEF 2001, San Jose, California, USA, May 9-14, 2001, abstract CH038

8. Elinson, M N , Feducovich, S К, Makhova, I V, Escudero, J, Barba, F , Dorofeev, A S , Nikishin, G I "Electrocatalytic Oxidation of Ketones" //200th ECS meeting, San-Francisco, California, USA, September 2-7,2001, abstract 1208

9 Дорофеев, А С "Электрокаталитическое окисление арилалкилкетонов системой Nal-NaOH простой и эффективный путь к а-гидроксикеталям" // Тез докл всерос молодежи науч школы-конф по орг химии, Екатеринбург, 14-20 апреля, 2002, 165

10. Федукович, С К , Элинсон, М Н , Дорофеев, А С , Верещагин, А Н , Никишин, Г И "Электрохимическое окисление арилалкилкетонов в а-гидроксикетали в присутствии медиаторов" // Тез докл XV всерос совещ «Электрохимия органических соединений» ЭХОС-2002, Астрахань,

3-7 сентября, 2002, 48

11. Дорофеев, А С, Элинсон, М Н, Федукович, С К, Дмитриев, Д Е, Никишин, Г И "Стереоселективная электрохимическая трансформация

4-замещенных циклогексанонов в г/г/с-5-замещенные 2,2-диметокси-циклогексанолы" // Тез докл XV всерос совещ «Электрохимия органических соединений» ЭХОС-2002, Астрахань, 3-7 сентября, 2002, 51

12. Elinson, М N, Feducovich, S К, Dorofeev, A S, Nikishin, G I "Electrocatalytic Oxidation of Cyclic Ketones" // ECS meeting "Mechanistic and Synthetic Aspects of Organic and Biological Electrochemistry", Paris, France, April 27-May 2, 2003; vol MA 03-1, abstract 2568

13. Дорофеев, А С, Элинсон, М Н, Никишин, Г И " Стереоселективная электрохимическая трансформация 4-замещенных циклогексанонов в ^ис-5-замещенные 2,2-диметоксициклогексанолы " // Тез докл всерос молодежи науч школы-конф «Актуальные проблемы органической химии», Новосибирск, 2-7 сентября, 2003, 105

14. Дорофеев, А С "Электрокаталитическое окисление пиперидин-4-онов" // Тез докл межд конф по химии гетероцикл соед КОСТ-2005, Москва, МГУ, 17-21 октября, 2005, 46

15. Дорофеев, А С, Элинсон, М Н , Федукович, С К , Насыбуллин, Р Ф , Никишин, Г И " Электрокаталитическое окисление пиперидин-4-онов" // Тез докл II молодежи конф ИОХ РАН, Москва, 13-14 апреля, 2006,65

Отпечатано в типографии ООО «Гипрософт» г Москва, Ленинский пр-т, д 37А Тираж 100 экз

Введение.

Глава 1. Химическое и электрохимическое окисление кетонов (Литературный обзор).

1.1 Химическое окисление кетонов.

1.1.1 Окислительное расщепление кетонов с образованием карбоновых кислот и их производных.

1.1.1.1 Окислительное расщепление ациклических кетонов.

1.1.1.2 Окислительное расщепление алициклических кетонов.

1.1.2 Окислительная а-функционализация кетонов.

1.1.2.1 Окисление кетонов с образованием 1,2-дикетонов и их производных.

1.1.2.2 Окисление кетонов с образованием а-гидроксикетонов и их производных.

1.1.3 Окислительные перегруппировки кетонов.

1.1.3.1 Реакция Байера-Виллегера.

1.1.3.1.1 Стехиометрическое окисление.

1.1.3.1.2 Каталитическое окисление.

1.1.3.1.3 Асимметрическое стехиометрическое окисление.

1.1.3.1.4 Асимметрическое каталитическое окисление.

1.1.3.2 Окислительная перегруппировка алкиларилкетонов с катионной 1,2-миграцией арильной группы.

1.1.3.3 Окислительная трансформация кетонов, совмещающая стадии галогенирования и перегруппировки Фаворского.

1.2 Электрохимическое окисление кетонов.

1.2.1 Прямое электрохимическое окисление кетонов.

1.2.2 Электрокаталитическое окисление кетонов.

Кетоны - один из известнейших и важнейших классов органических соединений, характеризующийся наличием карбонильной С=0 группы связанной с двумя атомами углерода. Кетоны играют важную роль в природе и жизнедеятельности организмов. Так, убихинон участвует в окислительно-восстановительных реакциях тканевого дыхания. К соединениям, содержащим кетогруппу, относятся некоторые важные моносахариды (О-фруктоза), терпены (карвон), компоненты эфирных масел (ментон, камфора, жасмон), природные красители (индиго, ализарин, флавоны), стероидные гормоны (кортизон, прогестерон) [1].

Высокий синтетический потенциал кетонов в органической химии определяется наличием электрофильной карбонильной группы. Так, кетоны вступают в реакции присоединения по карбонильной группе с большинством известных типов нуклеофилов, включая амины, илиды фосфора, серы, анионы С-Н и N-£1 кислот и т.д. За счет енолизации в кислых и щелочных условиях кетоны могут выступать в роли С- или О-нуклеофилов. Хорошо известны реакции галогенирования, ацилирования и алкилирования енольной формы кетонов. Большое значение в органической химии имеют альдольная и кротоновая конденсации с участием енолят анионов кетонов [1].

По степени окисления кетоны занимают промежуточное положение между спиртами и карбоновыми кислотами. Кетоны восстанавливаются до вторичных спиртов гидридами щелочных металлов (1лА1Н4 или ЫаВНД водородом (катализатор - N1, Рё), изопропанолом в присутствии алкоголята алюминия. При катодном электрохимическом восстановлении или восстановлении натрием образуются соответствующие пинаконы. Под действием амальгамированного цинка в концентрированной соляной кислоте или гидразина в щелочной среде карбонильная группа восстанавливается до метиленовой группы. Окисление кетонов - важный метод получения карбоновых кислот и их производных, а также широкого круга окси-, окса- и оксо-функционализированных карбонильных соединений. Однако, для достижения высокой селективности в реакции химического окисления кетонов необходимым условием, как правило, является применение малодоступных окисляющих реагентов наряду с созданием особых условий проведения окислительного процесса [1].

Среди современных методов органического синтеза в настоящее время всё большее значение приобретает электрохимический синтез органических соединений. Развитие органической электрохимии связано с возрастающим научным и практическим значением исследований электрохимических превращений органических соединений и создаваемых на их основе методов органического синтеза. Роль органического электросинтеза, принимая во внимание его преимущества перед химическими синтезами с точки зрения экологии, в будущем должна возрасти в ещё большей степени. Особое место электросинтеза в ряду методов органического синтеза обусловлено также тем обстоятельством, что ряд превращений, реализованных методами электроорганической химии, невозможно осуществить методами классической органической химии. Однако прямое электрохимическое окисление кетонов протекает недостаточно селективно [2].

Одним из наиболее интенсивно развивающихся в последние годы направлений органического электросинтеза является непрямое электрохимическое окисление или восстановление с использованием медиаторов. Метод включает электрохимическое образование и регенерацию окислительно-восстановительных агентов, что значительно расширяет возможности электросинтеза. В ряде случаев применение медиаторных систем позволяет осуществить целенаправленные электрокаталитические селективные трансформации органических соединений, неактивных при прямом электрохимическом воздействии [2].

Важным достоинством использования медиаторных систем является повышение селективности и скорости процесса за счёт сочетания химических и электрохимических превращений. Перспективность этого метода состоит также в том, что во многих случаях применение медиаторов позволяет снизить электродный потенциал и проводить процесс при высоких плотностях тока, что приводит к снижению энергозатрат и упрощает управление подобными процессами.

Во многих окислительных трансформациях кетонов, таких как, например, галоформная реакция, галогенирование кетона является ключевой стадией процесса. В настоящем исследовании широко использован новый подход к окислению кетонов - электрокаталитическое окисление в присутствии медиаторов под действием генерируемых в бездиафрагменной ячейке галогена и основания. Метод необычайно перспективен, так как при высоких плотностях тока и концентрации исходного соединения в бездиафрагменной ячейке позволяет проводить селективное окисление с использованием каталитических количеств галогенидов щелочных металлов [3].

Изучению и разработке процессов электрокаталитического окисления различных типов кетонов посвящается данная диссертационная работа. Диссертационная работа состоит из трех глав:

1) литературного обзора, в котором проведена систематизация данных по методам химического и электрохимического окисления кетонов по 2006 год включительно;

2) обсуждения полученных результатов, в котором проведено детальное исследование процессов электрокаталитического окисления различных типов кетонов в присутствии медиаторов - галогенидов щелочных металлов;

3) экспериментальной части.

Выводы

1. Предложен и систематически исследован метод электрокаталитического окисления широкого круга кетонов, а именно алкиларилкетонов, алкилбензилкетонов, диалкилкетонов, алициклических кетонов, 4-замещенных циклогексанонов, iV-замещенных пиперидин-4-онов и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-она, в присутствии медиаторной системы галогенид щелочного металла - основание. Установлено, что результат электрокаталитического окисления определяется строением исходного кетона. Таким образом, простая электрокаталитическая система работает в качестве рецептора и способна различать тип исходного кетона.

2. При электрокаталитическом окислении алкиларилкетонов с выходом 70-85% как по веществу, так и по току, получены соответствующие а-гидроксикетали, являющиеся удобными интермедиатами в синтезе 2-арилпропионовых кислот - известного класса анальгетиков и противовоспалительных средств. Из полученного нами 1,1-диметокси

1-(6-метоксинафт-2-ил)пропан-2-ола с общим выходом 85% синтезирована

2-(6-метоксинафт-2-ил)пропионовая кислота - действующая основа антиревматического препарата Naprosyn.

3. В аналогичных условиях алкилбензилкетоны претерпевают электрокаталитически индуцируемую трансформацию, совмещающую стадии галогенирования и последующей перегруппировки Фаворского, с образованием соответствующих эфиров 3-арилалкановых кислот с выходом 80-85%. Наличие кислой метиленовой группы между арильным заместителем и карбонильной группой в алкилбензилкетонах меняет направление процесса, и электрокаталитический вариант перегруппировки Фаворского промежуточного а-галогенкетона становится главным направлением реакции.

4. Электрокаталитическое окисление диалкилкетонов приводит к образованию эфиров а,Р-ненасыщенных карбоновых кислот с выходом 60-80% как по веществу, так и по току. Главным направлением этого процесса является электрокаталитически индуцированная перегруппировка Фаворского промежуточных а,а-дигалогенкетонов с образованием эфиров а,|3-ненасыщенных карбоновых кислот.

5. Установлено, что алициклические кетоны с размером цикла С5-С12 обладают различной реакционной способностью при электрокаталитическом окислении с использованием медиаторной системы Ыа1-№ОН. Так, окисление циклопентанона приводит к селективному образованию 2,2-диметоксициклопентанона с выходом 80% как по веществу, так и по току. Циклогексанон окислен в соответствующий а-гидроксикеталь с выходом 85% по веществу и 60% по току. Для циклических кетонов с размером цикла С8 и С12 главным направлением реакции является электрокаталитически индуцированная перегруппировка Фаворского промежуточных а,а-дигалогенциклоалканонов с образованием метиловых эфиров 1-циклоалкен-1-карбоновых кислот с выходом 65-90% как по веществу, так и по току. Циклогептанон по реакционной способности занимает промежуточное положение между циклогексаноном и высшими циклическими кетонами и, в зависимости от условий, окисляется либо в а-гидроксикеталь с выходом 80-85% как по веществу, так и по току, или в метиловый эфир 1-циклогексен-1-карбоновой кислоты с выходом 60% по веществу и 40% по току.

6. Реализован не имеющий аналогов процесс стереоселективного электрокаталитического окисления кетонов. Так, 4-замещенные циклогексаноны окислены в цис-5-замещенные 2,2-диметокси-циклогексанолы с выходом 70-80% по веществу и 50-60% по току.

7. При электрокаталитическом окислении тУ-замещенных пиперидин-4-онов получены соответствующие а-гидроксикетали с выходом 75-95%. Этот электрокаталитический метод применен для оптимизации ранее предложенного химического метода получения известного прогастрокинетического лекарственного препарата Cisapride.

8. На основе разработанного процесса электрокаталитического окисления триацетонамина предложен эффективный одностадийный метод синтеза эфиров тетраметилзамещенных пирролидинкарбоновых кислот - исходных соединений для получения биологически активных иминоксильных радикалов различного строения.

1.3 Заключение

В настящее время в арсенале методов современной органической химии существует множество подходов к окислению кетонов. В обзоре литературных данных рассмотрены основные химические и электрохимические методы окисления, протекающих с прямой окси-, оксо-, и окса-функционализацией незамещенных кетонов:

- химическое окислительное расщепление кетонов с образованием карбоновых кислот и их производных

- химическая окислительная а-функционализация кетонов

- химические окислительные перегруппировки кетонов

- прямое электрохимическое окисление кетонов

- электрокаталитическое окисление кетонов

Химическое окислительное расщепление ациклических и алициклических кетонов является хорошо известным методом получения карбоновых кислот и их производных, при этом окислительное расщепление циклогексанона с образованием адипиновой кислоты и окислительное расщепление арилметилкетонов с образованием ароматических карбоновых кислот представляют собой важные промышленные процессы. Химическое окисление кетонов под действием обычных неорганических окислителей протекает неселективно и приводит к образованию смеси карбоновых кислот и побочных продуктов глубокого деструктивного окисления. Разработанные современные методы селективного окислительного расщепления ациклических и алициклических кетонов, как правило, требуют использования малодоступных дорогостоящих окисляющих реагентов наряду с катализом производными переходных металлов и созданием особых условий проведения реакции.

Прямая окислительная а-окси- и а-оксофункционализация кетонов занимает особое место в ряду методов химического окисления, так как приводит к одностадийному образованию синтетически ценных бифункциональных соединений - а-гидроксикетонов, 1,2-дикетонов, и их производных, широко использующихся при получении природных и биологически активных веществ. Особый интерес с точки зрения фармацевтической химии представляют собой разработанные методы прямого регио- и стереоселективного а-оксилирования кетонов. Однако, использование токсичных и/или дорогостоящих реагентов наряду с созданием особых условий проведения прямого окислительного процесса в значительной мере ограничивают масштабирование и широкое применение предложенных методов.

Окислительные перегруппировки кетонов, протекающие с изменением углеродного скелета и одновременной окислительной функционализацией исходной молекулы, являются удобными и прямыми методами получения лактонов, карбоновых кислот и их производных. Использование различных типов окислительных перегруппировок кетонов для получения промышленно значимых и биологически активных соединений подчеркивают практическую и синтетическую ценность данных процессов. Тем не менее, за исключением реакции Байера-Виллегера, прямые окислительные перегруппировки кетонов, как правило, реализованы только на отдельных примерах и основаны на применении узкого круга токсичных и/или дорогостоящих реагентов.

Следует отметить, что в большинстве предложенных методов прямого химического окисления кетонов применяются стехиометрические и часто избыточные количества окислителя.

Реакции прямого электрохимического окисления кетонов протекают недостаточно селективно и приводят к образованию различных продуктов деструктивного окисления в результате расщепления углеродной цепи. При этом электролиз протекает в диафрагменной ячейке в потенциостатическом режиме при высоких значениях анодного потенциала. В силу этого, прямое электрохимическое окисление кетонов не имеет препаративного значение.

Электрокаталитическое окисление кетонов под действием генерируемых в бездиафрагменной ячейке галогена и основания является наиболее перспективным электрохимическим методом окисления кетонов. Этот метод позволяет при высоких плотностях тока и высокой концентрации исходного соединения в бездиафрагменной ячейке проводить селективное окисление кетонов. Электроокисление в присутствии медиаторов - галогенидов щелочных металлов - соединяет преимущества электрохимического и химического окисления. В этом методе используются каталитические количества медиатора и обеспечивается его регенерация. Проведение электролиза в бездиафрагменной ячейке без контроля электродного потенциала делает этот метод доступным и уникальным.

Реализованный в нашей лаборатории электрокаталитический вариант галоформной реакции алкил- и арилметилкетонов до настоящего исследования являлся единственным примером селективного электрокаталитического окисления кетонов, протекающего с высокими выходами образующихся соединений как по веществу, так и по току. В случае разработанных в нашей группе методов электрокаталитического окисления алициклических кетонов, относительно низкий выход образующихся соединений по току предполагал проведение дополнительных эксприментов, направленных на оптимизацию условий проведения электрокаталитического окисления.

Настоящая диссертационная работа посвящена расширению области применения электрокаталитического окисления кетонов, а именно разработке, оптимизации и исследованию процессов электрокаталитического окисления различных типов алифатических, ароматических, алициклических и гетероциклических кетонов.

Глава 2. Электрокаталитическое окисление кетонов

Обсуждение результатов)

Из анализа литературных данных по электрохимическому окислению кетонов следует, что до начала настоящего исследования селективное электрокаталитическое окисление в присутствии медиаторов было осуществлено только для алкил- и арилметилкетонов [3]. Данный процесс, протекающий в бездиафрагменном электролизере при постоянном токе с использованием каталитических количеств бромидов щелочных металлов (медиаторов) имеет несомненные преимущества как перед известными химическими вариантами прямого окислительного расщепления метилкетонов с образованием карбоновых кислот, так и перед известными процессами прямого электрохимического окисления кетонов.

Вместе с тем анализ литературных данных свидетельствует о том, что электрокаталитическое окисление кетонов изучено явно недостаточно. В случае разработанных нашей группой процессов электрокаталитического окисления алициклических кетонов, относительно низкие выходы по току и недостаточная селективность отдельных реакций предполагали проведение дополнительных экспериментов, направленных на оптимизацию условий проведения процесса электрокаталитического окисления [204]. Кроме того, известные примеры неселективного электрокаталитического окисления 2-метилциклогексанона [201] и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-она [203] являлись предпосылками для детального изучения этих процессов и разработки методов селективного электрокаталитического окисления алициклических и гетероциклических кетонов.

Исследованию, оптимизации и разработке процессов электрокаталитического окисления алкиларилкетонов, алкилбензилкетонов, диалкилкетонов, алициклических и гетероциклических кетонов в присутствии медиаторов в бездиафрагменном электролизере посвящена настоящая диссертационная работа. В главе "Обсуждение результатов" введена новая нумерация соединений, схем и таблиц.

2.1 Электрокаталитическое окисление алкиларилкетонов [205]

Ранее в нашей группе на ограниченном числе примеров было проведено изучение электроокисления алкилфенилкетонов 1 в условиях проведения электрокаталитической галоформной реакции с использованием Р^анода и Си/^п (60:40) катода при плотности тока 220 мА/см , при этом были получены соответствующие а-гидроксикетали 2 с выходом 70-75% по веществу, однако выход по току составлял только 15-20% (Схема 1) [206].

СН30

РЬ—С—СН211 ---► РИ—С—СН—II

КаВг, МеОН

0 „ „ п сн3о он

Я = Ме, Рг, /Рг *

1 2

Схема 1

В настоящем исследовании изучено электрокаталитическое окисление широкого круга алкиларилкетонов в присутствии медиаторов - галогенидов натрия - в метаноле в бездиафрагменной ячейке с использованием легкодоступных графитового анода и Ре-катода.

Установлено, что электрокаталитическое окисление фенилэтилкетона 1а, ближайшего аналога арилметилкетонов, в бездиафрагменной ячейке в при концентрации 0.8 М (16 ммоль кетона в 20 мл метанола) с использованием медиатора №Вг, С-анода и Бе-катода при плотности тока 100 мА/см приводит к образованию 1,1-диметокси-1-фенил-2-пропанола 2а с выходом 46% по веществу и 40% по току (Схема 2; Таблица 1, Опыт 1).

Ph—С—СН2СН3 -^-► Ph—С—СН—СН

СН30

ПТТ ^ТТ3

NaBr, МеОН о CH3Ó он

1а 2а

Схема 2

Помимо 2а также образуется 3,4-дифенил-3,4-гександиол 3 (выход 43%) в результате реакции восстановительной катодной димеризации кетона (Схема 3) [207].

Ph—С—СН2СН3 +е » || ¿ 3 СН3ОН О

1а

Схема 3

ОН I

Ph—С—СН2СН3 Ph—С—СН2СН3 ОН

При проведении реакции в аналогичных условиях с использованием Nal в качестве медиатора выход а-гидроксикеталя 2а увеличился до 52% по веществу и 45% по току (Таблица 1, Опыт 2). При этом выход соединения 3 составил 45% по веществу. Увеличение выхода 2а при использовании медиатора Nal по сравнению с NaBr объясняется тем, что в ходе электрохимического процесса выделяющийся на аноде иод является более мягким и, вследствие этого, более селективным окислителем по сравнению с бромом, что увеличивает селективность процесса окисления кетона.

1. March, J.; Smith, M. B. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Edition". // Wiley-Interscience, New York, 2001.2. "Organic Electrochemistry" (Ed.: Lund, H.). // Marcel Dekker Inc., New York, 2000.

2. Nikishin, G. I.; Elinson, M. N.; Makhova, I. V. "Electrocatalytic Haloform Reaction: Transformation of Methyl Ketones into Methyl Esters". // Angew. Chem. Int. Ed.; 1988; 27; 1716.

3. Gala, D.; DiBenedetto, D. J.; Mergelsberg, I.; Kugelman, M. "Total chiral synthesis of azole antifungals via a-hydroxylation of ketones". // Tetrahedron Lett.-, 1996; 37; 8117.

4. Adam, W.; Fell, R. T.; Mock-Knoblauch, C.; Saha-Moeller, C. R. "Synthesis of optically active a-hydroxycarbonyl compounds by (salen)Mn(III)-catalyzed oxidation of silyl enol ethers and silyl ketene acetals". // Tetrahedron Lett.; 1996; 37; 6531.

5. Rieu, J. P.; Boucherle, A.; Cousse, H.; Mouzin, G. "Methods for the synthesis of antiinflammatory 2-aryl propionic acids". // Tetrahedron; 1986; 42; 4095.

6. Giordano, C.; Castaldi, G.; Uggeri, F. "Synthesis of Anti-Inflammatory a-Arylalkanoic Acids by 1,2-Aryl Shift. New Synthetic Methods." // Angew. Chem. Int. Ed.; 1984; 23; 413.

7. Fuson, R. C.; Bull, B. A. "The Haloform Reaction". // Chem. Rev.; 1934; 15; 275.

8. Heaney, H. "Comprehensive Organic Synthesis" (Ed.: Trost, B. M.; Fleming, I.). // Pergamon Press, New York, 1991, 733.13. "Heterolytic Fragmentation of Organic Molecules" (Ed.: Ho, T.-L.). // Wiley-Interscience, New York, 1993.

9. Holleman, M. A. F.; Van der Laan, F. H.; Slijper, H. J. "Oxidation of cyclohexanone with nitric acid". // Rec. Trav. Chim. Pays-Bas; 1905; 24; 19.

10. Jones, D. D.; Johnson, C. D. "The Alkaline Hydrogen Peroxide Oxidation of Phenyl-2-propanones". II J. Org. Chem.; 1967; 32; 1402.

11. Speakman, P. T.; Waters, W. A. "Kinetic Features of the Oxidation of Aldehydes, Ketones, and Nitroparafins with Alkaline Ferricyanide". // J. Chem. Soc.; 1955; 40.

12. Wiberge, K. B. "Oxidation in Organic Chemistry". // Academic Press, New York, 1965, 255-259.

13. Porter, N. A.; Scott, D. M.; Rosenstein, I. J.; Giese, B.; Veit, A.; Zeitz, H. G. "Stereoselective intermolecular radical additions to amide-substituted alkenes". II J. Am. Chem. Soc.; 1991; 773; 1791.

14. Kajigaeshi, S.; Nakagawa, T.; Nagasaki, N.; Fujisaki, S. "An Efficient Variant of the Haloform Reaction using Sodium Bromite". // Synthesis', 1985; 674.

15. Bjorsvik, H.-R.; Norman, K. "Fine Chemicals from Lignosulfonates. 2. Synthesis of Veratric Acid from Acetovanillon". I I Org. Process Res. Dev.-, 1999; 3; 341.

16. Kralt, T.; Moed, H. O.; Lindner, A.; Asma, W. J. (N. V. Philips' Gloeilampenfabrieken). Patent DE 1126889. // Chem. Abstr. 1963, 58, 27206.

17. Yang, Y. H.; Tominaga, M.; Nakagawa, K.; Ogawa, H. (Otsuka Pharmaceuticals Co., Ltd., Japan). Patent BE 890942. // Chem. Abstr. 1982, 97, 72386.

18. Itoh, Y.; Kato, H.; Koshinaka, E.; Ogawa, N.; Nishino, H.; Sakaguchi, J. (Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd., Japan). Patent EP 0306827. // Chem. Abstr. 1989,777,153371.

19. Katho, A.; Beck, M. T. "Facile Oxidative Cleavage of a-Methylene Alkyl Aryl Ketones by the Action of Nitrosylpentacyanoferrate (III)". // Synlett, 1992; 165.

20. Koser, G. F. "The Chemistry of Functional Groups, Supplement D" (Ed.: Patai, S.). // Wiley, New York, 1983, 721.

21. Moriarty, R. M.; Prakash, O. "Hypervalent iodine in organic synthesis". // Acc. Chem. Res.; 1986; 79; 244.

22. Moriarty, R. M.; Prakash, I.; Penmasta, R. "Mild Carbon-Carbon Bond Cleavage of Carbonyl Compounds using Pentafluoroiodobenzene Bis(trifluoroacetate)". II J. Chem. Soc., Chem. Commun.; 1987; 202.

23. Lee, J. C.; Choi, J.-H.; Lee, Y. C. "Efficient Conversion of Alkyl Aryl Ketones to Aromatic Carboxylic Acids". II Synlett', 2001; 1563.

24. Wallace, T. J.; Pobiner, H.; Schriesheim, A. "Solvent Effects in the Base-Catalyzed Oxidation of Ketones to Mono- and Dicarboxylic Acids". // J. Org. Chem.\ 1965; 30; 3768.

25. Zabjek, A.; Petric, A. "A General Method for the Alkaline Cleavage of Enolisable Ketones". // Tetrahedron Lett.; 1999; 40; 6077.

26. Bjorsvik, H.-R.; Liguori, L.; Gonzalez, R. R.; V., M. J. A. "Carboxylic acids from methyl aryl ketones by means of a new composite aerobic oxidation process". // Tetrahedron Lett.; 2002; 43; 4985.

27. Bjorsvik, H.-R.; Liguori, L.; Merinero, J. A. V. "A Highly Selective Aerobic Oxidation Process Catalyzed by Electron-Deficient Nitroarenes via Single Electron Transfer Processes". II J. Org. Chem.; 2002; 67; 7493.

28. Singh, V. N.; Singh, H. S.; Saxena, B. B. L. "Kinetics and Mechanism of the Osmium Tetroxide Catalyzed Oxidation of Acetone and Ethyl Methyl Ketone by Alkaline Hexacyanoferrate (III) Ion ". Ill Am. Chem. Soc.; 1969; 91; 2643.

29. Singh, M. P.; Singh, H. S.; Verma, M. K. "Kinetics and Mechanism of the Ruthenium (III) Chloride Catalyzed Oxidation of Butanone-2 and Pentanone-3 by Cerium (IV) Sulfate in Aqueous Sulfuric Acid Medium". II J. Phys. Chem.; 1980; 84; 256.

30. Oare, D. A.; Heathcock "Acyclic stereoselection. 47. Stereochemistry of the Michael addition of ester and ketone enolates to a,P-unsaturated ketones". // 1 Org. Chem.; 1990; 55; 157.

31. Tandon, P. K.; Sahgal, S.; Singh, A. K.; Purwar, G. M. "Oxidation of ketones by eerie perchlorate catalysed by iridium (III)". II J. Mol. Cat. A: Chem.; 2005; 232; 83.

32. Gurunath, S.; Sudalai, A. "Re207-Catalyzed Carbon-Carbon Bond Cleavage of Ketones into Carboxylic Acids with aq. TBHP". II Synlett; 1999; 559.

33. Jaky, M.; Szammer, J.; Simon-Trompler, E. "Kinetics and mechanism of the oxidation of ketones with permanganate ions". // 1. Chem. Soc., Perkin Trans. 2; 2000; 1597.

34. Rocek, J.; Riehl, A. "The Chromic Acid Oxidation of Cyclohexanone. Reaction Products." IIJ. Org. Chem.; 1967; 32; 3569.

35. Greco, M. N.; Maryanoff, B. E. "Highly stereoselective synthesis of substituted hydrindanes related to the antiepileptic drug topiramate". // Tetrahedron Lett.; 1992; 33; 5009.

36. Atlamsani, A.; Bregeault, J.-M.; Ziyad, M. "Oxidation of 2-methylcyclohexanone and cyclohexanone by dioxygen catalyzed by vanadium-containing heteropolyanions". Ill Org. Chem.; 1993; 58; 5663.

37. Bregeault, J.-M.; El Ali, B.; Martin, J. Patent EP 0355075.

38. Bregeault, J.-M.; Laucher, M.; Costantini, M. // Enveloppe Soleau: L 91041; INPI.

39. Costantini, M.; Krumenacker, L. (Rhone-Poulenc Chimie de Base, France). Patent FR 83-3649830. // Chem. Abstr. 102:25201.49. "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry ". // VCH, Weinheim, 268.

40. Ito, S.; Matsumoto, M. "Ferric salt-catalyzed oxygenation of cycloalkanones to oxo esters by molecular oxygen". II1 Org. Chem.; 1983; 48; 1133.

41. Centre, S. C. R. Patent JP J57181039-A.

42. El Ali, B.; Bregeault, J.-M.; Mercier, J.; Martin, J.; Martin, C.; Convert, O. "The oxidation of ketones with a heteropolyacid, H5PM010V2O40. and dioxygen". // J. Chem. Soc. Chem. Comm.] 1989; 825.

43. Hirao, T.; Mori, M.; Oshiro, Y. "Oxovanadium(V)-Induced Ring-Opening Oxygenation of Cyclic Ketones in Alcohol". // Bull. Chem. Soc. Jpn.; 1989; 62; 2399.

44. Atlamsani, A.; Bregeault, J.-M. "Synthesis of 5- and 6-Oxoalkanoic Acids by Copper(II)-Catalyzed Oxidative Cleavage of Cycloalkanones with Dioxygen". II Synthesis; 1993; 79.

45. He, L.; Horiuchi, C. A. "Oxidation of 2-Substituted Cycloalkanones with Cerium (IV) Sulfate Tetrahydrate in Alcohols and Acetic Acid". // Bull. Chem. Soc. Jpn.; 1999; 72; 2515.

46. Osowska-Pacewicka, K.; Alper, H. "Oxidation of Cyclic Ketones Catalyzed by Polyethylene Glycol and Rhenium Carbonyl under Basic and Exceptionally Mild Conditions ". II J. Org. Chem.; 1988; 53; 808.

47. Sotiriou, C.; Lee, W.; Giese, R. "Superoxide Oxidation: A Novel Route to Aromatic 1,2-Dicarboxylic Acids". II J. Org. Chem.; 1990; 55; 2159.

48. Rogic, M. M.; Vitrone, J.; Swerdloff, M. D. "Nitrosation in organic chemistry. Nitrosolysis, a novel carbon-carbon bond cleavage effected through nitrosation. Nitrosolysis of ketones and ketone acetals". II J. Am. Chem. Soc.; 1977; 99; 1156.

49. Moorhoff, C. M.; Paquette, L. A. "Unsymmetrical Oxidative Cleavage of Cyclic Ketones. Conversion to oo-Ethoxycarbonyl Aldoximes under Alkaline Conditions ". II J. Org. Chem.; 1991; 56; 703.

50. Hirao, T.; Fujii, T.; Miyata, S.; Oshiro, Y. "Oxovanadium(V)-Induced Oxidative Transformations of Cyclobutanones". // J. Org. Chem.; 1991; 56; 2264.

51. Fitzi, K. Patent Ger. 2221546. // Chem. Abstr. 1972, 78, 58428.

52. Barta, T. E.; Stealey, M. A.; Collins, P. W.; Weier, R. M. "Antiinflammatory 4,5-diarylimidazoles as selective cyclooxygenase inhibitors ". // Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1998; 8; 3443.

53. Krief, A.; Hevesi, L. "Organoselenium Chemistry I". // Springer, New York, 1988, 115.

54. Corey, E. J.; Schaefer, J. P. "Studies on the Mechanism of Oxidation of Ketones by Selenium Dioxide". II J. Am. Chem. Soc.; 1960; 82; 918.

55. Sharpless, K. B.; Gordon, K. M. "Selenium Dioxide Oxidation of Ketones and Aldehydes. Evidence for the Intermediacy of (3-Ketoseleninic Acids ". // J. Am. Chem. Soc.; 1976; 98; 300.

56. Tiecco, M.; Testaferri, L.; Tingoli, M.; Bartoli, D. "Selenium-Catalyzed Conversion of Methyl Ketones into a-Keto Acetals". II J. Org. Chem.; 1990; 55; 4523.

57. Rao, D. V.; Stuber, F. A.; Ulrich, H. "Base-Catalyzed Autoxidation of Cyclic Ketones". HJ. Org. Chem.; 1979; 44; 456.

58. Floyd, M. B.; Du, M. T.; Fabio, P. F.; Jacob, L. A.; Johnson, B. D. "The Oxidation of Acetophenones to Arylglyoxals with Aqueous Hydrobromic Acid in Dimethyl Sulfoxide". II J. Org. Chem.; 1985; 50; 5022.

59. Rathore, R.; Saxena, N.; Chandrasekaran, S. "A Convenient Method of Benzylic Oxidation with Pyridinium Chlorochromate ". // Synth. Commun.; 1986; 16; 1493.

60. Bonadies, F.; Bonini, C. "Oxidation of Active Methylene Compounds by Pyridinium Chlorochromate ". // Synth. Commun.; 1988; 18; 1573.

61. Moriarty, R. M.; Gupta, S. C.; Hu, H.; Berenschot, D. R.; White, K. B. "Oxygen-atom transfer from iodosobenzene to ketenes, a-keto carboxylic acids, and ketones". II J. Am. Chem. Soc.; 1981; 103; 686.

62. Togo, H.; Sakuratani, K. "Polymer-Supported Hypervalent Iodine Reagents". // Synlett; 2002; 1966.

63. Moriarty, R. M.; Prakash, I.; Musallam, H. A. "Steric Effects in the Hypervalent Iodine Oxidation of Ketones". // Tetrahedron Lett.; 1984; 25; 5867.

64. Koser, G. F.; Relenyi, A. G.; Kalos, A. N.; Rebrovic, L.; Wettach, R. H. "One-step a-tosyloxylation of ketones with hydroxy(tosyloxy)iodo.benzene". // J. Org. Chem.; 1982; 47; 2487.

65. Tuncay, A.; Dustman, J. A.; Fisher, G.; Tuncay, C. I.; Suslick, K. S. "Ultrasound Promoted Hypervalent Iodine Reactions: a-Tosyloxylation of Ketones with Hydroxy(Tosyloxy)Iodo.Benzene". // Tetrahedron Lett.; 1992; 33; 7647.

66. Lee, J. C.; Choi, Y. "Regiospecific Synthesis of 3-Organosulfonyloxy-2-alkanones". // Tetrahedron Lett.; 1998; 39; 3171.

67. Davis, F. A.; Vishwakarma, L. C.; Billmers, J. G.; Finn, J. "Synthesis of a-Hydroxycarbonyl Compounds (Acyloins): Direct Oxidation of Enolates Using 2-Sulfonyloxaziridines". II J. Org. Chem.; 1984; 49; 3241.

68. Gardner, J. N.; Carlon, F. E.; Gnoj, O. "A One-Step Procedure for the Preparation of Tertiary a-Ketols from the Corresponding Ketones". // J. Org. Chem.; 1968; 33; 3294.

69. Demir, A. S.; Jeganathan, A. "Selective Oxidation of a,P-Unsaturated Ketones at the a'-Position". II Synthesis; 1991; 235.

70. Henbest, H. B.; Jones, D. N.; Slater, G. P. "Reactions of Ketones with Oxidising Agents. Part I. Catalysis of the Ketone-Lead Tetra-acetate Reaction with Boron Trifluoride". II J. Chem. Soc.; 1961; 4472.

71. Vedejs, E.; Engler, D. A.; Telschow, J. E. "Transition-Metal Peroxide Reactions. Synthesis of a-Hydroxycarbonyl Compounds from Enolates". // J. Org. Chem.; 1978; 43; 188.

72. Schulz, M.; Kluge, R.; Sivilai, L.; Kamm, B. "a-Oxidation of Ketones Using N-Cation Radicals". // Tetrahedron; 1990; 46; 2371.

73. Guertin, K. R.; Chan, T.-H. "Facile Synthesis of a-Hydroxy Carbonyl Compounds by Enolate Oxidation with Dimethyldioxirane". // Tetrahedron Lett.; 1991; 32; 715.

74. Zacuto, M. J.; Cai, D. "a-Hydroxylation of Carbonyls Using Iodine". // Tetrahedron Lett.; 2005; 46; 447.

75. Stevens, C. L.; Beereboom, J. J.; Rutherford, K. G. "Reactions of a-Halotetralone and Certain Alkyl Derivatives with Base". // J. Am. Chem. Soc.; 1955; 77; 4590.

76. Momiyama, N.; Yamamoto, H. "Catalytic Enantioselective Synthesis of a-Aminooxy and a-Hydroxy Ketone Using Nitrosobenzene". // J. Am. Chem. Soc.; 2003; 125; 6038.

77. Plietker, B. "New oxidative pathways for the synthesis of a-hydroxyketones -the a-hydroxylation and ketohydroxylation". // Tetrahedron: Asymmetry; 2005; 16; 3453.

78. Boegevig, A.; Sunden, H.; Cordova, A. "Direct Catalytic Enantioselective a-Aminoxylation of Ketones: A Stereoselective Synthesis of a-Hydroxy and a,a'-Dihydroxy Ketones". //Angew. Chem. Int. Ed; 2004; 43; 1109.

79. Hayashi, Y.; Yamaguchi, S.; Sumiya, T.; Shoji, M. "Direct Proline-Catalyzed Asymmetric a-Aminoxylation of Ketones". 11 Angew. Chem. Int. Ed.; 2004; 43; 1112.

80. Merino, P.; Tejero, T. "Organocatalyzed Asymmetric a-Aminoxylation of Aldehydes and Ketones An Efficient Access to Enantiomerically Pure a-Hydroxycarbonyl Compounds, Diols, and even Amino Alcohols". // Angew. Chem. Int. Ed; 2004; 43; 2995.

81. Engqvist, M.; Casas, J.; Sunden, H.; Ibrahem, I.; Cordova, A. "Direct organocatalytic asymmetric a-oxidation of ketones with iodosobenzene and N-sulfonyloxaziridines". // Tetrahedron Lett.; 2005; 46; 2053.

82. Cordova, A.; Sunden, H.; Engqvist, M.; Ibrahem, I.; Casas, J. "The Direct Amino Acid-Catalyzed Asymmetric Incorporation of Molecular Oxygen to Organic Compounds". II J. Am. Chem. Soc.; 2004; 126; 8914.

83. Sunden, H.; Engqvist, M.; Casas, J.; Ibrahem, I.; Cordova, A. "Direct Amino Acid Catalyzed Asymmetric a-Oxidation of Ketones with Molecular Oxygen". II Angew. Chem. Int. Ed.; 2004; 43; 6532.

84. Brink, G.-T.; Arends, I. W. C. E.; Sheldon, R. A. "The Baeyer-Villeger Reaction: New Developments toward Greener Procedures". // Chem. Rev.; 2004; 104; 4105.

85. Krow, G. R. "The Baeyer-Villiger Oxidation of Ketones and Aldehydes." // Org. React. (N.Y.); 1993; 43; 251.

86. Baeyer, A.; Villeger, V. "Einwirkung des Caro'shen Reagens auf Ketone". II Ber. Dtsch. Chem. Ges.; 1899; 32; 3625.

87. Friess, S. L. "Reactions of Per Acids. I. The Reaction of Perbenzoic Acid with Some Simple Ketones". II J. Am. Chem. Soc.; 1949; 71; 14.

88. Friess, S. L. "Reactions of Per Acids. II. The Reaction of Perbenzoic Acid with Simple Cyclic Ketones. Kinetic Studies". HJ. Am. Chem. Soc.; 1949; 71; 2571.

89. Baeyer, A.; Villeger, V. "Ueber die Einwirkung des Caro'shen Reagens auf Ketone". IIBer. Dtsch. Chem. Ges.; 1900; 33; 858.

90. Baeyer, A.; Villeger, V. "Ueber die Einwirkung des Caro'shen Reagens auf Ketone". II Ber. Dtsch. Chem. Ges.; 1900; 33; 124.

91. Dilthey, W.; Inckel, M.; Stephan, H. "Die Oxydation der Ketone mit Perhydrol". II J. Prakt. Chem.; 1940; 154; 219.

92. Wittig, G.; Pieper, G. "Uber das monomere Fluorenon-peroxyd". I I Ber. Dtsch. Chem. Ges.; 1940; 73; 295.

93. Renz, M.; Meunier, B. "100 Years of Baeyer-Villeger Oxidations". // Eur. J. Org. Chem.; 1999; 737.

94. Criegee, R. "Die Umlagerung der Dekalin-peroxydester als Folge von kationischem Sauerstoff'. IILiebigs Ann. Chem.; 1948; 560; 127.

95. Criegee, R.; Schnorrenberg, W.; Becke, J. "Zur Konstitution von Ketonperoxyden". II Liebigs Ann. Chem.; 1949; 565; 7.

96. Doering, W. E.; Dorfman, E. "Mechanism of the Peracid Ketone-Ester Conversion. Analysis of Organic Compounds for Oxygen-18". II J. Am. Chem. Soc.; 1953; 75; 5595.

97. Hawthorne, M. F.; Emmons, W. D.; McCallum, K. S. "A Re-examination of the Peroxyacid Cleavage of Ketones. I. Relative Migratory Aptitudes". // J. Am. Chem. Soc.; 1958; 80; 6393.

98. Murray, M. F.; Johnson, B. A.; Pederson, R. L.; Ott, A. C. "Chemistry of the Steroidal D-RingLactones". II J. Am. Chem. Soc.-, 1956; 78; 981.

99. Mislow, K.; Brenner, J. "Stereospecificity of the Baeyer-Villiger Rearrangement". II J. Am. Chem. Soc.; 1953; 75; 2318.

100. Berson, J. A.; Suzuki, S. "The Stereochemistry of the Perbenzoic Acid Oxidation of Optically Active exo-Acetylnorbomane". // J. Am. Chem. Soc.; 1959; 81; 4088.

101. Deslongchamps, P. "Stereoelectronic Effects in Organic Chemistry". // Pergamon Press, Oxford, 1983, 313.

102. Noyori, R.; Sato, T.; Kobayashi, H. "Remote substituent effects in the Baeyer-Villiger oxidation. I. through-bond y-substituent effect on the regioselectivity". // Tetrahedron Lett.; 1980; 21; 2569.

103. Noyori, R.; Kobayashi, H.; Sato, T. "Remote substituent effects in the Baeyer-Villiger oxidation. II. Regioselection based on the hydroxyl group orientation in the tetrahedral intermediate". // Tetrahedron Lett.; 1980; 21; 2573.

104. Crudden, C. M.; Chen, A. C.; Calhoun, L. A. "A Demonstration of the Primary Stereoelectronic Effect in the Baeyer-Villiger Oxidation of a-Fluorocyclohexanones". II Angew. Chem. Int. Ed. ; 2000; 39; 2852.

105. Strukul, G. "Transition Metal Catalysis in the Baeyer-Villiger Oxidation of Ketones". II Angew. Chem. Int. Ed.; 1998; 37; 1198.

106. Okuno, Y. "Theoretical Investigation of the Mechanism of the Baeyer-Villiger Reaction in Nonpolar Solvents". // Chem. Eur. J.; 1997; 3; 212.

107. Mino, T.; Masuda, S.; Nishio, M.; Yamashita, M. "Synthesis of Lactones by Baeyer-Villiger Oxidation with Magnesium Monoperphthalate Hexahydrate". II J. Org. Chem.; 1997; 62; 2633.

108. Espiritu, M.; Handley, P. N.; Neumann, R. "Sodium Perborate A Convenient Baeyer-Villiger Oxidation Reagent in the Synthesis of the Corey Aldehyde". // Adv. Synth. Catal; 2003; 345; 325.

109. Lambert, A.; Elings, J. A.; Macquarrie, D. J.; Carr, G.; Clark, J. H. "The Baeyer-Villiger Oxidation of Ketones Using HMS Supported Peroxycarboxylic Acids". // Synlett; 2000; 1052.

110. Rothenberg, G.; Downie, A. P.; Raston, C. L.; Scott, J. L. "Understanding Solid/Solid Organic Reactions". II J. Am. Chem. Soc.; 2001; 123; 8701.

111. Cooper, M. S.; Heaney, H.; Newbold, A. J.; Sanderson, W. R. "Oxidation Reactions Using Urea-Hydrogen Peroxide; A Safe Alternative to Anhydrous Hydrogen Peroxide". II Synlett; 1990; 533.

112. Wiberg, K. B.; Osterle, C. "Stereochemistry of the Deamination of Spiropentylamine". II J. Org. Chem.; 1999; 64; 7763.

113. Kaneda, K.; Ueno, S.; Imanaka, T.; Shimotsuma, E.; Nishiyama, Y.; Ishii, Y. "Baeyer-Villiger Oxidation of Ketones Using Molecular Oxygen and Benzaldehyde in the Absence of Metal Catalysts". II J. Org. Chem.; 1994; 59; 2915.

114. Berkessel, A.; Andreae, M. R. M.; Schmickler, H.; Lex, J. "Baeyer-Villiger Oxidations with Hydrogen Peroxide in Fluorinated Alcohols: Lactone Formation by a Nonclassical Mechanism". // Angew. Chem. Int. Ed.; 2002; 41; 4481.

115. Neimann, K.; Neumann, R. "Electrophilic Activation of Hydrogen Peroxide: Selective Oxidation Reactions in Perfluorinated Alcohol Solvents". // Org. Lett.; 2000; 2; 2861.

116. Carlqvist, P.; Eklund, R.; Brinck, T. "A Theoretical Study of the Uncatalyzed and BF3-Assisted Baeyer-Villiger Reactions". // J. Org. Chem.; 2001; 66; 1193.

117. Yamada, T.; Takahashi, K.; Kato, K.; Takai, T.; Inoki, S.; Mukaiyama, T. "The Baeyer-Villiger Oxidation of Ketones Catalyzed by Nickel(II) Complexes with Combined Use of Molecular Oxygen and an Aldehyde". // Chem. Lett.; 1991; 641.

118. Murahashi, S.-I.; Oda, Y.; Naota, T. "Fe203-catalyzed baeyer-villiger oxidation of ketones with molecular oxygen in the presence of aldehydes". // Tetrahedron Lett.; 1992; 33; 7557.

119. Inokuchi, T.; Kanazaki, M.; Sugimoto, T.; Torii, S. "Baeyer-Villiger Type Oxidation in a Dioxygen-Arenecarbaldehyde-Ruthenium Dioxide or Manganese Dioxide System ". II Synlett; 1994; 1037.

120. Hamamoto, M.; Nakayama, K.; Nishiyama, Y.; Ishii, Y. "Oxidation of organic substrates by a molecular oxygen/aldehyde/heteropolyoxometalate system". // J. Org. Chem.; 1993; 58; 6421.

121. Raja, R.; Thomas, J. M.; Sankar, G. "Baeyer-Villiger oxidations with a difference: molecular sieve redox catalysts for the low-temperature conversion of ketones to lactones". // Chem. Commun.; 1999; 525.

122. Kaneda, K.; Yamashita, T. "Heterogeneous Baeyer-Villiger oxidation of ketones using w-chloroperbenzoic acid catalyzed by hydrotalcites". // Tetrahedron Lett.; 1996; 37; 4555.

123. Renz, M.; Blasco, T.; Corma, A.; Fornes, V.; Jensen, R.; Nemeth, L. "Selective and Shape-Selective Baeyer-Villiger Oxidations of Aromatic Aldehydes and Cyclic Ketones with Sn-Beta Zeolites and H202". // Chem. Eur. J.; 2002; 8; 4708.

124. Corma, A.; Navarro, M. T.; Renz, M. "Lewis acidic Sn(IV) centers-grafted onto MCM-41-as catalytic sites for the Baeyer-Villiger oxidation with hydrogen peroxide". II J. Catal.; 2003; 219; 242.

125. Phillips, A. M. F.; Romao, C. "Synthesis of y-Butyrolactones by a Baeyer-Villiger Oxidation with Hydrogen Peroxide, Catalysed by Methyltrioxorhenium". IIEur. J. Org. Chem.; 1999; 1767.

126. Del Todesco Frisone, M.; Giovanetti, R.; Pinna, F.; Strukul, G. "Novel type of Pt(II) comlexes for Baeyer-Villeger oxidation of cyclic ketones". // Stud. Surf. Sci. Catal.; 1991; 66; 405.

127. Fermin, M. C.; Bruno, J. W. "Oxygen atom transfer with niobocene ketenes: Baeyer-Villiger chemistry with unusual regioselectivities". // Tetrahedron Lett.-, 1993; 34; 7545.

128. Gottlich, R.; Yamakoshi, K.; Sasai, H.; Shibasaki, M. "A New and Selective Metal-Catalyzed Baeyer-Villiger Oxidation Procedure". // Synletf, 1997; 971.

129. Kotsuki, H.; Arimura, K.; Araki, T.; Shinohara, T. "Sc(OTf)3- and TfOH-Catalyzed Baeyer-Villiger Oxidation of Carbonyl Compounds with m-Chloroperbenzoic Acid". II Synletf, 1999; 462.

130. Mujahid Alam, M.; Varala, R.; Adapa, S. R. "Bi(OTf)3-Catalyzed Baeyer-Villiger Oxidation of Carbonyl Compounds with m-CPBA". // Synth. Commun.; 2003; 33; 3035.

131. Mazzini, C.; Lebreton, J.; Furstoss, R. "Flavin-Catalyzed Baeyer-Villiger Reaction of Ketones: Oxidation of Cyclobutanones to y-Lactones Using Hydrogen Peroxide". II J. Org. Chem.; 1996; 61; 8.

132. Brink, G. J.; Vis, J.-M.; Arends, I. W. C. E.; Sheldon, R. A. "Selenium-Catalyzed Oxidations with Aqueous Hydrogen Peroxide. 2. Baeyer-Villiger Reactions in Homogeneous Solution". // J. Org. Chem.; 2001; 66; 2429.

133. Aoki, M.; Seebach, D. "Preparation of TADOOH, a Hydroperoxide from TADDOL, and Use in Highly Enantioface- and Enantiomer-Differentiating Oxidations". // Helv. Chim. Acta 2001; 84; 187.

134. Sugimura, T.; Fujiwara, Y.; Tai, A. "Asymmetric Baeyer-Villiger reaction: Diastereodifferentiating peracid oxidation of chiral acetal in the presence of Lewis acid". // Tetrahedron Lett.; 1997; 38; 6019.

135. Bolm, C.; Beckmann, O. "Zirconium-mediated asymmetric Baeyer-Villiger oxidation". // Chirality; 2000; 12; 523.

136. Bolm, C.; Schlingloff, G.; Weickhardt, K. "Optically Active Lactones from a Baeyer-Villiger-Type Metal-Catalyzed Oxidation with Molecular Oxygen". // Angew. Chem. Int. Ed.; 1994; 33; 1848.

137. Bolm, C.; Schlingloff, G. "Metal-catalysed enantiospecific aerobic oxidation of cyclobutanones". // J. Chem. Soc., Chem. Commun.; 1995; 1247.

138. Bolm, C.; Schlingloff, G.; Bienewald, F. "Copper- and vanadium-catalyzed asymmetric oxidations". II J. Mol. Cat. A: Chem.; 1997; 117; 347.

139. Gusso, A.; Baccin, C.; Pinna, F.; Strukul, G. "Platinum-Catalyzed Oxidations with Hydrogen Peroxide: Enantiospecific Baeyer-Villiger Oxidation of Cyclic Ketones". // Organometallics; 1994; 13; 3442.

140. Ito, K.; Ishiia, A.; Kurodaa, T.; Katsuki, T. "Asymmetric Baeyer-Villiger Oxidation of Prochiral Cyclobutanones Using a Chiral Cationic Palladium(II) 2-(Phosphinophenyl)pyridine Complex as Catalyst". // Synlett; 2003; 643.

141. Miyake, Y.; Nishibayashi, Y.; Uemura, S. "Asymmetric Baeyer-Villiger Oxidation of Cyclic Ketones Using Chiral Organoselenium Catalysts". // Bull. Chem. Soc. Jpn.; 2002; 75; 2233.

142. Lopp, M.; Paju, A.; Kanger, T.; Pehk, T. "Asymmetric Baeyer-Villiger oxidation of cyclobutanones". // Tetrahedron Lett.; 1996; 37; 7583.

143. Bolm, C.; Beckmann, O.; Cosp, A.; Palazzi, C. "Enantioselective Baeyer-Villiger Oxidations Catalyzed by Chiral Magnesium Complexes". // Synlett; 2001; 1461.

144. Bolm, C.; Beckmann, O.; Palazzi, C. "Chiral aluminum complexes as catalysts in asymmetric Baeyer-Villiger reactions of cyclobutanones". // Can. J. Chem.; 2001; 79; 1593.

145. Uchida, T.; Katsuki, T. "Cationic Co(III)(salen)-catalyzed enantioselective Baeyer-Villiger oxidation of 3-arylcyclobutanones using hydrogen peroxide as a terminal oxidant". // Tetrahedron Lett.; 2001; 42; 6911.

146. Watanabe, A.; Uchida, T.; Ito, K.; Katsuki, T. "Highly enantioselective Baeyer-Villiger oxidation using Zr(salen) complex as catalyst". // Tetrahedron Lett.; mi; 43; 4481.

147. Murahashi, S.-I.; Ono, S.; Imada, Y. "Asymmetric Baeyer-Villiger Reaction with Hydrogen Peroxide Catalyzed by a Novel Planar-Chiral Bisflavin". // Angew. Chem. Int. Ed.; 2002; 41; 2366.

148. Alphand, V.; Furstoss, R. "Asymmetric Oxidation Reactions" (Ed.: Katsuki, T.). // Oxford University Press, 2001,214.

149. Alphand, V.; Furstoss, R. "Handbook of Enzyme Catalysis in Organic Synthesis, Vol. 2" (Ed.: Drauz, K.; Waldmann, H.). // Willey-VCH, 1995, 744.

150. Gill, G. B. "Comprehensive Organic Chemistry" (Ed.: Trost, B. M.). // Pergamon Press, 1991, 887.

151. Giordano, C.; Castaldi, G.; Casagrande, F.; Belli, A. "Esters of a-arylalkanoic acids from masked a-halogenoalkyl aryl ketones and silver salts: synthetic, kinetic, and mechanistic aspects". // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1; 1982; 2575.

152. Tsuchihashi, G.; Kitajima, K.; Mitamura, S. "A new method for the synthesis of a-arylalkanoic acids by the use of 1,2-rearrangement of the aryl group". // Tetrahedron Lett.; 1981; 22; 4305.

153. Taylor, E. C.; McKillop, A.; Swann, B. P. "Thallium in organic synthesis. XXVII. Simple one-step conversion of acetophenones into methyl phenylacetates using thallium(III) nitrate(TTN)". // J. Am. Chem. Soc.; 1971; 93; 4919.

154. McKillop, A.; Swann, B. P.; Taylor, E. C. "Thallium in organic synthesis. XXXIII. One-step synthesis of methyl arylacetates from acetophenones using thallium(III) nitrate (TTN)". II J. Am. Chem. Soc.; 1973; 95; 3340.

155. Higgins, S. D.; Thomas, С. B. "Conversion of aromatic ketones into a-arylalkanoic acids. Oxidation by thallium(III) and by halogens". // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1; 1982; 235.

156. Camps, P.; Gimenez, S.; Farres, X.; Mauleon, D.; Carganico, G. "Easy and General Method for the Preparation of m- and p-Acylbenzoic Acids: A New Synthesis of rac-Suprofen". IILiebigs Ann. Chem.; 1993; 641.

157. Taylor, E. C.; Conley, R. A.; Katz, A. H.; McKillop, A. "Thallium in organic synthesis. 62. A convenient synthesis of a-arylsuccinic acids". // J. Org. Chem.; 1984; 49; 3840.

158. Van Aardt, T. G.; Van Heerden, P. S.; Ferreira, D. "The first direct synthesis of pterocarpans via aldol condensation of phenylacetates with benzaldehydes". // Tetrahedron Lett.; 1998; 39; 3881.

159. Myrboh, В.; Ila, H.; Junjappa, H. "One-Step Synthesis of Methyl Arylacetates from Acetophenones Using Lead(IV) Acetate". // Synthesis; 1981; 126.

160. Yamauchi, Т.; Nakao, K.; Fujii, K. "Oxidative rearrangement of aryl ethyl ketones to alkyl 2-arylpropanoates by lead(IV) acetate". // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1; 1987; 1433.

161. Singh, О. V. "Hypervalent iodine oxidation of aryl methyl ketones: A convenient route to methyl a-methoxyarylacetates". // Tetrahedron Lett.; 1990; 31; 3055.

162. Rappe, C. "The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond". // Wiley, New York, 1973,

163. Guijarro, D.; Yus, M. "The Favorskii rearrangement: Synthetic applications". // Curr. Org. Chem.; 2005; 9; 1713.

164. Mann, J. "Comprehensive Organic Chemistry" (Ed.: Trost, В. M.). // Pergamon Press, 1991, 839.

165. Ахрем, А. А.; Устынюк, Т. К.; Титов, Ю. А. "Перегруппировка Фаворского". // Успехи Химии; 1970; 39; 1560.

166. Kende, A. S. "The Favorskii Rearrangement of Haloketones." // Org. React. (N.Y.); 1960; 77; 261.

167. Baretta, A.; Waegell, B. "Reactive Intermediates" (Ed.: Abramovich, R. A.). // Plenum, New York, 1982, 527.

168. Zacuto, M. J.; Cai, D. "Iodine-mediated Z-selective oxidation of ketones to a,(3-unsaturated esters: synthesis and mechanistic studies". // Tetrahedron Lett.; 2005; 46; 8289.

169. Бейзер, M.; Лунд, X. "Органическая электрохимия". // Химия, Москва, 1988.

170. Хомяков, В. Г.; Бахчисарайцьян, Н. Г.; Томилов, А. П. "Труды IV совещания по электрохимии". // Изд. АН СССР, Москва, 1959,287.

171. Хомяков, В. Г.; Бахчисарайцьян, Н. Г.; Томилов, А. П. "Труды МХТИ им. Менделеева, вып. XXVI". //1959; 191.

172. Becker, J. Y.; Miller, L. L.; Siegel, Т. M. "Anodic a-cleavage of ketones". // J. Am. Chem. Soc.; 1975; 97; 849.

173. Becker, J. Y.; Byrd, L. R.; Miller, L. L.; So, Y.-H. "Remote anodic substitution of ketones". II J. Am. Chem. Soc.; 1975; 97; 853.

174. Campbell, С. В.; Pletcher, D. "The anodic oxidation of aliphatic ketones in trifluoroacetic acid". //Electrochim. Acta; 1978; 23; 923.

175. Hammerum, S.; Hammerich, 0. "Site-specific hydrogen abstraction in the electrochemical oxidation of ketones". // Tetrahedron Lett.; 1979; 52; 5027.

176. Yokoyama, M. "Das Verhalten des Cyclohexanes und seiner Derivative bei anodisher Oxydation". //Bull. Chem. Soc. Jpn.; 1933; 8; 71.

177. Barba, F.; Guirado, A.; Barba, I.; Lopez, M. "5-Cyclopentyl-5-hydroxypentanoic and 4-(2'-hydroxycyclohexyl)-butanoic acids lactones obtention by anodic oxidation of 1-decalone". // Tetrahedron Lett.; 1982; 23; 463.

178. Lopez-Segura, M.; Barba, F.; Aldaz, A. "Anodic oxidation of 2- and 3-methylcyclohexanones". II Electrochim. Acta; 1986; 31; 83.

179. Fujimoto, K.; Yamashita, N.; Tokuda, Y.; Matsubara, Y.; Maekawa, H.; Mizuno, Т.; Nishiguchi, I. "Unusual rearrangement by anodic oxidation of cycloalkanones in the presence of trifluoroacetic acid". // Electrochim. Acta; 1997; 42; 2265.

180. Boardman, W.; Edwards, G.; Lee, J. В.; Hampson, N. A.; Macdonald, К. I. "Oxidations at copper electrodes : Part 3. A novel copper-catalysed oxidation of acetophenones". // J. Electroanal. Chem.; 1971; 33; 95.

181. Shono, Т.; Matsumura, Y.; Katoh, S.; Fujita, Т.; Kamada, T. "A facile transformation of alkyl aryl ketones to methyl a-arylalkanoates by anodic oxidation in the presence of iodine or iodo compounds". // Tetrahedron Lett.; 1989; 30; 371.

182. Кривошеева, С. H.; Жукова, И. Ю.; Каган, Е. Ш. "Электрохимический синтез 3-карбметокси-2,2,5,5-тетраметилпирролидина". IIЖ. Прикл. Хим.; 2002; 75; 1566.

183. Barba, F.; Elinson, М. N.; Escudero, J.; Feducovich, S. К. "Indirect Electrochemical Oxidation of Cyclic Ketones: Influence of Ring Size, Mediator and Supporting Electrolyte on the Result of the Reaction". // Tetrahedron; 1997; 53; 4427.

184. Elinson, M. N.; Feducovich, S. K.; Dorofeev, A. S.; Vereshchagin, A. N.; Nikishin, G. I. "Indirect Electrochemical Oxidation of Aryl Alkyl Ketones

185. Mediated by Nal-NaOH System: Facile and Effective Way to a-Hydroxyketals". // Tetrahedron; 2000; 56; 9999.

186. Nikishin, G. I.; Elinson, M. N.; Makhova, I. V. "Electrochemical oxidation of ketones in methanol in the presence of alkali metal bromides". // Tetrahedron-, 1991; 47; 895.

187. Shono, Т.; Matsumura, Y.; Hashimoto, Т.; Hibino, K.; Hamaguchi, H.; Aoki, T. "Electroorganic chemistry. XXII. Novel anodic cleavage of glycols to carbonyl compounds". II J. Am. Chem. Soc.; 1975; 97; 2546.

188. Stevens, C. L.; Malik, W.; Pratt, R. "Isolation of an Epoxyether from the Reaction of a-Haloketone with Base". II J. Am. Chem. Soc.; 1950; 72; 4758.

189. Элинсон, M. H.; Федукович, С. К.; Дорофеев, А. С.; Верещагин, А. Н.; Никишин, Г. И. "Электрохимически индуцированная перегруппировка Фаворского алкилбензилкетонов". // Известия Акад. Наук, Сер. Хим.; 2003; 216.

190. Элинсон, М. Н.; Махова, И. В.; Никишин, Г. И. "Электрохимически индуцированная перегруппировка Фаворского превращение бензилкетонов в эфиры 3-фенилпропионовых кислот". // Известия Акад. Наук, Сер. Хим.; 1989; 1208.

191. DeWolfe, R. Н.; Young, W. G. "Substitution And Rearrangement Reactions Of Allylic Compounds". // Chem. Rev.; 1956; 56; 753.

192. Elinson, М. N.; Feducovich, S. К.; Dorofeev, A. S.; Nikishin, G. I. "Electrocatalytic oxidation of cyclic ketones". // 203rd ECS meeting; 2003; Paris, France, vol. MA 03-1, abstract 2568.

193. Brown, H. C. "Chemical effects of steric strains". II J. Chem. Soc.; 1956; 1248.

194. Элинсон, M. H.; Федукович, С. К.; Никишин, Г. И. "Электрохимическое окисление эфиров этан-1,1,2,2-тетракарбоновой кислоты в присутствии катализаторов-переносчиков электронов". // Известия Акад. Наук, Сер. Хим.; 1988; 96.

195. Солдатенков, А. Т.; Колядина, Н. М.; Шендрик, И. В. "Основы органической химии лекарственных веществ". // Мир, Москва, 2003.

196. Шулов, JI. М.; Хейфиц, Л. А. "Душистые вещества и полупродукты парфюмерно-косметического производства". // Агропромиздат, Москва, 1990.

197. CALM; MP // Moscow, Resonance, 1993, http://nmr.ioc.ac.ru/calm.zip.

198. Haasnoot, С. A. G.; De Leeuw, F. A. A. M.; Altona, C. "The relationship between proton-proton NMR coupling constants and substituent electronegativities: An empirical generalization of the karplus equation". // Tetrahedron; 1980; 36; 2783.

199. Allinger, N. L. "Conformational analysis. 130. MM2. A hydrocarbon force field utilizing VI and V2 torsional terms". // J. Am. Chem. Soc.; 1977; 99; 8127.

200. Burkert, U.; Allinger, N. L. "Molecular Mechanics". // American Chemical Society, Washington, 1982.

201. Bartlett, P. D. "Cis- and Trans-Chlorohydrins of Cyclohexene ". // J. Am. Chem. Soc.; 1935; 57; 224.

202. Alt, G. H.; Barton, D. H. R. "Some conformational aspects of neighbouring-group participation". II J. Chem. Soc.; 1954; 4284.

203. Eliel, E. L. "Stereochemistry of Carbon Compounds". // McGraw Hill Book Company, New York, 1962.

204. Eliel, E. L.; Haber, R. G. "Conformational Analysis. VII. Reaction of Alkylcyclohexyl Bromides with Thiophenolate. The Conformational Equilibrium Constant of Bromine." II J. Am. Chem. Soc.; 1959; 81; 1249.

205. Elinson, M. N.; Dorofeev, A. S.; Feducovich, S. K.; Nasybullin, R. F.; Litvin, E. F.; Kopyshev, M. V.; Nikishin, G. I. "Indirect electrochemical oxidation of piperidin-4-ones mediated by sodium halide-base system". // Tetrahedron; 2006; 62; 8021.

206. Cossy, J.; Molina, J. L.; Desmurs, J.-R. "A short synthesis of cisapride: a gastrointestinal stimulant derived from cis-4-amino-3-methoxypiperidine". // Tetrahedron Lett.; 2001; 42; 5713.

207. Lu, Y.-F.; So, R.; Slemon, C.; Oudenes, J.; Ngooi, T.-K. (Torcan Chemical Ltd., Canada). Patent WO 9611186,1996.

208. Van Daele, G. (Janssen Pharmaceutica N.V., Belgium). Patent EP76530,1987.

209. Kalai, Т.; Mugesh, G.; Roy, G.; Sies, H.; Berente, Z.; Hideg, K. "Combining benzod.isoselenazol-3-ones with sterically hindered alicyclic amines and nitroxides: enhanced activity as glutathione peroxidase mimics". // Org. Biomol. Chem.; 2005; 3; 3564.

210. Fujino, M.; Amano, Т.; Akutsu, H.; Yamada, J.-I.; Nakatsuji, S. "Azobenzene derivatives with a long alkyl chain and aminoxyls". // Chem. Commun.; 2004; 2310.

211. Krishna, M. C.; DeGraff, W.; Hankovszky, О. H.; Sar, C. P.; Kalai, Т.; Jeko, J.; Russo, A.; Mitchell, J. В.; Hideg, K. "Studies of Structure-Activity

212. Relationship of Nitroxide Free Radicals and Their Precursors as Modifiers Against Oxidative Damage". II J. Med. Chem.; 1998; 41; 3477.

213. Hiyama, Т.; Inoue, M. "Substitution at Secondary Benzylic Carbon with Aluminum Reagents: A Facile Synthesis of (±)-Naproxen ". // Synthesis; 1986; 689.

214. Arai, K.; Chara, Y.; Iizumi, Т.; Takakuwa, Y. "Short-step synthesis of naproxen. Regioselective Friedel-Crafts reaction of 2-chloro-2-alkylthio-propionates." // Tetrahedron Lett.; 1983; 24; 1531.

215. Лебедев, С. А.; Лопатина, В. С.; Берестова, С. С.; Петров, Э. С.; Белецкая, И. П. "Карбометоксиэтилирование арил- и алкилбромидов катализируемое комплексами никеля". IIЖ. Орг. Хим. 1986; 22; 1374.

216. Tashtoush, Н. I.; Sustmann, R. "Free Radical COupling of Alkyl and Aryl Halides with Electron-Deficient Alkenes Mediated by Chromium (II) Complexes". II Chem. Ber.; 1993; 126; 1759.

217. House, H. 0.; Umen, M. J. "Chemistry of carbanions. XXV. Reaction of various organocopper reagents with a,|3-unsaturated carbonyl compounds". // J. Org. Chem.; 1973; 38; 3893.

218. McPhee, W. D.; Klingsberg, E. "The Reaction of Some a-Chloroketones with Alkali". II J. Am. Chem. Soc.; 1944; 66; 1132.

219. Krabbenhofit, H. O. "Homoallyl and cyclopropylcarbinyl carbonium ion formations under strongly basic conditions". II J. Org. Chem.; 1979; 44; 4285.

220. Derien, S.; Dunach, E.; Perichon, J. "From stoichiometry to catalysis: electroreductive coupling of alkynes and carbon dioxide with nickel-bipyridine complexes. Magnesium ions as the key for catalysis. " II J. Am. Chem. Soc.; 1991; 113; 8447.

221. Kowalski, C.; Creary, X.; Rollin, A. J.; Burke, M. C. "Reductions of a-substituted ketones by lithium diisopropylamide". // J. Org. Chem.; 1978; 43; 2601.

222. Cope, A. C.; Fenton, S. W.; Spencer, C. F. "Cyclic Polyolefms. XXV. Cyclooctanediols. Molecular Rearrangement of Cyclooctene Oxide on Solvolysis." II J. Am. Chem. Soc.; 1952; 74; 5884.

223. Tsuji, T. "Acid-Catalyzed Oxidation of Oxiranes with Dimethyl Sulfoxide Giving a-Hydroxy Ketones". IIBull Chem. Soc. Jpn.; 1989; 62; 645.

224. Williamson, K. L.; Coburn, J. I.; Herr, M. F. "Acid-catalyzed-rearrangement of enol ester epoxides". II J. Org. Chem.; 1967; 32; 3934.

225. Pawlak, J. L.; Berchtold, G. A. "Synthesis of disodium 3-(l-carboxylatoethenyl)oxy.cyclohepta-l ,6-diene-l-carboxylate: a seven-membered ring analog of chorismate". И J. Org. Chem.; 1988; 53; 4063.

226. Plesek, J. "Hydrogenation of alkene- and cycloalkenecarboxylates on Pd/C catalyst". // Collect. Czech. Chem. Commun.; 1956; 21; 902.

227. Moriarty, R. M.; Prakash, O.; Karalis, P.; Prakash, I. "a-Hydroxydimethylacetal formation from aminoketones using hypervalent iodine". // Tetrahedron Lett.; 1984; 25; 4745.

228. Розанцев, Е. Г.; Криницкая, JI. А.; Нейман, М. Б. "О свободных иминоксильных радикалах в ряду гидрированного пиррола". // Известия Акад. Наук, Сер. Хим.; 1966; 675.

229. Pauly, Н.; Hueltenschmidt, А. "Ueber Pyrrolidin-ß-carbonsauren". // Chem. Ber.; 1903; 56; 3351.

230. Pauly, H.; Rossbach, J. "Ueber die Bildung von Pyrrolin- und Pyrrolidin-Derivaten aus Triacetonamin". II Chem. Ber.; 1899; 32; 2000.