Изучение механизма синтеза конденсированных 1,2,3-триазол-2-оксидов методом функционала плотности тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЗВЕРЕВА МАРИНА НИКОЛАЕВНА

ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА СИНТЕЗА КОНДЕНСИРОВАННЫХ 1,2,3-ТРИА30Л-2-0КСИД0В МЕТОДОМ ФУНКЦИОНАЛА ПЛОТНОСТИ

Специальности 02.00.03 - органическая химия 02.00.04 - физическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005536659

31 ОКТ 2013

Томск-2013

005536659

Работа выполнена на кафедре органической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Томский государственный педагогический университет» и на кафедре химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Красноярский государственный педагогический университет им. В.П. Астафьева»

Научный руководитель: Научный консультант:

доктор химических наук, профессор, Полещук Олег Хемович доктор химических наук, профессор, Горностаев Леонид Михайлович

Официальные оппоненты: Хлебников Андрея Иванович

доктор химических наук, профессор, Алтайский государственный технический университет им. И.И. Ползунова, декан факультета пищевых и химических производств

Соколова Ирина Владимировна, доктор физико-математических наук, профессор, Национальный исследовательский Томский государственный университет, профессор кафедры физической и коллоидной химии

Ведущая организация: Новосибирский институт органической химии

им. Н. Н. Ворожцова РАН

Защита состоится 21 ноября в 14:30 часов на заседании диссертационного совета Д.212.269.04 при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» по адресу: 634050, г. Томск пр. Ленина, 43.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-технической библиотеке ФГБОУ ВПО НИ ТПУ по адресу: 634050, г. Томск, ул. Белинского, 55. Автореферат разослан «,9лО» октября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета ¡^//-'СьС/ Т- М. Гиндуллина

Д.212.269.04 ^ ¿У'

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность. Хиноидиыс соединения вызывают н настоящее время интерес, так как многие из них известны как биологически активные соединения и лекарственные средства. Нередко биологическая активность их усиливается, если в молекулах присутствуют гетероциклические фрагменты. В последние годы описан синтетический подход к производным нафто- и антрахипонов, конденсированных с триазолокеидпым циклом и обладающих ярко выраженной противоопухолевой активностью.

Достаточно хорошо описан синтетический подход к нафто- и антратриазолоксидам. Однако механизм образования целевых продуктов не был изучен. Поэтому представляется актуальной задачей необходимость изучения механизмов образования хиноидных триазолоксидов и их предшественников квантово-химическим методом. Цель работы. Изучение возможности метода функционала плотности в исследовании физико-химических характеристик нафто- и антрахиноидных соединений и адекватном описании термодинамических и кинетических параметров их превращений. Использование полученных результатов для теоретического и экспериментального исследования процессов амипиропапия 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и 6П-6-оксоантра[1,9-сс)]изоксазолов и синтеза 1-11-4,9-диоксо-1//-нафто[2,3-11][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-К-5-(4-толуидипо)-6//, 1 \Н- 6,11-

диоксоантра[1,2-с1][1,2,3]гриазол-2-оксидов, включая определение переходных состояний, термодинамических параметров реакций и изучение механизмов реакций. Научная новизна работы. Впервые проведен квантово-химический анализ термодинамических параметров реакций и изучен механизм реакций аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохшюнов, механизм циклизации 2-азидо-3-(алкил(арил)-А-нитрозоамиио)-1,4-нафтохинонов в 1 -алкил(арил)-4,9-диоксо- 1#-нафто[2,3-<1][1,2,3]триазол-2-оксиды и механизм изомеризации 3-(алкил-Лг-питрозоамино)-5-(4-толуидино)-6//-6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазолов в 3-алкил-5-(4-толуидино)-6/7,1 \Н-6,11-диоксоантра[1,2-(1][ 1,2,3]триазол-2-оксиды. Определены строения и термодинамические характеристики реагентов, продуктов, интермедиатов и переходных состояний реакций.

Практическая значимость работы. Заключается в углублении представлений о механизме аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов, циклизации 2-азидо-З-(алкил(арил)-Дг-Ш1трозоамино)-1,4-нафтохинонов в 1-алкил(арил)-4,9-диоксо-1#-

нафто[2,3-<1][1,2,3]триазол-2-оксиды и изомеризации 3-(алкил-Л^-нитрозоами1ю)-5-(4-толуидино)-6Я-6-оксоантра[1,9-с(1]-изоксазолов в 3-алкил-5-(4-толуидино)-6Я,11Н-6,11-диоксоантра[1,2-<1][1,2,3]триазол-2-оксиды. Полученные результаты позволили выявить основные закономерности образования триазол-2-оксидного цикла, что делает возможным планирование синтеза триазолоксидов заданной структуры. Дана количественная оценка возможности использования базисного набора 6-ЗЮ(с1) в рамках метода функционала плотности в исследовании физико-химических характеристик азотсодержащих хиноидпых соединений, адекватном описании термодинамических и кинетических параметров их превращений. Полученные структурные, спектральные и термодинамические данные широкого ряда хипоидных соединений представляют практическую ценность для исследователей в области физической и органической химии.

Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Европейских симпозиумах по реакционной способности органических соединений (Хайфа, Израиль, 2009; Тарту, Эстония, 2011), 11 "м Ежегодном симпозиуме «ГСР-РгШуаЬгеиутропит» (Эссен, Германия, 2009), Научной школе-копференции по органической химии (Суздаль, Россия, 2009), Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком «СИГМА» исследование, инновации, технологии» (Омск, Россия, 2010), Х111 Молодежной научной школе-конференция «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, Россия, 2010), Всероссийской рабочей химической конференции "Бутлеровское ласледие-2011" (Казань, Россия, 2011), научно-практических конференциях «Химическая паука и образование Красноярья» (Красноярск, Россия, 2010-2011)

Публикации. Основные результаты по диссертационной работе опубликованы в 13 работах. Из них 5 статей в российских журналах, 8 тезисов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы. Работа изложена на 115 стр., включающих 17 таблиц и 13 рисунков. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, библиографии и приложения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Особенности аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и З-бром-5-ариламино-6Я-6-оксоантра[ 1,9-с£/]изокеазолов.

2. Сопоставление результатов расчетов структурных и спектральных характеристик ряда хиноидных соединений.

3. Механизм реакции амипирования пафтохинонов через образование двух переходных состояний и интермедиата. Термодинамические параметры реакции в газовой фазе и в растворителе. Энергетические профили поверхности реакции.

4. Механизм гстероциклизации 2-азидо-3-(К-Ы-нитрозоамино)-1,4-нафтохино1Юв в 1-К-4,9-диоксо-111-пафто[2,3-й][1,2,3,]триазол-2-оксиды. Длины связей и эффективный заряд па атомах. Энергетические характеристики реагента, продукта и переходного состояния в газовой фазе и в растворе.

5. Особенности реакции изомеризации 3-(Ы-алкил-Ы-нитрозамино)-5-(п-толуидипо)-611-6-оксоантра[1,9-с11]изоксазолов в 3-Г1-5-ариламино-6Н,11Н-6,11-диоксоантра[1,2-(1][1,2,3]триазол-2-оксидов. Термодинамические параметры реакции и анализ орбитальных взаимодействий.

6. Разработка синтетического подхода к 1-(ю-азидоалкил)-4,9-диоксо-1Н-нафто[1,2-с!][1,2,3]триазол-2-оксидам.

]. Амииирование 2,3-дихлор-1,4-пафтохипопов и 3-бром-5-арипамипо-6Н-6-

Проведено кинетическое изучение реакции амипирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона (1), 2,3-ДИХлор-5-гидрокси-1,4-нафтохинона (2).

Основное содержание работы

оксоаитра/1,9-С11/изоксазолов

X о

X он

X о

1Х = Н 2 X = ОН

3

4 X = Н

5 X = ОН

Схема 1

350 400 450 500 550 600

Рис.1. Аминирование 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона анилином в ДМФА (1= 50 "С, Сисхв = Г10"4, молярное соотношение 1:15, х = 0-191 мин)

Спектрофотометрический контроль изучаемых реакций не позволяет зафиксировать присутствие интермедиатов (3) в заметной концентрации (рис.1). Эти данные позволяют заключить, что стадия образования интермедиатов (3) является лимитирующей.

Кинетика этих реакций подчиняется уравнению Гаммета. (рис. 2а, б).

4-ОСНЗ 4-СНЗ З-СНЗ Н

Г!' = 0.9946

4-ОСНЗ ж 4-СНЗ З-СНЗ

н

у = -7.1823х - 9.354!,^

-0.3 -0.2 -ОД 0 0.1 0.2 0.3

о Гаммета

а) р'жс = -3,09, г ,КС1,= 0,988 б) р,кс„ = -3,18, г.жш = 0,997

ррасч = -6,56, г расч= 0,980 Ррасч = -7,18, г расч= 0,986

Рис. 2. Зависимость ^ к.,ф,|, от о Гаммета для аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона (а) и 2,3-дихлор-5-гидрокси-1,4-нафтохинона (б) ариламинами МН2-С6Н4-Х в смеси этанола и ДМФА (1:1) ири 50 "С и рассчитанные значения Г§к в газовой фазе первой стадии реакции в зависимости от о Гаммета

Установлено, что присутствие допорных заместителей в ядре ариламина ускоряет реакцию, а акцепторных замедляет сё. Значения р близки как для 2,3-дихлор-1,4-пафтохинона, так и для 2,3-дихлор-5-гидрокси-1,4-нафтохинона.

Для оценки выбранного нами метода квантово-химического расчета мы сравнили вычисленные параметры структурных и спектральных характеристик хиноидпых молекул с экспериментальными. Нами был выбран метод функционала плотности ВЗЬУР с базисным набором 6-ЗЮ(с1), широко используемый для изучения электронной структуры органических молекул.

Рассчитанные нами длины связей ((1) и валентные углы (со) исследованных молекул вместе с доступными экспериментальными данными дают хорошие корреляционные уравнения

(здесь г — коэффициент корреляции в — стандартное отклонение п — число соединений, входящих в корреляцию)

Значения длин волн УФ-спектров (X), ИК-спсктров (и) и спектров ЯМР 'Н и 13С (8) некоторых известных хиноидпых соединений позволили получить корреляционные соотношения между экспериментальными и рассчитанными параметрами. Эти уравнения (3-6) показывают, что проведенные нами расчеты позволяют оценивать спектральные параметры с достаточной степенью точности (рис. 3, 4).

2. Квантово-хттческие расчеты аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинопов.

фксп.)=-0.04 + 1.03 И(расч.) (г = 0.996; в = 0.02; п = 22) (1)

ш(эксп.)= -17.9+ 1.14 <о(расч.) (г = 0.982; б = 1.5; п = 32) (2)

X (эксп.) = -16 + 1.06 1(расч.) 5(эксп.) 'II = 0.16 + 1.01 5(расч.) 1II 5(эксп.)'3С = -1.8 + 1.05 5(расч.) ,3С и(эксп.)= 32 + 0.99 и(расч)

(г = 0.998; 5 = 7; п = 22) (3)

(г = 0.983; б = 0,5; п = 50) (4)

(г = 0.985; э = 4; п = 50) (5) (г = 0.995; в = 30; п = 18) (6)

1800

S

600

BOO loco 1200 1400 Рассчитанная частота.см'1

1600

I BOO

120 130 НО 150 160 170 180 190 Рассчитанный кимический сдыи1,ррм

Рис.3 Корреляционная зависимость между Рис.4 Корреляционная зависимость

методом B3LYP/6-31G(d) частотами ИК- рассчитанными методом B3LYP/6-

Полученные нами корреляционные соотношения экспериментальных и рассчитанных геометрических и спектральных параметров позволяю'!' предполагать, что рассчитанные структуры молекул, но-видимому, достаточно близки к реально существующим и метод расчета был выбран верно.

Методом функционала плотности нами был изучен механизм реакции аминирования 2,3-дихлор-1,4-пафтохинона( 1 ), 2,3 -дихлор-5-гидрокеи-1,4-нафтохинона (2). Мы предположили, что реакция аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафгохинонов проходит в две стадии с образованием интермедиата и двух переходных состояний. (Схема 1).

На B3LYP/6-3 lG(d) уровне теории мы рассчитали переходные состояния для ряда реакций (табл. 1). Для оптимизации переходных состояний нами использовался метод STQN (Synchronous Transit-Guided Quasi-Newton Methods). Для проверки переходного состояния были проанализированы колебания, соответствующие мнимой частоте и направление изменения структуры вдоль пути реакции (IRC).

Мы также рассчитали термодинамические параметры реакции аминирования с оптимизацией в газовой фазе и в растворе этилового спирта, используя модель РСМ.

В таблице 1 представлены результаты квантово-химических расчетов энтальпий (ДН), свободных энергий Гиббса реакций аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона и 2,3-дихлор-5-гидрокси-1,4-пафтохинона ароматическими аминами. Термодинамические параметры указывают на то, что все исследованные реакции

экспериментальными и рассчитанными

между экспериментальными и

спектра хинонов.

31G(d) химическими сдвигами ,3С в спектрах ЯМР

термодинамически выгодны как в газовой фазе, так и в растворителе. Однако в растворителе значения параметров примерно в полтора раза больше.

Таблица 1. Рассчитанные па В31-.¥Р/6-3^((1) уровне теории термодинамические параметры реакции аминирования, кДж/моль

субстрат амин АН Дв

Газ. фаза ЕЮН Газ. фаза ЕЮН

2.3-дихлор- 1.4-иафтохипо11 анилин -46.7 -62 -36.4 -52.3

п-толуидии -46.5 -70.5 -42.2 -66.8

м-толуидин -45 -68.8 -41.2 -66.1

п-анизидин -60.3 -83.2 -45.4 -68.9

п-хлоранилин -44,3 -65.9 -33.7 -56

2,3-дихлор-5-гидрокси-1,4-нафтохипои анилин -50.7 -65.1 -40.6 -55.3

п-толуидин -50.6 -73.3 -46.9 -71.3

м-толуидин -49.1 -74 -45.1 -64.6

п-анизидин -64.7 -86.2 -49.8 -72.2

п-хлоранилин -47.6 -43.3 -37.3 -33.6

В таблице 2, 3 представлены энергии активации, вычисленные по формуле (7), и константы скорости, вычисленные по формулам (8) и (9). Из полученных данных видно, что первая стадия реакции является лимитирующей, о чем говорит сравнение констант скоростей реакции.

Еа = АН* + ЯГ (7),

где ЛИ' - энтальпия активации реакции.

где Л - прсдэкспоненциальный множитель, Кв — постоянная Больцмана, Ь -постоянная Планка, - энтропия активации, С0 — стандартная концентрация, п -молскулярность реакции.

Еа

1<=Аект (9)>

где к — константа скорости, Л — предэкспонепциальный множитель, Еа — энергия активации.

Таблица 2. Рассчитанные на ВЗЬУР/6-3^(ф уровне теории кинетические параметры реакции аминирования в этиловом спирте.

субстрат амин Е.' кДж/ылль ДБ*1 Дж/моль К А' К1 М-'-с"1 Е,2 кДж/моль ДБ« Дж/мол4 К А2 К2 М"'-с"'

2.3-дихлор- 1.4- мафтохилон анилин 68,7 -209 2104 1,9 10" 81,2 19 1,7-1014 0,97

п-толуидин 62,8 -209 2104 2-10"-' 80,8 27 4,3-Ю'4 2,9

м-толуидин 68,9 -182 5,3-Ю' 4,4-10"' 71,5 -1,5 1,4-10" 4,1

п-анизидин 53,9 -196 9,7-104 3,5-10° 78,5 11 6,3-10" 1,1

п-хлоранилин 77,4 -172 1,8-10'* 4,7-Ю41 95,9 10 5,6-10" 0,00087

2,3- дихлорюгло н анилин 78,5 -187 2,9-Ю1 4,9-10'' 80,5 8 4,4-10" 0,34

п-толуидин 91 -162 5,8-Ю6 6,5-10*'" 76,8 -6 8,2-10'" 0,28

м-толуидин 93,5 -167 3,2-10" 1,3-10"'" 70,3 0.2 1,7-10" 8,3

п-анизидин 76,9 -205 3,3-Ю4 1,3-10"'' 77,7 9 4,9-10" 1,2

п-хлоранилин 110,3 -186 3,2-105 1,5-10"14 93,8 10 5,6-10" 0,002

Интересно, что полученные расчетным путем константы скорости, а именно в газовой фазе (таблица 3) также подчиняются уравнению Гаммета рис.2 (а, б). Хотя значения реакционных констант намного выше по абсолютной величине. По-видимому, это объясняется тем, что в газовой фазе ариламины не сольватируются растворителем, поэтому структурные изменения в реагенте более эффективно влияют на скорость взаимодействия.

Таблица 3. Рассчитанные на НЗЬ УР/6-31^(с1) уровне теории кинетические параметры реакции аминирования в газовой фазе.

субстрат амин Еа' кД ж/моль Дв" Дж/мол ьК А' К' М-'-с"' Е„2 кД ж/мол ь А8/2 Дж/моль К А2 К! М'-с-'

2.3- дихлор- 1.4- нафтохи нон анилин 93,5 -187 2,9-Ю5 1,2-10 " 152,3 -4 1-10" 2,МО'4

п-толуидин 91,9 -167 3,2-10'' 2,5-10'" 151,5 11 6,3-10" 1,8-10"

м-толуидин 93,5 -167 3,2-10' 1,3-10"' 140,9 -15 2,8-Ю'2 5,6- Ю'4

п-анизидин 75,5 -204 3,7-104 2,2-10-'' 148,8 -4 МО" 8,6-10"'

п-хлоранилин 99,1 -187 2,9-103 1,2-Ю12 162,7 -1 1,5-10" 4,5-10'6

2,3- дихлорю глон анилин 85,9 -189 2,3-10' 1,9-10'" 152,6 -4 1-10" 1,9-10'4

п-толуидин 84,5 -165 4,МО6 6,3-10'' 152 11 6,3-10" 1,4-10"

м-толуидин 85,9 -169 2,5-10'' 2,2-10"' 141,2 -10 5,МО12 8,9-10"

п-анизидин 67,6 -205 3,3-104 4,7-10* 149,4 -4 1-10" 6,8-Ю'4

п-хлоранилин 92,1 -190 2-Ю5 1,4-10" 162,8 -1 1,5-10" 4,3-10'6

Для сравнения рассчитанных термодинамических параметров методом ПЗЬУР/б-310(с1) мы также провели расчеты энергетического профиля реакции (Е) методом ВР86/Тг2Р+ в программе Амстердамский функционал плотности (АОР).

5а 56

Рис.5 Полный энергетический профиль реакции аминирования 2,3-дихлор-5-гидрокси-1,4-нафтохинона в газовой фазе и в растворе спирта: а) АН, б) АЕ

Можно видеть, что рассчитанные обоими методами расчета энергетические параметры достаточно близки между собой, несмотря на различия функционалов и базисных состояний. Это указывает на то, что метод функционала плотности, заложенный в обе схемы расчета, хорошо работает при исследовании механизма органических реакций.

Расчеты показали, что для всех реакций первые переходные состояния близки к структурам, в которых происходит ослабление связи между атомами хлора и углерода нафтохинона и образование слабой связи между атомом углерода нафтохинона и атомом азота аминогруппы ариламииа (-1.8А) (рис. 6а). Это переходное состояние находится в пределах валентных колебаний С...К связи (рис. 66).

Проведенный нами анализ показывает, что в первом переходном состоянии происходит поляризация связей, на что указывает увеличение дипольного момента до 8,6 Д.

Иптсрмсдиат представляет собой структуру, в которой атом хлора, в отличие от первого переходного состояния, находится на большем расстоянии от кольца нафтохинона, а атом водорода аминогруппы переходит к одному из атомов кислорода нафтохинона. Характерным отличием интермедиата от первого переходного состояния с точки зрения взаимодействия орбиталей является меньшая поляризация связей 5,4 Д. Исходя из расчетных данных видно, что во втором переходном состоянии, образующемся при отщеплении атома водорода от атома кислорода интермедиата, в отличие от остальных рассчитанных состояний, появляются весьма сильные орбитальные взаимодействия, включающие в себя трехцентровые С-С-Н

связи (ЗС*). Дипольный момент возрастает до 20Д, что указывает па увеличение поляризации связи.

| л ^ 1м

<# .* ф Шг <*§ Л

-Л

Рис. 6а. Валентное колебание С...Ы Рис. 66. Оптимизированная методом

связи первого переходного состояния ВЗЬУР/6-ЗЮ(а') структура первого

переходного состояния

& ш

■ Ш А 1

. ...... ^ .....а ' Л - 3 ^шА

Рис. 6в. Оптимизированная методом Рис. 6г. Оптимизированная методом

ВЗЬ\'Р/6-ЗЮ(с1) структура ВЗЬУР/б-31 С(с1) структура второго

интермедиата переходного состояния

Можно утверждать, что первая стадия реакции является лимитирующей, гак как сольватация первого переходного состояния много меньше, па что указывает дипольный момент переходных состояний.

3. Изучение механизма гетероциклизации 2-азидо-3-(К-1^-1штрозо(шш1о)-1,4-иафтохинонов в 1-11-4,9-диоксо-1 Н-нафто[2,3-(11 [ 1,2,3,]триазол-2-оксиды.

Циклизации 3-азидо-2-(К-Л'-нитрозоамино)-1,4-иафтохинонов включают переходные состояния по предполагаемым нитреновый (1) и согласованному (3) путям гетероциклизации или предварительное внутримолекулярное 1,3-диполярное циклоприсоединение с последующим отщеплением молекулы азота (2).

Переходные состояния на нуги образования нитреиа и 3 пути по-видимому идентичны, однако нитрен является истинным интермедиатом. Как известно из литературных данных нитренохиноилы дают целую гамму продуктов внутри и межмолекулярных превращений. В нашем же случае образуется единственный продукт реакции. Такое селективное протекание свидетельстует на наш взгляд о том, что реакция протекает по ненитреновому пути.

Квантово-химические расчеты, проведенные нами показали (табл. 4), что реакция циклизации идет через третье переходное состояние. Это состояние действительно переходное, так как имеет одну мнимую колебательную частоту (-521 см"') , характерную для переходного состояния и отвечающее за валентное колебание N...N2 связи (рис. 7 б).

На рис. 7 а приведена оптимизированные структура переходного состояния. Представлены длины наиболее важных связей в А и эффективные заряды на атомах, рассчитанные в приближении Малликепа. Видно, что длина связи N...N2 увеличивается и достигает значения 1,72А, характерного для переходных состояний.

Таблица 4 Энергетические характеристики реагента, переходных состояний и продукта в газовой фазе и в растворе

Молекула Е, а. е. Е, ккал/ Еакт, ккал/ В 1 'акт , Ев 1 акт В

(Гаусс) моль моль (Гаусс) ккал/ бензоле, бензоле,

(ЛОР) моль (АЭР) а.е. (Гаусс) ккал/моль (Гаусс)

Реагент -883,204 ■3842 ■883,352

ПС(1) ■883,172 ■3813 20,1 29 -883,313 24,5

ПС(3) ■883,169 ■3816 22,0 26 ■883,314 23,8

1 [родукг -883,276 ■3891 -883,426

** « 'л.Ж

Рис. 7а Оптимизированная структура Рис. 76 Валентное колебание N...N2

третьего переходного состояния взаимодействия в третьем

переходном состоянии Согласованный механизм, предложенный выше, и включающий

взаимодействие неподеленной пары электронов атома азота Д'-азидо фрагмента и

вакантной к -орбитали нитрозо группы представляется наиболее корректным.

3. Изучение реакции изомеризации 3-(1У-алкил-1\-нитрозамиио)-5-(п-

толуидипа)-6Н-6-оксоантра[1,9-ы1]изоксазолов в 3-1{-5-(п-толуидино)-

6Н,11Н-6,11-диоксоаитра!1,2-1Ц[1,2,3]триазол-2-оксиды.

Изомеризация 3-(Н-алкил-М-нитрозамипо)-5-(п-толуидино)-6Н-6-

оксоантра[1,9-«1]изоксазолов в 3-К-5-(п-толуидино)-611,111 [-6,11-диоксоантра| 1,2-

с!][1,2,3]триазол-2-оксиды согласно полученным нами данным также протекает без

9 к=сн2-с6н5

участия нитрена.

В пользу данного заявления свидетельствуют следующие аргументы: Так кипячение антраизоксазола (7) в о-дихлорбензоле приводит к образования двух веществ имидазола (12) и амина (13). Образование этих продуктов объясняется нитреновым механизмом. Нитрен, получающийся в результате разрыва связи N-0 может межмолекулярно дегидрировать другие молекулы и превращаться в амин (!3). Этот же нтрен может внедриться в связь С-Н, образуя имидазолин, который далее

дегидрируется до имидазола (12). Циклизация же К- иитрозосоедииений протекает в гораздо более в мягких условиях, например, при кипячение в хлороформе, бензоле.

Термический анализ поведения исходных М-нитрозосоединений позволяет обнаружить, что уже при 105-115 °С в образцах (8, 9) наблюдается эндотермический процесс (рис. 7а). В то же время экзотермическое превращение вещества (7) в продукты (12) и (13) наблюдается лишь при 200-210 "С. (рис. 7 б).

Температура ГС

Рисунок 7а Дериватограмма 3-(бензш1-И-нитрозоамино)-5-(4-толуидино)-б-оксо-6Н-антра[ 1,9-сс1] изоксазола

тг /%

о нн.

У

120.0 115.0 110.0 105.0 100.0 95.0 90.0 85.0 80.0

50.0 100.0 150.0 200.0 250.0 Температура ГС

300.0

ДСК /(мВт/мг) ? экзе

16 14 12 10 8 6 4 2 0

-2

350.0

Рисунок 76 Дериватограмма превращения вещества 7 в продукты 12 и 13 Полученные данные могут свидетельствовать о том, что изомеризация N1-нитрозосоединений (8, 9) в триазолоксиды (10, II) не включает образование нитренов, а протекает, по-видимому, по согласованному механизму. Дополнительным подтверждением этому служат квантово-химические расчеты. В результате этой реакции циклизации антраизоксазолы (6, 7) превращаются в антратриазолоксиды (10,11) через образование промежуточного переходного состояния (14). Экспериментально этот промежуточный комплекс идентифицировать невозможно, поэтому реально можно применить только квантово-химические расчеты.

В таблице 5 представлены результаты квантово-химических вычислений энтальпий (ДН), и энергий активации реакции циклизации. Рассчитанные термодинамические параметры указывают па то, что исследованная реакция термодинамически выгодны как в газовой фазе, так и в растворителе. Таблица 5 Термодинамические и зарядовые характеристики рассчитанных молекул

ДН, кДж/моль Е акт кДж/моль ДБ' Дж/мольК

ДН(8а5) -125,4 117 -5,4

ДН(с1т5о) -96 121

ЛН(толуол), -79 109

Расчеты показали также, что для реакции циклизации переходное состояние представляют собой структуру, в которых происходит ослабление связи кислород-азот и образование слабой связи между атомами азота нитрозогруппы (2.04А) (Рис. 8а).

021

№2

Н24

^ 3 «

.....¡у! а ль Ф

Щ

Л я

N23

Щ? 1

Г4

4

" ф

ф-.....Л щ

т ф 4

Ф,

А®

Рисунок 8а Оптимизированная Рисунок 86 Мнимое колебание

структура переходного состояния переходного состояния

Таблица 6. Результаты анализа методом натуральных орбиталей

Молекула Взаимодействие р 12) с.,, ,

орбиталей ккал/м

ОЛЬ

Реагент ЬРЫ2з—>а* (N24-042) 57

и>042-^*(Ы2з-Ы24) 27

Переходное ЬРК24^О*(021-М22) 46

состояние ЬРН2З-^О*(Н24-042) 75

1,Р042—>о*(Ы24-Ы2з) 25

1 Тродукт ЬР042^а*(К22-Ы24) 102

ЬР042->о*(М23-1\Г24) 26

Таблица 7 зарядовые характеристики

Реагент Переходное состояние 11роду юг

Ч(ИН) -0,10 -0,18 -0,23

4(^24) 0.22 0.30 0.44

4(0«) -0.34 -0.32 -0.42

Проведенный нами анализ методом натуральных орбиталей связей также показывает, что при реакции циклизации происходит поляризация связей при переходе от реагента к продукту с увеличением отрицательного заряда на атоме О42 и положительного заряда на атоме N24. В табл. показаны взаимодействия между НЭП и разрыхляющими орбиталями (с*). В переходном состоянии (14) наблюдается взаимодействие ЬР^—>о*(02г^2)5 указывающее на возмущение орбиталей атомов N24, N221102,.

4. Функционализация 1-(со-хлоралкил)-4,9-диоксо-1Н-пафто[1,2-(!][1,2,3]триазол-2-оксидов

Как было сказано ранее триазолоксиды обладают биологической активностью. В связи с этим нами проводились исследования функционализации заместителей, находящихся в положение 1. С этой целью известные или полученные ранее ш-гидроксиалкилтриазолоксиды были превращены в ш-хлорпроизводные, которые в свою очередь в реакции с азидом натрия превращены в соответствующий азид.

О (СН2)п-С| о (cH2)n-N3

UyQN-o -БмйГ-

о о

п=3,4

Полученные функционализированные триазол-2-оксиды тестировались на предмет их противоопухолевой активности в лаборатории механизмов гибели опухолевых клеток Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН. Установлено, что продукты обладают ярко выраженной противоопухолевой активностью

ВЫВОДЫ

1. Изучены кинетические особенности реакции аминирования 2,3-днхлор-1,4-пафтохинонов. Получена линейная корреляция констант скоростей с а-константами Гаммета. Близкие отрицательные значения реакционных констант указывают на сходный механизм изученных реакций.

2. Показано, что методы функционала плотности в программных пакетах GAUSSIAN и ADF дают адекватные результаты в предсказании структурных и спектральных параметров хиноидных соединений, а также в описании термодинамических и кинетических параметров реакций.

3. Впервые проведено теоретическое исследование реакций аминирования 2,3-дихлор-1,4-пафтохинонов в различных реакционных средах. Рассчитаны термодинамические параметры реакций в газовой фазе и в растворителе с оптимизацией в рамках метода РСМ. Показано, что реакция аминирования проходит по двум стадиям с образованием интермедиата и двух переходных состояний.

4. Впервые квантово-химически изучен механизм гетероциклизации 2-a3[i/(o-3-(R-N-ii!iipo!oa,\uiiio)-1,4-нафтохинонов в 1 -Р-4,9-диоксо-1 Н-нафто[2,3-с1][1,2,3,]триазол-2-оксиды. Показано, что согласованный механизм является наиболее выгодным, что подтверждается энергетическими характеристиками реагента, продукта и переходного состояния в газовой фазе и в растворе.

5. Впервые проведено теоретическое и экспериментальное исследование процесса изомеризации 3-(1Ч[-алкил-М-нитрозамино)-5-(н-толуидино)-6Н-6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазолов в 3-К-5-ариламино-611,1111-6,11-диоксоантра[1,2-d][l,2,3]ipna30Ji-2- оксиды. Экспериментальные данные и квантово-химические расчеты свидетельствует о том, что изомеризация не включает образование питрепов, а протекает, по-видимому, по согласованному механизму.

6. Разработан способ получения 1-(3'-азидоалкил)-4,9-диоксо-1Н-нафто[1,2-с1][1,2,3]триазол-2-оксидов, обладающих высокой биологической активностью.

Основные содержание работы изложено в следующих публикациях

1. Зверева, М.Н. Исследование механизма циклизации ароматических азидов методом функционала плотности./ О.Х. Полещук, М.Н. Зверева, JI.B. Долгушина // Фундаментальные исследования - 2009 - №5 - С.31-33.

2. Зверева, М.Н.. Исследование механизма реакции аминирования методом теории функционала плотности. / М.Н. Зверева, О. X. Полещук, А. Г.Яркова, Л. В. Долгушина, Л. М. Горностаев // Современные наукоёмкие технологии -2010 - №6 -С.7-16.

3. Зверева, М. Н. Исследование механизма реакции образования триазолоксидов с использованием теории функционала плотности. / М. II. Зверева, О. X. Полещук, А. Г. Юрьева, Л. В. Долгушина, Л. М. Горностаев // Бутлеровские сообщения -2010-Т. 19-№3-С. 21-28.

4. Зверева, М.Н., Исследование механизма реакции аминирования дихлорнафтохинонов па основании теории функционала плотности / M.II. Зверева, О. X. Полещук, Л. В. Долгушина, В. Д. Огородников, Л. М. Горностаев.// Бутлеровские сообщения- 2011 - Т.25 - №5 - С. 52-59.

5. Зверева, М. Н. Об особенностях образования нафто- и антратриазолоксидов из 2-азидо-З-(Н-алкил-М-питрозамипо)-1,4-нафтохиионов и 3-(N-;uikhji-N-нитрозамино)-5-ариламино-6Н-6-оксоантра [1,9-сс1]изоксазолов. / Л.В. Долгушина, М.Н Зверева, О.Х. Полещук, Л.М. Горностаев, Т.И. Лаврикова // Бутлеровские сообщения - 2011 - Т.28 - №18- С. 63-73.

6. М. N., Zvereva Experimental and quantum-chemical researches of cyclisation of 2-azido-3-(N-nitroso-N-alkylamino)naphthalene-l,4-dioncs into the l-alkyl-4,9-dioxo-4,9-dihydro-lH-naphtho[2,3-d][ 1,2,3]triazole-2-oxide / L. V. Dolgushina, M. N. Zvereva, L. M. Gornostaev.// 11th JCF-Friihjahrssymposium - Essen 2009- P. 110.

7. M. N., Zvereva DFT study of the mechanism of the cyclisation of 2-azido-3-(N-nitroso-N-alkyIamino)naphthalene-l,4-diones / O.H. Poleshchukm, M. N. Zvereva, L.V. Dolgushina, L. M. Gornostaev. //Abstracts of The 12th European Symposium on Organic Reactivity Israel Haifa - 2009 - P. 125.

8. Зверева, М. Н. Применение теории функционала плотности к изучению переходного состояния реакций аминирования нафтохинонов. / М.Н. Зверева// XIII Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии»: Сборник тезисов Новосибирск, -2010 -С. 115.

9. Зверева, М. II. Применение теории функционала плотности к анализу механизма реакции аминирования дихлорюглона./ М.Н. Зверева, JI.B. Долгушина//Труды всероссийской научной молодежной школы-конференции. Химия под знаком «СИГМА» исследование, инновации, технологии. Омск - 2010 - С. 232-233.

10. Зверева, М. H. Исследование механизма реакции аминирования дихлорнафтохинонов / М.Н. Зверева, JI. В. Долгушина, JI, М. Горностаев О. X. Полещук // Материалы IV Региональной научно-практической конференции «Химическая наука и образование Красноярья». Красноярск - 2010 - С. 59-61.

11. М. N., Zvereva DFT study of the mechanism of the cyclization of the azides and isoxazoles./ O.I I. Poleshchuk, M. N. Zvereva, L.M. Gornostaev, B. Nogaj //The 13 th European Symposium on Organic Reactivity. Book of Abstracts. Tartu, Estonia-2011-P.90.

12. Зверева, M. H. Термические и фотолитические превращения 3-Я-амино-5-толуидино-6П-6-океоантра[1,9^]изоксазолов / Е.А. Логинова, К.И. Казадаева, Т.И. Лаврикопа, M.II. Зверева, Л. В. Долгушина // Материалы V Региональной научно-нрактической конференции "Химическая наука и образование Красноярья". Красноярск-2011-С. 58-62.

13. Зверева, М. II. Синтез и свойства 1-(ш-азидоалкил)-4,9-диоксонафто[1,2-d]ipnarioii-2-oKCn;(oii. / М.Ю. Биче-оол, A.A., Мыжылай, A.C. Кузнецова, M.II. Зверева, Л. М. Горностаев //Материалы XIV Всероссийской (с международным участием) научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодежь и наука XXI века». Красноярск - 2013-Т.28-С.4.

Подписано в печать 16.10.2013 Формат 60x84/16 Бумага «Svetocopy», «ColorCopy». Печать XEROX. Усл.печ.л. 1,40. Уч.-изд.л. 0,74. Заказ 2/18.10.13 -01 . Тираж 100 экз.

ООО «СКАН», Студенческий центр, 634050, Томская область г. Томск, д П Советская,80, тел.: (3822) 56-17-26, e-mail: ntb@scan.tom.ru,

сайт: scan.tom.ru.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«Томский государственный педагогический университет» ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«Красноярский государственный педагогический университет им. В.П.

Астафьева»

ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА СИНТЕЗА КОНДЕНСИРОВАННЫХ 1,2,З ТРИАЗОЛ-2-ОКСИДОВ МЕТОДОМ ФУНКЦИОНАЛА ПЛОТНОСТИ

02.00.03 - Органическая химия 02.00.04. - Физическая химия

На правах рукописи

04201451574

Зверева

Марина Николаевна

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

О. X. Полещук Научный консультант:

доктор химических наук, профессор

Л. М. Горностаев

Томск - 2013 г.

Оглавление

Общая характеристика работы...............................................................................5

Глава I. Литературный обзор...............................................................................10

1.Синтез азотистых пяти- и шестичленных гетероциклов на основе внутримолекулярных циклизаций нитренов и их предшественников............10

1.1.Синтез пяти-, шестичленных азотистых гетероциклов путем внедрения нитрена в связь С-Н...........................................................................................11

1.1.1. Гетероциклизации нитренов и их предшественников с орто- или вицинально-расположенными группами, содержащими зр3-гибридный атом углерода...................................................................................................11

1.1.2. «Карбазольные» циклизации...............................................................12

1.1.3. Гетероциклизации 1-алкенил-2-азидоаренов в производные индола ...........................................................................................................................15

1.2. Циклизации ароматических о-нитро- и о-нитрозоарилазидов...............16

1.3. Синтез 2,1-бензизоксазолов из о-азидокарбонильных соединений.......18

1.4. Внутримолекулярные циклизации 2-азидоаренов, включающие образование связей азот-азот............................................................................21

1.4.1. Синтез индозолов..................................................................................21

1.4.2. Синтез триазолов...................................................................................22

1.4.3. Синтез конденсированных 1,2,3-триазол-2-оксидов.........................22

1.2. Квантово-химические методы расчета.....................................................25

1.2.1. Основы теории функционала плотности............................................25

1.2.2. Базисные наборы...................................................................................30

1.2.3. Метод натуральных орбиталей связи (NBO).....................................35

1.2.4. Программный пакет Gaussian..............................................................37

1.2.5. Программный пакет ADF.....................................................................39

1.2.6. Континуальная модель растворителя..................................................25

Глава II Синтез 1-К-4,9-диоксо-1Я-нафто[2,3-с1][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-К-5-(4-толуидино)-6Я, 1 \Н-6,11 -диоксоантра[ 1,2-d] [ 1,2,3]триазол-2-оксидов (обсуждение результатов).....................................................................................46

2.1. Аминирование 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и З-бром-5-ариламино-6//-6-оксоантра[ 1,9-сяГ]изоксазолов..................................................................46

2.2. Квантово-химические расчеты аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов.....................................................................................................52

2.3 Изучение механизма гетероциклизации 2-азидо-3-(К.-Аг-нитрозоамино)-1,4-нафтохинонов в 1 -11-4,9-диоксо- 1Я-нафто[2,Ъ-сЦ[ 1,2,3,]триазол-2-оксиды.................................................................................................................65

2.4 Изучение реакции изомеризации 3-(1\1-алкил-1М-нитрозамино)-5-(4-толуидино)-6Н-6-оксоантра[ 1,9-сс1]изоксазолов в 3-11-5-(4-толуидино)-

6Н, 11Н-6,\ 1-диоксоантра[1,2-б/][1,2,3]триазол-2-оксидов............................71

2.5. Синтез 1-(со-хлоралкил)-4,9-диоксо-1//-нафто[2,3-с1][1,2,3]триазол-2-оксидов и 1 -(со-азидоалкил)-4,9-диоксо-1 Н-нафто[ 1,2-с1][ 1,2,3]триазол-2-оксидов................................................................................................................80

3.1. Материалы и оборудование.......................................................................82

3.2. Аминирование 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и 3-бром-5-(4-толуидино)-6//-6-оксоантра[ 1,9-сс/]изоксазолов.............................................83

3.2.1. Ариламинирование 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов...........................83

3.2.2. Аминирование 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов анилином в смесях ДМФА-этанол..................................................................................................86

3.2.3. Аминирование 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона алкиламинами в смесях ДМФА-этанол..................................................................................................87

3.2.4 Аминирование 3,5-дибром- и 3-бром-5-ариламино-6Н-6-оксо антра[1,9-сйГ]изоксазолов...................................................................................87

3.3. Нитрозирование 3-амино-5-(4-толуидино)-6-оксо-6//-антра[1 ,9-сйГ] изоксазолов.........................................................................................................89

3.4. Получение 3-Алкил-5-(4-толуидино)-6,11-диоксо-6,11-дигидро-ЗЯ-антра[1,2-</|[1,2,3]триазол-2-оксиды................................................................90

3.4.1. Определение параметров активации реакции изомеризации 3-(Ы-бензил-Ы-нитрозамино)-5-(4-толуидино)-6Н-6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазола в 3-бензил-5-(4-толуидино)-6Н,11Н-6,11-диоксоантра[1,2-ё][1,2,3]триазол-2-оксиды..............................................................................90

3.5. Термолиз 3-бензиламино-5-(4-толуидино)-6-оксо-6Я-антра[ 1,9-сс/]изоксазола......................................................................................................92

3.6. Синтез функционализированных триазолоксидов..................................93

3.6.1. Синтез 1 -(3'-хлоралкил)-4,9-диоксо- 1//-нафто[2,3-с/][ 1,2,3]триазол-2-оксидов..........................................................................................................93

3.6.2. Функционализация триазолоксидов....................................................96

Выводы...................................................................................................................97

Библиография.........................................................................................................99

ПРИЛОЖЕНИЯ...................................................................................................113

Общая характеристика работы

Актуальность исследования. Хиноидные соединения обретают все новые области практического использования: медицинские препараты, аналитические реагенты, компоненты для ЖК композиций, люминофоры флуоресцентные метки для биохимических объектов, химикаты для сельского хозяйства [1-5]. В настоящий момент интерес вызывают хиноны и их производные, обладающие лечебными качествами. Среди хиноидных соединений известны противоопухолевые, антивирусные,

антивоспалительные вещества, витамины [6;7]. Зачастую биологическая активность хинонов усиливается, в случае если в их молекулах находятся гетероциклические фрагменты.

Молекулы хиноидных соединений, содержащие гетероциклические фрагменты, в том числе фурановый, пирановый, имидазольный, пиримидиновый, триазольный, триазолоксидный циклы придают молекулам всевозможные виды биологической активности [1;8-10], в следствии этого актуальным считается исследование механизмов реакций синтеза хинонов, в молекулах которых имеется конденсированный гетероцикл. Подобные конденсированные хиноны получаются либо общими способами органического синтеза, или же уникальными способами. В недавно опубликованных работах описаны синтетические подходы к 1-11-4,9-диоксо-1 Н-нафто[2,3-с1] [ 1,2,3]триазол-2-оксидам и 3-К-5-ариламино-6НД1Н-6,11-диоксоантра[1,2-с1][1,2,3]триазол-2-оксидам [11;12]. Но механизмы образования целевых продуктов в цитируемых работах только постулировались без использования квантово-химических методов. В следствии этого с учетом выявленной противоопухолевой активности препаратов, представляется необходимость привлечения методов современной физической химии к исследованию механизмов образования хиноидных триазолоксидов, а еще их предшественников. Физическая химия

достигла значительного прогресса в исследовании электронного строения и физико-химических характеристик многих органических соединений и реакций, хотя в данной области есть трудности, связанные с проблемами неэмпирического квантово-химического расчета механизмов химических реакций. Поэтому исследование эффективных квантово-химических подходов к изучению строения хиноидных соединений, термодинамики, кинетики и механизмов их превращений с учетом влияния среды, такие как реакций гетероциклизации считается важной проблемой для множества разделов как органической, но и физической химии. Задача работы. Исследование возможностей метода функционала плотности в исследовании физико-химических характеристик нафто- и антрахиноидных соединений и описании термодинамических и кинетических параметров их превращений. Применение полученных результатов для теоретического и экспериментального исследования процессов аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и 6Н-6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазолов и синтеза 1-11-4,9-диоксо-1Н-нафто[2,3-ё][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-11-5-(4-толуидино)-6Н,11Н-6Д 1-диоксоантра[1,2-с1][1,2,3]триазол-2-оксидов, включая

определение переходных состояний, термодинамических характеристик реакций и исследование механизмов реакций. Научная новизна. • Впервые применялись методы функционала плотности ВЗЬУР/б-З Ю(с1) и ВР86/Т72Р для изучения структурных, спектральных и термодинамических характеристик хиноидных соединений. • Впервые проведено теоретическое и экспериментальное исследование термодинамических и кинетических характеристик реакций и изучен механизм реакций аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и 6Н-6-оксоантра[1,9-сё]изоксазолов в спирте и ДМФА. • Изучен механизм циклизации 2-азидо-3-(алкил(арил)-Ы-нитрозоамино)-1,4-нафтохиноны в 1 -алкил(арил)-4,9-диоксо-1 Н-нафто[2,3-ё][1,2,3]триазол-2-оксиды квантово-химическим методом и проведен анализ термодинамических характеристик. • Впервые проведено теоретическое и экспериментальное исследование термодинамических и кинетических

параметров реакции изомеризации 3-(Ы-алкил-Ы-нитрозамино)-5-(п-толуидино)-6Н-6-оксоантра[1,9-сс1] изоксазолов в 3-11-5-ариламино-6Н,11Н-6,11-диоксоантра[1,2-ё][1,2,3]триазол-2- оксиды. • Разработан синтетический подход к 1 -(со-азидоалкил)-4,9-диоксо-1 Н-нафто[ 1,2-с1] [ 1,2,3]триазол-2-оксидам.

Практическая значимость работы заключается в расширении и углублении представлений о механизме аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов, циклизации 2-азидо-3-(алкил(арил)-Ы-нитрозоамино)-1,4-нафтохинонов в 1 -алкил(арил)-4,9-диоксо-1 Н-нафто[2,3-с1][ 1,2,3]триазол-2-оксиды и изомеризации 3-(алкил-1М-нитрозоамино)-5-(4-толуидино)-6Н-6-оксоантра[1,9-сс!]изоксазолов в 3-алкил-5-(4-толуидино)-6Н,11Н-6,11-диоксоантра[ 1,2-6] [ 1,2,3]триазол-2-оксиды. Полученные результаты позволили обнаружить ключевые закономерности образования триазол-2-оксидного цикла. Дана оценка возможностей базисного набора 6-ЗЮ(с1) в рамках метода функционала плотности в исследовании физико-химических характеристик азотсодержащих хиноидных соединений, правильном описании термодинамических и кинетических характеристик их превращений. Полученные структурные, спектральные и термодинамические данные широкого ряда хиноидных соединений представляют практическую ценность для исследователей в области физической и органической химии. Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Европейских симпозиумах по органической реакционной способности (Хайфа, Израиль, 2009; Тарту, Эстония, 2011), Пом Ежегодном симпозиуме «ГСР-РгиЬуаЬгззутрозшт» (Эссен, Германия, 2009), Научной школе-конференции по органической химии (Суздаль, Россия, 2009), Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком «СИГМА» исследование, инновации, технологии» (Омск, Россия, 2010), XIII Молодежной научной школе-конференция «Важные проблемы органической химии» (Новосибирск, Россия, 2010), Всероссийской рабочей химической конференции «Бутлеровское наследие-2011» (Казань, Россия, 2011), научно-

практических конференциях «Химическая наука и образование Красноярья» (Красноярск, Россия, 2010-2012). Публикации. Ключевые итоги по диссертационной работе опубликованы в 13 работах. Из их 5 заметки в отечественных, тезисы 4 отчетов в мат-лах всероссийских и тезисы 4 отчетов на Интернациональных конференциях и симпозиумах. Объем и текстура работы. Работа изложена на 115 стр., включающих 17 таблиц и 13 рисунков. Диссертация состоит из введения, 3-х глав, заключения, библиографии и приложения. Глава 1 дает литературный обзор синтезу азотистых пяти- и шестичленных гетероциклов и квантово-химические способам расчета. В последующих главах излагаются и дискуссируются последствия собственных изысканий творца. Диссертация завершается выводами и перечнем списка литературы из 128 наименований. Положения, выносимые на защиту:

1. Особенности аминирования 2,3-дихлор-1,4-нафтохинонов и З-бром-5-ариламино-6//-6-оксоантра[ 1,9-сйГ|изоксазолов.

2. Сопоставление результатов расчетов структурных и спектральных характеристик ряда хиноидных соединений.

3. Механизм реакции аминирования нафтохинонов через образование двух переходных состояний и интермедиата. Термодинамические параметры реакции в газовой фазе и в растворителе. Энергетические профили поверхности реакции. Анализ методом натуральных орбиталей.

4. Механизм гетероциклизации 2-азидо-3-(К-Ы-нитрозоамино)-1,4-нафтохинонов в 1-Я-4,9-диоксо-1Н-нафто[2,3-с1][1,2,3,]триазол-2-оксиды. Длины связей и эффективный заряд на атомах. Энергетические характеристики реагента, продукта и переходного состояния в газовой фазе и в растворе. Анализ разделения энергии.

5. Особенности реакции изомеризации 3-(1М-алкил-М-нитрозамино)-5-(4-толуидино)-6Н-6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазолов в 3-Я-5-толуидино-6Н, 11Н-6,11 -диоксоантра[ 1,2-с1] [ 1,2,3]триазол-2-оксидов.

Термодинамические параметры реакции и анализ орбитальных взаимодействий.

6. Разработка синтетического подхода к 1-(ш-азидоалкил)-4,9-диоксо-1Я-нафто[ 1,2-6] [ 1,2,3]триазол-2-оксидам.

Глава I. Литературный обзор

1.Синтез азотистых пяти- и шестичленных гетероциклов на основе внутримолекулярных циклизаций нитренов и их предшественников

В химии в настоящий момент накоплен очень большой опыт использования предшественников нитренов в синтезе органических соединений. Многочисленные обзоры, монографии [13-17] посвящены описанию способов получения наиболее важных предшественников нитренов, генерированию из них нитренов, установлению их состояния, исследованию реакционной способности. В самом общем виде реакции нитренов возможно разделить на две категории - межмолекулярные и внутримолекулярные. Наибольшее синтетическое значение, с нашей точки зрения, имеют внутримолекулярные превращения нитренов, так как конкретно в данных реакциях целевые продукты чаще получаются избирательно и с высоким выходом. Следует заметить, собственно в синтетической органической химии нередко все аналогичные реакции называются «нитреновыми», хотя далеко не всегда в похожих реакциях на самом деле зарегистрировано роль нитренов; в ряде всевозможных случаев образование конечных продуктов происходит именно из предшественника нитрена.

Среди внутримолекулярных реакций нитренов и их предшественников отличительное значение имеют такие, в следствии которых возникают азотистые гетероциклы, труднодоступные иными маршрутами. В этом обзоре рассмотрены синтетические и теоретические нюансы образования пяти-, шестичленных азотистых гетероциклов из предшественников нитренов.

1.1.Синтез пяти-, шестичленных азотистых гетероциклов путем внедрения нитрена в связь С-Н

1.1.1. Гетероциклизации нитренов и их предшественников с орто- или вицинально-расположенными группами, содержащими Бр-^-гибридный атом углерода

Внутримолекулярные реакции внедрения нитренов происходят основным образом в связи С-Н при БрЗ-гибридном углеродном центре, хотя продукты внедрения имеют все шансы образовываться кроме того и в связи С-Н иных типов. Селективность внедрения по связям С-Н разного типа ориентируется как природой нитрена, но и природой реагирующего заместителя. Традиционно легкость внедрения уменьшается в ряду: третичные > вторичные > первичные связи С-Н. Как известно нитрены могут присутствовать в синглетном и триплетном состоянии. При всем этом внутримолекулярное взаимодействие синглетного нитрена с орто-расположенным заместителем считается одностадийным, на тот момент как триплетный нитрен реагирует с аналогичным заместителем более чем в одну стадию.

т

Реакции внедрения синглетных нитренов в случае взаимодействия их с располагающимся рядом хиральным фрагментом считаются стереоспецифическими, в отличие от реакций триплетных нитренов. Потому, конечно, наиболее привлекательными в синтетическом аспекте считаются внутримолекулярные реакции внедрения синглетных нитренов. К примеру, в

давно опубликованной работе [17] установлено, собственно реакция внедрения сопровождается полным сохранением конфигурации..

Ос?*

13 н

Естественно, что к настоящему времени имеется достаточно обширная информация о сходных реакциях. Реакции триплетных нитренов протекают значительно менее селективно и зачастую приводят к образованию смеси веществ. К примеру, в работе [18] изучен термолиз орто-бутилазидобензола (1), приводящий к трем продуктам. Очевидно, основанием этому считается повышенная температура термолиза, и еще структура исходного вещества..

ССГ—СФ^-СХХ • ссг

1 Ни

Соотношение 43:11:46; общее количество 70% Орто-расположенный замест