Синтез и свойства 2-арил-2H-1,2,3-триазолов

Лесогорова, Светлана Геннадьевна

Синтез и свойства 2-арил-2H-1,2,3-триазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Лесогорова, Светлана Геннадьевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства 2-арил-2H-1,2,3-триазолов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства 2-арил-2H-1,2,3-триазолов"

На правах рукописи

Лесогорова Светлана Геннадьевна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-АРИЛ-2#-1,2,3-ТРИА30Л0В

Специальность 02.00.03 — Органическая химия

Авторе ферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005061349

"' і 3

Екатеринбург - 2013

005061349

Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина».

Научный руководитель - доктор химических наук

Бельская Наталия Павловна

Официальные оппоненты - Масливец Андрей Николаевич,

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет», профессор кафедры органической химии

Уломский Евгений Нарциссович,

доктор химических наук, профессор ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина», профессор кафедры органической химии

Ведущая организация - ФГБУН Институт органического синтеза

им. И. Я. Постовского, УрО РАН

Защита состоится 17 июня 2013 года в 15-00 часов на заседании диссертационного совета Д212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, ауд. Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина».

Автореферат разослан .^-¿-#^2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета, ст. науч. сотр., канд. хим. наук

Поспелова Т. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. 1,2,3-Триазолы относятся к важному классу гетероциклических соединений, представляющих как теоретический, так и практический интерес. Они известны уже более 150 лет, однако в течение последних десятилетий 1,2,3-триазолы вновь стали одним из наиболее привлекательных объектов исследования в гетероциклической химии благодаря их использованию в синтетической органической химии, а также фармакологическим свойствам. 1,2,3-Триазолы обладают антимикробной, противовирусной, антипролиферн-рующен, антиВИЧ-активностью. Производные 1,2,3-триазолов используются как инсектициды, фунгициды, регуляторы роста растений. Широкое применение нашли 1,2,3-триазолы в промышленности в качестве красителей, ингибиторов коррозии, фотостабилизаторов, фотографических материалов.

Проведенный анализ литературных данных показал, что известны эффективные методы синтеза 1 Я-1,2,3-триазолов реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов и алки-нов. Однако такого же по значению и области распространения метода синтеза 2Я-1,2,3-триазолов, несмотря на предпринятые усилия химиков-синтетиков, не найдено. Окислительные превращения бис(гидразонов) и гидразонооксимов ограничены доступностью исходных соединений или невозможностью получения функционализированных 1,2,3-триазолов. Реакции арилирования или алкилирования незамещенных 2Н- 1,2,3-триазолов являются неселективными, особенно при получении ДГ-алкил- и Д'-арилпроизводных, которые являются одними из наиболее интересных представителей этого класса гетероциклических соединений.

Перспективным методом синтеза 2-арил-1,2,3-триазолов может быть окислительная циклизация арилгидразоноацетамидинов, представленная в литературе на нескольких примерах. Важным преимуществом этой реакции является использование в качестве исходных соединений арилгидразонов с амидиновой группой, которые являются удобным объектом для введения в триазольный цикл различных по электронным и пространственным эффектам заместителей, различных функциональных фрагментов (CN-, CONR2- и аминогруппа), а также фармакофоров и фрагментов природных соединений. Возможность варьирования структуры заместителей, их электронных и пространственных характеристик, введение биогенных остатков, позволят в дальнейшем осуществить дизайн и синтез новых производных 2-арил-1,2,3-триазолов, обладающих заданными химическими, физическими, фотофизическими и биологическими свойствами.

Целью настоящей работы является исследование реакции окисления арилгидразоноацетамидинов для разработки нового препаративного метода синтеза функционализированных 2-арил-2//-1,2,3-триазолов, изучение их химических и биологических свойств, опреде-

ление перспектив использования полученных соединений как билдинг-блоков для синтеза новых производных этого гетероцикла, биологически активных соединений и фотоактивных материалов.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 08-03-00376а, № 08-0332208-ГФЕНа, № 10-03-96084-р-урал_а, № 10-03-96084-р-урал_а).

Научная новизна. Синтезирована серия новых арилгидразоноацетамидинов и проведено систематическое исследование их окислительной циклизации с образованием 2-арил-2#-1,2,3-триазолов.

Установлены основные закономерности окислительного превращения арилгидразоноацетамидинов: влияние строения исходных соединений, условий реакции, растворителя, каталитического действия солей металлов, определены границы применения и область распространения.

Осуществлен синтез серии новых 2-арил-5-амино-1,2,3-триазолов и изучены их реакции гетероциклизации, получены новые полициклические ансамбли, содержащие комбинацию нескольких азот- и серусодержащих гетероциклов.

Впервые синтезированы симметричные и несимметричные бис(гидразоно-ацетамидины), изучена их реакция окислительной циклизации и получены бис(2-арил-2//-1,2,3-триазолы), объединенные в ансамбль пиперазиновым или гомопиперазиновым фрагментом.

Обнаружена новая перегруппировка 1,2,3-триазолов в 5#-бензо[с]-1,2,5-триазепины, изучены условия ее осуществления, область распространения и показано, что катализатором являются соли меди(П).

Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза функционали-зированных 2-арил-2Я-1,2,3-триазолов из доступных и удобных, с точки зрения введения различных заместителей, фармакофорных групп, фрагментов природных соединений, исходных веществ.

Выявлены вещества, обладающие фунгицидной активностью, показано, что синтезированные 2-арил-2//-1,2,3-триазолм обладают выраженными флюоресцентными свойствами.

Апробация работы и публикаций. По материалам диссертационной работы опубликовано четыре статьи в российских и зарубежных журналах. Результаты работы доложены (с опубликованием тезисов) на международных и Российских конференциях: 11th Tetrahedron Symposium: Frontiers of Organic Chemistry (Beijing, China, 2010); Всероссийской конференции "Органический синтез: химия и технология" (Екатеринбург, 2012), X Молодежной конфе-

ренции по органической химии (Уфа, 2007); XI Школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008); XII Школе-конференции по органической химии (Иваново, 2009); XIII Школе-конференции по органической химии (Новосибирск, 2010); Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2012).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 209 наименований (102 из которых опубликованы за последние 5 лет), пяти приложений, изложена на 187 страницах. В первой главе приведен аналитический обзор литературных данных по методам синтеза, химическим свойствам и практическому использованию 2#-1,2,3-триазолов, который определил цель работы, выбор объекта и методов исследования. Вторая глава посвящена обсуждению предложенного метода синтеза 5-амино-2-арил-2Я-1,2,3-триазолов и изучению их структуры и химических свойств. Третья глава содержит экспериментальную часть работы. В приложения включены данные ренттеноструктурного анализа, приведены спектры поглощения и спектры флюоресценции, результаты ЯМР 'Н исследований, связанных с изучением механизма окислительной циклизации арилгидразоноацетамидинов, а также результаты первичного биологического скрининга синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Методы синтеза, химические и физические свойства, практическое использование 2/7-1,2,3-гриазолов

Анализ литературных данных по методам синтеза 2Н-1,2,3-триазолов показал, что наиболее перспективным методом синтеза 2-арилпроизводных 1,2,3-триазолов является окислительная циклизация арилгидразоноацетамидинов. Важным достоинством метода является тот факт, что структура исходных арилгидразоноамидинов представляет собой удобный объект для введения в триазольный цикл различных по электронным и пространственным эффектам заместителей, а также фармакофорных групп и фрагментов природных соединений. Это позволит варьировать физико-химические свойства синтезированных веществ, а также может повлиять на спектр или величину их биологической активности. Наличие в молекуле 2-арил-1,2,3-триазолов, полученных окислением арилгидразоноацетамидинов, дополнительных функциональных групп (СК или СОМНг-группы, первичной, вторичной или третичной аминогруппы) создает перспективы для проведения различных типов модификации или реакций циклизации для получения новых производных этого гетероцикла.

Глава 2. Обсуждение результатов

Арилгидразоноацетамидины являются одним из практически не изученных разделов химии гидразонов. В литературе предложено два метода синтеза этих соединений: взаимодействие ароматических диазонисвых солей с СН-кислотами, содержащими амидиновую группу и реакция нуклеофильного присоединения аминов к нитрильной группе гидразоно-малононитрилов. Опубликованные данные касаются синтеза единичных примеров гидразо-ноацетамидинов и не позволяют оценить синтетические возможности реакции.

2.1. Синтез арилгидразоноацетамидинов

Основываясь на предложенных в литературе условиях реакции нуклеофильного присоединения амина к арилгидразономалононитрилам, было изучено влияние растворителей и температуры на выход образующихся гидразоноацетамидинов 3 и предложено заменить метиловый спирт на этиловый и увеличить температуру реакции, что позволило повысить выходы образующихся арилгидразоноацетамидинов 3 и уменьшить время превращения. По этой методике была получена серия новых гидразоноацетамидинов 3 (схема 1).

НН Я*

Схема 1

ЕЮН, 78 *С, 0.5-4 ч 60-95%

Аг - 4-МвОСвН,, 4-МвСеНл, РИ, 4-РСвН4,4-С1СвНч, 3,5-Р2СеН3, 2,4-С12СвНз, 4-ЕЮ2СС6Н4,4-СР3С6Н3,4-М02С6Н4, МарМНа1еп-1-у1

нн

О' СК>- О0' оо-

Спектральные данные (один набор сигналов в спектрах ЯМР *Н и 13С, присутствие сигнала >Ш2-группы) и данные РСА позволили нам сделать вывод, что гидразоноацетамидины 3 существуют в форме азо-таутомера ЗВ (схема 2). Кроме того, они свидетельствуют о наличии в молекуле соединений 3 развитой системы сопряжения. Это обеспечивает передачу электронных эффектов от заместителя в ароматическом цикле на электрофильные (СМ) и нуклеофильные (ГШг) центры, расположенные на другом конце молекулы.

гидразонная форма

И СМ К' і'їршн]

.н.

ЗА N.

~Н

; і»п к■

зв

Схема 2 жиОрааонная форма

азо-тгутомор СИ Г?1

А Лн^уЬ ЗБ Н'%

Е(?вв(ИН)»2.7А

В реакции 4-нитрофенилгидразономалононитрила 1 с анабазином был получен гидра-зоноацетамидин 5. Однако гидразон 1, содержащий электронодонорную группу в ароматическом фрагменте молекулы, в этих условиях не реагирует с анабазином 4, а превращается в 2,5-дигидро-1,2,4-триазин 6 при взаимодействии двух молекул гидразономалононитрила 1 и последующей циклизации с участием имино- и цианогрупп в интермедиате А (схема 3).

Схема 3

н 9м

НС1

ЕЮН, ДИЭА.78 'С 80%

5 Агш 4-Ы02СбН4 6Аг«Ч-МвОС,Н4(а)

СЫ

6 Нн

54%

Кипячение арилгидразономалононитрилов 1 с ароматическими и гетероциклическими аминами также не приводит к образованию соответствующих амидинов. Скорость межмолекулярной циклизации двух молекул гидразона и в этом случае выше, поэтому в качестве продукта были выделены 1,2,4-триазины б.

Электрофильность атома углерода в цианогруппе арилгидразоноцианоацетамидов 7 значительно снижена, поэтому для получения соответствующих гидразоноацетамидов 8 необходимо использовать больший избыток амина (4 экв). Однако и в этих условиях соедине-

ния 7, содержащие электронодонорные заместители в ароматическом цикле, с аминами не реагируют (ТСХ) (схема 4).

Схема 4

водородная ^ связь

ЕЮН, 78 'С, 20-24 ч 60-95*/.

Н 1

7а-в 4

7,8 Аг- 2,4-С12СвН3 Ш1Яг = Н)/ \ї

. Л

азо-фориа

8а-в

гидразонная форма

Аг = 4-М02СвН4 = нф (б), ЫН2 (в)

В спектрах ЯМР 'н арилгидразоноацетамидинов 8а-в, содержащих карбоксамидную фуппу, в отличие от спектров арилгидразоноцианацетамидинов 2, наблюдается два набора сигналов протонсодержащих групп. Появление второго набора сигналов в спектрах ЯМР 'Н соединений 8а-в может быть связано с повышением стабильности альтернативных тауто-мерных форм (например, А и Б) за счет образования дополнительных внутримолекулярных водородных связей, обусловленных присутствием карбоксамидной группы (схема 4).

Реакцию арилгидразономалонитрилов 1 с циклическими диаминами (пиперазин, гомо-пиперазин) проводили при кипячении в этиловом спирте, используя разные соотношения исходных реагентов. Это позволило нам разработать условия для получения бис(гидразоноамидинов) 10а-н (схема 5).

Схема 5

9Х = СН2 Аг = 4-МеОСвН4 («), 4-Ы02СвН4(б) X - (СН2)2 Аг - 4-МвОСцН, (В), 4-СІСеН« (г), 4-М02СвН4 (д)

10 X = СН2 Аг = 4-МаОСеН4 (а), 4-МеСеН4 (б), РЬ (в), 4-РС6Н4 (г), 4-С1С6Н4 (д), 3,5-РС6Н3 (в), 2,4-С1С6Нэ (ж), 4-СР3СвН4 (і), 4-ЫОгСбН4 (и), №р№аіеп-1-уі (к) X = (СНгЬ Аг = 4-МвОСвН4 (л), 4-С1СвН4 (м), 4-МОгСвН4 (н)

,Г і .-»»

.о Ї- "

2.384 А '

£Пвв(ЫН)°2.7 А

V-.

2.384 А

Юз

Сигналы КН2-групп амидинового фрагмента в спектрах ЯМР 'Н бис(гидразоноамвдинов) 10а-н регистрируются в виде одного уширенного четырехпротон-

ного синглета, сигналы протонов двух ароматических циклов - в виде АА'ХХ'-системы, сигналы метиленовых групп представлены одним уширенным сигналом. Это свидетельствует о том, что молекула является симметричной. Следует отметить, что в спектрах ЯМР 'н соединений 10а-н соотношение интегральной интенсивности сигналов ароматического фрагмента, МЬ-группы, метоксигруппы и протонов ОЬ-групп пиперазинового фрагмента отличается от соотношения интегральной интенсивности соответствующих сигналов в спектрах ЯМР 'Н соединений 9а-д и составляет 4:2:3:4. Наблюдается существенное смещение сигналов протонов ЫНз- и СНг-групп в область более слабого поля.

Кипячение фенилгидразонов 1 с амидинами 9а,в в этиловом спирте приводит к образованию несимметричных бис(гидразоноамидинов) Па-г (схема 6), которые были выделены с умеренными и хорошими выходами.

Схема б

СМ г-^'мн см ЕЮН, 78 *С, Аг1-М% СЫ ЫС

МН2 51-77 А Н,М ^ N4,

9а,в 1 11а-г

11Х = СН2 Аг1 = 4-МаОСвН4 Аг2 « 4-С1СеН4 (а), 4-!-Ю2СвН4 (б), 4-СР3СеН4 (н); х = (СН2)а Аг1 = 4-МеОСеН4 Аг2 = 4-Ы02С6Н4 (г)

Следует отметить, что в спектрах ЯМР *Н бис(гидразоноамидинов) 11а-г, в отличие от спектров ЯМР 'Н симметричных бис(гидразонов) 10, наблюдается двойной набор сигналов протонов ароматических циклов и МНг-групп, химический сдвиг которых практически совпадает с химическими сдвигами сигналов, соответствующих протонсодержащим группам в спектрах ЯМР 'Н и сигналам ядер 13С в спектрах ЯМР 13С соответствующих симметричных гидразонов 10д,з,и,н. Спектральные данные (ЯМР 'Н, 13С, УФ-спектры) и данные РСА показывают, что в молекуле гидразонов 10а-н, 11а-г нет единой системы сопряжения.

Таким образом, мы разработали метод синтеза арилпшразоноацетамидинов с различными заместителями и синтезировали серию новых гидразонопроизводных, содержащих эту важную по химическим и биологическим свойствам функциональную группу. Следует отметить, что полученные нами соединения 5,8,10 и 11 являются новыми, а разработанный метод предоставляет возможность получать не только моногидразоноамидины, но и симметричные, а также несимметричные биспроизводные

гидразоноацетамидины, которые, благодаря наличию нескольких нуклеофильных центров, могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений.

2.2. Окислительная циклизация арилгидразоноацетамидинов

Представленная в литературе процедура окислительной циклизации гидразоноацета-мидинов предполагает их кипячение в пиридине с двукратным мольным избытком ацетата меди(П). В результате этой реакции было получено несколько 2#-1,2,3-триазолов, что не позволяет определить границы и область ее применения.

Предварительные эксперименты по изучению влияния условий реакции окислительной циклизации амидинов 2 на выходы 2-арил-1,2,3-триазолов 12 и время превращения исходных соединений показали, что при использовании двукратного избытка Си(ОАс)2 температуру процесса можно снизить до 80 °С. Однако обязательным условием успешного завершения окисления является интенсивное перемешивание реакционной массы. Эти условия позволили нам получить серию 2-арил-1,2,3-триазолов 12 с хорошими и высокими выходами ! (схема 7).

Следует отметить, что окислительная циклизация арилгидразоноацетамидинов 3, содержащих вторичную аминогруппу (И2 = Н), может проходить по двум альтернативным направлениям с образованием региоизомерных 2-арил-1,2,3-триазолов 12 и 13. Однако мульти-плетность сигналов в спектрах ЯМР 'Н 2-арил-1,2,3-триазолов 12, содержащих вторичную аминогруппу (Я1 = Ме, СбН\\-cyclo, И2 = Н) в положении 5 гетероцикла, свидетельствует о реализации единственного направления реакции с участием >Ш2-группы амидинового фраг-

Схема 7

СМ

Аг = 4-МвОСвН4, 4-МеС6Нч, РЬ, 4-РСеН4, 4-С1С„Н4, 3,5-Р2СвН3, 2,4-а2СвН3і 4-СР3СвН3,4-М02СеН4, Naphthalвn-1-yl

ІЇ*вв(НН)-2.7 А

мента и атома азота азогруппы. Анализ данных РСА, полученных для кристалла 2Н-1,2,3-триазол-4-карбонитрила 12а, выращенного из разбавленного раствора (хлороформ : ацетон), показал, что в молекуле этого соединения ароматический и триазольный цикл находятся в одной плоскости, имеются внутримолекулярные взаимодействия между атомами водорода в орто-положении ароматического цикла и атомами азота N(1) и N(3) триазола (схема 7).

Таким образом, разработанная нами методика синтеза позволила получить широкий ряд новых 5-амино-2-арил-2Я-1,2,3-триазолов 12.

Для определения механизма реакции окислительной циклизации гидразоноацетамиди-нов 3,5,8 было проведено систематическое исследование влияния условий реакции, соотношения реагентов и структуры исходных соединений на параметры процесса.

Одним из важных моментов исследуемой реакции является выяснение роли ацетата меди(11). Для этого была изучена окислительная циклизация амидинов 2 при добавлении различных количеств соли меди(11). Соотношение исходного амидина 3 и образующегося 2-арил-1,2,3-триазола 12 в ходе окислительной циклизации контролировали с помощью ТСХ и спектров ЯМР 'н реакционной смеси после ее обработки смесью воды и льда, фильтрования и сушки выделившегося осадка (рис. 1).

2.3. Изучение механизма реакции окислительной циклизации арнлгидразоноацетамидинов

н н

в.| »кв. СИОАсь 'н.. Я1 пиридин. >0 ' С

""ЇО

н-а '

7Н " г

н н

126

в часов

Li_k.ii

jlJLAL

Н Н Н

2 часа

10 минут

Ль_L

10.0 «Л «.О и (.0 7.9 7.0 ал 0.0 IS 1.0 4.5 4.0 3.5 1.0 2.3 2.0

Рис. 1. Спектр ЯМР 'Н реакционной смеси при окислении гидразоноацетамидина 36 в присутствии 0.1 экв Си(ОАс)2 в пиридине при 80 'С

Таблица 1

Влияние соотношения Сц{ОАс)г и структуры гидразоноамидина 3 на время превращения и соотношение веществ в реакционной массе при окислении

в 2-арил-1,2,3-триазолы 12 в пиридине при 80 'С

№ п/п Исходное соединение Количество Си(0Ас)г, Время превращения, Соотношение амидина 2 и 2-арил-1,2,3-триазола 12

№ Л экв мин 2 12

1 2.0 10 2 1

о 20 0 1

2 36 МеО 10 20 1

0.1 120 5 1

480 1

720 0 1

3 К > 2.0 10 0 1

Зв 0.1 10 10 1

4 480 1 10

600 0 1

2.0 10 3 1

"О 60 0 1

Зг С1 10 1

6 0.1 480 2 1

720 1 1

1440 0 1

2.0 10 10 1

7 60 1 1

О 600 0 1

Зд N0-) 10 1

0.1 20 10 1

8 120 2 1

1440 1 10

2880 0 1

Кипячение исходных арилгидразоноацетамидинов 3 без ацетата меди(П) в течение даже длительного времени не приводит к образованию новых продуктов. При использовании двух эквивалентов ацетата меди(П) реакция завершается быстро и с хорошим выходом (табл. 1, строки 1,3,5 и 7). Однако, достаточно успешно процесс окисления гидразоноааета-мидинов 3 проходит и при уменьшении количества Си(ОАс)г (табл. 1, строки 2,4 и 6). Эти результаты позволяют сделать вывод о том, что ацетат меди(П) в процессе окисления арилгидразоноацетамидинов 3 играет роль катализатора.

Дальнейшие исследования показали, что структура исходных соединений 2 также имеет большое значение при реализации их окислительной циклизации. Данные, представленные в табл. 1, свидетельствуют о том, что для гидразоноацетамидина Зв (табл. 1,

строки 3 и 4), содержащего азепановый остаток в амидиновом фрагменте молекулы, окисление происходит в 1,5-2 раза быстрее, чем окисление гидразона 36 (табл. 1, строки 1 и 2), содержащего пирролидиновый фрагмент. Введение сильного электроноакцепторного заместителя в ароматическое кольцо гидразоноацетамидина Зд существенно замедляет реакцию окислительной циклизации (табл. 1, строки 7 и 8).

При замене в исследуемой реакции пиридина на ацетонитрил с добавлением органического основания (ТЭА) в ходе процесса не наблюдается образование других соединений (ТСХ). Единственным продуктом превращения в этом растворителе при разных соотношениях ацетата меди(11) и арилгидразоноацетамидина 3 являются 2#-1,2,3-триазолы 12.

Реакция окислительной циклизации в присутствии AgOAc, Zn(OAc)2, Ni(OAc)2, Pb(OAc)2, РЬ(ОАс)4, Hg(OAc)2 в пиридине не приводит к 2-арил-1,2,3-триазолам 12. При нагревании гидразоноацетамидина 3 с этими солями в пиридине происходит образование комплексов, идентифицировать которые не удалось вследствие их плохой растворимости. Проведение реакции в ацетонитриле с добавлением 1 экв ТЭА в присутствии ацетатов Hg(II), Ag(I), Ni(II) и хлорида Cu(I) приводит к 2-арил-1,2,3-триазолу 12, однако время превращения существенно увеличивается, по сравнению с реакцией в присутствии Си(ОАс)2. Следует отметить, что реакция окисления гидразоноацетамидинов 2 хорошо протекает в присутствии хлорида меди(1) как в ацетонитриле, так и в пиридине, в то время как ацетаты Ni(II), Hg(II), Ag(I) играют роль катализаторов окислительной циклизации только при использовании в качестве растворителя ацетонитрила и добавлении триэтиламина.

При проведении реакции в пиридине с двумя эквивалентами ацетата меди(П) в атмосфере аргона образования 2-арил-1,2,3-триазолов практически не наблюдается (ТСХ). На основании литературных данных, механизм окисления можно представить через ряд стадий, в которых медь может участвовать в трех формах окисления ( 2, , +1) (схема 8).

Схема 8

; в +1/2Нго:

Cu(OAc)a

NH¡

CuOAc

ЛСЫ R1

Ar-N4

\ CN R1

OAc

Важно отметить, что при окислении в пиридине в присутствии 0.1 экв Си(ОАс)г для некоторых гидразоноацетамидинов 3 в конце процесса наблюдается образование второго вещества (рис. 1).

Таким образом, ацетат меди(Н) в комбинации с кислородом воздуха является эффективным катализатором реакции окислительной циклизации арилгидразоноацетамидинов 2 в 2-арил-1,2,3-триазолы 16. В результате систематического исследования окислительной циклизации было установлено, что большое значение имеет природа заместителя в ароматическом цикле, структура заместителя в амидиновом фрагменте, а также природа металла в используемой соли и растворитель.

2.4. Изучение перегруппировка 2-арил-1,2,3-трназолов

В ходе исследования механизма окислительной циклизации арилгидразоноацетамидинов 2 было обнаружено, что для гидразонов 2 с электронодонорными или слабыми электро-ноакцепторными заместителями в ароматическом цикле при использовании в реакции 0.1 экв ацетата меди(П) в пиридине наблюдается образование второго продукта (ТСХ, ЯМР 'Н). Полученную при окислении арилгидразоноацетамидинов 2 реакционную смесь разделили с помощью жидкостной колоночной хроматографии, выделенные продукты идентифицировали спектральными методами (спектры ЯМР 'Н, 13С, НМВС, масс- и ИК-спектры). Вторым продуктом, как показали полученные спектральные данные, являются 5Я-бензо[с]-1,2,5-триазепины 15а-ж (схема 9).

Схема 9

?N Ї 0.1-0.5 »кв. Cu(OAc)2 n /cn

пиридин, 60*C ^fj

Rl-^v^ NHZ N 'RJ

H NR1R2

3 15NR1R2 = NH-Me R3 = MeO (a), 12 L 14а-ж

NR^-NHCeH^-cyc/o R3 = MeO(6), NR'R2 = nQ . R3 = MeO (■). Cl (r),

h2o|

NR'R2= O. R3 = MeO (Д), F (a), RXX^Jr(»2

NR'R2= R3 = MeO (ж) H nr1r2

15а-ж 33-40%

Представляло интерес определить механизм этого превращения и, в первую очередь,

установить, является ли образование 5Я-бензо[с]-1,2,5-триазепинового цикла результатом

окисления амидиногидразонов 3, или это перегруппировка первоначально образующихся

5-амино-2-арил-2Я-1,2,3-триазолов 12. Для этого мы изучили стабильность 2-арил-2#-1,2,3-

триазолов 12 при кипячении в условиях окислительной циклизации: при нагревании в ацето-нитриле с ТЭА или в пиридине. При кипячении 2Я-1,2,3-триазола 12 в ацетонитриле с ТЭА, как в присутствии, так и в отсутствие ацетата меди(Н), не наблюдается образования новых соединений. Кипячение щдразоноамидина 3 в пиридине также не приводит к образованию новых продуктов. И только нагревание 2-арил-2Я-1,2,3-триазолов 12, содержащих электро-нодонорные заместители (МеО) или заместители со слабым электроноакцепторным эффектом (I7, С1) в пиридине с 0.1 экв соли меди(11), показало (ТСХ, ЯМР 'Н), что в реакционной массе образуются 5Я-бензо[с]-1,2,5-триазепины 16 (табл. 2). Соотношение веществ в ходе окислительной циклизации определяли с помощью спектров ЯМР 'Н реакционной смеси после ее обработки смесью воды и льда, фильтрования и сушки выпавшего осадка.

Таким образом, результаты исследований показывают, что формирование бензо-1,2,5-триазепинового цикла является результатом перегруппировки 2-арил-2Я-1,2,3-триазолов 12. Исследование роли соли металла для осуществления этой перегруппировки показало, что при кипячении 2-арил-2Я-1,2,3-триазолов 12в,г в присутствии СиС1 новые продукты не образуются, в то время как использование солей меди(П) во всех случаях приводит к образованию бензо-1,2,5-триазепинов 12 (табл. 2). Следует отметить, что наиболее легко перегруппировка происходит в присутствии ацетата меди(И) (табл. 2, «рока 2 и 6). Полное превращение 2Я-1,2,3-триазолов 12 в 1,2,5-триазепины 15 не происходит, по-видимому, вследствие низкой скорости превращения.

Таблица 2

Влияние солей Си(1) и Си(И) и строения 2-арил-2Я-1,2,3-триазоиов 12 на соотношение 5Я-бензо[с]-1,2,5-триазспинов 15в,жи 2-арил-2Я-1,2,3-триазолов 12в,г

№ п/п Соединение Соль меди Время превраще- Соотношение 2-арил-1,2,3-2Я-триазола 12 и 1,2,5-триазепина 16

№ я' ния, ч 12 16

1 * > СивО* 96 4 1

2 12в Си(ОАс)2 48 4 1

3 СиСЬ 240 10 1

4 МеО СиС1 720 1 0

5 Си804 8 4 1

6 126 О Си(ОАс)2 3 4 1

7 СиСЬ 156 10 1

8 СиС1 720 1 0

Для определения влияния строения 2-арил-2Я-1,2,3-триазолов 16 на образование 5Н-

бензо[с]-1,2,5-триазешшов 19, была изучена перегруппировка 2-арил-2Я-1,2,3-триазолов

16кр с различными заместителями в циклоалкиламинном фрагменте молекулы. Оказалось, что введение азепанового фрагмента в 5 положение триазольного цикла затрудняет превращение 2-арил-2#-1,2,3-триазола 16э в бензо-1,2,5-триазепин 19ж, по сравнению с аналогичными экспериментами для 2-арил-2#-1,2,3-триазолов 16к, содержащих пирролидиновый фрагмент.

Механизм перегруппировки можно представить как последовательность нескольких стадий, в которых важную роль играет комплексообразование с металлом (схема 10). Согласно этому механизму ацетат меди(П) способствует разрыву связи М-Ы в триазольном фрагменте, повышению подвижности атома водорода в орто~положении ароматического цикла и 1,7-сдвигу его к атому азота, за которым следует образование новой связи Сдг-К Выделение ацетатного аниона (АсСГ)способствует гидролизу ОГ-группы в карбоксамидную.

Схема 10

к2

Си(ОДс)2

V см л

— а

Си В

Си(ОАс)2 '

2АсО

й1

Следует отметить, что установленное влияние электронной природы заместителя в ароматическом цикле можно объяснить большей вероятностью образования я-комплекса (А) для электронообогащенных арилов, в то время как снижение скорости превращения для соединения 18ж, содержащего азепановый цикл, может быть связано с возникновением пространственных затруднений при комплексообразовании с ацетатом меди(ІІ).

Таким образом, нами была обнаружена новая перегруппировка 5-амино-2-арил-2#-1,2,3-триазолов, происходящая с участием двух атомов бензольного цикла и приводящая к формированию одной из достаточно редких гетероциклических систем - 5#-бензо[с]-1,2,5-

триазепинам 19, а так же выявлены закономерности процесса (влияние солей меди(1,П), условий реакции и строения 2-арил-2#-1,2,3-триазолов).

2.4. Окислительная циклизация бис(3,3-диамино-2-арилазоакрилонитрилов)

Реакцию окисления бис(арилгидразоноацетамидинов) 10а-н проводили при различных условиях (растворитель, температура, различные соотношения ацетата Си(11)).

В спектрах ЯМР !Н полученных бис(триазолов) 16а-о, в отличие от бис(гидразоноамидинов) 10, 11, отсутствуют сигналы ГЯ^-групп и соотношение интегральной интенсивности сигналов протонов водорода ароматического фрагмента по отношению к интенсивности сигналов протонов СН^-групп мостикового фрагмента для соединений 16а-л составляет 1:1, для соединений 16м-о -4:5.

Схема 11

ыс ,

Н2ы X )~Ы 4 экв. Си(ОАс)] Аг< „ х м .АН

2 вмв* ь, ыГ

10а,б,ВАЖ,1,и,л,м,н

11а,б,в «»-о

18 Х=СН2, Аг^Аг2 =4-МеОСвН4(а), 4-МеСвН4 (в), РП (в), 4-С1СвН4 (Г), 2,4-С1СвН3 (д), 4-СР3СеН4 (а), 4^02С6Н4(Ж), ЫарМЬЫегИ-у! (1); Аг1 - 4-МеОС6Н4, Аг2 = 4-СЮ8Н4 (и), 4-М02СвН4 (К), 4-СР3С6Н4 (Л) X = (СН2)2, Аг^Аг2 = 4-МеОС„Н4 (м), 4-С1С6Н4 (н), 4-Ы02С6Н4(о)

В результате исследования влияния электронных эффектов заместителей в ароматическом фрагменте молекулы бис(гидразоноацетамидинов) 10 и условий протекания реакции на выход бис(2-арил-2Я-1,2,3-триазолов) 16 был определен ряд закономерностей этого процесса и предложены оптимальные условия для получения неописанных в литературе бис(триазолов) 16 (схема 11). Эти закономерности соответствуют установленным ранее для окислительной циклизации моноарилгидразоноацетамидинов.

2.5. Изучение химических свойств 2-арил-2/7-1,2,3-триазол-4-карбонитрилов

Синтезированные 2-арил-1,2,3-триазолы 12 содержат вторичную или третичную аминогруппу, а также циано- или карбоксамидную группу у атома С(4) гетероцикла и могут

ь 2.461 А

2.542А .

7, >*-ч/ у.*- - -

З^Г 2.542А

2.461А ^ 16а

представлять интерес как билдинг-блоки для получения новых производных 1,2,3-триазола и изучения их биологической активности.

При кипячении 1,2,3-триазолов 12 с этилендиамином были получены 4-(4,5-дигидро-1#-имидазол-2-ил)-2#-1,2,3-триазолы 17а,б с хорошими выходами.

ш, X "

ЕЮН, 78 °С

Аг

Схема ¡2

-ы ]

ЕЮН, 78 °С

18,19 Я1 = 4-МеОС6Н4, = Ы^] (а),

(б)

58-70 %

Взаимодействие 2-арил-1,2,3-триазолов 12 с 1,2-диаминоциклогексаном в этих же условиях не происходит, в результате были выделены только продукты гидролиза нитрильной группы 1,2,3-триазолов 12 в карбоксамидную.

Тиоамиды 19а-и были получены с хорошими выходами при пропускании сероводорода через охлажденный раствор 2Я-1,2,3-триазол-4-карбонитрилов 12 в пиридине в присутствии триэтиламина (схема 13).

Схема 13

'И"

Аг-М \

Н2§, ТЭА,пиридин, 2 ч

55-95%

19 Аг = 4-МеОС6Н„, = NHMe (а), МНСвН1гсус/о (б),

О(в>- О(г)' О (д)' мСм~0(е)'

Аг = 4-СІС6Ня, NR1R2 = (з) Аг = 4-РС6Н4, Ш^2 = N (

(ж)

Сульфгидрирование бис(2Я-1,2,3-триазолов) 16в,д проводили в аналогичных условиях. В результате реакции были выделены бис(5-амино-2-арил-1,2,3-триазолотиоамиды) 20а,б с хорошими выходами. В спектрах ЯМР 'Н соединений 20а,б наблюдается один набор сигналов всех протонсодержащих групп, что свидетельствует о том, что молекула является симметричной.

/—ч

¡ЦН-М*Й

СЫ N0

16вл

Нг3, ТЭА,пиридин, 2 ч 74-81%

20Аг = 4-СР3С6Н4(а), РЬ (6)

2 5-м м-(/ I

Ш2 н2гз-20а,С

Одиим из наиболее удобных и распространенных методов гетероциклизации тиоами-дов является их взаимодействие с а-галогенокетонами (реакция Ганча). Кипячение тряазоло-тиоамидов 19а-е,и с а-галогенокетонами привело к образованию триазолшггиазолов 21, содержащих остатки вторичных и третичных аминов, в том числе 2-пиперазинилпиримидина и алкалоида цитизина.

В спектрах ЯМР 'Н 2//'-1,2,3-триазолилтиазолов 21, кроме сигналов протонов ароматического и циклоалкиламинного фрагмента, присутствует синглет, соответствующий протону в положении 4 тиазольного цикла, и сигналы протонов заместителя Я3 (схема 15).

Схема 15

Аг-Н

і і

Віч^)^

В3

19а-е,и

ЕЮН

НВг

ЗЛвв(МН)=2.7А v ^^5182.985а ХРвв(Ы8)«3.35А

2,7бА ^ X 2.61 ОА

>.. 2.539А ^ ~ ""* 21а

Аг = 4-МеОС6Н4, 4-РСєН4

МЧМе, МНС6Н, ,-сус/о, ,

о. о-О ■ <ГК

И3 = 4-СІС6І

«.-о

Взаимодействие 2-амино-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов 19а-д,ж,з с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) приводит к 2-арил-1,2,3-триазолил-4-оксотиазолилиденам 22 с хорошими выходами (схема 16).

Аг-Ы І

^ІШ'Я»

СООИв

МаОН, 25 °С

Й&ШЗС

Аг»

З—*

О*

63-70%

ООСЖе

20а-д, ж,з

23 Аг = 4-МеОС6Н4, 4-СІС6Н,

^Я2 = ЫНМе, МНС5Н,,-с/с/о, К^), і/^ У-^

Нагревание тноамидов 19г-е с гидразидом никотиновой кислоты 23 позволило получить новые 2#-1,2,3-триазолы 24а-в с 1,2,4-триазольным циклом в положении 4 (схема 17). В спектрах ЯМР 'Н 2-арил-2#-1,2,3-триазолил-1,2,4-триазолов 24а-в присутствуют сигналы протонсодержащих групп пиридинового цикла у С(3)-атома 1,2,4-триазольного цикла.

СОМ! * б

Аг.

.Н''' М

19г,е

Н,8

і г

^н2

24а-в Аг = 4-ЫеОС6Н4, N^2 = (а), N^0 (б),

Алкилирование тиоамидов 19в,г проводили в ацетоне, используя при этом избыток ал-килирующего агента. 2-Арил-1,2,3-триазолтиоимидиевые соли 25а,б были выделены с высокими выходами (схема 18).

Схема 18

Аг

N Л

20в,г

, ацетон, 66-75%

7 Є

, 56 °С, 6-8 ч Ат-н^^ЖН.,' 25а,б

25Аг = 4-МеОС6Н< М1Ч1Я2 = Н^] (а), гГ^ (б)

Взаимодействие полученной соли 256 с третичными аминами в ДМФА не привело к получению амидинов. Единственным продуктом этой реакции во всех случаях был 2-арил-5-амино-2Я-1,2,3-триазол-4-карбонитрил 12, образующийся при отщеплении легко уходящей меркаптогруппы (НБМе). Однако нагревание 2-арил-2#-1,2,3-триазолтиоимидиевых солей

25а,6 с а-аминоацетонитрилом в хлороформе приводит к образованию аминоимидазолов 26а,б, (схема 19). В спектрах ЯМР 'н аминоимидазолов 25а,б присутствуют сигналы этиль-ной группы в виде триплета и квартета, а также появляется сигнал ІЧНз-группьі.

Схема 19

5'Мв І9 Аг-Ы Т 2

НаИ^СООіі СМ

СНСІ3, 61 °С, 9-1 Оч

40-45%

МвЗН

25а,б

26 Аг = 4-МеОСвН4, (а),

Реакцию окисления 2Я-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов 19а,б,г проводили при комнатной температуре и добавлении раствора иода в этиловом спирте, раствора брома в уксусной кислоте или кристаллического ¿У-хлорсукцинамида к раствору соответствующего тиоамида в этилацетате. В результате реакции были выделены бис(2-арил-2Я-1,2,3-триазолил)-1,2,4-тиадиазолы 27а-в, в виде желтых кристаллических осадков с умеренными выходами (схема 20).

Схема 20

-54 5-І,

19а,б,г 27 Аг = 4-МеОСвН4

Метод А: N08, ЕЮАс Метод Б: Вгг, АсОН Метод В: !г, ЕЮН

МСБ-Ы-хлорсукцинимид

Мй'И^ Ж-Ме (а), МН-СеНц-сус/о (б), (в) у=СІ,Вг,

)=нн н=(

N *

Проведенное исследование показало, что 5-амино-2-арил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбонитрилы 12 взаимодействуют с широким кругом различных по природе и реакционной способности электрофильных и нуклеофильных агентов и являются удобными билдинг-блоками для синтеза полигетероциклических ансамблей, содержащих не только новую, но, в некоторых случаях, и уникальную комбинацию нескольких гетероциклов: 1,2,3-триазола,

тиазола, имидазола, 1,2,4-триазола, 1,2,4-тиадиазола и различные треот-циклоалкиламины, включая замещенные пиперазины или фрагмент природного алкалоида цитизина.

2.6. Исследование электронных спектров 2-арил-1,2,3-триазолов

При изучении реакций окислительной циклизации арилгидразоноацетамидинов 3 было обнаружено, что облучение хроматографических пластин УФ-светом (254 нм и 360 нм) приводит к флюоресценции пятна, соответствующего 2-арил-2#-1,2,3-триазолам 12. Флюоресценцию показали и растворы этих соединений в ацетонитриле.

В спектрах поглощения 2Я-1,2.3-триазол-4-карбонитрилов 12 имеется два максимума поглощения, наблюдается гипсохромный сдвиг длинноволнового максимума по сравнению со спектром поглощения арилгидразоноацетамидинов 3 (табл. 3).

Спектры испускания растворов 2-арил-1,2,3-триазолов 12 были измерены при длине волны возбуждения, соответствующей длинноволновому максимуму в спектре поглощения. Следует отметить, что для всех соединений наблюдается довольно значительный сдвиг Сток-са, величина которого зависит от структуры исследуемых соединений и достигает 170 нм для триазола 12з (табл. 3).

Таблица 3

Характеристики спектров поглощения и испускания 2-арил-1,2,3-триазолов 12а-е

№ Соединение Спектр поглощения Спектр испускания

п/п № Структура ^■тлх, нм ^тах» НМ Стоксов сдвиг, НМ Квантовый выход*

1 12а 246 335 4.2 3.9 415 80 0.779а

2 12в 243 327 4.2 4.0 416 89 0.986

4 12г 248 339 4.4 4.1 433 94 0.96®

5 12д 247 351 4.3 3.9 429 78 0,808а

5 12е кнС и 255 339 4.3 4.2 509 170 0,040'

•Определен относительный квантовый выход; Эталонное вещество: а - раствор сульфата хинина в 1Н Н250<; б - раствор антрацена в этиловом спирте

Для известных примеров 1- и 2-арил-1,2,3-триазолов величина Стоксова сдвига составляет 38-90 нм, а квантовый выход равен 0,3-0,5. Таким образом, поиск новых веществ, обладающих флюоресценцией среди синтезированных 2-арил-2#-1,2,3-триазолов является перспективным направлением дальнейшего исследования.

2.7. Результаты изучения фунгнцндной активности синтезированных соединений

Синтезированные нами соединения были исследованы на фунгицидную активность в Нанкайском университете города Тяньдзинь (Китай) в лаборатории профессора Дж.-Дж. Фана. Для определения фунгицидной активности исследуемых веществ был использован метод подавления роста грибка. Результаты первичного скрининга для наиболее активных веществ представлены на рис. 2.

Рис. 2. Результаты первичного скрининга для наиболее активных веществ

Фунгицидная активность исследовалась на следующих объектах: Cercospora beticola - церкоспороз сахарной свеклы (А), Fusarium oxysporum cucumerinum - корневая гниль огурцов (С), Cercospora rachidicola - церкоспороз арахиса (D), Alternaria solani - альтернариоз, или сухая пятнистость (зональная пятнистость) томата (F), Gibberella zeae - фузариоз колоса пшеницы (G), Physalospora piricola - черный рак яблони (I), Botrytis cinerea — серая гниль огурцов (L), Sclerotinia sclerotiorum - склероциальная гниль рапса (N), Pelliculaiïa sasakii -ризоктониозная корневая гниль риса (Т), Colletotrichum lagenarium - антракноз арбуза (U), Verticilium dahliae - вертициллезный вилт хлопчатника (AF), Phytophthora infestons - фитоф-тороз картофеля (АК).

Результаты биологического исследования показали, что наиболее активпыми среди изученных соединений являются 5-амино-2-арил-4-циано-1,2,3-триазолы 12, а также 2Я-1,2,3-триазол~4-карботиоамиды 19,1,2,3-триазолилтиазолы 21-22.

ВЫВОДЫ

Проведено систематическое исследование реакции окислительной циклизации арил-гидразоноацетамидов, установлены закономерности влияния строения исходных соединений, растворителя, природы и количества соли металла. Показано, что ацетат меди(И) в комбинации с кислородом воздуха является эффективным катализатором окислительной циклизации арилгидразоноацетамидинов в 2-арил-2Я-1,2,3-триазолы.

Разработан препаративный метод синтеза функционализированных 2-арил-1,2,3-2//-триазолов, содержащих фрагменты природных соединений и фармакофорных групп, а также различные по электронным и пространственным эффектам заместители и функциональные группы.

Разработан препаративный метод синтеза арилгидразоноацетамидинов, содержащих различные заместители, и синтезирована серия новых гидразонопроизводных, содержащих эту важную по химическим и биологическим свойствам функциональную группу.

Осуществлен синтез неописанных в литературе симметричных и несимметричных бис(арилгидразоноацетамидинов) и продуктов их окислительной циклизации - бис(2-арил-2Я-1,2,3-триазолов), объединенных в ансамбль пиперазиновым или гомопиперазиновым фрагментом.

Обнаружена новая перегруппировка 2-арил-1,2,3-триазолов, которая приводит к формированию одной из редких гетероциклических систем - 5Я-бензо[с]-1,2,5-триазепиновой системе. Определены основные закономерности превращения (влияния солей меди(1,П), растворителя и строения 2-арил-1,2,3-триазолов).

Изучены реакции гетероциклизации синтезированных 2-арил-1,2,3-триазолов с нук-леофильными, бифункциональными и окислительными реагентами. Синтезирована серия новых полициклических ансамблей, содержащих различные комбинации нескольких (3-5) гетероциклов (1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,3-тиадиазола, тиазола, имидазола, 4,5-дигидро-1Я-имидазола, 1,2,4-тиадиазола, пиперазина, пирролидина, цитизина).

Выявлены соединения, обладающие высокой фунпщидной активностью и флюоресцентными свойствами.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях статьи, опубликованные в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК

1. Тесленко А. Ю., Лесогорова С. Г., Вельская Н. П., Субботина Ю. О. З-Амино-З-(пиперидин-1-ил)арилазоакрилонитрилы как сенсибилизирующие агенты ячеек Гретцеля // Butlerov Commun. 2012. T. 32, № 12, С. 46-50.

2. Вельская H. П., Лесогорова С. Г., Кокшаров А. В., Слепухин П. А., Бакулев В. А. Реакции арилгидразоноацетамидоксимов с ортоэфирами // Известия АН. Серия химическая, 2011. №5. С. 869-875.

3. Вельская Н. П., Сапожникова (Лесогорова) С. Г., Бакулев В. А., Ельцов О. С., Слепухин П. А., Фан Д. Синтез и реакции тиоамидов 5-амино-2-арил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты//АТС. 2009. № 7. С. 1061-1071.

4. Bel'skaya N. P., Démina M. A., Sapognikova (Lesogorova) S. G., Fan Z., Zhang H., Dehaen W., Bakulev V. A. Synthesis and oxidative cyclization of 2-arylhydrazono-2-cyanoacetamidines to 2-агу1-2Я-[ 1,2,3]-triazol-5-amines // ARKIVOC. 2008. № 16. C. 9-21.

Другие публикации

1. Кудряшов A. Л., Аникин А. К., Лесогорова С. Г., Вельская Н. П., Бакулев В. А. Синтез бис-1,2,3-триазолов, содержащих различные мостнковые фрагменты. Тезисы Всероссийской конференции "Органический синтез: химия и технология". Екатеринбург, 2012. С. 1.

2. Лесогорова С. Г., Вельская Н. П., Бакулев В. А. Окислительная циклизация 5-амино-2-арил-2Я-1,2,3-триазол-4-тиоамидов. Тезисы Всероссийской конференции "Органический синтез: химия и технология". Екатеринбург, 2012. С. 51.

3. Лесогорова С. Г., Кудряшов А. Л., Вельская Н. П. Новый метод синтеза ¿шс-1,2,3-триазолов. Всероссийская молодежная научная конференция «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск, 2012. С. 76.

4. Beîskaya N. P., Lesogorova S. G., Bakulev V. A., Akhtarieva E. N.. Mi N.. Fan Z. Two directions for the oxidative heterocyclization of arylhydrazonoacetamidines Jlth Tetrahedron Symposium: Frontiers of Organic Chemisay. Beijing. China, 2010.

5. Лесогорова С. Г., Вельская H. П., Бакулев В. А. Окисление арилгидразоноацетамиди-нов. Материмы докладов XIII школы-конференции по органической химии. Новосибирск, 2010. С. 53.

6. Сапожникова (Лесогорова) С. Г., Бельская Н. П., Бакулев В. А. Синтез и реакции тио-амидов 5-амино-2-арил-2Я-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты. Материалы докладов XII школы-конференции по органической химии. Иваново, 2009. С. 360-362.

7. Сапожникова (Лесогорова) С. Г., Бельская Н. П., Бакулев В. А. Реакции ацилирования и тиокарбамоилирования 3-амино-2-(4-арилазо)-3-морфолин-4-ил-акрилонитрилов. Материалы стендовых докладов XI школы-конференции по органической химии. Екатеринбург, 2008. С. 8.

8. Сапожникова (Лесогорова) С. Г., Бельская Н. П., Бакулев В. А. Синтез и окислительное дегидрирование 2-арилгидразоноацетамидинов. Тезисы докладов X Молодежной конференции по органической химии. Уфа, 2007. С. 264.

Автор выражает благодарность заведующему кафедрой технологии органического синтеза химико-технологического института УрФУ доктору хим. наук, профессору Бакулеву В. А. за содействие и консультации; канд. хим. наук, доценту кафедры технологии органического синтеза химико-технологического института УрФУ Ельцову О. С. за помощь в регистрации и интерпретации спектров ЯМР; канд. хим. наук, науч. сотр. лаборатории гетероциклических соединений Института органического синтеза им. И. Я. Постовского Уральского отделения РАН Жилиной Е. Ф. и доктору хим. наук, ведущему научному сотруднику лаборатории органических материалов Института органического синтеза им. И. Я. Постовского, Уральского отделения РАН Кожевникову Д. Н. за помощь в исследовании флюоресценции 2-арил-2Я-триазолов.

Подписано в печать 15.05.2013

Бумага типографская Плоская печать

Уч.- изд. л. 1,3 Тираж 100 экз.

Формат 60x84 1/16.

Усл. печ. л. 1,63. Заказ 172 Бесплатно

Ризография НИЧ УрФУ 620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Лесогорова, Светлана Геннадьевна, Екатеринбург

Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н.Ельцина

На правах рукописи

04201359345

Лесогорова Светлана Геннадьевна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 2-АРИЛ-2#-1,2,3-ТРИА30Л0В

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель :

доктор химических наук, профессор

Вельская Наталия Павловна

Екатеринбург -2013

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................................................4

Глава 1 МЕТОДЫ СИНТЕЗА, ХИМИЧЕСКИЕ И ФИЗИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, ПРАКТИЧЕСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ 2#-1,2,3-ТРИА30Л0В............................................7

1.1 Методы синтеза 2//-1,2,3-триазолов...........................................................................................8

1.1.1 1,3-Диполярное циклоприсоединение азидов к алкинам и алкенам...............................................9

1.1.2 Синтез 2Я-замещенных 1,2,3-триазолов реакциями 1ЧН-1,2,3-триазолов с электрофильными агентами.................................................................................................................................................................20

1.1.3 5-Реакции функционализированных гидразонов.............................................................................30

1.1.4 Внутримолекулярные и межмолекулярные циклизации диазосоединений...............................38

1.1.5 Перегруппировки и трансформации циклов.....................................................................................40

1.2 Физические свойства и спектральные характеристики 2//-1,2,3-триазолов..................41

1.3 Химические свойства 1,2,3-триазолов......................................................................................43

1.4 Практическое применение 2//-1,2,3-триазолов......................................................................48

Глава 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ...............................................................................52

2.1 Синтез арилгидразоноацетамидинов.......................................................................................53

2.2 Окислительная циклизация арилгидразоноацетамидинов.................................................67

2.3 Исследование электронных спектров 2-арил-1,2,3-триазолов............................................72

2.4 Изучение механизма реакции окислительной циклизации

арилгидразоноацетамидинов.................................................................................................................74

2.5 Перегруппировка 2-арил-1,2,3-триазолов...............................................................................79

2.6 Окислительная циклизация бис(3,3-диамино-2-арилазоакрилонитрилов).....................83

2.7 Изучение химических свойств 2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карбонитрилов......................87

2.7.1 Реакции 2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карбонитрилов с диаминами................................................87

2.7.2 Сульфгидрирование 2-арил-5-амино-2#-1,2,3-триазол-4-карбонитрилов...................................89

2.7.3 Реакции 2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов с бромацетофенонами..............................92

2.7.4 Реакции 2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД).......................................................................................................94

2.7.5 Реакции 2-арил-2#-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов с гидразидом никотиновой кислоты....97

2.7.6 Алкилирование 2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов.........................................................98

2.7.7 Окисление 2Н-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов..............................................................................100

2.8 Результаты изучения фунгицидной активности синтезированных соединений..................................................................................................................................102

ВЫВОДЫ.......................................................................................................................................104

Глава 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..........................................................................106

3.1 Синтез арилгидразоноацетамидинов.....................................................................................106

3.2 Окислительная циклизация арилгидразоноацетамидинов...............................................124

3.3 Изучение перегруппировки 2-арил-1,2,3-триазолов............................................................133

3.4 Окислительная циклизация бис(3,3-диамино-2-арилазоакрилонитрилов)....................135

3.5 Реакции 2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карбонитрилов с диаминами...................................139

3.6 Сульфгидрирование 2-арил-5-амино-2//-1,2,3-триазол-4-карбонитрилов......................139

3.7 Реакции 5-амино-2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов с бромацетофенонами142

3.8 Реакции 5-амино-2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов с ДМАД.........................144

3.9 Реакции 5-амино-2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов с гидразидом

никотиновой кислоты...........................................................................................................................146

3.10 Алкилирование 5-амино-2-арил-2#-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов............................147

3.11 Реакции 5-амино-2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов с этиловым эфиром

аминоцианоуксусной кислоты.............................................................................................................147

3.12 Окисление 5-амино-2-арил-2//-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов.....................................148

Список ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................................149

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК.....................................................................................150

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.........................................................................................................................171

ПРИЛОЖЕНИЕ 2.........................................................................................................................178

ПРИЛОЖЕНИЕ 3.........................................................................................................................181

ПРИЛОЖЕНИЕ 4.........................................................................................................................183

ПРИЛОЖЕНИЕ 5.........................................................................................................................186

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. 1,2,3-Триазолы относятся к важному классу гетероциклических соединений, представляющих как теоретический, так и практический интерес. Они известны уже более 150 лет, однако в течение последних десятилетий 1,2,3-триазолы вновь стали одним из наиболее привлекательных объектов исследования в гетероциклической химии благодаря их использованию в синтетической органической химии, а также фармакологическим свойствам. 1,2,3-Триазолы обладают антимикробной, противовирусной, антипролифериру-ющей, антиВИЧ-активностью. Производные 1,2,3-триазолов используются как инсектициды, фунгициды, регуляторы роста растений. Широкое применение нашли 1,2,3-триазолы в промышленности в качестве красителей, ингибиторов коррозии, фотостабилизаторов, фотографических материалов.

Проведенный анализ литературных данных показал, что известны эффективные методы синтеза 1//-1,2,3-триазолов реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов и алки-нов. Однако такого же по значению и области распространения метода синтеза 2Н- 1,2,3-триазолов, несмотря на предпринятые усилия химиков-синтетиков, не найдено. Окислительные превращения бис(гидразонов) и гидразонооксимов ограничены доступностью исходных соединений или невозможностью получения функционализированных 1,2,3-триазолов. Реакции арилирования или алкилирования незамещенных 2Н- 1,2,3-триазолов являются неселективными, особенно при получении /V-алкил- и А^-арилпроизводных, которые являются одними из наиболее интересных представителей этого класса гетероциклических соединений.

Целью настоящей работы является исследование реакции окисления арилгидразоноацетамидинов для разработки нового препаративного метода синтеза функционализированных 2-арил-2//- 1,2,3-триазолов, изучение их химических и биологических свойств, определение перспектив использования полученных соединений как билдинг-блоков для синтеза

новых производных этого гетероцикла, биологически активных соединений и фотоактивных материалов.

Впервые синтезированы симметричные и несимметричные бис(гидразоно-ацетамидины), изучена их реакция окислительной циклизации и получены бис(2-арил-2Н-1,2,3-триазолы), объединенные в ансамбль пиперазиновым или гомопиперазиновым фрагментом.

Практическая значимость. Разработан препаративный метод синтеза функционали-зированных 2-арил-2//-1,2,3-триазолов из доступных и удобных, с точки зрения введения различных заместителей, фармакофорных групп, фрагментов природных соединений, исходных веществ.

Выявлены вещества, обладающие фунгицидной активностью, показано, что синтезированные 2-арил-2//-1,2,3-триазолы обладают выраженными флюоресцентными свойствами.

XIII Школе-конференции по органической химии (Новосибирск, 2010); Всероссийской молодежной научной конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2012).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и 5 приложений. Работа содержит 244 ссылки (102 за последние 5 лет) на литературные источники и 12 таблиц и 37 рисунков.

В настоящее время 1,2,3-триазолы являются одним из важнейших классов гетероциклических соединений благодаря их широкому применению в медицинской химии и сельском хозяйстве в качестве биологически активных веществ, а также в промышленности тонкого органического синтеза в качестве красителей, флюоресцентных отбеливателей, ингибиторов коррозии и фотостабилизаторов [2,3]. Поэтому разработка эффективных методов получения 1,2,3-триазолов является одной из важнейших задач органического синтеза.

Известно, что общим методом получения К(1)-замещенных 1,2,3-триазолов, который является билдинг-блоком для получения широкого спектра различных производных триазола этого типа, является реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения замещенных азидов с ал-кинами. Механизм этой реакции впервые широко изучен и объяснен Хьюзгеном как пери-циклическое превращение [4], в дальнейшем был модифицирован химиками группы Шарплесса [5] и группы Мелдала [6] в каталитический процесс, протекающий в мягких условиях и позволяющий получить целевые продукты с высоким выходом и хорошей региосе-лективностью.

Для синтеза 2//-замещенных 1,2,3-триазолов такого общего метода синтеза до настоящего времени не предложено. Имеющиеся в литературе примеры реакций, приводящих к 2Н-1,2,3-триазолам, часто имеют существенные недостатки. К числу таких недостатков следует отнести низкие выходы и наличие побочных процессов. Все это приводит к ограничению в области их распространения, а также затрудняет выделение и очистку конечных продуктов. Учитывая широкий спектр возможных направлений использования 2Н- 1,2,3-триазолов, а также последние сообщения о том, что эти соединения наряду с биологическим действием, обладают уникальными электронными свойствами, разработка методов синтеза, а также изучение их химических, физических свойств и биологической активности представляется важным направлением развития химии гетероциклов [7,8].

1.1 Методы синтеза 2//-1,2,3-триазолов

Наиболее известными из методов синтеза 2Н- 1,2,3-триазолов являются: циклоприсо-единение азидов и алкинов (I), трехкомпонентная каталитическая циклизация (II), реакция 2//-триазолов Л7 с электрофильными агентами (III), циклизации гидразонов различного типа Л11-Л13 (IV-VI), перегруппировка гидразонооксадиазолов Л14 (VII), внутри- и межмолекулярные циклизации диазосоединений Л15 (VIII) (схема 1.1).

Схема 1.1

(*3НШ МШ!?3

м & &

Л11

ЫОН

РНЫ^Х

Л13 Х = К1Н

©А Л15

0 Гд Р*1 = СОЫ3, С00Е1

1.1.1 1,3-Диполярное циклоприсоединение азидов к алкинам и алкенам

Прямой синтез 1,2,3-триазола Л16 при взаимодействии азида водорода с ацетиленами впервые проведен Димротом и Фестером [9] нагреванием ацетилена и азидоводорода в запа-яной трубке (схема 1.2). Для сравнения можно отметить, что аналогичное превращение с участием фенилазида происходит быстрее, всего за 40 часов.

Схема 1.2

НСЕСН

НЫ3

Ме20, ЕЮН 100 °С, 70 ч

Г=\

Л16

Эта реакция может быть использована для получения различных 4- и 5-монозамещенных, а также 4,5-дизамещенных 1,2,3-триазолов [10-15]. Моноалкилацетиле-ны Л17 взаимодействуют достаточно быстро с азидоводородом в бензоле в запаянных сосудах (схема 1.3) [13].

Схема 1.40

N H

Л118

NaOCI

,fwRi fip *

R1= S02-C6H4Me-4 r, CHCI3

J1119

R1 = H

RFb N

л 122

CHCI3 1 ч

Ткомн

3 : 1 90%

2 ч Ткомн у-/ f-BuOK

N N N4 ,N

Y тгф У

Л123

О Et Л120 74%

Rf = H(CF2)3

OEt Л121 20%

OEt

Для монозамещенных 1,2,3-триазолов JI119 (R1 = Н) в этом превращении наблюдалось образование смеси 2- и 1-алкилпроизводных Л122 и Л123, тогда как для 4,5-дизамещенных 1,2,3-триазолов взаимодействие происходило региоселективно и приводило в основном к 2-(2-хлор-1 -этокси)-2//-1,2,3-триазолу Л120 [40].

TV-Арилирование и ./V-гетарилирование с помощью различных активированных и неактивированных арилгалогенидов также широко используется для получения новых замещенных 2Н- 1,2,3-триазолов [19,83]. Однако реакции с такими активированными галогенопроиз-водными как 1-фтор-2,4-динитробенол и 2-хлор-(или фтор)-1,3,5-тринитробензол Л124, Л125 обычно приводят только к 1-замещенным 1,2,3-триазолам Л127 или Л128 (схема 1.41) [84,85].

Схема 1.41

/гл

N Н

Л84

R'hQK-F

Л124

«-O-Ö

Л126

Л127

N02 Л128

При арилировании 1,2,3-триазолов Л84 иодбензолом в присутствии Cu(I) образуется смесь N(1)- и М(2)-арилированных продуктов Л129 и Л130. Повышение селективности про-

потенциальных биологически активных веществ и соединений, обладающих необычным электронным строением и фотофизическими свойствами.

Поэтому целью данной работы является исследование реакции окисления арилгидра-зоноацетамидинов для разработки нового препаративного метода синтеза функционализиро-ванных 2-арил-2//-1,2,3-триазолов, изучение их химических и биологических свойств, определение перспектив использования полученных соединений как билдинг-блоков для синтеза новых производных этого гетероцикла, биологически активных соединений и фотоактивных материалов.

тона и образованию новой связи Сдг—N. Следует отметить, что установленное влияние электронной природы заместителя в ароматическом цикле объясняется большей вероятностью образования л-комплекса(А) для электронообогащенных арилов, в то время как снижение скорости превращения для соединения 18ж, содержащего азепановый цикл может быть связано с возникновением пространственных трудностей при комплексообразовании.

Таким образом, мы обнаружили новую перегруппировку 2-арил-1,2,3-триазолов, происходящую с участием двух атомов бензольного цикла и приводящую к формированию одной из редких гетероциклических систем - бензо-1,2,5-триазепинам 19 и установили закономерности процесса (влияние солей меди(1,П), условий реакции и строения 2-арил-1,2,3-триазолов).

2.6 Окислительная циклизация бис(3,3-диамино-2-арилазоакрилонитрилов)

Молекулы, содержащие два или большее количество гетероциклов, объединенных в циклические или линейные конструкции с помощью различных мостиковых фрагментов, играют важную роль в биохимии, медицинской и координационной химии, а также в химии электроноактивных материалов [201,207]. Поэтому разработка новых методов получения таких соединений, представляет не только теоретический интерес, но и имеет практическое значение.

Бис(триазолы), содержащие стильбеновый фрагмент Л177-Л184 были получены окислением гидразо�