Реакции β-азолиленаминов с азидами и гидроксамоилхлоридами. Синтез 4-азолил-1,2,3-триазолов и 4-азолилизоксазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЕФИМОВ Илья Вагизович

Реакции р-азолиленаминов с азидами и гидроксамоилхлоридами. Синтез 4-азолил-1,2,3-триазолов и 4-азолилизоксазолов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург - 2015

Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза Химико-технологического института ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина»

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор

Бакулев Василий Алексеевич

Официальные оппоненты: Бабаев Евгений Вениаминович,

доктор химических наук, профессор, ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М. В. Ломоносова», ведущий научный сотрудник кафедры органической химии

Ведущая организация -

Горбунов Евгений Борисович,

кандидат химических наук, ФГБУН «Институт органического синтеза им. И. Я. Пестовского» УРО РАН, научный сотрудник лаборатории гетероциклических соединений

ФГБОУ ВПО «Пермский государственный национальный исследовательский университет»

Защита состоится «16» марта 2015 года в 15:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 на базе ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 19, ауд. И-420 (зал Ученого совета).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГАОУ ВПО «Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина», http://dissoviet.science.urfij.ru/news2/.

Автореферат разослан «_»__2015 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Поспелова Татьяна Александровна

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА 2015

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертационного исследования

Реакции [3+2] диполярного циклоприсоединения представляют огромный интерес для фундаментальной и прикладной науки. Они прочно вошли в арсенал эффективных методов синтеза пятичленных гетероциклических соединений. Взаимодействие азидов и нитрилоксидов с соединениями, содержащими в структуре двойные или тройные свяэи, предоставляет возможность синтеза 1,2,3-триазолов и иэоксаэолов. Использование в этих реакциях металлических катализаторов привело к открытию Шарплессом и Мелдалом CuAAC реакции и провозглашению нобелевским лауреатом Барри Шарплессом новой философии органического синтеза - «click-chemistry». В свою очередь эти открытия инициировали большое количество новых работ в области синтеза 1,2,3-триазола и продемонстрировали большое значение использования «click-chemistry» в различных областях органического синтеза, медицинской химии, химии материалов и биологической химии. Альтернативой использованию ацетиленов в CuAAC реакции является применение енаминов как синтетических эквивалентов ацетиленов. Взаимодействие енаминов с азидами протекает в мягких условиях, с высокой регио- и стереоселективностью и не требуют металлических катализаторов, что имеет большое преимущество для применения этих реакций в биологической химии.

Анализ литературных данных показал, что, несмотря на широкое использование в органическом синтезе ациклических и циклических енаминов, реакции азолиленаминов с азидами и нитрилоксидами и их предшественниками - гидроксамоилхлоридами до опубликования наших работ известны не были. Вместе с тем эти реакции открывают возможность синтеза бициклических ансамблей пятичленных гетероциклов, которые представляют интерес для медицинской химии как новые билогически активные соединения.

Все выше сказанное определило актуальность настоящего исследования, включающего в первую очередь разработку методов синтеза и исследование реакций р-азолиленаминов с азидами и гидроксамоилхлоридами.

Цель работы

Целью настоящей работы является выявление возможности протекания и определения условий реакции циклоприсоединения для неизученных в этих реакциях (3-азолиленаминов с азидами и гидроксамоилхлоридами, установление закономерностей этих процессов и разработка на их основе новых методов синтеза 4-азолил-1,2,3-триазолов и 4-азолилизоксазолов имидазольного, оксадиазольного, изоксазольного, изотиазольного, 1,2,3-триазольного и тиадиазольного ряда.

В свяэи с поставленной целью основными задачами исследования являются:

• синтез исходных соединений:

- енаминов: р-(имидазол-5-ил)-, р-(1,2,4-оксадиааил-5-ил)-, (Ниэоксазол-5-ил)-, Р-(1,2,3-триазол-5-ил)-, р-(1 Д,3-тиадиазол-5-ил), Р-(изотиазол-5-ил)-енамины;

- азидов: арил-, алкил-, имидазол-5-ил-, тозил- и мезилазиды;

- арил- и пиридилгидроксамоилхлоридов.

• Систематическое исследование реакции алкил-, арил-, имидазол-5-ил-, тозил- и мезилазидов в реакциях с р-азолиленаминами.

• Разработка новых методов синтеза 1,4-дизамешенных и незамещенных по азоту цикла 1,2,3-триазолов.

Изучение реакции арил- и пиридилгидроксамоилхлоридов с р-азолиленамипами. На основе обнаруженных данных определение препаративной возможности синтеза 4-(имидазол-5-кл)-, 4-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-, 4-(изоксаэол-5-ил)-, 4-(изотиаэол-5-ил)- и 4-(],2,3-тиадиазол-5-ил)изоксазолов.

Научная новизна:

1. Впервые осуществлены и систематически исследованы реакции циклоприсоединения р-азолиленаминов с азидами и гидроксамоилхлоридами, обнаружены новые химические реакции и трансформации азолиленаминов.

2. Разработаны новые методы синтеза 4-азолил-1,2,3-триэолов и изоксазолов и синтезированы ансамбли новых 4-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-1,2,3-триаэолов или малоизученных (4-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)-1,2,3-триазолов, 4-изоксазолил-1,2,3-триазолов, 4-имидазол-5-ил-1,2,3-триаз6дов, 4-(1,2,3-триазол-5-ил)-1,2,3-триазолов и изоксазолов.

3. В результате исследования реакции Р-азолиленаминов с сулъфонилазидами показано, что в зависимости от природы енамина и условий проведения реакции образуются либо незамещенные по циклу 1,2,3-триаэолы, либо, в результате новой перегруппировки, триазолилдиаминоалкены и имидазолилдиаминоалкены.

4. Осуществлен анализ реакций енаминов с азидами и показано, что образование различных продуктов реакции может быть объяснено разнообразными (с сохранением и разложением) способами трансформации промежуточных триазолинов.

Практическая значимость;

1. На основе изученной реакции азолиленаминов с ароматическими и алифатическими азидами разработан эффективный и препаративно удобный метод синтеза 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов. Простота осуществления, региоспецифичность образования и высокие выходы конечных продуктов позволяют отнести его к процессам «click-chemistry».

2. В результате исследования реакций разнообразных азолиленаминов с сульфонил-азидами разработан метод синтеза 4-азоллл-1,2,3-триазолов, незамещенных по азоту триазольного цикла. На примере реакций с сульфонилхлоридами показано, что синтезированные триазолы являются ценными билдинг-блоками в синтезе как 1- так и 2-замещенных-4-азолил-1,2,3-триазолов.

3. На основе реакции Р-азолиленаминов с гидроксамоилхлоридами разработан метод синтеза 4-азолилизоксазолов, содержащих помимо изоксазольного (два изоксазольных цикла), имидазольный, 1,2,4-оксадиазольный, 1,2,3-триазольный и 1,2,3-тиадиазольный циклы. Полученные соединения представляют интерес для медицинской химии в плане поиска новых биологически активных молекул.

Личный вклад автора состоит в поиске, анализе и обобщении научной литературы по синтезу и химическим свойствам енаминов, азидов и гидроксамоилхлоридов, а также по их участию в реакции [3+2] циклоприсоединения, в проведении химических экспериментов, анализе экспериментальных и спектральных данных, обработке и обобщении результатов. Диссертант также осуществлял апробацию работ на конференциях и выполнял подготовку публикаций результатов проведенных исследований.

Публикации и апробация работы. Результаты работы опубликованы в 3 статьях в изданиях, рекомендуемых ВАК, и в 4 сборниках тезисов докладов. Основные результаты работы представлены в виде стендовых и устных докладов на II всероссийской конференции «Успехи синтеза и комплексообраэования» (Москва, 23-27 апреля 2012 г.); Всероссийской конференции «Органический синтез: Химия и технология» (Екатеринбург,

4-8 июня 2012 г.); Ш международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 17-23 сентября 2013 г.); III всероссийской конференции «Успехи синтеза и комплексообраэования» (Москва, 21-25 апреля 2014 г.). Структура и объем работы. Материал диссертации изложен на 138 страницах и включает 88 схем, 4 таблицы, 18 рисунков и 1 приложение. Работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и списка литературы из 122 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность работы, сформулирована цель и задачи исследования, показана научная новизна и практическая значимость работы.

В литературном обзоре (Глава 1) «Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения ß-азолиленаминов к азидам и нитрилоксидам» приведен анализ литературных данных о реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения енаминов к азидам и гидроксамоилхлоридам. В обзоре также рассмотрены основные пути стабилизации образующихся неароматических циклов.

Глава 2. Результаты и обсуждение

2.1. Синтез ß-аэолиленаминов

Основные методы синтеза енаминов включают реакции карбонильных соединений с аминами, взаимодействие бромалкенов с аминами и реакции соединений с активной метиленовой или метальной группой с ацеталями амидов карбоновых кислот.

Первые два метода не пригодны для получения азолиленаминов ввиду ограниченной доступности азолилацетальдегидов и 2-азолилбромоалкенов. Поэтому для получения азолиленаминов нами был выбран метод, основанный на реакции 5-метилазолов с диметилацеталем диметилформамида (ДМА-ДМФА) и реактивом Бредерека (т/»еш-бутокс.и-(бис-диметиламино)метаном).

2.1.1. Синтез ß-азолиленаминов с использованием ДМА-ДМФА

В качестве объектов исследования были выбраны производные 5-метилизоксазола,

5-метил-1,2,4-оксадиазола, 5-метил-1,2,3-тиадиазола, 5-метил-1,2,3-триазолв, 5-метилимидазола и 4-метилимидазола.

Схема 1 - Синтез р-азолиленаминов с ДМА-ДМФА

1а,в,д-м,р,с

НаС ОСН3 102-103 °С Г^Л.

+ -►

Н3С ОСНз 50-86% ^'СНз

2 За,в,д-1и,р,с СН3

СООСН3 Я СООСНз И,

* М02

СН3

3(а)

3 Я - РИ (в), 3 И - Р)1 (к)

К = 2-С1С6Н4(д), Я - 2,б-С12С6Н4 (з).

3 Я = РЬ (л), 3 (р)

Я = 3-Р-4-СН3-С6Н3 (м)

3(с)

Мы показали, что при взаимодействии 5-метилазолов 1 а,в«д,з-м,р,с с ДМА-ДМФА 2 при 102-103°С образуются Р-азолиленамины За,в,д,]-м,р,с с выходами от умеренных до высоких (схема 1). Структура полученных продуктов была подтверждена методами спектроскопии ЯМР 'Н и ,3С и элементного анализа. На основании значений КССВ (13.0 -13.6 Гц) между протонами при двойной связи в енаминах За-с можно заключить, что они находятся в троне-положении.

В то же время было обнаружено, что 5-метил-1//-1,2,3-триазолы 111,о,п не превращаются в енамины Зн,о,п даже при длительном кипячении с ДМА-ДМФА.

2.1.2. Синтез Бредерека

енаминов с использованием реактива

Рисунок 1 - Молекулярная структура р-(изоксазол-5-ил)енамина Зе

р-(1,2,3-Триазол-5-ил)-енамины Зн,о,п были синтезированы с использованием реактива Бредерека (4) (схема 2). В структуре реактива Бредерека присутствуют две электронодонорные аминогруппы, что облегчает образование ю/ж/и-бутокси-аниона и ускоряет его взаимодействие с соединениями с активной метальной группой. С другой стороны, трет-бугокси-анион обладает способностью легче отрывать протон от молекулы 5-метилазола в сравнении с метокси-анионом благодаря большей основности.

Схема 2 - Синтез Р-азолиленаминов с реактивом Бредерека СН3

^СНз

80 °С

1б,г,е,ж,н-п

+ 1-ви-°уМ^снэ---

м 80-86% ^-ы' 3

Н3С СН3 N

4 Зб,г,ер«,н-п СН]

СООС2Н5

,СООСН3

3(6)

,СНЭ

N СН3

3 Я = РИ (г), Я = 4-С1С6Н4(е), И - 3,4-С12С6Н4 (ж)

\\ .СН3 СН3

3 Я = 4-Ш2С6Н4 (н), Я = 4-С1С6Н<(о), Л-,4-РС6Н4(п)

Таким образом мм показали, что 5-метил-1,2,3-триазолы 1н,о,п гладко взаимодействуют с реактивом Бредерека 4 с образованием р-(1,2,3-триазолил)-енаминов Зн,о,п с высокими выходами.

Следует отметить, что при взаимодействии ДМА-ДМФА с 5-метилазолами 1б,г,е,ж, имеющими в своем составе этоксикарбонильную группу, протекает также и побочная реакция переэтерификации с образованием соединения с метоксикарбонильной группой. Поэтому (3-азолиленамины Зб,г,е,ж были получены с использованием реактива Бредерека.

Структура полученных соединений была подтверждена методами спектроскопии ЯМР *Н и |3С, а также с помощью данных РСА (рисунок 1).

В результате этого исследования нами разработан препаративно удобный метод синтеза р-азолиленаминов, которые были использованы при проведении исследований реакций с азидами и гидроксамоилхлоридами.

2.2.1. Взаимодействие р-азолиленаминов с ароматическими, алифатическими и гетероциклическими азидами

С целью разработки нового метода синтеза бициклических ансамблей азолов мы осуществили систематическое исследование взаимодействия Р-азолиленаминов За-п с ароматическими, алифатическими и гетероциклическими азидами 5а-к.

Схема 3 - Взаимодействие р-азолиленаминов 3 с азидами 5. и.г

-с*,, ¡у^

сн3

За-п

5а-к

N5,

N

ТР-)

сн3€5 '

I, Ы-Р1

ТР-2

-Ш(СН3)2

-НЫ(СН3)2

№

н

Ц-Я1

ба-ж

Е - СООЕ1: Я = 4^02С4Н4 (а), Я - 4-С1С6Н4 (6), Я - С6Н3 (в), Я - 4-СН3С6Н4 (г), Я - СН2СООЕ1 (д), Е = СООМе:

И - 1-СН3-4-М02-имидазолил (е), Я = 4->.'02-имилазолил (ж)

РИ

Н

м Ч

N.

N.

\Н Ч

бф-ч И

я=4-ко2с6н4 (у), Я-4-С1С6Н4(ф), Я-4-РС6Н4(Х), я-с6н5(ц), И - СН2СООЁ1 (ч)

,СООСН3

Е - СООЕ1, Я' -РЬ:Я = 4-ЫОгСЙИ4 (з), Я = 4-С1СйН4 (и), Я - С6Н5 (к), Я = 4-СН3С6Н4 (л), Я - СН2С6Н3 (м), Я - 2-бензимидазолил (н), Е - СООМе:

Я - 1-СН3-4->Ю2-имидазолил (о),

Я = 4->Ю2-имидазолил (п),

Е = СООЕ^ Я' = 2,6-С!2С«Н3: Я = 4-М02С6Н4 (р)

Я" ■= 4-Г-С6Н„: Я-4^02СбН4 (с), Я = СН2С6Н3(т)

Я - 4-1Ч02С6Н4 (ш), Я - 4-С1С6Н4 (щ), Я = СН2СООЕ1 (ы), Я = 1-СН3-4-Ы02-имидазолил (з), Я 4-МОг-имидазолил (ю)

Н3СЧ N02

ГКА

бя-ав

N

Я

Я = 4^02С6Н4 (я), Я = 4-С1С6Н4 (аа), Я-СН2С00Е1(а6), Я - 4-МОгимидазолил (ав)

Показано, что в реакции р-азолиленаминов За-с с ароматическими, алифатическими и гетероциклическими азидами 5а-к с выходами 60-93% образуются исключительно

бициклические ансамбли типа ба-ав (схема 3). Следует отметить, что образование изомерных соединениям 6, 1,5-ди замещенных 1,2,3-триазолов 6' не происходит. Структура полученных (4-азол-5-ил)-1,2,3-триазолов была подтверждена с помощью спектроскопии ЯМР !Н и 13С, включая 20 НЙОС и НМВС метод, масс-

Рисунок 2 - Молекулярная структура триазола 6к

спектрометрии, а также данных РСА (рис. 2). Следует отметить, что характерной особенностью спектров ЯМР 'Н всех полученных триаэолов б является наличие сигнала Н-5 в области 8.8 - 9.5 м.д.

С целью определения оптимальных условий синтеза целевых 4-(азол-5-ил)-1,2,3-триазолов были проведены эксперименты по оценке влияния на выход продукта растворителей, температуры и времени проведения процесса. Так, была проведена серия опытов по взаимодействию и-нитрофенилазида с 1,2,4-оксадиазол-5-ил-енамином Эл в ДМФА, ДМСО, .м-ксилоле, а также в отсутствие растворителя. Результаты представлены в таблице 1. В ходе работы было установлено, что оптимальным условием проведения данной реакции является сплавление реагентов. Проведение же реакции в растворителе не только увеличивает время процесса, но и снижает выход.

Таблица 1 - Влияния природы растворителя на время и выход продуктов реакции

енаминов 3 с азидами 5

№ п/п ■ Растворитель Концентрация исходных соединений 3, ммоль/мл т,°с Время, ч Выход, %

1 ДМСО 0.33 70 10 63

2 ДМФА 0.33 110 2.5 79

3 ДМСО 0.33 110 0.5 89

4 л<-ксилол 0.33 110 0.66 74

5 расплав - 110 0.33 92

По-видимому, реакция включает первоначальное образование триаэолинов ТР-1, которые в результате элиминирования молекулы диметиламина подвергаются трансформации в триазолы 6a-ai. Следует отметить, что образование второго регноизомера ТР-2 не происходит. Прецеденты синтеза относительно стабильных 5-амино-1,2,3-триазолинов в реакции енаминов с азидами описаны в литературе [Fusco, R. Gazz. Chim. Ital. 1961. 849].

Реакции азидов с енаминами относят к реакциям с обратными электронными требованиями, поскольку введение электроно-акцепторных заместителей в молекулу азида (диполя) и электроно-донорных в молекулу енамина (диполярофила) благоприятствует протеканию реакции циклоприсоединения [Lopez, A.S. et al. J. Org. Chem. 2013.1576].

Известно, что скорость реакции циклоприсоединения тесно связана с энергетическими зазорами между граничными орбиталями реагентов. Сужение такого зазора способствует протеканию реакции. Скорость реакции определяется разницей в энергиях ВЗМО енамина и НСМО азида. Таким образом, введение электроно-акцепторных заместителей в молекулу азида позволяет понизить энергию НСМО, что приводит к увеличению скорости реакции.

Для определения влияния заместителей в молекуле азида на скорость циклизации с енаминами нами определена степень конверсии енаминов За,в в реакции с азидами 5а,б,г,е. Величины степени конверсии, которые обратно пропорциональны времени реакции, приведены в таблице 2.

Таблица 2 - Степень конверсии (в %) енаминов 3 в реакции с азидами 5 в ДМСО за 120 минут

Енамины 3

Азиды 5 СООСНз 'К "Ar снэ За Ph СООСН3 "V СНз Зв СООСН3 гС Xv* у СНз F Зп no2 гС Y\ .СНз СНз N СНз Зр

N3QH4NO2 5а 78 63 78 86

N3C6H4CI 56 41 13 - -

NJCSHJ 5д 20 6 - -

N3C<H4CH3 5г 15 2 - -

Из таблицы 2 видно, что степень конверсии енаминов За,в уменьшается при уменьшении электроноакцепторных свойств заместителей молекулы арилазида. Таким образом, мы можем сделать вывод, что введение электроно-акцепторных заместителей в молекулу азидов ускоряет их реакцию с енаминами. Енамины За,в,п,р могут быть расположены в ряд относительной реакционной способности (рис. 3).

.СООСНэ Р\ СООСНэ

М' К М^К

Снижение активности в реакциях циклоприсоединения к азидам Рисунок 3 - Активность в реакциях циклоприсоединения енаминов к азидам

Данные квантово-химических. расчетов' энергий граничных орбиталей азидов 5а,б,г и енаминов показывают (рис. 4), что введение электроно-акцепторных заместителей в молекулу азида уменьшает зазор в граничных орбиталях реагирующих молекул. Из

1Квантово-химические расчеты выполнены м.н.с. ИОС УрО РАН Шафиковым М.З. в программе ORCA 3.0 методом функционала плотности OFT (density functional theory) с использованием гибридного функционала B3LYP и трехэкспонеициальных базисов TZVP.

рисунка также видно, что ВЗМО всех Р-азолиленаминов имеет значительно более низкое значение, чем р-фениленамина, что согласуется с более высокой реакционной способностью этого соединения. К сожалению, данные расчетов не позволили объяснить относительную реакционную способность Р-азолиленаминов.

Ашды

Енампм

Е, эВ

СШМ)

немо

— -40.54

—• -82.99 -13333 «

-14966 -156.19

Е, эВ ВЗМО

СН}

РИ^^СН,

сн3

сн3

Рисунок 4 - Значения энергий НСМО азидов 5а,б,д и ВЗМО енаминов

Выполненные расчеты показали, что региоселективность реакции енаминов с азидами может быть объяснена наиболее благоприятным взаимодействием между терминальным атомом азота азида, на котором в большей степени сконцентрирована НСМО и нуклеофильным Р-атомом углерода енаминового фрагмента, который имеет наибольший коэффициент в ВЗМО енамина. Локализация энергий ВЗМО енамина За и НСМО азида 5а представлена на рисунке 5.

Рисунок 5 - Локализация энергий ВЗМО енамина За и НСМО азида 5а

В результате проведенных исследований мы показали, что р-азолиленамины гладко взаимодействуют с ароматическими, алифатическими и гетероароматическими азидами с образованием исключительно одного из возможных изомеров - 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов. На основе полученных данных разработан новый общий и эффективный метод получения 4-(азол-5-ил)-1,2,3-триазолов. Простота осуществления, региоспецифичность

образования и высокие выходы конечных продуктов позволяют отнести его к процессам «click-chemistry».

2.2.2 Взаимодействие Р-азолиленаминов с сульфонилазидами

С целью получения 1-сульфонил-4-азолил-1,2,3-триазолов, потенциальных предшествеников азавинилкарбенов, которые могут внедряться в простые и кратные связи с образованием разнообразных гетероциклических соединений и ценных органических веществ [Оеуо^ап, V. Лп%е\ч. СИет. 2013. 1371], нами проведено исследование взаимодействия р-азолиленаминов 3 с тозил- и мезилазидами 7.

Схема 4 - Синтез N-незамещенкых 4-азолил-1,2,3-триазолов

CH,CN f—\

/ Ду \ л

+ RSOjNa ---NH + RS02N(CH3)2

N=N

(Az

1 .CH3 -N

Зя,в,е,ж,и, CH3

60-90%

7я,б

8я-к

9я,6

СООСНз

8: N.

г*

н

м м

f NH N=N

N-

Ч

N.

N

I

R

,COOCH3

R = C6H3(6); R-4-CIC6H„(b); R - 3,4-CI2C6H3 (r); R = C6H,,«

R' = C6Hs(i)

R-C6H3 (ж); R - 3-F-4-CH3-C6H3 (з)

f NH N=N

R - 4-FC6Hs (и); R = 4-CIC6Hs (k)

7,9 R - 4-CH3C6H4 (a); R = CH3 (6) Обнаружено, что реакции р-азолиленаминов За-n с сульфонилазидами 7а,б в органических растворителях приводят вместо ожидаемых 1-сульфонил-1,2,3-триазолов к ^-незамещенным 4-азолил-1,2,3-триазолам 8а-к с выходами 52 - 93 % (схема 4). Реакция сопровождается образованием ДЛг-диметилсульфониламидов 9; тозиламид 9а был выделен и идентифицирован с помощью спектроскопии ЯМР 'Н и сравнением Т. пл. с данными, описанными в работе [Zibinsky, М. Org. Lett. 2011. 4870].

Мы показали, что оптимальными условиями реакции являются использование ацетонитрила в качестве растворителя, проведение реакции при комнатной температуре и очистка конечного продукта экстракцией из водного раствора. Использование повышенной температуры и других растворителей приводит к снижению выходов конечных продуктов. Структура гриазолов 8а-к была подтверждена комбинацией спектроскопии ЯМР 'Н и |3С, включающей 2D НМВС эксперименты, с масс-спектромстрией. Спектры ЯМР 'Н и |3С всех полученных соединений содержат сигналы в области 8.3-8.8 и 132.6-134.2 м.д соответствующие Н-5 и С-4 соответственно. Кроме того, в 2D НМВС 'Н-|3С спектрах соединения 8а наблюдается кросс-пик, соответствующий взаимодействию Н-5 и С-4, а в 2D НМВС 'H-'5N наблюдаются кросс-пики Н-5 с обоими атомами азота N1 и N2.

/V-Нечамещенные 1,2,3-триазолы 8 были получены из енаминов 3, содержащих 1,2,3-тиадиазольное, 1,2,3-триазольное, изоксазольное и 1,2,4-оксадиазольное кольца. N-

Незамещенные 1,2,3-триазолы обладают многими интересными биологическими свойствами [Kume, М. J. Antibiot. 1993. 177]. Однако, в отличие от 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов, методы получения N-неэамещенных 1,2,3-триазолов разработаны в малой степени и включают реакции азида натрия с малодоступными соединениями: азолилалкинами, азолилалкенами и азолилгапогеноалкенами [Wu, Y.-M. Synlett. 2006. 645]. Вероятно по этой причине гетероциклические системы, в которых 1,2,3-триаэолы сопряжены с другими азолами, очень скудно представлены в литературе [Ferreira, Р. А. Tetrahedron Lett. 2013. 5391], и общий и эффективный метод их синтеза до проведения наших исследований разработан не был.

Предполагаемый механизм образования ^-незамещенных 1,2,3-триазолов включает на первой стадии 1,3-диполярное циклоприсоединение ß-азолиленамина к сульфонилазиду с образованием 1-сульфонил-5-амино-1#-1,2,3-триазолина ТРЗ (схема 5). Далее возможны два пути протекания реакции. Согласно первому, на второй стадии процесса происходит отщепление сульфониламида 9 с последующим 1,4-гидридным сдвигом в 4//-триазоле ТР4 и образование триазола 8. Согласно второму пути, происходит элиминирование диметиламина с образованием 1-сульфокил-1,2,3-триазола 10. На следующей стадии происходит взаимодействие диметиламина с сульфонилтриазолом с образованием конечного триазола 8 и сульфониламида 9.

С целью выбора механизма нами было исследовано взаимодействие 1-тозил-1,2,3-триазола 10ж с диметиламнном в ацетонитриле при комнатной температуре в условиях, аналогичных получению соединений 8 из енаминов 3 и азидов 7. В результате реакции был получен ^-незамещенный 1,2,3-триазол 8ж и тоэиламид 9а. Эти результаты косвенно подтверждают механизм Б.

Схема 5 - Предполагаемый механизм образования 4-азолил-7Я-1 Д,3-триаэолов 8

Несмотря на то, что образование Л'-незамещенньк 1,2,3-триазолов при взаимодействии енаминов 3 с сульфонилазидами является главным направлением реакции, мы обнаружили, что взаимодействие р-1,2,3-триазолиленаминов Зн-п и Р-имидазолиленамина Зр в неполярных растворителях, таких как гексан или 1,4-диоксан, или проведение реакции в отсутствие растворителя приводит к образованию новых продуктов трансформации трназолинового цикла - диаминоалкенов 11а-г и амидина 12 (схема 6). Диамины 11а-г малорастворимы в 1,4-диоксане и легко могут быть отделены от

s02r

ю

амидина 12 при помощи фильтрования. Амидин 12 был выделен из реакционной массы при помощи колоночной хроматографии на силикагеле в системе этилацетат:гексан (1:1). Реакция енаминов Зн-р с тозилазидом представляет редкий пример трансформации енаминов в диаминоалкены, которую недавно обнаружили Контини и Эрба при изучении реакции морфолиноенаминов с сульфонилазидами [Contini, A. RSC Adv. 2012. 10652].

Схема 6 - Синтез (£)-азолил-этен-1,2-диаминов 11

Р00СН3

R Зн-п

TsN3

,СООСН3

NMe,

if

NMe,

Ts

12

3 R = N02 (h); R - CI (o); R = F (n);

II R - N02(a, 49%), R = CI (6,42%), R = F (в, 41%).

TsN3

if

NMe2

Ts"

12

Структура диаминов 11а-г была подтверждена данными спектроскопии ЯМР 'Н и 13С, включая 2D НМВС эксперименты, LCMS, а также РСА (рисунок 6). В отличие от данных Контини, диамины 11а-г находятся в ^-изомерной форме. Данные спектроскопии ЯМР 'Н амидина 12 соответствуют

представленным ранее [Niu, Z. J. Org. Biomol. Chem. 2013. 2460]. Предполагаемый механизм образования

диаминоалкенов включает на первом этапе образование триазолина ТРЗ (схема 7). Далее происходит элиминирование молекулы азота с образованием азиридина 13. В свою очередь, азирндин 13 подвергается трансформации в конечный продукт реакции через раскрытие азиридинового кольца с образованием цвиттер-иона 14 с четвертичным атомом азота и последующими 1,2-азольным и 1,3-гидридным сдвигами.

Рисунок 6 - Молекулярная структура алкена 11а

Схема 7 - Механизм образования диаминоалкенов 11

-14

Ьн3

13

3

трз

НзС^

сн3

NN

1

Те

11

14

15

Таким образом, в результате исследований реакции Р-азолиленаминов с сульфонилазидами был разработан новый общий и эффективный метод получения Ы-незамещснных 1,2,3-триазолов. Обнаружено, что при взаимодействии р-1,2,3-триазолил- и Р-имидазолиленаминов с тозилазидом происходит образование 1,2-диаминоэтиленов и ЛГАЧаиметил-Л^'-сульфониламидоформамидинов.

Обобщая результаты исследований реакций р-азолиленаминов с азидами, изложенные в разделах 2.2.1 и 2.2.2, можно сделать вывод, что образование различного типа соединений в этих реакциях может быть объяснено возможностью реализации разных типов стабилизации (А, В, С и Б) промежуточных неароматичсских 5-амино-1,2,3-триазолинов ТР, как продемонстрировано на схеме 8. Элиминирование диалкиламина приводит к ароматизации триазолинового цикла и образованию 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов 6, как показано в разделе 2.2.1. Элиминирование Л^-диметилсульфамида 9 приводит к ароматическим уУ-незамещенным 1,2,3-триазолам 8а-к. Предполагается, что образование амидина 12 протекает по механизму 1,3-диполярного раскрытия цикла промежуточного триазолина ТР. Поскольку реакция образования 1,2-диаминоэтилена И сопровождается образованием продукта циклораспада, амидина 12, логично предположить, что на первоначальном этапе процесса образования 11 также происходит образование триазолина ТР. Второй этап реакции включает элиминирование молекулы азота и образование азиридина 13. Примечательно, что в этилендиамине 11 диметиламиногруппа и азольный остаток связаны с одним и тем же атомом углерода, в отличие от енамина 3 и азиридина 13, в которых они связаны с соседними атомами углерода. Эти факты можно объяснить 1,2-сдвигом азольного кольца.

Схема 8 - Пути стабилизации 5-амино-1,2,3-триазолинов Аг

Ме2!

I

К -I

О ТР В

«N3 5,7

ЫМе2 3

т

-г

Те

12

/ м

Я=А1к, А г - К1НМе2

Мз

-М2

К=Тв

Таким образом, при исследовании реакций р-азолиленаминов с сульфонилазидами мы изучили различные пути стабилизации триазолинового цикла, который образуется на первом этапе процесса. Был разработан новый общий и эффективный метод получения Ы-незамещенных 1,2,3-триазолов с хорошими выходами. Показано, что при взаимодействии Р-1,2,3-триазолил- и р-имидазолиленаминов с тозилазидом происходит образование 1,2-диаминоэтиленов 11 и А^Л'-диметил-Л'-сульфониламидоформамидина 12.

2.2.3. Получение 4-азолил-Л7/-сульфонил-1,2,3-триазолов

Поскольку реакция Р-азолиленаминов с сульфонилазидами приводит к Л7/-незамещенным триазолам, с целью получения 4-азолил-Ш-сульфонил- 1,2,3-триазолов нами проведено исследование взаимодействия сульфонилхлоридов 16а,б,в с Ы-незамешенными 1,2,3-триазолами 8. Показано, что в результате реакции тозилхлорида, 2,4-диметилбензолсульфонилхлорида и мезилхлорида с ^-незамещенными 1,2,3-триазолами в присутствии основания (ДИПЭА или ТЭА) при комнатной температуре в этиловом спирте в течение 20 минут с выходами 26-93% образуются смеси 4-азолил-1#-сульфонил-1,2,3-триазолов 17 и 4-азолил-2Я-сульфонил-1,2,3-триазолов 18 (схема 9) Изомер 19 зафиксирован не был.

Схема 9 - Взаимодействие Л'-незамещенных 1,2,3-триазолов 8 с сульфонилхлоридами 16

з S02R

Yt + RS02CI *■ 5 N б ™ N

NH Этанол 1 S02R 1

8 16а,б,в 18а-н , 19

не обнаружен

Азол-5-ил R Соотношение изомеров 17:18 Суммарный выход продуктов 17и 18, %

COOEt CH3 (a) 90:10 (100:0)* 64 (49)*

jK , 4-CH3C6H4 (6) 75:25 93

2,4-(СН3ЬС6Н3 (в) 33:67 (0:100)* 90 (50)*

V ■Vv CH3(r) 50:50 63

4-СН3С6Н4(д) 50:50 85

2,4-(CH3)2C6H3 (e) 30:70 (0:100)* 90 (26)*

Ph CN CH., (ж) 70:30 (90:10)* 58 (40)*

Ov 4-CH3C6H4 (з) 65:35 (55:45)* 86 (68)*

Ph COOMi

4-CH3C6H4 (и) 45:55 (50:50)* 80 (60)*

* после перекристаллизации

Выделить индивидуальные соединения 17а, V,

18в, 18е удалось с помощью перекристаллизации д" «

смесей продуктов 17,18а,в,е. Структура полученных ^ ^

соединений была подтверждена на основании Y j

данных спектроскопии ЯМР 'Н и 13С, масс- ii АиЛ.

спектрометрии, а также РСА (для соединений 17а и Ч Г Ч <;

18и). Смесь соответствующих изомеров 17б,1\д,ж,з,и ^^fe'^w®

и 18б,г^,ж,з,и разделить не удалось даже при л. 1

помощи колоночной хроматмрафии, т.к. значения Rr j

изомерных продуктов в различных системах не отличаются. Смесь продуктов была проанализирована при помощи спектроскопии ЯМР jlL^ " 'H; в их спектрах наблюдался двойной набор

сигналов. Рисунок 7 - Молекулярная

В литературе [Grimster, N. J. À т. Cher». Soc. структура сульфонилтриазола 18и 2010. 2510] представлены данные о равновесной изомеризации 1-сульфонил-1,2,3-триазолов в 2-замещенные-1,2,3-триазолы, которая делает возможным использование их смесей в реакциях, катализируемых родием, без разделения на компоненты. Нами проведено дополнительное исследование влияния температуры и растворителя на соотношение изомерных продуктов 17е и 18е в реакции триазола 8ж с сульфонилхлоридом 16в (схема 10).

РЬ

N.3

Схема 10 - Взаимодействие триазола 8ж с сульфонилхлоридом 16в

РЬ.

N14

О О

XX

8ж

Н3С' ^ СНЭ 16в

растворитель РЬ ДИПЭА

-К1 Ч

« ^ V N

"-в сДЛ

ПзО Члй^ 17е СНз 18е

Таблица 3 - Влияние температуры и растворителя на соотношение продуктов 17е и 18е

№ п/п 17е, %* 18е, %* Растворитель Температура,°С Выход, %

1 13 87 1,4-диоксан 20 62

2 14 86 сись 20 91

3 33 67 С2Н5ОН 0 73

4 12 88 С2Н5ОН 20 79

5 9 91 С2Н5ОН 40 78

6 7 93 С2Н5ОН 60 70

' содержание изомеров в смеси определено на основании данных ЯМР Н

Мы показали, что доля 2-сульфонилтриазола увеличивается с повышением температуры реакции. По-видимому, 1 -сульфонилтриазолы являются продуктами кинетического контроля реакции, а 2-сульфонилтриазолы -термодинамического.Таким образом, мы показали, что реакции //-незамещенных 1,2,3-триазолов с сульфонилхлоридами протекают по N и М* положениям 1,2,3-триазольного цикла, давая в результате смесь 1- и 2-сульфонил-4-азолил-1,2,3-триазолов. Соотношение

изомерных продуктов зависит как от природы азольного фрагмента, так и от природы сульфонилхлорида. 4-(1,2,3-Тиадиазол-5-ил)-1,2,3-триазол 16а и 4-(изоксазол-5-ил)-1,2,3-триазол 16с в результате реакции с мезил- и тозилхлоридами дают главным образом I-замещенный 1,2,3-триазол. С другой стороны, реакция 1,2,3-тиадиазол-4-ил-1,2,3-триазола 16а и 1,2,4-оксадиазол-4-ил-1,2,3-триазола 166 с более объемным 2,4-диметилфенилсульфонилхлоридом приводит в основном к 2-замещенным триазолам, вероятно, вследствие стсрических препятствий, возникающих при атаке в положение 1. Склонность тиадиазолил- и изоксазолил-триазолов образовывать в большей степени 1-замещенный продукт я сравнении с оксадиазолил-триазолом может быть объяснена увеличением электроно-избыточности азольного кольца в ряду 1,2,4-оксадиазол < изоксазол < 1,2,3-тиадиазол. Мы показали, что доля 2-сульфонилтриазола увеличивается с повышением температуры реакции. По-видимому, 1-сульфонилтриазолы являются продуктами кинетического контроля реакции, а 2-сульфонилтриазолы -термодинамического.

Рисунок 8 - Молекулярная структура сульфонилтриазола

2.3. Взаимодействие р-азолиленаминов с гидроксамоилхлоридами

С целью разработки методов синтеза 4-азолил-изоксазолов, синтез которых бедно представлен в литературе, нами проведено систематическое исследование взаимодействия Р-азолиленаминов За-л,т с ароматическими и гетероциклическими гидроксамоилхлоридами 20а-ж. Показано, что в результате реакции образуются исключительно 4-азол-5-илизоксазолы 22а-р с выходами от 60 до 80% (схема 11).

Схема 11 - Взаимодействие енаминов с гидроксамоилхлоридами

нэсч

Az

N

-СН,

О-

-N 24 «-т

Е

23н-ж

Az^ ХН, + R,CV6

Зщ,б,в,г,д^1,т

-HNMe2 R'

p-^-N

Е = СООМе: R - С6Н5 («), R = 4-CH3OC6H4(«), R-4-CNC4H,(b), R - 4-С1С6Н4 (г), R - 2-F-6-CIC6H3 (д), R = пиридин-2-ил (ж), E = COOEt: R = 2-FC6H4 (е)

23i-p,y

\ NOj

23

Е = СООМе. Ar = Ph: R = 2,4-CI2C6H3 (р) R - 2,4-С12С6Н3 (п) R = 4-С1С„Н4 (у) R = 4-СН3ОСбН4 (и), R = 4-CNC4H4 (к), R = 4-CICjH^ (л), R - 2-F-6-CIC6H3 (м); Е - COOEt, Ar = Ph: R = C6Hj (з), R - пнрндин-2-ил (н); E = COOMc, Ar - 2-ClCeH4 : R = 4-CIC6H4 (O)

Проведение реакций при повышенной температуре приводит к снижению выхода продуктов, вероятно, по причине разложения исходного гидроксамоилхлорида. Использование таких растворителей как этиловый спирт, хлороформ или этилацетат также приводит к снижению выхода целевых изоксаэолов. Использование ТЭА или других оснований не оказывает влияния на выход продуктов реакции. Таким образом, в отличие от реакции с азидами, взаимодействие Р-азолиленаминов с гидроксамоилхлоридами протекает в более мягких условиях, при комнатной температуре и в присутствии растворителя.

Так же как в случае с азидами, реакции р-азолиленаминов с нитрилоксидами контролируются НСМО 1,3-диполя [Реутов, О. А. Органическая химия. 2004. 4. 150]. Введение электроно-акцепторных заместителей в молекулу нитрилоксида должно понижать энергию НСМО и увеличивать скорость реакции. Действительно, при введении двух электроно-акцепторных заместителей (F, С1) в молекулу гидроксамоилхлорида время реакции составило 12 часов (23д), тогда как при введении в молекулу электроно-

донорного заместителя (ОМе) время реакции увеличивается до 24 часов (изоксазол 236). Данные о времени протекания реакций |3-азолиленаминов с нитрилоксидами представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Время реакции (в часах) (3-азолиленаминов с гидроксамоилхлоридами

ОН CI^N ОН CI^N ОН CI^N ОН CIv^N

FyLc, О V

20д V CI 20е 20а ОСН3 206

СООСНз 12 16 18 24

СНз 3

а

Ph ^ООСНз

0 V"> 18 28 30 32

СН3

Зв

всех полученных 4-35а-р подтверждены

спектроскопии ЯМР !Н и |3С;

Структуры азолилизоксазолов данными

отнесение в спектрах сделано на основании 2D НМВС эксперимента. Следует отметить, что характерной особенностью спектров ЯМР *Н всех полученных изоксазолов является наличие сигнала в области 9.4 - 10.3 м.д. В 2D НМВС спектрах ЯМР 'Н и |3С соединения 23а наблюдаются кросс-пики в области 9.5 и 161.2 м.ц. для Н-5 и С-5 соответственно. В случае соединений 23з,н структуры однозначно подтверждены с помощью рентгеноструктурного анализа (рис. 9 и 10).

Механизм образования 4-(азол-5-ил)изоксазолов может быть представлен как 1,3-динолярное циклоприсоединение (5-азолиленаминов к нитрилоксидам. На первой стадии процесса происходит образование нитрилоксидов 21а-ж, которые in situ вступают во взаимодействие с енаминами За,в,г*а,л,т. По аналогии с литературными данными [Sasaki, Т. NOTES. 1968. 2212] можно предположить, что циклоприсоединение енаминов к нитрилоксидам первоначально приводит к образованию 5-аминоизоксазолинов 22а-у,

Рисунок 9 - Молекулярная структура изоксазола 23н

Рисунок 10 - Молекулярная структура изоксазола 23з

которые далее превращаются в изоксазолы 23а-у. В случае р-имидазолиленамипа Зр нам удалось выделить промежуточные изоксазолины 22с,т с выходом 65-67%. Структура полученных соединений была подтверждена данными спектроскопии ЯМР 'Н и |3С, а также на основании 20 НМВС эксперимента. Отличительной особенностью спектров ЯМР 'Н изоксазолинов является сигнал в области 5.2-5.3 м.д., характерный для двух протонов неароматического цикла. Исходя из значения КССВ (4.02 Гц), можно заключить, что они находятся в соположении. Полученный изоксазолин 23т далее был вовлечен в реакцию ароматизации в уксусной кислоте. В результате был получен изоксазол 23т.

Таким образом, мы показали, что реакции арил- и гетарилгидроксамоилхлоридов с Р-азолиленаминами приводят к ароматическим 4-(имидазол-5-ил)-, 4-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-, 4-(изоксазол-5-ил)-, 4-(изотиазол-5-ил)- и 4-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)изоксазолам. В результате проведенного исследования нами было обнаружено, что взаимодействие р-(имидазолил)енамина с гидроксамоилхдоридами 20а,г приводит к неароматическим изоксазолинам 22с,т.

В результате проведенного исследования реакций Р-азолиленаминов с ароматическими и гетероциклическими енаминами нами был разработан общий и эффективный метод получения 4-(азол-5-ил)изоксазолов.

Результаты испытаний на противоопухолевую активность

Полученные соединения 6 и 20 были испытаны на циготоксическую активность на культурах клеток человека А549 (карцинома легкого), КО (рабдомиосаркома) и Мв (меланома) кандидатом химических наук Гришко В.В. в Институте технической химии УрО РАН (г. Пермь). Триазолы 6к, 6н, 6с и изоксазол 23е показали слабую активность.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ По результатам работы можно сделать следующие выводы:

1. Впервые проведено систематическое исследование реакций Р-азолиленаминов ряда имидазола, 1,2,3-триазола, 1,2,3-тиадиазола, изотиазола, изоксазола и оксадиазола с ароматическими, алифатическими и гетероароматическими азидами. Показано, что образование в этой реакции как продуктов циклоприсоединения, так и циклораспада может быть классифицировано в зависимости от способов стабилизации образующихся на первой стадии нестабильных 5-аминотриазолинов.

2. Разработан препаративно удобный метод синтеза 3-азолиленаминов реакцией 5-метилазолов с диметилацетапем диметилформамида и реактивом Бредерека. Полученные р-азолиленамины были использованы в качестве исходных реагентов при проведении исследований их реакций с азидами и гидроксамоилхдоридами.

3. Показано, что р-азолиленамины гладко взаимодействуют с азидами с образованием исключительно одного из возможных изомеров - 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов. На основании полученных данных разработан новый общий и эффективный метод получения 4-(азол-5-ил)-1,2,3-триазолов. Простота осуществления, региоспецифичность образования

и высокие выходы конечных продуктов позволяют отнести его к процессам "click-chemistry".

4. В результате исследования реакций Р-азолиленаминов с сульфонилазидами было обнаружено, что реакция протекает по нескольким направлениям с образованием незамещенных по азоту цикла 4-азолил-1,2,Э-триазолов, диаминоалкенов и продуктов циклораспада. Был разработан новый общий и эффективный метод получения N-незамещенных 4-азолил-1,2,3-триазолов. Показано, что при взаимодействии Р-1,2,3-триаэол-5-ил- и р-имидазол-5-иленаминов с тозилазидом идет образование £-1,2-диаминоэтиленов и Л'.Л'-диметил-ЛР-сульфониламидоформамидина.

5. Продемонстрировано, что реакции 4-азолил-1,2,3-триазолов с сулъфонилхлоридами протекают по положениям 1 и 2 1,2,3-триазольного цикла с образованием смесей 1- и 2-сульфонил-4-азолил-1,2,3-триазолов. Соотношение изомерных продуктов зависит как от природы азольного фрагмента, так и от природы сульфонилхлорида.

6. Показано, что р-азолиленамины реагируют с гидроксамоилхлоридами в мягких условиях, в отсутствие оснований с образованием одного из возможных региоизомеров, 3-арил-4-азолилизоксазола. Механизм реакции подтвержден выделением и идентификацией промежуточного 5-аминоизоксазолина. На основании полученных данных разработан метод сингеза 4-азолилизоксазолов, содержащих помимо изоксазольного еще один изоксазольный, имидазольный, 1,2,4-оксадиазольный, 1,2,3-триазольный и 1,2,3-тиадиазольный циклы.

Основное содержание работы опубликовано в следующих работах:

Статьи в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК:

1. Ефимов И. В. Новый метод синтеза 4-азол-5-ил-1,2,3-триазолов / В. А. Бакулев, И. В. Ефимов, Н. А. Беляев, Ю. А. Розин, Н. Н. Волкова, О. С. Ельцов // ХГС. -2011.12.-С. 1900-1902 (0,2 п.л./0,1 пл.).

2. Ефимов И. В. Новый метод синтеза 4-азол-5-ил-изоксазолов / В. А. Бакулев, И. В. Ефимов, Н. А. Беляев, С. С. Жидовинов, Ю. А. Розин, Н. Н. Волкова, А. А. Хабарова, О. С. Ельцов Н ХГС. - 2012. - № 12. - С. 2002-2004 (0,2 пл./0,1 п.л.).

3. Efimov, I. Reaction of p-azolylenamines with sulphonyl azides as an approach to N-unsubstitutcd 1,2,3-triazoles and ethene-l,2-diamines /1. Efimov, V. Bakulev, N. Beliaev, T. Beryozkina, U. Knippschild, J. Leban, F. Zhi-Jin, O. Eltsov, P. Slepukhin, M. Ezhikova and W. Dehaen // Eur. J. Org. Chem. - 2014. - Vol. 17. - P. 3684-3689 (0,4 п.л./0,2 п.л.).

Другие публикации:

4. Ефимов И. В. Синтез и реакции азолиленаминов / И. В. Ефимов, С. С. Жидовинов, Т. В. Березкина, Ю. А. Розин, Ю. М. Шафран, Н. А. Беляев, О. С. Ельцов, Ю. О. Субботина, В. А. Бакулев // Успехи синтеза и комплексообразования: материалы II Всероссийской конференции. Москва: РУДН, 2012. - С. 18 (0,3 п.л./0,1 п.л.).

5. Ефимов И. В. Взаимодействие Р-азолиленаминов с 1,3-диполярными соединениями / И. В. Ефимов, Н. А. Беляев, В. А. Бакулев, Н. Н. Волкова, Ю. А. Розин // Органический синтез: Химия и технология: материалы Всероссийской конференции. Екатеринбург: УрФУ. 2012. - С. 96 (0,3 п.л./0,1 п.л.).

6. Ефимов И. В. Реакции конденсации и гетероциклиэации Р-азолиленаминов / И. В. Ефимов, Т. В. Березкина, Н. А. Беляев, С. Б. Быданцев, С. С. Жидовинов, Д. JI. Привалова, Е. В. Садчикова, В. А. Бакулев // Новые направления в химии

гетероциклических соединений: материалы Ш Международной конференции. Пятигорск, 2013. - С. 43 (0,3 п.л./0,1 пл.).

7. Ефимов И. В. Реакции ß-азолиленаминов с сульфонилазидами / И. В. Ефимов, Т. В. Березкина, Н. А. Беляев, С. Б. Быданцев, Н. А. Рупакова, В. А. Бакулев // Успехи синтеза и комплексообразования: материалы III Всероссийской конференции. Москва: РУДН. 2014. - С. 165 (0,3 п.л./О,! п.л.).

Подписано в печать Плоская печать

Ризография НИЧ УрФУ 620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19

Формат 60 х 84 1/16 Бумага писчая

Тираж 100 Заказ № 1

15--1605