Мезоионные 1,2,3-триазолий-5-олаты и их конденсированные аналоги

Нейн, Юлия Ивановна

Мезоионные 1,2,3-триазолий-5-олаты и их конденсированные аналоги тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Нейн, Юлия Ивановна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Мезоионные 1,2,3-триазолий-5-олаты и их конденсированные аналоги»

Автореферат диссертации на тему "Мезоионные 1,2,3-триазолий-5-олаты и их конденсированные аналоги"

На правах рукописи //

НЕЙН Юлия Ивановна

МЕЗОИОННЫЕ 1,2,3-ТРИ АЗО ЛИЙ-5-О Л АТЫ И ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ АНАЛОГИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Екатеринбург - 2006

Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ГОУ ШЮ «Уральский государственный технический университет — УПИ».

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор

Мпржерин ЮЛО.

Официальные оппоненты — доктор химических наук, профессор

Уломский E.H., г. Екатеринбург УГГУ-УПИ

кандидат химических наук, доцент Чибиряев A.M., Новосибирский институт органической химии СОРАН

Ведущая организация - Уральский государственный университет (УрГУ)

Защита состоится 02 октября 2006 года в 15м часов на заседании Специализированного сонета Д 212.285.08 в ГОУ В110 «Уральский государственный технический университет -УПИ» по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 28. третий учебный корпус, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет — УПИ».

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу:620002, Нкатеринбург К-2, ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет — УПИ», Ученому секретарю совета университета, тел. (343)3754574, факс (343)3754135.

Автореферат разослан ¿3 августа 2006 года

Ученый секретарь Специализированного совета, с.н.с., кандидат химических наук

Поспелова Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Интерес к соединениям класса 1,2,3-триазола объясняется их применением в промышленности и сельском хозяйстве, а также биологической активностью. Производные этого гетероцикла традиционно привлекают к себе внимание в качестве красителей и лекарственных средств.

Особый интерес вызывают мезоионные структуры. Во многих патентах заявлено о противовоспалительных, анальгетических, антибактериальных и гсрбицидных свойствах цвиггер-ионных структур. Например, конденсированные 1,2,3-триазолы проявляют высокую иммуноподавляющую активность. К сожалению, моноциклические и конденсированные цвитгер-ионные 1,2,3-триазолоы в научной литературе на сегодняшний день представлены очень мало. Кроме этого, в существующей литературе разнообразие описанных соединений невелико.

Следует отметить, что эти соединения представляют собой аналоги сиднона. Лекарственные вещества, содержащие такой цикл, например, сиднокарб, сиднофен, обладают психостимулирующими свойствами. Цвиттер-ионные 1,3-дизамещенные 1,2,3-триазолы также являются ацилированными аналогами биологически активных ароматических и гетероциклических триазенов, проявляющих противоопухолевые свойства и обладают схожей с ними биологической активностью.

Таким образом, изучение реакционной способности мезоионных 1,2,3-триазолов и направленный синтез этих соединений имеет, с одной стороны, большое теоретическое значение, поскольку, как правило, приводит к открытию новых химических реакций, расширяющих наше знание о химии. С другой стороны, знание реакционной способности органических соединений и механизма органических реакций имеет огромное практическое значение для направленного синтеза органических веществ и создания новых биологически активных соединений и технических материалов.

Делью настоящей работы является разработка новых методов синтеза мезоионных производных 1,2,3-триазолов, содержащих ароматические и гетероциклические заместители, а также синтез новых цвиттер-ионных конденсированных би- и трициклических 1,2,3-триазолов.

Научная новизна. Разработаны эффективные подходы к синтезу новых цвитгер-ионных конденсированных гетероциклических систем на основе 1,2,3-триазолов реакцией внутримолекулярного ацшгирования триазенов и циклизацией

мезоионных 1,2,3-триазолов, содержащих в положениях 3 и 4 цикла соответствующие заместители.

В результате исследования реакции алкилирования 5-гидрокситриазолов показано, что в зависимости от заместителя при первом атоме азота реакции протекает либо по третьему атому азота, либо по атому кислорода боковой цепи, и, в соответствии с этим, предложено получение различных конденсированных циклов.

Обнаружено, что в зависимости от растворителя возможны три направления протекания реакции алкилирования 1,2,3-триазолов с эпихлоргидрином.

Исследована реакция взаимодействия 1-оксиранилметил-5-арилкарбамоил-3-арил-ЗН-1,2,3-триазолий-4-олатов с циклическими аминами и показано, что присоединение идет по оксирановому циклу с образованием 1-замещенных 3-(3-диалкиламино-2-гидроксипропил)-1,2,3-триазолий-5-олатов.

Практическая ценность работы. В результате проведенных исследований разработаны препаративно-удобные методы синтеза мезоионных моноциклических производных 1,2,3-триазолов реакцией алкилирования 5-гидрокси- 1,2,3-триазолов и реакцией внутримолекулярного ацилирования триазенов, а также методы их функционализации.

Разработаны методы получения новых цвиттер-ионных конденсированных би-и трициклических гетероциклов на основе реакций внутримолекулярного ацилирования триазенов и реакций внутримолекулярной циклизации функционализированных 1,2,3-триазолов.

Показано, что применение 1,2,3-триазолов в качестве основы для комбинаторных библиотек позволяет использовать все многообразие вариантов реакции алкилирования. Синтезирован широкий ряд цвиттер-ионных производных 1,2,3-триазолий-5-олатов и их конденсированных аналогов для испытания биологической активности.

Апробация работы и публикации. Результаты доложены с опубликованием тезисов на V Молодежной научной школе-кнференции по органической химии (Екатеринбург, Россия, 2002), Третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу (YSCOS-3) (Санкт-Петербург, Россия, 2002), XIII Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург,Россия, 2003), VI Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, Россия, 2003), VII Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, Россия, 2004), 2-ой летней школе «Медицинская химия»

(Регенсбург, Германия, октябрь 2004), 7-ом международном семинаре "Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces" (Екатеринбург, Россия, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений, (Москва, 2005); (всего 26 тезисов докладов). По материалам диссертационной работы опубликовано 5 статей в международных и российских научных журналах, а также 7- Ь научных сборниках.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 153 наименования, изложена на 140 страницах,

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА МЕЗОИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ (обзор литературы)

В первой главе приведен аналитический обзор литературных данных по методам синтеза и свойствам мезоионных пятичленных гетероциклов, содержащих три сопряженных гетероатома. Наиболее изученными из таких соединений являются моноциклические производные, причем большая часть публикаций описывает мезоионные 1,2,3-оксадиазолы. Моноциклические и конденсированные производные 1,2,3-триазола в научной литературе практически не представлены.

2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА МЕЗОИОННЫХ 1,2,3-ТРИАЗОЛИЙ-5-ОЛАТОВ

2.1. Внутримолекулярная конденсация триазенов

В качестве одного из методов синтеза мезоионных производных 1,2,3-триазола 4 нами использовано азосочетание солей диазония 1 с N-замещенными-а-аминокислотами 2 с последующей циклизацией 1,1,3-тризамещенных триазенов 3. Следует отметить, что подобное превращение описано в литературе только для синтеза конденсированных 1,2,3-триазолий-5-олатов (Р.А. Abbott е.а. Tetrahedron. 2002. 58, 3185), для аминокислот такие реакции были неизвестны.

Процесс получения мезоионных триазолов 4 является трехстадийным с суммарным выходом 50-60%.

Исходные Л'-замещенные а-аминокислоты получены реакцией Штреккера из первичных аминов и бензальдегидсв, реакция внутримолекулярного ацилирования триазенов проводилась в уксусном ангидриде в присутствии пиридина.

1. СН3ГЧН2НС1, ксн 2. Н,0

(НеЧАг'

„мн,

Ма!\Юг, НС1

н,с.

(НеЦАГ ' _

н.с-и

АсаО н,с, пиридин

(Не1)Аг

(НеЦАг 4а.г

(Не1)Аг

ЛР)

СООЕ«

(Г)

В соответствии с этой схемой были получены триазолы, содержащие в положение 1 цикла как ароматические, так и гетероциклические фрагменты. Следует отметить, что триазены 3 неустойчивы на свету, в спектре ЯМР 'Н все линии спектра значительно уширены вследствие существования в растворе нескольких пространственных изомеров. В отличие от триазенов 3 мезоионные триазолы 4 представляют собой устойчивые вещества, слабо растворимые в воде. В спектрах ЯМР 'Н уширения сигналов не наблюдалось. В спектре ЯМР 13С соединения 4а сигнал углерода в положении 4 наблюдался в виде мультиплета в области 121,6 м.д., С(5) в области 154,7 м.д. в виде синглета. Также наблюдался пик молекулярного иона [М+] = 265 с интенсивностью 69%, соответствующий конечному триазолу 4а.

Данный метод синтеза мезоионных 1,2,3-триазолов позволяет получить конденсированные цвиттер-ионные производные при реакции триазенов, генерируемых из солей диазония ароматического и гетероциклического ряда, и циклических а-аминокислот. Полученные триазены при помощи водоотнимающего реагента (уксусный ангидрид) были превращены в соответствующие цвиттерионные 1,2,3-триазолы. В качестве исходных циклических а-аминокислот были использованы 2-азиридинкарбоновая, 2-азетидинкарбоновая, пипеколиновая кислоты 5, пролин 6 и 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота 7. Нами было показано, что мезоионные триазолы образуются только в случае аннелирования к 5- и 6-членным гетероциклам 10, 11 а-д и 13 а-д. В случае обработки триазенов, полученных из 2-азиридинкарбоновой, 2-азетидин-карбоновой кислот, происходит их разложение, и образование мезоионных гетероциклов не наблюдается.

H (Het)Ar^N АсаО

...ОТ—

(Het)Ar'' г 5,6 НОгС I

1а-д 8,9 а-д (Het)Ar 1011а^

Н.С-О О-СН.

N—'

СООН ]f-\

N N -

п-1(5.8.101,2(6,9,11) (Het)Ar 12а.д ^ „, д

(Het)Ar 13 а"д

О. О,

(r) (Д)

H H

Для триазенов, содержащих в положение 3 КН-гетерощткл, возможно внутримолекулярное ацилирование с образованием семичленного цикла 16, однако, как нами было показано, для таких соединений протекает образование более стабильного мезоионного триазола.

R AcjO^ IJ

'N=i + CVC°2H_Jn'cNA~N '^идин

V)n ~ H L/V, Wcw

14.15 о «-«о 8'9Г"Д R' 10,11Г"Я

g-{ ^сн5 H XJ """ ^ЧН

N (D N <*> 1 >

H (14) H (15) ° 7~4

n = 1(5, 8,10), 2(6, 9,11)

Так, например, реакцией азосочетания 5-диазоимидазола 14 с пролином 5 бьш получен триазен 8г, который выделен в виде двух изомеров относительно N=N связи. Реакция внутримолекулярного ацилирования в уксусном ангидриде приводит к образованию пирроло[1,2-с][1,2,3]триазолио-5-олата Юг. В масс-спектре соединения Юг мы наблюдали пик молекулярного иона [М ] = 263 с интенсивностью 57%.

Таким образом, мы показали, что реакцией внутримолекулярного ацилирования триазенов можно получить широкий ряд мезоионных производных 1,2,3-триазола.

2.2. Реакция алкилирования 5-гидрокси 1,2.3-триазолов.

Синтез 3-алкил-1,2,3-триазол-5-олатов

Другим подходом к синтезу мезоионных триазолов является реакция алкилирования 1,2,3-триазол-5-олатов. Взаимодействие 1,2,3-триазолов с алкилирующими агентами может протекать по трем направлениям в зависимости от заместителей в триазольном кольце: по атому кислорода и по атому азота в положение 2 или 3 цикла.

Нами были проведены квантово-химические расчеты структур исходных 5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Заряды на атомах и индексы Фукуи приведены на рисунке 1. Было показано, что заряды на атоме азота в положении 2 цикла составляют от -0,159 до -0,135, в положении 3: от -0,380 до -0,361, а заряд на атоме кислорода гидроксигруппы от -0,676 до -0,654. Индексы Фукуи имеют наибольшее значение для 3-го атома азота и кислорода. Таким образом, исходя из полученных значений, можно сделать вывод, что наиболее вероятным местом алкилирования в случае зарядового контроля должен быть атом кислорода, а в случае орбитального контроля либо атом кислорода, либо атом азота в положении 3 цикла.

Рис. 1. Заряды на атомах и индексы Фукуи, рассчитанные по методу ВЗЬУРб-З Ю*.

Реакцию алкилирования производных 1,2,3-триазола 17-20 проводили при нагревании в ДМФА в присутствии каталитических количеств Кта1 (условия реакции Финкелыптейна). В результате нами был выделены индивидуальные продукты, нерастворимые в воде, в отличие от исходных 1,2,3-триазол-5-олатов.

(У

V-NHR

гС.

R'Hal

k»

ONa DMF, NaJ

NHR

22-26 a-o

R = R2 = Ph (17, 22), C6H4CHj-4 (18, 23), C5H4OCH,-4 (19, 24), CHjPh (20, 25) R ■ CH2Ph, R2 = Ph (21, 26) R1 = СН5(а), Et(6), Bu(B), CHjCN(r), CH2CH2CN(fl), CH2Ph(e), СН2СОС(Н4ОСН3-4(ж), CH,COCsH5(3), СН2СОСН3(и), CH2COOEt(k), СН2С,Н4СООН(л), CH,COCsH4CI-4 (m), CH2COCeH4CHa-4 (H) „„кГЛ

-ffi'O t°>

Доказательство строения полученных соединений основывались на данных спектроскопии ЯМР LH и ' С. Так в спектрах ЯМР *Н полученных продуктов 22-26а-о сигналы протонов метальных групп находились при 4,8 - 6,3м.д., в то время как химсдвиг для протонов метильных групп в соединениях, алкилированных по второму атому азота - можно было бы наблюдать в области 2,7-3,5 м.д. Соединения I и Ш отличаются по спектрам ЯМР 13С, Так, в спектре 13С соединения 26г мы наблюдали сигналы С5 и карбоксамидного атома углерода при 158 м.д. и 156,2 м.д в виде уширенного квартета и в виде синглета соответственно, Сигнал С4 при 114 м.д. в виде триплета с щеплением на СН2. Для соединения I такого щепления мы не наблюдали. Таким образом, на основании спектров ЯМР мы можем утверждать, что реакция алкилирования идет по атому азота в положении три цикла с образование мезоионных соединений.

В продолжение исследования реакции алкилирования 1,2,3-триазолов нами было изучено влияние алкилирующих агентов и заместителей в гетероцикле на выходы конечных продуктов. Для стандартных условий (е=24°С, т=12час), выходы продуктов реакции представлены на рисунке 2. Наиболее легко происходит реакция алкилирования для 1-и-толил-4-и-толилкарбамоил-1#-1,2,3-триазолий-5-олатов 18 (выходы до 70%). Лучшим алкилирующим агентом был эпихлоргидрин (37-63%).

Рис. 2. Выходы продуктов для стандартных условий реакции алкилирования

Систематическое исследование условий реакции алкилирования позволило подобрать оптимальные параметры для каждого конкретного случая. На рисунке 3 представлены выходы для оптимизированных условий: по времени, по температуре реакции для различных 1-замещенных 1,2,3-триазолов и алкилирующих реагентов.

Из рисунка видно, что для оптимизированных условий выходы продуктов выше, и наибольшие выходы наблюдаются при использовании в качестве алкилирующих агентов йодистый метил и зтил (55-82%). Лучше всего реакция реализуется для 1-я-фенил-4-л-фенилкарбамоил-Ш-1,2,3-триазолий-5-олатов 17 (до 82%).

Рис. 3. Выходы продуктов для оптимизированных условий реакции

2.3. Исследование взаимодействия 5-гидрокси-1,2,3-триазолов с эпихлор(бром)гидрином

Нами также было исследовано алкилирование 1-арил-1,2,3-триазол-5-олатов 17-18 эпихлоргидрином, которое приводит, как нами было показано, к единственному продукту реакции с хорошим выходом. Реакцию проводили в ДМФА при нагревании в условиях реакции Финкелыптейна. Согласно спектральным данным и данным элементного анализа, реакция протекает с сохранением оксиранового цикла. Структуры полученных соединений подтверждены данными масс-спектрометрии, ЯМР 'Н, 13С, УФ- спектроскопии.

ypj^ lyp

Ф Ф

R 17"18 R-Н (17,27), СН3(1а. 28) R 27-28

В спектре соединения 27 мы наблюдали щепление сигнала атома С4 при 111,3м.д. в виде триплета с константой спин-спинового взаимодействия 1,2 Гц, что свидетельствует о том, что алкилирование протекает по положению 3 триазольного цикла.

Интересно отметить, что на реакцию алкилирования эпихлоргидрином существенное значение оказывает условия проведения реакции, а точнее природа растворителя.

При использовании в качестве растворителя ацетона или хлористого метилена реакция идет с разрывом оксиранового цикла и с образованием мезоионных 1,2,3-триазолов 29-31. Так, в спектрах ЯМР 'Н соединений 29-31 появился сигнал водорода гидроксильной группы в области 5,60-5,70 м.д., а также изменилась мультиплетность сигналов метановой группы, по сравнению с аналогичными сигналами соединений 27-28.

При проведении реакции в этаноле в качестве продуктов мы получили 1,3-дитриазолилпропанолы 32-34, то есть реакция идет как алкилирование галогенметиленовым фрагментом.

2.4. Модификация алкилированных 1,2,3-триазолов

Как отмечалось выше, нами были синтезированы 1,2,3-триазолы 27-28, содержащие оксирановый цикл. Наличие этой группы позволяет использовать данные соединения в качестве алкилирующих агентов в реакции с различными аминами. В результате образуются 1,2,3-триазолы, содержащие аминооксипропильную группу, являющуюся фармакофорной.

Реакции модификации алкильного фрагмента проводили с циклическими аминами в хлористом метилене при кипении растворителя. В результате образуются индивидуальные продукты реакции 35-36 с выходом 70-90%.

Взаимодействие 3-оксиранилметил-4-арилкарбамоил-1-арил-1Н-1,2,3-триазо-лий-5-олатов 27 и 28 с циклическими аминами может протекать как присоединение по оксирановому циклу с образованием соединений 35-36а-в или 37-38а-в, а также как внутримолекулярная циклизация с раскрытием оксиранового цикла с образованием триазолопиразинов 39-40.

й » Н (27, 35, 37,39), СНа(28, 36, 33,40) У • - (а), СН, (6), СН2СНг (в)

В спектре ЯМР 1Н, например триазола 35а, мы наблюдали химический сдвиг атома водорода гидроксильной группы при 10,51 м.д. в виде дублета, в то время как для соединения 37а он должен был бы быть представлен в виде триплета. Химсдвиг протонов метиленовых групп при атоме азота насыщенного цикла регистрировался как три мультиплета в области 3,75-3,23 и 2,10-1,84 м.д. Сигналы ароматических протонов соединений 35а регистрировались в области 8,03-7,10 в виде дублет дублетов и мультиплетов (см. рисунок 4).

_аЛЛ.

* » г. os г,ц

ill

ггО гС

' 6 •

t.sz

JJU.

1.И l.Di

1D 8 8 7 Б 5 « 3 2 PPM

Рис. 4. Спектр ЯМР 'Н 3-(2-гидрокси-3-пирролидин-1-ил-пропил)-4-фенилкарбамоил-1 -фенил- 1Н- 1,2,3-триазолий-5-олат 35а

Таким образом нами было показано, что в результате реакции образуется только один продукт, которому на основании спектров ЯМР и масс-спектров была приписана структура 35-36, то есть происходит раскрытие оксиранового цикла по

связи О — Сг и присоединение амина по атому углерода Сг- Раскрытие оксиранового цикла по связи О - Сз с образованием соединений 37-40 не происходит.

2.5. Синтез цвиттер-ионных триазолопиразинов

Геометрия 3-фенацил- и 3-цианометильных производных триазолов позволяет предположить, что возможна реакция взаимодействия атома азота карбоксамидной группы в положении 4 триазольного цикла с кето- или цианогруппой с образованием конденсированного цвиттер-ионного триазолопиразина.

Действительно, при кипячении 3-цианометильных производных 22г-24г в этилате натрия достаточно легко происходит взаимодействие амидного атома азота по нитрильной группе с образованием цвиттер-ионного конденсированного цикла 41-43.

NHAr °Ч н N з fr 106 м.д. d

ч\ -МНАг 2 -

cich.cn ncch2n w ею

1r 17-19 t.

Ar 17-19 ,

Ar 22r-24r 41-43

153 м.д. s

Аг = с6Н5(17, 22г, 41), С6Н4-СН,-р(18, 23г, 42), С6Н«-осн,-р{19,24г, 43)

Доказательство строения основано на спектрах ЯМР 13С. Для соединения 41 мы наблюдали сигнал атома углерода СЗа в виде дублета из-за спин-спинового взаимодействия с метановым протоном Н7 (1=3,2Гц), в то время как сигнал СЗ регистрировался в виде синглета.

В отличие от цианометилпроизводных 22г-24г 3-фенацилтриазолы 22-24ж-н в аналогичных условиях не циклгауются в соответствующие триазолопиразиниоолаты. В результате реакции были выделены исходные триазолы 22-24ж-н. Также не удалось получить циклические производные при кипячении фенацилпроизводных 22-24ж-н в толуоле, в том числе и с водоотнимающими агентами такими, как оксид фосфора и молекулярные сита АЗ или А4.

Для синтеза триазолопиразинов 44-46 в качестве цшашзующего агента была использована ортофосфорная кислота, под действием которой происходит внутримолекулярная конденсация карбонильного и амидного остатков одной молекулы.

Аг

•О

44-46

Аг

Аг- РИ (22, 44), СеН4СИ1-4 (23, 45), С,Н4ОСН,-4 (24, 46)

» СНгСОС,Н4ОСН3-4(ж), СН2СОС,Н5(з), СН2СОСН5(и), СНгСООЕЧк), СН3С,Н4СООН(л), СН2СОС6Н,С|-4 (м), СНДОС^СН^ (н)

Таким образом нами был разработан метод получения цвиттер-ионных 1,2,3-триазолпиразинов циклизацией 3-цианометил- и 3-фенацил-4-карбамоил-1,2,3-триазолий-5-олатов.

Ранее было показано, что алкилирование натриевых солей 1,2,3-триазолов алкилгалогенидами идет по атому азота в положении 3 цикла. Однако мы обнаружили, что УФ-спектр соединения 25г, содержащий 2 бензильных заместителя отличается от спектров мезоионных моноциклических, так и бициклических триазолов.

Мы предположили, что алкилирование идет не по атому азота, а по кислороду, и что на это оказывает влияние бензильные фрагменты.

С целью определения влияния заместителей на направление алкилирования нами было проведено сравнительное изучение данной реакции на «симметричных» 18, 20 и «нессиметричных» толил-бензил 47 и бензил-толил 48 1,2,3-триазолах.

2.6. Синтез алкокси-триазолов

25г

Для получения соединений 47 и 48 нами был синтезирован несимметричный малондиамид 49 по следующей схеме; из цианацетанилида был синтезирован иминоэфир, гидролиз которого дает этиловый эфир, амидирование последнего бензиламином приводит к искомому несимметричному малондиамиду 49.

Реакция диазопереноса на несимметричный малондиамид, в отличие от симметричных, может приводит к образованию двух изомерных триазолов. Но нами был выделен только триазол 47 с выходом 90%. То есть, циклизация по анилидному атому азота протекает со значительно большей скоростью чем циклизация по атому азота с алкильным заместителем (к1 = 5*10"2 с'1, к? - НЮ"6 с"1). При кипячении 1-толилтриазола в растворах этанола, бензола и толуола устанавливается равновесие между диазомалонамидом и двумя изомерными триазолами, при этом равновесие сдвинуто на 80-90% в сторону 1-бензилтриазола 48. Таким образом, нами показано, что 1-толил-триазол 47 является продуктом кинетического контроля, а 1-бензил — продуктом термодинамического контроля.

Проведя реакции алкилирования полученных «несимметричных» 1,2,3-триазолов 47 и 48 были получены соответствующие алкилированные производные 51

и 52. К сожалению, по данным спектров ЯМР !Н нельзя было сделать однозначный вывод о месте алкилирования: сигналы протонов цианометильной группы для соединений 51 и 52 наблюдались при 6,05 и 5,96 м.д. соответственно.

Используя для доказательства строения УФ-спектры мы показали, что для алкилированных мезоионных 1,2,3-триазолов 23г и 51 максимум поглощения наблюдался при У. = 330-338 нм, а для алкокси-триазолов 25г и 52 при 298-309 нм. Для исходных 1,2,3-триазолов 18,20, 47, 48 максимум поглощения наблюдается при X = 280-290 нм (см. рис. 5). То есть для мезоионных 1,2,3-триазолов, в отличие от О-алкилированных соединений, мы наблюдали более сильный батохромный сдвиг, по сравнению с исходными веществами.

Рис.5. Сравнительный график УФ-спектров

Дополнительным доказательством места алкилирования является то, что в спектре ЯМР 13С сигнал атома углерода С5 1-бензилзамещениого триазола 52 представлен в виде сложного мультиплета, а для 1-арилпроизводного 51 в виде синглета.

Таким образом, с помощью УФ-спектроскопии мы сделали вывод, что для 1,2,3-триазолов с арильным заместителем при атоме азота триазольного кольца реакция протекает с образованием цвиттер-ионной структуры, а для 1-бензилпроизводных без образования мезоионной структуры.

2.7. Синтез триазолооксоазепинов

Как отмечалось выше, нами было обнаружено, что реакция алкилирования хлорацетонитрилом 1-бензил-1,2,3-триазолов протекает по атому кислорода, и нами было сделано предположение, что это позволит получить триазолооксоазепины 53.

„>гО ЛгО

М 0Н ДМФ N л N' Т \

N — ДМФ I? С д N

^о^о'... о->

ъД

/ П-'

4=/ 53

Попытка синтезировать триазолооксоазипин 53 в тех же условиях, использованных для получения 1,2,3-триазолпиразинов 38-40е-м, увенчалась успехом, причем с хорошим выходом 73%.

Исходя из того, что реакция алкилирования хлорацетонитрилом 1-бензилзамещенных 1,2,3-триазолов идет по атому кислорода, а 1-арилзамещенных идет по атому азота, мы смогли получить из одного исходного несимметричного молондиамида два разных конденсированных бисгетероцикла: триазолопиразин 54 и триазолооксоазипин 55.

^^ о ° / н ; и сн,

^ГО >0

СН3

Для доказательства строения полученных соединений были использованы масс-спектры и спектры ЯМР ]Н и 13С.

2.8. Критерии ароматичности мезоионных гетероциклов

В научной литературе принято не относить мезоионные гетероциклы к ароматическим. Это предположение основывается на свойствах сиднонов и мюнхнонов вступать в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединеция - реакцию, характерную для большинства мезоионных циклов и не характерную для ароматических соединений. Однако, как нами было показано, синтезированные нами триазолы не вступают в эти реакции.

Возникает вопрос: является ли 1,2,3-триазолы ароматическими?

Проведя квантово-химические расчеты основных критериев ароматичности, и посчитав N105(1) в точке отстоящей от центра ядра на один ангстрем, мы получили, что для цвиттер-ионных триазолов N108(1) равен -14 - -16, то есть триазольный цикл обладает высокой диамагнитной восприимчивостью и, таким образом, является ароматическим. В отличие от триазольного цикла, №С5(1) для пиразинового цикла равен -5,7 - -3, что свидетельствует о его неароматичности.

Таблица 1. Ядерно-независимый химический сдвиг.

N108(0) N105(1) N108(0) N108(1)

и*. О-о- N ° сн> 47 -19,3 -16,2 1,2,3-триазолий олат-4 СЦ- Сн'51 -24,2 -9,7 сиднон-нмин

N Ь СН» 48 -14,8 -16,8 1,2,3-триазолий тиолат-4 О^Г ° 53 -25,8 -13,1 изосид-нон

н,с 3 \ + Осн, 9 -21,3 -13,3 1,2,3-триазолий аминид-4 ° 54 -21,9 -13,4 мюнхнон

0 50 -20,1 -14,5 сиднон Гк - 55 -23,1 -15,2 Имидазо-лийолат-4

пиразино- пиразино-

НЛ ,СНз (-23,1) (-3,0) вый цикл НА сна (-23,5) (-5,7) вый цикл

оГ0-1 Сн» 51 -21,0 -14,2 1,2,3-триазоль-ный цикл ™ 56 -20,3 -12,9 1,2,3-триазоль-ный цикл

Из рассчитанных значений NICS, приведенных для некоторых других мезоионных структур, можно сделать вывод что 1,2,3-триазолы являются наиболее ароматичными по сравнению с другими мезоионными соединениями, например, такими как сиднон и мюнхнон.

2.8. Биологическая активность синтезированных соединений

Некоторые синтезированные нами цвиттер-ионные производные 1,2,3-триазолов были испытаны на наличие у них противоопухолевой и анти-ВИЧ активности, (штаммы ROD и ШВ). Исследования проводились в Католическом университете г. Лёвена (Бельгия). Установлено, что соединение (22о) показало противоопухолевую активность, а соединения (22в, 22е, 22и, 25и, 356) проявили активность против вируса иммунодефицита человека.

ВЫВОДЫ

1. Предложен простой и удобный метод получения новых моноциклических, би- и трициклических цвиттер-ионных гетероциклов на основе 1,2,3-триазолов реакцией внутримолекулярного ацилирования триазенов, синтезированных из диазосоединений ароматического и гетероциклического ряда и Д'-замещенных-а-аминокислот.

2. В результате изучения взаимодействия натриевых солей 1-арил-1,2,3-триазол-5-олатов с алкилгалогенидами, показано, что реакции протекают по атому азота в положение 3 гетероцикла с образованием цвиггер-ионной структуры, а также, что применение 1,2,3-триазолов в качестве основы для комбинаторных библиотек позволяет использовать многообразие вариантов реакции алкилирования.

, оксиранового цикла, при использовании менее полярного ацетона или неполярного хлористого метилена - с разрывом оксиранового цикла. При использовании полярного протонного растворителя реакция протекает по обоим возможным центрам алкилирования: образуется симметричный цвиттер-ионный 1,3-дитриазолшшропанол.

4. Благодаря проведению исследования реакции взаимодействия З-оксиранилметил-

4-арилкарбамоил-1-арил-1Н-1,2,3-триазолий-5-олатов с циклическими аминами и показано, что присоединение идет по оксирановому циклу с образованием 1-замещенных 3-(3-диалкиламино-2-гидроксипропил)-1,2,3-триазолий-5-олатов. Разработаны препаративные методы получения З-оксиранилметил-4-арилкарбамоил-1 -арил- 1Н-1,2,3 -триазо лий-5 -олатов.

5. В результате исследования реакции циклизации 1-арил-4-арилкарбамоил-3-цианометил- и 1-арил-4-арилкарбамоил-3-фенацил-1Н-1,2,3-триазолий-5-олатов с образованием [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразиний-3-олатов, показано, что данная реакция протекает с сохранением цвиггер-ионной структуры.

6. Обнаружено, что в зависимости от заместителя при атоме азота в положении I

5-гидрокси-1,2,3-триазола можно получить два различных бициклических соединения: триазолопиразин и триазолооксоазепин. Предложен метод синтеза различных конденсированных циклов из «несимметричных» 1,2,3-триазолов, благодаря чему можно синтезировать И| одного исходного соединения два разных конденсированных цикла.

7. Проведены квантово-химические расчеты критериев ароматичности (NICS, НОМА, Ij, ASE) мезоионных соединений. Было показано, что 1,2,3-триазолы являются наиболее ароматичными в сравнении с другими мезоионными соединениями, такими как сидноны и мюнхноны.

8. В результате фармакологических испытаний выявлены соединения, обладающие противоопухолевой и анти-ВИЧ активностью.

Основное содержание работы отражено в следующих публикациях:

1. Ю. И. Нейн, Ю. Ю. Моржерин, Ю. А. Розин, В. А. Бакулев. Синтез [1,2,3]триазоло[1,5-я]пиря1иний-3-олята.Химиягетеро/^и/аических соединений. 2002. N° 9. С. 1302-1303.

2. Ю. И. Нейн, Ю. Ю. Моржерин. Синтез 1-алкил-3-фенил-1,2,3-триазолий-4-олятов.

Достижения в органическом синтезе. 2003. Екатеринбург: УрО РАН. С. 100-103.

3. Моржерин Ю.Ю., Субботина Ю.О., Дюдя Л.В., Нейн Ю.И. Реакции гетероциклизации диазосоединеиий и нитрнлилидов. с5."Региналъный конкурс РФФИ Урал" Екатеринбург, УрО РАН. 2003. С. 210-213.

4. Ю. Ю. Моржерин, Ю. О. Субботина, Ю. И. Нейн, М. Ю. Колобов, В. А. Бакулев. Синтез и гетероэлектроциклизация несимметрично замещенных дназомалонамидов. Известия АН, серия химическая. 2004. Л'а б. С. 1252-1257.

5. Ю. И. Нейн, А. Ю. Полякова, Ю. Ю. Моржерин, Е. А. Савельева, Ю. А. Розин, В. А. Бакулев. Синтез 3-замешенных 1-алкил-1,2,3-триазол-1-илий-4-олатов. Журнал органической химии, 2004, т. 40. № 6. С. 879-883.

6. Ю. И. Нейн, А. Ю. Полякова, С. В. Гладкова, Ю. Ю. Моржерин, В. А. Бакулев. Применение комбинаторного подхода для синтеза 1-замещенных З-алкил-1,2,3-триазол-З-илий-5-олатов. Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая. 2004. № 7 (37). С. 106-109.

7. Е. А. Савельева, Ю. А. Розин, Ю. И. Нейн, IO. Ю. Моржерин, В. А. Бакулев. Новые бициклические гетероциклы: [1,2,3]триазоло[5,1-с1][1,2,5]триазепинио-3-олаты и [1,2,3]трназоло[1,5-а]пнразинио-3-олаты. Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая. 2004. № 7 (37). С. 113-118.

8. Ю.И. Нейн, С.В.Гладкова, Т.А.Поспелова, Ю.Ю. Моржерин. Синтез З-замещенных [1,2,3]триазолио-5-олатов из имидазолил(арил)триазенов. Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая, 2005. № 5(57). С. 112-114.

9. Ю.И. Нейн, А.Ю.' Кукарских, С.В.Гладкова, Ю.Ю. Моржерин. Три направления взаимодействия эпихлоргидрина с 1,2,3-трназол-5-олатом натрия. Вестник УГТУ-УПИ, специальный выпуск., 2005. С. 206-209.

10. Ю. И. Нейн, Т. А. Поспелова, В. А. Бакулев, Ю. Ю. Моржерин. Синтез 2,4,5,6-тетрагидропирроло[1,2-с][1,2,3]триазолио-5-олата. Химия гетероциклических соединений. 2005. № 7. С. 1107-1109.

11. Розин Ю.А., Гладкова C.B., Нейн Ю.И, Полякова А.Ю., Савельева Е.А. Синтез и свойства ивиттерионных 1,2,3-триазолов как аналогов противоопухолевых препаратов триазенового ряда. сб. "Регинальный конкурс РФФИ "Урал" Свердловская область". Екатеринбург: УрО РАН. 2005. С. 330-333.

12. Нейн Ю.И., Савельева Е.А., Розин Ю.А., Бакулев В.А., Моржерин Ю.Ю. Синтез конденсированных мезоионных гетероциклов. Внутримолекулярная циклизация 3-ацетонил(фенацил)-1,2,3-триазодио-5-олатов. Химия гетероциклических соединений. 2006. №3. С! 462-464.

Работа доложена на научных конференциях:

1. Нейн Ю.И.Моржерин Ю.Ю. Реакции алкилирования 1,2,3-триазол-5-олатов. Научные труды I отчетной конференции молодых ученых ГОУ УГ1У-УПП, Екатеринбург, 2001, С. 267.

2. Нейн Ю.И., Моржерин Ю.Ю. Реакции алкилирования 5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Синтез [1,2,3]-триазоло[1,5-а] пиридазинио-2-олата. V Молодежная научная школа-конференция по органической химии, Екатеринбург, 2002 - С. 317.

3. Nein Ju.I., Morzherin Yu.Yu. The synthesis of [l,2,3]triazolo[l,5-a]pyrazinium-3-olate. Третья молодежная школа-конференция no органическому синтезу (YSCOS-3), Санкт-Петербург, 2002 - С.140.

4. Ю. И. Нейн, Ю. Ю. Моржерин Синтез биологически активных производных 1,2,3-триазолов. XIII Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментачъной химии". Екатеринбург, 2003,- С.301.

5. Ю. И. Нейн, А.Ю. Полякова Ю. Ю. Моржерин. Цвиттер-ионные производных 1,2,3-триазолов. Молодежная научная школа-конференция "Актуапьные проблемы органической химии", Новосибирск. 2003.- С. Д22.

6. Nein Ju.I., Morzherin Yury Yu., Bakulev V.A. Fused zwitterionic heterocyclic: The synthesis of [l,2,3]triazolo[l,S-a] pyrazinium-3-olate.7?!t> 9-th InternatialKyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry. Kyoto, Japan. 2003.- PA-114.

7. Нейн Ю.И., Гладкова C.B, Моржерин Ю.Ю. Алкилирование арильных и бензильных производных 1,2,3-триазол-5-олатов натрия. VII молодежная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург. 2004. С. 77.

8. Полякова А.Ю., Гладкова C.B., Нейн Ю.И., Моржерин Ю.Ю. Различные пути взаимодействия эпихлоргидрина с 1,2,3-триазол-5-олатом натрия. VII Школа-конференция по органической химии". Екатеринбург 2004, с.78 .

9. Полякова А.Ю., Гладкова C.B., Нейн Ю.И., Моржерин Ю.Ю. "Три направления взаимодействия эпихлоргидрина с 1,2,3-триазол-5-олатом натрия". XIV Российской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Екатеринбург. 2004 г. С.23 7-274.

10. Полякова А.Ю., Нейн Ю.И., Моржерин Ю.Ю. Синтез и свойства 1-замещенных 3-алкил-1,2,3-триазол-3-илий-5-олат. Материалы Федеральной итоговой научно-технической конференции "Всероссийского конкурса на лучшие научные работы студентов по естественным, техническим наукам (в области высоких технологий) и инновационным научно-техническим проектам". Москва, декабрь 2004, С. 393-394.

11. J.I.Nein, AYu.Polyakova, Yu.ARozin, Yu.Yu.Morzherin, V.A.Bakulev «Fused zwitterionic geterocycles: 2-amino-[l,2,3]triazolo[5,4-a]pyrazinium-3-olate Scientific»

Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces. /A International Seminar, Ekaterinburg, Russia, 2004 - P. 131.

12. Yu. Morzherin, I. Geide, Ju. Nein, S. Gladkova «The Synthesis of Heterotopic Receptors. Sulfo Derivatives of Calix[4]arenas». 8lh International Conference on Calixarenes (CALIX 2005). Prague,Czech republic. 2005, P.84.

13. Гладкова C.B, Нейн Ю.И., Моржерин Ю.Ю. Синтез конденсированных 1,2,3-триазолов. XVРоссийская студенческая научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" Екатеринбург, 2005 . С.296.

14. Yu. Morzherin, I. Geide, Ju. Nein, S. Gladkova «Fused zwitterionic heterocyclic: The Synthesis of 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[l,2-c][l,2,3]triazolio-5-olate». 20lh International Congress Heterocyclic Chemistry, Palermo, Italia, 2005. P.84.

15. Гладкова C.B., Нейн Ю.И., Моржерин Ю.Ю. Реакции алкилированяи в синтезе конденсированных 1,2,3-триазолов. VII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Казань, 2005. С. 195

16. Нейн Ю.И. Гладкова С.В. Моржерин Ю.Ю. «Триазены в синтезе цвиттерионных триазолов». Международная конференция по химии гетероциклических соединений, 2005 Москва МГУ,-С. 156.

17. Гладкова С.В, Нейн Ю.И., Моржерин Ю.Ю. «Синтез конденсированных 1,2,3-триазолов». XV Российская студенческая научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" Екатеринбург, 2005 г. С.296.

18. Полякова А.Ю., Нейн Ю.И., Моржерин Ю.Ю. «Конденсация и циклизация цвиттерионных 3-замещенных 1,2,3-триазолов». XV Российская студенческая научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Екатеринбург, 2005. - С.298.

19. Гладкова С.В., Нейн Ю.И., Моржерин Ю.Ю. «Реакции алкилированяи в синтезе конденсированных 1,2,3-триазолов». VII Молодежная научная школа-конференция по органической химии. Казань, 2005. - С. 195.

20. Yu.Yu. Morzherin, I.V. Geide, Ju.I. Nein, T.V. Gluhareva. Heteroditopic receptors for ion-pair on the base of calix[4]arene. IVth International Symposium "Design and Synthesis of Supramolecular Architectures", Kazan, Russia, 2006. -P.23.

Отпечатано в типографии ООО «Издательство УМЦ УПИ» 620002, Екатеринбург, ул. Мира, 17, оф. С-123 Заказ /¿'¿о Тираж экз.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Нейн, Юлия Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. СИНТЕЗ МЕЗОИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

1.1.1. Синтез моноциклических мезоионных соединений.

1.1.1.1. Мезоионные 1,2,3-оксадиазолы.

1.1.1.2. Мезоионные 1,3,2-оксатиазолы.

1.1.1.3. Мезоионные 1,2,3-триазолы.

1.1.1.4. Мезоионные 1,2,3-тиадиазолы.

1.1.2. Синтез конденсированных цвиттер-ионных соединений.

1.1.2.1. Конденсированные сидноны.

1.1.2.2. Конденсированные 1,3,2-оксатиазолы.

1.1.2.3. Конденсированные 1,2,3-триазолы.

I 1.1.2.4. Конденсированные 1,2,3-тиадиазолы.

1.2. СВОЙСТВА МЕЗОИОННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

1.2.1. Реащии 1,3-диполярного циклоприсоединения.

1.2.2. Гидролиз.

1.2.3. Фотолиз.

1.2.4. Прочие реакции.

Введение диссертация по химии, на тему "Мезоионные 1,2,3-триазолий-5-олаты и их конденсированные аналоги"

Интерес к соединениям класса 1,2,3-триазола объясняется их применением в промышленности и сельском хозяйстве, а также биологической активностью и интересными техническими свойствами. Производные этого гетероцикла традиционно привлекают к себе внимание в качестве лекарственных средств и красителей. 1,2,3-Триазолы добавляют также в топливо в качестве антиоксидантов, но, конечно же, главное поле их применения лежит в области медицины и сельского хозяйства, где эти производные обнаружили самую разнообразную активность: бактериостатическую, бактерицидную, инсектицидную, фунгицидную, седативную, противоопухолевую, психофармакологическую.

Особый интерес вызывают мезоионные структуры. Во многих патентах заявлено о противовоспалительных, анальгетических, антибактериальных и гербицидных свойствах цвиттер-ионных структур. Известно, что цвиттер-ионные конденсированные 1,2,3-триазолы, полученные внутримолекулярным ацилированием 1-арилтриазенов, обладают ТЬ2-иммуноподавляющим эффектом. Также мезоионные триазолы являются лигандами для ари-луглеводных рецепторов, значительно подавляющих биологический и токсикологический эффект 2,3,7,8-тетрахлородибензо-р-диоксина и похожих химикатов. К сожалению, моноциклические и конденсированные цвиттер-ионные 1,2,3-триазолы в научной литературе на сегодняшний день представлены очень мало. Кроме этого, в существующей литературе разнообразие описанных соединений невелико.

Таким образом, изучение реакционной способности мезоионных 1,2,3-триазолов и направленный синтез этих соединений имеет, с одной стороны, большое теоретическое значение, поскольку, как правило, приводит к открытию новых химических реакций, расширяющих наше знание о химии. С другой стороны, знание реакционной способности органических соединений и механизма органических реакций имеет огромное практическое значение для направленного синтеза органических веществ, и создания новых биологически активных соединений и технических материалов.

Целью настоящей работы является разработка новых методов синтеза мезоионных производных 1,2,3-триазолов, содержащих ароматические и гетероциклические заместители, а также синтез новых цвиттер-ионных конденсированных би- и трициклических 1,2,3-триазолов.

Научная новизна. Разработаны эффективные подходы к синтезу новых цвиттер-ионных конденсированных гетероциклических систем на основе 1,2,3-триазолов реакцией внутримолекулярного ацилирования триазенов и циклизацией мезоионных 1,2,3-триазолов, содержащих в положении 3 и 4 цикла соответствующие заместители.

Исследована реакция взаимодействия 3-оксиранилметил-4-арилкарбамоил-1-арил-1Н-1,2,3-триазолий-5-олатов с циклическими аминами и показано, что присоединение идет по оксирановому циклу с образованием 1-замещенных-3-(3-диалкиламино-2-гидроксипропил)-1,2,3-триазолий-5-олатов.

Практическая ценность работы. В результате проведенных исследований разработаны препаративно-удобные методы синтеза мезоионных моноциклических производных 1,2,3-триазолов реакцией алкилирования 5-гидрокси-1,2,3-триазолов и реакцией внутримолекулярного ацилирования триазенов, а также методы их функционализации.

Разработаны методы получения новых цвиттер-ионных конденсированных би- и трициклических гетероциклов на основе реакций внутримолекулярного ацилирования триазенов и реакций внутримолекулярной циклизации функционализированных 1,2,3-триазолов.

Показано, что применение 1,2,3-триазолов в качестве основы для комбинаторных библиотек позволяет использовать многообразие вариантов реакции алкилирования. Синтезирован широкий ряд цвиттер-ионных производных 1,2,3-триазолий-5-олатов и их конденсированных аналогов для испытания биологической активности.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Предложен простой и удобный метод получения новых моноциклических, би- и три-циклических цвиттер-ионных гетероциклов на основе 1,2,3-триазолов реакцией внутримолекулярного ацилирования триазенов, синтезированных из диазосоединений ароматического и гетероциклического ряда и JV-замещенных-а-аминокислот.

2. В результате изучения взаимодействия натриевых солей 1-арил-1,2,3-триазол-5-олатов с алкилгалогенидами, показано, что реакции протекают по атому азота в положение 3 гете-роцикла с образованием цвиттер-ионной структуры, а также, что применение 1,2,3-триазолов в качестве основы для комбинаторных библиотек позволяет использовать многообразие вариантов реакции алкилирования.

3. Вследствие исследования влияния условий проведения реакции взаимодействия 1-арил-5-гидрокси-1,2,3-триазола с эпихлоргидрином, установлено, что в зависимости от растворителя реакция идет по трем направлениям: при использовании полярного растворителя ДМФА реакция протекает с сохранением оксиранового цикла, при использовании менее полярного ацетона или неполярного хлористого метилена - с разрывом оксиранового цикла. При использовании полярного протонного растворителя реакция протекает по обоим возможным центрам алкилирования: образуется симметричный цвиттер-ионный 1,3-дитриазолилпропанол.

4. Благодаря проведению исследования реакции взаимодействия З-оксиранилметил-4-арилкарбамоил-1-арил-1Н-1,2,3-триазолий-5-олатов с циклическими аминами и показано, что присоединение идет по оксирановому циклу с образованием 1-замещенных 3-(3-диалкиламино-2-гидроксипропил)-1,2,3-триазолий-5-олатов. Разработаны препаративные методы получения 3-оксиранилметил-4-арилкарбамоил-1-арил-1Н-1,2,3-триазолий-5-олатов.

6. Обнаружено, что в зависимости от заместителя при атоме азота в положении 1 5-гидрокси-1,2,3-триазола можно получить два различных бициклических соединения: триа-золопиразин и триазолооксоазепин. Предложен метод синтеза различных конденсированных циклов из «несимметричных» 1,2,3-триазолов, благодаря чему можно синтезировать из одного исходного соединения два разных конденсированных цикла.

7. Проведены квантово-химические расчеты критериев ароматичности (N1CS, НОМА, Ь, ASE) мезоионных соединений. Было показано, что 1,2,3-триазолы являются наиболее ароматичными в сравнении с другими мезоионными соединениями, такими как сидноны и мюнхноны.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Нейн, Юлия Ивановна, Екатеринбург

1. Newton G, Ramsden A, Mesoionic heterocycles, Tetrahedron. 1982. Vol. 38, p. 2965-3011.

2. W. Baker and W. D. Ollis. Meso-ionic compounds Quart. Rev., 1957, 11, 15.

3. M. J. Fregly, L. B. Kier, D. Dhawan. Chloruretic, natriuretic, and depressor activities of some substituted sydnones. Toxicology and Applied Pharmacology. 1964. Vol. 6. № 5. P. 529-541.

4. H. Wagner, John B. Hill. Antiinflammatory sydnones. 1. J. Med. Chem:, 1974; 17(12); 13371338.

5. J. B. Hill, R. E. Ray, R. H. Wagner, R. L. Aspinall. Antiinflammatory sydnones. 2. J. Med. Chem.; 1975; 18(1); 50-53.

6. S. B. Havanur, B. V. Badami, G. S. Puranik. Synthesis of 3-p-(l'-Pyrazolyl).phenylsydnones.

7. J.Heterocyclic Chem. 1980, Vol. 17, pp. 1049-1051

8. A. L. Fridman, E. G. Yufareva, Yu. A. Kozhevnikov, V. S. Zalesov, N. A. Kolobov. Reactions of aliphatic diazo compounds. Pharmaceutical Chemistry Journal. 1976. Vol. 10, № 2. Pages 188 -190

9. M. Baudy, A. Robert, A. Foucaud. Reaction of N-substituted thioamides with gem-dicyano epoxides: a new synthetic route to anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides. J. Org. Chem/, 1978; 43(19); 3732-3736.

10. M. D. Weingarten, M. Prein, A. T. Price, J. P. Snyder, A. Padwa. Theoretical Insights Regarding the Cycloaddition Behavior of Push-Pull Stabilized Carbonyl Ylides. J. Org. Chem. 1997, 62, 2001-2010

11. C. V. Greco, J. R. Mehta. Meso-ionic Compounds. XI. Photochromic 4-Halogeno-3-(3pyridyl)sydnones. J. Heterocyclic Chem. 1979, Vol. 16, pp. 1059-1060

12. H. Gotthardt, F. Reiter. Synthese und physikalische Eigenschaften einiger neuer Sydnone. Liebigs Annalen der Chemie. Vol. 1979, № 1, Date: 31. Januar 1979, Pages: 63-73

13. T. Isobe, T. Ishikawa. 2-Chloro-l,3-dimethyIimidazolinium Chloride. 2. Its Application to the Construction of Heterocycles through Dehydration Reactions J. Org. Chem. 1999, 64, 6989-6992.

14. Azarifar D, Borsa H.G, Zolfigol M, Tajbaksh M. Microwave-assisted syntesis of N-arylglycines: improvement of sydnone synthesis, Heterocycles. 2006, Vol 68, № 1. pp.175-181.

15. Хмельницкая Е.Ю, Левина В.И, Трухачева Л.А, Григорьев Н.Б. Калинин В.Н, Черепанов И. А, Лебедев С.И, ГраникВ.Г. Экзогенные доноры оксида азота. Известия Академии Наук. Серия Химическая, 2004, №12, 2725.

16. A. D. Bulat, L. Е. Kholodov, Yu. Ya. Usaevich, L. N. Kivokurtseva. Synthesis of sydnophen and sydnocarb labeled with carbon-14. Pharmaceutical Chemistry Journal Vol. 9, № 12. 1975. P: 757-758

17. B. A. Frontana-Uribe, C. Moinet, L. Toupet. N-Substituted 1-Aminoindoles from Electrogen-erated N-Substituted 2-(ortho-Nitrosophenyl)ethylamines. European Journal of Organic Chemistry. Vol.19, № 2,1999, Pages: 419-430

18. Яхонтов Л. H, Глушков Р. Г. Синтетические лекарственные средства. Под редакцией доктора фарм, наук Натрадзе А. Г. М.: Медицина, 1983. с.273.

19. Р. G. Wang, М. Xian, X. Tang, X. Wu, Z. Wen, Т. Cai, A. J. Janczuk. Nitric Oxide Donors: Chemical Activities and Biological Applications. Chem. Rev. 2002, 102,10911134

20. P. Brookes, J. Walker, Formation and properties of sydnone imines, a new class of meso-ionic compound, and some sydnones related to natural -amino-acids. J. Chem. Soc., 1957, 4409-4416.

21. H. Gotthardt. Synthese und Photolyse mesoionischer Oxathiazolone. Chem. Ber., 1972, 105, 188, 196.

22. H. Wamhoff. 1,2,3-TriazoIes. Comprehensive Heterocyclic Chemestry/ Ed. By Katritzky A. R. and Rees С. Oxford: Pergamon Press. 1984. Vol.5. Ch. 4.11. p.350.

23. Med. Chem. 2003. Vol. 46. N. 15. P. 3333-3341.

24. W. D. Ollis, S. P. Stanford, C.A. Ramsden. Heterocyclic mesomeric betaines. Tetrahedron, 1985. Vol.41. N12. p. 2239-2329.

25. Патент США US 3,933,843. Certain l-substituted-4-oxo-3-substituted phenyI-1,2,3-triazolium compounds. M.J. Abu-el-Haj and J.W.McFarland (Pfizer Inc.), 1976.

26. Патент США US 4,002,636. Certain novel substituted tetrahydro-oxohtiazolo-triazolium compounds useful as herbicides. M.J. Abu-el-Haj and J.W.McFarland (Hoechst A.G.); Chem. Abstr. 86 155663,1977.

27. К. T. Potts and S. Husain. Mesoionic compounds. XVII. Cycloaddition reactions with anhy-dro-l,3-dimethyI-4-hydroxy-l,2,3-triazolium hydroxide; J. Org. Chem. 1972, 37, 2049.

28. К. T. Potts, S. Husain, Mesoionic compounds. XI. Mesoionic compounds of the 1,2,3-triazole series. J. Org. Chem.; 1970; 35; 3451.

29. M. Begtrup, Azolium anions and their reaction with electrophilic reagents. J. C. S. Chem. Comm, 1975, 334.

30. M. Begtrup, 4-(l,2,3-Triazolio)sulfides, a new mesoionic system. Tetrahedron Letters, Vol. 12, № 19, 1971, Pages 1577-1578.

31. G. F. Duffin and J. D. Kendall, 1. 612. Anhydro-compounds from nitrogen-containing derivatives of thioglycollic (mercaptoacetic) acid. Part III. Arylazo-compounds. Chem. Soc, 1956,3189-3199.

32. K. Masuda, J. Adachi, K. Nomura. Studies on mesoionic compounds. Part 6. Synthesis of three new mesoionic heterocyclic systems; sulphur-containing analogues of sydnone. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1979, p. 956.

33. Katsutada Masuda, Jun Adachi, Keiichi Nomura, Studies on mesoionic compounds. Part 7. Some aspects of the reaction of the l,2,3-thiadiazolium-4-oIate system. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1979, 2349-2353

34. S. Bruckner, G. Fronza and L. Malpezzi GiunchiV. A. Kozinski and О. V. Zelenskaja. Synthesis and structure of the new mesoionic 1-thiasydnonimine system. Tetrahedron Letters. Vol. 21, № 21,1980, Pages 2101-2104

35. S. Brückner, G. Fronza and L. Malpezzi GiunchiV. A. Kozinski and О. V. Zelenskaja

36. S. Auricchio, S. Brückner, L. M. Giunchi, V. A. Kozinsky. The Mesoionic System 3-Methyl-4phenyI-l,2,3-thiadiazolium-5-thioIate, Synthesis and X-Ray Structure Determination. Hetero-cycles. Vol 14, № 11,1980, pp.1757-1758

37. С. V. Greco, M. Pesce. A New Bis-Sydnone. J. Heterocyclic Chem. 1969, Vol. 6, Abstracts, pp. 259-260.

38. G. Kumar and J. H. Boyer. Alkyl TV-Nitre- and Ar-Nitrosopiperidin-2-ylcarbamates. Hetero-cycles. Vol. 31, 1990, Pages 481-484.

39. Zhang Z, Duan X. Synthesys of 4,6-diaril-4,6,7,7-tetrahydrol,4.oxazepino[4,3-c]sydnone.

40. Heterocycles, Vol. 65, № 11, 2005, pp.2649-2655.

41. Chan W.L, Waite J.A, Lin Y.H, Szeto Y.S. Synthesis of Sydnoguinoxalines and is(sydnonylphenyI)urea. Heterocycles, 1994, 9, 2023.

42. Т.К. Finley, J.A. Montgomery. Triazoles: 1,2,3. The Chemistry of Heterocyclic Compounds. E.C. Taylor, A. Weissberger, Eds. New YortJohn Wiley & Sons Inc. 1980. Vol.39. 157-164.

43. Araki S, Hattori H, Yamamura H, Kawaia M. Synthesis of new tricyclic mesoionic amides via photochemical conversion of a 5- azido-l-mesityl-3-phenyltetrzoIium salt. J. Heterocyclic Chem., 2000.37.1129-1134.

44. Патент Europ. Pat. Appl. EP 0 116 928 Al. Pyridotriazolium compounds, and their production and use. Yoshida, R, 1984.

45. Патент PCT Int. Appl. WO 99/02528. Novel Compounds. Cooke, A. (CI. C07D/487/04). 1999.

46. Z. Rachid, A. Katsoulas, F. Brahimi, B. J. Jean-Claude. Synthesis of pyridinopyrinenetrazene conjugates targeted to abl tyrosine kinase. Bioorganic&Med. Chem. Lett. 2003. Vol. 13 N 19. P.3297-3300.

47. ДжилкристТ. Химия гетероциклических соединений: Пер. с апгл.-М.:Мир, 1996.-464с.

48. К. Т. Potts, J. Baum, Е. Houghton, D. N. Roy, and U. P. Singh. Mesoionic compounds. XXX. Cycloaddition reactions of the anhydro-2-aryI-5-hydroxy-3-methylthiazoIiuni hydroxide system. J. Org. Chem., 1974, 39, 3619.

49. R. Huisgen. Cycloaddition Reactions of Mesoionic Aromatic Compounds. Chem. Soc. Spec. Publ, 1967, No. 21, p. 51.

50. Chang E, Wong F.F. Chen T. Chiang K. Yen M. Regioselectivity in 1,3-Dipolar Cycloaddition of 3-(4-ethoxyphenyl)-4-cyanosydnone with propargylic esters. Heterocycles. Vol 68, № 5, 2006, pp. 1007-1015.

51. Potts K.T. Houghton E, Singh U.P. Cycloadditions of anhydro-2,3-diphenyl-4-hydroxythiazolium hydroxides: reaction with dimethyl acetylenedicarboxylate. Chem. Com-muiL, 1969, p. 1129

52. R. Alan Jones and Michael T. P. Marriott. 1,3-Dipolar Addition Reactions with Vinylpyrroles.

53. Heterocycles. Vol 14, № 2,1980, pp.185-188

54. Huisgen R, Kinetics and Mechanism of 1,3-DipoIr Cycloadditions. Angew-Chem.lnt.End.Engl., 1963, Vol.2 p.565

55. Dumitrascu F, Mitan C.I, Dumitrescu D, Draghici C, Caproiu M.T. "Steric effect on the syd-nones reactivity. New sydnones and pyrazoles"/4/^/'voc, 2002 (ii) p.80.

56. К. T. Potts. Synthesis of Five-membered Rings with Two or More Heteroatoms. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. 2005, Vol. 5, p.l 11

57. Akira Haneda, Takeshi Imagawa and Mituyosi Kawanisi. Double 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction of 3-Phenylsydnone with 1,3-Dienes. Bulletin of the Chemical Society of Japan. Vol.49. 1976. №.3 p 748-749.

58. К. T. Potts, S. Husain, and S. Husain, 1,3-Dipolar reactivity in N-acylimino-derivatives of mesoionic ring systems. Chem. Comm., 1970, 1360.

59. J. Elguero. Pyrazoles and their Benzo Derivatives. Comprehensive Heterocyclic Chemistry , 2005, Vol. 5, p. 167.

60. G. Jones. Pyridines and their Benzo Derivatives: (v) Synthesis. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. 2005, Vol. 2, p.395.

61. H. Gotthardt. Isothiazole aus 1.3.2-OxathiazoIium-5-oIaten und CC-Mehrfachbindungen.

62. Chemische Berichte. Vol. 105,1972, Pages: 196-202.

63. H. Gotthardt, Synthese und Photolyse mesoionischer Oxathiazolone. Chem. Ber., 1972, 105, 188, 196.

64. Filgueiras de Athayde-Filho P, Miller J, Simas a.M, Lira B.F. Characterization and Crystal-lographic studies of Three 2-aryI-3-methyl-4-aryI-l,3-thiazolium-5-olates. Synthesis 2003. No. 5, p. 685.

65. C. O. Kappe, K. Peters and E.-M. Peters. Dipolar Cycloaddition Reactions of Dihydro-pyrimidine-Fused Mesomeric Betaines. An Approach toward Conformationally Restricted Dihydropyrimidine Derivatives 1. J. Org. Chem. 1997, 62, 3109-3118.

66. M. Avalos, R. Babiano, A. Cabanillas, P. Cintas, J. L. Jime'nez, and J. C. Palacios. Munchnone-Alkene Cycloadditions: Deviations from the FMO Theory. Theoretical Studies in the Search of the Transition State. J. Org. Chem. 1996, 61, 7291-7297.

67. S. Peddibhotla and J. J. Tepe. Stereoselective Synthesis of Highly Substituted Al-Pyrrolines: exo-Selective 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions with Azlactones. J. Am. Chem. soc. 2004, 126, 12776-12777.

68. H. U. Daeniker and J. Dmsy. Heilmittelchemische Studien In Der Heterocyclischen Reihe 35. Mitteilung. Über Sydnonimine. I. Herstellung und Eigenschaften von Syd-nonimin-Salzen. Helv. Chim. Acta, 1962, 45, 2426.

69. M. Märky, H. Meier, A. Wunderli, H. Heimgartner, H. Schmid, H.-Jü. Hansen. Zum photochemischen Verhalten von Sydnonen und l,3,4-Oxadiazolin-2-onen. 56. Mitteilung über Photoreaktionen. Helvetica ChimicaActa. Vol. 61, № 4,1978, Pages: 1477-1510.

70. H. Gotthardt, F. Reiter. Beiträge zum Mechanismus der photochemischen Reaktionen von Phenylsydnonen. Chemische Berichte. Vol. 12, № 5,1979, Pages: 1635-1649.

71. C. H. Krauch, J. Kuhls, and H.-J. Piek. 4-PhenyI-A2-1.3.4-oxadiazolin-5-on aus N-Phenylsydnon. Eine photochemische reaktion mit CO2. Tetrahedron Letters, Vol. 7, № 34, 1966, Pages 4043-4048.

72. H. Gotthardt, F. Reiter. Beiträge zum Mechanismus der photochemischen Reaktionen von Phenylsydnonen. Chemische Berichte. Vol. 112, № 5,1979, Pages: 1635-1649

73. K.-H. Pfoertner, J. Foricher. Photoreaktionen des 3-Methyl-4-phenylsydnons. Helvetica ChimicaActa. Vol. 63, № 3,1980, Pages: 653-657.

74. B.-M. Neumann, H.-G. Henning, D. Gloyna, Jo. Sauer. Sydnon-äthylene. III. Chemische Reaktionen elektronisch angeregter 4-Styryl-sydnone. Journal für Praktische Chemie Vol. 320, № 1, Date: 1978, Pages: 81-90.

75. E. Bauschke, G. Tomaschewski. Synthese und Photochemie von Sydnonazomethinen-(4).

76. Journal für Praktische Chemie. Vol. 320, № 2.1978, Pages: 206-216.

77. H. Gotthardt, and F. Reiter, A. Gieren and V. Lamm. A new unusual photoisomerization ofsydnones. Tetrahedron Letters, Vol. 19, № 26,1978, Pages 2331-2334 .

78. V. Bhat, V. M. Dixit, B. G. Ugarker, A. M. Trozzolo, M. V. George. Photooxygenations of sydnones and azomethine imines. J. Org. Chem:, 1979; 44(17); 2957-2961.

79. A. Holm, N. Harrit, and N. H. Toubro. On the mechanism of photolysis of 4-phenyI-l,3,2-oxathiazolylio-5-oxide in ethanol: Evidence for ketene intermediates. Tetrahedron, Vol. 32, № 21, 1976, Pages 2559-2562.

80. R. Dunkin, M. Poliakoff and J. J. Turner, N. Harrit and A. Holm. An environmental effect in a photochemical reaction: photolysis of matrix-isolated 4-phenyI-l,3,2-oxathiazoIyIio-5-oxide.

81. Tetrahedron Letters. Vol. 17, № 11.1976. Pages 873-876

82. A. R. Katritzky and J. M. Lagowski. Reactivity of Five-membered Rings with Two or More Heteroatoms. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 5 2005, p.39

83. Arne Holm, Jorn J. Christiansen, Christian Lohse. A flash photolytic study of thiatriazoles and mesoionic oxathiazoles. The thermal decomposition of nitrite sulphides. Perkin Trans. 1, 1979, 960-962.

84. C. V. Greco, M. Pesce, Jo. M. Franco. The Direct Lithiation of 3-Phenylsydnone. J. Heterocyclic Chem. 1966, Vol. 3, pp. 391-392

85. H. Kato and M. Ohta. Studies on Meso-ionic Compounds. IX. Sydnone-4-carboxylic acid via Lithium Compound. Bulletin of the Chemical Society of Japan. Vol.32. 1959, No.3. p. 282-284.

86. Wilson Baker, W. D. Ollis, V. D. Poole. Cyclic meso-ionic compounds. Part III. Further properties of the sydnones and the mechanism of their formation., J. Chem. Soc., 1950, 15421551.

87. P. M. Weintraub and R. E. Bambury. Heterocycles. II. Nitration of 3-arylsydnones. Tetrahedron Letters. Vol. 10, № 7,1969. Pages 579-581.

88. Shaw-Tao Lin, Hsien-Ju Tienb and Jinn-Tsair Chen. Oxidation of 3-AryI-4-(l-hydroxy-ethyl)syd nones using DMS0-Ac20 as Oxidant. J. Chem. Research (S), 1998, 626-627.

89. Shaw-Tao Lin, Hung-Sheng Cheo, Lin-Shuh Liu, and Ju-Chun Wang. Preparation and Characterization of {3-2-Pd(i-CI)-4-MeO-C6H3-.syd-P(But)2}2. Orgcmometallics. 1997, 16, 18031805.

90. Turnbull K. Krein D M, Tullis S.A. Alkynylation of 4-bromo-3-phenylsydnone with aryl acetylenes. Synth. Commun. 2003, 33,2209.

91. Kalluraya B. Rai G. Robinson's Annelation: Synthesis of Sydnone-Containing 3'-Arilcyclohexenenone Derivates undo solvent free conditions. Synth. Commun. 2003, 33 ,3589.

92. Граник В.Г, Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры оксида азота (химический апект). Известия Академии Наук. Серия Химическая, 2002, №8, 1268.

93. К. Schonafinger. Heterocyclic NO prodrugs. IlFarmaco. Vol. 54,1999, Pages 316-320.

94. T. Bill Cai, Dongning Lu, Xiaoping Tang, Yalong Zhang, Megan Landerholm, and Peng George Wang. New Glycosidase Activated Nitric Oxide Donors: Glycose and 3-MorphorIino-sydnonimine Conjugates. J. Org.Chem. 2005, 70, 3518-3524.

95. В. И. Левина, H. Б. Григорьев, В. Г. Граник. Психотропные препараты сиднофен и сидно-карб как доноры оксида азота. Химия гетероциклических соединений. 2004. №4. С. 604-607.

96. В.Г. Граник, С.Ю. Рябова, Н.Б. Григорьев. Экзогенные доноры оксида азота и ингибиторы его образования (химический аспект). Успехи химии. 1997. Vol. 66. № 2. С. 792-810.

97. Peng George Wang, Ming Xian, Xiaoping Tang, Xuejun Wu, Zhong Wen, Tingwei Cai, and Adam J. Janczuk. Nitric Oxide Donors: Chemical Activities and Biological Applications. Chein. Rev. 2002, 102, 1091-1134.

98. M. Begtrup. 4-(l,2,3-triazolio)suIfides, a new mesoionic system. Tetrahedron Letters. Vol. 12, № 19,1971, Pages 1577-1578.

99. К. T. Potts, E. Houghton, and S. Husain. Alkylation of mesoionic ring systems with triethyloxonium fluoroborate. Chem. Comm., 1970, 1025.

100. Ю.И. Нейн, С.В.Гладкова, Т.А.Поспелова, Ю.Ю. Моржерин. Синтез 3-замещенных 1,2,3.триазолио-5-олатов из имидазолил(арил)триазенов. Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая, 2005, № 5(57), с. 112-114.

101. J. I. Nein, Т. A. Pospelova, V. A. Bakulev, Yu. Yu. Morzherin. Synthesis of 2,4,5,6-tetrahydropyrrolol,2-c.[l,2,3]triazolio-5-olate. Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl), 2005,41 (7), 1107-1109.

102. M. Begtrup, C. Pedersen. The methylation of some 5-hydroxy-l,2,3-triazoles. Acta Chem. Scand. 1965. Vol. 19. № 9. P. 2022-2026.

103. M. Begtrup, C. Pedersen. Studies on methylated 1,2,3-triazoIes. II. Acta Chem. Scand. 1966. Vol. 20. №6. P. 1555-1560.

104. M. Begtrup. Studies on methylated 1,2,3-triazoIes. VI. Preparation of 2-methyl substituted4.hydroxy-l,2,3-triazoles. Acta Chem. Scand. 1969. Vol. 23. № 6. P. 2025-2030 (1969).

105. M. Begtrup, C. Pedersen. Studies on methylated 1,2,3-triazoles. V. Preparation of 5-sub-stituted l-alkyl-4-hydroxy-l,2,3-triazoles.^c/aChem. Scand. 1969. Vol. 23. № 4. P. 1091-1100.

106. M. Begtrup. Reaction between azolium salts and nucleophilic reagentd. VII. The preparation and properties of 1,3-disubstituted 4-methylthio-l,2,3-triazoIium salts. Acta Chem. Scand. 1971. Vol. 25. № 9. P. 3500-3508.

107. M. Begtrup. JH- and 13C-NMR spectra of phenyl-substituted azole derivatives. II. A conformational study. Acta Chem. Scand. 1974. Vol. 28. № 1. P. 61-67.

108. Gaussian 03W, Revision B.03, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, M.

109. J.I. Nein, Yu.Yu. Morzherin, Yu.A. Rozin, V.A. Bakulev. The synthesis of 1,2,3. triazoloj 1,5-a]pyrazinium-3-olate. Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 2002,38 (9), C. 1302-1303.

110. Ю.И.Нейн, Ю.Ю.Моржерин. Синтез 1-алкил-3-фенил-1,2,3-триазолий-4-олатов. В сб. "Достижения в органическом синтезе". Екатеринбург, УрО РАН. 2003. С. 100-103.

111. Ю. И. Нейн, А.Ю.Полякова, Ю.Ю.Моржерин, Е.А. Савельева, Ю.А. Розин, В. А.Бакулев. Синтез 3-замещенных 1-алкил-1,2,3-триазол-1-илий-4-олатов. ЖОрХ, 2004, т. 40, № 6, с. 879-883.

112. М. Begtrup, С. Pedersen. Studies on methylated 1,2,3-triazoles. III. Acta Chem. Scand. 1967. Vol. 21. №3. P. 633-640.

113. Ю.И. Нейн, А.Ю. Кукарских, С.В.Гладкова, Ю.Ю. Моржерин. Три направления взаимодействия эпихлоргидрина с 1,2,3-триазол-5-олатом натрия. Вестник УГТУ-УПИ, 2005, спец. номер, с. 206-209.

114. Ю. Ю. Моржерин, Ю. О. Субботина, Ю. И. Нейн, М. Ю.Колобов, В.А.Бакулев. Синтез и гетероэлектроциклизация несимметрично замещенных диазомалонамидов. Известия АН, серия химическая, 2004, № 6, С. 1252-1257.

115. А. Т. Balaban, D. С. Oniciu, A. R. Katritzky. Aromaticity as a Cornerstone of Heterocyclic Chemistry. Chem. Rev. 2004. 104. 2777-2812

116. Elvidge, J. A.; Jackman, L. M. Studies of aromaticity by nuclear magnetic resonance spectroscopy. Part I. 2-Pyridones and related systems J. Chem. Soc. 1961, 859-866

117. Dewar, M. J. S. A molecular orbital theory of organic chemistry—VIII': romaticity and electrocyclic reactions Tetrahedronl. 1966,22, 75-92.

118. Schleyer, P. v. R; Jiao, H. What is Aromaticity? PureAppl. Chem. 1996, 68, 209-218)

119. Krygowski, Т. M.; Cyranski, M. K.; Czarnocki, Z.; Hafelinge,G.; Katritzky, A. R. Aromaticity: a Theoretical Concept of Immense Practical Importance Tetrahedron 2000,56, 1783-1796

120. Pauling, L.; Sherman, J. A Quantitative Discussion of Bond Orbitals J. Am. Chem. Soc.; 1937; 59(8); 1450-1456.

121. Hehre, W. J.; Mclver, R. Т.; Pople, J. A.; Schleyer, P. v. R. Alkyl Substituent effects on the stability of protonated benzene J.Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7162-7163.

122. Minkin, V. I.; Glukhovtsev, M. N.; Simkin, B. Ya. Aromaticity and Antiaromaticity Electronic and Structural Aspects; Wiley: New York, 1994.

123. Krygowski, Т. M.; Cyranski, M. Separation of the energetic and geometric contributions to the aromaticity of я-electron carbocyclics Tetrahedron 1996, 52, 1713-1722.

124. Dauben, H. J.; Wilson, J. D.; Laity, J. L. Diamagnetic susceptibility exaltation as a criterion of aromaticity./. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 811-813.

125. Haddon, R. C.; Haddon, V. R.; Jackman, L. J. Nuclear Magnetic Resonance of Annulenes. Topics in Current Chemistry, Berlin: Springer, 1971; Vol. 16, p 2.

126. Schleyer, P. v. R.; Maerker, C.; Dransfeld, A.; Jiao, H.; Hommes, N. J. R. v. E. Nucleus-Independent Chemical Shifts: A Simple and Efficient Aromaticity Probe. J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 6317-6318.

127. A. Stanger, Nucleus-Independent Chemical Shifts (NICS): Distance Dependence and Revised Criteria for Aromaticity and Antiaromaticity. J. Org. Chem. 2006, 71, 883-893

128. Fallah-Bagher-Shaidaei, H.; Wannere, C. S.; Corminboeuf, C.; Puchta, R.; Schleyer, P. v. R.

129. Which NICS Aromaticity Index for Planar uRings Is Best? Org. Lett.; 2006; 5(5); 863-866.

130. M. K. Cyranski, Т. M. Krygowski, A. R. Katritzky, P. v. R. Schleyer. To What Extent Can Aromaticity Be Defined Uniquely? J. Org. Chem. 2002, 67, 1333-1338

131. Schleyer, P. v. R.; Freeman, P. K.; Jiao, H.; Goldfiiss, B. Aromaticity and Antiaromaticity in Five-Membered C4H4X Ring Systems: «Classical» and «Magnetic» Concepts May Not Be «Orthogonal»Angew.Chem., Int. Ed. Engl. 1995, 34, 337-340.

132. Z. Chen, C. S. Wannere, C. Corminboeuf, R. Puchta, P. v. R. Schleyer, Nucleus-Independent Chemical Shifts (NICS) as an Aromaticity Criterion. Chem. Rev. 2005,105, 3842-3888

133. Krygowski, Т. M.; Cyranski, M. Separation of the energetic and geometric contributions to the aromaticity. Part IV. A general model for the я-electron systems. Tetrahedron 1996, 52, 10255

134. Bird C. W. Heteroaromaticity. 6. The effect of molecular distortion on aromaticity. Tetrahedron 1992, 48, 1675-1682.

135. C. W. Bird The application of a new aromaticity index to six-membered ring heterocycles.

136. Tetrahedron 1986, 42, 89-92

137. C. W. Bird The application of a new aromaticity index to some bicyclic heterocycl Tetrahedron 1987, 43, 4725-4730

138. Bird, C. W. A new aromaticity index and its application to five-membered ring heterocycles Tetrahedron 1985, 41, №9, 1409-1414

139. А.Ф.Пожарский, Гетероароматичность. ХГС. 1985, 867-905.

140. Krygowski, Т. M.; Cyranski, М. К. Structural Aspects of Aromaticity Chem. Rev. 2001,101, 1385-1420.