Синтез и исследование мезоионных систем ряда азоло[3,2-a]пиридина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

БУШ

Александр Алексеевич

Синтез и исследование мезоионных систем ряда азоло[3,2-а] пиридина

02.00.03 - органическая химия АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2006

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова

Научный руководитель: кандидат химических наук, с.н.с.

Бабаев Евгений Вениаминович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Литвинов Виктор Петрович

ИОХ им. Зелинского доктор химических наук, профессор Калинин Валерий Николаевич ИНЭОС РАН

Ведущая организация: Московская государственная академия

тонкой химической технологии имени М.ВЛомоносова (МИТХТ)

Защита диссертации состоится 24 марта 2006 г в 11:00 на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М. В. Ломоносова, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 24 февраля 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук

Кардашева Ю.С.

4AA5

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Мезоионные вещества уже более 100 лет привлекают внимание исследователей Прежде всего, мезоионные соединения интересны своей необычным строением - как гетероароматические молекулы, которые невозможно описать с помощью классических ковапентных связей без возникновения зарядов в структуре.

Интересны и химические свойства мезоионных соединений: они являются интермедиатами в реакции Дакина-Веста, участвуют в роли 1,3-диполей в реакциях диполярного циклоприсоединения, а потому могут использоваться для построения фрагментов тиофена, пиридина, пиррола, пиразола, получения аминокетонов, солей оксазолия и т.д.

Другой причиной интереса к классу мезоионных веществ является их биологическая активность. У производных сиднона (сидноиминов) был обнаружен психостимулирующий эффект; в частности,

сиднокарб А (рис 1) - непрямой адреномиметик -повышает концентрацию норадренапина и дофамина """""йГ у-*" Помимо сиднонов были синтезированы другие _ph у—N+ представители мезоионных соединений - мюнхноны

В, по отношению к которым сидноны являются аза-

аналогами (рис. 1).

Рис. 1

Согласно анализу литературы, моноциклические мюнхноны хорошо исследованы Это связано с синтетической доступностью мезоионных оксазолонов В (in situ) и их легкой конверсией в другие мезоионные системы С (Рис.2)-

Ph-

I TV-

NH О-

■N

В

R's^O

У он

R' ^-^ O

Ac20

R"

R

В (R-Ac)

_ X=C=Y ) -

x-s

Y=0, NR, S

'"yV

x. 1

Yx:

Рис. 2.

Хорошо известны моноциклические гетероаналоги мюнхнонов - соединения С (Таблица 1), где азольный цикл может быть тиазолиевым (Х=Я) или имидазолиевым (Х=^), а экзоциклическая группа У

также может варьировать (Это отражается в названиях веществ' У=0 - олагы, в - тиолаты, N11 -имидаты, СК2 - метиды.) Стабильными обычно являются лишь моноциклы, содержащие в кольце акцепторный заместитель Я (ацил, азо-группа). Описаны трициклические азолоизохинолиниевые соли Э (РисЗ; 8). Удивительно, но

ближайшие бициклические анало! и мюнхнонов -изучены крайне слабо Известны лишь производные оксазолопиридинов представлен лишь олатами (Е,

Рис.3

мостиковые азолопиридины Е (Рис.3) имидазопиридинов типа Е (Х=ЫЯ), подкласс Х=У=0), а тиазолопиридины (Е, Х=Я) вообще неизвестны (Таблица 1) Отметим, что единственный синтезированный родоначальник класса оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов, не содержащий акцепторных замссителей (Е, Х=У=0, Я=Н) оказался намного стабильнее моноциклического мюнхнона В Следовательно, можно ожидать, что и другие бициклы ряда Е с иным сочетанием гетероатомов X и У должны быть достаточно стабильны, проблема состоит лишь в том, что стратегии синтеза классов С и О сложно применять для сишеза класса Е Например, трициклические тиазолоизохинолины О (Рис 4)

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ i БИБЛИОТЕКА I СЯтрОург /УО , 09 mfatfo •

Таблица 1. Сравнение изученности moho-, би- и трициклических мюнхнонов (цифры справа означают количество описанных в литературе веществ данного подкласса)

С £ fck

R к- R 9 ! -II* Л—N R- R 0 R 0

"ДЬ R 46 мГ/W R 0 R 0

R Y/W R 17 f^* /}—К R- R 0 v R 0

R 28 R 0 Qv\ kjif-* R 24

R'VA Я"" R 3 11 ♦ /)—с R 0 ^¡Д-^-в R"" R 2

легко получают реакцией сероуглерода с изохинолиниевыми шшдами (с последующим окислением),

Рис. 4.

В результате оказывается, что большой класс потенциально стабильных мезоионных бициклов Е остается крайне мало изученным (как в плане их строения, так и реакционной способности) в первую очередь по причине отсутствия удобных подходов к синтезу этого класса Таким образом, разработка

стратегий синтеза бициклических мезоионных систем Е является важной и до сих пор нерешенной проблемой химии гетероциклов

Цель работы. Главной целью настоящей диссертационной работы являлась разработка новых стратегий синтеза бициклических мезоионных соединений Е, в первую очередь ряда тиазола и оксазола (Е, X=S.O) с максимально возможным разнообразием анионоидного фрагмента Y (S, О, NR2 CR2). Второй задачей являлось изучение их спектральных свойств, строения и устойчивости Наконец, представляло интерес выявить наиболее характерные черты реакционной способности этого малоизученного класса, выяснить его синтетический потенциал

Особенно важным нам казалось отыскать синтетическую применимость для оксазолий-5-олатов, (Е, X=Y=0) - единственного подкласса, широко представленного в литературе, химия которого до сих пор была ограничена лишь единичными примерами реакций с нуклеофилами.

Научная новизна. Нам удалось разработать новые пути синтеза ранее неизвестных бициклических мезоионных соединений класса Е для случаев Х=0, Y=NR и случаев X=S, Y=S, О, NR, CR2, т е полностью восполнить пробел в центральном столбце Таблицы 1.

При разработке страгеши синтеза неизвестного подкласса тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-ичидатов (надегройкой тиазольного цикла к пиридиновому при использовании роданид-аниона) нам удалось открыть новый тип дизайна тиазольного цикла по типу CNC + SC

Нами впервые предложено использовать пиридиниевые илиды с уходящей группой в а-положении в реакциях с диполярофилами X=C-Y-THna (сероуглерод, ароилизогиоцианат) для получения мезоионных тиазолопиридинов В этом случае промежуточно образующиеся бетаины легко и селективно замыкают тиазолиевый цикл.

Неизвестные тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-метиды были получены двумя способами: в результате нуклеофильного замещения 2-мстилтио-группы в соли тиазолопиридиния, а также путем крайне необычной структурной перестройки при действии сероуглерода на одну из солей 2-галогенпиридиния.

Дизайн труднодоступного ключевого итермедиапа - (пиридин-2-тион-1-ил)уксусной кислоты -позвонил осуществить выход к первым представителям подкласса тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов, причем нами была обнаружена необычайно высокая устойчивость незамещенной системы Е для случая X=S, Y=0.

Циклизацией М-(цианметил)пиридонов-2 в трифторуксусном ангидриде мы получили вещества из неизвестного подкласса оксазолоГЗ,2-а]пиридиний-2-имидатов, как со свободным положением 3, так и с остатком 3-COCFi

Структуры каждого из представителей неизвестных ранее семейств Е охарактеризованы данными рентгеноструктурного анализа; впервые проведено сопоставление структурных и спектральных свойств в этих рядах Проведен сравнительный квантово-химический анализ строения молекул этого класса.

Впервые получен стабильный мезоионный оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олат содержащий в положении 3 арильный остаток Изучено строение циклоадукта эгою вещества с ацетилендикарбоксилатом.

Получена широкая серия 3-ацилпроизводных оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов. Исследован процесс их гидролиза и последующей циклизации с образованием реакционоспособных солей оксазолопиридиния Обнаружена новая двухступенчатая (тандемная) рецикпизация мезоионных бициклов в имидазопиридины

Практическая значимость пабот ы. Разработаны препаративные способы синтеза пяти неизвестных подклассов бициклических мезоионных соединений Е (X=S, Y=0/S/NR/CR2 и X=G, Y-NR) Разработан новый удобный метод синтеза функционализованных имидазо[1,2-а]пиридинов из

мезоионных оксазолопиридиний-2-олатов, позволивший, в частности, вводить вентильный или у-пиридильный остаток в положение 2 имидазопиридинов и получать соединения, недоступные обычными методами.

Проведена систематизация спектров ЯМР 'Н и |3С ряда мезоионных систем, содержащих и не содержащих ацильную группу в положении 3. Обнаружен единый для всего ряда эффект - аномальный слабопольный сдвиг сш нала Н5 в спектрах всех 3-ацилпроизводных, обусловленный, по-видимому, пери-эффеюом З-ацильной группы по отношению к протону Н5.

Методом РСА выявлены и систематизированы закономерности строения полученных веществ '

Полученные данные внесены в справочную Кембриджскую базу данных и задепонированы Выявлены закономерности в строении молекул исследуемых соединений, важные для понимания феномена |

мезоионности и методически значимые в химическом образовании *

Исследована биологическая активность солей 2-амино-3-ароилтиазоло[3,2-а]пиридиния Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 4 статьях в российских и зарубежных реферируемых журналах, а также доложены на пяти научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, включая 21 таблиц и 14 рисунков Список цитируемой литературы содержит у? ссылок. ,

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Анализ возможных путей синтеза азоло[3,2-а]пиридиний-2-атов*.

Рассмотрев в Литературном обзоре основные основные известные пути синтеза мезоионных систем С, D и Е, мы остановились на трех ретросинтетических стратегиях (Рис.5), которые могли бы -

при определенном развитии - быть использованы для получения неизвестных представителей ряда Е. Мы однозначно исключили все методы, затрагивающие связь CrN и остановились на более вероятных попарных разрывах связей С5-Х - C4-N (стратегия "А"), С-ГХ - С4-С5 (стратегия "В"), а также модификация группы Y у атома С5 (стратегия "С") Сопоставляя запланированные стратегии с уже известными (Рис.6), можно заключить, что стратегия "А" это реализация известного (по моно- и трициклам) метола получения мезоионных соединений - циклизация N-ацилглицинов (а также N-(пиридон-2-ил-1)уксусных кислот) с последующим ацилированием (C4-R) Стратегия "В" - это либо диполярное циклоприсоединение (в ряду моноциклических мезоионных систем), либо ступенчатое присоединение электрофила к илиду с последующим замыканием бетаина (в ряду трициклических систем). Стратегия "С" - это замещение уходящей группы при С, (по аналогии с подобным примером замещения в трициклических системах).

2. Анализ и развитие страте! ни "А".

Оксазоло|3,2-а1пиридиний-2-олаты.Единственный известный подкласс бициклов Е с оксазольным кольцом (Х=У=0) был получен по стратегии "А" Именно поэтому мы начали своё исследование с более детального изучения этой методологии, как с целью синтеза новых представителей

•Поскольку в литературе отсутствует родовой термин объединяющий семейства олатов, имидатов, тиолатов и метидов, мы будем использовать для этих целей единый термин окончание -«ат»

_)

£ £

И

0 £ £

^ к_, ta-] R ^ )

Рис. 6. Схема ретросинтетического разрыва связей в целевой бициклической структуре

данного подкласса, так и для попыток обобщи гь эту стратегию для получения различных экзо- и эндо-гетсроанапогов этих систем Воспроизводя известную схему (Рис 7), предложенную для синтеза 3-ацилпроизводных оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олата VII, мы столкнулись с образованием при -15°С значительного количества продукта самоацилирования («димера») VI, очистить от которого конечные вещества было весьма затруднительно.

^^соон-Т ОЗ^о,

асн;соон

NaOH, Н.О.

Рис. 7.

Оптимизируя методику, мы понизили температуру депротонироваиия перхлората IV до -40°С и проводили дальнейшее ацилирование интермедиата V также при -40°С Этот прием позволил получить продукты VII практически чистыми (без примеси «димера» VI), а также повысить выходы до 64-86% (против описанных ранее 30-40%). По оптимизированной методике были получены ранее неизвестные 3-ацилпроизводные (VHa-h), содержащие остатки разных кислот: жирных, фенилуксусных, а также гетероциклических (в частности, изоникотиновой). Строение полученных веществ однозначно подтверждается спектрами ЯМР 'Н и масс-спектрами (см Таблицу 2)

Заменив хлоруксусную кислоту (на рис 7) на эфир 4-нитрофенил-а-бромуксусной кислоты (а пиридон - на 2-метоксипиридип), мы открыли подход к 2-(4-нитрофенил)-*Нпиридон-2-ил-1)уксусной кислоте XIV, которая при нагревании в уксусном ангидриде гладко превращается в продукт VIII (рис 8): В отличие от почти бесцветных 3-ацилпроизводных оксазоло11,2-а]пиридиний-2-олата VIL соединение VIII представляет собой интенсивно-красный высокоплавкий порошок, крайне плохо растворимый в большинстве органических растворителей Таким образом, стратегия "А" оказалась приемлема для синтеза ранее неизвестного подкласса 3-арилоксазоло[3,2-а1пиридиний-2-олатов, первый представитель которого оказался вполне стабильным соединением.

Таблица 2. Характеристики полученных оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов VII, УЩ

N° Заместитель при Сз Выход, % Тпл., °С Хим сдвиги 5, м.д. J, Гц М (1%)

Н, н6 н, н8 ясо

УШ 4- Ме0РЬСН2С(0) 64 171-173 д, 9.86, ■Ь,=6 4 м: 751 м; 7 96 д; 7.61; 178=8 6 м, 7 24 (2Н), м, 6 77 (2Н); с, 3.99 (2Н), с, 3 74 (ЗН) 283 (24)

УПЬ 4-С1РЬСН2С(0) 60 194-196 Д, 9.83, ¡56=6 3 м; 7 52 м; 7 99 д; 7.64, 1,а=8 4 м; 7.34 (2Н), м; 7 24 (2Н); с; 4.06 (2Н) 287 (44)

VII с 4-1М02РЬСН2С(0 82 225-227 м; 9.81 м, 7 55 м, 801 м; 7.65 м; 8.12 (2Н), м: 7 59 (2Н), с; 4.24 (2Н) 298 (35)

У1М Ас 78 170-172* д; 9.78. ^=6 5 м; 7 55 м; 8 01 д; 7.68; ■178-8.5 с; 2.36 (ЗН) -

УПе ЕЮ(О) 48 147-149' д: 9.90, •156=6 4 м, 7 52 м; 7 96 Д. 7.60; 178=8.7 кв, 2 75 (2Н); .1=8.0; т, 1 12 (ЗН); 1=7 0 -

УТИ РгС(О) 62 136-137 д; 9.83, 156=6 2 м, 7 55 м; 8.00 Д, 7.68; 1,8=9.0 т; 2.74 (2Н), 1=7.7; м; 1 64 (2Н); т; 0.94 (ЗН); 1=7.1 -

УП8 ВиС(О) 86 140-142 Д. 9.84, Л36=б 2 7 55 м; 8 00 д: 7.67; 1,8=8-0 т; 2 74 (2Н); 1=7 3; м; 1 59 (2Н); м; 1.35 (2Н); т. 0.91, (ЗН); .1=7.1. -

УПЬ 4-РуС(0) 29 255-257 д, 9 98,1,6=б.З м, 7 62 м, 8.09 д, 7.70,1,8=8 4 м, 8 65, (2Н); м, 7.53, (2Н) 240 (12)

VIII 68 >300 д, 9 02, ./56=6 2 м. 7.46 м. 7 76 ДД, 7.59, Ь=8 2; :68=2.9 м, 8.23, (2Н). м, 8.00, (2Н) 256 (100)

•Выражаю благодарность студ 3-ГМ Кажкенову и К Ю Пасичниченко за участие в работе 'Лит Тпл =170-171сС, ьЛит Гил =146-147°С

б

Рис. 8.

Развивая стратегию "А" можно либо заменить кислородный тетсроаточ в пиридоне на атом серы (переходя от пиридона II к тиону XV), либо замени 1ь остаток уксусной кислоты на фрагмент ацетонитрила (переходя от кислоты II к ее нитрилу XXIV). В обоих случаях правомерно ожидать замыкания мезоионного цикла с образованием неизвестных ранее конденсированных тиазолий-олатов или оксазолий-имидатов:

H(W=0),XV(W=S) xxiv

Рис. 9.

Тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты. Синтез неизвестных тиазоло[3,2-а!пиридиний-2-олатов действительно удалось осуществить по стратегии "А", а именно, циклизацией Ы-(пиридин-2-тион-1-ил)уксусной кислогы XV (аналога пиридонуксусной кислоты II) Для синтеза кислоты XV использовалась следующая цепочка превращений.

ВГВгГН,согк, f^YBr HS> '•14,011 , f^f

Br*

XVIII XIX (76%) XX (67%) XV (70%)

Рис. fO.

При действии на тион XV уксусного ангидрида в присутствии хлорной кислоты образуется осадок перхлората XXI, Рис.11. При обработке триэтиламином соль XXI превращается в неизвестный ранее чезоионный тиазолоП,2-а]пиридиний-2-олат XXII. В спектре

ЯМР 'Н синглет метиленовой группы катиона XXI (5.26 м.д., 2Н) при депротонировании меняется на синглет протона тиазольного цикла (6 75 м.д, 1Н) молекулы XXII:

|Г*1 П E,,N , П K€OX,Ff f\ XV

Ч -Ai- El.O *" N^c CII.CI, -4VC % Х cüiciTwf

' CIO, \_/ W K )==(

XV COOM XXI o XXII О" o"xxni.-c

o

Рис. II.

Желтый раствор соединения XXII вполне устойчив (при комнатной температуре его спектр остается неизменным в течение недели) Соединение XXII легко подвергается ацилированию (даже при -40"С) с образованием 3-ацилпроизводных XXIII Ацезил- и трифюрацетилпроизводные ХХХИЬ,с удобнее получать при взаимодействии тиона XV с соогветствующим ангидридом. В спектрах ЯМР 'Н

ацил-производных ХХШя-с сигнал протона Н5 находится в очень слабом поле (10 36-10 64 м д), вероятно, вследствие «е/?н-эффекта ацильной группы из положения 3 (Сигнал Н5 в незамещенной системе XXII резонирует при 8 20 м д) Ацилпроизводные ХХ1П представляют собой мелкокристаллические порошки от белого до светло-желтого цвета. Свойства полученных веществ приведены в таблице 3. Структура соединения ХХШЬ доказана методом РСА (рис 12) Рис. 12.

Таблица 3. Характеристики тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-о.'татов ХХП, XXIII и перхлората XXI

В-во з-ссж Выход % 7 1 пл •с Хим. сдвиг, 5, м.д.; Д, Гц

Н-5 (;«) Н~6 Н-7 Н-8 (Ь) Н-3 (З-ЯСО)

XXI - 94 152 д, 7.98, (7.5) т,6 87 м, 7.42 д, 7.60, (8.0) с, 5.26 (2Н)

ХХП - - - д, 8.20, (7.0) т, 7 16 м, 7.25 д, 7.46, (8.7) с, 6.75 (1Н)

ХХШа п-ВгРЬ 47 197 д, 10.36, (7.6) м, 7.87 м, 7.64 д, 8.05, (8.1) м. 7.49 (4Н)

ХХШЬ СР, 68 147 д, 10 41,(6 7) м, 7.73 м, 8 00 д, 8.15, (7 9) -

ХХШс сн3 70 170 д, 10.64,(6.4) м, 7 59 м, 7 80 д, 7.99, (8.2) с, 2.42 (ЗН);

♦Выражаю блатдариость студ ГА Смирнову за участие в работе

Оксазоло[ЗД-а]пиридиний-2-имидаты. Рассматривая нитрильную группировку как аналог карбоксильной группы, и основываясь на литературных данных по получению моноциклических 1,3-оксазолий-5-имидагов (циклизацией ациламиноацетонитрилов трифторуксусным ангидридом), мы попытались реализовать стратегию "А" для синтеза ранее неизвестных оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов. Дпя этого вначале было изучено алкилирование натриевых солей пиридона и его гомологов 1а-с под действием хлораиетонитрнла Оказалось, что в этой реакции с хорошими выходами региоселективно образуются К-(цианметил)пиридоны-2 ХХа-с. (РисЛЗ). Селективность Ы-алкилирования подтверждена данными РСА для низшего гомолога ХХ1Уа (Рис 14а)

^^ сн,ск ^л^с -1а-с ХХ1Уач

Рис. 13.

Полученные соединения XXIV в избытке чистого трифторуксусного ангидрида при -10 - 0°С гладко циклизовались с образованием мезоионных 1етероциклов ХХУа-с (рис 13). В спектрах ЯМР "С видны бва различных типа трифторацетильных групп (с удвоением сигналов атомов углерода и карбонильных, и трифгорметильных групп) В спектрах ЯМР 'Н (ХХУа-с) нетрудно выявить и отнести сигналы протонов пиридинового фрагмента (сопоставляя спектры гомологов) Во всех случаях наблюдался слабопольный сигнал Н, при 9 6 м д что свидетельствовало о вхождении одной из групп СОСРг в положение 3 (пери-

эффект). По данным РСА* для соединений ХХУЬ,с (Рис.146,в) в состав молекул продуктов действительно входят две трифторацетильных |руппы, те ацилированию подвергается как экзоциклический атом азота, так и положение 3 оксазольного цикла

Рис. 14.

Проведение циклизации цианметилпиридона ХХ1Уа трифторуксусным ангидридом в присутствии трифторуксусной кислоты (Рис 15) препятствовало вхождению второй ацильной группы, и выделенный продукт (по данным РСА, Рис.14г) представлял собой с Ы-трифторацетилимидат XXVI со свободным положением 3.

Рис. 15

Об этом же свидетельствовала величина химсдвига протона Н5 (пери-эффект отсутствует) Интересно, что и при отсутствии ацильной группы в кольце полученное соединение было весьма стабильным Характеристики соединений XXV, XXVI приведены в Таблице 4.

Выражаю глубстйшую благодарность кхн.стнс ПБ Рыбакову за проведение всех РСА исследований

Таблица 4. Характеристики полученных оксазоло[3,2-а]пиридииий-2-имидатов (XXV, XXVI)

№ Я Выход % Тпл., °С Хим сдвиг, м.д ; ], Гц

Н5056) НоСЬб) Н,№,)/[Ме1 Н8д56)/ГМе]

ХХУа н 85 195-197 д; 9 69; (6 6) м;7 86 м; 8 38 8 23 (8 9)

ХХУЬ 8-Ме 78 212-214 (с разл) д, 9 62, (6 6) м, 7 74 д; 8 18(8 0) [2 61]

\\Ус 7-Ме 83 235-237 (с разл ) д, 9 61, (6 6) д, 7 68; (6.6) [2.67] с, 8 05

XXVI Н* 72 285 (с разл.) д; 8.96 (6 2) ч; 7.59 м; 8 04-7.90 м, 8.04-7 90

"Присутствует синглет 1Ь 8.27 м.д.

Попытки использования стратегии "А" в синтезе тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов.

Синтез системы тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов с использованием стратегии "А" можно попытаться провести либо по аналогии с синтезами бициклических оксазолий-2-олатов или -имидатов (см Рис 7, 8, 13, 15), либо по аналогии с получением бициклических тиазолий-2-олатов (см Рис 10, 11) Оба пути предполагают использование ключевого интермедиата Р:

Рис. 16.

К сожалению, ни одна из этих стратегий не может быть реализована' пиридинтион И алкилируется галогеиацетонитрилами только по атому серы, а соли типа К2 (потенциальные предшественники тиона Р) нам не удалось получить, даже при широком варьировании группы У (в частности, для случаев У=С1, Вг, .ЧМе.) Требуется, очевидно, разработка альтернативных стратегий синтеза имидатов тиазолопиридинового ряда

3. Использование стратегии "В".

Тиазоло[ЗД-а]пиридиний-2-имидаты. Из литературы известно, что при попытке провести взаимодействие пиридиниевого илида с фенилизотиоцианатом образуется стабильный бетаин С1, коюрый самопроизвольно не циклизуется. При кипячении этого аддукта с оксидом ртути образуется с небольшим выходом мезоионный бицикл 02 имидазольно! о, а не тиазольного типа:

8=С=1Ч

CN

сх

0,1 CN

CN Рис. 17.

Вероятно, можно облегчить замыкание промежуточного бетаина, введя уходящую (ругтпу в а-положеиие пиридинового кольца Изменить региоселективность замыкания можно лишь существенно

понизив нуклеофильность атома азота в изотиоцианатах В качестве модифицированной пиридиниевой соли мы выбрали 2-хлор-М-фенацилпиридиний XVIIa. Для предотвращения «неправильной» региоселективности (те. образования мезоионных имидазолов вместо тиазолов) мы решили попилить нуклеофильность атома азота в изотиоцианате добавлением ацильного остатка, те. используя ароилизотиоцианат XXVIII.

Нами найдено, что в реакции хпорпиридиниевого илида (генерируемою т situ из соли XXVII при I -50°С) с пара-толу ил юотиоцианатом XXVIII с выходом 70% региосслективно образуется представитель

неизвестного подкласса гиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов XXIX, Рис. 18 Структуру желто-оранжевых кристаллов продукта удалось проанализировать методом PC Л и однозначно доказать строение ( получаемого продукта, Рис 19.

Аг

Рис. 18. Рис. 19.

Тиазоло(3,2-а]пиридиний-2-тнолаты. Бициклические тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-тиолаты, как и имидаты, до сих пор неизвестны. Хорошо известно, что моно- и трициклические 1,3-тиазолий-5-тиолаты синтезируют по стратегии "В". (В случае моноциклов это 1,3-диполярное циклоприсоединение CS2 к мюпхнонам, тогда как в синтезе трициклов используют взаимодействие сероуглерода с илидами изохинолиния ) Ни один из этих подходов не пригоден для получения бициклических систем

- S-OS

COR

ÇH-COR

Рис. 20.

Нами найдено, что аналогично предыдущему случаю (см. Рис 18), использование солей N-фенацилпиридиния XXVIIa с уходящей группой в а-положении (Y = liai, SMe) в реакции с сероуглеродом успешно приводит к первым представителям класса 1Иазоло[3,2-а]пиридиний-2-тиолатов ХХХа-с, Рис.21:

Побочный проиесс при повышении температуры

Рис. 21.

Рис. 22.

Наилучшие результаты получены при проведении реакции при низких температурах (-40°С). При повышении температуры реакции до 0-20°С, выходы целевых соединений снижаются, вероятно за счет известного побочного процесса циклизации илидов из солей XXVII в соли оксазоло[3,2-а]пиридиния XXXVI Соединения XXX представляют собой порошки или иглы; цвет от ярко-желтого до оранжевого; ряд их характеристик приведен в Таблице 5 Строение соединения ХХХа удалось доказать методом РСА (Рис 22)

№ Аг(Х) Выход, % Тпл , °С ЯМР 'Н, Хим. сдвиг, м д ; ¡, Гц

н5 н6 н, Н8 Аг

ХХХа 4-Ы02РЬ (С1) 22 275 Д, 9.73, ^6-6 6 м, 7 70 м, 8.00 м, 8.20 м, 8 23, (2Н), НА, м, 7 91, (2Н), Нд,

XXX ь 4-ВгР1т (БМе) 93 240241 Д, 9.45, ■1*,=6.0 м, 7.62 м, 7 92 д, 8.27 м, 7 75, (2Н), На, м, 7 55, (2Н), НА,

ХХХс 4-С1РН (С1) 52 239241 Д, 9.34, ^=5.8 м, 7.65 м, 7.97 д, 8.20, Ь=7.7 м, 7 84,(211), Н„ м, 7.49, (2Н), На,

Новая альтернативная стратегии синтеза скелета тиазоло(3,2-а]пиридиний-2-ииидатов. Нами открыт принципиально иной подход к синтезу скелета тиазоло[3,2-а]пиридинов, позволяющий, в частности, получать мезоионные имидаты. При взаимодействие а-хлорпиридиниевых солей XXVII с избытком роданида калия, образуются соли 2-амино-3-ароилтиазоло[3,2-а]пиридиния ХХХ1а-Ь (см Таблицу 6), выделяющиеся в виде роданидов:

СО.

ХХУНа-Ь Вг

Рис. 23.

Превращения протекают с высоким выходом (как правило, 60-90%, Таблица 6) для широкой серии солей 2-хлорпиридиния ХХУНа-Ь Реакция протекает при нагревании за 5-10 минут в среде ацетонитрила

(гетерогенно) или водного этанола (гомогенно) с образованием малорастворимых соединений XXXI. В спектрах ПМР солей XXXI имеются сигналы протонов пиридинового фрагмента и ароильного остатка, однако в них отсутствуют сигналы метиленовой группы исходных солей XXVII. В области 7.9-8.2 м.д. появляется синглет группы N112, исчезающий при добавлении 020. Окончательное доказательство сп роения соединений XXXI следует из данных РСА, проведенного для соли ХХХМ и ХХХ1а (Рис 24, а,б)

(а) (б)

Рис. 24.

Наблюдаемый в этой реакции селективный характер замыкания тиазольного (а не имидазольного, как на Рис 17) кольца связан, по-видимому, с первоначальным замещением атома галогена в солях ХХУП на атом серы роданид-иона (с последующей циклизацией 2-роданпиридиниевых солей) Особо подчеркнем, что хотя роданиды и изотиоцианаты являются классическими реагентами для построения тиазольного кольца (по типу SCN+CC), обнаруженный нами новый тип замыкания тиазольного ядра (БС-фрагмент роданида + СЫС-фрагмент пиридиниевой соли) не имеет прецедентов в химии тиазола

Получаемые соли XXXI растворимы в щелочах, однако из этих растворов не удается выделить устойчивых ковалентных соединений со структурой имидатов XXIX Попытки ввести в аминогруппу дополнительный электроноакцепторый фрагмент реакциями солей XXXI с хлористым бензоилом или пикрилхлоридом (в присутствии оснований) привели к образованию трудноразделимых смесей Оказалось, чю при обработке перхлората ХХХ1а ангидридами уксусной или трифторуксусной кислот обра!уются ковапентные мезоионные имидаты ХХ1ХЬ,с (Рис. 25, 26)

(ИС0)20 И = Ме,СТд

Е^ или Ру ^^^

"«К

ХХХ1а ХХ1ХЬ,с К

Рис. 25. Рис. 26.

Данный путь получения тиаэоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов по сути является последовательным применением страте! ий "В", а затем - "С" (модификация экзо-группы)

\

-чЧ,

О X

Таблица 6. Свойства солей 2-аминотиазоло[3,2-а]пиридиния (XXXI) и мезоионных тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидагов (XXIX)*

№ Аг (в СОЯ) Выход, % Тпл,°С 'Н-ЯМР Хим сдвиг, м д ; 3, Гц

Н5, д 0)56. Гц) н6, м Н7,ч н8 О-п, Гц) МН2, с Я

ХХХ1а 4-т,РИ 77 247-248 9 24 (6 7) 7 78 8.15 8 63 (8 0) 8 56 8 38 (м, 2Н, НА,), 8 02(м, 2Н, Нд,)

XXXI ь 4-РРЬ 57 158-160 921 (7 0) 7 76 8 10 8 59 (8.6) 8 05 7 89 (м, 2Н, НДг), 7.31 (м, 2Н, Нд,)

ХХХ1с 4-С1РЬ 89 180-182 9.23 (6 8) 7.70 - 7 90 8 008.20 8 57 (8 5) 8 10 7.80 (м, 2Н, Нд,), 7 58 (м, 2Н, НА1)

хххи 4-ВгРЬ 83 210-211 9 23 (б 2) 7 70-7 80 8 11 8 58 (8 2) 8 И 7 70 - 7 80 (м, 4Н, Нд,)

ХХХ1е шВгРИ 79 140-141 9 22 (6 8) 7 70 -7.85 8 11 8 58(8.1) 8 11 7 94 (м, 1Н, Н(2'), Л2, ==Л26 =1 7), 7 70 - 7 85 (м, 2Н, Н(4'), Н(6')), 7 50 (м, Щ,Н(5'), 1, 5^5 6=7 8)

XXXIГ 2,4-сШеРЬ 35 128-130 9.29 (6 8) 7 75 8 11 8 60 (9 2) 804 7 36 (д, 1Н, Н(б'), ^ Ь'=7 8), 7 24 (с, 1Н, Н(3')), 7 16 (д, 1Н, Н(5'), 8), 2 06 (с, ЗН, СН3), 2 41 (с, ЗН, СН3)

ххх^ З^-сШеРИ 85 175-176 9 16 (6 7) 7 73 8 09 8.57 (8 2) 7 91 7 57 (с, 1Н, Н(2')), 7 52 (д, 1Н, Н(б') ¡п =7.7), 7 31 (д, 1Н, Н(5'), 1У6=7 7), 2 37 (с, ЗН, СН;) 2 34 (с, ЗН, СН3)

XXXIII РЬ 83 126-127 9 16(6 5) 7.50-7 80 8.10 8.63 (8 3) 8 10 7 50-7 80 (м, 5Н, РЬ)

ХХ1Ха 4-Ы02РЬ (4-СНзРЬ) 70.5 305-307 10 36 (6.2) 7 81 8 02 8 39 (8 0) - м, 8 31, (2Ш, Ндг, м, 7 87, (2Н), Нд,; м, 7.21, (2Н), НАг, м, 6 89, (2Н), НА,; с, 2.32, (ЗН), СН,

ХХ1ХЬ 4-]Ч02Р11 (СН,) 70 305-306 1021 (7 1) 7 83 8.04 8.40 (8 0) - 8 29-8 26 (м, 2Н, Нд,), 7 86-7 83 (м, 2Н, Нд,) 1 72 (с, ЗН, СН,)

ХХ1Хс 4^0,РЬ (СР-) 68 295-296 10 05 (6 3) 7 88 8 12 8 57 (8 6) - 8 26-8 23 (м, 2Н, Нд,) 7 90-7 88 (м, 2Н, НАг)

*) Выражаю благодарность старшему лаборанту И А Орловой за помошь в работе

4. Попытки использования стратегии "С".

Неожиданное образование тиазолий-иетида В реакции сероуглерода с солью XIX, содержащей сложиоэфириую группу (в условиях, аналогичных синтезу тиолатов ХХХа-с) было выделено интенсивно-красное вещество, которое не являлось ожидаемым тиолатом Н В спектре ЯМР 'Н продукта наблюдался характерный для мезоионных структур слабопольный дублет при 9 71 м.д, однако имелись си1 налы двух этильных групп и дополнительные ароматические сигналы Установить строение продукта ХХХПа, который содержит фрагмент мезоионного тиазолий-2-метида, уаалось лишь с помощью данных РСА (Рис.27,28)

а

N Вг

,г" О*

XIX СШ

Е(ООС с ЕЮОС

Рис. 27.

Рис. 28.

Вероятно, промежуточный бетаин Н1 подвергается гетарилированию другой молекулой исходной соли XIX приводя к интермедиату Н2 (Рис 29) Затем замыкается тиазольный цикл молекулы НЗ, в котором илидный центр внутримолекулярно атакует атом С: и через переходную спиро-структуру Н4 приводит к мезоиониому метиду ХХХПа. Принципиальной стадией в таком механизме является стадия нуклсофилыюго замещения 8К-гр\ппы в тиазоло[3,2-а]пиридинии НЗ По сути, подобная модификация является реализацией стратегии "С"

а

N I к

а.^ а.

а

N В

I .

соое1 xix

и

' гот

н2 соое1

Еу«

i/ соое1

\X\lla

<9

К-

^ соое1 i/ "у соор(

X)

=4 V

\ У ч гпг

Рис. 29.

Попытки направленного использования стратегии "С".

Синтез тиазоло[3,2-а)пиридиний-2-метида. Для синтеза тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-метидов ХХХП нами были получены соли XXXIII, одну из которых ввели в в реакцию с цианоацетатом. В результате с низким выходом (4%) был получен неизвестный представитель семейства тиазоло[3,2-а]пирндиний-2-метидов ХХХПЬ, структура которого подтверждена данными ЯМР 'Н и '3С.

к,со3

Аг ХХ\а,с

а Аг=р1Ч02Р|1 с Аг=рС1РН

CN

+ не БммГ~

* \ К Г, 30 шш

СООЕ1

Аг=рС1РЬ

СООЬл

рС1РЬ

ХХХПЬ

Аг ХХХШа,с

Рис. 30.

Попытка синтеза тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидата по стратегии "С". При попытке провести анало! ичную реакцию соли ХХХШа с 4-броманилином (в надежде получить имидат J по схеме на Рис 31), мы получили оранжевое кристаллическое вещество, в спектре ЯМР 'Н которого наблюдались сигналы пиридинового ядра, арильного остатка и 4-броманилина. Точная структура продукта была установлена методом РСА Оказалось (Рис.32), что синтезированное нами вещество представляет собой комплекс XXXIV йодида 2-(4-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридиния и двух молекул 4-броманилина:

а

N V.

Рис. 31. Рис. 32.

Единственная возможность объяснить образование соли XXXIV - это принять, что на одной из стадий образуется М-фенацилпиридиниевый бетаин с какой-либо уходящей группой в а-положении. например, К2 (см Рис 33), который подвергается циклизации (анало! ично конверсии ХХУП в XXXVI на Рис 21):

Рис. 33.

Подчеркнем, что ключевой стадией в предложенном механизме является крайне неожиданный разрыв связи С2-С, (в интермедиате К1), конкурирующий с изначально предполагавшимся разрывом связи Сг5

5. Закономерности строения мезоионных азолопиридинов.

Спектральные свойства. Наличие большого массива данных по ЯМР 'Н и ,3С впервые полученных мезоионных азолопиридинов позволяет сделать ряд полезных выводов об их строении Во-первых, удается систематически исследовать величину пери-эффекта магнитно-анизотропной группы 3-ССЖ в зависимости от природы бицикла и экзоциклических групп. Наибольший эффект наблюдается в тиазолиевых системах, а также при переходе от алифатического к ароматичекому ацилу Данные КССВ позволяют сделать вывод о существенной выравненное™ связей СС в пиридиновом фрагменте для всего обсуждаемого класса, хотя незначительная разница (например, 1*6=6 6, .(г,7=8 0 для имидатов ХУа,Ь) иногда наблюдается. В спектрах ЯМР "С четко фиксируется самый сильнопольный сигнал С], причем его положение зависит от природы экзо- и эндоциклических атомов в мезоионной системе (Таблица 7):

Таблица 7. Химический сдвиг углеродного атома С3 в ряде полученных структур

Эндо/Экзо гетсроатомы в молекуле

О/О S/S S/N S/O S/O (3H) O/N O/N (3H)

Ks Villi ХХХа XXIXc XXIIIc XXII XXVb XXVI

5 Сэ, м.д. 145.16 128.71 120.91 11057 99.52 103 II 98.10

По данным РСА (Таблицы 8, 9) можно сделать вывод о существенном вкладе следующих двух форм L и N (Рис 34) в строение мезоионных бициклов Об эзом свидетельсгвует сопоставление

наблюдаемых длин связей с обычными (простыми или двойными) связями СС, CN, СХ, CY В итоге реализуется необычная илидная система с двойными связями C>Y и COR Слабый вклад "пиридоновой" структуры N следует из существенно двойной N " связи С,Х и очень слабого альтернирования длин связей в

Рис. 34. пиридиновом фрагменте Этот структурный тип подтверждается

и данными полуэмпирических квантовохимических расчетов (метод РМЗ)*.

Из данных расчетов следует, что граничные орбитали большинства мезоионных азолопиридинов (в частности, Vlli, R= Ph и ХХХа) напоминают таковые для классических 1,3-диполей - замещенного мюнхнона и пиридиниевого илида М^Это позволяло предполагать, что изучаемые системы будут вступать в реакции с диполярофилами как 1,3-диполи

Vlli, R= Ph XXXa

B3MO ijef

HCMO

Рис. 35.

♦Выражаю благодарность студ В Ю Столярснко за помошь в проведении расчетов

6. Мезоионные азолопиридины в реакциях с диполярофилами.

Нами найдено, что в ряду изучаемых структур синтезированные мезоионные азолопиридины, в отличие от их моноциклических аналогов, не проявляют свойств 1,3-диполей. В реакции с ДМАД соединения оказались либо инертными, либо сильно осмолялись в процессе реакции. Так, например, 3-ацилоксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты VII оказались пассивны как по отношению к ДМАД, так и в реакции с сероуглеродом Бициклические оксазолий-2-имидаты XXV и XXVI не реагировали с С.52, а в реакции с ДМАД крайне медленно образовывали следовые количества смолообразных продуктов Пассивными в реакциях с ДМАД оказались и 3-ацилпроизводные с тиазольным циклом.

Единственным исключением оказался 3-(4-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олат VIII в реакции с ДМАД Через 1-2 часа (при 100°С) образовывалось бесцветное малостабильное на воздухе вещество, которое удалось охарактеризовать спектрами ЯМР. Но данным ЯМР 'Н и ПС соединение являлось аддуктом, которому было приписано строение аддукта в на основании данных Н50С (Рис 36).

-О СООМе

Л + •

СООМе

1 Л

МеООС ,

МсООС

в -126,1 кса1/шо1

N0,

() -123.4 кса1/шо1 Рис. 36.

N0, СООМе

К -122,7 кса1/то1

Альтернативные изомерные структуры (О и Л, которые отвечали бы аддуктам диполярного циклоприсоединения) были исключены на основании спектральных данных. (Заметим, что расчетная энергия этих аддуктов выше, чем изомера в, Рис 36) Полученный - весьма неожиданный - результат свидетельствует о том, что слабый квази-диеновый мотив в структурах мезоионных бициклов (ср Рис. 34) действительно проявляется в реакционной способности молекулы VIII

Таблица 8. Длины связей (А) в пятичленном фрагменте мезоионных азолопиридинов

Соединение C,-X X-C2 CrY C2-C3 C3-COR Сз-N С-Ов COR

№ X Y

Vlli" 0 o 1.34 1.48 1 19 1 41 1 43 1 42 1 24

XXVb o N 1.34 1 40 1 30 1.40 1.43 1 42 1 23

XXIIIb s 0 1.72 1.81 1.21 1 43 1.41 1.42 1.23

XXIXc s N 1 72 1.76 1 35 1.38 1 44 1.44 1.25

XXXa s S 1.72 1.76 1.66 1.41 1.50 1.42 1.25

XXXIIa s С 1 72 1.77 1 39 1.41 1 46 1 41 1 22

Таблица 9. Длины связей (А) в шестичленном фрагменте мезоионных азолопиридинов

Соединение Q-C6 C«-C7 C,-C8 CrC, CrN N-C,

№ X Y

Vlli* o O 1.37 1 40 1.37 1.37 1.36 1 37

XXVb 0 N 1.37 1 40 1 39 1.39 1.35 1 37

XXIIIb s 0 I 39 1 38 1.36 1 39 1.36 1 37

XXIXc s N 1.37 1.39 1.38 1.39 1.36 1 38

XXXa s S 1.37 1.39 1 38 1.38 1.34 1 36

XXXIIa s С 1 37 1.40 1 38 1 40 1 37 1 38

7. Синтетическое использование оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов.

Склонность оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов к реакциям с нуклеофилами по атому С2 отмечалась еще в первых работах по химии соединений этого подкласса. Хорошо известно, что при нагревании в воде происходит легкий гидролиз 3-ароилоксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов, который (через стадию декарбоксилирования, следующую за гидролизом) завершается образованием N-фенацилпиридонов-2 В свою очередь, М-фенаиилпиридоны-2 являются предшественниками реакционоспособных солей оксазоло[3,2-а]пиридиния Располагая серией различных 3-ацилоксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаюв VII мы осуществили их ступенчатую конверсию сначала в N-([5-оксоэтил)пиридоны-2 XXXVb-h, а затем и в соли оксазоло[3,2-а]пиридиния XXXVIb-h (Рис 37, Таблица 10).

Таблица 10. Некоторые характеристики соединений XXXV, XXXVI

Пи ридоны XXXV Перхлораты оксазолониридиния XXXVI

№ R Выход, % Т.пл, "С 'НЯМР 6 (м.д) N-CH,-CO ыхо/ ,% Т.пл., °С 'Н ЯМР, 5, м.д ; J, I ц

Ib н5

b 4-CIPhCH2 90 133-135 4.81 87 162-164 8.64 9 15, J,6=6 1

с 4- N02PhCH2 91 170-172 4.87 84 132-134 871 9.18; 156=6 7

d Me 67 масло 4.72 42 127-128 8.56 9.13,J,6=6.3

е Et 52 масло 4.71 67 118-120 8.61 9 13; Js6=6 1

h 4-Py 95 168-170 5.27 96 масло 8.63 9.31 (уш с.)

Для доказательства синтетической значимости такой последовательности реакций мы превратили две соли XXXVI в соответствующие имидазо[1,2-а]пиридины XXXVIIa.b Нетрудно видеть, что такие соединения весьма затруднительно получать по классической схеме Чичибабина из 2-аминопиридина и бромкетонов, поскольку соответствующие бромкетоны Т1 и Т2 едва ли возможно получить бромированем соответствующих метилкетонов

Таким образом, мезоионные оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты имеют хорошие перспективы синтетического использования для синтеза малодоступных соединений за счет двухступенчатой (тандемной) конверсии по цепочке мезоиопный окапал - катионоидный оксазол - имидазол. Некоторые характеристики интермедиатов этих превращений - пиридонов XXXV и перхлоратов оксазоло[3,2-а]пиридиния XXXVI приведены в Таблице

8. Биологические тесты.

Для биологических тестов использовались водорастворимые соли XXXI с различными противоионами Гидросульфаты соединений XXXI не проявили инсектицидной и фунгицидной активности в стандартных тестах in vitro Роданид XXXIa не показал признаков противораковой (in vitro, культура Hela) и инсектицидной (in vivo, дрозофиллы) активностей Смешанный гапогенид XXXId (при ионном соотношении Вг"/СГ=4 30/0 89) оказался активен, подавляя рост культуры золотистого стафилококка в концентрации 500 мкг/мл Ионные соединения XXXI, полученные при эквимолярноч соотношении пиридиниевой сочи XXVII и KSCN, Рис 23) обладают пестицидными свойствами: соединения XXXIb.g показали умеренную гербицидную активность (некроз), а соединения XXXIb,d,g слабо подавляю! всхожесть семян

Выводы

1. Разработаны новые пути синтеза ранее неизвестных бициклических мезоионных соединений класса окса- и тиазоло[3,2-а]пиридиний-2- олатов, имидаюв, тиолатов и метидов

2 При разработке стратегии синтеза неизвестного подкласса тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов (надстройкой тиазольного цикла к пиридиновому при использовании роданид-аниона) удалось открыть новый тип дизайна тиазольного цикла по типу €N0 + ЙС.

3. Впервые предложено использовать пиридиниевые илиды с уходящей группой в а-положении в реакциях с диполярофилами Х=С=У-гипа (сероуглерод, ароилизотиоцианат) для получения мезоионных тиазоло[3,2-а]гшридинов В этом случае промежуточно образующиеся бетаины легко и селек1ивпо замыкают тиазолиевый цикл.

4. Неизвестные тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-метиды были получены двумя способами- в результате нуклеофильного замещения 2-метилтио-группы в соли тиазоло[3,2-а|пиридиния, а также путем крайне необычной структурной перестройки при действии сероуглерода на одну из солей 2-галогенпиридиния.

5 Структуры каждого из неизвестных ранее представителей изучаемого семейства мезоионных азолопиридинов охарактеризованы данными рентгеноструктурного анализа; впервые проведено сопоставление структурных и спектральных свойств в этих рядах Проведен сравнительный квантово-химический анализ строения молекул этого класса.

6 Впервые получен стабильный«' мезоионный оксазоло[3,2-а]пиридииий-2-олат содержащий в положении 3 арильный остаток Изучено строение циклоадукта этого вещества с ацетилендикарбоксилатом.

7 Получена широкая серия 3-ацилпроизводных оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олагов. Исследован процесс их гидролиза и последующей циклизации с образованием реакционоспособных солей оксазоло[3,2-а]пиридиния Обнаружена новая двухступенчатая (тапдемная) рециклизация мезоионных бициклов в имидазо[],2-а]пиридины, малодоступные другими путями

8 Исследована биологическая активность солей 2-амино-3-ароилтиазоло[3,2-а]ниридиния и выявлены пестицидныс и гербицидные свойства ряда веществ этого подкласса

Список публикаций

I E.V. Babaev, А.А Bush. I A. Orlova, V В. Rybakov, S.G Zhukov Novel route to b-fused thiazoles starting from a 2-chloro-l-phenacylpyridinium salt and KSCN. Crystal structures of thiazolo- and oxazolo[3,2-a|pyridinium thiocyanates II Tetrahedron Lett., 1999, v.40, N42, pp 7553-7556

2. E В Бабаев, В Б Рыбаков, И А Орлова, А.А. Буш. К.В Маерле, А Ф. Насонов Новые мезоионные системы ряда азолопиридина 1 Синтез и сгроение тиазоло[3,2-а]пиридиний-2 тиолата // Изв. РАН, Сер. Хим., 2004, N1, с.170-173

3. F, В Бабаев, А А. Буш. И.А Орлова, В Б. Рыбаков, И Иватаки Новые мезоионные системы ряда азолопиридина 2 Синтез, строение и биологическая активность солей 2-аминотиазоло[3,2-а]пиридиния-2 и тиазопо[3,2-а]пиридиний-2 имидагов // Изв. РАН, Сер. Хим., 2005, N1, с 226-232

4. Z -G М. Kazhkenov, А.А Bush. E.V. Babaev Dakin-West Trick in the Design of Novel 2-Alkyl(aralkyl) Derivatives of OxazoIo[3,2-a]pyridines II Molecules, 2005, v.10(9), 1109-1118

5 E V Babaev, О D. Baranova, A A Bush , I A Orlova, К Yu. Pasichnichenko, G A Smirnov, A A Tsisevich Challenges in the chemistry of mesoionic and cationic azolopyiidines II Вторая международная конференция "Modern trends in Organic chemistry on the eve of New era" С Петербург, 28-30 июня 1999, Тез докл с 48

6 Е В Бабаев, И А Орлова, А.А. Цисевич, А.А Буш. К.Ю. Пасичниченко. Соли 2-галоген-М-фенацилпиридиния в гетероциклическом синтезе // Всероссийская конференция "Органический синтез и комбинаторная химия", Звенигород, 4-7 Mapia 1999 г , Тез докл П13

7 Е В Бабаев, А А Цисевич, И А Ортова, А В Гфимов, К Ю Пасичниченко, А А Буш Новые синтезы енаминов, диенаминов и тетраенаминов реакциями циклизации, рециклизации и раскрытия циклов // 3-я Уральская конференция "Енамины в органическом синтезе", 14-16 сентября 1999, Пермь Тез. докл с.6

8. Ь В Бабаев, А А Буш. С Г Жуков, О С Мазина. К Ю Пасичниченко, В Б. Рыбаков, Г.А Смирнов Синтез суперстабильных мюнхнонов на основе простых производных пиридина. // "Органическая химия в XX веке", Школа молодых ученых, Москва, Звенигород, 26-29 апреля 2000 г., Тезисы докладов, с 140

9 Е V Babaev, А.А Bush, Z -G М. Kazhkenov, К Yu. Pasichnichenko. Novel Route to 2-CH2R-Substituted Oxazolo[3,2-a]pyridinium Salts and lmidazo[l,2-a]pyridines. // 2nd International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances" (ICNPAS-2004) and 3"1 EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (EAHM-2004) Novosibirsk (Russia), September 12-17, 2004 Abstract of papers, p 134.

! i

i t

I»

I

i t

/

Подписано в печать 28.02.2006 Формат 60x88 1/16. Объем 1.5 п.л. Тираж 150 экз. Заказ № 495 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119992 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. 102

!

I ¡

i

ï

i

к i

s

I

я)

looGb

4449

1. Введение

2. Литературный обзор

2.1. История вопроса.

2.2. Логика систематизации.

2.3. Ретросинтетический разрыв одной связи в азолий-5-атах.

2.4. Ретросинтетический разрыв двух связей в азолий-5-атах.

2.5. Другие методы синтеза.

3. Обсуждение результатов

3.1. Постановка задачи.

3.2. Использование стратегии А для синтеза мезоионных 40 азолопиридинов.

3.2.1. Оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты.

3.2.2. Тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты.

3.2.3. Оксазоло[3,2-а]пиридиний-имидаты.

3.2.4. Границы применимости стратегии А.

3.3. Использование стратегии В.

3.3.1. Использование стратегии В в синтезе тиазоло[3,2-а]- 61 пиридиний-2-имидатов.

3.3.2. Использование стратегии В в синтезе тиазоло[3,2-а]- 62 пиридиний-2-тиолатов.

3.4. Использование комбинированной стратегии В+С.

3.4.1. Возможность альтернативных подходов в синтезе 64 азолопиридинов.

3.4.2. Новый способ надстройки тиазольного цикла к 65 пиридиновому.

3.4.3. Мезоионные имидаты из солей XXXI.

3.4.4. Неожиданное образование тиазолий-метида.

3.5. Использование стратегии С.

3.5.1. Синтез тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-метида.

3.5.2. Попытка синтеза тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов.

3.5.3. Попытки получения тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов.

3.6. Строение изучаемых мезоионных соединений.

3.6.1. Закономерности спектров ЯМР изученных соединений.

3.6.2. Особенности строения полученных мезоионных систем.

3.7. Исследование реакций мезоионных азолопиридинов с 82 диполярофилами.

3.8. Синтетическое использование оксазоло[3,2-а]пиридиний-2- 85 олатов.

3.9. Исследование биологической активности ряда полученных в 92 работе соединений.

4. Экспериментальная часть

5. Выводы

Темой данной работы явилось исследование мезоионных соединений. Мезоионные соединения известны давно, однако их изучение проходило крайне неравномерно и потому в их химии осталось множество «белых пятен». Эти «пробелы» в знании о мезоионных соединениях, на наш взгляд, объясняются весьма просто. Во-первых, изученность того или иного класса таких соединений можно напрямую связать с наличием либо полезных свойств, либо перспектив использования этих молекул в органическом синтезе. Во-вторых, лучше всего изучены те соединения, которые наиболее легкодоступны в смысле их синтеза.

Это в полной мере относится к мезоионным гетероциклам I, II, III:

В этом ряду наименее изучены мезоионные азолопиридины II. Методы синтеза их ближайших аналогов - моноциклических прототипов I или трициклов III - описаны во многих учебниках и уже стали классическими. Эти методы, однако, оказались неприменимыми для получения бициклических систем, и класс II незаслуженно остается без внимания.

В нашей исследовательской группе давно изучаются свойства солей пиридиния и мостиковых азолопиридинов, и поэтому мы решили, опираясь на накопленные знания в этих областях, разработать дизайн новых путей синтеза бициклических мезоионных систем II.

Данное исследование ставило своей целью разработку путей синтеза малоизвестных в литературе бициклических мезоионных соединений II, содержащих оксазольный и тиазольный фрагменты, исследование их структуры и особенностей реакционной способности, а также выяснение их синтетического потенциала. I

II

III

2. Литературный обзор Методы синтеза 1,3-азолий-5-атов

2.1. История вопроса

Мезоионные соединения являются интересным классом веществ с точки зрения формального строения. Структурные формулы этих молекул с сопряженными связями невозможно изобразить при помощи одних лишь ковалентных связей, без использования зарядов - для того, чтобы избежать нарушения валентностей атомов, мы вынуждены приписать какому-либо атому положительный заряд, а другому, соответственно, -отрицательный. Известны как пятичленные, так и шестичленные гетероциклы, являющиеся мезоионными соединениями. Заметим, что в литературе под мезоионными системами нередко подразумевают более узкий класс пятичленных гетероциклов. В качестве примера уместно привести определение мезоионных веществ по Оллису-Рамсдену [1]:

Вещество может быть названо мезоионным, если оно является пятичленным гетероциклом, который не может быть удовлетворительно описан ковалентной или полярной структурой, содержащей электронный секстет, распределенный между всеми пятью атомам кольца "

Подобное формально-дипольное строение отнюдь не всегда строго соответствует реакционной способности молекулы как диполя. Тем не менее, первые представители мезоионных соединений (в частности, сидноны и моноциклические мюнхноны) действительно являлись хорошими диполями в реакциях диполярного циклоприсоединения. Впоследствии было выяснено, что некоторые мезоионные соединения нарушают эту тенденцию.

Следует отметить еще одну важную деталь - мезоионные соединения можно разделить на два типа (согласно классификации Оллиса и Рамсдена [1])

Схема 1. группы D здесь обозначают атомы, вносящие по одному я-электрону в систему, а X и Y -либо по два, либо по одному ^-электрону. А В По поводу родового названия обсуждаемого класса см. комментарий на с.8 .

Подобное подразделение мезоионных систем оправдано в смысле их разного строения и химических свойств. Если соединения типа А часто выступают как диполи или как лактоны, то соединения типа В легко раскрывают цикл и часто реагируют как соответствующие ациклические аналоги.

Исторически вначале были получены соединения типа В. В частности, в 1882 году Фишером и Бесторном [2] был получен дегидродитизон (1), это вещество образовывалось при окислении дитизона (2): s~ X

KU -i-ь N

Ph

Ph

-Ь. N N N-N

Ph Ph 2 1 Схема 2.

Следующим этапом в истории мезоионных соединений является синтез N-фенилсиднона (5) в 1935 году Макни и Ирлом [3]. Этот первый представитель семейства сиднонов (в честь университета г.Сиднея) был получен циклизацией (с одновременной дегидратацией) К-нитрозо-Ы-фенилглицина (3):

Ph

N О

---4О

Ас,О heat

Ph Ж

N О

Ph

Схема 3.

Заметим, что сидноны принадлежат к типу А. Они оказались прекрасными диполями в реакциях диполярного присоединения и достаточно широко использовались в синтетической органической химии. Кроме того, некоторые из них оказались биологически активными. В частности, психостимулятор сиднокарб (6) - непрямой адреномиметик - повышает концентрацию норадреналина и дофамина.

Это во многом и обусловило стойкий интерес к мезоионным веществам в течение следующих десятилетий и повлекло за собой появление целого класса лекарственных препаратов, являющихся мезоионными по строению.

Следующим представителем мезоионных соединений (также типа А) стали мюнхноны (подробно изученные исследователями из Мюнхена в 60-е гг.). Любопытно, что первый представитель мюнхнонов получили в 1949 году, задолго до обретения этим классом своего названия. Обсуждаемый оксазолий-5-олат (8) был получен алкилированием атома азота ковалентного оксазолона (7) [4]:

Схема 4.

Дальнейшие шаги в химии таких 1,3-азолий-5-ат мезоионных систем были сделаны в конце 50-х годов и связаны главным образом с именами Лоусона, Сиарла и Майлса [5], [6], [7] (Схема 5). б]

Схема 5.

В 1964 году Хьюсген, Готардт и Байер [8] получили мононоциклический устойчивый оксазолий-5-олат и исследовали его свойства.

Первые представители класса 1,3-азолий-4-олатов являлись конденсированными (содержали аннелированный по связи CN фрагмент азина) и были впервые получены Даффином и Кенделлом в 1951 году. Этими авторами была осуществлена циклизация (2-пиридилмеркапто)- и (2-хинолилмеркапто)-уксусной кислот (9), (11). Авторы предполагали, что они получили тиазоло[3,2-а]пиридиний-3-олат (10) и тиазоло[3,2-а]хинолиний-3-олат (12) [9]:

11 12 Схема 6.

Позже выяснилось [10], [11], что структуры этих соединений действительно мезоионные, однако истинное строение стоит описывать в виде димеров (13) и (14) (Схема 7).

Ко

43

13 14

Схема 7.

Данные этой работы были запатентованы, так как некоторые производные тиазолий-4-олатов оказались хорошими красителями. Видимо, это было стимулом к проведению дальнейших исследований в этой области другими учеными. Так в 1964-1967 появляется много работ японских ученых, в которых были синтезированы множество моно-, би- и трициклических мезоионных тиазолий-4-олатов и -имидатов и изучены их свойства [12], [13], [14] (Схема 8)

Схема 8.

В этот период был также осуществлен синтез трициклических тиазолий-4-олатов, содержащих фрагмент бензотиазола [15] и из алкилированных роданинов были получены красители, содержащие фрагмент тиазолий-4-олата [16], [17], [18].

1964 1965

Схема 9.

Дальнейшее развитие химии тиазолий-4-атов протекало очень интенсивно.

Пытаясь найти общее родовое название для мезоионных систем типа А (т.е. 1,3-азолий-5-олатов, -тиолатов, -имидатов, а также 1,3-азолий-4-олатов, -тиолатов, -имидатов), мы не смогли обнаружить подобного обобщающего термина. Поэтому мы вводим свое название, азолий-5-аты, где "азолий" указывает на катионную природу гетероциклического ядра, а "-5-ат" (или "-4-ат") обозначает наличие анионного фрагмента в положении 5 (или 4) соответственно.

Предметом нашего литературного исследования явился анализ способов синтеза 1,3-азолий-5-атов. Главный акцент в обзоре сделан на методы получения тиазолов и оксазолов. (Мезоионные имидазолы также весьма распространены, однако методы их синтеза однообразны; упоминать их мы будем только в связи с наиболее нетривиальными подходами к получению мезоионных систем.)

5. Выводы

1. Разработаны новые пути синтеза ранее неизвестных бициклических мезоионных соединений класса окса- и тиазоло[3,2-а]пиридиний-2- олатов, имидатов, тиолатов и метидов.

2. При разработке стратегии синтеза неизвестного подкласса тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов (надстройкой тиазольного цикла к пиридиновому при использовании роданид-аниона) удалось открыть новый тип дизайна тиазольного цикла по типу CNC + SC.

3. Впервые предложено использовать пиридиниевые илиды с уходящей группой в а-положении в реакциях с диполярофилами Х=С=У-типа (сероуглерод, ароилизотиоцианат) для получения мезоионных тиазоло[3,2-а]пиридинов. В этом случае промежуточно образующиеся бетаины легко и селективно замыкают тиазолиевый цикл.

4. Неизвестные тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-метиды были получены двумя способами: в результате нуклеофильного замещения 2-метилтио-группы в соли тиазоло[3,2-а]пиридиния, а также путем крайне необычной структурной перестройки при действии сероуглерода на одну из солей 2-галогенпиридиния.

5. Структуры каждого из неизвестных ранее представителей изучаемого семейства мезоионных азолопиридинов охарактеризованы данными рентгеноструктурного анализа; впервые проведено сопоставление структурных и спектральных свойств в этих рядах. Проведен сравнительный квантово-химический анализ строения молекул этого класса.

6. Впервые получен стабильный мезоионный оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олат содержащий в положении 3 арильный остаток. Изучено строение циклоадукта этого вещества с ацетилендикарбоксилатом.

7. Получена широкая серия 3-ацилпроизводных оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов. Исследован процесс их гидролиза и последующей циклизации с образованием реакционоспособных солей оксазоло[3,2-а]пиридиния. Обнаружена новая двухступенчатая (тандемная) рециклизация мезоионных бициклов в имидазо[1,2-а]пиридины, малодоступные другими путями.

8. Исследована биологическая активность солей 2-амино-З-ароилтиазоло[3,2-а]пиридиния и выявлены пестицидные и гербицидные свойства ряда веществ этого подкласса.

1. Ramsden С.А., "Comprehensive Organic Chemistry" // v.4, Pergamon Press, Oxford, 1979.

2. Fisher E., Besthorn E., // Ann., 1882,212, p.316

3. Earl J.C., Mackney A.W. Action of acetic anhydride on N-nitrosophenylglycine and some of its derivatives // J. Chem. Soc. 1935, 899.

4. Cornforth J.W. Clarke H.T. "Oxazoles and oxazolones", Chem. Penicillin, Princeton, 1949/

5. Lawson A., Searle C.E. Cyclization of thiobenzamido compounds. II J. Chem. Soc., 1957, 15561561.

6. Lawson A., Miles D.H. A new meso-ionic compound. // Chem. and Ind., 1958, 461.

7. Lawson A., Miles D.H. Some new mesoionic compounds. II J. Chem. Soc., 1959, 2865-2871.

8. Huisgen R., Gotthardt H., Bayer H., Schaefer F. A new class of mesoionic arenes and their 1,3-dipolar cycloadditions with acetylene derivatives. // Angewandte Chemie, 1964, 76, 185-186.

9. Duffin G. F., Kendall J. D. Anhydro compounds from nitrogen-containing derivatives of thioglycolic acid. I. Pyridine and quinoline compounds. H J. Chem. Soc., 1951, 734-738.

10. Горб Jl.Т., Сыч Е.Д., Толмачев А.И., Шпилева И.С. Мезоионные соединения с мостиковым атомом азота. 1. Изучение продукта циклодегидратации (2-пиридилтио)уксусной кислоты. // ХГС, 1979,15, 1066-1071.

11. Горб Л.Т., Романов Н.Н., Толмачев А.И. Производные тиазоло3,2-а.хинолиния-1-оксида. II ХГС, 1979,15, 989-990.

12. Ohta М., Chosho Н., Shin Ch., Ichimura К. Synthesis of new meso-ionic compounds by the reaction ofN-substituted thioamides with alpha-halo carboxylic acids. II Nippon Kagaku Zasshi, 1964, 85,440-443.

13. Ohta M., Ichimura K. The synthesis of pyrido2,l-b.-3,4-dihydro-4-iminothiazole derivatives. A new mesoionic heterocyclic system. II Bull. Chem. Soc. Jpn., 1966,39, 1253-1257.

14. Ohta M., Kato H., Takayanagi Z. The reduction of 4-thiazones and 4-thiazone-imines and the conversion of triphenyl-4-thiazone to thiazolium salts. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967, 40, 29302936.

15. Cagnoli N., Bellavita V. Derivatives of benzothiazoles. // Gazz. Chim. Ital., 1965, 95, 615-623.

16. Knott E.B. Complex oxonols and holopolar merocyanines. II J. Chem. Soc., 1964, 6204-6216.

17. Ситник З.П. Азолоновые производные мероцианинов. X. Цвет четвертичных солей диметинмероцианинов. IIЖ. Общ. Хим., 1965,35, 641-647.

18. Боголюбская J1.T., Боголюбский В.А., Тимофеева Р.В., Ситник З.П. Мероцианиновые красители// патент SU173775, 1965.

19. Huisgen R. Cycloaddition reactions of mesoionic aromatic compounds. // Chem. Soc. Spec. Publ., 1967,21,51.

20. Newton G., Ramsden C. Meso-ionic heterocycles (1976-1980). // Tetrahedron, 1982, 38, 29653011.

21. Shiba Т., Kato H. Mesoionic 5-acylimino-2-methylthiothiazoles. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1973, 46,964-967.

22. Boyd G.V., Wright P.H. Anhydro-2-hydroxyoxazolo3,2-a.pyridinium hydroxide, a mesoionic oxazolone. // J. Chem. Soc. (C), 1970,10, 1485-1490.

23. Ohta M., Shin Ch. Syntheses and properties of 5-thiazones. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1965, 38, 704.

24. Potts K.T., Baum J., Houghton E., Roy D. N., Singh U.P. Mesoionic compounds. XXX. Cycloaddition reactions of the wiAjJro-2-aryl-5-hydroxy-3-methylthiazolium hydroxide system И J. Org. Chem., 1974,39,3619-3627.

25. Mizuyama K. Reaction of 3-ethoxycarbonyl-2-methylthiothiazolo2,3-a.isoquinolinium sulfate with active methyl and methylene compounds. // Chem. Pharm. Bull., 1976,24,1299-1304.

26. Pablo M.S., Gandasegui Т., Vaquero J.J., Garcia Navio J.L., Alvarez-Builla J. Bridged 2,2'-biazole derivatives by 1,3-dipolar cycloaddition. // Tetrahedron, 1992, 48(40), 8793-8800.

27. Gotthardt H., Reiter F. Thermal and photochemical reactions of new mesoionic 1,3-oxazol- and l,3-thiazol-5-ones. IILiebigsAnn. Chem., 1979, (5), 650-655.

28. Greco C.V., Gray R.P. Formation and structure of certain oxazolonium compounds. // J. Org. Chem., 1967,32,4101-4103.

29. Boyd G.V., Wright P.H. Unstable mesoionic oxazolium 5-oxides. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1972, (7), 914-918.

30. Petride H., Raileanu D. Mesoionic oxazolones. III. Planar and nonplanar acylated compounds. // Rev. Roum. Chim., 1989,34,1251-1261.

31. Petride H. Mesoionic oxazolones. V. Ethanolysis and aminolysis of acylated compounds. // Rev. Roum. Chim., 1990,35, 747-755.

32. Petride H. Mesoionic oxazolones. VI. Hydrolysis of acylated derivatives. // Rev. Roum. Chim., 1991,36, 1113-1122.

33. Tighineanu E., Chiraleu F., Raileanu D. New stable mesoionic oxazolones by the double cyclization of phenylglycine-o-carboxylic acid.//Tetrahedron Lett.; 1978; 1887-1890

34. Potts K., Chen S. anhydro-2-Mercaptothiazolo3,2-f.phenanthridinium hydroxide, a mesoionic thiazole ring system containing exocyclic sulfur // J. Org. Chem., 1977, 42, 2525-2526.

35. Begtrup M., Roussel Ch. "Thiazole and its derivatives" // "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", p.3, v.34, New York, Interscience, 1979

36. Hearn M., Potts K. Pulsed Fourier-transformed carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra of methylsydnone and related compounds. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1974, (8), 875.

37. Liebscher J., Hassoun A. Synthesis of thiazolo3,2-a.pyrimidines and oxazolo[3,2-a]pyrimidinium salts from 3-isothiocyanato-2-propeniminium salts and .alpha.-aminocarbonyl compounds. // Synthesis, 1988, (10), 816-820.

38. Roesler P., Fleury J.-P. Heterocyclization of .alpha.-acylamino nitriles. IV. Possibility of preparing mesoinoic 5-imino 2,3-diaryl oxazolines. // Bull. Soc. Chim. Fr., 1968, (2), 631-636.

39. Roesler P., Fleury J.-P. Heterocyclization of .alpha.-acylaminonitriles. III. Heterocyclization of N-substituted .alpha.-acylaminonitriles. II Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, (12), 4624-4631.

40. Clerin D., Meyer В., Fleury J., Fritz H. Mesoionic trifluoroacetylated 5-iminooxazolines: a reexamination of the structure using carbon-13 NMR spectroscopy and cycloaddition reactions. // Tetrahedron, 1976,32, 1055-1059.

41. Jazwinski J., Staszewska-Krajewska O. Application of one-bond 13C-13C coupling constants for structure investigation of some mesoionic oxazoles, thiazoles and diazoles. II J. Mol. Struct.,2002, 602,269-274.

42. Jazwinski J., Kamienski В., Staszewska-Krajewska O., Webb G. A. A nitrogen NMR and X-ray investigation of some mesoionic 1,3-diazoles, 1,3-oxazoles and 1,3-thiazoles. // J. Mol. Struct.,2003, 646,1-10.

43. Grashey R., Jaenchen E., Litzke J. Mesoionic imidazole-4-thione and thiazol-5-imine. // Chem. Ztg., 1973,97, 657-658.

44. Barrett,G.C., Khokhar A.R., Chapman J.R. Reactions of thioacetic acid with amino acids. // J. Chem. Soc. D, 1969, (14), 818-819.

45. Fischer E., Rembarz G., Wollin K.M. Syntheses of new thieno2',3':4,5.imidazo[l,2-a]pyridinium salts. II J. Prakt. Chem., 1980, 322(3), 375-380.

46. Tominaga Yo., Matsuda Yo., Kobayashi G. Indole derivatives. XXV. Syntheses of indoxyl derivatives. 5. Reaction of l-acetyl-3-indolinone with carbon disulfide and reaction of these products. И Yakugaku Zasshi, 1975,95, 980-984.

47. Begtrup M., Roussel C. Mesoionic thiazoles. II Chemistry of Heterocyclic Compounds (Chichester, United Kingdom), 1975, 34(Thiazole Its Deriv., Pt. 3), 1-21.

48. Funke E., Huisgen R., Schaefer F.C. 1,3-Dipolar cycloadditions. 60. Cycloadditions of N-substituted oxazolium-5-olates to thiocarbonyl compounds. II Ber., 1971,104, 1550-1561.

49. Lira B.F., Filho P.F., Miller J., Simas A., Dias A., Vieira M. Synthesis and Characterization of some New Mesoionic l,3-Thiazolium-5-thiolates via Cyclodehydration and in situ 1,3-Dipolar Cycloadd ition/Cycloreversion И Molecules, 2002, 7(11), 791-800.

50. Huisgen R., Schmidt T. 1,3-Dipolar cycloadditions, 85. New contributions to the reactions of mesoionic oxazolones with carbon disulfide. II Justus LiebigsAnn. Chem., 1978, (1), 29-40.

51. Benjelloun A.T., Morel G. Cycloadditions with 5-aminothiazolium salts as potential cyclic azomethine ylides. Base-induced formation of mesoionic thiazolium-5-thiolates in carbon disulfide solution. И Sulfur Lett., 1996, 20, 107-115.

52. Barrett G.C., Walker R. Addition reactions of thiazol-5(4H)-ones. IV. Synthesis, tautomerism and addition reactions of 2-phenylthiazoIe-5-thiols. II Tetrahedron, 1976,32, 583-585.

53. Литвинов В.П. Илиды пиридиния в органическом синтезе. Н Ж. орг. химии, 1995, 31(10), 1441-1482.

54. Huisgen R., Grashey R., Steingruber E. Azomethinylides and their 1,3-dipolar cycloadditions. I I Tetrahedron Lett., 1963, (22), 1441-1445.

55. Agejas J., Cuadro A., Pastor M., Vaquero J., Garcia-Navio J., Alvarez-Builla J. N-(Pyridylmethyl)azinium Salts: Precursors of Pyridyl-stabilised Azinium N-Ylides. II Tetrahedron, 1995, 51(45), 12425-12438.

56. Minguez J., Gandasegui Т., Vaquero J., Alvarez-Builla J., Garcia-Navio J. New 3-(2'-benzimidazolyl)imidazol,2-a.pyridinium mesomeric betaines. Synthesis and structure II J. Org. Chem., 1993,58(22), 6030-6037.

57. Cuadro A., Novella J., Alvarez-Builla J., Vaquero J. Synthesis of highly stabilized ylides from N-{2- 1,3-benzazolylmethyl. }pyridinium salts. II Tetrahedron, 1990, 46(17), 6033-6046.

58. Gandasegui M., Alvarez-Builla J., Florencio F. Synthesis of phenanthridinium ylides. // Heterocycles, 1994,37(3), 1747-1760.

59. Gandasegui Т., Alvarez-Builla J., Novella J., Otero S„ Quintanilla M. Phase-transfer catalysis of dipolar species. Synthesis of disubstituted pyridinium ylides. // J. Chem. Res. Miniprint, 1987, 3, 734-746.

60. Baldwin J.E., Duncan J.A. N-Benzylisoquinolinium 4-Dithiocarboxylate Adducts from N-Benzylisoquinoliniunm Halides and Carbon Disulfide // J. Org. Chem., 1971,36, 627-631.

61. Baldwin J.E., Duncan J.A. Electronic Effects on the Formation of Two Adducts from the Reactions of N-Benzylisoquinolinium Halides with Hydroxide and Carbon Disulfide through the Isotope Dilution Method II J. Org. Chem., 1971,36, 3156-3159.

62. Minguez, J. M.; Castellote, M. I.; Vaquero, J. J.; Garcia-Navio, J. L.; Alvarez-Builla, J. Pyrrolodiazines. 2. Structure and Chemistry of Pyrrolol,2-o.pyrazine and 1,3-Dipolar Cycloaddition of Its Azomethine Ylides II J. Org. Chem., 1996, 61,4655-4665.

63. Alcock N.W., Golding B.T., Hall D.R., Horn U., Watson W.P. Degradation of cobaloximes to derivatives of imidazol,2-a.pyridine. H J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1975, (4), 386-394

64. Merlic C. A., Baur A., Aldrich С. C. Acylamino Chromium Carbene Complexes: Direct Carbonyl Insertion, Formation of Muenchnones, and Trapping with Dipolarophiles. // J. Am. Chem. Soc., 2000,122, 7398-7399.

65. Alper H., Tanaka M. Novel syntheses of mesoionic compounds and .alpha.-amino acid derivatives from acyltetracarbonylferrates. II J. Am. Chem. Soc., 1979,101,4245-4249.

66. Binz A., Marx T. // Chem. Ber., 1907,40, 3855.

67. Watson J.R. // M. Sc. Thesis, VcGill University, Montreal, Canada, 1965 r.

68. Заикин В.Г., Варламов A.B., Микая А.И., Простаков Н.С. «Основы масс-спектрометрии органических соединений» // Москва, МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001

69. Bayer Н.О., Huisgen R., Knorr R., Schaefer F.C. Preparation and properties of mesoionic oxazolones. // Chem. Ber., 1970,103,2581-2597.

70. Hassan Kh.M„ El-Dean A.M.K., Youssef M.S.K., Atta F.M., Abbady M.S. Synthesis and reactions of some thienopyridine derivatives. // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem., 1990, 47, 181-189.

71. Кадушкин A.B., Файермак И.Ф., Шварц Г.Я., Граник В.Г. Синтез и биологические свойства 4-(фениламино)- и 4-(диметиламино)-3-цианопиридин-2-тионов и производных тиено2,3-Ь.пиридинов. //Хим.-Фарм. Ж., 1992,26(11-12), 62-66.

72. Pauls Н., Kroehnke F. Investigations on 2-chloropyridinium salts, I. Dipyridol,2-a:l',2'-c.imidazol-10-ium- and pyrido[2,l-b]oxazolium salts. // Chem. Ber., 1976,109, 3646-3652.

73. Kakehi A., Ito S., Hashimoto Y. Preparation of new nitrogen-bridged heterocycles. 42. Synthesis and the reaction of pyridinium N-ylides using bifunctional ethyl thiocyanatoacetates. // Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 69, 1769-1776.

74. Hess B.A., Schaad L.S., Holyoke Jr. C.W. On the aromaticity of heterocycles, containing the amine nitrogen or the ether oxygen // Tetrahedron, 1972,28, 3657-3667.

75. Bradsher C.K., Zinn M.F. II J.Heterocycl.Chem. 1967. 4. 66.

76. Бабаев E.B., Пасичниченко К.Ю., Майборода Д.А. Амбидентные свойства ядра оксазоло3,2-а.пиридиния в реакциях с нуклеофилами: прогноз и эксперимент. ХГС, 1997, (3), с.397-402.

77. JI. Титце, Т. Айхер «Препаративная органическая химия» // Москва, «Мир», 1999

78. Budzikiewicz Н., Lange Е., Ockels W. The mass spectral fragmentation behavior of pyridine carboxylic and thiocarboxylic acid esters // Phosphorus Sulfur, 1981,11, 33-46.

79. Ford J.A., Wilson Ch.V., Young W.R. The preparation of 2(5H)-furanones and dyes derived from them. II J. Org. Chem., 1967,32, 173-177.

80. Dainis I., Indolizines. III. Acylative cyclization of stabilized methylene-1,2-dihydropyridines. Novel synthesis of 3-phenyl-l,2-phthaloylindolizines. II Aust. J. Chem., 1972,25, 1549-1560.

81. Babaev E.V., Nasonov A. F. Formation of oxazoles from 2-methylsulfanyl-N-phenacylpyridinium salts. // ARKIVOC, 2001, 2, 139. http://www.arkat-usa.org/ark/journal/Volume2/Part3/Sauter/FS-157F/FS-157F.pdf

82. Майборода Д.А., Бабаев E.B., Гончаренко JI.B. Синтез и изучение спектральных и фармакологических свойств 1-амино-4-(5-арил-2-оксазолил)-1,3-бутадиенов. И Хим. фарм. окури., 1998, 6, 24.

83. Blank В., Ditullio N.W., Krog A.J., Saunders H.L. Synthesis and hypoglycemic activity of some substituted 2-arylthiazolo3,2-a.pyridinium salts. II J. Med. Chem., 1978,21(5), 489-492.

84. Bradsher C.K., Zinn M.F. The pyrido2,l-b.oxazolium cation; a new aromatic sysnem // J. Heterocycl. Chem., 1964,1(4), 219.1. Структура1. Заряды на атомахвзмонемо4