Новые трансформации моно-, би- и трициклических аналогов системы оксазоло[3,2-a]пиридиния тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЦИСЕВИЧ Александр Александрович

Новые трансформации moho-, би- и трициклических аналогов системы оксазоло[3,2-а]пиридиния

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2006

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М, В. Ломоносова

Научный руководитель:

кандидат химических наук, с.н.с. Бабаев Евгений Вениаминович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Громов Сергей Пантелеймонович

Центр фотохимии РАН

доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич РУДН

Ведущая организация:

ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН

Защита диссертации состоится 21 апреля 2006 г в 11:00 на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете им. М. В. Ломоносова, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 21 марта 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук

Кардашева Ю.С.

724 £

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Реакции рециклизации гетероароматических колец широко распространены в химии гетероциклов. Такие процессы, весьма типичные для катионоидных систем (в особенности, пиридиния, пиримидиния, оксазолия), приводят к структурам с необычным расположением функций, зачастую недоступным другими методами. Рецюслизации широко используются для направленного синтеза биологически активных соединений, красителей, соединений с другими полезными свойствами.

В ряду конденсированных гетероароматических систем весьма редки примеры, когда каждый из конденсированных циклов способен к рециклизациям. Одной из таких систем является бицикли-ческий катион оксазоло[3,2-а]пиридиния 1а, в котором оксазольный и пиридиновый фрагменты сочленены по связи С-И, причем раскрытие и трансформация могут проходить с участием как пяти-, так и шестичленного циклов. Наиболее типичными являются рециклизации системы I с участием оксазольного кольца, приводящие к разнообразным мостиковым азолопиридинам II (Схема 1) В этом отношении рециклизации бицикла I напоминают циклизации его моноциклического аналога -пиридиниевой соли П1, содержащей уходящую группу в а-положении к атому азота.

Ч _ Н,Х' ^ "На1

J _

-н,о

■ н,о

1а сю4 II (X=N, Р, CNOJ III

Схема 1. Примеры рециклизации бицикла 1а и аналогичных циклизаций моноцикла III.

Помимо реакций с раскрытием оксазольного цикла, известны примеры раскрытия пиридинового фрагмента системы I, протекающие, например, под действием вторичных аминов и приводящие к оксазолилдиенам TV (Схема 2) Направление раскрытия бицикла зависит не только от природы нуклеофила, но и от наличия и положения заместителей в кольце. Так, недавно на химфаке МГУ была обнаружена необычная рециклизация оксазольного ядра в пиррольное, наблюдаемая для 5-метил-производного lb и приводящая к 5-аминоиндолизинам V, труднодоступным любыми другими путями:

Схема 2. Взаимодействие солей оксазоло[3,2-а]пиридиния la,b со вторичными аминами.

Рециклизация 1Ь —> V была осуществлена лишь на единичном примере (1Ь, Аг^р-ИОг-СбН)), и изучепие границ ее применимости для других производных системы I заслуживает более подробного исследования. Не до конца ясны и границы аналогии в реакционной способности между бициклом I и моноциклом III. Наконец, большой интерес представляло бы изучение возможности распространения подобной реакции и на другие катионоидные гетероциклы VI -аза- и тиа-аналоги системы I (Схема 3), для которых процессы раскрытия и трансформации азолыюго и азинового циклов продолжают оставаться малоизученными. (Исследованы лишь случаи азопопиридинов VI: У=СН; Х=0, >1Ме, Б; Я=Н в реакциях которых со вторичными аминами всегда подвергается раскрытию пиридиновый цикл.)

Y = N

X = О, S, NR R = Н, СН3

Схема 3.

РфС. НАЦИОНАЛ БИБЛИОТЕК СПстсрС; 09

ИОТЕК/

Очевидно, что исследование феномена амбидентности при рециклизациях гетероциклов и управление селективностью раскрытия требуемого цикла в конденсированных системах является актуальной и мало разработанной проблемой гетероциклического синтеза. Исследования в этой области сдерживаются крайне малым числом подходящих моделей. Используя в качестве такого прототипа амбидентный бицикл I, было бы весьма актуально подробно исследовать реакционную способность, во-первых, новых производных самой этой системы, во-вторых, родственных ей гетероаналогов (бициклических солей VI) и, в-третьих, ее ближайших моноциклических аналогов (замещенных солей пиридиния ГП).

Цель работы. Настоящая работа ставила следующие цели:

(1) Исследовать возможности протекания рециклизаций (подобных конверсии 1Ь —* V) на примере других легкодоступных би- и трициклических производных оксазоло[3,2-а]пиридиния (Схема 4), содержащих в положении 5 метальную или метиленовую группу

(2) Изучить направление реакций с нуклеофилами (NR2- и OR-типа) для ближайших гетероаналогов системы I - солей VI. При выборе гетероаналогов модификации подвергался как пяти-, так и шестичленный фрагменты бицикла I, а поэтому нами предполагалось:

- заменить в системе I пиридиниевый цикл на пиримидиниевый и исследовать реакции с нуклеофилами системы оксазоло[3,2-а]пиримидиния на примере соединений как содержащих, так и не содержащих метальную группу в положении 5.

- заменить пиридиниевый цикл на пиримидиниевый, и одновременно оксазольный - на тиазольный или имидазольный и исследовать реакции солей азоло[3,2-а]пиримидиния с пуклеофилами.

(3) Сопоставить реакционную способность солей азоло[3,2-а]пири(ми)диния и их ближайших моноциклических аналогов - солей А^-фснацилпири(ми)диния с уходящей группой в а-положении.

Научная новизна. В ряду солей III открыта новая "one-pot" реакция трансформации пиридиниевого цикла в оксазольный, приводящая к оксазолилдиенам IV. Из трициклических солей оксазоло[3,2-а]пиридиния (Схема 4) получен ряд новых циклоаннелированных производных 5-замещенных индолизинов, причем показано, что при рециклизации меняется топология конденсированного трицикла (от линейного к ангулярному, а от ангулярного - к пери-конденсированному типу сочленения трех циклов). Обнаружены амбидентные свойства катиона оксазоло[3,2-а]пиримидиния в реакциях с нуклеофилами. Найдена крайне необычная трансформация соли 2-метилтиопиримидиния в 2-метилтиоимидазол с потерей двухуглеродного фрагмента.

Практическая значимость работы. Предложено использовать реакцию нуклеофильного раскрытия катионов оксазоло[3,2-а]-, тиазоло[3,2-а]- и имидазо[1,2-а]пиримидиния как новую методологию синтеза 2-аминооксазолов, 2-аминотиазолов и 2-аминоимидазолов, соответственно. Данные РСА для ряда исследованных молекул задепонированы в Кембриджской базе структурных данных и сделаны общедоступными. Оксазолилдиены IV, являющиеся биологически активными, получены более простым и удобным способом. Разработаны принципиально новые и полезные синтетические сгратегии ступенчатого синтеза ряда функционализованных азолов исходя из пиридинов и пиримидинов.

Публикации. По результатам работы опубликовано 5 статей и 9 тезисов докладов на Российских и Международных конференциях.

Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, включая 14 таблиц, 56 схем и 11 рисунков. Список цитируемой литературы содержит 135 ссылок.

Схема 4.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

н,с'чн!*%|н1 н.С^Г^о

сю.

Схема 5.

1. Синтез 5-СН2К-гомологов оксазоло[3,2-а]пиридипия и их реакции с нуклеофилами.

Первая часть работы посвящена изучению границы применимости реакции рециклизации (Схема 2), которая ранее была осуществлена лишь на единичном примере перхлората 1Ь. Ранее синтез соли 1Ъ был осуществлен в три стадии из 6-метилпиридона-2, который, в свою очередь, получали реакцией диазотирования 2-амино-6-метилпиридина (Схема 5, А)

Если задаться целью расширить круг субстратов, которые могут вовлекаться в подобную перегруппировку, то неизбежной проблемой будет малая доступность и низкое разнообразие класса исходных 2-амино-6-метилпиридинов, превращаемых в пиридоны. Между тем, существует альтернативный и более гибкий синтетический подход к подклассу 6-метилзамещенных пиридонов-2, а именно, на основе циклоконденса-ции подходящих ациклических реагентов, например, р-дикетонов и амидов карбоновых кислот (Схема 5, Б) Комбинируя легкодоступные ациклические (или алициклические) реагенты можно получить большой набор пиридонов-2 с требуемым расположением различных заместителей.

1.1. Синтез новых производных оксазоло[3,2-а]пиридиния 4а-с.

На первом этапе используя несложные циклоконденсации были получены простые пиридоны 1а-с. Для построения оксазольного цикла солей оксазоло[3,2-а]пиридиния 4а-с требовалось осуществить селективное ,У-фенацюшрование этих пиридонов. Применив известную методологию Бредшера (фактически, сводящуюся к использованию "защитной" метальной группы для предотвращения О-фенацилирования) мы получили 2-метоксипроизводные 2а-с, которые в реакции с а-галогенкетонами подвергались одновременному М-фенацилированию и О-деметилированию с образованием желаемых Л^фенацилпиридонов-2 За-с. Дальнейшая циклодегидратация с образованием солей оксазоло[3,2-а]пиридиния 4а-с была осуществлена в концентрированной серной кислоте Конечные продукты выделяли в виде перхлоратов, используя 70% хлорную кислоту Последовательность реакций и использованные для этих целей реагенты приведены на Схеме 6.

I. РОС|3

нн II. МеОЫа / МеОН 1а 37%

А02СО,

73%

у Ме!

ОМ*

N

2а

АтСОСНдВг МеСЫ

39%

М,, ^ ДКЮСН^Вг

" к^/Ц/ИН С.Н, МеСН

Т 1Ь ГЗ% I гь

39%

I 9 1Н28°4,

ы^А^г. нсю4

За

Аг»р-Ы02-Свн4

83%

ОМе

АгСОСН2ВГ

МеСЫ 55%

Аг » р-И02-с,Н<

Схема 6. Общая последовательность синтеза соединений 4а-с.

Синтез пиридонов-2 1а-с. 4,6-Диметилпиридон-2 1а и тетрагидроизохинолон 1Ь были получены в две стадии из доступных исходных соединений - ацетилацетона (2-ацетил-

циклогексанона) и цианацетамида через стадию ' образования З-цианопиридонов-2. Тетрагидрохинолон 1с был получен в одну стадию с выходом 75% нагреванием циклогексанона и ацетоацетамида в полифосфорной кислоте при 140 °С.

Синтез 2-метоксипиридинов 2а-с. 4,6-Диметил-2-метокеипиридин 2а был получен в две стадии: через стадию образования 2-хлор-4,6-диметилпиридина с последующимо действием MeONa. 3-Метокси-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин 2Ъ и 2-метокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин 2с были получены в одну стадию алкилированием иодиедам метилом образующихся in situ серебряных солей соответствующих пиридонов. Спектральные характеристики и выходы пиридонов 1а-с и метоксипиридинов 2а-с приведены в Таблице 1.

Синтез Л^фенацилпиридин^-онов За-с.Фенацилирование полученных 2-метоксипиридинов а-галогенкетонами протекает в ацетонитриле при кипячении в течение 30 — 40 часов и приводит к образованию ранее неизвестных Лг-фенацилпиридонов-2 За-с. Несмотря на то, что исходные соединения 2а-с являются представителями класса 2,6-замещенных пиридинов (подход к атому азота затруднен заместителями), стерические эффекты не оказывают большого влияния на фенацилирование, и искомые вещества образуются с удовлетворительными выходами (38-55%). Отметим, что образование 0-изомера не наблюдалось ни в одном из случаев. В спектрах ЯМР 'н соединений За-с по сравнению со спектрами соединений 2а-с наблюдается исчезновение синглета метоксигруппы, и появляются сигналы арильного заместителя и характерный синглет интенсивности 2Н, который принадлежит группе СН2 N-фенацильного заместителя. Величины химических сдвигов, мультиплетность, КССВ сигналов в спектрах ЯМР 'н и выходы полученных #-фенацилпиридонов-2 За-с приведены в Таблице 1.

Таблица 1. Данные спектров ЯМР 'Н (ДМСО-d«, S, м.д. J, Гц) и выходы соединений 1-3.*

№ 3-Н; с 4-CHj; с [4-СН2; т| 5-Н; [5-СН2; т1 6-CHj; с [6-СН2;т1 (СН2)2; м Другие сигналы Выход, %

1аь 6,04 2,13 5,92 2,23 — 12,60 уш.с NH 81

lb 5,88 [2,53 /=6,2] [2,36 2,09 1,64 11,21 ynbcNH 95

1с 5,94 2,04 [2,34; м! 12,49; м1 1,72 с. уш. 75

2ас 6,53 2,22 633 2,39 — 3,88 ОСН3 37

2Ь 6,23 [2,66/=6,0] [2,53/=6,01 2,28 1,75 3,78 OCHj 73

2с 6^0 2,13 [2,52; м} [2,70; м1 1,80 3,78 OCHj 38

3ad 6,12 2,12 6,07 2,23 — 5,57 NCH2; с* 39

ЗЬ 6,03 (2,64 7=6,01 [2,54 /=6,01 2,13 1,76 5,56 1ЧСН2; с* 38

Зс 6,14 2,12 12,47; м1 1,74 5,52 NCH2; с* 55

* Нумерация по циклу пиридина; 6 в atleTOHe-ds; с в CDCb; " Масс-спектр, m/z (%): 286 (19) [М ,

150 (14), 136 (48), 108 (100) *Имеются сигналы арильной группы для соединений 3.

Таблица 2. Данные спектров ЯМР 'Н (ДМСО-<16,5, м д J, Гц) и выходы соединений 4.

№ 3-Н; с 5-СНз; с 1СН21 6-Н; с [СН21 7-СНз; с 1СН21 8-Н; с (СН2)2; м 2-(p-X-CaL,); м Выход, %

4а 9,68 2,86 7,77 2,67 8,24 -- 8,54-8,50; 831-8,27 83

4Ь* 9,42 2,74 [2,84; т; /=6,01 ¡3,05; т; >6,01 7,96 1,81 7,92-7,89; 7,81-7,78 90

4с 9,63 [3,13; м] [2,82; м1 2,59 8,23 1,99; 1,90 8,52-8,50; 8,29-8,27 95

• в сг,соон+дмсо-а«

Синтез перхлоратов 2-арилокеазоло[3,2-а]пиридиния (4а-с). Циклодегидратация И-фенацилпиридонов-2 За-с с образованием соединений 4а-с была осуществлена последовательным действием концентрированной серной и 70% хлорной кислот. Во всех случаях выход продуктов

превышал 80% В спектрах ЯМР Н перхлоратов 4а-с исчезает синглет метиленовых протонов группы СН2 АГ-фенацильного заместителя Я появляется слабопольйый ароматический синглет протона оксазольного цикла Строение соединения 4Ь быЛо также подтверждено данными рентгеиоструктурного анализа (Рис.1, слева). Характеристики полученных перхлоратов 4а-с приведены в Таблице 2.

Стоит отметить, что все соединения 1-4 ряда а содержат метальные группы в а- и у-положениях пиридинового цикла, а оба ^-положения свободны. В рядах Ь и с есть только одна метальная группа, находящаяся в у- или а-положении, соответственно, и свободно только одно р-положение Именно эти структурные особенности соединений рядов а-с помогли нам при отнесении сигналов протонов алкильных групп и протонов пиридиниевого кольца (Табл. 1,2).

1.2. Рециклизация солей 4а-с под действием нуклеофилов.

Соединения 4а-с под действием вторичных аминов или раствора метилата натрия в абсолютированном метаноле гладко подвергались рециклизации с образованием с достаточно хорошими выходами 5-амино- или 5-метокси- замещенных ивдолизинов 5-10, из которых соединения 7-10 являются трициклическими структурами (Схема 7).

■Аг

ХЕЬ

I 4» ч СЮ< У X^MeONa / МеОН

XMU

NRj

5а-С Ar-p-NO,-C,H,

NRj 7с,d Ar-p-Br-C,H, 8

R2 9d Ar»p-NQ,-C,H4 10 Ar

5-10

9

O

9

O

Схема 7. Реакции соединений 4a-c с нуклеофилами.

Реакции исходных перхлоратов оксазоло[3,2-а]пиридиния 4 с разными типами нуклеофилов протекают в различных условиях. В случае вторичных аминов реакция протекает при кипячении в течение 2-3 ч в многократном избытке соответствующего амина, а в случае метилата натрия — при комнатной температуре за ночь. Во всех случаях, после добавления нуклеофила к раствору исходной соли мгновенно появляется интенсивная окраска (от желтой до темно-вишневой), которая по мере протекания реакции становится менее насыщенной. Этот факт косвенно свидетельствует об образовании в процессе реакции предполагаемого интермедиата — пиридиниевого илида VII. Как хорошо известно, такие илиды обладают яркой окраской.

В спектрах ЯМР 'Н индолизинов 5-8 исчезает синглет метальной группы, и появляются сигналы аминогруппы или метоксигруппы (из вошедшего нуклеофила), а вместо слабопольного синглета оксазольного кольца появляются два синглета протонов циррольного кольца. В спектрах ЯМР 'Н гстероциклов 9, 10 исчезают сигналы одного из метиленовых звеньев (присутствовавших в

соли 4с) и появляются сигналы вошедшей аминогруппы (или метоксигруппы), а слабопольный синглет оксазольного кольца заменяется синглетом пиррольного. Отнесение сигналов протонов в положениях 1-, 3-, 6- и 8- кольца индолизина в ЯМР *Н спектрах соединений 5-10 было сделано с привлечением литературных данных для низших гомологов, а также с учетом того факта, что исследуемые структуры в положениях 1- и 8- индолизина либо не имеют вовсе (5-6), либо имеют только один заместитель (группу 8-СН2) (7-8), либо два заместителя (группы 1-СН2 и 8-СН2) (9-10). Величины химических сдвигов, мультиплетность и КССВ сигналов в спектрах ЯМР 'Н и выходы полученных соединений 5-10 приведены в Таблице 3.

В масс-спектрах полученных 5-замещенных индолизинов 5-8 имеются пики молекулярных ионов [М*]. Кроме того, 5-аминоиндолизины имеют пик отвечающий фрагменту [М - N1^1, тогда как 5-метоксииндолизины имеют пик отвечающий фрагменту [М - СН3]. Данные масс-спектров соединений 5-8 приведены в Таблице 3.

Окончательный вывод о строении всех полученных соединений был сделан на основании совокупности данных ЯМР 'Н спектроскопии, масс-спекгрометрии и элементного анализа Строение

Краткие итоги первой части: Из доступных пиридонов-2 путем нескольких простых стадий удалось синтезировать ранее неизвестные соли 4а-с. Из них соединение 4а является новым гомологом известного класса солей оксазоло[3,2-а]пиридиния, а соединения 4Ь и 4с являются первыми представителями ранее неизвестных классов гетероциклических систем — трициклических солей 6,7,8,9-тетра! идрооксазоло[3,2-Ъ]изохинолиния-4 и 6,7,8,9-тетрагидрооксазоло[3,2-а]хинолиния-10, соответственно. Добавление метальной группы в положение 7 или замена метальной группы на метиленовое звено в положении 5 системы оксазоло[3,2-а]пиридиния не оказывает влияния на направление раскрытия этой системы под действием вторичных аминов или метилата натрия.

Реакции соединений 4Ь и 4с со вторичными аминами или метилатом натрия являются примерами двух разных типов структурных превращений трициклических структур: структуры линейного типа в структуру ангулярного (углового) типа и ангулярного — в пери-конденсированный.

Обнаруженные превращения соединения 4Ь открывают доступ к ранее вообще неизвестной гетероциклической системе 7,8,9,10-тетрагидропирроло[2,1-а]изохинолина, и полученные таким образом соединения 7-8 являются первыми ее представителями.

Превращения, обнаруженные на примере соединения 4с, предоставляют новую стратегию синтеза системы 8,9-дигидро-7#-пирроло[3,2,1-//]хинолина. Сведения об отдельных представителях этого частично насыщенного трицикла имеются в литературе, но полученные нами соединения 9 и 10 являются первыми амино- и алкокси- производными данной гетероциклической системы.

Таким образом, в данной части работы показан общий характер ранее открытой реакции рециклизации, которую можно использовать для синтеза различных 5-амино- и 5-метоксииндолизинов и цюслоаннелированных систем на их основе.

Выражаю глубочайшую благодарность к х.н, ст н с. В.Б Рыбакову за проведение всех РСА исследований

Таблица 3. Химические сдвиги (5, м.д.), КССВ (J, Гц) в спектрах ЯМР 'Н (ДМСО-di), характеристичные пики в масс-спектрах _(m/z %) и выходы соединений 5-10.___

№ NRi/OR Заместители": m/z (%) Выход, %

1-H; с (СН2;т) 3-Н; с 6-Н; с 7-СНз; с (СН2; м) 8-Н; с (СН2) (СН2)„; м 5-NR2 (ОСН3; с) 2-(р-Х-СбНд); м [М+] [M-NRi] {[М-СНзП

5а N(CH2)4 6,64 7,80 5,93 2,27 6,84 ... 334; м 2,05; м 8,20-8,17; 7,96-7,93 321 (38) 252 (100) 45

5b N(CH2)5 6,80 7,76 6,04 2,24 6,97 ... 3,00; м 1,79;м 1,64;м 8,23-8,21; 8,05-8,03 335 (100) 252 (89) 83

5с N(CH2)6 6,69 7,72 6,03 2,27 6,89 — 3,26; м 1,89;м 1,82; м 8,22-8,19; 7,93-7,90 349 (73) 252 (75) 63

6 ОМе 6,78 7,95 5,95 2,28 6,88 — (4,07) 8,22-8,20; 8,03-8,01 282 (96) {267 (100)} 39

7с N(CH2)6 6,62 7,63 5,95 (2,65; м) (2,57; м) 1,76ь 3,16; м 1,76ь; м 7,70-7,66; 7,55-7,51 422 (96) 325 (22) 60

7dc morph 6,66 7,76-7,73ь 5,94 (2,66; м) (2,59; м) 1,78 3,86; м 3,01;м 7,76-7,73й; 7,55-7,52 410 (97) 325 (26) 25

8 оме 6,61 7,73 5,77 (2,64; м) 1,80 (4,03) 7,71-7,68; 7,55-7,52 355 (100) {340(89)} 79

9d morph (3,02d; /=6,5) 7,49 5,87 2,17 (2,76"; т J=6,5) 2,03 3,88; т /=43 3,07; т /=43 8,22-8,19; 7,83-7,80 40

10 ОМе (3,02d; /=6,0) 7,47 5,56 2,19 (2,77"; т /=6,0) 2,05 (4,02) 8,24-8,21; 7,73-7,70 62

" Нумерация по циклу индолизина; 0 сигналы перекрываются;с вещесгво разлагается на силикагеле; " возможно обратное отнесение сигналов.

2. Синтез и изучепие реакций с нуклеофилами солей азоло[3,2-а]пиримидиния.

Второй целью настоящей работы являлся синтез серии солей азолопиримидиния с мостиковым атомом азота (как имеющих 5-СНз-группу, так и незамещенных по положению С-5) и изучение направления протекания реакций этих солей с нуклеофилами. В настоящей работе нами синтезированы и исследованы шесть модельных структур ряда азолопиримидиния, которые приведены на Схеме 8.

^ Ж

V к2

12 ^ 17 № Анион: 12: Х«СЮ4.17: Х=!

Я1

сю4

- сн3, ^ = р-а-с,н4 р-С1-С,Н4, и»« н, н»« с,н,

н

26 = ■= СН,, Р' - р-Вг-С.Н,,, Я4

27 (Г * I*! Ж Н

а №= р-с1-свн4) к» ■ ^ ■ н, н« ■ с,н,

г-

-и

сю4

34Ь =р-СН,-С,Н4

Схема 8. Выбранные для исследования модельные структуры солей азоло[3,2-а]пиримидиния.

2.1. Синтез и рецитизации перхлората 5,7-диметилоксазоло[3,2-а]пиримидиния 12.

Естественным продолжением исследований, описанных в предыдущей части данной работы, являлось бы изучение реакционной способности аза-аналога уже изученного нами перхлората 5,7-диметилоксазоло[3,2-а]пиридиния 4а — перхлората 5,7-диметилоксазоло[3,2-а]пиримидиния 12.

Сиптез перхлората 12 Неизвестное ранее соединение 12 было получено нами взаимодействием 2-амино-5-(4-хлорфенил)оксазола 11а с ацетилацетоном в условиях кислотного катализа (Схема 9). Спектр ЯМР 'Н пиримидинового производного 12 похож на спектр синтезированного нами ранее ближайшего пиридиниевого аналога — соединения 4а

Реакции соединения 12 с нуклеофилами. Нами исследованы реакции соли 12 со вторичными аминами и метилатом натрия. Реакцию со вторичными аминами проводили при кипячении в ацетонитриле в течение 1,5 ч, а реакцию с метилатом натрия — на холоду в абсолютированном метаноле (Схема 9). По данным ТСХ в результате реакций происходит образование новых ковалентных веществ.

По данным ЯМР *Н спектральные изменения, наблюдаемые при переходе от перхлората 12 к продуктам реакции 13-14, напоминают те же изменения, которые мы отмечали в предыдущей главе, обсуждая превращение перхлората 4а в индолизины 5-6. Исходя из этого спектрального сходства, можно предположить, что продуктами описываемых реакций являются замещенные аза-индолизины. Сопоставляя значения химедвигов протонов в спектрах каждой пары индолизин 5-6 — аза-индолиэин 13-14 (Табл. 3 и 4) можно отнести все сигналы.

АгчУМНг

11а

13а,Ь

а: N1^-N(01,1, Ь: N1*2 = тогрИ

Схема 9. Синтез соединения 12 и его реакции с нуклеофилами.

Масс-спектры полученных 1 -замещенных пирроло[1,2-с]пиримидинов 13-14 также напоминают масс-спектры индолизинов 5-8 (Табл. 3) — в них имеется такой же характерный набор пиков. К таким пикам следует отнести наблюдаемые интенсивные пики молекулярных ионов [М+]. Кроме того, 1 -аминопирроло[ 1,2-с]пиримидины 13а,Ь имеют пик отвечающий фрагменту [М -тогда как 1-метоксипирроло[1,2-с]пиримидин 14 имеет пик отвечающий фрагменту [М - СНз]. Данные масс-спектров соединений 13-14 приведены в Таблице 4.

Окончательный вывод о строении всех полученных соединений был сделан на основании совокупности данных ЯМР 'Н спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа Величины химических сдвигов, мультиплетность сигналов в спектрах ЯМР 'Н и выходы полученных соединений 13-14 приведены в Таблице 4. Отметим, что все три представителя класса 1-замещенных пирроло[1,2-с]пиримидинов синтезированы и охарактеризованы впервые.

Таблица 4. Химические сдвиги (5, м.д.) в спектрах ЯМР 'Н (ДМСО-сУ и выходы соединений 13-14.

№ Заместители: m/z(%) Выход, %

3-СНз; с 4-Н; с 5-Н; с 7-Н; с 1-NRj; м (ОСН3; с) 6-(р-С1-С sKf, м [М+] [M-NR2] {[М-СВД1

13а 2,25 6,62 6,43 7,47 3,59; 1,89-1,76 7,62-7,60; 7,34-732 339 (87) 242 (36) 71

13Ь 2,29 6,76 6,51 7,56 3,86; 335 7,71-7,69; 735-733 327 (100) 242 (26) 70

14 2,30 6,70 6,49 7,59 (4Д6) 7,64-7,62; 735-733 272 (100) (257(20)} 82

Итак, нами установлено, что соединение 12 под действием нуклеофилов гладко подвергается рециклизации с образованием с хорошими выходами 1-амино- или 1-метокси- замещенных пирроло[1,2-с]пиримидинов 13-14. Следует отметить, что сразу же после добавления нуклеофила к раствору исходной соли 12 наблюдается появление интенсивной окраски (красно-коричневой в случае амина или фиолетовой в случае метилата натрия), которая исчезает по мере протекания реакции. Также как и в случае реакций соединений 4а-с с нуклеофильными реагентами, факт появления такой интенсивной окраски позволяет предположить протекание описываемых реакций по классическому ANRORC механизму через стадию образования окрашенного пиримидиниевого илида (аза-аналога илида VII) в качестве интермедиата.

Таким образом, показано, что система 5-метилоксазоло[3,2-а]пиримидиния 12 в реакциях со вторичными аминами и метилатом натрия ведет себя подобно системе 5-метилоксазоло-[3,2-а]пнридиния 4а, т.е. и в этом случае также наблюдается раскрытие только оксазольного цикла с последующим замыканием пиррольного. Итоговый дизайн построения скелета системы пирроло-[1,2-с]пиримидина не имеет аналогий в литературе и его можно представить следующим образом (Схема 10). Справа приведены реагенты, из которых был «собран» скелет системы пирроло[1,2-с]-пиримидина.

Схема 10. Дизайн построения скелета пирроло[1,2-с]пиримидинов 13-14.

2.2. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами иодида 2,7-диарилоксазоло[3,2-а]-пиримидиния 17 со свободным положением 5.

Следующей нашей целью являлся синтез и изучение реакций с нуклеофилами какого-либо представителя системы оксазоло[3,2-а]пиримидиния, не содержащего метальной группы в положении 5. Единственный метод синтеза требуемого класса соединений, обнаруженный нами в литературе, основывается на первоначальной многоступенчатой сборке пиримидинового цикла и последующей надстройке к нему оксазольного кольца. Круг соединений, полученных по этой схеме, достаточно ограничен, и все они содержат в положении 7 бицикла арильный заместитель.

Синтез иодида 2-фенил-7-(4-хлорфенил)оксазоло[3,2-а]пиримидиния 17. Синтез полупродукта — 1-фенацил-4-(4-хлорфенил)пиримидинтиона-2 15 был осуществлен реакциями, приведенными на Схеме 11.

и

.Л

1) РОС1,/ДМФА

2) №СЮ4/ МеОН

N.. СЮ4

МеСЫ

Аг = р-С1-С,Н4 42% 4" ^ 79%

Схема 11. Синтез 1-фенацил-4-(4-хлорфенил)пиримидинтяона-2 15

Е^Ы / МеСЫ

26% 15

РЬ

Введение соединения 15 в реакцию с метилиодидом в ацетонитриле позволило с высоким выходом получить иодид 2-метилтио-1-фенацил-4-(4-хлорфенил)пиримиднния 16 (Схема 12). При непродолжительном кипячении в пиридине соединение 16 с удовлетворительным выходом циклизуется в иодид 2-фенил-7-(4-хлорфенил)оксазоло[3,2-а]пиримидиния 17 (Схема 12).

Аг

"ОХ-

15

Ме1

-т.

16

МеСЫ

91% 1 16 Аг = р-С!-С6Н4 17

Схема 12. Синтез иодида 2-фенил-7-(4-хлорфенил)оксазоло[3,2-а]пиримидиния 17.

Реакция иодида 17 с морфолином. В результате реакции соединения 17 с морфолином в ацетонитриле при комнатной температуре был получен осадок, который по данным ТСХ представляет собой индивидуальное ковалентное вещество.

9

МеСЫ 6

Аг = р-С1-С,Н4

аддукг по положению 5 с морфолином 1:1

18

Схема 13 Реакция соединения 17 с морфолином. Предполагаемая структура аддукга 18.

В спектре ЯМР 'Н вещества 18 кроме сигналов в ароматической области (7,86 — 7,10 м.д.) и сигналов протонов морфолина в алифатической области (3,64 — 2,44 м.д.) присутствуют два сигнала при 5,50 и 5,78 м.д. интенсивности 1Н каждый. Такая пара сигналов, как правило, характерна для

протонов аллильной системы.* Вероятнее всего, наблюдаемый набор сигналов может отвечать структуре аддукта катиона 17 с мофолином в соотношении 1:1, причем атака амина произошла по положению 5 бицикла (Схема 13). *

Реакция иодяда 17 с гидразингидратом. В результате реакции соединения 17 с двукратным избытком гвдразингидрата при кипячении в ацетонитриле бьша получена смесь, содержащая по данным ТСХ три ковалентных вещества (Схема 14) Из этой смеси методом колоночной хроматографии нам удалось выделить в индивидуальном состоянии все три соединения и установить их строение. Среди продуктов данной реакции оказались ожидаемые 2-амино-5-фенилоксазол lib и 3-(4-хлорфенил)-1(2)Я-пиразол 19 и менее ожидаемое дигидротриазиновое производное 20. Соотношение полученных веществ 19:20:11Ь составило 7,3:6,7:1, соответственно.

О** XX* LH*

Ar = p-CI-CiH4 88% 80% 12%

17 19 20 11b

Схема 14. Продукты реакции гидразинолиза соединения 17.

Характеристики соединений lib и 19 (т.пл., спектр ЯМР 'Н) в точности совпадали с данными, приведенными в литературе. Спектр ЯМР 'Н третьего продукта 20 содержит мультиплеты протонов фенильной группы (7,4 - 7,7 м.д., 5Н), синглет протонов СНг-группы (4,35 м.д., 2Н) и набор уширенных сигналов NH2/NH групп Таким образом, в структуре явно содержался фрагмент бывшего оксазольного цикла (с фенильной группой), но не пиримидинового (с хлорфенильным остатком). В масс-спектре соединения 20 имеется пик молекулярного иона (m/z=174), а наиболее интенсивный пик отвечает фенилацетилену (m/z=102). Тогда второй фрагмент (m/z=72), согласно «азотному правилу», должен содержать четное число атомов азота. Этому условию удовлетворяет семикарбазидный остаток HNNC(NH2)NH, т.е. комбинация фрагментов гидразина и амидина Ni-Cua-Ng (из исходного соединения 17). Таутомерная форма соединения 20, приведенная на Схеме 14, является единственной, которая согласуется с данными ЯМР. (В любых других таутомерах молекулы 20 СНг-группа не регистрировалась бы в виде синглета) Интересно, что весь класс 3-амино-6-арил-(2Я,5Я)-дигидро-1,2,4-триазинов представлен в литературе единственным примером, причем спектр описанного вещества сходен со спектром полученного нами соединения 20.

Как мы предполагаем, гидразинолиз соли 17 протекает по двум конкурирующим направлениям: иуклеофил одновременно атакует и 6-членный цикл (по положению 5) и 5-членный цикл (по положению 8а). Атака по положению 5 приводит к раскрытию пиримидиниевого цикла и к дальнейшему образованию соединений 19 и lib (Схема 15).

17

19 + 11Ь

чч

Н NHNH2

Ar » p-CI-C,H„

Схема 15. Механизм образования соединений 19 и lib при раскрытии пиримидинового цикла.

" Аддукт 18 малорастворим, и уширение пиков затрудняет вычисление констант J

" Предлагаемое заключение о строении молекулы 18 было сделано на основании схожести ЯМР 'Н спектров соединения 18 я его тиа-аналога — соединения 30, которое было получено при взаимодействии перхлората 2-фенил-7-(4-хлорфенил)тиазоло[3,2-а]пиримидиния 29 (тиа-аналога соединения 17) с морфолином в аналогичных условиях, причем строение аддукта 30 было однозначно установлено методом РСА (см раздел 2 4)

Атака по положению 8а на первой стадии приводит к раскрытию оксазольного цикла и последующему образованию триазинового цикла (Схема 16). На второй стадии еще одна молекула нуклеофила атакует по положению 6 образовавшейся системы триазинопиримидиния, что приводит к раскрытию пиримидинового цикла и к дальнейшему образованию соединений 19 и 20:

17

1 NHNH

НН/1М'

I I Л "нюц Л

Аг = р-С1-С,Н4

РЬ РН

Схема 16 Механизм образования соединений 19 и 20 через стадию раскрытия оксазольного цикла.

Л

V

- -Г"

A-L20

В пользу этих предположений свидетельствует тот факт, что 2-амино-5-фенилоксазол lib в аналогичных условиях контрольного опыта (кипячение с гидразингидратом в ацетонитриле) остается неизменным и не превращается в триазин 20, т.е. образование соединения 20 можно объяснить, только предположив протекание реакций приведенных на Схеме 16.

Соотношение соединений 20 и lib в реакционной смеси (6,7:1) свидетельствует о доминировании нуклеофильной атаки по положению 8а над атакой по положению 5 в кагионе 17.

Таким образом, установлено, что незамещенная по положению 5 система 2,7-диарилоксазоло[3,2-а]пиримидиния 17 реагирует с гидразингидратом по двум конкурирующим направлениям с раскрытием как оксазольного, так и пиримидиниевого циклов, причем раскрытие оксазольного кольца является преобладающим.

2.3. Синтез солей тиазоло[3,2-а]пиримидиния 26, 27 и их реакции с нуклеофилами.

Следующей задачей настоящей работы являлось изучение поведения в подобных реакциях с нуклеофилами тиа-аналога системы оксазоло[3,2-а]пиримидиния — системы тиазоло[3,2-а]пиримидиния. Перхлораты 5,7-диметил-3-(4-бромфенил)тиазоло[3,2-а]пиримидиния 26 и незамещенного тиазоло[3,2-а]пиримидиния 27 были получены взаимодействием перхлоратов соответствующих 2-аминотиазолов 24 и 25 с Р-дикарбонильным соединением в этиловом спирте (Схема 17).

А В

*НСЮ4

МеСОСН2СОМе ЕЮН

ч.

24 А,

25 В

Пиперидин CHjCN

(МвО^СН-СН2-СН(ОМе)^ EtOH/HCIO,

Морфолин

26 R = CHj, 81% R' = p-Br-qH4

S

= Н 53%

А В

Схема 17. Синтез солей тиазоло[3,2-а]пиримидиния 26 и 27 и их реакции со вторичными аминами.

При реакции соединений 26 и 27 со вторичными аминами в ацетонитриле были получены с удовлетворительными выходами соответствующие 2-аминотиазолы 24 и 25 (Схема 17), структура которых была подтверждена данными ЯМР 'Н спектроскопии и сравнением с имевшимися в распоряжении заведомыми образцами.

Таким образом, установлено, что независимо от наличия или отсутствия метальной группы в положении 5 система тиазоло[3,2-а]пиримидиняя в реакциях со вторичными аминами ведет себя подобно системе тиазоло[3,2-а]пиридиния, незамещенной по положению 5, т.е. в этом случае наблюдается раскрытие только пиримидиниевого цикла. По-видимому, это можно объяснить большей ароматичностью и, соответственно, большей стабильностью цикла тиазола по сравнению с циклом оксазола.

2.4. Синтез соли 2,7-диарилтиазоло[3,2-а]пиримидиния 29 и ее реакции с нуклеофилами Последняя изученная нами модельная структура ряда тиазоло[3,2-а]пиримидиния содержала арильные остатки в положениях 2 и 7. Ее нетрудно синтезировать из полученного нами ранее пиримидинтиона 15 (см. Схему 11).

Синтез перхлората 2-фенил-7-(4-хлорфенил)тиазоло[3,2-а]пиримидиния 29. Соединение 15 под действием полифосфорной кислоты циклизуется в катион тиазоло[3,2-а]пиримидиния. Используя эту реакцию, с выходом близким к количественному нами был синтезирован перхлорат 2-фенил-7-(4-хлорфенил)тиазоло[3,2-а]пиримидиш1я 29 (Схема 18).

Реакция соли 29 с морфолином. В результате реакции соединения 29 с морфолином в ацетонитриле как цри комнатной температуре, так и при кипячении был получен осадки, которые по данным ТСХ представляют собой одно и тоже индивидуальное вещество 30. В спектре ЯМР *Н вещества 30 кроме сигналов в ароматической области (7,79 — 7,17 м.д.) и сигналов морфолина в алифатической области (3,69 — 2,45 м.д.) присутствует пара дублетов интенсивности по 1Н каждый в области 5,70 — 5,64 м.д. и 5,46 — 5,39 м.д. с ./=4,2 Гц. Такая пара дублетов характерна для протонов аллильной системы.

Для окончательного установления структуры соединения 30 был выращен монокристалл и проведен эксперимент РСА. По данным РСА (см. Рис 2) соединение 30 действительно представляет собой аддукт по положению 5 соединения 29 с мофолином в соотношении 1:1 (Схема 18). Таким образом, на этом примере нам удалось не только зафиксировать, но и установить истинное строение одного из интермедиатов реакции образования 2-аминоазолов из солей азоло[3,2-а]пиримидиния под действием нуклеофилов. Наличие этого интермедиата является еще одним фактом, свидетельствующим в пользу предполагаемого общего механизма реакции, рассмотренного ранее и приведенного на Схемах 13, 15 и 17. Напомним, что в результате реакции соединения 17 с морфолином было получено вещество 18 имевшее ЯМР 'Н спектр похожий на спектр соединения 30 (раздел 2.2).

Рисунок 2. Строение молекулы 30 по данным РСА.

Установив, что реакция аммонолиза модельной системы 29 (при использовании вторичного аминва) даже при кипячении останавливается на стадии аддукта, мы решили попытаться осуществить раскрытие пиримидинового фрагмента с помощью гидразингидрата.

Реакция соли 29 с гидразингидратом. Реакцию гидразинолиза соединения 29 проводили при кипячении в ацетонитриле в течение 2,5 ч В данных условиях реакция протекает с образованием с удовлетворительным выходом ожидаемого 2-амино-5-фенилтиазола 31 (Схема 19). В данном эксперименте методом ТСХ был зарегистрирован второй продукт реакции — 3-(4-хлорфенил)-1(2)Я-пиразол 19, однако нам не удалось выделить его в чистом виде. Аг^ ^N 5

29 Аг = р-С1-СвН4

Схема 19. Реакция гидразинолиза соединения 29.

Таким образом, исходя из ^-замещенного пиримидинтиона-2 и простых реагентов (полифосфорная кислота и гидразингидрат), нам удалось в две простые стадии с приемлемыми выходами открыть новый подход к синтезу соединений класса 2-амино-5-арилтиазолов. Заметим что, синтез 2-аминотиазолов по Ганчу (реакция тиомочевины с каким-либо доступным фенацилбромидом) всегда приводит к 4-арилзамещенным 2-аминотиазолам. Следовательно, для синтеза по Ганчу изомерного 5-арилзамещенного соединения 31 потребовались бы малодоступные а-галогенкарбонильные соединения (например, а-бромфенилуксусный альдегид или его ацеталь)

2.5. Синтез соли 1-метил-2-арилимидазо[1,2-а]пиримидиния 34Ь и ее реакции с нуклеофилами.

Выяснив принципиальные закономерности протекания реакций с нуклеофилами солей азоло[3,2-а]пиримидиния, содержащих оксазольное или тиазольное кольцо, мы решили исследовать подобные реакции на примере соли имидазо[1,2-а]пиримидиния Предварительный анализ литературных данных о реакциях раскрытия системы имидазо[1,2-а]пиримидина показал, что поведение этой системы в реакциях с нуклеофилами до сих пор остается малоизученным. Для солей Щ1 )-метилимидазо[ 1,2-а1пиримидиния известен только один пример раскрытия пиримидиниевого цикла с образованием 1-метил-2-аминоимидазола.

Синтез перхлората 1-метил-2-(4-метилфенил)имидазо[3,2-а]пиримидиния 34Ь был осуществлен последовательностью реакций, приведенной на Схеме 20. Бициклическая структура ионного интермедиата 37 однозначно следует из данных ЯМР 'Н. Строение бромида 34а было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (Рис. 3, слева). Действием 70%-ной хлорной кислоты, бромид 34а был переведен в перхлорат 34Ь.

Вг

Аг = р-СН5-С4Н4

Схема 20. Синтез бромида 1-метил-2-(4-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидиния 34а.

Реакция соли 34Ь с пиперидином. В результате реакции перхлората 34Ь с пиперидином в ацетонитриле при комнатной температуре был получен с удовлетворительным выходом ожидаемый 2-амино-1-метил-5-(4-метилфенил)имидазол 38 (Схема 21). Структура соединения 38 была подтверждена данными ЯМР 'Н и масс-спектрометрии.

Н,Ы

/

-Аг

Аг=р-СН,-СвН4 38

+ СЮ4 +)

Схема 21. Реакция соединения 34Ь с пиперидином.

Рисунок 3. Строение молекул 34а (слева) и 39 (справа) по данным РСА.

В этом случае нам удалось выделить и установить строение второго продукта реакции, содержащего трехуглеродный фрагмент расщепленного пиримидинового кольца. По данным РСА (Рис. 3, справа) этим продуктом оказался перхлорат 1,3-бис(пиперидил)малонового альдегида 39.

По данным РСА в молекуле 39 атомы С(2), С(6), С(11), С(15) и все атомы фрагмента N(1)-N(10) находятся в одной плоскости. Это свидетельствует о сильном сопряжении в линейном фрагменте. Оба пиперидиновых цикла находятся в конформации «кресло».

Таким образом, исходя из 2-аминопиримядина и простых реагентов, нам удалось путем нескольких простых стадий с приемлемыми выходами открыть новый подход к синтезу соединений класса 2-амино-5-арилимидазолов.

Краткие итоги раздела 2: §г При переходе от системы оксазоло[3,2-а]пиридиния I к ее оксазолопиримидиновым аналогам (соли 12 и 17) наблюдается определенная аналогия в реакционной способности: при наличии 5-СНз-группы в обеих системах нуклеофил атакует мостиковое положение 8а бицикла, и оксазольный цикл подвергается рецкклизации в пиррольный через стадию пири(ми)диниевого илида. Вероятно, 5-СНз-группа оказывает стерический эффект, "не подпуская" нуклеофил к положению 5 шестичленного фрагмента. При отсутствии метальной группы атака может направляться как по атому С-5 (ср. Схемы 2,13, 14,15), так и по атому С-8а (Схемы 1,16)

При переходе от оксазолопиримидиновой системы к другим азолопиримидинам (тиазольному и имидазольному аналогам) картина меняется. Вне зависимости от наличия или отсутствия метальной группы в положении 5 соли тиазолопиримидиния реагируют по положению С-5, образуя

аддукт (Схема 18) или 2-аминотиазолы (Схемы 17, 19) как конечные продукты разрушения пиримидинового фрагмента бицикла. Аналогично расщепляется пиримидиновый цикл и в соли имидазопиримидиния (Схема 21).

С препаративной точки зрения обнаруженные превращения открывают следующие новые возможности Во-первых, ступенчатой конверсией (через стадию бициклических солей типа 12) можно получать пирролопиримидины из 2-аминооксазолов (Схемы 9, 10). Во-вторых, на основе Ы-замещенного пиримидина 15 можно (вновь через стадию бициклических солей 17 либо 29) получать гетсроциклы с а-аминогруппой — 2-аминооксазолы, 2-аминотиазолы, либо 3-аминодигидротриазины (см. примеры структур 11Ь, 31, 20, соответственно). Иными словами, реализуется интересный и редкий синтетический прием использования последовательности "моноцикл-1 — катион азолопиримидиния — моноцикл 2", позволяющий получать аминогетероциклы, нередко труднодоступные другими путями. Наиболее ярко этот принцип проявляется при получении малодоступного подкласса 2-аминоимидазолов из 2-аминопиримидина (Схемы 20, 21) Фактически, в ряде рассмотренных примеров пиримидиновый фрагмент выступает в качестве своеобразной защитной группы для амидинового фрагмента ЫСЬ1.

3. Изучение реакций с нуклеофилами солей ДГ-феиацилазиния, содержащих уходящую группу во втором положении.

Как уже упоминалось во введении (Схема 1), во многих реакциях с нуклеофилами соли 2-галоген-М-фенацилпиридиния П1 и соли оксазоло[3,2-а]пиридиния 1а приводят к одним и тем же продуктам, т.е. два типа солей — моноциклические и бициклические — ведут себя как своеобразные синтетические эквиваленты. Причина этой аналогии заключается в том, что и реакция нуклеофильного замещения атома галогена в солях пиридиния и процесс гетеролиза связи С8а-0 в катионе оксазоло[3,2-а]пиридиния приводят к единому интермедиату (или его таутомерной форме). Такой интермедиат (выделенный в квадрат на Схеме 22) либо является конечным продуктом реакции (X = О, 8), либо содержит активный нуклеофильный центр (X = N1?, СИг), который вовлекается в последующую стадию внутримолекулярной циклоконденсации:

К" X»NR,0,S

Схема 22. Аналогии в поведении солей 1а и III в реакциях с нуклеофилами.

Другой, менее изученный аспект "генетического" родства между моноциклом III и бициклом 1а состоит в том, что при енолизации СНг-группы в солях III происходит легкое замыкание оксазольного фрагмента (показано жирной стрелкой на Схеме 22).

Отметим, что границы подобной синтетической эквивалентности далеко не выяснены. Например, до сих пор не изучались простейшие реакции солей III со вторичными аминами.

3.1. Изучение реакций солей 2-галогено-Т<-фенацилпириЬиния 40а,Ь со вторичными аминами.

Синтезы исходных солей пиридиния - бромидов Лг-(4-нитрофенацил)-2-хлорпиридиния 40а и Л^-фенацил-2-бромпиридиния 40Ь — были осуществлены взаимодействием 2-галогенпиридинов с соответствующими фенацилбромидами по известным методикам.

Нами найдено, что в реакции со вторичными аминами 2-хлор-7^Г-(4-нитрофенацил)пиридиний бромид 40а подвергается необычной трансформации с участием пиридиниевого цикла, приводящей к 1-амино-4-(оксазол-2-ил)бута-1,3-диенам 41а-Г и 42а-е (Схема 23).

40а Hal = CI,X = Nq a-f X = N02, g X = Н

40b Hai = Br, X = H 41a-g, 42a-e

Схема 23. Реакция соединения 40a со вторичными аминами.

Реакция между бромидом 40а и алифатическими вторичными аминами гладко протекает при кипячении в ацетонитриле и с высокими выходами приводит к нерастворимым в воде интенсивно окрашенным соединениям. На основании данных масс-спектрометрии и элементного анализа полученных соединений (см. Таблицу 5) можно сделать вывод о том, что их состав отвечает присоединению молекулы вторичного амина к молекуле исходной соли 40а и одновременному элиминированию молекул HCl и НВг из такого адцукта. В спектрах ЯМР *Н соединений 41, 42 наблюдаются сигналы протонов фрагмента соответствующего амина в алифатической области, слабопольный синглет протона оксазольяого кольца (около 7,5 м д), стандартный мультиплет протонов р-нитрофенильною заместителя и характерный набор сигналов протонов бута-1,3-диенового фрагмента.

В масс-спектрах соединений 41, 42 самым интенсивным пиком для всех продуктов является наблюдаемый пик с m/z 241 ([M-NR2]). (Возможным объяснением этого наблюдаемого факта может быть предположение о замыкании аминобутадиеновой цепочки в пиридиниевый цикл в молекулярном ионе.)

Таблица 5. Выходы и данные об элементном составе аминобутадиенов 41 и 42.

№ nr2 Выход % Брутго-формула Вычислено % Найдено % Масс-спектр, m/z (%)

41а, 42а N(CH2)< 85 C17H17N3O3 С 65,6; H5,5 С 65,1; Н 5,0 311 (30) [М*], 241 (100), 195 (47)

41b, 42b N(CH2)6 93 CwH21N303 С 67,3; ива С 67,1; Н63 339 (52) [МЧ, 241 (100), 195 (26)

41c, 42c N-CHj-piperaz 95 C18H2ON403 С 633; Н 5,9 С 633; Н 5,7 340 (49) [М*], 241 (100), 195 (21)

41d, 42d morph 95 C,7H,7Nj04 С 62,4; Н5Д С 62,0; Н5Д 327 (32) [М+], 241 (100), 195 (35)

41f N(CH3)2 60 C15H15N303 С 63,2; Н 53 С 63,8; Н5,7 285 (32) [МЧ, 241 (100), 195 (56)

Вероятный механизм реакция. Можно предложить два возможных механизма превращения пиридиниевой соли 40а в оксазолы 41 и 42. Первый из них, включающий первоначальное раскрытие пиридиниевого кольца и последующую циклизацию открытой цепи в оксазольное кольцо, представляется маловероятным. Более правдоподобным выглядит другой механизм, который включает образование в качестве интермедиата катиона оксазоло[3,2-а]пиридиния и дальнейшее раскрытие его шестичленного фрагмента (Схема 24).

40а

^N4

- нвг

На1

Аг

viii

1а

чн ix

-Аг

41,42

Схема 24. Предполагаемый механизм образования соединений 41 и 42

Обе стадии этого механизма имеют аналогии в химии гетероциклов (ср Схемы 2 и 22). На первой стадии вторичный амин выступает в качестве основания, превращая соль 40а в енол-бетаин У1П, который внутримолекулярно циклизуется в стабильный ароматический катион 1а. На второй стадии вторичный амин выступает в качестве нуклеофила, трансформируя катион 1а в продукты 41 и 42 через стадию образования аддукта IX. Эта стадия также имеет прямое экспериментальное доказательство: раскрытия катионов оксазоло-, тиазоло- и имидазопиридиния в различные 1-амино-4-азолилбута-1,3-диены хорошо известны. Так и в этом случае, нами было обнаружено, что реакции взаимодействия как соединения 40а, так и перхлората 2-(4-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридиния 43 (катион 1а) с морфолином в одних и тех же условиях (кипячение, СНзСИ, 3 ч) приводят к образованию одних и тех же продуктов 41<1, 42(1. (Таблица 6).

Таблица 6. Сравнение двух методов получения соединений 41,42.

№ N1*2 Выход, % из соли 40а Выход, % из соли 1а Примечания

41(1,42а тогрЬ 95 90 Выход для смеси изомеров, кипячение, 3 ч

41 е, 42е 1Ч(СН2)5 97 88" Выход для смеси изомеров, кипячение, 3 ч

42е 1Ч(СН2)5 83 81" Выход для одного изомера, коми, темп., 1 ч

418^ 1Ч(СН2)5 56" 6 7",с Выход для смеси изомеров, кипячение, 3 ч

" Литературные данные; Из соли 40ь; 'Описан как вязкое масло

Стереохимия продуктов. На основании данных ЯМР 'Н спектроскопии можно сделать вывод, что бутадиены образуются в виде смеси I Е,ЗЕ- 41 и 1£,37-изомеров 42 с большим преобладанием (83-90%) изомера 41 во всех случаях. Соотношение изомеров в каждом случае было рассчитано исходя из интенсивностей хорошо разрешенных сигналов протонов бутадиенового фрагмента (см Рис. 4). Хроматографические свойства пар изомеров идентичны Заметим, что ранее конфигурации каждого соединения из одной пары изомеров (41е и 42е) были установлены по данным ЫОЕЭУ экспериментов. Это облегчило установление конфигурации изомеров 41 и 42 в нашем случае,

поскольку положение сигналов бутадиеновых протонов для каждого из двух типов изомеров слабо меняется при вариации аминогруппы. Данные спектральных исследований соединений 41 и 42 приведены в Таблицах 7 и 8.

Таблица 7. Химические сдвиги (8, м.д.) и КССВ (7, Гц) в

N 1-Н, 2-Н, 3-Н 4-Н Нош 41:42"

42а 6^0,6,94, 6,53 5,63 7,57 5:1

42Ь 6,41,6,74,6,52 5,62 7,56 6:1

42с 6,58 — 6,60 5,69 7,56 7:1

42(1 6,55 — 6,65 5,74 7,56 9:1

42е 6,53 — 6,58 5,64 7,56 5:1,1:10е, 1:2"

Влияние температуры. Как хорошо известно из литературы, конфигурация образующихся азолилбутадиенов могла бы зависеть от температуры проведения реакции. Мы изучили влияние температуры на соотношение продуктов 41:42 образующихся из соли 40а Оказалось, что при реакции соединения 40а с пиперидином в ацетонитриле при

Примечание к Табл.7. " сигналы групп П-МО; СЛ., и перекрываются с соответствующими сигналами для 1Г,3£-изомера, ь приведено для полученных по общему методу (3 ч, 82°С),' 1 ч при 20 "С; * вещество из предыдущего опыта нагревают 1 ч при 82 "С

Таблица 8. Данные ЯМР *Н для изомерных 1£,3£-бутадиенов 41.

№ 1-Н 2-Н 3-Н 4-Н Нохю р-Х-С<Д, Ш2 Л Гц

41а 6,90 5,18 730 5,94 7,48 8,26-8,23; 7,73-7,70 330; 1,96 12,1; 113; 15,6

41Ь 6,71 5,23 731 5,94 7,48 8,25-8,23; 7,72-7,70 330; 1,74; 1,59 12,4 11,6; 15,0

41с 6,55 5,36 7,27 6,01 7,48 8,26-8,24; 7,73-7,71 3,21; 2,45; 232 12,2 11,0; 16,2

41ё 6,54 539 7,26 6,04 7,49 8,25-8,23; 7,73-7,71 3,75; 3,17 па 11,0; 15,6

41е 6,59 534 730 5,98 7,49 8,25-8,22; 7,72-7,69 3,15; 1,60 па 11,6; 15,1

Ш 6,64 5,20 7,27 5,96 7,47 8,24-8,21; 7,71-7,68 2,89 ш 113; 15,1

418' 6,78 535 7,21 5,87 7,52 7,68-7,65; 7,43; 7,29 3,14; 1,54 13,2 11,2; 15,2

а в ДМСО-ё«.

комнатной температуре соотношение изомеров 41е:42е составило 1:10 (Рис. 4, С). Если ту же реакцию проводить при кипячении, то соотношение изомеров составляет 5:1 (Рис 4, А; см. Табл. 7).

Аг -

82 «С,

" I

ОХ'-О-

•Ж

Алл

н, н,

°н

Н2 1 «!•«,» О Н

Рисунок 4 Вид спектров ЯМР 'Н соединений 41е (А), 42е (С) и их смеси в соотношении 1:2 (В).

Ранее, в результате реакции соединения 1а (К=р-К02-С6Н4) с морфолином при комнатной температуре был получен только 1£,37-изомер 42(1. Мы синтезировали соответствующий \Е,ЗЕ-изомер 41(1 (практически без примеси изомера 42(1) взаимодействием как перхлората 43 (выход 90%), так и бромида 40а (выход 95%) с морфолином при кипячении в ацетонитриле.

Теоретические расчеты подтверждают, что 1£,32?-изомеры 41 более стабильны, чем 1 Е^>2-изомеры 42. В соответствии с расчетами по методу ММЛО разница в энергиях между изомерами 41е и 42е составляет 5,7 ккал/моль. Нами установлено, что при выдерживании бутадиена 42е при комнатной температуре в ацетонитриле в течение 3 дней его изомеризация в изомер 41е не происходит Однако, такая изомеризация наблюдается при кипячении в ацетонитриле: после 1 ч кипячения соотношение изомеров 41е:42е меняется с 1:10 до 1:2.

Направленный синтез региоизомеров 41 и 42. Изучив влияние температуры и времени проведения реакции на соотношение изомеров в образующейся смеси соединений 41, 42 мы научились управлять региоселективностью этой реакции Таким способом нам удалось осуществить направленный синтез каждого изомера практически без примеси сопутствующего и провести рентге-

Рисунок 5. Строение молекулы 41Ь (А) (вверху) и 42е (А) (внизу) по данным РСА.

Особые случаи. Влияние заместителей. Отдельно стоиг упомянуть реакцию соли 40а с водным раствором диметиламина. Несмотря на очевидное присутствие в таком реагенте гидроксид-иона, реакция протекает без побочных продуктов с образованием только 1£,3£-изомера 4И с выходом 60%.

Для расширения круга бутадиенов, доступных таким путем, а также с целью очертить границы обнаруженного превращения, мы изучили реакции двух других солей 2-бромпиридиния 40Ь,с с пиперидином. При использовании в качестве субстрата бромида 1-ацетонил-2-бромпиридиния 40с было выделено неустойчивое маслообразное соединение, которое не удалось охарактеризовать. Между тем, в реакции пиперидина с бромидом 2-бром-1-фенацилпиридиния 40Ь удалось выделить и

ноструктурные исследования на о (32а) примере соединений 41Ь и 42е О) (Рис. 5).

N (За)

Строение диенов по данным РСА. По данным РСА структуры 41Ь и 42е содержат по две кристаллографически независимые молекулы А и В. Фрагменты молекул 41Ь (А) и 42е (А) от атомов Ы(1а) (по нумерации приведенной на Рис. 5) циклических аминогрупп до концевых нитрогрупп практически плоские. Связи Ы(2а)-С(12а) и С(14а)-С(13а) в обеих молекулах имеют существенно двойной характер. Для фрагментов С(8а)-С(11а) наблюдается диеновый характер распределения длин связей. Циклы гексаметиленимина и пиперидина находятся в конформациях «кресло».

идентифицировать полученное вещество как описанный ранее \Е,ЪЕ 1-(пиперидил-1)-4-(5-фенилоксазолил-2)-бута-1,3-диен 41g (см. Таблицу 8).

Таким образом, открытая новая «one-pot» реакция рециклизации легкодоступных солей 2-галоген-Л'-фенациллиридиния под действием вторичных аминов открывает новый путь синтеза представителей класса 1-амино-4-(оксазол-2-ил)бутадиенов. В этом случае соли 2-галоген-А'-фена-циллиридиния и соли оксазоло[3,2-а]пиридиния вновь оказываются синтетическими эквивалентами.

3.2. Необычная рециклизация иодида 2-метилтио-1-фенацил-4-(4-хлорфенил)пиримидиния

16 под действием морфолина.

Как мы уже отмечали (Схема 12), действие третичных аминов на соли А'-фенацилазиния, содержащих уходящую группу во втором положении кольца азиния (например, метилтио-группу в случае солей пиримидиния, или галоген- в случае солей пиридиния) вызывает внутримолекулярную циклизацию с замыканием оксазольного цикла (Схема 25). Реакции солей 2-галоген-Л'-фенацилпиридиния со вторичными аминами подробно обсуждались в предыдущем разделе 3.1. Похожим образом реагируют и соли 2-метилтио-Л^фенацилпиридиния

Схема 25. Поведение солей Л'-ацилпири(ми)диния, содержащих уходящую группу во

Между тем, реакции солей jV-феиацилпиримидиния, содержащих во втором положении уходящую группу, со вторичными аминами не изучались. Заранее предсказать результат такой реакции затруднительно, но наиболее вероятными представляются следующие два варианта. Во-первых, как и в случае третичного амина могла бы образовываться соль оксазоло[3,2-а]пиримидиния, которая может дальше реагировать со вторичным амином (подобно превращению 17 -18, см раздел 2.2). Во-вторых, можно было ожидать атаки нуклеофила по циклу пиримидиния.

Реакция иодида 16 с пипервдииом. Нами обнаружено необычное направление рециклизации иодида 2-метилтио-1-фенацил-4-(4-хлорфенил)пиримидиния 16 под действием вторичного амина (Схема 26). В результате реакции соединения 16 с десятикратным избытком пиперидина при кипячении в ацетонитриле было выделено ковалентное кристаллическое вещество 44, в масс-спектре которого наблюдается интенсивный пик молекулярного иона [М*] с m/z 328.

втором положении, в реакциях с нуклеофилами.

Схема 26. Реакция соединения 16 с пиперидином.

В спектре ЯМР 'Н этого вещества присутствуют следующие сигналы: два синглета протона

№1 при 12,91 м.д. и 12,96 мд. (суммарной интенсивности 1Н), два синглета протонов метальной

группы при 2,63 м д. и 2,69 м.д. (суммарной интенсивности ЗН) и мультиплеты протонов фенильных

заместителей (суммарной интенсивности 9Н). Как нетрудно заметить, сигналы протонов фрагмента

пиперидина в алифатической области не наблюдаются, но в то же самое время сохраняются сигналы

протонов метилтио-группы и двух арильных заместителей и исчезают сигналы протонов

пиримидиниевого кольца. По данным элементного анализа брутто-формула полученного вещества

соответствует СиН^СЙ^Ов. Совокупность

этих спектральных данных позволила

предположить, что продуктом этой реакции

является 4(5)-бензоил-2-(метилтио)-5(4)-(4-

хлофенил)-1#-имидазол 44. Как известно,

соединения класса имидазолов существуют

в виде двух таутомеров, что и объясняет

удвоение сигналов протонов метальной

группы и МН-группы в спектре ЯМР 'Н.

Окончательно строение соединепия 44

было установлено с помощью

рентгеноструктурпого анализа (Рис 6), и его

результаты подтвердили наше первона-

„ „ .. „. чальное предположение. По данным РСА в

Рис. 6. Строение молекулы 44 по данным РСА. ..

к 7 монокристалле соединения 44 присутствует

только один таутомер, а именно, 4-бензоил-2-(металтио)-5-(4-хлофеиил)-Ш-имидазол Также

отметим, что по данным РСА между атомами азота имидазольного кольца в соединении 44 имеются

водородные связи.

С формальной точки зрения, соединение 44 имеет в своем составе на два атома углерода меньше по сравнению с соединением 16. Предполагаемый механизм образования соединения 44 приведен на Схеме 27. По-видимому, эта необычная рециклизация протекает по классическому А>ШЖС механизму. Реакция начинается с атаки пиперидина по положению 6 пиримидиниевого цикла соединения 16, в результате которой этот цикл раскрывается с образованием раскрытой формы X. Метиленовая группа в раскрытой форме X, очевидно, обладает достаточной СН-кислотпостью, чтобы в основных условиях потерять протон, с образованием аниона XI. Далее, анионный центр атакует азометиновый угдеродный атом, замыкая пятичленный цикл XII На заключительном этапе интермедиат XII ароматизуется с образованием имидазольной структуры 44 за счет элиминирования двухулеродного фрагмента (например, в виде енамина ацетальдегида).

16-

^ — у . анД„ «.А

РК ^о Аг = р-С1-С,Н4

РЬ X

-44

Схема 27. Предполагаемый механизм образования соединения 44.

Таким образом, поведение соли 2-метаптио-1^-фенацилпиримидиния в реакции с пиперидином отличается от поведения аналогичной пиридиниевой соли, т.е. моноциклическая соль пиримидиния

уже не является синтетическим эквивалентом бициклической соли оксазоло[3,2-а]-пиримидиния.

Открытая реакция является весьма необычным примером трансформации пиримидинов в имидазолы.

Выводы

1. Из доступных пиридонов-2 в нескольких простых стадий синтезированы гомологи и трициклические аналоги солей оксазоло[3,2-а]пиридиния, являющиеся представителями ранее неизвестных гетероциклических систем 6,7,8,9-тетрагидрооксазоло[3,2-Ь]изохинолиния-4 и 6,7,8,9-тетрагидрооксазоло[3,2-а]хинолиния-10.

2. Установлено, что полученные би- и трициклические соли оксазоло[3,2-а]пиридиния в реакциях со вторичными аминами или метилатом натрия образуют труднодоступные другими путями 5-замещенные индолизины и их трициклические аналоги за счет трансформации оксазольного цикла в пиррольный. При этом наблюдаемые для трициклов трансформации являются примерами скелетной перестройки, изменяющей структурный тип сочленения колец: структуры линейного типа превращаются в ангулярные, а ангулярные - в пери-конденсированные.

3. Синтезирован ряд изоструктурных гетероаналогов солей оксазоло[3,2-а]пиридиния, в которых пиридиновый цикл заменен на пиримидиновый, а оксазольный - на тиазольный или имидазольный и изучено направление реакций гидразинолиза и аммонолиза модельных систем. Показана взаимосвязь между направлением раскрытия циклов (шестичленного или пятичленного) таких катионов и природой гетероатома в азольном фрагменте, а для случая солей оксазолопиримидиния - с наличием или отсутствием 5-СНЗ-группы.

4. Установлено, что соль 5-метилоксазоло[3,2-а]пиримидиния в реакциях со вторичными аминами и метилатом натрия ведет себя подобно пиридиновому аналогу, приводя в результате рециклизации оксазольного цикла в пиррольный к неизвестным ранее 1-замещенным пирроло[1,2-с]пиримидинам. Итоговый дизайн построения скелета системы пирроло[1,2-с]пиримидина (из 2-аминооксазола через стадию катионоидного бицикла и рециклизацию последнего) не имеет аналогий в литературе.

5 Показано, что на основе производных пиримидина (М-фенацилпиримидин-2-тиона или 2-(метиламино)пиримидина) через стадию образования бициклических азолопиримидиниевых солей и их последующего гидразинолиза (аммонолиза) можно получать ¿L-аминозамещенные гетероциклы: 2-аминооксазолы, 2-аминотиазолы, 2-аминоимидазолы, 3-аминодигидро-гриазины Выявлен ряд интермедиатов этих превращений и доказано их строение.

6. Обнаружено, что соли 2-галоген-Ы-фенацилпиридиния в реакциях со вторичными аминами подвергаются новой "one-pot" трансформации пиридиниевого цикла в оксазольный, с образованием 1-амино-4-(оксазолил-2)-бутадиенов-1,3. Методами ЯМР и PC А подробно изучено строение образующихся диенов и влияние температуры реакции на их Z-/E- конфигурацию. Предложен механизм этой ступенчатой реакции, свидетельствующий о синтетической эквивалентности подобных моноциклических пиридиниевых солей и бициклических солей оксазоло[3,2-а]пиридиния.

7. Найдено, что соль 2-метилтио-К-фенацилпиридиния в реакции с пиперидином ведет себя отлично от аналогичной пиридиниевой соли и не является синтетическим эквивалентом системы оксазоло[3,2-а]пиримидиния. Найдена крайне необычная трансформация соли 2-метилтиопиримидиния в 2-метилтиоимидазол (с потерей двухуглеродного фрагмента) и предложен ее механизм.

Список публикаций

1. Бабаев Е.В., Цисевич А А. Неожиданная рециклизация соли пиридшгая в оксазол // ХГС, 1998, № 2, С. 278-279.

2. Babaev E.V., Tsisevich A.A. Unusual Ring Transformation of 2-Halogen-N-Phenacylpyridinium salts in Reaction with Secondary Amines: a Facile "One-Pot" Route to l-Amino-4-(Oxazolyl-2)-Butadienes. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1999, № 4, P. 399-401.

3. Рыбаков В.Б., Бабаев E.B., Цисевич A.A.. Аракчеева А.В., Шонлебер А. Рентгено-структурное картирование в гетероциклическом дизайне. 9. Рентгеноструктурное исследование сопряженных аминодиенов. // Кристаллография, 2002,47, № 6, С. 1042-1047.

4. Бабаев Е.В., Цисевич А.А., Альбов Д.В, Рыбаков В Б, Асланов JI А. Гетероциклы с мостиковым атомом азота. 16. Сборка пери-конденсированной системы из ангулярного трицикла при рециклизации оксазольного ядра в пиррольное. // Известия АН, Сер. Хим , 2005, № 1, С 253-256

5. Albov DV., Rybakov VB., Babaev E.V, Tsisevich A.A 4-Benzoyl-5-(4-chlorophenyl)-2-(methylsulfanyl)-1 H-imidazole // Acta Cryst., 2006, E62, o963-o965.

6. Babaev E.V., Cvsevich A.A. l-Amino-4-(Oxazolyl-2)Butadienes-l,3 from 2-Halogen-l-Phenacyl-pyridinium Salts. 12-th Symposium on Chemistry of Heterocyclic Compounds and 7-th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Eger, Hungary, June 8-10,1998. Conference Abstracts, P05.

7. Бабаев E.B., Орлова И.А., Цисевич A.A.. Буш А.А., Пасичниченко К.Ю. Соли 2-rauoreH-N-фенацилпиридиния в гетероциклическом синтезе. Всероссийская конференция "Органический синтез и комбинаторная химия", Звенигород, 4-7 марта 1999 г., Тезисы докладов П13.

8. Бабаев Е.В., Ефимов А.В., Боженко С.В., Цисевич А.А. Новые рециклизации оксазоло-пиридинов с образованием биологически активных индолизинов. Всероссийская конференция "Органический синтез и комбинаторная химия", Звенигород, 4-7 марта 1999 г., Тезисы докладов П14.

9. Бабаев Е.В., Цисевич А.А.. Орлова И.А , Ефимов А.В., Пасичниченко К.Ю., Буш А.А. Новые синтезы енаминов, диенаминов и тетраенаминов реакциями циклизации, рециклизации и раскрытия циклов. 3-я Уральская конференция "Енамины в органическом синтезе", 14-16 сентября 1999, Пермь Тезисы докладов С. 6.

10. Babaev E.V., Baranova O.D., Bush А.А., Orlova I.A., Pasichnichenko K.Yu., Smirnov G.A., Tsisevich A A. Challenges in the chemistry of mesoionic and cationic azolopyridines Вторая международная конференция "Modern trends in Organic chemistry on the eve of New era". С.Петербург, 28-30 июня 1999, Тезисы докладов С. 48.

И Babaev E.V., Nasonov A.F., Pasichnichenko K.Yu., Tsisevich A.A. Reactivity of N-phenacylpyridinium ylides bearing living group at alpha position. First Eurasian Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry", Suzdal, Sept.16-19,2000, Abstracts of papers, P. 9.

12. Цисевич A.A.. Бабаев E.B. Синтез и реакции с нуклеофилами солей тиазоло[3,2-а]пи-римидиния. Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии», 2-6 апреля 2001, Новосибирск, Тезисы докладов, С. 38, Изд-во УрО РАН, Екатеринбург, 2001.

13. Алифанов В.Л., Цисевич А.А.. Гормай П.В., Бабаев Е.В. Новые перегруппировки в ряду оксазола и пиримидина. VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии, 22-26 июня 2005 г., г. Казань, Тезисы докладов С. 32.

14. Babaev E.V., Tsisevich А.А.. Alifanov V.L., Ermolatyev D.S. 2-Amino-l,3-azoles from pyrimidines. 1 Ith Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, August 28 - Sept. 1, 2005, Brno, Slovak Republic, Book of Abstracts, ОС 12.

Подписано в печать 20.03.2006 Формат 60x88 1/16. Объем 1.5 пл. Тираж 150 экз. Заказ № 505 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119992 г .Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. 102

»-7249

724 5

i

is

I. Введение

II. Литературный обзор

Методы синтеза солей 1,3-азоло[3,2-а]пири(ми)диния.

1. Синтез бициклических катионов из азинов (стратегия А).

2. Синтез бициклических катионов из азолов (стратегия В).

3. Синтез с одновременным образованием двух циклов. 35 Реакции солей 1,3-азоло[3,2-а]пири(ми)диния.

1. Примеры реакций с электрофилами и диенофилами.

2. Реакции с нуклеофилами и процессы раскрытия и трансформации циклов.

III. Обсуждение результатов

Постановка задачи

Ф 1. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами солей оксазоло

3,2-а]пиридиния с метальной либо метиленовой группой в положении 5.

1.1. Обоснование выбора новых модельных структур в ряду 47 солей оксазоло[3,2-а]пиридиния.

1.2. Синтез новых трициклических аналогов 50 ф оксазоло[3,2-а]пиридиния.

1.3. Рециклизация полученных солей под действием 56 нуклеофилов.

2. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами солей 62 азолопиримидиния.

2.1. Обоснование выбора модельных структур в ряду 62 солей азолопиримидиния.

2.2. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами соли 63 5,7-диметил-оксазоло [3,2-а] пиримидиния.

2.3. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами соли 67 2,7-диарил-оксазоло[3,2-а]пиримидиния.

• 2.4. Попытка синтеза соли 2-арил-оксазоло[3,2-а]пиримидиния из пиримидона-2.

2.5. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами солей 5-Н и 5- 79 метил- тиазоло[3,2-а]пиримидиния.

2.6. Синтез и изучение реакций с нуклеофилами соли 2,7- 81 диарил-тиазоло [3,2-а] пиримидиния.

2.7. Синтез и изучение реакции раскрытия соли 1-метил-2-арил- 84 имидазо[1,2-а]пиримидиния.

3. Изучение реакций с нуклеофилами солей iV-фенацилазиния, содержащих уходящую группу во втором положении.

3.1. Реакции солей 2-галоген->Т-фенацилпиридиния 95 со вторичными аминами.

3.2. Необычная рециклизация соли 2-метилтио-1-фенацил-4- 103 арил-пиримидиния под действием морфолина.

IV. Экспериментальная часть

V. Выводы

Химия гетероциклических соединений очень многообразна и представляет собой самый большой раздел органической химии. Изучение свойств и реакций гетероциклических соединений представляет как практический, так и теоретический интерес. Именно гетероциклы, благодаря проявляемой ими биологической активности, составляют основу большинства лекарственных средств. Одной из важнейших особенностей гетероциклических соединений является их способность к рециклизациям. Перегруппировки гетероциклических колец приводят к неожиданным продуктам, проходят по сложным, ступенчатым механизмам и обладают огромным синтетическим потенциалом, т.к. открывают доступ ко многим новым классам соединений. Среди множества гетероциклов, способных к рециклизациям, особое место занимают катионоидные системы, способные к различным трансформациям под действием нуклеофильных реагентов. В качестве примера можно привести рециклизации солей пирилия, перегруппировки солей нитропиридиния и многие другие реакции.

В нашей исследовательской группе интенсивно изучаются перегруппировки катионоидных бициклических систем, содержащих узловой (мостиковый) атом азота. Данная работа посвящена синтезу и изучению реакций с нуклеофилами катионоидных бициклических систем с мостиковым атомом азота, построенных на основе сочленения циклов азолов и азинов по связи CN, т.е. гетероаналогов индолизина:

Те сведения о представителях этого класса, которые можно найти в литературе, позволяют предполагать наличие высокой реакционной способности у этих соединений по отношению к нуклеофильной атаке. Это объясняется наличием нескольких реакционных центров сразу в обоих циклах, и поэтому представители этого класса гетероциклических соединений способны вступать в реакции затрагивающие как пяти-, так и шестичленные фрагменты. Между тем, несмотря на всю свою потенциальную привлекательность, класс катионоидных азолоазинов с мостиковым атомом азота до сих пор остается малоизученным. Поэтому задача изучения свойств и реакционной способности мостиковых азолоазинов является актуальной.

Y = СН, N Х = 0, S, NR литературный обзор

Методы синтеза и реакции солей тиазоло[3,2-а]- и оксазоло[3,2-а]- пиридиния и -пиримидиния

Введение

В соответствии с целями и задачами данной работы первая часть литературного обзора будет посвящена методам синтеза четырех классов катионоидных соединений, содержащих мостиковый атом азота — тиазоло[3,2-а]пиридиния I, тиазоло[3,2-а]пири-мидиния П, оксазоло[3,2-а]пиридиния Ш и оксазоло[3,2-а]пиримидиния IV (в том числе и содержащих аннелированные циклы):

II

IV

Заметим, что если в положениях 2, 3, 5, 6, 7 или 8 соединений систем I-IV содержатся кислые группы, способные «терять» протон, то при депротонировании исходной катионоидной структуры могут образовываться либо мезоионные (в случаях положений 2,3, 6, 8), либо ковалентные соединения (положения 5, 7). x^S—Y ^—\ Катионоидные

Nt/ X = СН, N А = О, S, NR

Мезоионные I

1 > Ковалентные к*//

IV

N. J N

И те, и другие ковалентные соединения представляют собой отдельные большие подклассы изучаемых бициклов со своей химией, рассмотрение которой выходит за рамки данного обзора. В основном, наше внимание будет сосредоточено на способах синтеза и реакциях катионоидных систем I-IV, а потому мезоионные и ковалентные аналоги буду упоминаться по мере необходимости (в случае аналогии в способах их синтеза и превращений).

Во второй части литературного обзора обобщены реакции, в которые способны вступать представители данных классов соединений.

Методы синтеза солей 1,3-азоло[3,2-а]пири(ми)диния I-IV.

Все методы синтеза соединений классов I-IV можно условно разделить на две большие группы на основании последовательности «сборки» бициклического фрагмента из какого-либо исходного моноцикла. Первая группа методов синтеза заключается в надстройке азольного цикла к уже имеющемуся азиповому (стратегия А). Вторая состоит из методов, заключающихся в обратной последовательности формирования требуемого бицикла — к уже существующему азольному надстраивается азиновый цикл (стратегия В). В свою очередь каждый из этих типов распадается на подтипы, отвечающие образованию каких-либо конкретных связей. В соответствии с этой логикой и выстроена первая часть литературного обзора.

-N./

Из азинов xv В

I-IV

Из азолов

Сразу же отметим, что способы синтеза систем I-IV могут быть одноступенчатые (как правило, из азолов) или двухступенчатые (широко представлены при синтезах из азинов). Эти синтезы осуществляются из вполне доступных гетероциклических реагентов, например, пири(ми)дин-2-онов, пири(ми)дин-2-тионов, 2-галогенпиридинов, 2-амино-либо 2-метилазолов, которые вводятся в реакции с соответствующими алициклическими реагентами для надстройки второго цикла. Между тем, по числу реагентов (компонент), двухступенчатые превращения отчетливо распадаются на два класса - двухкомпонентные и трехкомпонентные - по числу реагентов, вовлекаемых в формирование бицикла. Для двухкомпонентных двухступенчатых синтезов достаточно пары реагентов. В трехкомпонентных синтезах два реагента на первой стадии образуют полупродукт, для превращения которого в конечный бицикл необходим третий реагент, вносящий недостающие скелетные атомы бицикла.

выводы

1. Из доступных пиридонов-2 в нескольких простых стадий синтезированы гомологи и трициклические аналоги солей оксазоло[3,2-а]пиридиния, являющиеся представителями ранее неизвестных гетероциклических систем 6,7,8,9-тетрагидрооксазоло[3,2-Ь]изохинолиния-4 и 6,7,8,9-тетрагидрооксазоло[3,2-а]хинолиния-10.

2. Установлено, что полученные би- и трициклические соли оксазоло[3,2-а]пиридиния в реакциях со вторичными аминами или метилатом натрия образуют труднодоступные другими путями 5-замещенные индолизины и их трициклические аналоги за счет трансформации оксазольного цикла в пиррольный. При этом наблюдаемые для трициклов трансформации являются примерами скелетной перестройки, изменяющей структурный тип сочленения колец: структуры линейного типа превращаются в ангулярные, а ангулярные - в пери-конденсированные.

3. Синтезирован ряд изоструктурных гетероаналогов солей оксазоло[3,2-а]пиридиния, в которых пиридиновый цикл заменен на пиримидиновый, а оксазольный - на тиазольный или имидазольный и изучено направление реакций гидразинолиза и аммонолиза модельных систем. Показана взаимосвязь между направлением раскрытия циклов (шестичленного или пятичленного) таких катионов и природой гетероатома в азольном фрагменте, а для случая солей оксазолопиримидиния - с наличием или отсутствием 5-СНз-группы.

4. Установлено, что соль 5-метилоксазоло[3,2-а]пиримидиния в реакциях со вторичными аминами и метилатом натрия ведет себя подобно пиридиновому аналогу, приводя в результате рециклизации оксазольного цикла в пиррольный к неизвестным ранее 1-замещенным пирроло[1,2-с]пиримидинам. Итоговый дизайн построения скелета системы пирроло[1,2-с]пиримидина (из 2-аминооксазола через стадию катионоидного бицикла и рециклизацию последнего) не имеет аналогий в литературе.

5. Показано, что на основе производных пиримидина (Ы-фенацилпиримидин-2-тиона или 2-(метиламино)пиримидина) через стадию образования бициклических азолопиримидиниевых солей и их последующего гидразинолиза (аммонолиза) можно получать а-аминозамещенные гетероциклы: 2-аминооксазолы, 2-аминотиазолы, 2аминоимидазолы, 3-аминодигидро-триазины. Выявлен ряд интермедиатов этих превращений и доказано их строение.

6. Обнаружено, что соли 2-галоген-1"Т-фенацилпиридиния в реакциях со вторичными аминами подвергаются новой "one-pot" трансформации пиридиниевого цикла в оксазольный, с образованием 1-амино-4-(оксазолил-2)-бутадиенов-1,3. Методами ЯМР и РСА подробно изучено строение образующихся диенов и влияние температуры реакции на их Z-/E- конфигурацию. Предложен механизм этой ступенчатой реакции, свидетельствующий о синтетической эквивалентности подобных моноциклических пиридиниевых солей и бициклических солей оксазоло[3,2-а]пиридиния.

7. Найдено, что соль 2-метилтио-М-фенацилпиридиния в реакции с пиперидином ведет себя отлично от аналогичной пиридиниевой соли и не является синтетическим эквивалентом системы оксазоло[3,2-а]пиримидиния. Найдена крайне необычная трансформация соли 2-метилтиопиримидиния в 2-метилтиоимидазол (с потерей двухуглеродного фрагмента) и предложен ее механизм.

1. Бабичев Ф.С., Бубиовская В.Н. Пиридо2,1-Ь.тиазолиевые соли и цианиновые красители из них. // Укр. Хим. Жури., 1964,30, № 8, С. 848-856.

2. Bradsher С.К., Lohr D.F. Jr. Thiazolo3,2-a.pyridinium ion: a new aromatic heterocyclic system. И Chemistry & Industry (London, United Kingdom), 1964, 43, P. 1801.

3. Bradsher C.K., Lohr D.F. Thiazolo3,2-a.pyridinium salts. II J. Heterocycl. Chem., 1966, 3, P. 27-32.

4. Bradsher C.K., Boliek J.E. Synthesis and Chemistry of Thiazolo3,2-a.pyridinium Compounds. II J. Org. Chem., 1967, 32, P. 2409-2412.

5. Dehuri S. N., Nayak A. Studies on heterocyclic compounds. Part V. Synthesis and antimicrobial activities of N-bridged thiazole and imidazole derivatives. // J. Indian Chem. Soc., 1982, 59, № 10, P. 1170-1173.

6. Undheim K., Reistad K. R. N-Quaternary compounds. XV. Thiazolo3,2-a.pyridinium-8-oxide system II Acta Chem. Scand. (1947-1973), 1970, 24, № 8, P. 2956-2968.

7. Reid D.H., Salmond W.G. Studies of Heterocyclic Compounds. Part HI. A Synthesis of 4Я-Indeno2,l-d.thiazolium Salts. II J. Chem. Soc. C, 1966, P. 686-691.

8. Bradsher C.K., Lohr D.F. Benzologs of the Thiazolo3,2-a.pyridinium System. // J. Heterocyclic. Chem., 1967, 4, P. 71-74.

9. Singh H., Lai K. Preparation of 2,3-dihydrothiazolo2,3-a.isoquinolinium salts and their reactions with complex metal hydrides. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, P. 1799-1803.

10. Hajos Gy., Messmer A., Koritsanszky T. Fused azolium salts. 10. Selective ring openings of isomeric fused thiazolium salts with nucleophiles. II J. Org. Chem., 1987, 52, № 10, P. 20152018.

11. Bradsher C.K., Lohr D.F. New Aromating Systems Having a Fused Thiazolium Ring. // J. Heterocyclic. Chem., \961, 4, P. 75-79.

12. Walker K.A.M., Sjogren E.B., Matthews T.R. Antitrichomonal activity of mesoionic thiazolo3,2-a.pyridines. II J. Med Chem., 1985, 28, № 11, P. 1673-1679.

13. Микитенко Е.К., Романов Н.Н. Циклазины и их аналоги. 3. Тиазолопиридо-(пиримидо)пиримидины. НХГС, 1992, № 9, С. 1280-1285.

14. Friedrichsen W., Koenig М. Simple synthesis of 4-amino-l,3-thiazolium salts and their N(4)-acetylated analogs. IISynthesis, 1983, № 7, P. 582-583.

15. Микитенко E.K., Романов H.H. Циклазины и их аналоги. 1. Тиазоло-пиримидопиримидины. НХГС, 1992, № 5, С. 692-697.

16. Микитенко Е.К., Романов Н.Н. Циклазины и их аналоги. 2. Диформил-замещенные тиазолопиримидопиримидины. НХГС, 1992, № 5, С. 698-703.

17. Fjeldstad Р.Е., Undheim К., N-Quaternary compounds. XXXV. Solvolysis of thiazolo3,2-a.pyridinium-3-oxides II Acta Chem. Scand. (1947-1973), 1973,27, № 5, P. 1763-1770.

18. Федотов K.B., Романов H.H., Толмачев А.И. Мезоионные соединения с мостиковым атомом азота. 7. Исследование циклизации (2-пиримидинилтио)-фенилуксусных кислот. НХГС, 1983, № 5, С. 613-618.

19. Undheim К., Tveita P.O. N-Quaternary Compounds. Part XVIII. Thiazolo3,2-a.pyri-dinium-3-oxides. II Acta Chem. Scand. (1947-1973), 1975, 25, P. 5-17.

20. Wright W.B., Brabander H.J. Preparation of 2-chloroformyl-3-phenylthiazolo3,2-a.pyridinium chlorides from cinnamic acids, pyridine, and thionyl chloride. // J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, № 5, P. 1017-1019.

21. Duffin G.F., Kendall J.D. Anhydro compounds from nitrogen-containing derivatives of thioglycolic acid. I. Pyridine and quinoline compounds. И J. Chem. Soc., 1951, P. 734-738.

22. Федотов K.B., Романов Н.Н. Мезоионные соединения с мостиковым атомом азота. 18. Исследование циклизации (2-хиназолинтио)уксусных кислот. // ХГС, 1989, № 6, С. 817822.

23. Baudy-Floc'h М., Robert A. A general synthesis of ring-fused mesoionic thiazolines from 2,2-dicyanooxiranes under neutral conditions. // Synthesis, 1981, № 12, P. 981-983.

24. Федотов K.B., Романов Н.Н., Толмачев А.И. Мезоионные соединения с мостиковым атомом азота. 12. Исследование циклизации (2-пиримиди-нилгио)уксусных кислот. // ХГС, 1984, № 7, С. 969-973.

25. Ким Д.Г., Скворцова Г.Г. Взаимодействие виниловых эфиров пиридинового ряда с бромом и иодом. НХГС, 1986, № 10, С. 1396-1398.

26. Скворцова Г.Г., Ким Д.Г., Сигалов М.В. О синтезе тиазоло3,2-а.пиридиниевых солей. НХГС, 1976, № 6, С. 858.

27. Riege L.A., Undheim К. N-Quaternary compounds. XLI. Bromination studies of 2-pyridylthiovinyl derivatives. II Acta Chem. Scand Ser. B, 1975,29, № 5, P. 582-588.

28. Lie R., Undheim K. N-Quaternary compounds. XXXIII. Reactions between pyrid-2-thiones and activated acetylenes. II Acta Chem. Scand (1947-1973), 1973,27, № 5, P. 1756-1762.

29. Борисов A.B., Борисова, Г.Н., Никонова Ю.А., Османов В.К., Мацулевич Ж.В. Циклоприсоединение 4,6-диметилпиримидин-2-сульфенилхлорида по ацетиленовой связи. IIХГС, 2003, № 8, С. 1273-1274.

30. Романов Н.Н., Лазарева О.В. Конденсированные гетероциклы с ядром тиазола. 19. Соли нафтотиазолопиридиния(хинолиния). II ХГС, 1990, № 10, С. 1406-1408.

31. Laerum Т., Ulsaker G. A., Undheim К. N-Quaternary compounds. Part LI. Deuterium labeling of thiazolo3,2-a.pyridinium betaines. II Acta Chem. Scand. Ser. B, 1978, 32, P. 651654.

32. Bradsher C.K., Zinn M.F. The pyrido2,l-b.oxazolium cation; a new aromatic system. II J. Heterocyc. Chem., 1964,1, № 4, P. 219.

33. Bradsher C.K., Zinn M.F. Oxazolo3,2-a. pyridinium salts. // J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, P. 66-70.

34. Lawson A, Miles D.H. Some new mesoionic compounds. II J. Chem. Soc., 1959, P. 28652871.

35. Бабаев E.B., Орлова И.А. Гетероциклы с мостиковым атомом азота. 7. Новый синтез катиона оксазоло3,2-а.пиридиния рециклизацией мезоионного предшественника: подтверждение компьютерного прогноза. И ХГС, 1997, № 4, С. 569-571.

36. Kazhkenov Z-G.M., Bush A. A., Babaev E.V. Dakin-West Trick in the Design of Novel 2-Alkyl(aralkyl) Derivatives of Oxazolo3,2-a.pyridines. II Molecules, 2005,10, № 9, P. 11091118

37. Potts K.T., Murphy P.J. Carbenoid intermediates in the synthesis of mesoionic anhydro-4-hydroxythiazolium hydroxides. // Chem. Soc. Chem. Commun., 1984, № 20, P. 1348-1349.

38. Pauls H., Kroehnke F. Dipyridol,2-a:r,2'-c.imidazol-10-ium- und Pyrido[2,l-b]oxa-zolium- Salze. II Chem. Ber., 1976, 109, S. 3646-3652.

39. Kroehnke F., Steuernagel H.H. Zur Einwirkung von SchwefelkohlenstofF auf N-methylen-aktive Pyridimium- und Isochinoliniumsalze. // Chem. Ber., 1964, 97, P. 1118-1126.

40. Mizuyama K, Matsuo Y., Tominaga Y., Matsuda Y., Kobayashi G. Reaction of 3-Ethoxycarbonyl-2-methylthiothiazolo3,2-a.isoquinolinium Sulfate with Active Methyl and Methylene Compounds. // Chem. Pharm. Bull., 1976, 24, № 6, P. 1299-1304.

41. Duncan J.A., Bosse M.L., Masnovi J.M. Comparative study of reactions of 2-benzylisoquinolinium and 3,4-dihydro-2-benzylisoquinolinium salts with carbon disulfide in two base-solvent environments. H J. Org. Chem., 1980, 45, № 16, P. 3176-3181.

42. Бабаев E.B., Рыбаков В.Б., Орлова И.А., Буш А.А., Маерле К.В., Насонов А.Ф. Новые мезоионные системы ряда азолопиридина. 1. Синтез и строение тиазоло3,2-а.пиридиний-2 тиолата. IIИзв. Акад. Наук Сер. Хим., 2004, 53, № 1, С. 170-173.

43. Pauls H., Kroehnke F. 2-Thiopyridone und Pyrido2,l-b.thiazolium-Salze. // Chem. Ber., 1976, 109, S. 3653-3660.

44. Blank В., DiTullio N.W., Krog A.J., Saunders H.L. Synthesis and Hypoglycemic Activity of Some Substituted 2-Arylthiazolo3,2-a.pyridinium Salts. II J. Med. Chem., 1978, 21, № 5, P. 489-492.

45. Liebscher J., Hassoun A. Synthesis of thiazolo3,2-a.pyrimidines and oxazolo[3,2-a]pyrimidinium salts from 3-isothiocyanato-2-propeniminium salts and a-aminocarbonyl compounds. II Synthesis, 1988, 10, P. 816-820.

46. Molina P., Alajarin M., Perez de Vega M.J. A New Entry to the Thiazolo3,2-a.pyridine ring system: Bromination of l-alkenyl-l,2-dihydropyridine-2-thiones. // Synth. Commun., 1983, 13, № 11, P. 933-940.

47. Tamura S., Ono M. Reaction of heterocyclic amino compound with malonaldehyde derivatives. // Chem. Pharm. Bull., 1978, 26, P. 3167-3177.

48. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Реакция солей 2-аминотиазолов с 1,1,3,3-тетраэтоксипропаном. // Укр. Хим. Жури., 1972,38, № 2, С. 169-171.

49. Шульга С.И., Фурсаева Н.Ф., Чуйгук В.А. 2,3-Дифенилтиазоло3,2-а.пиримидиниевые соли. // ХГС, 1972, № 5, с. 629-631.

50. Чуйгук В.А., Лещенко Е.А. Пиримидо(2,1-Ь)бензоксазолиевые и оксазоло(3,2-а)пиримидиниевые соли. // Укр. Хим. Жури., 1974, 40, № 6, С. 633-635.

51. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Тиазоло3,2-а.пиримидиниевые соли. Синтез из солей а-аминотиазолов и симметричных Р-дикетонов. // Укр. Хим. Журн., 1970, 36, № 5, С. 483485.

52. Takenaka К., Tsuji Т. Synthesis of l,3,4.thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines in the presence of formic acid. II J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, №4, P. 1367-1370.

53. Zhao Z., Hartmann H. Synthesis of reactive condensation products of acetylacetone and their transformation into deeply coloured methine dyes. // J. Prakt. Chem., 2000, 342, № 3, P. 249-255.

54. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Реакция солей 2-аминотиазолов с несимметричными р-дикетонами. // Укр. Хим. Журн., 1971, 37, № 4, С. 350-353.

55. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Конденсация солей 2-аминотиазолов и 2-аминобензотиазолов с р-кетоальдегидами и несимметричными р-дикетонами. // ХГС, 1972, № 5, С. 637-640.

56. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Конденсация 2-аминотиазолов, 2-аминобензотиазолов и их солей с p-хлорвинилкетонами. //ХГС, 1972, № 5, С. 632-636.

57. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Реакция 2-аминотиазолов с p-хлорвинилкетонами. II Укр. Хим. Журн., 1971, 37, № 3, С. 257-260.

58. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Реакция солей 2-аминотиазолов с р-хлорвинилальдегидами.

59. И Укр. Хим. Жури., 1973, 39, № 1, С. 66-68.

60. Бабичев Ф.С., Бубновская В.Н., Корнилов М.Ю. Соли пиридо3,2-а.[4,5]бензтиазолия. // Укр. Хим. Журн., 1972, 38, № Ц} С. 1141-1142.

61. Бабичев Ф.С., Бубновская В.Н., Гончаренко А.Г., Корнилов М.Ю. Производные солей пиридо2,1 -Ь.бензтиазолия. // Укр. Хим. Жури., 1975, 41, № 12, С. 1281-1283.

62. Чуйгук В.А., Воловенко Ю.М. 4-Цианпиридобензазолиевые и 1-цианхинолизиниевые соли из протонированных 2-цианметилазагетероциклов и р-дикетонов. // ХГС, 1975, № 4, С. 530-532.

63. Chapman D.D., Elwood J.K., Heseltine D.W., Hess H.M., Kurtz D.W. Method for annelation of pyridinium rings on to nitrogen heterocycles. // J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1974, P. 647-648.

64. Chapman D.D., Elwood J.K., Heseltine D.W., Hess H.M., Kurtz D.W. Annelation of pyridinium rings onto nitrogen heterocycles. // J. Org. Chem., 1977, 42, P. 2474-2480.

65. Cox O., Jackson H., Vargas V.A., Baez A., Colon J.I., Gonzalez B.C., De Leon M. Synthesis and biological activity of benzothiazolo- and benzoxazolo3,2-a.quinolinium salts. // J. Med. Chem., 1982, 25, № 11, P. 1378-1381.

66. Allen C.F.H., Beilftiss H.R., Burness D.M., Reynolds G.A., Tinker J.F., VanAllan J.A. Structure of certain polyazaindenes. II. The product from ethyl acetoacetate and 3-amino-1,2,4-triazole. II J. Org. Chem., 1959, 24, P. 787-793.

67. Evans D., Dunwell D.W. Reactions of 2-aminothiazoles and 2-aminobenzothiazoles with propiolic acid and its esters. II J. Chem .Soc. C., 1971, P. 2094-2097.

68. Дашкевич Л.Б. Недокись углерода и ее некоторые реакции. XI. Взаимодействие недокиси углерода с 2-аминотиазолом и его замещенными. И Ж. Общ. Хим., 1961, 31, № 11, С. 3723-3725.

69. Al-Jallo H.N., Muniem М.А. Synthesis and nuclear magnetic resonance spectra of fused pyrimidines. II J. Heterocycl. Chem., 1978,15, P. 849-853.

70. Whitmore F.C., Rytina A.W. 4-Methylthiazolo2,3-b.tetrahydropyrimidine hydrobromide. // J. Amer. Chem. Soc., 1943, 65, P. 2472-2473.

71. Звездина Э.А., Жданова М.П., Гирявенко И.И. Реакции гетероциклических катионов с N-coдержащими нуклеофилами. 14. Рециклизации перхлората 2,6-дифенилпирилия под действием нуклеофилов с фрагментом N-C-N. 1/ХГС, 1983, № 7, С. 893-898.

72. Earley W.G., Dority J.A., Kumar V., Mallamo J.P. Regiocontrolled syntheses of benzob.quinolizinium and heteroisoquinolinium cations. // Heterocycles, 1995, 41, № 2, P. 309-314.

73. Jones G., Jones D.G. Thiazolopyridinium salts. I. Synthesis of some thiazolo3,2a.pyridinium salts. II J. Chem. Soc. C, 1967, P. 515-518.

74. GoodR.H., Jones G. Synthesis of oxazolo3,2-a.pyridinium salts. II J. Chem. Soc. C, 1970, P. 1938-1945.

75. Umemura K., Ikeda S., Yoshimura J., Okumura K., Saito H., Shin C. Synthesis of the central heterocyclic skeleton of an antibiotic, A10255. // Chem. Lett., 1997, № 12, P. 1203-1204.

76. Abe H., Takaishi T, Okuda Т., Aoe K., Date T. Methanolysis products of sulfomycin I. // Tetrahedron Lett., 1978, P. 2791-2794.

77. Kelly T.R., Echavarren A., Chandrakumar N.S., Koksal Y. Synthesis of berninamycinic acid. 11 Tetrahedron Lett., 1984, 25, № 20, P. 2127-2130.

78. Бубновская B.H., Мискевич Г.Н., Бабичев Ф.С. Производные изохинолино(3,2b)бензтиазола. И Укр. Хим. Жури., 1973,39, № 2, С. 188-193.

79. Westphal О., Joos A. Synthese neuer thiazolo3,2-a.pyridiniumsalze. // Angew. Chem., 1969, 81, № 2, S. 84.

80. Galera C., Vaquero J.J., Garcia Navio J.L., Alvarez-Builla J. 2-Methylthiazolium salts as 1,4-dinucleophiles. Thiazolo3,2-a.pyridinium salts from Westphal condensation. // J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, P. 1889-1892.

81. Diaz A., Matia M.P., Garcia-Navio J.L., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J. Regioselectivity in the Westphal Condensation. II J. Org. Chem., 1994, 59, № 26, P. 8294-8296.

82. Sato K., Arai S., Yamagishi T. Synthesis and nitration of some thieno-fiised analogs of the benzoa.quinolizinium cation. II J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, № 1, P. 57-64.

83. Литвиненко C.B., Воловенко Ю.М., Бабичев Ф.С. Псевдо-кросс-сопряженныемезомерные бетаины. 1. Синтез псевдо-кросс-сопряженных мезомерных бетаинов на основе производных хиноксалина. IIХГС, 1992, № 11, С. 1528-1533.

84. Tighineanu Е. Chiraleu F., Raileanu D. New stable mesoionic oxazolones by the double cyclization of phenylglycine-o-carboxylic acid. // Tetrahedron Lett., 1978, № 21, P. 18871890.

85. Tighineanu E., Chiraleu F., Raileanu D. Double cyclization of phenylglycine-o-carboxylic acids. I. New stable mesoionic oxazolones. // Tetrahedron, 1980, 36, № 10, P. 1385-1397.

86. Мартынова В.П., Захс Э.Р., Ельцов A.B. Электрофильное замещение 2-метил-тиазоло3,2-а.пиридиния. И Жури. Орг. Хим., 1978,14, С. 216-217.

87. Сыч Е.Д., Горб Л.Т., Бубновская В.Н., Бабичев Ф.С. Тиазолопиридиниевые соли с активной метальной группой и цианиновые красители на их основе. // ХГС, 1974, № 10, С. 1335-1337.

88. Шульга С.И., Чуйгук В.А. Полиметиновые красители из тиазоло3,2-а.пиримиди-ниевых и пиримидо[2,1-Ь]бензтиазолиевых солей. // Укр. Хим. Жури., 1973, 39, № 11, С. 1151-1155.

89. Westphal О., Feix G., Joos A. Aromatisch und heterocyclisch 3,4-disubstituierte Pyridine. // Angew. Chem., 1969, 81, № 2, S. 85.

90. Laerum Т., Undheim K. N-quaternary compounds. Part 52. Photochemically induced valence bond isomerism and rearrangement to pyridinones of thiazolo3,2-a.pyridinium-8-olate derivatives. И J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1979, P. 1150-1153.

91. Hajos G., Messmer A. Ambident reactivity of a thiazolo3,2-a.pyridinium salt with nucleophiles. H J. Heterocycl. Chem., 1984, 21, P. 809-811.

92. Майборода Д.А., Бабаев E.B., Гончаренко Л.В. Синтез и изучение спектральных и фармакологических свойств 1-амино-4-5-арилоксазолил-2.бута-диенов-1,3. // Хим. Фарм. Жури., 1998, 32, № 6, С. 24-28.

93. Katritzky A.R., Zia A. Reactions of five-membered heteroaromatic oxonium cations with amines. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1982, № 1, P. 131-136.

94. Bush A.A., Babaev E.V. Synthesis of 6-Nitroderivatives of Oxazolo3,2-a.-pyridines and Their Reactions with Nucleophiles. IIMolecules, 2003, 8, P. 460-466.

95. Markl G., Pflaum S. l,3X3-Azaphospholol,2-a.pyridine, l,2,4X3-diazaphospholo[l,5-a]pyridine, l,3X,3-azaarsolo[l,5-a]pyridine, and l,2,4X3-diazaarsolo[l,5-a]pyridine. // Tetrahedron Lett., 1987, 28, № 14, P. 1511-1514.

96. Бабаев Е.В., Боженко С.В. Гетарены с мостиковым атомом азота. 5. Синтез ядра индолизина трансформацией катиона оксазоло3,2-а.пиридиния под действием ацетилацетона. НХГС, 1997, № 1, с. 141-142.

97. Бабаев Е.В., Боженко С.В., Майборода Д.А. Синтез 1-нитро-2-фенилиндолизина рециклизацией соли оксазоло3,2-а.пиридиния под действием нитрометана. // Изв. Акад. Наук, Сер. хим., 1995, 44, № 11, С. 2298-2299.

98. Бабаев Е.В., Пасичниченко К.Ю., Майборода Д.А. Гетарены с мостиковым атомом азота. 6. Амбидентные свойства ядра оксазоло3,2-а.пиридиния в реакциях с нуклеофилами: прогноз и эксперимент. IIХГС, 1997, № 3, С. 397-402.

99. Babaev E.V., Efimov A.V., Maiboroda D.A., Jug К. Unusual ambident behavior and novel ring transformation of oxazolo3,2-a.pyridinium salts. // Eur. J. Org. Chem., 1998, № 1, P. 193-196.

100. Babaev E.V., Bozhenko S.V., Maiboroda D.A., Rybakov V.B., Zhukov S.G. Unexpected Ring Opening of Oxazolo3,2-a.pyridinium Cation in Reaction with MeONa. // Bull. Soc. Chim. Belg., 1997,106, № 9-10, P. 631-638.

101. Babaev E.V. Fused Munchnones in Recyclization Tandems. II J. Heterocycl. Chem. (Lectures in Heterocyclic Chemistry), 2000,37, P. 519-526.

102. Witkop B. Aspidospermine. I. H J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, P. 3712-3716.

103. Bardhan J.C. Chemistry of 1,3-dicarbonyl compounds. I. The mechanism of the cyanoacetamide and cyanoacetic ester condensations. // J. Chem. Soc., 1929, P. 2223-2232.

104. Freeman F., Farquhar D.K., Walker R.L. Reaction of 2-acetylcyclohexanone with malononitrile and cyanoacetamide. II J. Org. Chem., 1968,33, № 9) p. 3648-3650.

105. Kato Т., Sato M., Noda M., Itoh T. Synthesis of Methylpyridine Derivatives. XXXIV. Condensation of Acetoacetamide with Ketones to form Pyridone Derivatives // Chem. Pharm. Bull., 1980, 28, № 7, P. 2244-2247.

106. Collie J.N. Production of pyridine derivatives from ethylic p-amidocrotonate. // J. Chem. Soc., 1897, 71, P. 299-310.

107. Dembech P., Ricci A., Seconi G., Vivarelli P. Kinetics and mechanism of the transalkylation between alkyl heterocyclic ethers and thiophenol. И J. Chem. Soc. B, 1971, P. 2299-2301.

108. Krohnke F., Steuernagel H. 1,3-Dipolar addition with an N-methylene-active cyclimmonium salt. IIAngew. Chem., 1961, 73, S. 26.

109. Бабаев E.B., Торочешников B.H., Бобровский С.И. Спектры ЯМР индолизинов и их сигма-комплексов. ИХГС, 1995, № 9, С. 1235-1244.

110. Liebscher J., Hartmann Н. 3-Chloro-2-propeniminium salts (vinylogs of amide chlorides) as advantageous synthons of organic chemistry. // Synthesis, 1979, № 4, P. 241-264.

111. Singh G., Ila H., Junjappa H. Polarized ketene dithioacetals. Part 50. Reactions of a-aroyl-a-bromoketene dithioacetals with hydrazine hydrate: formation of rearranged pyrazoles. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1987, P. 1945-1949.

112. Contreras J.-M., Rival Y.M., Chayer S., Bourguignon J.-J., Wermuth C.G. Aminopyridazines as Acetylcholinesterase Inhibitors. II J. Med. Chem., 1999, 42, № 4, P. 730-741.

113. Casagrande C., Ferrini R., Miragoli G., Ferrari G. Synthesis and pharmacological evaluation of amides of imidazol,2-a.pyridine-2,3-dicarboxylic acids as respiratory stimulants. // Farmaco, Edizione Scientifica, 1972, 27, P. 715-730.

114. Fajgelj S., Stanovnik В., Tisler M. Transformation of N-heteroarylformamidines. A novel synthesis of imidazo2,l-b.thiazole and imidazo[2,l-b][l,3,4]thiadiazole derivatives. // Heterocycles, 1986, 24, P. 379-386.

115. Commercon A. France Patent 539229, 1993.

116. Pearson N.R., Kleschick W.A., Bartley S.L. U.S. Patent Appl. 4731446, 1988.

117. Grell W., Haaksma E., Binder K., Zimmermann R., Wienen W., Hallermayer G. German Patent DE 19548797, 1999.

118. Paudler W.W., Helmick L.S. Position of protonation and of N-methylation in the s-triazolol,5-a.pyrimidine ring system. II J. Heterocycl. Chem., 1968, 5, P. 691-693.

119. Brown D. J., HoergerE., Mason S.F. Simple pyrimidines. III. Methylation and structure of the aminopyrimidines. II J. Chem. Soc., 1955, P. 4035-4040.

120. Messmer A., Hajos G., Timari G. Fused azolium salts. 12. Stereoelectronic control in ring opening of bridge-head nitrogen containing fused azolium salts. // Tetrahedron, 1992, 48, P. 8451-8458.

121. Babaev E.V., Nasonov A.F. Formation of oxazoles from 2-methylsulfanyl-N-phenacylpyridinium salts. IIARKIVOC, 2001, 2, P. 139-145.

122. Hunt R.R., McOmie J.F.W., Sayer E.R. Pyrimidines. X. Pyrimidine, 4,6-dimethyl-pyrimidine, and their 1-oxides. II J. Chem. Soc., 1959, P. 525-530.