Аза-аналоги солей оксазоло[1,2-а]пиридиния: синтез и трансформации под действием нуклеофилов

Алифанов, Вадим Леонидович

Аза-аналоги солей оксазоло[1,2-а]пиридиния: синтез и трансформации под действием нуклеофилов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Алифанов, Вадим Леонидович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Аза-аналоги солей оксазоло[1,2-а]пиридиния: синтез и трансформации под действием нуклеофилов»

Автореферат диссертации на тему "Аза-аналоги солей оксазоло[1,2-а]пиридиния: синтез и трансформации под действием нуклеофилов"

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Аза-аналоги солей оксазоло[1,2-а]пиридиния: синтез и трансформации под действием нуклеофилов

02.00.03 - органическая химия

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Химический факультет

005005331

Алифанов Вадим Леонидович

АВТОРЕФЕРАТ

Москва-2011

-8 ДЕК 2011

005005331

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова

11аучный руководитель: доктор химических наук, профессор

Ьабасв Евгений Вениаминович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Ненанденко Валентин Георгиевич

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

доктор химических наук, профессор Воскресенский Леонид Геннадиевич Российский университет дружбы народов

Ведущая организация: Институт органической и физической химии

имени А.Е. Арбузова

Защита диссертации состоится 23 декабря 2011 г в 11:00 на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 23 ноября 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук

Кардашева Ю.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Реакции рециклизации гетероциклических систем широко

распространены в химии гетероциклов. Такие процессы, весьма типичные для катионоидных систем (в особенности, пиридиния, пиримидиния, пириллия, оксазолия), приводят к структурам с необычным расположением функций, зачастую труднодоступным другими методами. Рециклизации широко используются для направленного синтеза биологически активных соединений, красителей, соединений с другими полезными свойствами. Особый интерес вызывают трансформации конденсированных гетероциклов, в которых сочленены два л-дефицитных ядра. В таких системах раскрытие могут претерпевать оба цикла, приводя к различным продуктам, в зависимости от природы нуклеофи-ла и заместителей в сочлененных кольцах. Ранее в нашей лаборатории была подробно изучена проблема региоселективности раскрытия бициклических систем, в которых по связи CN сочленены оксазолиевый и пиридиниевый циклы. Данная работа посвящена изучению методов синтеза аза-аналогов таких конденсированных систем и их превращений под действием нуклеофилов.

Цель работы. Настоящая работа ставила своей целью систематически изучить реакционную способность и направления раскрытия цикла при взаимодействии с нуклеофилами в ряду ближайших аза-аналогов катиона оксазоло[3,2-а]пиридиния (I). В таких системах, где пиридиновый фрагмент заменен на пиримидиновый (случаи II, IV) или пиразиновый (случай III), либо оксазол заменен на оксадиазол (случай V) априорно предсказать направление раскрытия бицикла затруднительно. Наибольшее внимание уделено катиону II,. для которого в литературе описаны единичные примеры синтеза, но практически нет данных о его реакциях с нуклеофилами.

Для родоначальной системы I известно, что направление раскрытия бицикла зависит, от природы группы R по соседству с мостиковым гетероатомом. (Если R = Н, то раскрытию может подвергаться любой из циклов, тогда как для R = алкил раскрытие шестичленного цикла не происходит.) В этой связи, особое внимание мы уделили синтезу и превращениям катионов II-V с различным типом (а или Ь) остатка R и изучению селективности их раскрытия под действием нуклеофилов.

Научная новизна. Изучены амбидентные свойства солей оксазоло[3,2-а]пиримидиния II в реакциях с нуклеофилами. Показано, что в зависимости от природы заместителей в пиримидиновом и оксазольном цикле и от природы нуклеофила, раскрытию может подвергаться как пяти-, так и шести-членный цикл, либо оба цикла стразу. Продуктами таких реакций являются труднодоступные другими методами 2-аминооксазолы, пирроло[1,2-с]пиримидины (в том числе, леры-конденсирован-ные) или продукты необычных каскадных рециклизации. Показано, что варьируя заместители и природу нуклеофила можно направленно подвергать раскрытию оксазольный либо пиримидиновый цикл солей II и осуществлять эти трансформации в желаемой последовательности. Синтезированы не описанные ранее системы оксазоло[3,2-а]пиразиния III и оксазоло[2,1-с]пиримидиния IV, которые под действием аминов образуют кетоны оксазольного ряда. Соль оксадиазолопиримидиния V в реакции с амином раскрывает пятичленный цикл, образуя необычно стабильный аза-илид пиримидиния.

Практическая значимость работы. Предложено использовать реакцию нуклеофильного раскрытия катионов оксазоло[3,2-а]пиримидиния как новую перспективную методологию синтеза пирроло[1,2-с]пиримидинов. Данные РСА для ряда исследованных молекул задепонированы в Кембриджской базе структурных данных и сделаны общедоступными. Разработаны принципиально новые и полезные синтетические стратегии ступенчатого синтеза ряда функционализованных аминов и кетонов оксазольного ряда исходя из азинов (пиримидинов и пиразинов).

Публикации. По результатам работы опубликовано 8 статей и 7 тезисов докладов на

Российских и Международных конференциях.

Рис. I

Структура н объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы,

обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста. Список цитируемой литературы содержит 101 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Ранее в нашей группе был обнаружен единичный пример амбидентного реагирования катиона оксазоло[3,2-а]пиримидиния Ile с гидразином (Схема 1). Гидразинолиз соли Ile протекал сложно и приводил к смеси трех соединений VI-VIII, строение которых свидетельствовало о возможности конкурентного расщепления как оксазольного, так и пиримидинового циклов. Дальнейшее исследование этого интересного феномена амбидентности катиона II сдерживалось сложностью синтеза солей Ile (получаемых в 5 стадий). В этой связи на первом этапе данной работы мы поставили задачу разработки простых и удобных путей синтеза солей оксазоло[3,2-а]пиримидиния

¡U;

H,N,

VIII

-R

VII 7.3:6.7:1

Схема 1

что бициклические соли II можно получать как из оксазолов, так и из пиримидинов.

с целью изучить направление и региоселе-ктивность их реакций с нуклеофилами. Анализ литературы позволял предположить,

1.Синтез солей оксазоло[3,2-а)пиримидиния На со свободным положением 5

Первая часть работы посвящена изучению методов синтеза катионов II, не содержащих заместителя в положении 5. Мы решили изучить два альтернативных пути, представленных на Схеме 2. В стратегии (а) исходным реагентом для синтеза солей Па являлся пиримидон-2, и мы полагали

ом, возможным надстроить оксазольный цикл

двухстадийным путем, алкилируя пиримидон по атому азота гапогенкетонами с последующей циклоконденсацией под действием дегидратирующих агентов. (Стратегия (а) имела полную аналогию в синтезе солей оксазоло[3,2-а]пириди-ния 1а из пиридонов-2.) Стратегия (Ь) представляет собой конденсацию 2-аминооксазола с полным ацеталем малонового диальдегида.

а8""»-1 .. ^ й

l)RCOCH,Br

мрнпшмя

Схема 2

Синтез солей Па из ииримидоиов. Вначале мы изучили алкилирование пиримидона-2 1а бромкетонами. В качестве основания мы либо использовали поташ, либо получали натриевую соль пиримидона (действием метилата натрия), которую вводили в реакцию с фенацилбромида-ми (Схема 3). В результате реакции с высокими выходами (63-90%) образуются исключительно //-изомеры 1-фенацилпиримидонов-2 2, что подтверждается данными ИК-спектров пирими-

Вг

Метод А: KjCOj/MCjCO, 20 -С, 2 дня Метод Б:

1) McONa/McOIl

2) RCOCHjBr/ McjCO,56*C,2 часа

k/N4À0

Схема 3

донов 2а-Ь, где наблюдаются характеристические полосы поглощения двух карбонильных групп — амидной (-1660 см'1) и фенацильной (~1700 см"1). (В спектре О-фенацилпроизводных, очевидно, полоса поглощения амидной карбонильной группы должна отсутствовать.) В спектрах ЯМР 'Н полученных соединений помимо сигналов пиримидина и арильного остатка, наблюдается синглет интенсивности 2Н, отвечающий СНг-группе при =5.5 м.д.; в спектре ЯМР |5С сигнал метиленового

Таблица 1. Характеристики N-фенацилпиримидонов 2 и катионов оксазолопиримидиния 3.

№ Заместитель R Выход % Метод ИК Veo, см"1 'Щ8- сн2)' 13С(б- сн2) № Выход % Метод 'Н(8, Н-3) 1JC(8, С-3, м.д.)

2а 4-С1С6Н4 90 А 1695 1615 5.48 56.1 За 79 А 931 111.8

2Ь 4-ВГС6Н4 95 А 1700 1660 5.43 - ЗЬ 85 А 931 111.8

2с С6Н5 79 А 1710 1650 5.50 56.2 Зс 55 А 9.28 111.2

79 Б

2d 4-CH3QH4 81 А 1690 1660 5.45 56.0 3(1 75 Б 9.20 110.5

2е 4-N02C6H4 65 Б 1695 1655 5.55 56.6 Зе 80 А 9.50 -

2f 3-N02C6H4 63 Б 1710 1670 5.55 56.5 3f 87 А 9.67 1133

2g 2,4-С12С6НЗ 60 Б 1710 1680 5.27 - 3g 83 А 9.45 115.2

2h 4-СНЗОС6Н4 70 А 1700 1640 5.40 - - - — -

Л"

0,2 f

О"""»»Ч см leu vV О

Рис. 2Ь

a) в DMSO-d6, 360М Гц, 5, м.д.

b)Выражаю глубочайшую благодарность к.х.н., ст.н.с. В.Б. Рыбакову за проведение всех РСА исследований

I I

N.. 1

04 С11 , ■'•"'i.

I >' ew\ .'cu

v ~ , " /

«I ^ (5

^ СИ>\ ^ • CI4 C1S \>

Рис. 3

звена резонировал при «56.0 м.д. проведено методом РСА (Рис 2).

(Таблица 1). Доказательство структуры соединения 2а было

Метод А:

1)Н,504-50„0"С

2) НСЮ,-Н,0

Метод Б:

1) СТ,50,Н. р,0,

2)НСЮ(-Нг0

Схема 4 11

сю, -

На следующем этапе мы изучили возможность циклодегидратации полученных Ы-изомеров 2а-Ь. Оказалось, что при действии серной и полифосфорной кислот реакция останавливается на стадии протонирования исходных субстратов. Тем не менее, при действии олеума (с последующей обработкой реакционной смеси водой и хлорной кислотой) пиримидоны 2 претерпевают циклодегидрата-цию, с образованием катионов 3 (Схема 4). В спектрах ЯМР 'Н солей За^ наблюдалось изчезновение сигнала СНг-группы исходных фенацилпиримидонов 2 и появление в области 9.24-9.5 м.д. слабопольного синглета Н-3 образовавшегося оксазольного кольца. Аналогичным образом, в спектрах ЯМР |3С сигнал метиленовой группы Ы-фенацилпроизводных 2 (при -55 м.д.) меняется на ароматический сигнал оксазольного фрагмента (при 110-115 м.д.). Характеристики полученных таким путем солей За-й приведены в Таблице 2. Доказательство структуры соединения ЗЬ было проведено методом РСА (Рис

3).

Синтез солей На из оксазолов. Для реализации стратегии (Ь) получения катионов оксазо-лопиримидиния мы синтезировали ряд 2-аминооксазолов. Удобным методом синтеза этих соединений является конденсация гидроксикарбонильных соединений с цианамидом. Мы воспроизвели литературные методики для некоторых доступных гидроксикетонов и бензоинов (Схема 5) и получили ряд 2-аминооксазолов 4а-е. Полученные константы и величины химсдвигов в спектрах ЯМР 'Й совпали с описанными в литературе, выходы продуктов указаны в таблице 2.

Таблица 2. Выходы 2-аминооксазолов 4.

№ Заместители Выход

4а Н'=К2=Ме 75%

4Ь К'=Н, 1*2=\1е 45%

4с К'=И2=РЬ 90%

4<а Н'=К2=4-МеОСбН4 80%

4е Н'=Н, кЧ-Ви 90%

II,с^"

N11,04,011 [,'

О»

(1) на Р) Мао,

В качестве модельной реакции синтеза солей На из оксазолов мы провели ранее не описанную конденсацию аминооксазола 4а с полным ацеталем малонового диальдегида (Схема 6). В спектре ЯМР 'Н синтезированного соединения ЗЬ наблюдаются сигналы метильных групп оксазольного фрагмента и три ароматических сигнала пиримидина ожидаемой мультиплетности - два в более слабом поле (9.30 и 9.53 м.д.) и один при 8.11 м.д..

2. Реакции катионов За-Ь с нуклеофилами.

При нагревании катиона ЗЬ с избытком щелочи мы получили соединение, идентичное аминооксазолу 4а; таким образом, раскрытию в катионе На подвергся пиримидиновый цикл. Аналогичное направление реакции наблюдалось при взаимодействии 2,3-диметилоксазолопиримидиния ЗЬ с гидразином (Схема 7). В реакции соли ЗЬ с и-анизидином, помимо аминооксазола 4а, удалось выделить ионное соединение 5, являющееся своеобразным «осколком» расщепленного пиримидино-вого фрагмента. Структура соли 5 однозначно следует из спектра ЯМР *Н. (В силу симметрии соли 5

соответствующие пики

4а + .кш'

СЮ/ 5 1«=4-СН,ОС,Н4

N,11/11,0 Н,1Ч.

У;

подсхема 7

протонов имеют двойную интенсивность).

Сопоставляя Схемы 1 и 7 можно сделать важный вывод, что в отличие от катиона Не (имеющего арильный заместитель в положении 7) катион На (в соли 3h), не имеющий заместителей в пиримидиновом цикле, не раскрывает оксазольный цикл в реакциях с нуклеофилами.

А*

Q^CM

-V

л, /

Рисунок 4.

Новый синтез 2-амино-5-арил-оксазолов. Образование аминооксазола 4а при гидразинолизе соли ЗЬ представляет лишь теоретический интерес, поскольку именно из этого оксазола и была получена соль ЗЬ по стратегии (Ь). Мевду тем, в случае „ , солей Зa-g, полученных из пиримидона по стратегии (а), _!

расщепление пиримидинового цикла могло бы привести к образованию малодоступных 2-амино-5-арилоксазолов, и такое превращение могло представлять препаративный интерес.

Оказалось (Схема 8), что 2-арилпроизводные оксазолопи-римидиния За-й гладко подвергаются гидразинолизу с образованием аминооксазолов 4С-1. Константы синтезированных 2-аминооксазолов 4 (Т.пл., спектры ЯМР *Н) совпали с данными, описанными в литературе. Эти оксазолы были дополнительно охарактеризованы данными масс-спектров; во всех случаях наблюдались интенсивные пики молекулярных ионов (Таблица 3). Структура соединения 4й была подтверждена данными РСА (Рис. 4). Заметим, что 2-аминооксазолы получаются по этой схеме с выходами, близкими к количественным.

Таблица 3. Характеристики аминооксазолов 4Г-1, полученных гидразинолизом солей 3.

.14.

соль 3 оксазол 4 R вых. % ô, H-4" ô, nh2 M+ m/z(%)

За 4f 4-ClC6H4 95 7.01 6.57 194(76)

ЗЬ 4g 4-BrC6H4 96 7.04 6.61 238(100)

3g 4h 2,4-С12С6Н3 83 7.35 6.24 228(100)

3f 4i 3-no2c6h4 80 7.39 6.99 205(100)

Зе 4j 4-N02C6H4 93 7.27 6.81 205(100)

3d 4k 4-СНзС6Н4 82 7.09 6.74 -

Зс 41 c6hs 90 6.96 6.48 160(100)

,0 СЮ/

R За-g

N,H/HjO -IICIO,

Г9 4M

"А

Схема 8

а) ЯМР 'Н в DMSO-di, 360 МГц, м.д.

Амбидентность полученных солей 3. В реакции 2-арилзамещенной соли За с аммиаком (Схема 9) нам удалось обнаружить пример амбидентности исследуемой системы. В ходе этой реакции образуются два ковалентных соединения, первое из которых по физическим и спектральным свойствам было идентично полученному выше аминооксазолу 4{. В ЯМР 'Н спектре второго вещества присутствовали все сигналы протонов исходной соли За, однако они были значительно смещены в область сильного поля. По физическим свойствам соединение 6а оказалось идентично описанному в литературе 2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидину. Таким образом, аммонолиз соли За идет одновременно по двум путям: как с

'V и Г>у И

СЮ/ 8 (H-3) = 9J1 мл.

МеОГГ R = 4-ClCtHj

Схема 9

6a:4f=I

S (Н-3) = 8.47 м.д.

раскрытием пиримидинового цикла и образованием 2-аминооксазола 41-, так и с раскрытием (и трансформацией) оксазольного цикла, приводя к имидазопиримидину 6а.

При взаимодействии соли оксазолопиримидиния Зе с морфолином селективно раскрывается пиримидиновый цикл. При проведении эксперимента в мягких условиях с двумя эквивалентами морфолина нами было получено стабильное ковалентное вещество темно-красного цвета (Схема 10). По данным РСА (Рис. 5) структура полученного соединения отвечала азадиену 7.

[Лгу, С™ Си^о

Схема 10. Рис. 5

3. Синтез 5-метил-замещенных катионов оксазоло13,2-а]пиримидиния IIb.

Получив подкласс солей IIa со свободным положением 5 и изучив их реакции с нуклеофилами, мы обратились к проблеме синтеза их гомологов, имеющих в положении 5 (в соположении к атому азота) СНз-группу (IIb). Как и для 5-незамещенных солей, возможны два пути синтеза таких 5-СНз-гомологов: из 2-амино-оксазолов по стратегии (Ь) либо из гомологов пиримидона-2 по стратегии (а) (Схема 11).

1ЧН,

Синтез гомологичных солей ИЬ из пиримидонов. В ряду гомологов пиримидона наиболее доступен 4,6-диметилпиримидон 1Ь (легко получаемый из мочевины и ацетилацетона). Нами впервые изучена региоселективность алкилирования пиримидона 1Ь фенацилбромидами. Первоначально мы попытались провести эту реакцию в тех же условиях, что и алкилирование незамещенного пиримидона-2 (1а) в ацетоне, используя в качестве основания поташ. Оказалось, что в отличие от стерически незатрудненного субстрата 1а, алкилирование 1Ь приводит к смеси М- и О- изомеров Т\ и 8, соответственно (Схема 12).

Ме

N11 RCOCHjBr

Ме N

MejCO - KjCOj R = CtHs

Art

MeAAo R

+ Ме

Г J~

Ь . s >>

1 V J г

JsJ^rr"

Схема 12

Рис. 6

Изомеры были разделены хроматографически. Различить Ы- и О-изомеры нетрудно с помощью метода ИК-спектроскопии: в ИК-спектре соединения 8 наблюдалась лишь одна полоса при 1690 см'1), также О-изомер 8 был охарактеризован методом РСА (Рис. 6). Мы попытались оптимизировать

условия алкилирования, вводя в реакцию натриевую соль

пиримидона 1с. При действии фенацилбромидов на соль 1с в Т"» сн,

среде ДМФА мы смогли упростить выделение И-изомеров 2 г^гоч» ксос"1Е', ¿г^п^^0

(избежав хроматографического разделения изомеров). В итоге „^„А,, дмфл.г-здп» ^ „

нам удалось с удовлетворительными выходами получить ' 1с н,с " ги

серию Ы-фенацилпиримидонов 21-1 (Схема 13, табл 4). Схема 13 Структура Ы-изомера 21 была доказана методом РСА (Рис. 7).

Таблица 4. Характеристики N-фенацилпиримидонов 2i-l.

№ R Вых. % ПК, vco (см1) ЯМР 'Н 8-СН2"

г\ С6Н5 35 1655; 1690 5.53

2J 4-ВгС6Н4 39 1610; 1640 5.49

2к 3,4-С12С6Н3 30 1700; 1730 5.52

21 4-С1С6Н4 36 1640; 1690 5.49

• о,

«1 i

Рис. 7

а) в DMSO-di, 360 МГц, м.д.

Полученные таким образом Ы-фенацилпиримидоны 21-1 были подвергнуты циклодегидратации путем обработки олеумом или смесью ангидрида трифторметансульфокислоты с водой (Схема 14); образующиеся соли ЗМ выделяли в виде перхлоратов. В спектрах ЯМР 'н солей ЗЫ наблюдалось исчезновение сигналов СНг-группы исходных фенацилпиримидонов 21-1 и появление в области 9.399.57 м.д. слабопольных сигналов протонов в положении 3 образовавшегося оксазольного цикла. Для остальных сигналов наблюдался сдвиг в область слабого поля (Таблица 5).

В спектре ЯМР 13С соединения Зj по (сравнению со спектром исходного пиримидона 2,0 исчезал сигнал СНг-группы при 51 м.д. и появлялся пик в области 130 м.д. Структура этой соли была доказана методом РСА (Рис. 8).

".CyNY° R

Метод А 1) Олеум, 20% SOj 2) 11,0 - НСЮ.,

Метод Б IXCFJSOjJJO-HJO

2) 11,0 - 1IC10,

Н.С.

Схема 14 Таблица 5. Синтез солей 3i-l.

№ R Выход Метод ЯМР 'н 8,11-311

3i с6н5 50% (Б) 9.39

3j 4-ВгС6Н4 82% (А) 9.40

Зк 3.4-С12С6Нз 68% (А) 9.57

31 4-С1С6Н4 63% (А) 9.47

% N>«4

_ Л . <?С1| (

vr;r

Рис. 8

а) в DMSO-dö, 360 МГц, 6 м.д.

Синтез гомологичных солей IIb из оксазолов. Для синтеза 5-СНз-гомологов солей IIb надстройкой пиримидинового цикла к оксазольному по стратегии (Ь) мы воспользовались обширной серией 2-аминооксазолов, полученных нами в предыдущих экспериментах. Во-первых, из доступных а-гидроксикетонов и ацетоинов по Схеме 5 нами были получены 2-аминооксазолы 4а-е (см. Таблицу 2). Во-вторых, серию малодоступных 2-аминооксазолов 4f-I мы успешно получили гидразинолизом солей За-g по Схеме 8. Ряд полученных обоими способами аминооксазолов 4 мы ввели в реакцию циклоконденсации с ацетилацетоном (Схема 15) и успешно получили серию гомологичных солей 5,7-диметилоксазолопиримидиния Зш-q. В спектрах ЯМР 'Н полученных солей 3 присутствуют сигналы двух метальных групп и ароматический синглет (7.80-8.60 м.д.) образовавшегося пиримидинового фрагмента (Таблица 6). Характеристики описанных ранее соединений Зт,о совпали с литературными данными. Вещества Зп, Зр, 3q в литературе не описаны.

Таблица 6. Синтез солей Зш-q из аминооксазолов 4a-d,h и ацетилацетона

№ оксазола .V« соли 3 Заместители Выход ЯМР 'н 6, Н-6"

4а Зш r'=r2=ch3 66% 7.80

4Ь Зп r' = hr2=ch3 53% 7.85

4с Зо r' = r2=c6h5 85% 7.86

. 4(1 Зр r'=r2=4-ch30c6h4 68% 7.80

4h 3q к' = 2,4-с1гсбнзк2 = Н 68% 8.00

R'-

,NH,

4a-d,h ./-fHCT

R «JUL

а) в ЮМБО^б, 360 МГц, 6, м.д.

Отметим, что циклизация с ацетилацетоном оказалась чувствительна к электронным и стерическим эффектам заместителей в оксазольном ядре. Циклизацию не удалось провести для оксазола 4Гс 5-л-нитрофенильным остатком и для оксазола 4е с 4-трет-бутильной группой.

4. Реакции солей 5-метилоксазолопиримндиния IIb с нуклеофилами

Реакция со щелочью и гидросульфидом. Соли 3l,m,n и Зр реагируют с водным раствором гидроксида натрия при комнатной температуре. При проявке хроматограмм реактивом Эрлиха пятна продуктов окрашивались в характерный темно-синий цвет, что является известным качественным тестом на конденсированные пирролы. В ЯМР 'Н спектрах полученных ковалентных веществ по сравнению со спектрами исходных перхлоратов 3m,n,p наблюдались следующие изменения. Сигнал одной из метальных групп исчезал, и появлялись два новых пика: один - в районе 5.0 - 5.7 м.д., другой - в области слабого поля при 10.1-10.2 м.д. Из данных элементного анализа и масс-спектров следует, что состав полученных соединений отвечает составу исходных солей Зт,л,р за вычетом молекулы НСЮ4, следовательно, структура полученных соединений 9а-с соответствует производным 3-метилпирроло[1,2-с]пиримидин-1(2Н)-она. При реакции с точно рассчитанным количеством водной щёлочи (в мольном соотношении 1:1) был выделен продукт, который был охарактеризован при помощи ЯМР 'Н спектроскопии и элементного анализа. Полученные данные указывали на то, что структура полученного соединения соответствует ожидаемому 4,6-диметил-1-(1-метил-2-оксопропил)пиримидин-2(1Н)-ону 2т (Схема 16, таблица 7). Совершенно аналогичным образом

реагировала с избытком гидросульфида натрия (в среде ацетонитрила) соль 31, образуя соответствующий тион 10.

2m СП, 14

Схема 16

Таблица 7. Реакция солей 3m,n,p со щелочью и гидросульфидом натрия

№ X Заместители Вых. % ЯМР 'Н, б, Н-5 ЯМР 'Н, 6, NH М+

9а О R1=R2=Me 87 5.79" 10.11 176

9Ь 0 К'=11, R2=Me 80 6.03 (д, J=3.3 Гц)" 10.22 162

9с о R1=Ri=4-CH30C6H5 90 6.2(с)" 10.33 314

10 S R'=4-C1C6H4 20 6.71 (с)ь 12.71 -

2т - R'=RJ=CH3 75 4.53 (кв, 211. СН, 7=6.8 Гц)ь

а) в DMSO-d6, 360 МГц, м.д. Ь) в CDCIj

Реакции с аммиаком. Как упоминалось выше (Схема 9), незамещенный по положению 5 катион соли За (тип IIa) проявлял амбвдентные свойства в реакции с аммиаком. Гомологичные катионы 3m,o,q, замещенные по пиримидиновому циклу (тип IIb), как оказалось, реагируют с аммиаком региоселективно. При добавлении этих солей к метанольному раствору аммиака появлялась яркая желто-красная окраска, медленно изчезавшая при стоянии. По данным ТСХ образовывались ковалентные продукты. В спектрах ЯМР 'Н полученных веществ наблюдалось сохранение всех сигналов протонов, наблюдавшихся в спектрах исходных солей с одновременным общим сильнопольным сдвигом. Из данных масс-спектров следует, что исходные соли 3m,o,q потеряли анион перхлората, а место кислорода занял азот. (Масс-спектры полученных соединений имеют интенсивный пик молекулярного иона нечетной молекулярной массы, т.е. наряду с двумя пиримидиновыми атомами азота имеется еще один). Константы соединения 6Ь совпали с описанными в литературе для 2,3,5,7-тетраметилимидазо[1,2-а]пиримидина. Таким результатам отвечает образование имидазо[1,2-а]пиримидинов 6b-d, т.е. рециклизация оксазольного кольца в имидазольное по предполагаемому ANRORC-механизму (Схема 17).

н.с.

3m,o,q 8 (Н-6) - 7.8-7.9 м.д.

Н.С.

' О

СН, R'

6b R'-R^CIIj 6с RtRbC.H, 6d Rls=RI=4-CHJOC6Hj

н,с.

fW«'

СН,

6b,c,d 5 (Н-6) - 6.5-6.6 м.д.

Схема 17

Реакция с первичными амииами. Мы изучили реакцию соли 31 с первичным амином -бензиламином. Реакцию проводили с 1 экв. амина в ацетонитриле при комнатной температуре. После упаривания растворителя, с выходом 95% было выделено желтое кристаллическое вещество. Мы ожидали, что реализовался механизм раскрытия оксазольного цикла и последующая циклизация с участием вошедшей аминогруппы. Спектральные исследования показали, что в данном случае циклизация привела к бициклическому катионоидному гидрату 11.

Схема 18

На это указывали две пары сигналов (дублетов) геминальных диастереотопных метиленовых протонов в области 4.42-4.81 м.д. Состав гидрата 11 подтверждали удовлетворительные данные элементного анализа. Полученный гидрат 11 претерпевал дегидратацию при нагревании в 20% бромоводородной кислоте с образованием соли имидазо[1,2-а]пиримидиния 12 (Схема 18).

Реакции солей 3 с алкоголятамн и вторичными аминами. Нами изучены реакции солей 31,1,ш,п с различными алкоголятами и аминами. По данным ТСХ образуются ковалентные продукты (Яг = 0.9 СНС1з-МеОН=Ю:1), а при проявке хроматограмм реактивом Эрлиха появляется ярко-синяя окраска. В ЯМР 'Н спектрах полученных продуктов по сравнению со спектрами исходных солей 3 наблюдались следующие изменения: исчезновение сигнала одной метальной группы и появление дополнительных сигналов - ароматического синглета (в области 5.85-5.96 м.д.) и сигналов вошедшей алкокси- (или амино-) группы. Из данных масс-спектров и данных элементного анализа следует, что молекулярная масса полученных соединений 13(14) отвечает следующей формуле:

М (продукта 13(14)) = М (соли 3) - М (СЮ4) - М (Н20) + М (Ш или

Характеристики соединений 13а-Г (14а-11) даны в таблице 8. Из полученных результатов мы сделали вывод, что (как и в реакции со щелочью) реализовался механизм раскрытия оксазольного цикла и замыкания нового пиррольного кольца. Реакция сопровождается вхождением спиртового остатка (или амина) и потерей молекулы воды на стадии циклоконденсации. Продуктами, следовательно, являются 1-алкокси (амино)-замещенные пирроло[1,2-с]пиримидины 13(14) (Схема 19). Структура продукта Ш была дополнительно подтверждена данными РСА (Рис.9).

Х=КО или

Схема 19

Попытки провести рециклизацию солей 3 фенолятом натрия и трет-бутилатом калия не увенчалась успехом. Реакция с трет-буттгпом приводила к неразделимой смеси продуктов, а при проведении реакции с фенолятом натрия наблюдалось медленное осмоление реакционной смеси, причём образования каких-либо определенных продуктов не наблюдалось. В этих случаях, по-видимому, стерические затруднения (в случае трет-6 утилата) и пониженная нуклеофильность (в случае фенолята) препятствуют протеканию рециклизации. В реакцию с солями водились также /яреяг-бутил-бензиламин и №метиланилин, при этом рециклизации также не происходило, вероятно по тем же причинам.

Рис.9

Таблица 8. Характеристики 1-алкокси (1-амино)пирроло[1,2-с]пиримвдинов 13,14

Номер Заместители Выход ЯМР 'Н, 6 (7, Гц) т/г( 1%)

(Ж (N1*2) | 11-4 | 11-5 | СН3

„1 ^ 1-Алкокси-пирроло[1,2-с]пиримидины 13 НзС-^"^

13а И'=11г=С113 1г=ОСН3 73 4.02 (с, ЗН)" 6.45 (с,1Н) 5.87 (с,1Н) 2.10 (с,ЗН) 190(Ю0)[М*1

13 Ь К=ОС2Н5 80 1.45 (к, ЗН, С-СН3 ./=7.1 Гц). 4.49 (т, 211, -ОСН2, /=7.1 Гц)" 6.42 (с, Ш) 5.85 (с, 1Н) 2.56 (с, ЗН) 204 (54) |М*1

13с 1<'=СИ3, К2=11 к=осп3 48 4.06 (с, ЗН,)' 6.52 (с, 1Н) 5,96 (д, 1Н, 7=3.5 Гц) 2.65 (с, ЗН) 176(100)|М*|

13(1 И^Н, К!=4-С1С6Н, Н=1-РгО 58 1.43 (д, 611, (СН3)3, 7=6 Гц) 5.43 (септет, 111, ОСИ, 7=6 Гц)" 7.82 (с, 1Н) 6.66 (с,1Н) 2.26 (с, ЗН) -

13е Н'=М, К!=4-С1С*Н< Я=ОВп 52 5.63 (с, 2Н, СН2) 7.41 (м, 511,0(115)" 7.77 (с, 1Н) 6.67 (с,1Н) 2.30 (с, ЗН) -

Ш и'=н, К!=С<,Н5 ЯИ-РгО 75 1.52 (д, 611, (СН3)2, 7=5.0 Гц) 5.59 (септет, 1Н, ОСИ, 7=5.0 Гц)ь 7.72 (с,1Н) 6.53 (с, 1Н) 2.35 (с,311) -

„ч* м^^о'Л 1-Амино-пирроло[1,2-с]пиримидины 14 Т Т у-н'

14а к'=к2=сп3 и^кчсно^ 58 1.91 (м, 4Н, -(СНгЬ-) 3.29 (м, 4Н,-МС1ЬЬ)' 6.50 (с, 111) 5.91 (с, 1Н) 2.59 (с, ЗН) 229(100)|М+]

14Ь к1=к2=сн3 Н3=11'=(СН2)( 65 1.67-1.82 (м, 8Н,(СН2)4) 3.23-3.37 (м, 4Н, >(СП2),)' 6.52 (с, 111) 5.92 (с, 1Н) 2.59 (с, ЗН) 257(100)|М*]

14с К'=СИ3 кг=н К3=Я4=(СН2)4 45 1.92 (м, 4Н,(СН2)2) 3.30(м, 4Н, -Р»)(СН2)2) 6.57 (с, 111) 6.05 (д, 111,7=3.5 Гц) 2.67 (с, ЗН) 215(100)|М*|.

14а И'И! К'=4-С1С(Н, Г(а=С113 К'=СН2СН2М(СН3)2 90 2.33 (с, бН.^СНзЬ) 2.67 (т, 2Н, СН2,7=4 Гц) 3.03 (с, ЗН, СНз), 3.45 (т, 211, СН2,7=4 Гц)" 7.67 (с, 111) 6.47 (с, 1Н) 2.33 (с, ЗН) -

14е к'=п К2=4-ВгС6114 К^СНз 11'=СН2СН2ОН 46 3.14(с, ЗН, Г^-СН3) 3.64 (т, 2Н, СН2, 7=4.4Гц) 3.98 (т, 2Н, СН2, 7=4.4 Гц)" 7.57 (с, 1Н) 6.57 (с, 1Н) 2.33(с, ЗН) -

14Г и'=н 112=2,4-С12С6Н4 йЧ^Чснл 75 1.75-1.89 (м, 8Н, (СН2)4), 3.59(м, 4Н,М(СН2)2)" 7.60 (с, 1Н) 6.43 (с, III) 2.32(с, ЗН) -

а) в РМЗОЛ. 360 МГц, 5 м.д. Ь) СРСЬ, 360МГц, 6 м.д.

5. Необычные трансформации 2,3-Дифенил-замещенной соли Зо

13г, Ки=Ме(Жа,7%

14И, N11 = пирролидин, 2%

141, Nu = гексаметиленимин, 13%

Схема 20

НзС^^М^/Р^и И г л л Реакцию соли Зо (имеющей две фениль-

ных группы в оксазольном цикле) с метила-том натрия и вторичными аминами проводили аналогично опытам с другими солями 3. В этом случае также были выделены аналогичные продукты перегруппировки 130, 14Ь(! (Схема 20) однако выходы были гораздо более низкими, чем в случае аналогов ЗЫ,т,п. Кроме того, наблюдалось значительное осмоление реакционной смеси.

Пытаясь увеличить выход, мы осуществили реакцию со вторичными аминами в более жестких условиях. При этом в реакции соли Зо с морфолином и гексаметиленимином без растворителя были получены довольно неожиданные результаты. Реакцию с морфолином проводили 3 часа (кипячение в амине). При обработке реакционной смеси было выделено кристаллическое вещество, в спектре ЯМР 'Н которого наблюдались сигналы всех протонов морфолина и сигналы двух фенильных групп. По данным элементного анализа и масс-спектра данное вещество имело молекулярную массу 305 и брутто-формулу С|9Н,9КзО. Исходя из этих результатов, следует приписать полученному веществу структуру 2-морфолино-4,5-дифенилнлшдЮ0ля 15а.

Образование этого вещества мы попытались объяснить, предположив, что направление раскрытия соли Зо под действием вторичного амина меняется (по сравнению с солями 31-п^), и атака нуклеофила происходит по атому С-5 с дальнейшим разрушением пиримидинового цикла. Ожидаемым продуктом при этом являелся бы 2-амино-4,5-дифенилоксазол 4с, который в жестких условиях (кипячение в амине) мог реагировать с избытком морфолина, подвергаясь дальнейшей рециклизации в имидазол 15а (Схема 21):

Чтобы проверить наше предположение, мы провели контрольный опыт - нагревание 2-амино-4,5-дифенилоксазола в морфолине такое же время, как и в реакции с солью Зо. В результате реакции, однако, мы выделили вещество, хроматографически и спектрально идентичное неизменному исходному 2-амино-4,5-дифенилоксазолу. Следовательно, оксазол 4с не мог являться предшественником имидазола 15а, поскольку в тех же условиях перегруппировка 4с в 15а при действии вторичного амина не протекает.

Мы предположили, что вначале реализуется раскрытие оксазольного цикла соли Зо. При этом образуется илидный интермедиат 1Ха (Схема 22), который является более стабильным, чем любые другие интермедиаты из солей 3, из-за наличия дополнительного 3-арильного заместителя в соли Зо. Стабильность илида 1Ха можно объяснить дополнительной делокализацией отрицательного заряда фенильным кольцом (невозможной в илидах, получаемых при раскрытии солей Зьвд). Из-за стабильности илида циклизация пиррольного цикла затруднена, и препаративно выделить пирролопиримидин (который присутствует в реакционной смеси в следовых количествах) нам не удалось. Образовавшийся илид не остается неизменным в среде морфолина и, по-видимому, претерпевает ступенчатую трансформацию в имидазол 15а.

На первом этапе, вероятно, происходит расщепление пиримидиниевого цикла илида 1Ха с образованием производного гуанидина 1ХЬ, которое спонтанно циклизуется в имидазол. Иными

словами, соль Зо сначала раскрывает оксазольный цикл, а затем - пиримидиновый. Таким образом, в реакции соли Зо с морфолином (в среде чистого амина) реализуется каскадная рециклизация, продуктом которой является имидазол 15а. В случае гексаметиленимина нам удалось выделить оба продукта - имидазол 15Ь и пирролопиримодин 14Ь (Схема 22).

Схема 22

6. Варьирование заместителей в пиримидииовом цикле солей 3.

В предыдущих разделах для надстройки пиримидинового цикла к 2-аминооксазолам по стратегии (Ь) мы успешно использовали Аг симметричные дикарбонильные соединения - ацетилацетон и малоновый

диальдегид (последний - в форме тетраацеталя). Согласно литературным данным, конденсация широкого ряда аминогетероциклов с несимметричными 1,3-дикарбонильными соединениями и их синтетическими эквивалентами ((3-хлорвинилкарбонильными соединениями) приводит к смеси двух изомеров. Известно, тем не менее, что реакция хлорвинилальдегидов с аминогетероциклами приводит к единственному продукту. На Схеме 23 в качестве примера приведена структура конденсированного пиримидина, региоселективно образующегося при конденсации 2-аминотиазола с хлорвинилциклогексеном. Следуя этой логике можно было ожидать, что и аминооксазолы в такой Схема 23 циклоконденсации так же могли бы реагировать региоселективно, что позволило бы расширить круг изучаемых моделей.

В этой связи мы синтезировали хлорвинилциклогексен и изучили селективность его конценсации с 2-аминооксазолом 4Г. Мы выяснили, что данная реакция протекает в среде трифторуксусной кислоты; при этом с выходом 20% образуется индивидуальное соединение, структура которого не противоречит целевому продукту ковденсации с участием аминогруппы. В ЯМР 'Н спектре синтезированного соединения Зг наблюдались сигналы протонов четырех метиленовых звеньев, сигналы протонов арильного заместителя, сигнал протона оксазольного цикла (при 9.53 м.д.) и пиримидинового цикла (при 9.17 м.д). Согласно литературным данным, в реакции 2-аминотиазолов с несимметричными дикарбонильными соединениями при образовании двух изомеров в ЯМР 'н спектрах всегда наблюдалось характерное удвоение сигналов. Доказать, какой из возможных изомеров конденсации был получен, удалось при помощи РСА (Рис. 10). Из этого можно сделать вывод, что направление конденсации 2-аминооксазола с Р-хлорвинилальдегвдом не меняется по сравнению с 2-аминотиазолами, и продуктом данной реакции является изомер, содержащий заместитель в а-положении к мостиковому атому азота.

H.N

Схема 24

Мы изучили реакцию соли Зг с морфолином, при этом было получено ковалентное соединение 14]. При этом в спектрах ЯМР наблюдались аналогичные изменения, как и при реакции других солей 3 с вторичными аминами. В спектре ЯМР 'Н соединения 14] исчезают сигналы одного из метиленовых звеньев (присутствовавших в соли Зг) и появляются сигналы вошедшего фрагмента морфолина при 3.40-4.00 м.д., а слабопольный синглет протона оксазольного кольиа (9.53 м.д.) заменяется синглетом протона пиррольного цикла при 7.01 м.д. Данные ЯМР 'Н и |3С также указывают на присутствие в молекуле 14] остатка морфолина. Нам удалось получить монокристалл полученного продукта, пригодный для исследования методом РСА (рисунок 11). Полученные данные позволили однозначно судить о строении соединения 14] (Схема 24).

7. Синтез и трансформация солей оксазоло[3,2-а]пиримидииия как новый способ использования пиримидинов и оксазолов в синтезе гетероциклов

В предыдущих разделах мы показали, что обе стратегии (а) и (Ь) - как на основе пиримидонов, так на основе аминооксазолов - эффективны для синтеза солей оксазолопиримидиния. При этом обеими стратегиями можно получать соли II, как незамещенных по положению 5 (тип IIa), так и их 5-CH2R гомологи (тип IIb). В свою очередь, соли IIa,b являются предшественниками новых, иногда труднодоступных, подклассов гетероциклов. В итоге получается, что ступенчатая конверсия простых пиримидонов или аминооксазолов в другие гетероциклы через образование высоко реакционноспособных катионов II открывает новые, порой крайне необычные, стратегии в гетероциклическом синтезе.

Для более чёткой иллюстрации новизны обнаруженных стратегий, схематично рассмотрим суперпозицию изученных превращений пиримидонов и аминооксазолов, главными интермедиатами которых являются соли оксазолопиримидиния II. Начнем с цепочки превращений на основе

Рис.10

Рис 11

незамещенного пиримидона-2 (1а) и гомологичного 4,6-диметилпиримидона-2 (1Ь). (Напомним, что оба пиримидона легко получаются при конденсации мочевины с малоновым диальдегидом или ацетилацетоном). Как показано на Схеме 25, трехступенчатой конверсией пиримидона 1а могут быть получены 2-амино-5-арилоксазолы 4f-l, аминооксазолил-диены 5, имидазо[1,2-а]-пиримедины 6. Интермедиатами при осуществлении этой последовательности реакций являются незамещенные соли оксазолопиримидиния (типа На). Аналогичным образом, трехстадийная конверсия 4,6-диметилпиримидона-2 1Ь приводит к солям имидазо[1,2-а]пиримидиния 11,12 и семейству пирролопиримидинов (13d-f, 14d,e,h, 10). Интермедиатами при осуществлении этих превращений являются соли 5-метилоксазолопиримидиния (типа IIb), а в качестве нуклеофильных агентов используются первичные или вторичные амины, алкоголяты, щелочь или гидросульфид. При этом обе серии оксазолопиримидиниевых солей IIa и их 5-СНз-гомологов IIb оказывается генетически связанной не только за счет мочевины (предшественника пиримидонов), но и за счет подкласса аминооксазолов 4M - продуктов распада подкласса низших гомологов IIa и предшественников подкласса высших гомологов IIb.

Схема 25

На Схеме 26 показан совершенно иной ракурс новых типов генезиса гетероциклов. В случае, когда исходными веществами являются 2-аминооксазолы (легко доступные реакцией цианамида с а-гидроксикетонами), обнаруженные цепочки превращений позволяют в три стадии получать из таких оксазолов пирролопиримидины (9а-с, 13а-с, 14а-с), имидазо[1,2-а]пиримцдины 6Ь^, Ы-замещенный пиримидон 10, 2-аминоимидазолы 15а,Ь. Таким образом, Схемы 25, 26 убедительно показывают, что соли оксазоло[3,2-а]пиримидиния II являются интересными и легко доступными интермедиатами при ступенчатой конверсии малых низкомолекулярных реагентов в сложные и интересные гетероциклические системы.

___NU,

N=f\

vй 15

6b-d

Схема 26

8. Другие аза-аналоги системы оксазоло[3,2-а1пиридиния I

В предыдущей (основной) части работы, мы успешно синтезировали катионы оксазолопиримидиния II исходя из 2-аминооксазолов и пиримидонов и изучили их реакционную способность по отношению к нуклеофилам различной природы. При этом, в зависимости от типа нуклеофила и природы заместителей в катионах II происходят перегруппировки, которые приводят к различным гетероциклическим системам. Особый интерес вызывает рециклизация 5-СНз-гомологов нь в пирроло[1,2-с]пиримидины 9,13,14, поскольку эти процессы - конверсия оксазольного ядра в пиррольное - сопровождаются образованием новых скелетных СС-связей. В этой связи, при изучении других аза-аналогов солей оксазолопиридиния I, мы ставили основной акцент на изучение общего характера оксазол-пиррольной перегруппировки в ряду катионов оксазоло-азиния.

Исходя из доступности исходных реагентов и проведенного ретросинтетического анализа, мы решили синтезировать три типа таких систем: катионы оксазоло[3,2-а]пиразиния III, оксазоло[3,2-с]пиримидиния IV, и оксадиазоло[3,2-а]пиримцдиния V. Единственной описанной в литературе системой в этом ряду, является катион V, для которого известны примеры раскрытия и рециклизации оксадиазольного цикла.

Рис.12

8.1 Синтез катиона оксазало[3,2-а]пирндязиш1я III н его реакция со вторичным амином.

Рациональная ретросинтетическая схема, приводящая к системе оксазолопиразиния (Схема 27) представляет собой надстройку оксазольного кольца к пиразиновому. При этом, мы ставили задачу синтезировать как незамещенную по положению 5 систему Illa, так и ее метильный гомолог ШЬ, используя для этого соответствующие пиразиноны.

к,

L L + Hal^X-R

п4 I I

Я 111а,Ь

Схема 27

Целью нашего исследования являлось получение катиона III как содержащего, так и не содержащего метальную группу в шестичленном цикле в а-положению к мостиковому атому азота. Согласно описанным в литературе методикам, мы провели конденсацию аланинамида с глиоксалем и ацетоином и успешно получили пиразинон 18а и его гомолог 18Ь (Схема 28).

NH, O^R1 СН3

5 " Y ^r 18а R^R^H, 43%

'П "V -зо-с

•^г-'х—-да

18b R'=R!=C1I, 70% - R N О 3

О 11

Схема 28

Изучение алкилирования натриевых солей полученных пиразинонов 18 фенацилбромидом показало, что региоселективность этой реакции зависит от заместителей в пиразиновом цикле (Схема 29). В случае стерически затрудненного пиразинона 18Ь нам удалось выделить только продукт 0-алкилирования 19 (в ИК-спектре полученного соединения наблюдалась единственная, характерная для карбонильной группы, полоса поглощения при 1700 см"1'. В случае стерически незатрудненного пиразинона 18а также был выделен единственный продукт 20, однако в его ИК-спектре наблюдались сигналы карбонильной группы при 1700 см'1 и амидной (1660 см'1) групп. Это однозначно свидетельствовало о том, что алкилирование пиразинона 18а прошло селективно по атому азота.

СН3ОМ»/СН3ОН С113(Жа/СН3ОН Н,С N^011,

Ц I го-С, 30 мин вуУ 20'С, 30 мин | |Г

? ° КСОСН,Вг, гД. А RCOCH2Br, Н.С'Ч^-ДМФА.З суток К н ° ДМФА.З суток

68% 18а «%

20 r о

R= 4-С1С,Н4 R=4-CIC6H,

RI=R2=H Rl=RJ=CH3

Схема 29

По аналогии с циклизациями N-фенацилпиримидонов 2, мы изучили возможность циклизации полученного N-изомера 20. В качестве дегидратирующего реагента использовали 15% олеум. В спектре ЯМР 'Н полученного продукта 21 по сравнению со спектром исходного N-фенацилпиразинона 20 наблюдались следующие изменения: исчезновение синглета двойной интенсивности при 5.50 м.д. (СНг), появление синглета протона оксазольного цикла (Н-3) в области слабого поля 9.45 м.д. (1Н). Чистота полученного соединения 21 была подтверждена данными элементного анализа, выход составил 59%. Окончательно подтвердить структуру продукта 21 удалось с помощью рентгеноструктурного анализа, показавшего, что нами действительно получена ранее неизвестная гетероциклическая система оксазоло[3,2-а]пиразиния (Схема 30, Рис. 13).

В реакции соли 21 с пиперидином было выделено новое ковалентное соединение. В спектре ЯМР 'Н полученного продукта 22 по сравнению со спектром исходного оксазолопиразиния 21 наблюдалось исчезновение двух дублетов при 8.88 м.д. (1Н) и при 9.15 м.д. (1Н), соответствующих пиразиновому фрагменту в соединении 21, и появился синглет метильной группы при 2.62 м.д. (ЗН). В спектре ЯМР 3С мы наблюдали 9 пиков, в том числе характерные сдвиги метильной группы при 26.6 м.д. и карбонильной группы при 185.5 м.д. ИК-спектр также подтвердил наличие карбонильной группы (1710 см"').

Совокупность этих данных позволяла заключить, что в процессе реакции произошла частичная деструкция пиразинового кольца с образованием 2-ацетилоксазола 22, Схема 31. Таким образом, нам удалось успешно синтезировать незамещенную по положению 5 систему оксазоло[3,2-а]пиразиния и обнаружить, что в ее реакции со вторичным амином селективному раскрытию подвергается шестичленный азиновый цикл.

Предполагаемый механизм найденного превращения (Схема 32), по-видимому, включает в себя нуклеофильную атаку вторичного амина по положению 5, раскрытие пиразинового цикла с образованием азадиена, который в дальнейшем (при обработке реакционной смеси водой) претерпевает гидролиз с образованием 2-ацетилоксазола 22.

Проведенные эксперименты показали, что соли Ша можно легко получать из пиразинов и использовать для синтеза оксазолов. Между тем, гомологичные соли Illb, содержащие алкильный заместитель в положении 5 являются синтетически малодоступными из-за конкурентного и селективного О-алкилирования стерически затрудненных пиразинонов. В результате изучить возможность рециклизации таких солей в аза-индолизины (по аналогии со схемой 19) нам не удалось.

1) олеум 15%

2) НСЮ, -Н,0

N o :

СЮ,-

IV ^CHj 59%

R = 4-CICjH, Схема 30

Рис. 13

¡x> w ».cVr

21 R 70% 22

R= 4-CIQHj

Схема 31

4ч - »сю;

R',NH ^=4

сю, \

J6£~ /ЬТ

R'N N <) J X

W R',N HQj R \

R'jNIl = R

'«CA

Схема 32

N X

4°

8.2 Синтез катиона оксазоло[2,1-с]п!1рнмид111111Я IV и его реакция с вторичным амином.

Для синтеза соли оксазоло[2,1-с]пиримидиния IV нами также была выбрана стратегия надстройки пятичленного оксазольного цикла на уже имеющийся пиримидиновый. Сначала мы синтезировали 2,4-диметилпиримидон-6 (23) и изучили алкилирование его натриевой соли 4-хлорфенацилбромидом. При этом нами был выделен только Ы-изомер алкилирования 24 (Схема 33) (Как и в предыдущих случаях, в ИК-спектре соединения 24 наблюдались две полосы поглащения при 1655 см'1 и 1690 см"1.) Полученный Ы-изомер 24 был обработан смесью трифторметансульфокислоты и ее ангидрида; при этом было получено вещество, в ЯМР 'Н спектре которого наблюдался слабопольный сигнал протона образовавшегося оксазольного цикла при 10.88 м.д.

О о

АЛ

OEt

II;Nv>iH Г HCl сн,

ElONa 52%

Н,С

23 CIL

1) MeONa н с .0 2)RCOCH3Br *

35%

R=4-C1C4H4

Схема 33

YY°l

N^/N---\

Tf0H-Tf,0 , 54%

ILC.

TfO

CH,

Таким образом, мы успешно синтезировали неописанную ранее в литературе систему оксазоло[2,1-с]пиримидиния 25, содержащую метильную группу в положении 5 пиримидинового цикла (подкласс IVb). Далее мы изучили реакцию соли 25 с пиперидином. По аналогии с рециклизацией катионов IIb, можно было ожидать атаки амина по положению 9, раскрытия оксазольного цикла и его перегруппировки с образованием системы 8-азаиндолизина (пирроло[1,2-а]пиримидина). Анализ полученного вещества, однако, показал, что атаке нуклеофила подвергся пиримидиновый цикл. В спектре ЯМР 'н полученного продукта наблюдался синглет при 2.28 м.д (ЗН), синглет при 3.95 м.д. (2Н), сигнал одного протона в ароматической области при 7.28 м.д. и сигналы арильной группы. В спектре ЯМР 13С наблюдался сигнал при 201.5 м.д., характерный для карбонильного атома углерода. В масс-спектре полученного вещества наблюдался пик молекулярного иона с массой 235. Из этих данных следует, что в ходе реакции соли 25 с пиперидином селективно образуется 1-[5-(4-хлорфенил)1,3-оксазол-2-ил]ацетон 26 (Схема 34).

R=4-CICbH, Схема 34 19

Таким образом, мы обнаружили, что в отличие от солей 5-метилоксазоло[3,2-а]пиримидиния IIb, изомерная соль 5-метилоксазоло[2,1-с]пиримидиния IVb при действии вторичного амина претерпевает раскрытие пиримидинового цикла с дальнейшей частичной деструкцией. Продуктом этого превращения является функционализованный оксазол 26.

Подводя краткий итог, можно заключить, что продуктами реакций ряда солей оксазолоазиния II, III, IV с нуклеофилами являются соединения оксазольного ряда. На примере синтеза 2-аминооксазолов 4f-l (из солей оксазоло[3,2-а]пиримцдиния IIa), 2-ацилоксазола 22 (из соли оксазолопиразиния Illa) и 2-ацетонилоксазола 26 (из соли оксазоло[2,1-с]пиримидиния IVb) мы обнаружили перспективную синтетическую стратегию синтеза 5-арилоксазолов, содержащих функциональную группу в положении 2 (Схема 35).

аАО

Схема 35

8.3 Синтез соли 1,3,4-оксадиазоло[3,2-а]пиримидиния V и её реакция со вторичным амином.

Соли оксадиазоло[3,2-а]пиримидиния V описаны в литературе и известны примеры реакций (с СН-кислотами и первичными аминами), где раскрытию подвергался оксадиазольный цикл. Между тем, в реакциях со вторичным аминами направление раскрытия цикла могло быть иным. Мы воспроизвели методику синтеза соли 5-метилоксадиазоло[3,2-а]пиримидиния 28 и изучили ее взаимодействие со вторичным амином (Схема 36).

!>ЕЮН

V-04 ДА Н3С N Т >_R -.. Т I. У-я

М...Г ..г,г,

2) BtyAcONa N~-N НСЮ,

L. сю

HjN

85% 27 «% CH,CI0'' 28

N NH,

R = 4-CIC,H<

Схема 36

В реакции с 2 эквивалентами морфолина нами было выделено вещество, в ЯМР 'Н спектре которого наблюдались сигналы вошедшего остатка морфолина (3.62 и 3.93 м.д.), сигналы двух метильных групп (2.32 и 2.45 м.д.), сигнал протона пиримидинового цикла при 7.13 м.д. и ароматические сигналы 4-хлорфенильного заместителя. Мы определили структуру полученного соединения при помощи РСА (Рис. 14). Оказалось, что при действии морфолина на соль 28

раскрытию подвергся оксадиазольиый цикл, что привело к образованию стабильного пиридиний-Ы-имидата 29 (Схема 37), диполярная структура которого аналогична структуре Ы-окисей и Ы-илидов азинов.

"^rVHSj'Vr^

R = 4-CIC.H,

Схема 37

а- ✓ Г Д

а !

Рис. 14

Вследствие пониженной электрофильности карбонильной (точнее, амидной) группы, соединение 29 не подвергается циклизации с образованием пиразольного цикла. Циклизация не происходила и при действии оснований либо дегидратирующих агентов. Полученный результат, тем не менее, весьма важен для понимания закономерностей оксазол-пиррольной прегруппировки в ряду катионов I, II. Илидные интермедаты, наличие которых мы предполагали, изучая реакцию катионов оксазоло[3,2-а]пиримидиния IIb со вторичными аминами и алкоголятами (см. Схему 19) были крайне нестабильны и быстро циклизовались в пирролы. В реакции раскрытия соли 28 (аза-производного солей Ib, IIb) образуется стабильный аза-аналог этих гипотетических илидов, устойчивое соединение 29.

Проведенный нами анализ свойств аза-производных катионов оксазолопиридиния I - катионов II, III, IV и V - позволяет сделать важный вывод о границах применимости оксазол-пиррольной перегруппировки в ряду других оксазоло-азаниевых солей. Рециклизация оксазольного кольца в пиррольное протекает только в случае солей IIb, производных 5-метилоксазоло[3.2-а]пиримидиния.

9. Квантово-химическая интерпретация полученных результатов

В заключительном разделе мы попытались связать полученные нами экспериментальные результаты с теоретическими расчетами. Мы расчитали полные («естественные») заряды как в незамещенных катионах I-V, так и в системах, содержащих метальную группу в положении 5. Расчет проводился методом DFT/B3LYP 6-31G*. Кроме того, для каждого из катионов I-V была расчитана энергия нейтрального аддукта с анионом диметиламина по положениям 5 и 9, Схема 38.

Схема 38

Именно такие аддукты, вероятно, образуются при присоединении к этим катионам диметиламина с последующей потерей протона. Поскольку для анализа амбидентности важны не абсолютные значения энергии адцуктов, а разница ДЕ в энергиях С-5 и С-9 аддуктов, в Таблице 9 приведена формула наиболее стабильного аддукта для каждой из рассматриваемых систем и разница в энергии с менее стабильным изомером (ккал/моль).

Таблица 9. Квантово-химические расчеты зарядов и энергий аддуктов систем 1-У

Заряды на катионе (5-Н) ДЕ Заряды на катионе (5-СНз) ДЕ

-0.17 0.69 -0.09 II ♦ />009 -0.17 Ч^Л^У 0.1 0.04 СО 1 1а-С5, 5.43 ккал/моль -0.17 0.64 -0.08 II, Л 0.09 -0.19 °-391н3 003 ф сн3 1Ь-С9, 0.35 ккал/моль

II .. 0.77 II. /> 0.16 -0.28 0.08 -009 1 На-С5,9.78 ккал/моль II, /> 0.16 -0.29 0.29Г -о<о СН, Со Нзс у- ИЬ-С5, 5.51 ккал/моль

III 0,6 0.00 0.01 -009 ^N11 1 Ша-С5,2.94 ккал/моль °-00 0.54 Т 1С/>о-1« 0.01 0.22) -0.10 сн3 сн3 ШЬ-С9, 3.11 ккал/моль

IV -0.31 0.59 0.09 1 II, /> 0.15 0.31 -0.09 ггу 1 Ка-С5, 5.62 ккал/моль -0.31n.60 а09ГГ>0.15 0.51Г -0-09 СН3 СН3 1УЬ-С9, 2,46 ккал/моль

V II ♦ >0.40 -0.28 Ч^^р) 0.10 .СО N 11 1 \'а-С5, 8.08 ккал/моль V 0.76 0.12 II, /> 0.40 -0.28 Ц^Г^' 0.31} сн3 V сн3 УЬ-С9, 2,49 ккал/моль

Рассмотрим вначале электростатический фактор (зарядовый контроль, связанный с кинетикой процесса). Из данных Таблицы 9 следует, что во всех рассмотренных системах имеются два ярко выраженных электрофильных центра - атомы С-5 и С-9, причем наибольший положительный заряд локализован на атоме С-9 и этот заряд практически не зависит от наличия заместителя в положении 5. В катионах систем 1-У, имеющих в положении 5 метальную группу заряд на атоме С-5 существенно выше, чем в катионах незамещенных систем. Следует отметить, что для катиона IV заряд в положении 5 является наивысшим по сравнению с другими катионами 1-111, V (как для 5-СНз-замещенной так и для незамещенной системы). Можно предположить, что необычный механизм раскрытия 5-метил-замещенной соли 25 (Схема 34) связан именно с этим фактором.

Теперь рассмотрим термодинамический аспект, связанный с энергетикой интермедиатов. Этот аспект отражает степень ароматичности аддуктов присоединения (я-составляющая) а также учитывает и ст-составляющую (отталкивание между метальной группой и вошедшим нуклеофилом

для 5-замещенных систем). Энергия аддуктов присоединения диметиламина по положению 5 незамещенных систем всегда выгоднее, чем энергия аддуктов присоединения по атому С-9. Для системы оксазоло[3,2-а]пиридиния I полученные расчеты полностью соответствуют известным в литературе даннным. Для незамещенных по положению 5 систем II и III это подтверждается полученными экспериментальными результатами (энергетически выгодные аддукты Па-С5 и Ша-С5 отвечают наблюдаемому раскрытию азинового цикла).

Немного сложнее выглядят расчетные данные для аддуктов систем с метальной группой (тип Ь). Для катионов I и V более выгодным является адцукт по атому С-9, что хорошо объясняет протекание оксазол-пиррольной перегруппировки в случае 5-СНз-катиона 1Ь и образование аза-илида из катиона V. Между тем, стабильность аддуктов НЬ-С5, 1УЬ-С9 противоречит экспериментально наблюдаемому поведению 5-СНз-гомологов оксазолопиримидиния в реакциях со вторичными аминами, и объяснение, вероятно, следует искать в комбинации электростатических факторов и энергетике раскрытых форм.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны удобные методы синтеза солей оксазоло[3,2-а]пиримидиния из оксазолов и пиримидинов.

2. Исследовано взаимодействие солей оксазоло[3,2-а]пиримидиния с нуклеофилами различной природы, выявлены основные закономерности и направление раскрытия оксазольного и пиримидинового циклов в зависимости от природы нуклеофилов и заместителей в пиримидиновом и оксазольном цикле.

3. Разработан новый удобный метод синтеза функционализованных пирроло[1,2-с]лиримидинов рециклизацией солей 5-метилоксазоло[3,2-а]пиримидиния и их циклогомологов.

4. Обнаружена необычная трансформация соли 2,3-дифенил-5,7-диметилоксазоло[3,2-а]пиримидиния в 2-аминоимидазолы, включающая двойную деструкцию оксазольного и пиримидинового фрагментов исходного бицикла.

5. На основе исследования региоселективности алкилирования пиримидонов и пиразинонов а-галогенкарбонильными соединениями разработаны методы синтеза ранее неизвестных гетероциклических систем оксазоло[3,2-а]пиразиния и оксазоло[2,1-с]пиримидиния.

6. Разработан новый удобный метод синтеза 2-замещенных оксазолов из соединений пиримидинового и пиразинового ряда через промежуточное образование солей оксазоло-азиния.

7. Проведено сравнительное изучено направление раскрытия циклов для серии аза-аналогов катиона оксазоло[3,2-а]пиридиния.

8. Сделана попытка теоретической интерпретации направления раскрытия изученных катионоидных систем под действием нуклеофилов.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. V. В. Rybakov, A. A. Tsisevich, К. V. Nikitin, V. A. Alifanov, Е. V. Babaev «1-(2-охо-2-{4-chIorophenyl)ethyl)-2(lH)-pyrimidone»,/icto Cryst., 2006, Е62, о2546-о2547

2. V. В. Rybakov, V. L. Alifanov, P. V. Gormay, E. V. Babaev «l-[(4-Chlorobenzoyl)methyl]-4,6-dimethyl-2( lH)-pyrimidone», Acta Cryst., 2006, E62(9), o3840-o3841.

3. E. В. Бабаев, В. Л. Алифанов «Гетероциклы с мостиковым атомом азота Сообщение 17. Рециклизации перхлората 2,3,5,7-тетраметилоксазоло[3,2-а]пиримидиния под действием простейших нуклеофилов», Известия АН, Сер. Хим., 2007, 8, С. 1611-1614.

4. Е. В. Бабаев, В. Л. Алифанов, А. В. Ефимов. «Соли оксазоло[3,2-а]пиридиния и оксазоло[3,2-а]-пиримидиния в органическом синтезе», Известия АН, Сер. Хим., 2008,4, С. 837-848.

5. V. В. Rybakov, V. L. Alifanov, Е. V. Babaev <<2-(4-Bromophenyl)oxazolo[3,2-a]pyrimidinium perchlorate» Acta Cryst., 2006, E62, o4578-o4580

6. V. B. Rybakov, V. L. Alifanov, E. V. Babaev «5-(4-Bromophenyl)-l,3-oxazol-2-amine», Acta Cryst., 2006, E62, o4746-o4747.

7. V. B. Rybakov, V. L. Alifanov, E. V. Babaev «2-(4-Bromophenyl)-5,7-dimethyI[l,3]oxazolo[3,2-a]-pyrimidin-4-ium perchlorate», Acta Cryst., 2006, E62, o4809-o4811.

8. V. L. Alifanov, E. V. Babaev «Novel and Efficient Synthesis of 2-Aminooxazoles from Pyrimidine-2-one», Synthesis, 2007, N2, P. 263-270.

9. В. Л. Алифанов, П. В. Гормай, Е. В. Бабаев «Синтез и рециклизации солей оксазоло[3,2-а]пиримидиния». Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005» (12-15 апреля 2005 года), секция химия, Т. 1, Москва, МГУ. С.132.

10. В. Л. Алифанов, А. А. Цисевич, П. В. Гормай, Е .В. Бабаев «Новые перегруппировки в ряду оксазола и пиримидина», VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии, 22-26 июня 2005 г., г. Казань, Тезисы докл. У-9, С.32.

11. Е. В. Бабаев, В. Л. Алифанов, П. В. Гормай, Д. С. Ермолатьев «Новые превращения солей пиримидиния и азолопиримидиния в реакциях с нуклеофилами», XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, 23-28 сентября 2007 г., Москва, Тезисы докл. Т. 5, С. 456.

12. В. Л. Алифанов, В. В. Пендюх, П. В. Гормай, Е. В. Бабаев «Новые рециклизации аза-производных катионов оксазоло[3,2-а]пиридиния, Синтез природных морских алкалоидов - производных 2-аминоимидазола», X Молодежная конференция по органической химии, 2007 г, ИОХ УНЦ РАН, г. Уфа, Сб. тезисов, У10.

13. В. Л. Алифанов, О. И. Шматова, В. В. Пендюх, Е. В. Бабаев «Новые стратегии синтеза 2-замещенных оксазолов». Сборник трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», Тезисы докладов XI Всероссийской конференции (ред. А.П.Кривенько), Саратов, 22-26 сентября 2008 г., С.24.

14. Е. V. Babaev, A. A. Tsisevich, V. L. Alifanov, D. S. Ermolatyev «2-amino-l,3-azoIes from pyrimidines»,! 1th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, August 28 - Sept. 1,2005, Brno, Slovak Republic, Book of Abstracts, OC12

15. V. L. Alifanov, P. V. Gormay, E. V. Babaev «Novel strategies to pyrrolo[l,2-c]pyrimidines and 2-aminoimidazoles via oxazolo[3,2-a]pyrimidinium salts», 4 1 Eurasian Meeting on Heterocyclic chemistry, August 27-31,2006, Thessaloniki, Greece, Book of Abstracts, 4-OC-15, P. 133.

16. E. V. Babaev, A. V. Efimov, V. L. Alifanov «Novel synthesis of pyrrole from oxazole ring», The 10* Eurasia Conference on Chemical Sciences, Manila, Philippines, 7-11 January 2008. Book of Abstracts, P.57

Заказ № 120-р/11/2011 Подписано и печать 22.11.2011 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1.2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru: е-таИ:infoCiijcfr.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Алифанов, Вадим Леонидович

I. Введение З

II. Литературный обзор

11.1. Введение

11.2. Методы синтеза бициклических солей азоло[3,2-а]пиримидиния и 5 направление их реакций с нуклеофилами

И.2.1. Синтез бициклических катионов 1-5 из азолов (стратегия А).

2.2. Синтез бициклических катионов 1-5 из пиримидинов (стратегия В).

11.3. Реакции солей азоло[3,2-а]пиримидиния 1-5 с нуклеофилами

11.4. Способы синтеза солей оксазоло[3,2-а]пиридиния

11.5. Трансформации солей оксазолопиридиния 6 под действием нуклеофилов

11.6. Другие аза-аналоги солей оксазоло[3,2-а]пиридиния

Введение диссертация по химии, на тему "Аза-аналоги солей оксазоло[1,2-а]пиридиния: синтез и трансформации под действием нуклеофилов"

Склонность ароматических гетероциклов к реакциям гетеролитического раскрытия кольца по связи углерод - гетероатом резко отличает их от карбоциклов. При раскрытии гетероцикла образующийся ациклический фрагмент может замыкаться в новый цикл. Подобные процессы, рециклизации одних гетероциклов в другие, нередко приводят к структурам с необычным расположением функций, зачастую недоступным другими методами и широко используются в современном органическом синтезе. Весьма часто рециклизации являются неординарными стратегиями синтеза биологически активных соединений, красителей, соединений с другими полезными свойствами. Поиск новых примеров рециклизаций остается актуальной задачей органической химии.

В случае конденсированных гетероароматических циклов имеющих, как минимум, два сочлененных гетероядра, раскрытию и рециклизации может подвергаться любое из аннелированных гетероциклических колец, и направление раскрытия трудно предугадать априорно. Интересной модельной системой, в которой раскрытию и рециклизации могут подвергаться циклы разной природы, является класс катионоидных гетероароматических систем с мостиковым атомом азота, в которых оксазольный фрагмент конденсирован с азиновым циклом. с нуклеофилами изучены крайне слабо. Теоретически, их можно получать как из азинов, так и из оксазолов, однако проблема их синтеза разработана крайне слабо.

В этой связи, задача изучения путей синтеза, свойств и реакционной способности мостиковых оксазоло-азинов является актуальной. Такие гетероциклы могли бы служить перспективными реагентами для синтеза различных классов веществ (замещенных азолов, азинов, азолоазинов).

Настоящая работа посвящена разработке путей синтеза таких гетероциклов, и в первую очередь, солей оксазоло[3,2-а]пиримидиния, изучению их превращений под действием различных нуклеофилов и выявлению факторов и закономерностей, позволяющих управлять региоселективностью раскрытия 5- и щестичленных циклов.

Каждое из колец в таких бициклах пи-дефицитно и может подвергаться раскрытию и рециклизации. Между тем, литературные сведения об этом подклассе гетероциклов весьма скудны, и закономерности их реакций

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР II. 1. Введение

В соответствии с целями и задачами данной работы, первая часть литературного обзора (разделы П.2 - П.З) будет посвящена химии ароматических катионов азолопиримидиния с мостиковым атомом азота:

Подкласс триазолопиримидинов (Х^Я, У=>1) нами не рассматривается; также вне нашего рассмотрения остаются различные бензо-конденсированные системы. Основное внимание уделено трем семействам катионов 1, 2, 3 , в которых пиримидиновый цикл сочленен с 1,3-азолом:

12 3 а также их 3-аза-аналогам - пиримидо-аннелированным производным 1,3,4-оксадиазола и 1,3,4-тиадиазола 4 5:

Заметим, что если в положениях 2, 3, 5, 6, 7 или 8 таких бициклов содержатся кислые группы АН, то при депротонировании таких групп из исходной катионоидной структуры могут образовываться либо мезоионные (в случаях положений 2, 3, 6), либо ковалентные соединения (положения 5, 7). Типы подобных структур представлены на примере производных катиона 1:

Рассмотрение данных ковалентных соединений выходит за рамки данного обзора. В основном, наше внимание будет сосредоточено на способах синтеза и реакциях катионоидных азолопиримидинов с нуклеофилами.

Во второй части литературного обзора (разделы П.4 - П.7) мы рассмотрим методы синтеза бициклических катионов оксазолия (оксадиазолия), аннелированных по связи N(1) -С(2) и их известных аза-производных, в которых дополнительная аза-группа расположена как в пяти- так и в шестичленном цикле. Мы рассмотрим катионы оксазоло[3,2-а]пиридиния 6 оксазоло[3,2-а]пиридазиния 7 и оксадиазоло[3,2-а]пиридиния 8. Также, в этой части обзора будут подробно рассмотрены реакции солей 6-8 с различными нуклеофилами.

-О

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

V. выводы

1. Разработаны удобные методы синтеза солей оксазоло[3,2-а]пиримидиния из оксазолов и пиримидинов.

3. Разработан новый удобный метод синтеза функционализованных пирроло[1,2-с]пиримидинов рециклизацией солей 5-метилоксазоло[3,2-а]пиримидиния и их циклогомологов.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Алифанов, Вадим Леонидович, Москва

1. Е.В.Бабаев, В. JI. Алифанов, А. В. Ефимов. Соли оксазоло3,2-а.пиридиния и оксазоло[3,2-а]пиримидиния в органическом синтезе.// Известия АН, Сер. Хим., 2008, № 4, с. 837-848.

2. Д. Джоуль, К. Миллс. Химия Гетероциклических Соединений, М. «Мир», 2004, с. 256.

3. S. Tamura, М. Ono. Reaction of heterocyclic amino compound with malonaldehyde derivatives. // Chem. Pharm. Bull., 1978, 26, p. 3167-3177.

4. С. И. Шульга, В. А. Чуйгук. Реакция солей 2-аминотиазолов с 1,1,3,3-тетраэтокси-пропаном. // Укр. Хим. Журн., 1972, 38, № 2, с. 169-171.

5. С. И. Шульга, В. А. Чуйгук. Тиазоло3,2-а.пиримидиниевые соли. Синтез из солей а-аминотиазолов и симметричных ß-дикетонов.// Укр. Хим. Журн., 1970, 36, № 5, с. 483-485.

6. С. И. Шульга, В. А. Чуйгук. Реакция солей 2-аминотиазолов с несимметричными ß-дикетонами. // Укр. Хим. Журн., 1971, 37, № 4, с. 350-353.

7. С. И. Шульга, В. А. Чуйгук. Конденсация 2-аминотиазолов, 2-аминобензотиазолов и их солей с ß-хлорвинилкетонами. //ХГС, 1972, № 5, с. 632-636.

8. С. И. Шульга, В. А. Чуйгук. Реакция 2-аминотиазолов с ß-хлорвинилкетонами. // Укр. Хим. Журн., 1971, 37, № 3, с. 257-260.

9. С. И. Шульга, В. А. Чуйгук. Реакция солей 2-аминотиазолов с ß-хлорвинилальдеги-дами. // Укр. Хим. Журн., 1973, 39, № 1, с. 66-68.

10. В. А. Чуйгук, Е. А. Лещенко. Пиримидо(2,1-Ь)бензоксазолиевые и оксазоло(3,2-а)-пиримидиниевые соли. // Укр. Хим. Журн., 1974, 40, № 6, с. 633-635.

11. Е. В. Бабаев. Дис. докт. хим. наук, МГУ им. Ломоносова, Москва, 2007, с. 165

12. М. К. Порделли, В. В. Оксанич, В. А. Чуйгук. Конденсация солей 2-амино-1,3,4-тиадиазолов с ß-хлорвинилкетонами, ß-хлорвшшлальдегидами и 1,1,3,3-тетра-этоксипропаном. И ХГС, 1973, №9, с. 1285-1288.

13. М. К. Порделли, В. А. Чуйгук. Конденсация солей 2-амино-1,3,4-тиадиазолов с нессиметричными ß-дикетонами. II ХГС, 1973, №2, с. 199-201.

14. В. А. Чуйгук, К.В.Федотов, Ю. П. Бойко, И. П. Бачковский, Г. М. Голубишина, О. М. Мостовая. Синтез солей 1,3,4-оксадиазоло3,2-а.пиримидиния.// ХГС, 1973, №11, с. 1432-1440.

15. Г. М. Голубишина, Г. Н. Поштарук, В. А. Чуйгук. Конденсация солей N-алкилзамещенных амино-симм-триазолов с Р-дикетонами и Р-хлорвинилкетонами. // ХГС, 1974, №4, с. 491.

16. С. К. Bradsher, D. F. Lohr. New Aromating Systems Having a Fused Thiazolium Ring. // J. Het. Chem., 1967,4, p. 75-79.

17. А. В. Борисов, Г. H. Борисова, Ю. А. Никонова, В. К. Османов, Ж. В. Мацулевич. Циклоприсоединение 4,6-диметилпиримидин-2-сульфенилхлорида по ацетиленовой связи И ХГС, 2003, № 8, с. 1273-1274.

18. J. Liebscher, A. Hassoun. Synthesis of thiazolo3,2-a.pyrimidines and oxazolo[3,2-ajpyrimidinium salts from 3-isothiocyanato-2-propeniminium salts and a-aminocarbonyl compounds. II Synthesis, 1988,10, p. 816-820.

19. S. Ponnala, S. Т. V. S. Kiran Kumar, B. A. Bhat, D. P. Sahu. Synthesis of Bridgehead Nitrogen Heterocycles on a Solid Surface. // Synth. Comm., 2005, 35, №7, p. 901-906.

20. W. W. Paudler, L. S. Helmick. Position of protonation and of N-methylation in the s-triazolol,5-a.pyrimidine ring system. // J. Heterocycl. Chem., 1968, 5, p. 691-693.

21. D. S. Ermolat'ev, E. V. Babaev, E. V. Van der Eycken. Efficient One-Pot, Two-Step, Microwave-Assisted Procedure for the Synthesis of Polysubstituted 2-Aminoimidazoles. // Org. Lett., 2006, 8, № 25, p. 5781-5784.

22. D. S. Ermolat'ev, E. V. Eycken. A Divergent Synthesis of Substituted 2-Aminoimidazoles from 2-Aminopyrimidines. // J. Org. Chem., 2008, V. 73, №17, p. 6691 6697.

23. D. S. Ermolat'ev, E. P. Svidritsky, E. V. Babaev, E. Van der Eycken. Microwave-assisted synthesis of substituted 2-amino-lH-imidazoles from imidazol,2-a.pyrimidines.// Tetrahedron Letters, 2009, 50, № 37, p. 5218-5220.

24. G. Illuminati. Nucleophilic heteroaromatic substitution. // Adv. Heterocycl. Chem., 1964, 3, p. 275-283.

25. D. J. Brown, E. Hoerger, S. F. Mason. Simple pyrimidines. III. Methylation and structureof the aminopyrimidines. // J. Chem. Soc., 1955, p. 4035-4040.

26. А. А. Цисевич, Дис. канд. хим. наук, МГУ им. Ломоносова, Москва, 2005, с. 125.

27. Р. В. Koswatta, С. J. Lovely. Structure and synthesis of 2-aminoimidazole alkaloids from Leucetta and Clathrina sponges. //Nat. Prod. Rep., 2011, 28, p. 511-528.

28. H. Hoffman, T. Lindel. Synthesis of the Pyrrole-Imidazole Alkaloids. // Synthesis, 2003, № 12, p. 1753.

29. В. А. Чуйгук, Ю. M. Воловенко. Действие основания на соли 1,3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидиния. //ХГС, 1974, № 12, с. 1459-1464.

30. И. П. Бачковский, В. А. Чуйгук. Соли 1,3,4-оксадиазоло3,2-а.пиримидиния. // ХГС, 1975, №11, с.1493-1498.

31. С. К. Bradsher, М. F. Zinn. The pyrido2,l-b.oxazolium cation A new aromatic system. II J. Heterocycl. Chem., 1964,1, p. 219-222.

32. С. K. Bradsher, M. F. Zinn. Oxazolo3,2-a.pyridinium salts. // J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, p. 66-70.

33. H. H. Wasserman, F. J. Vinick. Mechanism of the Robinson-Gabriel synthesis of oxazoles. II J. Org. Chem., 1973, 38, p. 2407-2408.

34. Д. А. Майборода, E. В. Бабаев, JI. В. Гончаренко. Синтез и изучение спектральных и фармакологических свойств 1-амино-4-5-арилазолил-2.-бутадиенов. // Хим. форм, журн,, 1998, 32, № 6, с. 24-28.

35. Д. А. Майборода, Дис. канд. хим. наук, МГУ им. Ломоносова, Москва, 1998, с. 165

36. Е. V. Babaev, А. V. Efimov, D. A. Maiboroda, К. Jug. Unusual Ambident Behavior and Novel Ring Transformation of Oxazolo3,2-a.pyridinium Salts.// Eur. J. Org. Chem., 1998, l,p. 193-196.

37. E. В. Бабаев, А. В. Ефимов, Д. А. Майборода. Гетарены с мостиковым атомом азота. 1. Фенацилирование 2-замещенных 6-метилпиридинов. II ХГС, 1995, 8, с.1104.

38. Ефимов А. В., Дис. канд. хим. наук, МГУ им. Ломоносова, Москва, 2006, с. 137.

39. Е. V. Babaev, А. V. Efimov, A. A. Tsisevich, A. A. Nevskaya, V. В. Rybakov. Synthesisof 5-alkoxyindolizines from oxazolo3,2-a.pyridinium salts. // Mendeleev Comm., 2007, 17, N2, p. 130.

40. D. V. Albov, V. B. Rybakov, E. V. Babaev, L. A. Aslanov. 2-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-7,8-dihydro-6H-cyclopentae.[l,3]oxazolo[3,2-a]pyridin-9-ium Perchlorate. // Acta Cryst., Section E, 2004, E60, o2313.

41. Д. В. Альбов, Дис. канд. хим. наук, МГУ им. Ломоносова, Москва, 2005, с. 140.

42. Д. В. Альбов, В. Б. Рыбаков, Е. В. Бабаев, Л. А. Асланов. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 13. Строение замещенных производных тетрагидрохинолина. // Кристаллография, 2004, № 3, с. 49.

43. D. V. Albov, V. В. Rybakov, E. V. Babaev, L. A. Aslanov. 2-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cycloheptae.[l,3]oxazolo[3,2-a]pyridin-l 1-ium Perchlorate, Acta Cryst., Section E, 2004, E60, ol096.

44. D. V. Albov, V. B. Rybakov, E. V. Babaev, L. A. Aslanov. 2-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-6,7,8,9,10,1 l-hexahydrocyclooctae.[l,3]oxazolo[3,2-a]pyridin-12-ium Perchlorate. // Acta Cryst., Section E, 2004, E60, ol301.

45. D. V. Albov, E. I. Turubanova, V. B. Rybakov, E. V. Babaev, L. A. Aslanov. 2-(4-Bromophenyl)-8-cyano-5,7-dimethyloxazolo3,2-a.pyridin-l-ylium Perchlorate. // Acta Cryst., Section E, 2004, E60, ol303.

46. О. С. Мазина, Дис. канд. хим. наук, МГУ им. Ломоносова, Москва, 2005, с.150.

47. А. А. Буш, Дис. канд. хим. наук, МГУ им. Ломоносова, Москва, 2006, с. 140.

48. A. A. Bush, E. V. Babaev. Synthesis of 6-Nitroderivatives of Oxazolo3,2-a.-pyridines and Their Reactions with Nucleophiles. II Molecules, 2003, 8, p. 460.

49. Z.-G. M. Kazhkenov, A. A. Bush, E. V. Babaev. Dakin-West Trick in the Design of

50. Novel 2-Alkyl(aralkyl) Derivatives of Oxazolo3,2-a.pyridines. // Molecules, 2005, 10, p. 1109.

51. H.Pauls, F. Krohnke. Untersuchungen an 2-Chlorpyridinium-Salzen, I Dipyridol,2-a: r,2'-c.imidazol-10-ium- und Pyrido[2,l-b]oxazolium-Salze.// Chem. Ber., 1976, 109, p. 3646-3655.

52. E. В. Бабаев, В. Б. Рыбаков, И. А. Орлова, А. А. Буш, К. В. Маерле, А. Ф. Насонов. Новые мезоионные системы ряда азолопиридина. 1. Синтез и строение тиазоло3,2-а.пиридиний-2 тиолата. И Изв. АН. Сер. хим., 2004, с. 170.

53. Е. V. Babaev, A. F. Nasonov. Formation of oxazoles from 2-methylsulfanyl-N-phenacylpyridinium salts. // ARKIVOC, 2001, 2, p. 139.

54. Д. Г. Ким, Г. Г. Скворцова. Гетероциклизация 2-(винилокси)пиридина. И ХГС., 1986, 10, с. 1396.

55. R. Н. Good, G. Jones. The synthesis of oxazolo3,2-a.pyridinium salts. // J. Chem. Soc. C,1970, p. 1938.

56. E. V. Babaev. Fused Munchnones in Recyclization Tandems. // J. Heterocycl. Chem., 2000, 37, p. 519.

57. A. R. Katritzky, A. Zia. Reacton of five-membered heteroaromatic oxonium kationes with amines. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1982, p. 131.

58. G. Markl, S. Pflaum. 1.3A3-Azaphospholo1.2-a.pyridine 1.2.4.X,3-diazaphospholo[1.5-a]pyridine - 1.3>»3-azaarsolo[1.5-a]pyridine - 1.2.4X3-diazaarsolo[1.5-a]pyridine.// Tetrahedron Lett., 1987, 28, № 14, p. 1511.

59. E. В. Бабаев, К. Ю. Пасичниченко, Д. А. Майборода. Амбидентные свойства ядра оксазоло3,2-а.пиридиния в реакциях с нуклеофилами: прогноз и эксперимент. // ХГС, 1997, № 3, с. 397.

60. Е. В. Бабаев, С. В. Боженко, Д. А. Майборода. Синтез 1-нитро-2-фенилиндолизина рециклизацией соли оксазоло3,2-а.пиридиния под действием нитрометана. //

61. Изе. АН. Сер. хим., 1995, с. 2298.

62. Е. В. Бабаев, С. В. Боженко. Синтез ядра индолизина трансформацией катиона оксазоло3,2-а.пиридиния под действием ацетилацетона. // ХГС, 1997, № 1, с. 141.

63. Е. V. Babaev, S. V. Bozhenko, D. A. Maiboroda, V. B.Rybakov, S. G. Zhukov. Unexpected Ring Opening of Oxazolo3,2-a.pyridinium Cation in Reaction with MeONa. II Bull. Soc. Chim. Belg., 1997, 106, N 11, p. 631.

64. В. Б. Рыбаков, E. В. Бабаев, А. А. Цисевич, А. В. Аракчеева, А. Т. Шонлебер. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 9. Рентгеноструктурное исследование сопряженных аминодиенов. // Кристаллография, 2002,47, №6, с. 1042.

65. P. Tielmann, С. Hoenke. Optimisation, scope and limitations of the synthesis of 5-aminoindolizines from oxazolo3,2-a.pyridinium salts. // Tetrahedron Lett., 2006, 47, N 4, P. 261.

66. K. Satoh, T. Miyasaka. The reaction of Oxazolo3,2-b.pyridazinum salts with hydroxylamines. // Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, N 11, p. 3811-3815.

67. K. Satoh, T. Miyasaka, K. Akagava. The synthesis of Oxazolo3,2-b.pyridazinum salts and their reactions with some C-nucleophiles. // Yakugaku Zasshi, 1977, 97, N 4, p. 422430.

68. G.V.Boyd, S. R. Dando. Synthesis of 1,3,4-oxadiazolium and l,3,4-oxadiazolo3,2-a.pyridinium salts. II J. Chem. Soc. Section C, 1970, p. 1397-1401.

69. K. Toshiko, J. L. Schuppiser, J. C. Schwaller, J. Streith. Photochemical syntheses of 1,2-diazepines. 11. Regiospecific synthesis of l,2-dihydro-l,2-diazepin-3-ones.// J. Org. Chem., 1980,45, N 25, p. 5095 5100.

70. P. Molina, A. Arques, I. Cartagena, P. M. Fresneda. Fused Mesoionic Heterocycles Analogues of Heptafulvene: Synthesis of 1, 3, 4-Thiadiazolo3, 2-a.Pyridylium-2-Methylides. // Synth. Comm., 1987, 17, N. 16, p. 1929- 1938.

71. A. Holy, A. Ludzisa, I. Votruba. Preparation of analogues of cytosine and 2-pyrimidone nucleosides. II Coll. Czech. Chem. Comm., 1984, 50, p. 393-415.

72. В. И. Гефенас, П. И. Вайнилавичус. Алкилирование 2-оксопиримидина этиловым эфиром бромуксусной кислоты. НХГС., 1984, № 10, с. 1429-1430.

73. Т. Benneche, L. Gandersen. (tert-Butyldimethylsilyloxy)methyl chloride: synthesis and use as N-protecting group in pyrimidinones. // Acta. Chem. Scand., 1988, B42, p. 384389.

74. G. Crank, H. Khan. Formation of thioamide derivatives from reactions of isothiocyanates with oxazol-2-amines. // Aust. J. Chem., 1985, 38, p. 447-458.

75. A. Cockerill, A. Deacon, R. Harrison, D. Osbornne. An improved synthesis of 2-amino-1,3-oxazoles under basic catalysis. // Synthesis, 1976, p. 591-593.

76. Ю. А. Шаранин. Реакции циклизации нитрилов. I. Синез 2-амино-4,5-диарил-оксазолов. IIЖ. Орг. Хим., 1980, 16, с. 2186-2188.

77. V. Wolf, Р. Hauschildt, W. Loop. Uber 2-amino-oxazole und ihre 2-p-amino-benzolsulfonyl.-derivative. II Chem. Ber., 1962, 52, s. 2419-2423.

78. R. Gompper, O. Christmann. 2-Aminooxazole. II Chem. Ber., 1959, 92, s. 1945-1949.

79. C. Tanaka, H. Nishiki. Synthesis of oxazolecarboxylic acid derivatives. VIII. Hydrogenolysis of aminooxazoles. II Yakugaku Zasshi. 1967, 87, № 1, p. 14-21.

80. A. van-Leusen, H. Jeuring, J. Widelmann, S. van Nispen. Synthesis of N-(Tosylmethyl)carbodiimides and their application in the synthesis of 2-amino-l,3-oxazoles from aldehydes. II J. Org. Chem., 1981,46, № 10, p. 2069-2072.

81. H.Beyer, H. Schilling. Uber die reactivitat des cyanharnstoff mit a-halogenketonen.// Chem. Ber., 1966, 99, s. 2110-2217.

82. G. Crank, M. Foulis. Derivatives of 2-aminooxazoles showing antiinflammatory activity. II J. Med. Chem., 1971, 14, № 19, p. 1075-1077.

83. P. A. Harris, M. Cheung, R. N Hunter. Discovery and Evaluation of 2-Anilino-5-aryloxazoles as a Novel Class of VEGFR2 Kinase Inhibitors. // J. Med. Chem., 2005, 48, №5, p. 1610-1619.

84. R. Buchan, M. Fräser, C. Shand. Azaindolizxnes. 5. Nucleophilic substitution on chloro-6-and -8-azaindolizines. II J. Org. Chem., 1978, 43, p. 3544.

85. P. Guerret, R. Jacquier, and G. Maury. // Bull. Soc. Chim. France, 1972, p. 3503.

86. Organic Synthesis. New York. Willey and sons. 1966, V. 46, p. 18-19.

87. R. G. Jones. A new synthesis of 2-hydroxy pyrazines. // J A CS, 1949, 71, p. 78-82.

88. H. R. Snyder, H. M. Foster. 2,6-dimethyl-4-hydroxypyrimidine. // J ACS, 1953, 76, p. 11882.

89. О. И. Протопопова, В. M. Сколдинов. Синтезы гетероциклов на основе тетраацеталя малонового диальдегида. //Ж. Общ. Хим., 1957, 27, с. 1276-1280.

90. В. С. Резник, А. А. Муслинкин, А. А. Ширшов, Н. А. Спиридонова. Реакции пири-мидиновых эфиров некоторых фосфорных кислот с изомерными бутиловыми спиртами. НЖ. Орг. Хим., 1999, 69, № 9, с. 1386-1388.

91. В.Я.Алексеева, Ю. А. Ботиков, И. В. Викторовский, К. А. Вьюнов. Конверсия 2-амино-5-фенил-1,3,4-оксадиазола в 3-фенил-5-алкокси-1,2,4-триазолы. // ХГС, 1986, №11, с. 1553-1556.