Новые синтетические стратегии в химии индолизина и его гетероаналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

БАБАЕВ Евгений Вениаминович

Новые синтетические стратегии в химии индолизина и его гетероаналогов

02.00 03 - органическая химия

003162113

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва-2007

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им М В Ломоносова

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Варламов Алексей Васильевич

РУДН

доктор химических наук, профессор

Шестопалов Анатолий Михайлович

ИОХ им Н Д Зелинского РАН

доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич

МГУ им М В Ломоносова

Ведущая организация

ИНЭОС им А Н Несмеянова

Защита диссертации состоится 2 ноября 2007 г в 11 00 на заседании Диссертационного совета Д 501 001 97 при Московском государственном университете им М В Ломоносова, аудитория 446

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им МВ Ломоносова

Автореферат разослан 2 октября 2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук

Кардашева Ю С

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из главных особенностей ароматических

гетероциклов является их склонность (в отличие от карбоциклов) к реакциям гетеролитического раскрытия кольца по связи углерод - гетероатом Образующийся при этом ациклический фрагмент нередко способен замыкаться в новый цикл Подобные процессы - рециклизации одних гетероциклов в другие - обычно протекают в одну стадию и приводят к структурам с необычным расположением функций, зачастую недоступным другими методами Хорошо известными примерами рециклизаций являются реакция Юрьева, реакция Гафнера, перегруппировки Димрота, Коста-Сагитуллина, Боултона-Катрицкого Рециклизации широко используются в современном органическом синтезе как неординарные стратегии для направленного дизайна биологически активных соединений, красителей, соединений с другими полезными свойствами Поиск новых примеров рециклизаций, несомненно, является актуальной задачей органической химии

В общем случае, разрыв связи в моноциклическом гетероцикле может протекать в различных положениях кольца с образованием разных ациклических соединений (или продуктов рециклизации) Еще более сложным образом может протекать раскрытие конденсированных гетероароматических циклов имеющих, как минимум, два сочлененных гетероядра В этом случае раскрытию и рециклизации может подвергаться любое из аннелированных гетероциклических колец, и направление раскрытия трудно предугадать априорно Интересной модельной системой, в которой раскрытию и рециклизации могут подвергаться циклы разной природы, является класс гетероаналогов индолизина I, имеющих пятичленный цикл (пиррол, оксазол, тиазол, имидазол), сочлененный по связи СК с пиридиновым либо пиримидиновым циклом

На протяжении последних 25 лет нами проводились системати- V

ческие исследования строения, путей синтеза и реакционной способ- 1 ^ ностя конденсированных гетероароматических систем I с мостико- "В 4 А

вым атомом азота В общем случае структуры этого класса могут И |

быть нейтральными (если X - атом углерода или азота) или "" гетероароматическими катионами (X = 0+, Э4", КК/), где А или В - аза- \ /

группа либо атом углерода с акцепторным заместителем, в системе (

может иметься третий цикл, присоединенный к любой паре атомов

Если бициклы I являются катионами (например, солями '

азолопири(ми)диния 1А), то в реакциях с нуклеофилами раскрытию и трансформации могут подвергаться как пяти-, так и шестичленный циклы, Схема 1*

Схема 1

([^А (Г? __

№ НХЧ (*> (б) Ч Ми N >

1А х

Следовательно, катионы 1А (и их бензо- и гетероаналоги) могли бы служить перспективными реагентами для синтеза различных классов гетероциклов (замещенных азолов, азинов, азолоазинов) Разработка путей синтеза подобных амбидентных конденсированных систем, выявление факторов и закономерностей, влияющих на региоселективиость раскрытия циклов (т е способы управления такими процессами) являются важной и актуальной проблемой

Если бициклы I являются нейтральными системами (индолизин и азаиндолизины Ш), то под действием нуклеофилов раскрытию и трансформации подвергается шестичленный цикл, причем исключительно в тех случаях, когда в нем содержится дополнительный электроно-акцепторный заместитель (А или В = N или С-М02), Схема 2 (Второй атом А или В на Схеме 2 всегда является атомом углерода) Случай (а) [X = N1 подробно изучен и отвечает перегруппировке Димрота Случай (б) [X = СН] отвечает перегруппировке Коста-Сагитуллина и

* В литературе имеются скудные данные о подобных превращениях, в основном для солей азолопиридиния (А = СН) Направление (а) реализуется для случая X = Я, № = ЖД а путь (б) - для случаев X = О, \У = Ж1", Р, Аэ Для изомерных бензологов тиазолопиридина направление раскрытия зависит от положения аннелированного бензольного ядра

Схема 2

R1

rV>

B^N

э» IB

R'

(а) X = N

А или В = N, А или В = CNO,

R" Nu.

t

I BN

Nu K

NH

г

R"

R"

исследован на ограниченном числе примеров Было найдено, что в ряду индолизинов такой рециклизации в индолы подвергаются 6(8)-нитроиндо-лизины ПА Поскольку ядро индола присутствует в структурах многих природных и лекарственных веществ, детальное исследование рециклизации индолизинового ядра (как необычного способа получения индолов) и изучение границ применимости этой реакции представляет собой отдельную актуальную проблему

Следует отметить, что в реакциях с нуклеофилами нитроиндолизины ПА проявляют свойства типичных я-дефицитных систем и, подобно тринитробензолу, легко образуют анионные аддукты ПАЛ, предшествующие раскрытию и трансформации пиридинового фрагмента, Схема 3 Схема 3

(б)Х = СН

А = N, В = СН, А или В = CN02

(g)4/т :Nu- «■ т Е

H(NO,)

IIA 2

В учебниках ядро индолизина традиционно рассматривается как типичная я-избыточная система, легко реагирующая с электрофилами Между тем, реакции нитроиндолизинов ПА с электрофильными реагентами до сих пор не исследовались, и в случае протекания подобных реакций было бы более корректно относить такие индолизины к тс-амфотерным системам (в соответствии с классификацией Альберти и Пожарского) ^Образующиеся продукты замещения ILA.2 могли бы еще более расширить круг субстратов, способных к превращению в функционализованные индолы по Схеме 2 Потенциальная я-амфотерность индолизинов ПА (склонность к реакциям Ae-/Se- и А^/Эм-типа по скелетньм атомам углерода) заслуживает самого пристального внимания как весьма необычный тип реакционной способности ароматических соединений

Нетипичным для индолизинов является и «обычное» нуклеофильное замещение уходящей группы в гетероциклическом ядре Согласно данным квантовохимических расчетов, наиболее /"j^N легко такое замещение должно протекать в положении 5 индолизина

^— | Между тем, анализ литературы показывает, что индолизины ПВ с

гетероатомной группой 5-Z (Z = Hai, SR, OR, NR2) практически неизвестны, пути их синтеза неочевидны, а вследствие этого вопрос о возможности нуклеофильного замещения в ядре индолизина остается открытым* Малодоступные соединения ряда ПВ интересны и с точки зрения их структурной эквивалентности биологически активным соединениям индольного ряда (при Z = OR изоструктурные индолы обладают психотропными свойствами)

Таким образом, систематическое изучение путей синтеза функционализованных индолизинов ПА^В и исследование феномена их я-амфотерности (возможности протекания реакций как с электрофилами, так и нуклеофилами, а также некоторыми диенофилами) представляет собой новую, актуальную и мало разработанную проблему химии гетероциклов

Желаемые 5-замещенные индолизины ПВ можно было бы получать по методу Чичибабина - циклоконденсацией 6-замещенных 2-пиколинов с а-галоген-карбонильными соединениями Выяснилось, что ожидаемые интермедиаты - пиридиниевые соли ШВ (Z=Hal) - спонтанно циклизуются в бициклические соли оксазолопиридиния IVB (путь (а) на Схеме 4) Казалось бы, эта стратегия дизайна 5-замещенных индолизинов является тупиковой Между тем, в ходе наших

* Единичный пример синтеза подобных струюур и их превращений (X = Е, С1) описан лишь в 2006 г

3

Схема 4

(6) Z = NRj, OR

исследовании выяснилось, что наиболее поразительным

свойством солей IVB явилось их превращение в желаемые 5-замещенные индолизины IIB (путь (б) на Схеме 4) под действием ряда нуклеофилов

В этой связи, новой актуальной проблемой, впервые поставленной и успешно решенной в настоящей работе, явилось детальное исследование открытой нами рециклиза-ции конденсированных оксазо-лов в пирролы, изучение границ ее применимости для всего семейства катионоидных субстратов 1А, содержащих различные заместители, аза-группы и дополнительные анкетированные циклы и исследование влияние природы реагентов и субстратов на закономерности протекания трансформации циклов

Неизвестное ранее участие азиниевых илидов в качестве интермедиатов раскрытия азольного цикла солей азолоазиния IA, (путь (б) на Схемах 1,4) выводит на передний план еще одну актуальную проблему - использование солей пири(ми)диния, замещенных в а-положении уходящей группой Z в качестве реагентов для органического синтеза Данные о реакционной способности таких солей (и их илидов) ограничиваются некоторыми циклизациями солей 2-гапогенпиридиния ША (путь (а) на Схеме 5) в азолопиридины 1С Аналогичные продукты могут получаться путем рециклизации бициклических солей IVA В этой связи, первой интересной проблемой является выяснение границ синтетической эквивалентности между катионоидными бициклами IVA и моноциклами ША

Вторая группа проблем, практически не затронутых в литературе, состоит в исследовании региоселективности реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения между илидами из солей ША и типичными диполярофилами (направления (б), (в) на Схеме 5) В зависимости от природы реагентов и степени согласованности процесса, правомерно ожидать как циклизаций с сохранением уходящей группы (например, с образованием 5-замещен-ных индолизинов IIB, путь (б)), так и ступенчатых реакций с вытеснением группы Z (путь (в)), приводящих к крайне малоизученным мезоионным гетероциклам V

Разработка стратегий синтеза ранее неизвестных бициклических мюнхнонов V (с различным паросочетанием гетеро-атомов X и Y) является еще одной

Схема в

OÄ

\ v

актуальной проблемой, решаемой в настоящей работе Исследование стабильности, структуры и реакционной способности таких систем (в процессах раскрытия циклов и рециклизации, а также в реакциях циклоприсоединения) составляет еще одно измерение в химии гетероаналогов индолизина I (катионного, нейтрального или мезоионного строения) и расширяет перспективы использования этого интересного класса соединений в органическом синтезе

Настоящая диссертационная работа является частью научных исследований, поддержанных грантами РФФИ 96-03-32953-а, 99-03-33076-а, 04-03-32823-а, 05-03-39022-ГФЕН а, 07-03-00921-а, атакжеЮТАв (00-0711)

Цель работы состояла в разработке новых стратегий синтеза соединений индолизинового ряда и их нейтральных, катионидных и мезоионных гетероаналогов, в изучении строения и реакционной способности получаемых соединений, а также в выявлении веществ с полезными для практического использования свойствами В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующие задачи

- Разработка короткого пути синтеза 6(8)-ншроиндолизинов (и их аналогов с другими акцепторными группами), исследование электрофильного замещения в таких системах, выяснение границ применимости рециклизации индолизинового ядра в индольное, изучение влияние заместителей на региоселективность реакций индолизинов с диенофилами,

- Поиск путей синтеза индолизинов ПВ с гетероатомной группой в положении 5, в частности, способных подвергаться «обычному» нуклеофильному замещению, неизвестному для индолизинов,

- Исследование механизма и границ применимости ранее неизвестной рециклизации конденсированных оксазолов (с аннелированным по связи С=И азиновым циклом) в пирролы, приводящей к 5-замещенным индолизинам. их конденсированным производным и аза-аналогам,

- Общий анализ региоселективности раскрытия катионов 1,3-азолопиридиния и 1,3-азолопиримидиния 1А с мостиковым атомом азота под действием различных нуклеофильных реагентов, изучение перспектив использования солей 1А в органическом синтезе,

- Исследование синтетической эквивалентности между солями оксазоло[3,2-а]пиридиния IV и солями Ы-фенаиил-2-/-пиридиния Ш (X — уходящая группа), изучение новых перспектив использования солей Ш в органическом синтезе, анализ синтетической эквивалентности «моноцикл - бицикл» для случая пиримидинов,

- Разработка стратегий синтеза малоизученных мезоионных азолопиридинов V, исследование их строения, реакционной способности и перспектив синтетического использования

Научная новизна. Синтезирована обширная серия новых веществ, в которых пятичленный цикл (пиррол или 1,3-азол) сочленен по связи СИ с пиридиновым либо пиримидиновым кольцом С широким использованием метода РСА систематически исследованы структурные закономерности в рядах молекул катионоидного, нейтрального или мезоионного строения

Для индолизина - структурного прототипа изучаемых семейств (традиционно трактуемого учебниками как я-избыточная система) - впервые доказана возможность протекания «обычного» нуклеофильного замещения и проявления неожиданных свойств л-амфотерности Изучены границы применимости рециклизации индолизинового ядра в индольное и обнаружена интересная (неизомеризационная) модификация этой перегруппировки Проведен теоретический анализ механизмов 8+2 циклоприсоединения к индолизинам и экспериментально найдены примеры необычного протекания таких реакций

Для систем катионоидного строения изучены реакции нуклеофильного раскрытия азольного или азинового циклов и обнаружены неизвестные ранее закономерности влияния природы реагента и заместителей в гетероциклическом субстрате на региоселективность раскрытия таких бициклов В ряду солей оксазолопири(ми)диния обнаружена беспрецедентная по новизне рециклизация оксазольного цикла в пиррольный, являющаяся новой стратегией синтеза ядра индолизина (а также его аза-аналогов и циклогомологов), изучены границы применимости этой реакции в химии гетероциклов Обнаружен новый подход к синтезу 2-замещенных 1,3-азолов из солей азолопири(ми)диния Найден новый тип сборки ядра тиазола, новые превращения солей пиримидиния в имидазолы, новый пример дизайна бензольного ядра из пиридинового при перегруппировке солей дипиридоимидазолия

В ряду мезоионных азолопиридинов впервые предложены удобные методы синтеза ранее неизвестного семейства бициклических мюнхнонов, в которых тиазольный цикл сочленен по связи СЫ с пиридиновым из пиридиниевых илидов с уходящей а-группой Получена широкая серия гегероаналогов таких систем - азолопиридиний-2-олатов (-тиолатов, -имидатов, -метидов) и обнаружена их аномальная (в сравнении с моноциклами) устойчивость, что позволило детально исследовать закономерности их необычного строения и перспективы использования в органическом синтезе как предшествеников катионоидных и нейтральных гетероциклов

Обнаружены ранее неизвестные генетические взаимосвязи между классами органических веществ катионоидного, нейтрального и мезоионного строения (принцип «каскадных рециклизации» мезоионных систем в катионоидные, а затем в нейтральные), между азинами и азолами (принцип «обращенных рециклизаций» через цепочку превращений азин - азолоазин - азол), между моноциклами и бициклами (на примере уникального одностадийного превращения солей пиридиния в оксазолы через бициклические оксазолопиридины), между трициклами разной топологии (взаимопревращения систем линейного, ангулярного и иери-конденсированного строения)

Практическая значимость работы. На основе рециклизаций мостиковых катионоидных систем предложены оригинальные стратегии дизайна полиядерных гетероциклов с «фармакофорным» структурным мотивом (с фрагментами известных биологически активных и природных веществ), в частности, функционализованных индолов, пирролопиримидинов, пиридобензимидазолов и трициклических индолизинов

Предложено использовать региоселективное раскрытие азинового цикла в азолоазинах в качестве новой синтетической методологии, а именно, для синтеза функционализованных пятичленных гетероциклов (2-амино-1,3-азолов, азолил-2-диенов и аза-диенов) из шестичленных гетероциклов (пиридинов, пиримидинов) последовательностью «азин - азолоазин - азол» На основе этой методологии удалось

- во-первых, осуществить кратчайший (из известных) полный синтез биологически активных природных веществ - морских алкалоидов имидазольного ряда (преклатридин, изонаамин С) из пиримидинов через соли имидазопиримидиния,

- во-вторых разработать пуги синтеза (1,3-азолил-2)-бутадиенов, для которых нами обнаружена антимикробная активность

Разработаны пути синтеза ранее недоступного подкласса 5-замещенных индолизинов, содержащих у атома С(5) гетероатомный заместитель (N, S, О, Hal), атаже их цяклогомологов и 6-аза-аналогов Исследована способность 5-аминоиндолизинов взаимодействовать с М-холинорецепторами, 02-дофаминовыми рецепторами и бета-адренорецепторами мембран синап госом мозга крыс На основании полученных результатов можно сделать вывод о возможной перспективности дальнейшего изучения одного из соединений с целью выявления его адренергической активности

Исследована биологическая активность солей 2-амино-3-ароилтиазоло[3,2-а]пиридиния (токсичность для дрозофиллы противораковая активность, противомикробное действие, пестицидные и гербицидные свойства) Одно из соединений подавляет рост культуры золотистого стафилококка в концентрации 500 мкг/мл Для двух соединений найдена умеренная гербицидная активность (некроз) и слабое подавление всхожести семян

Обнаружена неизвестная «галоформная рециклизация» З-трифторацетил-6-нитро-индолизинов в 5-нитроиндол-2-карбоновые кислоты, являющаяся новым путем к индольным предшественникам транквилизатора нитразепам

На основе одного из обнаруженных превращений разработана методически удобная учебная задача, которая была внедрена в рамках спецпрактикума в учебный процесс кафедры органической химии Химического факультета МГУ

В работе широко использован прием «рентгеноструктурного картирования» многоступенчатых реакций, когда структура целевых азолопиридинов, их предшественников и продуктов их превращений доказывалась с помощью метода РСА Обширные данные систематизированы, задепонированы в Кембриджской базе структурных данных и сделаны общедоступными

Автор защищает перспективное научное направление в области химии мостиковых гетероциклов - индолизина и его гетероаналогов (катионоидного, нейтрального или мезоионного строения), основой которого являются новые химические реакции гетероциклов, в первую очередь, приводящие к раскрытию или рециклизации одного из циклов таких систем, методы направленного синтеза гетероциклических соединений на их основе, результаты теоретического обоснования и экспериментального подтверждения вероятных схем и механизмов реакций и строения полученных веществ

Апробапяя работы Результаты исследования доложены и обсуждались на 17-м и 19-м Междунар конгрессах по химии гетероциклов (Вена-1999, Йокогама-2001), 1-й, 2-й, 3-й и 4-й Евразийских конференциях по химии гетероциклов (Суздаль-2000, Вел Новгород-2002, Новосибирск-2004, Салоники-2006), 17-м, 18-м и 19-м Европейских коллоквиумах по химии гетероциклов (Регенсбург-1996, Руан-1998, Авейро-2000), 7-м, 9-м и 11-м Симпозиумах по химии гетероциклов «Голубой Дунай» (Эгер-1998, Татранска Ломница-2002, Брно-2005), 1-й и 2-й конференциях по химии гетероциклов памяти АН Коста (Суздаль-2000 Москва-2005), 2-й Междунар конференции по хим технологии (Каир, 2006), 2-м Междунар симпозиуме «Соврем тенденции в дизайне лекарств (Лакноу, 2004), 7-й Евразийской конференции по химии (Карачи-2002), 2-й и 3-й Иорданских Междунар конфер по химии (Ирбид-2000, 2002), 5-й Междунар конфер «Химические структуры» (Нордвайкерхуд-1999), 4-м Бельгийском симпозиуме по орг синтезу (Левен-1992), 6-й Междунар конференции ИЮПАК по орг синтезу (Москва-1986), 2-м,

3-м и 4-м Всерос симпозиумах по орг химии (Звенигород-2000, Ярославль-2001, Углич-2003), 2-й Междунар конфер по орг химии (С-Петербург-1999), 3-й Уральской конфер "Енамины в органическом синтезе" (Пермь-1999), 1-й Всерос школе-конфер по квантовой и вычислительной химии (Вел Новгород-1998), 6-й Всерос конфер "Карбонильные соед в синтезе гетероциклов" (Саратов-1996), Межинститутском коллоквиуме "Химия азотистых гетероциклов" (Черноголовка-1995), Межвуз конфер "Применение физ-мат методов в исслед структ в-ва" (Владивосток-1990), 4-й Всес конфер "Азотсодержащие гетероциклы" (Новосибирск-1987), 1-й Всес конфер "Химия, биохимия и фармакология произв индола" (Тбилиси-1986), на Всерос школах молодых ученых по орг химии (Казань-2005, Новосибирск-2001, Екатеринбург-1999), на Ломоносовских чтениях (МГУ-2001, 2007) Прочитаны лекции в следующих университетах ун-т Канзас (1992), УГТУ Екатеринбург (1993), ун-т Милана (1994), ун-т Ганновера (1992, 1995), Католический ун-т Левена (1990, 1997, 2006), Технич ун-т Вены (1997), Технич ун-т Дармштата (1997), ун-ты Токио, Осака, Нагано, Фукуока (2001), ун-т Салоники (2003), Технологич ин-т Канпура (2004), ун-т Пекина, ин-т орг химии Шанхая, ин-т хим пром-ти Шеньяна (2007), а также в исследовательских центрах компаний Astra-Zeneca (Гетеборг, 1999), Sanofi-Synthelabo (Страсбург, 2001), Bayer AG (Вупперталь, 2001, 2002), Nippon Soda (Одавара, 2001), Medivir (Стокгольм, 2002), Degussa (Ханау-Вольфганг, Тростберг, 2006), Boehrmger-Ingelheim (Биберах, 2006)

Публикации По теме диссертации опубликовано 105 научных работ, в т ч 93 статьи Вклад автора. Определение цели исследований, постановка задач и разработка методов их решения, непосредственное участие во всех этапах выполнения исследований Описание и интерпретация результатов, формулировка основных выводов работы

Объем и структура работы. Диссертация изложена на tiSO страницах машинописного текста, состоит из введения, 12 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (332 ссылки), содержит 291 схему, 117 таблиц и 80 рисунков

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Введение. Обсуждена актуальность работы, объекты и цели исследования (Схемы 1-5)

2. Проблема я-амфотерности 6(8)-нитроицдолизинов,

Синтез гомологов 6(8)-нитроиндолизинов. Подробные исследования химии 6(8)-нитроивдолизинов сдерживаются их малой доступностью Впервые синтез 2-метил(фенил)-6(8)-нитроиндолизинов был осуществлен в 1976 г (Кост и сотр) по схеме Чичибабина цшслоконденсацией 2-метил-5(3)-нитролиридинов (1, 2) с а-бромкетонами Исходные р-нитро-2-пиколины, однако, приходится получать в 5-7 стадий Хорошо известно, что гомологи пиколина -2,4- и 2,6-лутидины и 2,4,6-коллидин - нитруются легко, образующиеся при этом метил-ß-нитропиридины могли бы служить предшественниками 6(8)-нитроиндолизинов В этой связи первая из задач настоящей работы состояла в исследовании возможности синтеза гомологов 6(8)-нитроиндолизинов на основе доступных гомологов ß-нитропиридинов

Доступные гомологи ß-нитропиридина 3-6 были введены в реакцию Чичибабина с бромацетоном и фенацил-бромидом ß-Нитро-2,4-лутидины 3, 4 с хорошими выходами образовывали соли 8-11 (Схема 6), которые при обработке водно-спиртовым раствором NaHC03 превращались в нитроиндолизины 12-15 Выходы на стадии циклоконден-сации были близки к количественным, Таблица 1

-Ме RCOCH,Br М®

MeCN или MeCOEt

и-МеО NaHCq Ме N* Jl^ ВОДН*

ЕЮН X 8-11 12-15

3,8,10,12,14 X=N02, Y=H, 4,9, И, 13,15 Y=N02, Х=Н, 8, 9,12,13 R-Me, 10,11,14,15 R=Ph

Схема 7 NO.

R'

.Me HleCOCH.Br

MeCN или MeCOEt

^N Me

5 (R'=H), 6 (R'=Me)

NaHCO,

водн EtOH

N 18 (R'=H), V 18 (R'=Me)

NO, Me

17 (R'=H), 19 (R-Me)

Таблица 1. Характеристики полученных индолизинов

№ 8-Х/6-Х Щ2) К(7) Щ5) К(1) Выход", % Кг'ЧУ.СМ1] ЛГ [М-ОН]/М

12 нто2 Ме Ме Н н 100(65) 0,24 190 0,97

13 ш2/н Ме Ме н н 100(60) 0,48 190 0,46

14 ьшо2 РЬ Ме н н 98(57) 0,53е 252 0,91

15 ИОг/Н РИ Ме н н 98(32) 0,25е 252 0,52

16 Н/Ш2 Ме Н Ме н 0,1 0,31 190 0,39

17 Ш2/Н Ме Н Ме н 1 0,50 190 -

18 н/да2 Ме Ме Ме н 0,6 0,25 204 0,91

19 Ж)2/Н Ме Ме Ме н 3 0,47 204 0,47

24 НЖОг Ме Н н Ме 7,3 0,44 190 -

29 СН/Н Ме Н н Н 100(40) [2213 (СЩ 156 -

30 СОМе/Н Ме Н н Н 98(43) [1675 (СО)] 173 -

31 Н/СОМе Ме н н Н 16 [1672 (СО)] 173 -

"На исходный пиридин, для соединений 12-15, 29, 30 выход индолизина из соли (в скобках - выход соли) ьСмесь гексан-эфир 4 1, "гексан-эфир I I

2,6-Диметилзамещенные нитропиридины 5, 6 могут приводить к изомерным 6- либо 8-нитроиндолизинам в зависимости от того, какая метальная группа в бромацетонилате -пара- или орто- (по отношению к 1руппе N02) - вступает в реакцию цикло-конденсации, Схема 7 Из-за сильного осмоления выделить промежуточные соли 5А, 6А не удается, а после обработки реакционных смесей основанием с низким выходом получены смеси 6- и 8-нитроиндолизинов 16,17 и 18,19 с заметным преобладанием в обоих случаях 8-нитропроизводных (Смеси изомеров легко разделить хроматографией на пластинке, поскольку 6-нитроизомеры более подвижны ) Низкие выходы нитроиндолизинов 1619 могут объясняться стерическими препятствиями, создаваемыми второй а-метильной группой на стадии кватернизации Характеристики полученных нитроиндолизинов приведены в Табл 1,2 В спектрах ЯМР !Н индолизинов с нитро-группой в положении 6 наиболее слабопольным является орто-расположенный сигнал Нр), в случае 8-нитроиндолизинов слабопольный сдвиг претерпевает сигнал протона Н(1), находящийся в яиш-положении к магнитно-анизотропной ЖЬ-группе (Табл 2) Диагностичными для различения б- и 8-изомеров являются электронные спектры (8-изомеры более глубоко окрашены), а также масс-спектры (В случае орто-расположения СНз и N02 групп в спектре наблюдается пик [М-

Таблица 2. Данные спектров ЯМР Н (в ССЦ, б,

Индолизин № Н(Ц (1-Ме) Н(5) (5-Ме) *

20 5,35 8,90 436 3,36 С

418 3,16 Г

12 6,25 8,95 440 2,97 с

422 2,98 г

м* 16 6,37 (2,90) 410 2,96 г

м* 18 6,33 (2,56) 401 2,78 г

24 (2,35) 9,10 462 3,39 с

21 7,05 8,05 480 3,33 с

13 6,75 7,95 468 3,38 с

№ 17 7,10 (2,51) 477 3,47 с

Ме 19 6,77 (2,58) 465 3,37 с

29 6,48 7,95 394 3,28 с

СОМе 30 7,05 7,85 373 2,92 с

„«со-О^"* 31 6,09 8,34 403 2,51 с

*С — 96% этанол, Г — гексан

ОН], что позволило различить изомеры 16,17)

В качестве модельных соединений мы синтезировали описанным многостадийным путем низшие гомологи 2-метил-6- и 8-нитроиндолизины (20,21) и 2-фенил-6- и 8-нитроиндолизины (22, 23) из нитропиколинов 1, 2, а также 1,2-диметил-6-нитроиндолизин (24) из 2-этил-5-нитропиридина (7) С целью расширения круга индолизинов с акцепторными группами в положениях 6(8) мы также получили по схеме Чичибабина индолизины 29-31 с ацетильной или циано-группой (Табл 1,2) из соответствующих р-циано(ацетил)-2-пиколинов 25-27

Главным итогом данной части работы явилась доказанная нами возможность удобного синтеза неизвестных ранее представителей классов 6- и 8-нитроиндолизинов на основе легкодоступных гомологов нитропиридина В первую очередь это относится к получению 7-метил-производных 6(8)-нитроиндолизинов 12-15 из р-нитро-2,4-лутидинов 3, 4 С учетом того, что смесь, получаемую нитрованием 2,4-лутидина, можно без разделения вводить в реакцию Чичибабина, а промежуточные соли 8-11 нет необходимости выделять (из-за возможности легко разделить конечные 6- и 8-изомеры хроматографически), общая препаративная последовательность синтеза нитроиндолизинов резко сокращается (с 7-9 до до 2-3 стадий)

Особенности строения и спектральных свойств замещенных индолизинов. Влиянию заместителей на электронное строение индолизина не уделялось должного внимания В отличие от структур бензола или нафталина индолизин является неальтернантной сопряженной системой, а следовательно, простые соображения об ориентирующем эффекте заместителей и прогнозы, касающиеся строения и реакционной способности альтернантных систем, к индолизинам применить сложно По данным РСА индолизин обладает выраженным альтернированием простых и двойных связей Скелет этого гетероцикла можно, таким образом, вполне корректно рассматривать как суперпозицию фрагментов бутадиена и пиррола или, попросту, как бициклический тетраен Нетрудно видеть, что к любому из углеродных атомов бициклического скелета примыкают связи различной кратности Следовательно, заместитель в любом из положений ивдолизинового ядра имеет (в отличие, скажем, от ядра бензола) два неэквивалентных ортио-положения, из которых одно - ближе (отделено существенно двойной связью), а второе - дальше (отделено существенно простой связью) Передачу влияния через существенно двойную связь нетрудно трактовать как классическое сопряжение, тогда как влияние через существенно простую связь (кросс-сопряжение) должно быть иным

Подобная неэквивалентность передачи влияния заместителей в разные сртго-положения имеет яркие спектральные проявления Для серии полученных 6(8)-замещенных индолизинов, а также 2-метил-1 - и 3-нитроиндолизинов 33, 34 нами были зарегистрированы спектры ЯМР 13С Сравним спектры ЯМР замещенных индолизинов со спектром 2-метилиндолизина 32 (Табл 3) Как видно, изменение химсдвига ор/яо-расположенных атомов углерода при введении заместителя является неэквивалентным На Рис 1а показано, что при введении акцепторного заместителя в положения 6 или 8 такой сдвиг является «разнопольным» в слабое поле - для атома отделенного двойной связью, и в сильное поле - для атома, отделенного простой связью

Таблица 3 Изменение химсдвигов углеродных атомов (Д5, м д) в нитроиндолизинах относительно сигналов в 2-метилиндолизине (32)

Положение нитрогруппы С» С(2) С(э) С(5) С» С(7) С(8) С(9)

1 • 24 . 0,2* 2,4 1,6 5,4 10,3 1,2 ; о,!**

3 -18,6 тт •ш 3,6 5,8 10 0,2 3,9

6 4,3 5,8 3,5 6,3 -5,6* -0,6 -0,2

8 4,3 -0,1 2,5 6,6 -2,5 2,2** 20„7 -4* ■

"орто-атм отделен простой связью либо "двойной связью

Наблюдавшийся в масс-спектрах метилнитроиндолизинов «ортео-эффект» (Рис 16) элиминирования гидроксильного радикала для структур, содержащих орто-расположенные метальную и нитро-грулпы, по интенсивности был более выражен (см Таблицу 1) для всех тех структур (12,14,18), где эта пара заместителей разделена простой связью, чем для структур 13,15, 16, 19, где связь между заместителями двойная В электронных спектрах поглощения 6-нитроиндолизинов наблюдается гииохромный эффект (Рис 1в), связанный с поворотом 6-нитрогруппы Такой эффект более выражен для 5-метил-6-нитроиндолизина 16 (заместители разделены существенно двойной связью), чем в случае изомерного 7-метил-6-нитропроизводного 12 (заместители разделены существенно простой связью)

Рис. la

Подобная неэквивалентность передачи влияния заместителей в разные орто-положения отчетливо проявляется в данных квантовохимических расчетов. В диссертации приведены многочисленные расчеты распределения я- и полных зарядов на атомах в изомерных 1-, 3-, 6- и 8-нитроиндолизинах, проведенные в различных приближениях (полуэмнирическими методами MNDO, CND02, SINDO, AMI, РМЗ, а также методом ab initio).

Здесь мы ограничимся данными Табл. 4 для молекулы 6-нитроиндолизина 20. Из данных таблицы следует, что независимо от метода расчета атом Сед (отделенный двойной связью) имеет больший положительный заряд, чем атом Ср> (отделенный существенно простой связью)

Отмеченная неэквивалентность влияния заместителя ярко прослеживается в орбитальной топологии молекул индолизинов (Рис. 2а). Как видно, в диаграммах НСМО нитроиндолизинов 20, 21 резко возрастает коэффициент атома, отделенного существенно двойной связью. Отметим, что расчетные значения разности в энергиях ВЗМО и НСМО хорошо коррелируют с экспериментально наблюдаемыми энергиями полос поглощения в ЭСП индолизинов (Рис. 26), что позволяет объяснить изменения в окраске нитроиндолизинов (от лимонно-желтой до вишневой).

Таблица 4. Заряды на атомах в молекуле 20 (*10"3)

Полный заряд ab initio CNDO/2 MNDO AMI

С<7] -149 15 -23 -96

С(5) 212 129 176 46

л-заряд ab initio CNDO/2 PM3 AMI

Cm 30 1 -4 72

С(51 154 44 228 803

-ОН 2

Рис. 16

Рис. 1в

№ 32 (-) B3MO HCMO №

21 (8-NOi)

20 (6-NCh) Рис. 2a

ДЕ=^ЧеУ)

<32У

(33). (34) У

13.0 и*

Рис. 26

Описание строения замещенных индолизинов в простых терминах «сопряжение - кросс-сопряжение» позволяет понять, как передается влияние заместителя в более отдаленные положения индолизинового ядра На Рис 3 показаны фрагменты прямого сопряжения акцепторной группы А=В с мостиковым гегероатомом по прямой цепи сопряжения, отделенные пунктиром от атомов, находящихся с этой группой в кросс-сопряжении

А=В

А=В

А=В

Рис 3

Такой подход (подтверждаемый данными расчета зарядов) показывает, что «одностороннее» влияние 6(8)-К02-группы передается преимущественно в положение 5, что позволяет объяснить известную л-дефицитность этого положения Передача влияния акцепторных групп из положений 3 и 1 также приводит к понижению электронной плотности на атоме С(5,, однако такое влияние существенно затухает по цепи прямого сопряжения Существенно, что из-за обсуждаемого кросс-сопряжения 6(8)-Ы02-группы слабо влияют на электронную плотность в пиррольном фрагменте, а следовательно, не должны препятствовать электрофильной атаке по пятичленному циклу Реакции замещенных индолизинов с кислотами и щелочами.

Протонирование. Наличие акцепторной группы в положениях 6(8) индолизинов не препятствует их протонированию под действием минеральных кислот При растворении в СР3СООН

№ Заместители 3-CHz

12 2,7-Me2-6-N02 5,25

Таблица 5 20 2-Me-6-N02 5,30

24 l,2-Me2-6-N02 530

¥ PI 31 2-Ме-6-СОМе 6,29

иг 13 2,7-Me2-8-N02 5,90

17 2,5-Me2-8-N02 5,50

R5 Н Н 19 2,5,7-Me3-8-N02 5,27

21 2-Ме-8-Шг 6,10

29 2-Me-8-CN 5,50

30 2-Me-8-COMe 5,30

Такое направление протониро-вания однозначно следует из значения химсдвига протонов 3-СНг-группы в спектрах ЯМР 'Н 1-Нитроиндолизин 33 в CF3COOH не протонируется, однако в среде 98% H2SO4 образует соответствующий катион ЗН-индолизиния Еще более любопытным оказался тот факт, что 3-нитроиндолизин 34 по данным спектров ЯМР *Н также подвергается протонированию по положению 3, те в ипсо-положение к нитро-группе (Рис 4) Об этом свидетельствует появление синглета Н(3) (5 7,50 м д ) в растворе индолизина 34 в H2SO4 В среде D2S04 этот сигнал

отсутствует, причем наблюдается медленное падение интенсивности сигнала Н(и (5 7,45 м д) вследствие дейтеро-обмена Такое необычное протонирование в клсо-положение к N02-rpyime в ряду нитрогетаренов ранее не было известно, для нитроаренов подобное шсо-протонирование в органической химии наблюдалось лишь однажды для случая 1-нитро-4,6,8-триметилазулена

Кислотный дейтерообмен в индолизинах представляет собой простейшую реакцию Se-типа и может служить для качественной оценки влияния нитрогрупп из различных положений индолизинового ядра на его реакционную способность Изучение кислотного дейтерообмена методом ЯМР JH (при 20°С в среде CD3OD) показало, что в этих условиях 1- и 3- нитроиндоли-зины 33, 34 не обменивают протоны Hp)/H(i), для обмена протона Н(3) в 2-метилиндолизине 32 найден период полупревращения -20 мин В тех же условиях период полупревращения для 6-нитроиндолизина 12 составляет 7 суток, а нитроиндолизины 13, 20 не подвергаются обмену вовсе Полу количественные оценки показывают, что введение 6-Ы02-группы понижает основность индолизинового ядра по крайней мере на 4 порядка, дезактивирующее влияние 8-!\02-группы еще

более выражено Отметим, что дейтерообмен по первому положению протекает медленнее, чем по третьему, примерно на порядок

Реакция со щелочью В реакции со щелочью или МеО№ при комнатной температуре все изученные 6(8)-нитроиндолизины образуют анионные ^-комплексы по положению 5, зарегистрированные спектрально (методами ЭСП и ЯМР 1Н, см напр, Рис 5) Образование как катионов, так и анионов обратимо и не сопровождается ковалентной гидратацией Таким образом, 6(8)-нитроиндолизины действительно проявляют весьма необычную амфотерность в отношении кислот и щелочей

В условиях изомеризационной рециклизации (кипячение со щелочью) 6- и 8-нитроиндолизины, содержащие 7-СНз-группу, вели себя по разному 7(5)-Метил-8-нитроиндолизины 13, 15, 17, 19 нацело осмоляются, тогда как изомерные им 7-метил-6-нитроиндолизины гладко перегруппировываются в неизвестные ранее 6-метил-5-нитроиндолы 53, 54 (Схема 8) Причиной столь различного поведения изомерных 7-метил-8- и 6-нитроиндолизинов при действии щелочи может являться различная кислотность 7-СНз-группы в этих соединениях В первом случае при депротонировании 7-СНз-группы соответствующий карбанион может стабилизироваться сопряже-Схема8

Ме.

ОН

М|

12 (13=Ме), 14 (1*=РИ)

20°С,

о,ы

о,ы

м

он

Ме' — Ц 53 <(г=Ме), 54 (!*=РИ)

Н,С

13 (!%-Ме), 15 (Я^РЬ)

нием с Я-ЫОг-группой через двойную СВЯЗЬ С(7)=С(8), тогда как для 6-нитропроизводкых подобное сопряжение через простую связь С(б)-С(7)) невозможно (Схема 8) (Эффект по-видимому аналогичен и для 5-СНз - 8 -N02 -изомеров)

Отметим, что в 1,2-диметил-б-яитроиндолизине (24) 1-СН3-группа должна препятствовать замыканию раскрытой формы

при рециклизации Оказалось, что индолизин 24 даже после многочасового кипячения в растворе щелочи возвращается неизменным, что не исключает возможности обратимой циклизации раскрытой формы нитроиндолизинов (В отличие от обратимой в ряду 1-аза-6(8)-нитроиндолизи-нов перегруппировки Димрота раскрытие ядра индолизина ранее считалось необратимым )

В противоположность нитроиндолизинам, 6(8)-ацетил(циано)индолизины не образуют анионных ст-комплексов со щелочью и не вступают в перегруппировку Коста-Сагитуллина, возвращаясь практически неизмененными после продолжительного кипячения в растворе КОН По-видимому, для протекания перегруппировки необходимо наличие в положении 6(8) заместителей, не уступающих по электроноакцепторному влиянию ЫОг-группе Не удается осуществить и рециклизацию 3-нитроиндолизина 34 (а также 1-нитроиндолизина 33), которые не изменяются в жестких условиях длительного кипячения в растворе щелочи

Электрофияьное замещение в ряду б(8)-нитроиндолизинов. Нами найдено, что 6(8)-нитроиндолизины легко реагируют с различными электрофилами по пиррольному фрагменту (Схема 9, Табл 6) Реакции замещения протекают региоселективно по положению 3 (единственное исключение наблюдалось при нитровании индолизина 20 с образованием смеси 1-й 3-изомеров), причем выходы во многих случаях были близки к количественным Структура полученных вещее гв подтверждена совокупностью спектральных данных, положение заместителя у атома С(з, однозначно следует из слабопольного сдвига сигнала протона Нед (из-за «ие/>«-эффекта» вошедшего заместителя) Как видно, 6(8)-К02-группа не меняет я-избыточность пиррольного фрагмента, а следовательно 6(8)-нитроиндолизины следует отнести к подклассу тс-амфотсрных систем

СхемаЭ

Таблица б Характеристики соединений, полученных электрофильным замещением

Заместители Выпи%* V (см-1) ^СЫЕЮН 5 Ив

36 3-Ас-6-Ы02-2,7-Ме2 70 1635 409(2,35) 10,83

37 3-Ас-6-Шз-2-Ме 61 1630 406 (2,39) 10,90

38 3-Ас-8-М02-2-Ме 56 1640 438 (1,89) 10,24

39 3-С0Р1нЯЧ02-2-Ме 84(27) 1632 404 (2,46) 10,57

40 3-СОРЬ-8-№Э2-2-Ме 64(52) 1640 434 (1,85) 9,85

41 3-СОСР3-6-Ж>2-2-РЬ-7-Ме 97 1630 415(2,95) 10,83

42 3-СОСРт6-1га2-2-Ме 100 1629 411 (2,88) 10,92

43 3-СОСТ3-8-Ш2-2-Ме 100 1630 430-440 (1,8) 10,20

44 З-СОСРз-З-ИОг-г-РЬ 100 1632 420-460 (2,0) 10,13

45 3-С02Ме-6-Ы02-2-РЬ-7-Ме 92(46) 1675 420(2,69) 10,49

46 99 - 465 (2,62) **

47 З-Ш-в-ИОг-г-РЬ 100 - 430 (2,62) **

48 3,8-(Ж)2)2-2-Ме 37 - 398 (2,96) 9,92

49 3,6-(Ы02)2-2-Ме 18 - 422 (2,83) 10,60

50 1,6-(Ы02)2-2-Ме 21 - 383 (3,00) 9,15

Схема 10

*В расчете на вступивший индолизин (в скобках - в пересчете на исходное вещество) **Малорастворимы в стандартных растворителях

Рециклизации замешенных индолизииов. Располагая широкой серией 3-замещенных 6(8)-нитроиндолизинов, мы исследовали их поведение в условиях реакции изомеризационной рециклизации Оказалось, что все полученные соединения при комнатной температуре образовывали анионные

ст-комплексы (Схема 10), имеющие глубокую окраску (от темно-вишневой до синей) Появление такой окраски связано с длинной цепью сопряжения и участием в делокализации заряда

акцепторной группы А=В в положении 3

сои

55 (из 36); 56 (из 38), 57 (из 39); 58 (из 40)

36,55 П=1?=1Г=Ме, Х=М02; У=Н 38,56 1*=1*"=Ме, У=КОг, Х=1Г«Н 39, 57 (?=Р11, 1Г"Ме, Х=ЫОг, ^=У=Н 40, 58 К=Р1>, 1Г=Мв, У*М02, Х=^=Н

При нагревании со щелочью замещенные индолизины вели себя по-разному 3-Нитро-(нитро-зо)производные 47-49 подвергались частичному или полному осмолению, 1,6-динитроиндолизин 50 оставался неизменным, а 3-ацилпроизводные 36, 38-40 после кратковременного нагревания с раствором щелочи (5-10 мин) гладко перегруппировывались в 2-ацил-индолы 55-58 (Схема 10) Существенно, что рециклизация 3-ацил-6(8)-нитроиндолизинов протекает легче, чем в случае 6(8)-нитроиндолизинов, т е наличие 3-С(Ж-группы облегчает раскрытие пиридинового фрагмента, не препятствуя замыканию раскрытой формы Наблюдаемое же в случае 3-нитропроизводных осмоление реакционных смесей может быть связано с пониженной нуклеофильностью пиррольно-го фрагмента раскрытой формы Характеристики полученных индолов приведены в Табл 7

Таблица 7 Характеристики 5(7)-нитроиндолов

Индол Вых. % Тпл "С М* V(CM*) A^fe!)EtOH

53 ГО} из 12 31 146(1) 190 3480 3220 215(4,08) 275 (3,82) 326 (3,44)

54 из 14 26 209(1) 252 3430 3360 216(4,60) 272 (4,49) 328 (3,89)

55 "rrv» из 36 61 233(1) 232 3300 1640 292 (3,53) 350 (2,93) пл

56 Me f [Vcoile T н no2 из 38 90 147(1) 218 3486 1665 1640 229 (2,33), 255 (2,57), 292 (2,60), 370 (2,56)

57 "•öS— H из 39 73 235(1) 280 3410 1625 252 (3,35), 305пл (3,41), 340 (3,00)

58 no2 h из 40 30 159(1) 280 3475 1650 233(3,28), 252 (3,09), 316 (3,00), 366 (2,96)

59 2NTYVcooh из 41 98 297(1) 96 35003220 1692 1675 225 (3,34), 285 (3,35), 337 (2,79)

60 Ph f"W-COOH V^N I H NOs из 44 80 268(1) 282 3460 3440 1681 230 (3,51), 250 (3,22), 370 (2,96)

«Галоформная рециклизация» При взаимодействии со щелочью 3-трифторацетил-6(8)-нитроиндолизины 41, 43, 44, 52 подвергаются рециклизации уже при комнатной температуре, однако рециклизация в этом случае уже не носит изомеризационный характер, поскольку выделенными продуктами явились соответствующие 5(7)-нитроиндол-2-карбоновые кислоты 59-62 (Схема 11) Изучение механизма обнаруженной реакции "галоформной рециклизации" показало, что интермедиатами этого процесса являются весьма неустойчивые 6(8)-нитроиндолизин-3-карбоновые кислоты, быстро образующиеся при действии щелочи на 3-трифторацетил-6(8)-нитроиндолизины и далее перегруппировывающиеся в соответствующие 5(7)-нитроиндол-2-Схема11 К".

Ph

0,N

COCF,

к н

СООН

41 (R'-Me), 52 (R"=H)

СООН

59 (R"=Me), 61 (R"=H) 43 (R'=Me), 44 (R'=Ph) 62 (R-Me), 60 (R'=Ph)

карбоновые кислоты (Схема 12) Указанный интермедиат 63 удается выделить с удовлетворительным выходом, например, при действии на 3-трифторацешпиндолизин 41

раствором метилата натрия (в 90% метаноле), т е Аналогичную кислоту 64 можно получить из нитроиндолизин-3-карбоновые кислоты необычно соответствующие нитроиндолкарбоновые кислоты

в условиях, препятствующих рециклизации 8-нитроиндолизина 43 Полученные 6(8)-легко (даже при 0°С') изомеризуются в

Индолизин-З-карбоновые кислоты 63, 64 крайне легко подвергаются декарбоксилированию при термическом воздействии или растворении в кислотах (при 20°С) а также в условиях хроматографирования на силикагеле Действие диазометана приводит к количественному превращению кислоты 63 в соответствующий сложный эфир 45 (полученный нами ранее реакцией 6-нитроиндолизина 14 с С1С02Ме) При взаимодействии эфира 45 со щелочью рециклизация индолизинового ядра протекает при 20°С, причем продуктом реакции также является 5-нитроиндол-2-карбоновая кислота 59, а интермедиатом - та же 6-нитроиндолизин-З-карболовая кислота 63 В этом случае рециклизация сопровождается омылением сложноэфирной группы, аналогично рассмотренной выше "галоформной рециклизации"

Таким образом, наличие в 6(8)-нитроиндолизинах 3-СОХ-групл (X = Ме, РЬ, ОН, СР3, ОМе) существенно облегчает перегруппировку индолизинового ядра в индольное, причем для 3-трифторацетил(метоксикарбонил)-производных рециклизация сопровождается галоформной реакцией (омылением) Данная перегруппировка представляет интерес для синтеза веществ, обладающих физиологической активностью Это относится прежде всего к 2-ацил-5-нитроиндолам и 5-нитроиндол-2-карбоновьш кислотам, трансформация которых в 2-аминометильные производные и последующее окисление приводит, как известно, к бенздиазелиновым транквилизаторам "нитразепам" и "гипнон" Предложенный в настоящей работе метод синтеза 6-метильных гомологов таких 5-нитроиндолов, отличающийся небольшим числом стадий и доступностью исходного 5-нитро-2,4-лутидина, может быть рекомендован для получения ранее неизвестных гомологов нитразепама (гипнона)

я-Амфотерность 6(8)-нитроиндолизииов и их реакции с диенофилами. Известно, что индолизины взаимодействуют с радом диенофилов с образованием 8+2 циклоаддуктов по положениям 3 и 5 Такой процесс может являться ступенчатым (последовательность (0+(н) на Схеме 13), хотя нередко эту реакцию рассматривают как согласованное 8+2 циклоприсоединение

Схема 13

Межмолекулярное X' элекгрофильное присоединение

(I)

^ Согласованное

./ [8+2] циклоН присоединение (III)

Внутримолекулярное нуклеофильное присоединение у (II)

Межмолекулярное нуклеофильное

присоединение (|у(

Внутримолекулярное элекгрофильное присоединение М

Э-о

Рис 6

(путь (ш)) Теоретический анализ влияния заместителей в субстратах на механизм реакции не проводился Между тем, в случае 6(8)-нитроиндолизинов с высокой асимметрией электронной плотности правомерно было ожидать необычных механизмов протекания реакций с донорными либо акцепторными диенофилами

Нами впервые проведен теоретический квантовохимический анализ (методами ab initio и SIND02)* альтернативных механизмов 8+2 циклоприсоединения в зависимости от природы заместителей в индолизине и диенофиле (алкене или алкине) Оказалось, что с ростом электроноакцепторных свойств диенофила наблюдается переход от согласованного механизма (ш) (например, для комбинации индолизин - этилен) к ступенчатому типу (i)+(n) (например, в случае комбинации индолизин - нитроэтилен) Такое изменение механизма отчетливо проявляется в геометрии переходных состояний (Рис 6, слева) В случае комбинации 6-нитроиндолизин -аминоалкен (Рис 6, справа) должен реализовываться принципиально новый механизм циклоприсоединения по типу (iv)+(v), неизвестный в органической химии

Экспериментальное исследование реакций 6-нитроиндолизина 14 с акцепторными диенофилами показало, что реакция либо останавливается на стадии Михаэлевских аддуктов 66, 67 (Схема 14), либо приводит к ароматическим циклоаддуктам 68,69

Индолизин 14 не вступает в реакцию с донорными алкенами и алкоксиацетиленами, однако реагирует с аминоацетиленом, образуя (вместо ожидаемого циклазина VI) необычный циклоаддукт 70**, содержащий 1,2-оксазиновый фрагмент (Схема 15)

Квантовохимический анализ показал, что первой стадией процесса является нуклеофильная атака углеродного атома алкина по положению 5 нитроиндолизина Хотя по расчетам циклазин стабильнее, чем оксазин, тем не менее в образующемся аддукте УП имеется более высокий энергетический барьер, требуемый для поворота аминоалкенового фрагмента и замыкания в циклазин VI, чем барьер вращения, необходимый для замыкания оксазинового кольца Таким образом, я-амфотерность нитроиндолизинов проявляется в различной региоселективности их реакций с диенофилами различной полярности

'Расчеты проводились в рамках совместного проекта с кафедрой теоретической химии университета Ганновер

** Детальный анализ ЯМР спектров аддукта 70 был проведен к х н А В Кисиным и В М Носовой

3. Попытка синтеза 5-замещенных ипдолизинов по Чичибабину.

Исследование реакций галогенкетонов с 2-замещенными-б-метнлпнридинамя.

Другим интересным подклассом индолизинов, изучаемым в работе, являются 5-замещенные индочизины ПВ, в частности, имеющие у атома С(5) уходящую группу Как уже упоминалось во введении, такие индолизины синтетически малодоступны Наиболее популярным методом, позволяющим получать самые разнообразные замещенные индолизины, является метод Чичибабина - циклоконденсация 2-алкилпиридинов с а-галогенкарбонильными соединениями Меняя заместители в пиридине и галогенкарбонильном соединении, удается гибко варьировать природу заместителей в различных положениях индолизинового ядра Между тем, именно 5-замещенные индолизины ПВ являются исключением, поскольку для их синтеза по Чичибабину требуются стерически затрудненные 2,6-замещенные пиридины Найденные нами сведения о синтезе по методу Чичибабина индолизинов с гетероатомной группой 5-Z оказались скудны и противоречивы В литературе описаны следующие три примера получения 5-замещенных индолизинов ПВ при реакции 6-замещенных 2-пиколинов УШ с а-галогенкетонами, Схема 16 Схема 16 Первые два примера

R _ pw сн 1 Hdhmod (УШ, Z = NH2, С1) были

описаны достаточно давно, и структура веществ не была доказана однозначно Из третьего примера (циклоконденсация 3-циан-6-метилпиридона-2) не было понятно, будет ли вступать в О ÓH Gewald, 1976 ¿I Чичибабин, 1927 аналогичную реакцию

пиридон без циано-группы В этой связи, мы решили проверить литературные данные, приведенные на Схеме 16, и подробнее исследовать направление реакций с галогенкетонами 6-Z-замещенных 2-пиколинов УШ для случаев Z = ОН, ОМе, NH2, Br, С1

Попытки воспроизвести первый из примеров (X=NH2) не привели к успеху Аминопиколин (из-за повышенной нуклеофильности аминогруппы по сравнению с метальной) в реакциях с фенацилбромидами не образует индолизинов и селективно циклизуется в имидазопиридин 71

(Схема 17) Попытка снизить нуклеофильность амино-группы путем ее ацилирования (использование амида 72) не приводит к успеху Вместо ожидаемой соли IX образуется бицик-лический гидрат 73, который осмоляется под действием оснований, однако в растворе НС1 легко ароматизуется в имидазопиридин 71

Взяв в качестве прототипа пример №2 (патент Чичибабина 1927 г ), мы попытались получить 2-хлор(бром)-6-метилпиридиниевые соли X реакцией 2-галогенпиколинов 74, 75 с бромкето-нами в различных растворителях Оказалось, что такие реакции протекают с трудом, и лишь при кратковременном нагревании смеси галогенпиколина 75 с фенацилбромидом в нитробензоле при 150-190 °С наблюдалось образование смеси двух ионных соединений, которую удалось разделить возгонкой в вакууме Летучий компонент представлял собой гидробромид 75а, а нелетучий компонент оказался бромидом оксазолопиридиния 76а (Схема 18) Образование бицикла 76а и соли 75а вероятно связано с енолизацией соли X в илид XI (под действием слабого основания 75), подвергающегося внугримолекулярной циклизации Аналогичные результаты были получены при

н,с

Схема 18

- HBr

А-

tH,

JX

76a

XI

N ( Br

Ц>о-

Ph -1

замене бромпиколина 75 на хлорпиколин 74 или переходе к и-бром-фенацилбромиду По-видимому, медленная стадия кватернизации пиколинов 74, 75 осложняется быстрой самоконденсацией образующихся илидов, что вообще исключает возможность выделения промежуточных солей и желаемых индолизинов

6-Метилпиридоны-2 могли бы служить перспективными предшественниками малоизученных 5-гидроксииндолизинов и таутомерных им индолизинонов-5 (см пример 3 на Схеме 16) Оказалось, что фенацилбромиды реагируют с 6-метилпиридоном-2 (или его натриевой солью) с низким выходом и образованием смеси продуктов >1- и О-алкилирования Для селективного получения М-фенацилпиридонов мы использовали реакцию фенацилирования метоксипиколина 78, Схема 19 Таким путем с умеренными выходами нам удалось получить серию М-фенацилпиридонов 80-84 Оказалось, что действие основания на И-фенацилпиридоны

не приводит к образованию стабильных соединений индолизи-нового ряда При кипячении с мети-латом натрия соединения 80, 81 осмоляются Возможно, циклизация и протекает, однако образуются крайне неустойчивые вещества

Схема 19

Аг

Аг = 80 /7-ВГС6Н4; 81 л-*ЮгСвН4; 82 РИ, 83 л-С1СвН4, 84 3,4-С12С6Н,

Известно, что 1Ч-фенацилпиридоны-2 под действием минеральных кислот способны замыкать оксазольный цикл Мы применили эту реакцию к гомологам 80-84 (Схема 20) и получили серию неизвестных ранее солей оксазоло[3,2-а]пиридиния 85-89 В спектрах ЯМР *Н сигнал метяленовой группы, наблюдавшийся в исходных фенацилпиридонах, сменяется слабопольным синглетом протона оксазольного цикла Выходы и характеристики соединений 8089 приведены в Табл 8

Схема 20

1) h2so4

2) нсю4

85-89

Таблица 8 Характеристики соединений полученных по Схемам 19-21

80,85 Аг = п-ВгС6Н, 81,86. Аг = л-М02СвН4 82,87: Аг = Ph

83.88 Аг = л-СЮ8Н4

84.89 Аг = 3,4-CljC6H3

Аг N-Фенацил-пиридон Перхлорат оксазолопиридиния

№ Вых. % 5 (м.д.) NCHjCO № Вых. % 8 (м.д.) Hoi

и-ВгСбН, 80 31 5,40 85 79 8,50

n-N02C6H4 81 57-67 5,49 86 69 8,86

с6н5 82 14 5,53 87 72 8,50

и-С1СбН4 83 48 5,52 88 46 9,49

3,4-С12СбНз 84 27 5,52 89 88 9,58

с6н5 94 85 5,40 98 83 8,63

и-ВгСбН, 95 87 5,32 99 89 8,70

л*-Ш2С6Н4 96 92 5,37 100 68 8,87

n-N02C6H4 97 80 5,36 101 70 8,92

Таким образом, 5-замещенные индолизины невозможно получить по методу Чичибабина из 6-г-замещенных 2-пиколинов (Z = NHR, Hal, OR) Единственным синтетически удобным превращением, приводящим к новому классу веществ, явился двухступенчатый синтез ранее неизвестных солей 5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния из 6-метоксипиколина-2 Вполне естественно, что нас заинтересовала реакционная способность мостикового катиона оксазолопиридиния и химические свойства полученных нами гомологов этой ароматической системы

4. Реакционная способность солей оксазоло[3,2-а]пиридиния. Соли оксазоло[3,2-а]-пиридиния известны еще с 60-х гг., однако их реакционная способность изучена слабо (см. примечание к Схеме 1). Нами получена серия таких солей (Схема 21, Таблица 8) и исследованы закономерности строения и реакционной способности в ряду солей IV - перхлоратов IVA (98-101) и их 5-СНз-гомологов IVB (85-89).

Схема 21

Cl BrCH2COAr^Y'CI NaHC03/H20 (1) H2SO„

MeCN,

> 90 - 93 Ar О

94 - 97 Ar

Аг = РИ (90а, 94, 98); л-ВгСвН„ (91а, 95, 99); м^02СвН4 (92, 96, 100); л-М02С6Н4 (93, 97,101)

Из данных РСА для молекул 98 и 86 однозначно следует (Рис. 7а,б), что пиридиновый фрагмент бицикла IV имеет слабо выраженный квази-диеновый характер, а следовательно, строение этой ароматической системы адекватно описывается суперпозицией резонансных структур А и Б (но не В) с делокачизацией положительного заряда по триаде атомов 1Ч-С(0)-О (Рис. 7в). По данным расчета (Рис. 7г) наибольший положительный заряд сосредоточен на мостиковом атоме С(9).

Рис. 7 а

+0.2217 -0.1301

Рис. 7 г

Рис. 7 в.

81 (87%) Н,С Ar = n-NOXBH

Q-

S 104 (90%); R=H, Ar=Ph О 105(52%) R=Me, N—^ Ar=3,4-CI2C8H3 Ar

Впервые проведенное нами экспериментальное исследование реакций солей IVAJB с простыми O-, N-, S- и С-нуклеофилами действительно подтвердило, что нуклеофильная атака протекает по атому С(9', бицикла с раскрытием (и/или рециклизацией) оксазольного цикла (Схема 22).

В реакции со щелочью или гидросульфидом натрия образуются соответствующие пиридоны или тионы. (Отметим, что получить соединение 105 прямьм N-алкилированием пиридин-тиона невозможно.) Реакция с аммиаком или первичным амином не останавливается на стадии раскрытой формы и сопровождается замыканием нового имидазольного (или имидазолиевого) цикла. При этом 5-метилимидазо-

103 (60-80%); R=H, Ar=Ph. 71 (98%); R=Me, [ Ar = f7-N02C8H„

-Ar CIO<-102 (<10%)

•Реттеноструктурый анализ онисанных в работе соединений выполнен к.х.н. В.Б. Рыбаковым.

19

Рис.

пиридин 71 образуется с почти количественным выходом (в противоположность его синтезу по Схеме 17). Взаимодействие соли 98 с нитро-метаном привело к рециклизации оксазольного цикла в пиррольный; эта реакция является новым методом синтеза индолизинов, причем получить нитроиндолизин 106 прямым нитрованием 2-фенилиндолизина затруднительно. В реакции с гидразином образуется представитель необычной гетероциклической системы 1,4-дигидро-пиридо[2,1-с]-а5-триази-ния 110, выделенный в виде перхлората, причем соотношение основание - хлорная кислота составило 2:1. Интересно, что по данным РСА (Рис. 8) расположение бициклических структур 110 в упаковке кристалла исключает возможность образования линейных водородных связей N-H-N между парами молекул.

В реакции с анионом ацетилацетона соли 98, 101 подвергались трансформации в индоли-зины 107, 108 (Схема 23). _ OwMe _ О.

Схема реакции включает Схема 23 нуклеофильную атаку карбаниона с раскрытием оксазольного цикла. В образовавшемся интерме-диате ацетильная группа выступает в качестве карбонильной компоненты в конденсации с метиле-новым звеном N-фенациль-ного остатка. Предлагаемая новая схема построения скелета индолизина представляет формальное образование двух связей С(2)-С(3) и C(»rC(i) в пирро льном фрагменте. При использовании гомологичной соли 86 мы не исключали возможности дальнейшей циклизации аналогичного

индолизина в циклазин XII. Между тем, по данным РСА оказалось, что продуктом превращения оказывается 1-ацетил-2,5-диметилиндолизин (109), т.е. в ходе замыкания пиррольного цикла в индолизин происходит элиминирование л-нитробензоильного остатка, вероятно из-за его стерического взаимодействия с метальной группой.

Условимся относить нуклеофилы к «ХН-типу», если их анион содержит хотя бы один избыточный атом водорода (ХН = ОН". SH", NH2R, NO2CH2", Ас2СН") или к «Х-типу», если дополнительный протон в анионе отсутствует (X = OR или NR2). Во всех изученных выше случаях мы использовали нуклеофилы ХН-типа. В итоге, при раскрытии цикла в аддукте ХША (Схема 24) неустойчивый илид Х1ПВ способен стабилизироваться за счет избыточного кислотного протона ХН-группы, путем таутомерного превращения в ковапентную структуру XIIIC:

107 (Ar=Ph); 55% Аг

108 (Ar=n-N02C6H4); 15% О

109 (57%)

Аг = n-NOjC.H, Me

Схема 24

JCV-JO. -jlY

D 1 XIIIC Í

N o

4

XIIIA Ar

ХШВ

Ar

Ar J

JO -jOI

к

XIVA

Ar

R' ~N X

lyr

xivb ;r

(Направление дальнейших циклизаций определялось природой остатка X.) Очевидно, что для нуклеофилов Х-типа аналогичное превращение илида XTVB в какую-либо ковалентную структуру невозможно. Нас заинтересовало, как будут реагировать соли IV с нуклеофилами Х-типа.

Оказалось, что реакции солей IVA с подобными нуклеофилами - алкоголятом или вторичными аминами - протекают весьма необычно (Схема 25). В реакции соли 98 с метилатом натрия образовывался кеталь 111. а в реакциях со вторичными аминами соли 98-101 превращались в аминодиены 113-117.

Схема 25

О,

и

98-101

113 (из 98); 114 (из 99); 118 (из 100); 115а,Ь, 116,117 (из 101)

113-115,118: Х=СН2; 116: Х=СН2СН2; 117: Х=0

Строение кеталя 111 было доказано методом РСА (Рис. 9а), а структура оксазолилдиенов 113-117 подтверждена совокупностью спектральных данных (ЯМР 'Н и 13С, ИК-, УФ-, масс-спектры) и элементным анализом (Таблица 9, Рис. 96,в).

115Ь

Рис. 9 (а)

(б)

(в)

№ Хв Ar Voc, CM"' *.„«0ge)EtOH m'z fi„„„ %)

M* M-NR; M-NRj-Ar

ИЗ Н 1628 268 (3,99) 281 (4,05) 382 (4,38) 280(341 - 196(100)

114 п-Вг 1628 240 (3,97) 287 (4,15) 391 (4,47) 360/358 (46/40) 276/274 (94/100) 195 (12)

118 -H-N02 1630 - 277 (4,23) 400 (4,37) 325 (47) 241 (100) 195(23)

115а Л-NO; 1622 259 (4,46) 346 (4,88) 464 (4,88) 325 (63) 241 (100) 195 (65)

116 1625 260 (4,00) 350 (4,35) 475 (4,33) 339 (63) 241 (100) 195 (39)

117 1623 259 (3,94) 335 (4,26) 439 (4,34) 327(40) 241 (100) 195 (57)

Диены 115-117 с л-нитрофенильным остатком имеют глубокую темно-вишневую окраску (в отличие от слабо окрашенных диенов 113. 114, 118), вероятно, из-за более протяженной цепи сопряжения (Рис. 96). В масс-спектрах всех аминодиенов наиболее интенсивен пик [M-NR2] (возможно, из-за циклизации в ароматический катион IVA), Стереохимия диенов (установленная съемкой спектров NOESY в C^Do) зависит от условий их синтеза и выделения. Кратковременное перемешивание реагентов при комнатной температуре без растворителя, приводит к бутадиеном 115а, 116-118, имеющим /£,52-конфигурацию, тогда как кипячение реагентов в MeCN (в случае 115Ъ) или очистка аморфных продуктов 113, 114 на силикагеле приводит к /Я,.?£-диенам. При выдерживании растворов диенов наблюдается медленное превращение /£„?.£-изомера в 1Е,ЗЕ-изомер. Большая термодинамическая стабильность транс-транс изомера подтверждается и квантовохимическими расчетами энтальпий образования молекул 115а,Ь.

Необычное направление раскрытия солей IVA на Схеме 25 следует связывать с тем, что образование илидного интермедиата XTVB (из аддукта XTVA в случае атаки нуклеофила по атому

С(9)) термодинамически неблагоприятно В итоге нуклеофильная атака протекает либо по положению С(2) (в случае MeONa, с последующим присоединением к интермедиату XV молекулы метанола), либо по атому C(j) (в случае аминов, с последующим раскрытием аддукта XVIA в диен XVTB), Схема 26 Проведенные в диссертации подробные квантовохимические расчеты показывают, что раскрытая форма XV действительно термодинамически стабильнее, чем илид XTVB (Х=ОМе) или изомерный диен В случае вторичных аминов расчеты XVIB менее однозначны (поскольку энергия С^-адцуктов

Таблица 10. Разница в энергиях (ккал/моль) для изомерных аддуктов по отношению к наиболее стабильному аддукту по атому С(9)

Схема 26 IVA

МеО |

ОМе

MeOHj 111

XV

Нуклеофил Аддукт ОН SH >Н2 NMe*

С,9ГадДУКГ 0 0 0 0

С(5Г аддукт 4,46 4,39 1,73 0,82

С(т)-аддукт 12,37 7,66 8,66 7,57

С(2Гаддукг 10,31 9,87 9,59 8,03

ниже, чем аддуктов по С(5) (см Табл 10) Гем не менее, из данных таблицы следует, что при переходе от О- и S-нуклеофилов к азотсодержащим нуклеофи-лам разница в энергиях

аддуктов сглаживается, а следовательно, атака по Ср) и по Ср) в случае вторичных аминов и аммиака становится равновероятной Заметим в этой связи, что в одном из экспериментов по аммонолизу соли 98 в среде жидкого аммиака наряду с имидазопиридином 103 (40%, см Схему 22) - продуктом атаки NH3 по Ср> - нами наблюдалось побочное (5%) образование продукта раскрытия по пиридиновому фрагменту - 1-амино-4-(5-фенилоксазояил-2)бутадиена-1,3 (112)

Таким образом, соли оксазолопиридиния IVA,В являются перспективными реагентами для синтеза неизвестных или труднодоступных классов органических веществ (Схемы 22, 23, 25), причем соли IVA представляют собой амбидентные системы, способные к раскрытию оксазольного или пиридинового фрагментов бицикла в зависимости от природы нуклеофила (ХН-или Х-типа) Невыясненным остался вопрос, как будут реагировать с нуклеофилами Х-типа гомологичные соли оксазолопиридиния IVB, содержащие у атома Ср) метальную группу

5. Новый путь синтеза 5-замещснных индолизинов рециклизацвей солей оксазоло-ниридшшя IVB. Нами найдено, что реакция соли 86 с пиперидином протекает крайне необычно Вместо ожидаемого (по аналогии со Схемой 25) аминодиена XVII было получено ковалентное кристаллическое вещество красного цвета (ХмаКс 360 нм), масс-спектр которого отвечал присоединению остатка амина к катиону 86 с потерей молекулы Н20 В спектре ЯМР Н

Рис 10

полученного продукта отсутствовал сигнал метальной группы и появлялись сигналы протонов вошедшего амина и нового синглета при 7,7 м д Эти данные свидетельствовали о разрушении оксазольного цикла и замыкании нового пиррольного фрагмента с образованием индолизина 119 (Схема 27) В аналогичной реакции соли 86 с гексаметиленимином удалось выделить кристаллы соединения 120, РСА которого (Рис 10) одозначно подтвердил индолизиновый тип структуры

Возможный механизм обнаруженной редиклизации (Схема 28) включает, по-видимому, первоначальную атаку нуклеофила но Ср> с образованием илидного интермедиата. В полученном пиридиниевом илиде имеется СН-кислотная а-метильная группа, которая и выступает в качестве нуклеофильного центра при замыкании нового пятичленного цикла с последующей ароматизацией пиррольного фрагмента. Попытки спектрально зарегистрировать* интермедиаты этой реакции в ампуле ЯМР показали, что образующаяся в ходе превращения структура является гидратом (Рис. 11а), который быстро появляется и подвергается медленной дегидратации (Рис. 116).

Схема 28

Рис. 116

Причина различия в региоселективности реакции со вторичными аминами солей IVA и их гомологов IVB (Схема 29) состоит, по-видимому, в стерических препятствиях, оказываемых 5-СНз-группой нуклеофильной атаке но атому С(5) в солях IVB. Действительно, расчетные данные (Табл. 11) показывают, что разница в энергиях при атаке амина в положения Ср> или Сед (незначительная в случае соли IVA) резко возрастает в пользу образования Сед аддукта для соли IVB,

Схема 29

Таблица 11. Абсолютная (в ед. хартри) и относительная (в ккал/моль) энергии аддуктов.

Структура аддукта Полная энергия аддукта Разница в энергиях отн. Сед-адцукта

Заместитель при Qs) 5-Н 5-Ме 5-Н 5-Ме

С,9) аддукт -95,196 -102,124 0 0

С(5) аддукт -95,194 -102,099 0,82 15,80

Вариация вторичного амина и арильного остатка в солях оксазолопиридиния IVB (Табл. 12) показали, что реакция имеет общий характер и протекает с хорошими выходами. Стабильность образующихся ранее неизвестных 5-аминоиндолизинов существенно зависит от акцепторной природы арильного остатка в положении 2: в случае Ar = n-NCbCöH.) или 3,4-СЬСбНз индолизины стабильны при хранении, в остальных случаях - быстро окисляются на воздухе.

* Анализ спектров ЯМР H и регистрация интермедиата проведены к.х.н. C.B. Шоршневым.

23

Таблица 12. Характеристики 5-аминоиндолизинов, полученных рециклизацией солей ГУН

"зс Ч О 85,88, 1=-/ 88,89 Т~\ № Аг т2н Вых. Т пл. М* 5 (м.д.;

% "С Нт Вт **

119 пиперидин 66 175(1) 321 6,70 7,70 а

120 гексаметиленимин 65 133(1) 323 6,76 7,82 а

121 л-Ш2С5Н4 диэтиламин 37 118(1) 335 6,74 7,8 а

^ын { Аг 122 морфолин 79 233(1) 309 6,75 7,71 а

123 пирролидин 60 147(1) 336 6,74 7,71 а

124 ЭД-металпиперазин 74 182(2) 307 6,77 7,7 а

125 и-ВгСбН, пиперидин 71 масло 354,07283' 6,69 7,55 а

126 морфолин 38 169(1) 358 6,08 7,86 Ь

119*128 ^— 127 3,4-С12С6Н3 пиперидин 88 масло 344 6,56 7,46 а

Аг 128 И-С10Д, пиперидин 89 масло 310,12396' 6,74 7,61 а

(1)1 РОС),

2.МеО№/МеОН

37%

Ме 132

I (!1>М<|| } 73%

Г Т

.ОМе

са

Ме 140

(») пня (I)

141 п=1,46%<11)

142 п=2,Э8%(11),63%(1)

143 №3,38% (И) 144. №4,57% (II)

,0Ме

*МСВР '»Растворитель а) СОС13, Ь) (СОЭ)2СО

б. Границы применимости и структурные закономерности рециклизации замещенных оксазолопиридинов в индолизины. Мы решили расширить круг солей оксазоло[3,2-а]пиридиния (Схема 30) за счет использования доступных пиридонов 131-136, легко получаемых простыми конденсациями алифатических ,

(алициклических) реагентов. Из 1

цианоацетамида были получены нитрилы 129, 130, гладко превращавшиеся в пиридоны 131, 132 Ц^-ин Для синтеза циклоалканопиридо-нов 133-136 из циклоалканонов была оптимизирована известная методика Полученные пиридоны превращали в 2-метоксипиридины 139-144 двумя различными способами (1) переводом в 2-хлор-пиридины с последующим действием МеОЫа либо (и) прямым метилированием их серебрянных солей В этом случае О-метильная группа выступала в качестве защитной на стадии последующего И-алкилирования Фенацилирова-ние метоксипиридинов с умеренными выходами (40-60%) привело к соединениям 145-151 Последующая их циклизация в (циклон-гомологичные соли оксазоло-пиридиния 152-158 протекала с высокими выходами

Методом РСА были исследованы структуры пиридонов 131, 133-136 (Рис 12), их И-фенацилпроизводных 141-144, трициклических солей 153-157 (а также некоторых промежуточных 2- метокси- и 2-хлорпиридинов) и впервые систематически изучены структуры циклоалканопиридонов моноцикл как на Рис 12), экранирование нарастает, Количественной мерой подобного экранирования атома азота а-заместителями может служить величина угла <р (Табл 13)

I 141-144

(сна—1

А>СОСН,Вг МвСИ

"ФХ

AfCOCH.Br | моем

ArCOCH.Br МеСЯ

Ме 146 I ("ЧН^О, 1(|у)НСЮ4

<°Нз)»

1*8 39% 148 38% 147 п=1,42% ■д. 148 п=2,40% ,„ 149 п=3,68% 147-181 1М 42% | 181 п=2,56%

(1Л).(1»)

"ХО,

нл—I 147-181

-Аг СМ£ Ме 152(83%) 147-150,184>187 Агся-СЮ.И^ 145,151,182,158 Аге/ьМО^И^ 148,153 Аг»л-ВгС,Н,

147,154 11=1,98%. 148,155 №2,98%. 149,158 п=3,87%. 160,167 11=4,98% 181,188 п=2,96%

структурные закономерности в этих рядах Сопоставляя 133-136 с моноциклом 131 («накладывая» бициклы на нетрудно видеть, что с ростом размера алицикла стерическое что затрудняло бы прямое И-алкилирование пиридонов

131 и 133 131 и 134 131 и 135 131 и 136

Рис. 12

Таблица 13. Углы ф (6-CH2-C(6rN) в замещенных пиридинах и трициклических солях.

Подкласс Угол ф / № вещества

Размер цикла 5 6 7 8

NH-Пиридоны 121,4(10) 133 115,78(11) 134 115,2(2) 135 114,6(2) 136

2-Замещенные пиридины (138,143: X = Cl. 142: Х= МеО) - 115,3(3) 142 116,1(2) 138 117,26(11) 143 -

N-Фенацилпиридоны 121,78(7) 147 124,7(8) 148 122,99(12) 149 122,83(16) 150

Соли оксазололирндиния* 124,50(12) 154 115,4(3) 155 118,39(10)156 ¡16,0(2) 157

* Приведены соответствующие углы ф (CH:-Cf5i-N)

Пример сквозного «рентгеноструктурного картирования» полупродуктов многостадийной реакции приведен на Рис. 13 для всей цепочки циклогексановых производных (аналогичные последовательности - с 5-, 7- и 8- членными циклами - приведены в диссертации). Прослеживая

изменение угла ф в подобных рядах можно заметить, что при переходе от пиридонов к 2-замещенным пири-динам углы меняются слабо, однако в случае N-фенацил-пиридонов углы возрастают (из-за отталкивания N-СН2-группы и двух а-заместителей). При образовании трициклических

солей величина угла ф вновь уменьшается (углеродный атом, присоединенный к азоту, становится вр^гибридным, и стерическое напряжение снижается). Лишь в случае циклопентановых производных угол ф остается неизменным (вероятно, он жестко предопределен геометрией пятичленного цикла).

Выявленные структурные закономерности слабо сказываются на протекании реакций алкилирования или циклоконденсации, однако они играют ключевую роль на заключительной стадии - рециклизации полученных солей в индолизины. Наличие 7-СНз-группы (сыгравшее драматичную роль при рециклизациях индолизинов) не влияет на направление и легкость рециклизации соли 152 (Схема 3J) в аминоиндолизины 159-161. Линейная трициклическая система 153 в ходе рециклизации превращается в ангулярные трициклические структуры 162, 163. Наконец, ангулярные трициклические катионы с дополнительным шести- (155, 158) или восьмичленным (157) циклами претерпевают элегантную топологическую трансформацию в пери-конденсированные трициклы 164-166, структура которых подтверждена методом РСА (Рис. 14). Отнесение сигналов в спектрах ЯМР 'Н полученных соединений (где индолизиновые протоны проявлялись в виде набора одиночных синглетов) упрощалось тем, что к одним и тем же положениям 1, 7, 8 были по разному присоединены метиленовые звенья или метильные группы.

25

N1*2 164,165 155,164 Аг = л-С1-СвН„, 158,165 Агп-ЫОг-С6Н4

Ме.

СЮ4 Аг = я-С1-СвН4 157

№

159 V

160 162 164 166

161 9

163 165 0 н

N2 Вых. %

159 45

160 83

161 63

162 60

163 25

164 98

165 40

166 97

В отличие от поведения гомологов с 6- и 8-членными циклами, система с 7-членным циклом 156 реагирует иным путем - с образованием ионного вещества 167 (Схема 32) По данным ЯМР !Н и РСА (Рис 15) образуется гидрат протонированного индолизина, т е стабильный Схема 32

Ме Ме Ме

0&

с,н„мн

N "о СН,СМ

С104

156 Аг Аг=я-С1СеН4 ОН СЮ4

Л)

168

Рис 15

интермедиат изучаемой рециклизации (постулированный нами ранее, см Рис 11) Пирролиновый цикл структуры 167 удается ароматизовать в пиррольный действием кислоты и успешно получить трициклический индолизин 168, строение которого бьшо доказано методом РСА (Рис 14)

В случае соли оксазолопиридиния 154 с циклопентановым фрагментом наблюдались признаки протекания реакции, и исходное вещество полностью исчезало, однако нам не удалось выделить устойчивых ховалентных (например, индолизин XVIIIА) или ионных (гидрат ХУЛЮ) соединений Наиболее вероятно, что в этом случае произошло раскрытие оксазольного фрагмента (Схема 33) с образованием пиридиниевого илида ХУШС, не способного к замыканию нового пиррольного кольца

Схема 33

Ме

N О

СЮ»

Аг

154

сбн10ын

СН3СМ Аг = л-СЮ.Н.

Ме

<у О

!_ Аг

ХУ111С

ХУИ1В

ХУ1ИА

Аномальное поведение систем с 5- и 7-членным циклами связано с геометрическими факторами В индолизине 168 с 7-членным циклом (по сравнению с циклогомологами 164,166 с 6- и 8-членным циклами) наблюдается увеличение торсионного угла между СНг-звеньями, примыкающими к бициклу, и заметны искажения валентных углов в тетраметиленовой цепочке (до 126° вместо 109,5°). Очевидно, для 7-членного цикла конформация, в которой четыре его связи вынуждены лежать в одной плоскости, невыгодна. Такое стерическое напряжение отсутствует в гидрате 167 (где алицикл имеет более предпочтительную конформацию), поэтому рециклизация и останавливается на этой стадии Система с пятичленным циклом 154 имеет геометрически жесткий цикло-пентановый фрагмент, намного более отдаленный (ср данные угла ср в Табл 13) от электрофиль-ного центра в интермедиате ХУШС Кроме того, проведенные нами расчеты геометрии для гипотетического гидрата ХУШВ и индолизина ХУША показали сильное искажение (искривление) индолизинового скелета и высокую энергию, требуемую для их образования Схема 34 Таким образом, обнаруженная нами рецикли-

зация позволяет получить серию неизвестных ранее 5-аминоиядолизинов и их (цикло)гомологов из доступных пиридонов в несколько простых стадий, причем удается отчетливо проследить влияние структуры субстратов на возможность и направление - .сн протекания реакции Особо отметим крайне редкие

--* I | ^-Х-* И типы структурных перестроек трициклических систем

■^ч структуры линейного типа в структуру ангулярного

\ *у (углового) типа и структуры ангулярной — в пери-

конденсированную (Схема 34) Введение акцепторных заместителей в пиридиновый цикл. Еще более увеличить структурное разнообразие класса 5-амвноиндолизинов можно было бы путем их ступенчатого синтеза из пиридонов-2, содержащих в (5-положении акцепторные группы Подобные пиридоны -например, эфиры, амиды, нитрилы а-оксоникотиновых кислот и их (цикло)гомологов - легко доступны одностадийными конденсациями Появление акцепторного заместителя в пиридиновом фрагменте могло бы дополнительно стабилизировать склонные к окислению 5-аминоиндолизины Между тем, использование такого подкласса пиридонов требует последовательного решения нескольких задач (1) исследования путей их селективного И-фенацилирования, (2) изучения поведения лабильных функциональных групп при циклоконденсации в агрессивных средах в оксазолопиридины и, наконец, (3) влияния акцепторных групп в пиридиновом фрагменте на региоселективность раскрытия бициклических катионов

Для изучения этих проблем мы синтезировали по известным методикам нитрил, амид и эфир 4,6-диметил-2-оксоникотиновоЙ кислоты 129, 169 и 170, соответственно Используя известную конденсацию цианацетамида с анионами а-формил-циклоалканонов, мы попытались получить серию циклоажало[Ь]шри-донов-2 с ширильной группой в положении 3 (Схема 35) Для

цианпиридонов 171,172 с 5- или 6-Me^^N^^O v—"" ^-q rta- 4—* ^N' """О членным эпициклом методика

129 169 170 171*175 воспроизводилась идеально, однако

_ ' , ' „_,„, __"____ для систем с 7- и 8- членными

А = CN (129,171-173), CONH-, (^/^"SJCOEt 70 mj¡ набдюдался гадролиз

п - 3 (171), 4 (172), 5 (173,174), 6 (175) ^мьной фуппы до

Для 7-членного цикла соотношение нитрила 173 и амида 175 составило 4 1, а в случае 8-членного цикла образовывался исключительно амид 174 Строение пиридонов 129, 169-174 было впервые доказано методом РСА

Фенацилирование натриевых солей моноциклических пиридонов 129,169,170 протекало с образованием смесей продуктов N- и О-алкилирования (~1 1) N-Изомеры 176-178 легко отделяли перекристаллизацией, а О-изомеры отбрасывали Строение N-фенацилпиридонов (Схема 36, Табл 14) было однозначно доказано методом РСА (см пример на Рис 16) Для циклоалканопирвдонов 171-174 продукты как N-, так и О-алкилирования выделяли препаративно Данные по выходам и

соотношению изомеров приведены в Таблице 15 Строение каждого из полученных изомеров было доказано методом РСА

Ме

1)основание

2)А|СОСН2Вг

Ме' "(¡Г "-0 Аг = п-ВгСеН4 129,169,170

Схема 36

0-изомеры (не изучались)

Аг

Ме А = СЫ (176),

СОЫН2 (177), СООЕ1 (178)

Таблица 14.

и.;;

№ Выход, % ВДСНСЪ) МСНг 5 м.д.

№ О-

176 42 0,06 0,54 5,62

177 34 0,07 0,66 5,56

178 24 0,12 0,68 5,52

(?Нг>„

1)основание

2) АгСОСН2ВГ

(?нг),

О Аг = Л-С1С6Н4

171-174

171,179,183 п=3,А=СМ, 172,180,184 п=4, А=СЫ, 173,181,185 п=5, А=СЫ, 174,182,186 п=6,А=СОМН,

№ 171 172 173 174

Алициклический фрагмент -(СВДз- -(СНг)4- -(СН2)5- -(СН2)6-

Выход 14-нзомера, % 45 43 21 7

Выход О-изомера, % 41 47 76 87

Общий выход IV- и О- изомеров, % 86 90 97 94

Соотношение изомеров N-/0- 1,1:1 0,91:1 0,27:1 0,08:1

Угол <р, град. 1253(4) 111,3(5) 11635(5) 109,0(6)

Как следует из данных таблицы, с ростом размера алицикла доля М-изомера неуклонно снижается Объяснением этому может вновь служить величина угла <р В структуре моноциклического прототипа 129 <р= 115 86 Как видно, лишь в случае циклопентанового бицикла 171 угол (р больше (т е экранирование атома азота меньше, чем в моноцикле 129), и именно в этом случае доля М-и-юмера при алкилировании больше, чем О-изомера Во всех остальных случаях (172-174) величина угла ф значительно меньше, чем в структуре 171, степень экранирования азота выше, и выход продукта К-алкилирования ниже, чем О-изомера

Моноциклические >}-фенацилпиридоны 176-178 гладко циклизовались в соответствующие соли оксазолопиридиния 187-189 (Схема 37) При проведении этих реакций в среде конц ЩЗО^

Схема 37 А (СМ, СОЫН2, С02ЕЦ

Ме. Х^ и ел п Ма.

(СНг)п 179-181

190-192 (11=1,2,3)

197 (п=3)

склонные к гидролизу нитрильная, сложноэфирная и амидная группы при непродолжительном времени проведения реакции не изменялись В противоположность этому, циклоконденсация бициклических пиридонов 179-181 требовала большего времени, и во всех случаях образование трициклов 190-192 сопровождалось полным гидролизом нитрильной группы в амидную Строение полученных солей 187-191 было подтверждено методом РСА (см примеры на Рис 16)

196

Рис 16

199

Под действием вторичного амина бициклические соли 187189 гладко рециклизовались в соответствующие 5-аминоиндо-лизины 193-195 с акцепторной группой в положении 6 (Схема 37) В случае трициклических солей 190-192 рециклизации подвергались структуры с 6- и 7-членным циклом с образованием трициклических индолизинов 196, 197, трицикл с циклопентановым фрагментом 190 (как и его рассмотренный выше аналог 154) индолизина не образовывал Выходы индолизинов приведены в Табл 16, строение молекул 193-196 доказано методом РСА (см примеры на Рис 16) Образующиеся аминоиндолизины 193-197 оказались вполне стабильными соединениями Попытки расширить круг пиридонов с акцепторными группами за счет использования 5-нитро-2,4-диметилпиридона-2 (202) (или его О- метилпроизвод-

№ А (п) Вых. % 8Н<з) (м.д.) № Вых., % 8 (м.д.)

ВЫСВЬ)

187 сы 82 9,61 193 56 7,08 7,78

188 соын, 87 9,43 194 41 6,98 7,69

189 ссда 81 9,51 195 35 6,99 7,71

190 СОШ2 (1) 97 9,50

191 СОШ2 (2) 98 9,52 196 87 (2,96) 7,53

192 СОШ2(3) 96 9,76 197 67 2,91 7,48

Стама 38 1) нг30» 2) НСЮ4

СН,

6% (из 202), г% (из 201) АГ=П-С!С„Н4

203

снз 204 (92%) морфолин| Н.С^ ^ Л

205 (65%) АГ

Рис 17

ного 201) показали, что М-алкилирование протекает с низким выходом Тем не менее, полученный полупродукт 203 легко образовывал соль 204, которая успешно рециклизовалась в индо-лизин 205 (Схема 38, Рис 17)

183 (11=3)

184 (п=4) "л 185<п=5)

АгСО

и МаОНа

СМ о, Аг»п-С1С„Н4

198 (п=3) 67%

199 (п=4) 68%

200 (п=5) 72%

Бициклические О-фенацилпроизводные 183-185 также служат источником новых трициклических систем 198-200 ряда фуропиридина (Схема 39), Схема 39 (СН2)„ гсн2)л структура которых была доказана методом РСА Отметим, что с учетом всех превращений на Схемах 37, 39 реакция бициклических пиридонов с фенацилбромидами имеет интересную структурную особенность В этом случае из бицикла получаются все три топологически возможных типа сочленений трех циклов (Рис 16,18), а именно линейный тип (фуропиридины), ангулярный тип (оксазолопиридины) и ие/ж-конденсированный тип (индолизины) Хотя в химии конденсированных полициклических систем накоплен огромный фактический материал, тем не менее, до настоящего времени не было известно примеров, когда

порождение всех трех (комбинаторно неэквивалентных) типов трициклов являлось бы результатом комбинации единственной пары реагентов (Рис 18)

Получение 5-алкоксизамещенных индолизинов. Нами найдено, что в реакциях солей 5-метилоксазолопиридиния с алкоголятами также протекает рециклиза-ция оксазольного фрагмента в пиррольный с образованием ранее неизвестного подкласса 5-алкоксииндолизинов (Схема 40, Табл 17) Спектры ЯМР Н алкоксииндолизинов 206-211 напоминают спектры аналогичных аминоиндолизинов, строение молекул 206, 208, 210 доказано методом РСА (Рис 19)

Пери КОНДвтмроЮКНЫЙ тип

206-209 Ar

206-208 R-Н, 209 R'=Me, 208,209 R=Me, 207 R=Et, 208 R=f-Pr Ar = n-NO¡C6H(, Al'sn-Br-CjH,

Таблица 17. Характеристики 5-алкоксииндолизинов'

№ Вых. % s< м.д ) ДМСО-íÍg m/z (%)

H<3> H,« OR M* IM-R1

206 66 7,96" 6,03 4,14 268 (97) 253(100)

207 43 7,88 5,97 4,37, 1,57 282 (84) 253(100)

208 63 7,86 5,99 4,88,1,51 296 (20) 254(100)

209 39 7,95 5,95 4,07 282 (96) 267 (100)

210 79 7,73 5,77 4,03 355 (100) 340 (89)

211 62 7,47 5,56 4,02 - -

Рис 19

* Нумерация по циклу индолизина, растворитель ацетон-^б С менее нуклеофильным фенолятом и стерически затрудненым трет -бути латом индолизинов не образуется Не удается осуществить рециклизацию и под действием анионов меркаптанов реакции сопровождаются сильным осмолением По всей видимости, круг нуклеофилов Х-типа, которые можно использовать для рециклизации солей оксазолопиридиния IVB в индолизины, ограничивается вторичными аминами и алкоголятами Как упоминалось выше, см Схемы 22-24, с нуклеофилами ХН-типа соли IVB реагируют по-другому В недавней работе немецких исследователей,* посвященной оптимизации обнаруженной нами рециклизации, в качестве интересного нуклеофила (одновременно Х- и ХН-типа) был взят 4-аминопиперидин, который реагировал по типу вторичного амина Заместители у атома С® получаемых индолизинов (NR2, OR), разумеется, не являются уходя- Схема 41 so ОМе щими группами По- / 2 (сн 0) so

пытка превратить ^ . 3 1г 2

группу NR.2 в уходящую группу NR3"1" метилированием ин-

сн,оос

NR, NRj

долизина 122 диметилсульфатом (Схема 41) привела к соединению, структура которого (по данным РСА) отвечала малоожидаемому продукту сульфирования 212 Диалкиламино-группа оказывется «уходящей» лишь в реакции циклоприсоединения с образованием циклазина 213

* P Tielmann, C Hoenke Optimization, scope and limitations of the synthesis of 5-ammomdolizines from oxazolo[3,2-u]-pyndinium salts //Tetrahedron Letters -2006 - Vol 47 P 261-265

Располагая данными PC А для обширной серии индолизинов (14 соединений 109,120,126, 164, 168,193-196, 205, 206, 208, 210, 212) можно сделать следующие выводы о закономерностях строения индолизинового ядра и влиянии заместителей Во-первых, во всех изученных структурах (за единственным исключением структуры 212) наблюдается отчетливое чередование длин существенно двойных и существенно простых связей С-С в пиридиновом фрагменте индолизинов в последовательности С(5)=С(6)-С(7)=С(8)-С(9) Во-вторых, в большинстве случаев (за исключением структур 120 и 206) длины простых и двойных связей в пиррольном фрагменте отличаются друг от друга Из двух предыдущих наблюдений следует, что в большинстве изученных молекул имеется единый тетраеновый фрагмент из чередующихся по длине связей При введении акцепторной (CN, CONH2, C02Et) группы в положение 6 длина связи Свд-Ср) увеличивается (альтернирование длин связей нарастает), а при введении акцепторной группы MeOSOj в положение 1 такое альтернирование сглаживается (вероятно, из-за ее сопряжения с 5-NR2-группой) Как правило, 2-и-нитрофенильный остаток слабо развернут относительно плоскости донорного пиррольного кольца из-за возможного сопряжения этих фрагментов, причем замена п-нитрогруппы на галоген снижает такое сопряжение, и величина угла поворота между индолизином и арильным остатком возрастает до 30-60°

Синтез и трансформации солей 2-арил-б-нитрооксазолопиридииин. Как мы показали, соли оксазолопиридиния IVA,В можно рециклизовать в индолизины как минимум тремя разными путями (см разделы 4, 5), а индолизины, имеющие 6(8)-N02-группу, способны рециклизоваться в индолы Естественной идеей, связывающей химию я-амфотерных 6(8)-шпроиндолизинов и склонных к трансформации в индолизины солей оксазолопиридиния, могла бы являться рециклизация соответствующих нитропроизводных оксазолопиридинов в нитроиндолизины

Нами найдено, что 6-нитропроизводные оксазолопиридина 217-219 легко синтезировать в две стадии (Схема 42) региоселективным N-алкилированием 5-нитропиридона-2 с последующей цикло-дегидратацией полупродуктов 214-216 При контакте с водой соли 217-219 нацело гидролизовапись в

исходные пиридоны 214-216, те гладко раскрывали оксазольный цикл, а в реакциях со вторичными аминами образовывали аминодие-ны 222,223 Между тем, в реакции соли 217 с аммиаком раскрытию подвергался пиридиновый цикл с образованием аминодиена 221 Характеристики полученных веществ приведены в 1абл 18

O.N.

Схема 42

fY°

л-Х-С.Н.СОСН,Вг

NaOMe.MeOH, 60°С

OsN

214-216

NRZ = NH2(221), N(CH2)40 (222), N(CH2)4(223) 0,N

221-223

Ar NR2H (217, 219) ИНз/ДМФА (217) 0 N

H,0

217-219

Ar = n-X-C8H4, X = Me (214,217, 221, 222), N02 (215, 218), Cl (216,219, 223)

№ Вых. % М* 5 № Вых. % 8 X« Вых. % 5 ■Iza (Гц)

СН2 Но, Hm Но> Н(« BU

214 51 272 5,60 217 94 10,28 9,11 221 93 8,95 6,94 6,03 7,46 13,3

215 38 303 5,74 218 66 10,35 9,18 222 51 8,63 6,76 6,51 7,71 12,0

216 79 292 5,73 219 95 10,31 9,13 223 48 8,81 6,82 6,51 7,80 12,2

Реакция соли 217 с ацетилацетоном протекала необычно (Схема 43) Вместо ожидаемого 6-нитроиндолизина XIX образовывался 2,5-диарилоксазол 224 По-видимому, и в этом случае под действием карбаниона раскрытию подвергается не оксазольный цикл, а пиридиновый с последующей цик-локонденсацией диенового и ß-дикарбо-нильного фрагментов в интермедиате XX в новое бензольное ядро Таким образом, 6-N02-rpynna кардинально меняет регио-селективность раскрытия солей IVA

Схема 44

пиперидин

7. Рециклизации и трансформации циклов гетероциклических аналогов системы оксазолопирцдиния. В разделах 4-6 мы установили, что региоселективность реакций с нуклео-филами в ряду солей оксазолопирцдиния IVA,В зависит от природы реагентов и заместителей в ядре Это побудило нас поставить более общий вопрос о региоселекгавности подобных реакций в ряду катионоидных гетероаналогов солей IV - мостиковых азолоазинов IA - в зависимости от природы сочлененных гетероциклов С этой целью мы предприняли структурную вариацию как азольного фрагмента солей IV (заменяя атом кислорода оксазольного цикла на атом серы или азота), так и азинового фрагмента (используя бензо- и аза-замешение в пиридиновом цикле)

Оказалось, что соли тиазолопиридиния 226,228 под действием пиперидина подвергаются раскрытию пиридинового фрагмента, вне зависимости от наличия 5-СНз-группы в бицикле (Схема 44) Низший гомолог 226 реагирует при 20°С с образованием /.EJZ-диена 227, реакция 5-СН3-гомолога 228 протекает при нагревании и приводит к диену 229 с /£,^-конфигурацией Соли N-метилимидазопиридиния 231, 233 (легко получаемые метилированием имидазопиридинов) реагируют с аминами по-разному (Схема 45) Не содержащая 5-СНз-группы соль 231 при кипячении с пиперидином образует 1Е,ЗЕ- диен 232, тогда как Схема 4S Ме

| пиперидин -N CHjCN, кил

N s ^=(С104 226,228 Ar

(1)H2S04f

(2) HCI04 I

Ar = n-N02CeH4

Me 71 Ar = л-NO.-Ph

I I 228

^Аг = 3,4-С1гСвН3

5-СНз-гомолог этой соли 233 не подвергается раскрытию цикла вовсе Лишь при длительном нагревании с амином соль 233 частично деметилируется в имидазопиридин 71

Как видно, региоселективность раскрытия солей азолопиридиния вторичными аминами в первую очередь детерминируется наличием или отсутствием 5-СНз-группы (Рис 20) Если положение 5 свободно, то для всех трех случаев Х=0,8, ИМе раскрытию подвергается пиридиновый фрагмент Если же атаке по положению 5 препятствует 5-СНз-группа, то наблюдаемые тенденции нетрудно трактовать в простых терминах ароматичности (учитывая,

например, что тиазол ароматичнее оксазола) и электрон-дефицитности (имидазол наименее я-дефицитен в ряду 1,3-азолов) С практической точки зрения удается, во-первых, уточнить, какие именно соли азолопиридиния пригодны в качестве реагентов для синтеза

X - О, S, NMe Диен

5-СН,

Индопизин

Диен

(к/ I

раскрытие не происходит

Рис 20

азолил-диенов Во-вторых, можно заключить, что необходимым условием синтеза индолизинов из катионов 5-СН3-1-гетероиндолизиния является наличие именно кислородного гетероатома (те оксгиольного фрагмента) в исходном бицикле

Полученный результат побудил нас более подробно исследовать возможность рециклизации оксазольного цикла в пиррольный в ряду конденсированных оксазоло-азинов Простейшими азиновыми аналогами солей IVB могли служить трициклические структуры XXI, XXII. в которых

оксазол разными способами сочленен с ядром изохинолина. Гомологи таких систем (Схема 46) потенциально могли бы подвергаться рециклизации и служить предшественниками малоисследованных бензо-индолизинов

iL >-Аг-

236 м ЕЮ | 2 Mel

XXI

242 (22%)

Попытка синтеза структуры XXI не привела к успеху - 1 EtoNa Схема 47

(Схема 47) хотя нам удалось получить в несколько стадий изохинолон 235 (и его О-метилпроизводное 242), тем не менее осуществить селективное N-фенацилирование этих соединений (с целью последующей циклизации в катион ХХГ) оказалось невозможным Анион изохинолона 235 подвергался региоселективному О-фенацилированию в соединение 241, а метоксипроизводное 242 даже в жестких условиях с бромкетонами не реагировало

В случае изомерного изохинолона 238 аналогичное N-алкилирование протекало гладко, и трициклическую соль 240 удалось получить (Схема 48), однако при изучении ее реакции со вторичным амином неожиданно образовывался исходный N-фенацилизохинолон 239 Мы полагаем, что это связано с атакой нуклеофила по

положению 2, а образующийся енамин ХХШ гидро-лизуется в кетон 239 при обработке водой (Спектральные изменения при проведении эксперимента в ампуле ЯМР косвенно подтверждают этот вывод) Таким образом, бензпроизводные солей IVB затруднительно использовать для синтеза бензоиндолизи-нов, поскольку такие трициклы либо являются малодоступными (как в случае XXI при попьгпсе стандартной надстройки оксазольного фрагмента к изохинолону-3), либо могут быть получены (катион 240 как представитель класса XXII), но характер раскрытия их оксазольного фрагмента оказывается иным, чем в бициклических солях IVB модификации пиридинового фрагмента в солях IVB (помимо бензаннелирования) могло бы являться аза-замещение Наиболее перспективными субстратами с желаемым структурным мотивом (потенциально способными к рециклизации оксазольного фрагмента в пиррольньш) представлялись легкодоступные 5-СН3-гомологи солей оксазоло[3,2-а]-пиримидиния Используя лите- Схема 49

CV

,c-Vh

ме 239(32%)

Другим способом

240 (72%)

ратурную стратегию (Схема 49, а), мы синтезировали ряд таких солей 246-248 из доступных 2-аминооксазолов 243-245 Кроме того, мы разработали принципиально новую стратегию синтеза таких солей (например 260) надстройкой оксазольного фрагмента к пиримидону 256 (Схема 49, б), аналогично способу синтеза гомологов IVB из пиридонов

Оказалось, что в реакциях со вторичными пиримидиния 246-248, 260 подвер!аются ранее

243-245

Ц^ЫН 256

Т , 1) MeONa Ме 2) ArC0CH2Br 1 Ar = л-С1СеН4

VY»

Ме 259(33%)

аминами и алкоголятами соли оксазоло-неизвестной рециклизации оксазольного фрагмента в пирролышй с образованием соответствующих 1-амино- (249-252, 261, 262, 267, 268) или 1-алкокси- (253-255,263,266) производных пирроло[2,1-с]пиримидина (Схема 50, Табл 19)

Интересно, что эта рециклизация протекает и под действием щелочи с образованием пирролопири-мидонов 264, 265, что может быть связано с более

249-252,261, 262,267,268

R- R. 246-248,260

253-255,263,266

264,26S

Таблица 19. Характеристики пирроло

Соль № Заместителе Вых. % Тпл'С МГ

246 249 R*=R"=Me, NR2=N(CH2)4 40 жидк 5,91 229

250 R'=R"=Me, NR2=N(CH2)é 65 жидк 5,92 257

251 R'=R"=Me, NR2=N(CH2), 48 жидк 5,92 271

247 252 R'=H, R"=Me, NR2=N(CH,)a 45 жидк 6,05 215

246 253 R'=R"=Me, OR"'=OMe 73 30(2) 5,87 190

254 R'=R"=Me, OR"'=OEt 80 38(2) 5,85 204

247 255 R'=H, R"=Me, OR"'=OMe 48 68(1) 5,96 176

260 261 R^íi-CICA, NR2=N(CH2)6 71 126(1) 6,43 339

262 R'=n-ClCíH4, NR2=N(CH2)40 70 171(1) 6,51 327

263 R'=/i-C1C6H4, OR'"=OMe 82 143(1) 6,49 272

246 264 R=Me 87 180(1) 5,70 176

247 265 R=H 80 212(1) 5,87 162

248 266 R'=R"=Ph, OR"'=OMe 7 128(1) 6,49 360

267 R'=R"=Ph, NR2=N(CH2),¡ 13 146(1) 6,33 381

268 R'=R"=Ph, NR2=N(CH2)4 2 137(2) 6,38 -

'2,1 -с]пиримидинов

высокой кислотностью СНз-группы в пиримидоновом интермедиате (в сравнении с аналогичными пиридона-ми) По спектральным свойствам полученные аза-индо-лизины напоминают 5-КЯгЛЖ индолизины Выходы при рециклизации весьма высоки, за исключением реакций соли 248 (с двумя фенильными группами в оксазольном фрагменте) В реакции этой соли с пирролидином основным продуктом (наряду с 268) является 2-аминооксазол 245 - продукт раскрытия пиримидинового цикла Еще более необычно протекает реакция соли 248 с морфолином (Схема 51) с образованием 2-аминоимидазола 269 Объяснить эти аномалии можно тем, что дополнительная фенильная группа резко стабилизирует илидный интерме- схема 51

диат ХХША (что затрудняет рецикли-зацию и снижает выходы пиррольных соединений) При этом атаке нуклео-

Me^NRj

Н N I

X

о

% HN

Ph

О" -РИ Р(1

ХХША " ХХШВ 269

фила могут подвергаться пиримидиновые фрагменты либо исходного бицикла (приводя к оксазолу 245), либо интермедиата ХХША (с образованием осколочного фрагмента ХХШВ, циклизукяцегося в имидазол 269) Данный пример свидетельствует об амбидентности катиона оксазолопиримидиния, способного как к параллельному раскрытию любого из циклов, так и к последовательному разрушению обоих колец

Замена гетероатома кислорода на агомы азота или серы в солях 5-метил-оксазолопирими-диния (как и в случае солей 5-метил-оксазолопиридиния) не приводит к рециклизации азольного цикла в пиррольный Вместо этого в солях тиазоло- и имидазо-пиримидиния 272, 274 происходит расщепление пиримидинового фрагмента (Схема 52), приводящее к аминотиазолу 270 (при действии шина) или имидазолу 273 (реакция протекает лишь при замене амина на гидразин)

Схема 52

Ц. „ X = S пиперидин

X я О гмины или N,H4 X я S морфолин

272 (X=S, R'=H, R"= я-BrCjHJ 274 (X=NMe, R"=H, R = n-CIC.HJ

Аналогичное региоселектив-ное разрушение пиримидинового фрагмента (с образованием 2-аминотиазола 275 п или 4,5-диметил-2-амино-

X=S (270,275), 276 (X=S, R'=R"=H) оксазола 243) наблюдалось

Х=0 (243), NMe (273) 277 (Х=0, R'=R"=Me) И при взаимодействии СО вторичными аминами солей тиазоло- и оксазолопиримидиния 276, 277, не содержащих метальной группы у атома Ср> (Отметим региоселективное раскрытие 6-членного фрагмента соли 277 под действием реагентов NHjR-Tima, отличное от поведения солей оксазолопиридиния IVAJ))

Бициклические соли на Схеме 52 были получены из азолов и 1,3-дикарбонильных соединений (а) взаимодействием аминоазолов 270, 273 с ацетилацетоном, либо (б) реакцией аминоазолов 243, 275 с бие-ацеталем малонового диальдегида) В этой связи, превращение азолопиримидинов в азолы (из которых они и были получены) имеет в большей степени теоретический интерес, чем практический Намного более перспективной являлась бы разработка синтетической последовательности «пиримидин - азолопиримидин - аминоазол», которая до сих пор крайне редко рассматривалась как эффективная синтетическая стратегия Для этого требуется разработать пути синтеза солей азолопиримидиния (желательно, со свободным положением 5) из пиримидинов и изучить возможность их региоселективной трансформации в азолы

8. Азолопиримидины из пиримвдинов и их трансформации. Синтетический принцип «азолы из азииов». Мы воспроизвели один из немногочисленных литературных способов синтеза

солей азолопиримидиния из пиримвдинов (Схема 53) и получили желаемые представители ряда тиазоло- и оксазололиримидиния 281, 282 Оказалось (Схема 54), что в реакции со вторичным амином эти соли образуют стабильные аддукты 283, 284 по атому Ср), не склонные к дальнейшему раскрытию пиримидинового фрагмента (Строение аддукта 283 доказано методом РСА) При действии

гидразина на соль 281 происходило расщепчение пиримидинового фрагмента бицикла с образованием амино-тиазола 285 Гидразинолиз оксазоло-пиримидиниевой соли 282 протекал более сложно с образованием смеси трех соединений 286-288 Получение оксазола 286 и пиразола 287 (как продуктов расщепления пиримидинового фрагмента соли 282) было ожи-

Т >-Ph ^

ч-у 281 (Y-S)

265 40%

282 (Y=0) Ar » п-CI-C,

281,282

NjH/HJO

морфолин

Ч

C\ "

Ь / 283 ^

— 284 №

S)

284 (Y=0)

Xh»

♦ XX

286 (12%)

287 (88% в пересчете на 282)

,,N4 XXIV

даемым, тогда как образование триазинового производного 288 мы связываем с рециклизацей оксазольного цикла соли 281 в триазин XXIV с последующим расщеплением пиримидинового фрагмента бицикла XXIV В итоге получать 2-аминоазолы (например, 285, 286) из пиримидинов 279, 280 через стадию солей азолопиримидиния 281, 282 оказалось принципиально возможным, однако суммарная последовательность оказалась многостадийной и трудоемкой

Нами была разработана новая - намного более простая и эффективная - стратегия синтеза соединений азольного ряда из пиримидинов через соли азолопиримидиния Первым примером является способ получения класса 5-арил-2-аминооксазолов XXVII из пирими-дона 289 через стадии образования

Схема 55

Агсосн2вг о н-( Н20)

289

XXV XXVI XXVII

290 - 295 297 - 301 303 - 307

полупродуктов XXV и XXVI (Схема 55) Первая стадия - М-фенацилирование пиримидона-2 протекает региоселективно и с высокими выходами (Табл 20), в ИК-спектрах соединений 290-295 наблюдаются две группы частот колебаний СО-групп (СН2С=0 и N-€=0), строение М-изочера 290 подтверждено РСА Циклоконденсация полученных веществ XXV в соли XXVI осуществлена

Таблица 20 Характеристики соединений ХХУ-ХХУП

XXV Аг Вых. % SCH2" XXVI Вых. %ь Ô НИ1" XXVII Вых. % Т пл. °С

290 и-СЮ6Н4 90 5,48 297 79 9,31 303 95 220

291 и-ВгСбЙ! 95 5,43 298 85 9,31 304 96 228

292 n-N02C6H4 65 5,55 299 80 9,50 305 93 236

293 С 6Н5 81 5,50 300 55 (79)" 9,81е 306 90 215

294 и-СНзСбШ 79 5,45 301 75е 9,20 307 82 218

295 я-СНзОС6Н4 70 5 40 ' CDCls, "H2S04+S03, c(CF3S02)20, "ДМСОЧ, eCF3COOD

действием олеума (в случае Н?804 или ПФК реакция останавливается на стадии протонирования) Чтобы избежать сульфирования (случаи Аг=РЬ, и-толил), мы использовали другой эффективный дегидратирующий агент - ангидрид трифторметансульфокислоты, что позволило получить соли 300, 301 В спектрах ЯМР *Н солей 297-301 характеристичным является слабопольный сигнал оксазольного протона при 9,2-9,8 м д, строение соли 298 доказано РСА Гидразинолиз солей XXVI приводит к оксазолам XXVII с высокими выходами Константы оксазолов (Т пл, спектры ЯМР 1Н) совпадали с литературными, дополнительно были зарегистрированы их спектры ЯМР 3С и масс-спектры (в литературе отсутствовавшие), а структура оксазола 304 была доказана РСА Реакция солей XXVI со вторичными аминами останавливается на стадии стабильных ярко-окра-

шенных аза- ,, ?

диенов (Схема 299 + морфолин ^^ ^ ^

56), например, л ) ____х Х ^ /К ¿Ч ✓ ч ^ Г

302, охаракте- Г^О у - N А 4 ,«"

ризованный Ь ,

РСА (Рис 21) 302 рис21

Заметим, что существующие способы получения 2-аминооксазолов обычно либо осложнены образованием побочных продуктов, либо являются многостадийными и требуют использования сложных реагентов Реакция «из учебника» - взаимодействие цианамида с а-гидроксикарбо-нильными соединениями - малоприменима для синтеза 5-арил-2-аминооксазолов (из-за малой доступности а-гидроксифенилуксусных альдегидов) Таким образом, предлагаемый путь не только успешно дополняет имеющиеся, но и может служить их удобной альтернативой, поскольку исходит из доступных и дешевых исходных веществ и включает простую последовательность реакций, протекающих с высокими выходами

Вторым интересным подклассом аминоазолов, для синтеза которых можно было бы применить обсуждаемую стратегию «пиримидин - азолопиримидин - азол» являлись 2-аминоимидазолы Данный структурный мотив присутствует в ряде алкалоидов морских губок (Таблица 21), причем для таких соединений обнаружены различные виды биологической активности Как видно из таблицы, полный синтез этих алкалоидов весьма многостадиен, и эта проблема продолжает оставаться своеобразным вызовом химикам-синтетикам

Таблица 21 Примеры природных морских алкалоидов со структурным ¡¡" '^

мотивом 1,4-замещенного 2-аминоимидазола о-^^А. Л

Алкалоид Ш В2 ИЗ Выделен Синтезировав (*)

Оопгшскгок А Ме Н он 1991 1991 (6), 1999(7)

Ргес1аЙтЛпе А Ме -о-сн2-о- 1992 1996 (7), 1999 (7)

Ьопаапппе А л-Гидроксибензил н он 1987 1999 (7)

копаатте С и-Мегоксибензил н МеО 1992 2003 (14)

Ьопаатте О и-Гидроксибензил н МеО 1998 - (*) число стадий полного синтеза

Ьопаатше Е п-Метоксибензил МеО МеО 2002 -

Первоначально мы решили опробовать методологию синтеза имиадазолов из пиримидинов через имидазопиримидины на модельных системах С этой целью реакцией 2-(метиламино)пиримидина 308 с бромкетонами были получены ионные бициклические гидраты ХХУШ (Схема 57), которые

Схема 57

308 —-XXVIII

309 (77%)

310 (90%)

311 (89%)

Ме

Н30*

Ме

I

N

Аг 311 НА

ОН Вг"

100°С, 10 мин

-Аг

273, 314- Н2Н4 Н2М

ЫНМе ^.Н Аг

331 (96%)

Ме

/

N.

Аг

273 (81%) 316 (89%)

311

МН2 -Аг ОН

МНМе Ы^КН

Аг О XXX

V

ы

Аг ОН

331

были аромати-зованы в соли XXIX действием минеральных кислот Гидразинолиз солей XXIX привел (как и в случае других солей азоло-пиримидиния (Схемы 52, 54, 55) к расщеп-

_ . 80°С й^//

XXIX

312 Х=Вг (55%)

313 Х=СЮ4(84%)

314 Х=СЮ4 (95%)

Аг = я-МеС,Н4 (309,312); л-С|СвН4 (273,310,313), л-М02СвН4 (311,314,316,331)

лению пиримидинового фрагмента и образованию имидазолов 273, 316 Гидразинолиз ионных гидратов ХХУШ протекал необычно и сопровождался миграцией СНз-группы от эндоцикли-ческого атома азота к экзоциклическому, вероятно из-за перегруппировки Димрота с участием ациклического интермедиата XXX Гидразин явился наиболее удобным реагентом для конверсии солей XXIX в имидазолы, поскольку побочно образующийся водорастворимый пиразол легко отделить, описанные примеры окислительного щелочного расщепления или реакция со вторичным амином (подробно исследованная нами, но опубликованная без ссылок на наши ранние результаты) препаративно менее удобны из-за образования побочных продуктов Реакция

Схема 58

соли 314 с пиперидином при комнатной температуре приводит к стабильному темно-фиолетовому аза-диену 315 (Схема 58), имеющему по данным 2D ЯМР транс-транс-шт$турацш> Нагревание диена с амином (в присутствии Et3N*HCl) приводит к

имидазолу 316 Ступенчатый + 31в

аммонолиз можно провести и как one-pot процедуру для соли 314, при этом кроме имидазола 316 образуется второй трудноотделяе-мый кристаллический продукт 317, содержащий (по данным РСА, Рис 22) трехуглеродный осколок пиримидинового цикла ,NV Л1Н Схема59

314 + пиперидин

20°С, 5 мин lyie

V_u HF

80°C

>i0

о

Рис 22

332,335" X=CI, 94%, 333, 336: X=N02,75%, 334,337: X=MeO, 50%

rxw-

<1)n-X-CeH4COCH2Br I (2) NaHCOj

N2H4 H2N „

kJJ-Ar—-

332-334 M~y „

Ar 335-337

Цепочку превращений «пиримидин - азоло-пиримидин - имидазол» можно осуществить и для случая ковалентных имидазо-пиримидинов (Схема 59) Оказалось, что гидразинолиз соединений 332-334 приводит с высокими выходами к имидазолам 335-337, характеристики которых совпали с описанными в литературе Рассматриваемый - весьма простой и короткий - путь синтеза 2-аминоимидазолов из пиримидинов через азолопиримидины (как и в случае 2-аминооксазолов) успешно дополняет традиционные способы получения этого труднодоступного подкласса гетероциклов Наиболее значимым результатом является принципиальная возможность применить эту стратегию в качестве нового - наикратчайшего - пути полного синтеза класса морских алкалоидов XXXVI (Табл 21, 22) Ретросинтетический анализ структур XXXVI показывает (Схема 60), какие именно пиримидины XXXI и галогенальдегиды XXXII необходимы для синтеза промежуточных солей XXXII!

Схема 60 R3

XXXVI XXXIII XXXII XXXI

,R1 R3.

NH, R2

R в XXXI-XXXJV Синтез солей ХХХШ Синтез имидазолов XXXIV

R1 R2 КЗ № Условия и реагенты % № % Примечание

Me Н Н 322 323 (1) EtOH, кип 7 ч, (и) НВг, 20 мин 45 75 324 80 модельная структура

Me Н ОМе 325 (1) + (и), (ш) НСЮ4 68 326 85 ОМе-производное доримидазола А

Me -о-сн2-о- 327 (1), (IV) CF3CO2H, (ш) 58 328 90 преклатридин А

и-MeOBn Н I МеО (i) + (и), (ш) N2H4, MeCN, 10 мин 329 38 изонаамин С

Требуемые а-хлорфениллропионовые альдегиды 319-321 легко доступны арилированием акролеина по Меервейну хлоридами ариддиазония Синтез модельного имидазола 324 (Схема 61) не вызвал затруднений ни на одной из стадий Вариация заместителей в бензильном фрагменте не Схена61 (Г'Ц ,08 АС4ПЦ, Л, 30% НВг, л,м2н4,месы, ЫН2

1.А..™ Г1 20■ 1л А-

Вг )-=/ 80%

N

+ CI

45%

■Me

Ph-

сЛ ГМе 75% Вг и/- 80%

РЬ I г. РИ^/ГТ"Н РИ-У

Р"---319 Н Ьн 322 323 324

отражаемся на выходах, это позволило получить О-метильное производное доримидазола 326 (попытка деметилирования которого не удалась) и природный алкалоид 328 - преклатридин Полный синтез удалось осуществить в две стадии (без выделения гидрата), а в случае синтеза

изонаамина 329 всю последовательность проводили как one-pot превращение (без выделения ионных интермедиатов) с суммарным выходом 38% Структуры ключевого интермедиата в синтезе прек-латридина - соли 327 (Рис 23а), а также природного алкалоида - изонаамина С (Рис 236)-доказаны методом PC А

, / ■ I _

\

-П-в

Xl

-чС - с

Рис 23а Рис 236

Итак, региослективное раскрытие пиримидинового цикла в азолопиримидинах служит удобной методологией синтеза 2-амино-1,3-азолов (оксазолов и имидазолов) Эта статегия может быть использована и для получения 2-аминотиазолов (из пиримидин-2-тиона через соли тиазоло-пиримидиния), однако в этом случае более удобной альтернативой является классический метод Ганча (реакция тиомочевины с галогенкетонами) Отметим, что получать по аналогии с методом Ганча 2-аминооксазолы (из мочевины) или 2-аминоимидазолы (из гуанидина) затруднительно из-за проблемы региоселективности при алкилировании (а также высокой основности гуанидинов) В нашем случае фрагмент NCN мочевины или гуанидина «скрыт» в структуре соответствующего

пиримидона или 2-аминопиримидина (Схема 62), и циклоконденсация по тройке атомов NCO (или NCN) протекает без осложнений Известно, что гуанидин, мочевину или тиомочевину легко превратить в 2-замещенные пиримидины действием производных малонового диальдегида Из этого следует, что в цепочке на Схеме 62 заключен новый принцип защитной группы, которую легко установить (Стадия 1), региоселективно надстроить азольный цикл (Стадии 2а,Ь) и удалить защиту (Стадия 3) Таким образом, исследование превращений 6 семейств солей азолоазиния (в которых оксазольный, тиазольный или имидазольный цикл сочленен с ядром пиридина или пиримидина) и 6 семейств их 5-СНз-гомологов позволило выявить общие закономерности региоселективности раскрытия азольного либо азинового циклов и обнаружить новые стратегии их использования в качестве реагентов для органического синтеза

9. Синтетическая эквивалентность солей Ш, IV и сравнительный анализ их реакций. Анализируя перспективы использования солей оксазолопиридиния IV в качестве структурных блоков для синтеза гетероциклов, мы обратили внимание, что для некоторых классов веществ, которые мы получали рецикпизациями солей IVA (например, по Схемам 22, 23), в литературе существуют альтернативные подходы, основанные на циклизациях 2-галогенпиридиниевых солей ША (Табл 23) Причина такого сходства (синтетической эквивалентности) солей ША, IVA заключается в том, что в реакциях с нуклеофилами ХН-типа оба типа солей образуют один и тот же ключевой интермедиат ХШС (ср Схемы 24 и 63)

Стадия 3 Стадии 2а и 2Ь

Таблица 23.

.а

а

N На

V

В таких случаях выбор реагента (ША или IVA) для синтеза требуемого продукта определяется доступностью реагента, выходами и чистотой продукта Например, когда соли Ш были вообще недоступны (случай гомологичных солей 111В, Схема 18), мы успешно использовали бициклы IVB в синтезе 5-замещенных индолизинов Между тем, в более общем случае соли ША более доступны (их синтез короче и проще, чем при получении солей IVA), а следовательно, более перспективны в качестве реагентов Нас заинтересовало, во-первых, могут ли интересные превращения, обнаруженные для бициклов IV, быть реализованы более коротким путем из аналогичных моноциклов Ш Во-вторых, не вполне ясно, где пролегает граница сходства

ХН-нуклеофил Путь синтеза

из ША из IVA,B

Щелочь Лит (*)

Сульфид Лит (*)

Перв амины Лит (*)

Гидразин Лит (*)

СН2(СОМе)2 Лит (*)

Аммиак - (*)

Нитрометан - (*)

P(SiMe3)3 - Лит

Лит (*)-

- литературные данные, данные настоящей работы

в реакционной способности солей Ш, IV В-третьих, неочевидно, как будут реагировать соли Ш с нуклеофилами Х-типа Мы решили изучить эти проблемы более подробно

,1 Нао -

90а (R=Ph, Hai—СГ), 90b (R=Ph, Hal=Br), 339а (R-Me, Hai—Cl)

IIIA

NH, CH,N02

МеОН NaHCO,

v 0,N, •

Р(амвз)3 (340)

сульфолан

В Табл 23 имеются три «пустых клетки» для Схема 64 случаев, когда рециклизации солей IV существуют, а аналогичные циклизации солей ША до сих пор неизвестны Восполняя этот пробел, мы обнаружили, что соли ША подвергаются ранее неизвестным циклизациям с замыканием ими-дазольного, пиррольного или азафосфольного циклов (Схема 64) Отметим, что при использовании нитрометана реакция отвечает новому

типу сборки индолизинового ядра, а в случае юз (70%) юв(29%) 341 (55%) из 90 фосфорного нуклеофила (эквивалента фосфина) из эоа из 90ь 342 (67%) из 339а

гетероциклы 341,342 образуются с лучшими выходами, чем при рециклизациях солей IVA

При действии нуклеофилов Х-типа - вторичных аминов - соли ША подвергаются крайне необычной рециклизации в оксазолил-2-диены (Схема 65а, Табл 24, 25), которые мы ранее

Схема 65а NRjH

CH,CN 83-97%

93 (HaNCI, 339b (Hal=Br)

113 (из 339b), 115-117,343-345 (из 93)

Таблица .24 Выходы аминодиенов

Диен Метод %из Ш %из IV

113 а 56 67

115 а 97 88

b 83 68

117 а 95 90

№ х.ТТ N-CH2 Вых % т/г (%) 1Е£Е 1ЕДZ

1М1 m-nr2

115 -(сн2)3- 97 см Табл 9 5 1

116 -(сн2)„- 93 339 (52) 241 (100) 6 1

117 -сн2осн2- 95 327 (32) 241 (100) 9 1

343 -(сн2)2- 85 311 (30) 241 (100) 5 1

344 -CH2(NMe)CH2- 95 340 (49) 241 (100) 7 1

345 Н,Н 60 285 (32) 241 (100) >10 1

"Кип 3 ч в MeCN, преобл 1£,3£ формы, b20 °С, 1 ч в амине, 1£,3Z форма. Схема 656

диены

♦ BjNH Ar_J.HHal

Механизм этого элегантного синтеза оксазолов из пиридинов (Схема 656) вероятно включает депротонирование соли ША в илид XTV, циклизацию ияида в бициклическую соль IVA и финальное разрушение пиридинового фрагмента бицикла через аддукт XVIA

Обнаруженная реакция интересна, во-первых, тем, что показывает неожиданный аспект синтетической эквивалентности солей Ш, IV (за счет их генетического родства - превращения моноцикла в бицикл) Во-вторых, найденный пример относится к числу весьма редких процессов рециклизации, которые протекают не по классическому механизму ANRORC (сначала кольцо раскрывается, затем замыкается новое), а по обращенному типу (RCANRO - те замыкание нового цикла предшествует раскрытию старого) С целью расширить и обобщить эту реакцию, мы

попытались получить аналоги солей

hr

SMe

HN

О

Br"

Аг

HN-

114a (69%)", 11Sa(71%) f^ .SMe Ar 354

349, 350

^ ^SMe H1Q? [ ----

"Ar

353 r^l

280 ° Ar = n-X-C,H4 x=Br (114a, 349), NO, (115a, 350), Cl (280,351,353,354)

^ „

Ar-^N-^-SMe

-- /~N

43% Ph—Ä

351

XXXVII

NR> Ao

• XXXVIII Ph -

ША с иной (чем галоген) уходящей группой, а также заменить соли пири-диния на соли пиримидиния Итогом поиска таких субстратов явился успешный синтез Ы-фенацилированных солей 2-метилтиопири(ми)диния, для которых мы изучили направление их реакций со вторичными аминами (Схема 66) Оказалось, что лишь в случае солей пиридиния 349,350 реакция протекала аналогично Схеме 65 Соли пирилюдиния неожиданно приводили к 2-Ме8-имидазолам 351, 354, вероятно из-за первоначального раскрытия азинового цикла с потерей трех или двух углеродных атомов (через иятермедиаты XXXVII, XXXVIII) по «стандартному» А>ШЖС-механйзму

39

Отдельного внимания заслуживают реакции солей ША с ароматическими аминами (с которыми менее активные соли IV вообще не реагируют) Мы успешно превратили соль 2-хлорпиридиния 93 в бициклическую соль 355 и показали (Схема 67), что из полученной соли можно успешно получать имидазолил-диены (например 356), труднодоступные другими путями Этот результат весьма важен Напомним, что и тиазолил-диен 227 (Схема 44) был получен из 2-хлорпириди-ниевой сочи ША (по цепочке соль 93 - тион 225 - бицикл 226 - диен 227) Наконец, та же последовательность - исходя из солей ША - была использована нами и для синтеза оксазолил-диенов через соли IV (Схемы 21,25, 65-66)

Пример на Схеме 67 приводит к важному обобщению Итоговые цепочки превращений солей пиридиния ША в азолы (имеющие диеновую функциональность) можно объединить с рассмотренными выше превращениями гшримидинов в азолы (с аза-диеновой функциональностью или амино-группой) Суть этих превращений оказывается единой все они являются примерами новой синтетической стратегии «азолы из азинов» (Схема 68), и все они соответствуют принципу «обращенных» ANRORC-реакций (протекающих не только как ступенчатые, но и как one-pot процессы)

Описанным в литературе примером нуклеофила Х-типа, с которым соли ША реагируют, а соли IV не взаимодействуют, является пиридин и его гомологи Известно, что такая реакция приводит к необычной системе дипиридоимидазолия XXXIX, реакционная способность которой до сих пор не изучалась Мы исследовали эту реакцию (Схема 69, а), получив из доступных солей ША широкую серию трициклических солей XXXIX, и изучили их реакции с нуклеофилами Оказалось, что соли XXXIX под действием щелочи подвергаются крайне необьиной рециклизации в альдегиды пиридобензимидазолов XL (Схема 69, б) Суть этой трансформации Схема 69 (a) r<

R'

ША 91Ь, 357-360 XXXIX СН=0

361-366

3S0,366 R=Me, остальные R=n-X-CaH4

сводится к нуклеофильному раскрытию пиридинового фрагмента «С» в трицикле XXXIX с последующим замыканием нового бензольного ядра Дизайн такой рециклизации несколько отличается от перегруппировки Коста-Сагитуллина, и примеров подобного типа превращений для моноциклических солей пиридиния неизвестно Выходы как при получении солей XXXIX, так и при их конверсия в ранее неизвестные альдегиды XL весьма высоки (Табл 26) Итоговая двухступенчатая конверсия доступных солей ША в эти интересные структуры является еще одним направлением их применения в органическом синтезе

Таблица 26. Выходы и характеристики трициклических соединений, полученных по Схеме 69

Заместителе (X в СОАг) СольША № (Hal) Соль XXXIX Альдегид XL

R' R" X R'" № % 5 Hi4i //34 5 HiQl /./ад Jft % 8сно Rr IVT Voo

Н Н Вг Н 91b (Br) 361 85 9,98 (7,1) 9,49 (6,6) 367 93 9,84 0,90 351 1692

Н н Вг Me 362 82 9,97 (6,2) 9,54 (6,8) 368 89 ^,87 0,90 364 1680

Me н no2 н 357 (CI) 363 89 10,18(6,8) 9,28 (7,2) 369 97 9,80 0,90 331 1672

Me н с1 н 358 (CI) 364 66 9,88 (6,9) 9,37(7,1) 370 95 9,83 0,90 - -

н Me Me н 359 (CI) 365 76 9,48 (6,7) 9,24 (6,9) 371 84 9,72 0,90 - -

н н * н 360 (Br) 366 49 10,28 (7,3) 9,61 (7,0) 372 43 10,44 0,75 - -

*Соединение 366 содержит ацетильную группу в положении 11

Оба класса солей ША, IVA реагируют с нуклеофилами RS-типа весьма сложным образом (с сильным осмолением) Варьируя природу серусодержащего нуклеофила, мы остановились на роданид-ионе Оказалось что при нагревании перхлоратов IVA*B (соли 101 или ее гомолога 152) с роданидом калия протекает реакция ионного обмена с образованием (по данным РСА) роданидов исходных катионов В случае реакций а-хлорпиридиниевых солей ША с избытком KSCN протекает ранее неизвестная циклизация, приводящая к солям 2-амино-3-ароил-тиазоло[3,2-а]-пиридиния XLI (Схема 70, Табл 27), строение солей 379,380 доказано методом РСА (Рис 24а)

Наблюдаемое в этой реакции селективное замыкание тиазольного кольца связано, по-видимому, с первоначальным замещением атома галогена в солях ША на атом серы роданид-иона (с последующей циклизацией 2-роданпиридиниевых солей) Особо подчеркнем, что хотя роданиды и изотиоцианаты являются классическими реагентами для построения тиазольного кольца (например, по типу SCN+CC), обнаруженный нами новый тип замыкания тиазольного ядра (SC-фрапмент роданида + CNC-__s фрагмент пиридиниевой соли) не имеет преце-

-nh2 дентов в химии тиазола Хотя соединения XLI

scn имеют орто-расположенные амино- и карбо-

xli /^о нильную группы, нам не удалось осуществить

378-383 Ar каких-либо их конденсаций с СН-кислотами

Оказалось, что при обработке соли 380 ангидридами кислот образуются индивидуальные ковалент-ные вещества - мезоионные имидаты 384, 385 (Схема 71) Строение имидата 385 доказано методом РСА (Рис 246) Таблица 27 Характеристики солей XLI

kscn

ША XLI Ar Вых. % 8 Н(5)^5б 8NH2

90а 378 Ph 83 9 16 (6,5) 8,10

91а 379 4-ВгСбН, 83 9,23 (6,2) 8,11

93 380 4-N02CfiE, 77 9,24 (6,7) 8,56

375 381 4-FC6Ii, 57 9,21 (7,0) 8,05

376 382 4-С1С6Н4 89 9,23 (6,8) 8Д0

377 383 2,4-МеоСбНз 85 9,16 (6,7) 7,91

Схема 71

380

(rco)jo

Рис 24а

Рис 246

R = Me,CF3 пиридин

384(R=Me), 385(R=CF3) Ar

Таким образом, мы показали, что соли 2-Х-пиридиния с уходящей группой X являются перспективными реагентами для синтеза разнообразных классов органических веществ В случаях, когда соли ША и IVA являются синтетически эквивалентными, использование солей ША имеет ряд преимуществ (меньшее число стадий, лучшие выходы) В реакциях с менее нуклеофильными реагентами (анилином. пиридином, роданидом) подобная эквивалентность исчезает (из-за меньшей активности солей IV). В этих случаях соли II 1 можно не только превращать в интересные катионоидные системы (355, XXXIX, XLI), но и использовать получаемые классы веществ в качестве предшественников для новых и/или труднодоступных классов ковалентных соединений (N-арилимидазолов, альдегидов XL, мезоионных систем)

10. Синтез, строение и реакционная способность мезоионных азолопиридинов. Полученные нами по Схеме 71 соединения 384, 385 оказались не просто новыми веществами с интересным структурным типом Детальный анализ литературы показал (Табл 28), что весь класс мезоионных тиазоло[3,2-а]пиридинов (Б) с экзо-группой 2-Y" неизвестен Это было тем более удивительно, что моноциклические аналоги мюнхнонов (А) и трициклические

y я А ii. >~y * Б QW Т X }-у-« в

О 46 0 0

nr 17 0 1

S 28 0 24

cr2 3 0 2

структуры (В) широко представлены в литературе Нас заинтересовали причины, по которым

класс (Б) до сих пор не удалось получить, а также более широкая проблема разработки путей синтеза и исследования строения и реакционной способности мезоионных азолопиридинов общей формулы V (см Схему 5) с оксазольным, тиазольным и имидазольным фрагментами и различными экзо-циклическими группами У" в положении 2

Оказалось, что трудности синтеза мезоионных тиазолопиридинов (Б) вполне объективны Среди трех наиболее подробно разработанных стратегий синтеза мезоионных систем (Схемы 72, 73) ни одна непригодна для получения бициклов Стандартный путь циклоконденсаций (1) сдержи-ч Схем я 72

^у5

Xl.ll И

<1)

___ я к хит я V

вается малой доступностью Ы-замещенных пиридин-2-тионов ХЬП, субстраты ХЫП для стратегии нуклеофильного замещения (п) также до сих пор недоступны Наконец, метод диполярного циклоприсоединения (ш), традиционный в химии илидов изохинолиния (Схема 73), в случае илидов пиридиния приводит к стабильным аддуктам, неспособным (из-за меньшей тг-дефицитности пиридинов) к замыканию тиазольного цикла Как мы покажем ниже, все три стратегии (1), (и), (ш) эффективно применимы для синтеза неизвестных бициклических мюяхнонов (Б) и их гетероаналогов

Мы предположили, что в реакциях илидов из солей ША с С82 или изотиоцианатами образующиеся аддукты могут подвергаться циклизации с вытеснением уходящей группы в положении 2 Оказалось (Схема 74), что в реакциях Св2 с илида-

Аг ПЛО^Н, (93 388) я-С1С,Н,(37в,389)

Схема 73

д- л-ВгС.Н, (347,390), 388-390

ми солей 93,347,376 действительно образуются ранее неизвестные тиазолопиридиний-2-тиолаты 388-390, ахлорпиридиниевый илид из соли 93 в реакции с иярв-толуил-изотиоцианатом 386 региоселективно циклизуется в тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-ими-дат 387 (изоструктурный классу, полученному по Схеме 71) Строение имидата 387 и тиолата 388 было подтверждено методом РСА (Рис 25а,б) Характеристики полученных веществ приведены в сводной Таблице 29 Попытка провести аналогичную циклизацию таких илидов с 8=С=0 была безуспешна В реакции илида из соли 391 с СЭ2 был выделен необычный продукт, являющийся по данным РСА, мезоионным метидом 392 (Схема 75, Рис 25в) Такая структура подразумевала, что на одной из стадий карбанионный центр (например, в интермедиате ХНУ) атаковал атом С(2> тиазолопиридиния

)—( 391 Ч^гД Вг

°"Ч ^ т

'к ПВ

ЕЮОС с-392 ЕЮОС

=4 У,

•О ОЕ. 392 ЕЮОС -Еюо^>

Чтобы проверить это предположение, мы осуществили Б-метилирование тиолатов 388, 389 в 2-Ме8-производные 394, 395 и изучили реакции таких солей с нуклеофилами (Схема 76) Реакция соли 395 с карбанионом действительно приводила к метиду 396 (подтверждая стратегию (и)) Между тем, реакция соли 394 с и-броманюшном привета вместо замещения к странному комплексу 101А (см РСА на Рис 25г) Объяснить превращение тиазолия 394 в оксазолий 101 можно, допустив, что атака анилина ч к,со

К. 395' х>ч

- С-С« СОАг ЭМе 101Д ... 6г ----- 394 (из 388), 395 (из 389)

по Сод вызвала гетеролиз связи С(2)С(з)В аддукте XI,V, а образующийся пиридиниевый

1 ? ...Ч Р 394 Ч :

СОАг

Схема 76

Р V». *2 Аг

-СИ СООЕ1

илид замыкает оксазольный цикл за счет потери а-заместителя (осколка дитиокарбамата)

Рис. 25а

Рис. 256

Рис. 25в

Рис. 25г

Таким образом, стандартные стратегии - циклоприсоединение (ш) и нуклеофильное замещение (и) - оказались вполне применимы для получения ранее неизвестных тиолатов, имидатов и метидов тиазолопиридиния. Для синтеза тиазолопиридиний-2-олатов эти стратегии непригодны, и мы обратились к использованию стратегии (¡) для синтеза этого подсемейства и его гетеро-аналогов. Полученные результаты, приведены на Схеме 77 и в Табл. 29. Сначала мы оптимизировали эту стратегию синтеза для оксазолопиридиний-2-олатов и получили с хорошими выходами ряд ацилпроизводных 401-410. Ключевой интермедиат для синтеза тиазолий-олата 418 - кислоту 415 - удалось получить в две стадии из соли 391. Обычно моноциклические мюнхноны крайне нестабильны. Мезоионная система 418 оказалась, напротив, необычно стабильной и легко ацили-ровалась в еще более устойчивые производные 419-421. Стабильным оказался и имидазолий-олат 425. Кроме того, мы обнаружили, что соединения 430-432, содержащие фрагмент ацетонитрила, легко цигслизуются в ранее неизвестные оксазолопиридиний-2-имидаты 433-435, причем нам удалось выделить устойчивый кристаллический имидат 436, незамещенный по оксазольному циклу. Для каждого из семейств структур на Схеме 77 были получены данные РСА.

Схема 77

Результаты сравнительного анализа геометрии бициклических мюнхнонов показали, что наиболее

существенный вклад в их строение вносят формы (а) и (б), Рис. 26. В итоге реализуется необычный тип илидного центра, «избегающего» сопряжения с отчетливо двойными связями С(2)=У и ЯС=0. Слабый вклад "пиридоновой" структуры (б) следует из существенно двойной связи С(9>=Х и некоторого альтернирования длин связей в пиридиновом фрагменте. Этот структурный тин подтверждается и данными полуэмпирических квантовохимических расчетов. Илидный мотив также 43

Рис. 26

т

Y-экзо-атом)

X Y № Исх. в-во № схемы Вых. % Т пл. "С 6 11(5) М.Д. Лб(Гц) Заместители РСА

384 380 71 70 305(1) 10,21 (7,1) 2-NAc-3-(n-NOJC(,H4CO)

NR 385 380 71 68 295(1) 10,05(6,3) 2-NC0CF3-(n-N02CsH4C0) +

387 93 74 71 306(1) 10,36 (6,2) 2-N(n-MeC6li,C0)-3-(n-N02C6H4C0) +

388 93 74 22 275(1) 9,73 (6,6) 3-(/!-N02C6R,C0) +

S 389 376 74 52 240(1) 9,34 (5,8) 3-(n-ClQHiCO)

S 390 347 74 93 241(1) 9,45 (6,0) 3-(n-BrC6H4CO)

CRZ 392 391 75 34 192(1) 9,71 (7,1) см. Схему 75

396 395 76 4 186(1) 9,49 (6,6) 2-(C(C.N)C0,Et)-3-(n-N02C6H4C0)

418 415 77 - - 8,20 (7,0) 3-H

О 419 418 77 47 197(1) 10,36 (7,6) 3-(n-BrC6H4CO)

420 418 77 70 170(1) 10,64 (6.4) 3-CH,CO

421 418 77 68 147(1) 10,41 (6,7) 3-CFjCO +

399 398 77 - - - 3-H

401 399 77 78 171(1) 9,78 (6,5) З-СН3СО

402 399 77 48 148(1) 9,90 (6,4) 3-EtCO

403 399 77 62 136(1) 9,83 (6,2) 3-PrCO

404 399 77 86 141(1) 9,84 (6,2) 3-n-BuCO

О 405 399 77 64 172(1) 9,86 (6.4) ЗЧл-МеОСЛСНгСО)

406 399 77 60 195(1) 9,83 (6,3) зчл-аслснгШ)

О 407 399 77 82 226(1) 9,81 3-(n-N02C6H4CH2C0)

408 399 77 29 256(1) 9,98 (6,3) 3-(4-PyCO) +

409 399 77 » 3-PhCO +

410 399 77 * 3-( n-N02C6H4)C0 -f

433 430 77 85 196(1) 9,69 (6,6) 2-NCOCF,-3-H +

NR 434 430 77 78 213(1) 9,62 (6,6) 2N,3-(COCF3)2

435 431 77 83 236(1) 9,61 (6,6) 2N,3-(COCFj)r8-Me +

436 432 77 72 285(1) 8,96 (6,2) 2N.3-(COCF3)r7-Me

NMe О 425 424 77 . . 8,09 (6.6) 3-H

426 425 77 60 203(1) 9,96 (6.9) 3-(n-ClC6K,CO) +

X/Y O/O (420) S/S (388) S/N (385) S/O (420) O/N (435) S/O (3H) (418) O/N (3H) (433) N/O (3H) (425)

6 C3, м.д. 145,2 128,7 120,9 110,6 103,1 99,52 98,1 89,1

•Соединения, описанные i

проявляется и в спектрах ЯМР 13С таких систем (Табл. 30) причем наиболее сильнопольным является сигнал атома С<з> в ЗН-системах, не содержащих заместителя у этого атома. Хотя структурные

и спектральные данные свидетельствуют об илидном характере бициклов, нам не удалось ввести в реакции с диенофилами оксазольные или тиазольные системы. З-Ацилпроизводные в реакциях с ДМАД или CS2 оставались неизменными, а ЗН-производные подвергались осмолению (418, 436) или димеризации (399). Лишь для ЗН-имидазольной системы 425 в реакции с ДМАД удалось выделить аддукт 439 (Схема 78), строение которого было доказано Рис. 27 методом РСА (Рис. 27).

Наиболее препаративно значимым превращением оказалась простая реакция гидролитического расщепления мезоионных оксазолопиридиний-2-олатов. Из 3-ароилпроизводных легко получить N-фенацил-пиридоны-2, которые, в свою очередь, являются предшественниками солей оксазолопиридиния IV. Для серии 3-ацилоксазоло[3,2-а]ниридиний-2-олатов мы осуществили их ступенчатую конверсию сначала в Ы-ф-оксоэтил)-пиридоны-2 442-446, а затем в соли оксазолопиридиния 447-451 (Схема79, Табл.31). (Интересно, что в ряде случаев эту реакцию можно осуществить и как one-pot превращение, осторожно добавляя воду в конц. кислоту.)

Дегидратация

Таблица 31 Превращения мезоионных оксазолопирвдиний-2-олатов по Схеме 79

Вех. в-во № Г*Н2-оксоэтЮ1)пиридоны-2 Перхлораты оксазолопирндиния

№ К Вых. % Тпл °С 8 N032 № Вых. % Тпл °С 1НЯМР,8,м.д(/,Гц)

Н(31 Н,51 №«)

406 442 и-С1С6Н4СН, 90 134(1) 4,81 447 87 163(1) 8,64 9,15 (6,1)

407 443 и-Ж>2СвН4СН2 91 171(1) 4,87 448 84 133(1) 8,71 9,18(6,7)

401 444 Ме 67 масло 4,72 449 42 128(1) 8,56 9,13 (6,3)

402 445 Е1 52 масло 4,71 450 67 119(1) 8,61 9,13(6,1)

408 446 4-Ру 95 169(1) 5,27 451 96 масло 8,63 9,31

\ 7-30

447 (К=/*С1С,Н4СНг)

Для доказательства синтетической значимости такой последовательности реакций мы превратили две соли (447 и 451) в соответствующие имидазопиридины (452, 453), см Схему 80 Нетрудно видеть, что такие соединения затруднительно получать по классической схеме Чичибаби-на из 2-аминопиридана и бромкетонов (Один из этих бромкетонов невозможно получить бромированием метилбензил-кетона, а другой - (4-бромоацетил)пиридин - склонен к авто-кватернизации )

Приведенный пример иллюстрирует достаточно редкую последовательность тандемной рециклизации, которая применена для ступенчатой конверсии шезоионный цикл (оксазол) - катионоидный цикл (оксазолий) - нейтральный цикл (имидазол)», и которая открывает новые перспективы синтетического использования конденсированных мюнхнонов для синтеза малодоступных соединений

11. Альтернативные пути синтеза 5-галогениндолизииов. Нуклеофильное замещение в индолизиновом ядре. Хотя нам удалось разработать новые подходы к синтезу индолизинов с 5-N1^2 (или ОЯ) группами, проблема введения уходящей группы (например, галогена) в положение 5 и возможность «обычного» нуклеофильного замещения в индолизинах осталась открытой Используя стратегию прямого литиирования индолизинов по положению 5 нам удалось получить малодоступные 5-бром(йод)индолизины, которые, однако, оказались пассивными в реакциях с нуклеофилами Более активными могли бы оказаться 5-хлориндолизины С целью их синтеза мы изучили реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения ДМАД килидам, полученным из солей

2-хлорпиридиния ША * Оказалось, что такие реакции протекают (Схема 81), и в случае солей 93, 376 после хроматографической очистки реакционных смесей были выделены 5-хлориндолизины 454, 455, строение которых было доказано методом РСА В реакционных смесях однако, присутствовали тетрациклические структуры 456, 457, доля которых варьировала, поскольку индолизины 454, 455 достаточно быстро (в растворе или в процессе очистки на силикагеле) превращались в такие тетрациклы (Механизм этого превращения обсуждается в диссертации ) Отметим, что подобная неустойчивость делала данный подкласс 5-хлориндолизинов бесперспективным для исследования их реакций с нуклеофилами

Удобными предшественниками стабильных 5-хлор- Схема 82

индолизинов оказались 2,3-дигидро-5-индолизиноны — необычные таутомеры 5-ОН-индолизинов, - легко получаемые из пиридона 129 (см пример №3 на Схеме 16) Действием РОСЬ нам успешно удалось превратить индолизиноны в 5-хлориндолизины, которые под действием различных О-, М-, и в-нуклеофилов (Схема 82, Табл 32) претерпевали «обычное» нуклеофильное замещение по атому С(5), ранее в ряду индолизинов неизвестное Таблица 32 Выборочные выходы в синтезе 5-хлориндолизинов и 5-Х-производных по Схеме 82

Схема 81 ЕЦЫ ША ОМАО

93(Х"ГЮ2) 376 (Х»С|)

СООМе

466-473

Ув2-Аг Р С1 Вг Ме С1 Вг Ме Е Б С1 Вг Ме

5-Х С1 С1 С1 С1 ОМе ОМе ОМе ЖСН2)4 РИСНгШ ЖСН2)5 ЖОЩЭ 8(СН2)2ОН

Выход % 30 65 54 74 50 71 73 99 58 80 90 71

*В литературе упомянут единичный пример подобной циклизации для илида 2-бромпиридиния

45

12. Биологическая активность полученных соединений. В этом разделе диссертации приведены данные биологических испытаний, кратко перечисленные выше (см раздел Практическая значимость работы)

Выводы

1 Синтезирована обширная серия новых веществ, изоструктурных природным пуринам и индолам, в которых пятичленный цикл (пиррол или 1,3-азол) сочленен по связи СЫ с пиридиновым либо пиримидиновым кольцом С широким использованием метода РСА впервые исследованы систематически структурные закономерности в рядах полученных соединений Показано, что главной структурной особенностью всех исследованных мостиковых азолоазинов - катионных, мезоионных и нейтральных - является тетраеновый характер бицикла

2 Исследована специфика строения и реакционной способности л-амфотерных индолизинов с резкой асимметрией электронного строения и обнаружена их редкая способность образовывать как катионоидные, так и анионоидные аддукты (в том числе, с диенофилами), подвергаться как реакциям электрофильного замещения, так и нуклеофильному раскрытию пиридинового цикла, а в отдельных случаях вступать в реакции «обычного» нуклеофильного замещения

3 Синтезирована серия индолизинов, активированных акцепторными заместителями и потенциально способных к рециклизации в индолы Выявлены границы применимости индолизин-индольной перерегруппировки и обнаружена интересная (неизомеризационная) ее модификация Показано, что 3 -ССЖ-группы (Я=Ме, РЬ, ОМе, С¥3, ОН) в 6(8)-нитроиндолизинах существенно облегчают протекание рециклизации Найден новый путь синтеза ицдольных предшественников транквилизатора нигразепам

4 Проведен теоретический квантовохимический анализ альтернативных механизмов 8+2 циклоприсоединения к индолизинам, сделаны прогнозы влияния заместителей на тип механизма и экспериментально изучены закономерности ряда таких реакций

5 Разработаны пути синтеза и получена обширная серия катионоидных 1-Х-гетероаналогов ичдолизина (имеющих вместо атома Сщ заряженный атом кислорода, серы или четвертичный атом азота), 8-аза-аналоги таких катионов, их гомологи и циклогомологи, некоторые бензо-аналоги, а также их производные с дополнительными акцепторными группами в азиновом цикле

6 В ряду полученных катионоидных систем исследовано направление реакций с нуклеофилами с целью выявить возможность региоселекгивного раскрытия 5- или 6-чпенного цикла Установлены ключевые факторы, определяющие такую региоселективностъ (а) природа гетероатома в положении 1 (в случае азота или серы 5-членный цикл не раскрывается), (б) стерический эффект заместителя в положении 5 (при наличии 5-СН3 (или СН2) группы раскрытие 6-членного цикла затруднено), (в) природа нуклеофила (наличие допотаительных протонов в анионе и возможность образования илидных или нейтральных частиц при раскрытии), (г) стабилизирующие арильпые заместители (у атомов СП) или С(з)), затрудняющие раскрытие циклов, (д) дополнительные акцепторные или аза-группы группы в азиновом цикле, способствующие его раскрытию Найдено, что комбинации этих факторов нередко приводят к амбидентному поведению систем с оксазольным фрагментом

7 В ряду солей оксазологшри(ми)дшшя обнаружена беспрецедентная по новизне рециклизация оксазольного цикла в пиррольный, являющаяся новой стратегией синтеза ядра индолизина, его аза-аналогов и (цикло)гомологов Изучены границы применимости этой реакции в зависимости от природы нуклеофила и катионоидного азолопири(ми)дина

8 Найдены необычные взаимопревращения трициклических систем чиненного, ангулярного и пери-конденсированного строения и возможность получения всех трех семейств из единого предшественника - функционализованных циклоалканопиридонов

9 Синтетическая доступность ряда азолоазинов (легко получаемых из пири(ми)динов) и возможность региоселекгивного раскрытия азинового цикла таких систем позволяют предложить новую синтетическую методологию «азол из азина через азолоазин» для синтеза функционализованных пятичленных гетероциклов (2-амино-1,3-азолов, азолил-2-диенов и аза-диенов) из шестичленных гетероциклов (пиридинов, пиримидинов)

10 Предложенная методология «азол из азина» впервые использована для кратчайшего полного синтеза природных морских алкалоидов имидазольного ряда (доримидазол, изонаамин и их аналоги)

11 Обнаружено уникальное одностадийное превращение «соль пиридиния - оксазол», механизм которого (11СА№Ю) представляет «обращенную» /\NRORC реакцию

12 Исследована синтетическая эквивалентность между солями оксазоло[3,2-а]пиридиния и 2-галоген-1М-(2-оксоэтил)пиридиния, установлены границы сходства и различия в их реакциях и открыт ряд неизвестных циклизаций (в пирролы, азафосфолы, тиазолы) с участием пиридиниевых солей Подобная эквивалентность не найдена для пиримидиновых аналогов Обнаружены новые рециклизации солей 2-Ме8-пиримидиния в 2-Ме8-имидазолы, отличные по типу структурной перестройки

13 Для трициклических солей дипиридоимидазолия обнаружена новая рециклизация пиридинового кольца в бензольное с образованием неизвестных альдегидов ряда пиридобензимидазола

14 Разработаны новые стратегии синтеза неизвестных конденсированных мюнхнонов, в которых тиазольный цикл сочленен по связи CN с пиридиновым Получена широкая серия гетероаналогов таких систем - азолопиридиний-2-олатов (-тиолатов, -имидатов, -метидов), выявлены особенности их строения и стабильности

15 Обнаружены ранее неизвестные генетические взаимосвязи между тремя классами органических веществ с разным типом полярного строения - катионоидным, нейтральным и мезоионным Предложено использовать оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты в качестве субстратов для «тандемных рециклизаций» (ступенчатого их превращения в катионоидные, а затем нейтральные гетероциклы)

Список публикаций

Обзоры

1 Babaev Е V Fused Munchnones in Recyclization Tandems //

J Heterocycl Chem (Lectures in Heterocyclic Chemistry) -2000 - Vol 37 -P 519-526

2 Sunonyan V V, Zinm AI, Babaev E V, Jug К Mechanism of Cycloaddition to Indolranes // J Phys Org Chem - 1998 - Vol II -P 201-208

3 Maiboroda D A , Babaev E V, Jug К On the Alternation Effect ш Substituted Indolizmes and their Aza-analogs // J Org Chem - 1997 - Vol 62 -№21 -P 7100-7105

4 Бабаев E В, Торочешников В H, Бобровский С И Спектры ЯМР индолизинов и их сигма-комплексов // ХГС - 1995 -№ 9 - 1235-1244

5 Майборода Д А, Бабаев Е В Реакции разрыва кольца в ряду азолоазинов с мостиковым атомом азота // ХГС - 1995 -№11 -С 1445-1478

6 Теренин В И, Бабаев Е В, Юровская М А, Бундель Ю Г Новые рещшшзации и трансформации азинов // ХГС - 1992 - № 6 - С 792-807

7 Бобровский С И, Бабаев Е В , Бундель Ю Г Строение и амбифильная реакционная способность индолизинов Границы применимости реакции изомеризационной рециклизадии в ряду индолизинов //ХГС - 1990 -№6 - С 758764

Статьи

8 Babaev Е V, Efimov А V, Tsisevich А А, Nevskaya А А, Rybakov V В Synthesis of 5-alkoxyindolizines from oxazolo-[3,2-a]pynduiiumsalts //MendeleevComm -2007 - Vol 17 -№2 -P 130-132

9 Alifanov V L, Babaev E V Novel and Efficient Synthesis of 2-Aminooxazoles from Pynmidine-2-one // Synthesis - 2007 - Vol 2 - P 263-270

10 Rybakov V В, BabaevE V, SonneveldE J,Zhukov S G, Chernyshev V V l-Methyl-2-(4-mtrophenyI)imidazo[l,2-a]pyridi-niumperchlorate apowderstudy //ActaCiyst -2007 -Vol E63 -P ol861-ol863

11 Ermolat'ev D S, Babaev E V, Van der Eycken E V Efficient One-Pot, Two-Step, Microwave-Assisted Procedure for the Synthesis of Polysubstituted2-Aminoimidazoles //Org Letters -2006 - Vol 8 -№25 -P 5781-5784

12 Ermolat'ev D S , Giménez V N , Babaev E V , Van der Eycken E Efficient Pd(0)-Mcdiated Microwave-Assisted Arylation of 2-SubstitutedImidazo[l,2-a]pyrimidines //J Combmator Chem -2006 - Vol 8 - №5 -P 659-663

13 Rybakov V В, Alifanov V L, BabaevE V 2-(4-Bromophenyl)-5,7-dimethyl[l,3]oxazolo[3,2-a]pyrimidm-4-ium perchlorate //ActaCryst -2006 - Vol E62 -P o4809-o4811

14 RybakovVВ, AlifanovV L, BabaevF V 5-(4-Bromophenyl)-l,3-oxazoI-2-amine //ActaCryst -2006 - Vol E62 -P 04746-04747

15 Rybakov VB, Alifanov V L , Babaev EV 2-(4-Bromophenyl)oxazolo[3,2-a]pynmidinium perchlorate //ActaCryst -2006 -Vol E62 - P O4578-O4580

16 Rybakov V В, Tsisevich A A, Nikitin К V, Alifanov V A, Babaev E V l-(2-oxo-2-(4-chlorophenyl)ethyl)-2(lH)-pynmidone //ActaCryst -2006 - Vol E62 -P o2546-o2547

17 Rybakov V В, Bush A A, Troyanov SI, Babaev E V, Kemnitz E Unexpected formation of a thiazolo[3,2- ajpyndimum methide a novel subclass of mesoiomc compounds //ActaCryst -2006 - Vol E62 -P ol673-ol675

18 Albov D V, Rybakov V В, Babaev E V, Tsisevich A A 4-Benzoyl-5-(4-chlorophenyl)-2-(methylsulfanyl>l H-imidazole // ActaCiyst -2006 - Vol E62 -P o963-o965

19 Альбов Д В, Рыбаков В Б, Бабаев Е В, Асланов Л А 16 Ренттеноструктурное исследование 1-(4-хлорфенацил)-4-метШ1-1,5,6,7-тетрагидро-2Н-циклопен-та[Ь]пирщ1ин-2-она //Кристаллография -2005 -Т 50 -№4 - С 660-664

20 Babaev Е V, Vasilevich N I, Ivushkma A S Efficient synthesis of 5-substituted 2-aryl-6-cyanoindoIizmes via nucleophilic substitution reactions //BeilstemJ Org Chem -2005 - Vol 1 -P 9-13

21 Kazhkenov Z M, Bush A A, Babaev E V Dakm-West Trick m the Design of Novel 2-Alkyl(ara!kyl) Denvatives of Oxazolo[3,2-a]pyndmes //Molecules -2005 - Vol 10 -№9 -P 1109-1118

22 Kuznetsov A G, Bush A A, Rybakov V В, Babaev E V An Improved Synthesis of Some 5-Substituted Indolizmes Using RegiospecificLithiation //Molecules -2005 - Vol 10 -№9 -P 1074-1083

23 Бабаев E В, Смирнов Г A, Рыбаков В Б Гетероциклы с мостиковым атомом азота 17 Неожиданное образование индолизинапри получении(пиридин-2-тион-1-ил)ацетата //ХГС -2005 -№8 - С 1250-1255

24 Бабаев Е В, Цисевич А А, Альбов Д В, Рыбаков В Б, Асланов JIА Гетероциклы с мостиковым атомом азота 16 Сборка пери-конденсированной системы из ангулярного трицикла при рециклизадии оксазольного ядра в пиррольное //ИзвестияАН Сер Хим -2005 -№1 -С 253-256

25 Бабаев Е В, Буш А А, Орлова И А, Рыбаков В Б, Иватаки И 2 Синтез строение и биологическая активность солей 2-аминотиазоло[3,2-а]пиридиния-2 и тиазоло[3,2-а]пиридиний-2 имидатов // Известия АН Сер Хнм - 2005 - № 1 -С 226-232

26 Бабаев Е В, Тихомиров ГА 15 Новая рециклизация солей дипиридо[ 1,2-а 1 ',2'-с]имидазолия в пиридо[ 1,2-а]-бензимидазол-8-карбальдегиды //ХГС -2005 -№1 -С 135-139

27 Albov D V, Rybakov V В, Babaev Е V, Aslanov L A 2-(4-ChIorophenyl)-5-methyl-7,8-diliydro-6H-cyclopeiita[e][l,3]-oxazolo[3,2-a]pyridm-9-lum Perchlorate //Acta Cryst - 2004 -Vol E60 -P o2313-o2314

28 Geronikaki A, Babaev E, Dearden J, Dehaen W, Filimonov D, Galaeva I, Krajneva V , Lagunm A , Macaev F, Molodavkm G, Poroikov V, Pogrebnoi S, Saloutm V, Stepanchikova A, Stingaci E, Tkach N, Vlad L, Voronina N Design, synthesis, computational and biological evaluation of new anxiolytics //Bioorg Med Chem -2004 - Vol 12 -№24 -P 6559-6568

29 Мазина О С , Рыбаков В Б, Трояиов С И, Бабаев Е В , Асланов Л А 15 Трициклические гетероциклы на основе 2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[Ь]пиридин-3-карбонитрила //Кристаллография -2005 -Т 50 -№1 -С 6878

30 Мазина О С , Рыбаков В Б, Чернышев В В , Бабаев Е В , Асланов Л А 14 Трициклические гетероциклы на основе 2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбонитрила //Кристаллография -2004 -Т 49 -№6 - С 1095-1106

31 Albov D V, Rybakov V В, Babaev E V, Aslanov L A 4-Methyl-l-(3-mtrophenacyl)-5,6,7,8-tetrahydroqumolm-2(lH)-one // Acta Cryst -2004 - Vol E60 - P о 1952-01953

32 Albov D V, Turubanova, EI, Rybakov V В, Babaev E V, Aslanov L A 2-(4-Bromophenyl)-8-cyano-5,7-dimethyloxazolo[3,2-a]pyndm-l-yliumPerchlorate //ActaCryst -2004 - Vol E60 -P ol303-ol304

33 Albov D V, Rybakov V В , Babaev E V, Aslanov L A 2-(4-Chlorophenyl)-5-methyl-6,7,8,9,10,l 1-hexahydro-cycloocta[e][ 1,3]oxazolo[3,2-a]pyridin-12-iumPerchlorate //ActaCryst -2004 - Vol E60 - P ol301-ol302

34 Albov D V, Turubanova, EI, Rybakov V В, Babaev E V, Aslanov L A N-(4-Bromophenacyl)-4,6-dimethyl-2-oxo-I,2-dihydropyridine-2-carbonitrile //ActaCryst -2004 - Vol E60 - P ol222-ol223

35 Albov D V, Rybakov V В, Babaev E V, Aslanov L A l-(4-Chlorophenacyl)-4-methyl-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]-pyndm-2(lH)-one //ActaCryst -2004 - Vol E60 -P ol219-ol221

36 Альбов Д В , Рыбаков В Б , Бабаев Е В , Асланов Л А 13 Строение замещенных производных тетрагидрохинолина // Кристаллография - 2004 - Т 49 - № 3 - С 495-501

37 Бабаев Е В , Рыбаков В Б, Орлова И А , Буш А А , Маерле К В , Насонов А Ф Новые мезоионные системы ряда азолопиридина 1 Синтез и строение тиазоло[ЗД-а]пиридиний-2тиолата //Известия АН Сер Хим -2004 -№1 - С 170-173

38 Albov D V, Rybakov V В, Babaev E V, Aslanov L A 2-(4-Chlorophenacyl)oxy-4-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyndme //ActaCryst -2004 - Vol E60 -P ol098-ol099

39 Albov D V, Rybakov V В , Babaev E V, Aslanov L A 2-(4-Chlorophenyl)-5-methyi-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[e][l,3]oxazolo[3,2-a]pyndm-ll-iumPerchlorate //ActaCryst -2004 - Vol E60 - P ol096-ol097

40 Albov D V, Rybakov V В, Babaev E V, Aslanov L A 4-Methyl-l,5,6,7-tetrahydro-2H-cyclopenta[b]pyridm-2-one // Acta Cryst -2004 - Vol E60 - P o922-o923

41 Albov D V , Rybakov V В , Babaev E V, Aslanov L A l-(4-Chlorophenacyl)-4-methyl-1,5,6,7,8,9-hexahydro-2H-cyclohepta(b]-pyridm-2-one // Acta Cryst - 2004 - Vol E60 - P o894-o895

42 Albov D V, Rybakov V В, Babaev E V, Fedyanm IV, Aslanov L A 2-Methoxy-4-methyl-6,7 8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridine //ActaCryst -2004 - Vol E60 -P o892-o893

43 Rybakov V В , Bush A A, Babaev E V , Aslanov L A 4,6-Dimethyl-5-mtro-lH-pyridin-2-one // Acta Cryst - 2004 - Vol E60 - P o201-o203

44 Rybakov V В , Bush A A, Babaev E V , Aslanov L A 3-Cyano-4,6-dimethyl-2-pyridone (Guareschi pyridone) // Acta Crvst -2004 - Vol E60 - P 0I6O-0I6I

45 Альбов Д В, Мазина О С, Рыбаков В Б, Бабаев Е В, Чернышев В В, Асланов Л А 12 Рентгендифракпионное исследование пиридонов-2, содержащих аннелированный по связи С(5)-С(6) фрагмент циклоалканов // Кристаллография -2004 -Т 49 -№2 - С 208-218

46 Альбов Д В , Рыбаков В Б, Бабаев Е В , Асланов Л А 10 Рентгеноструктурное исследование 4-метил-6,7,8,9-тетрагидрохинолона-2 //Кристаллография -2003 -Т 48 -№2 -С 315-317

47 Bush А А, Babaev E V Synthesis of 6-Nitrodenvatives of Oxazolo[3,2-a]-pyndmes and Then' Reactions with Nucleophiles // Molecules -2003 - Vol 8 -P 460-466

48 Рыбаков В Б, Бабаев Е В, Цисевич А А, Аракчеева А В , Шонлебер А 9 Рентгеноструктурное исследование сопряженныхаминодиенов //Кристаллография -2002 Г 47 -№6 - С 1042-1047

49 Рыбаков В Б, Бабаев Е В, Пасичниченко К Ю 8 Синтез и исследование структуры диметилового эфира 3-(п-хлорбеюоял)-5-хлориндолизин-1,2-дикарбоновой кислоты и 1,2-бис(карбметокси)-6-хлор-ЗН-изохинолино[1,2,3-<1,с]индолизинона-3, как продукта его циклизации методом рентгеновской дифракции // Кристаллография - 2002 - Т 47 -№4 - С 622-628

50 Рыбаков В Б, Бабаев Е В, Чернышев В В Структурное исследование методом рентгеновской дифракции N-пиридонуксусной кислоты и продукта ее внутримолекулярной дегидратации // Кристаллография - 2002 - Т 47 - № 3 - С 473-477

51 Rybakov V В, Babaev E V, Belykh Е N 2-Ammo-5-(4-chlorophenyl)-l-methylimidazole //Acta Cryst -2002 -Vol E58 -P 0126-128

52 Рыбаков В Б, Бабаев Е В, Пасичниченко К Ю, Зоннефельд Е Д 6 Структурное исследование 3-(изоникотиноил)-2-оксооксазоло[3,2-а]пиридина и продукта его гидролиза методом рентгеновской дифракции // Кристаллография - 2002 -Т 47 -№1 -С 76-81

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

Babaev Е V, Nasonov A F Formation of oxazoles from 2-methylsulfanyl-N-phenacylpyndmium salts //ARKIVOC -2001 -Vol 2 -P 139-145

Rybakov V В „ Babaev E V, Dlmnykh Y V Ns,No-Diphenyl(thiooxamide) //ActaCryst -2001 -Vol E57 -P o814-o815 Zhukov S G , Chernyshev V V, Babaev E V , Sonnefeld E J, Shenk H Application of stimulated annealing approach for structure solution of molecular ciystals from X-ray laboratoiy powder data. Z Knstallogr -2001 -216 -5-9 Рыбаков В Б, Троянов С И, Бабаев Е В, Мазина О С, Асланов Л А 5 Дифрактометрическое исследование структурь кристалловгвдрохлорида2-гидрокси-3-трифторацетилимидазо[1,2-а]пиридинапри 180К //Кристаллография -2001 1 46 -№6 - С 1069-1071

Рыбаков В Б, Жуков С Г, Бабаев Е В, Зоннефелъд Е Д 4 Исследование структуры 3-(п-нитрофенил)-2-оксооксазоло[3,2-а]пиридина методом порошковой дифракции //Кристаллография -2001 -Т 46 -№3 -С 435-438 Бабаев Е В, Пасичниченко К Ю, Рыбаков В Б, Жуков С Г 14 О щшгоприсо-единении эфира ацетилендикарбоновой кислоты к илиду 2-хлор-Ы-фенацилпиридиния Кристаллическая структура диметиловот о эфира 3-(пара-нитробегооил)-5-хлориндолизин-1,2-дикарбоновой кислоты -//ХГС -2000 -№10 - С 1378-1384 Бабаев Е В, Пасичниченко К Ю, Рыбаков В Б, Жуков С Г, Ефимов А В 13 Аномальный пример сульфирующего действия диметилсульфата при попытке метилирования 5-аминоиндолизина Кристаллическая структура метилового эфира5-морфолил-2-(пара-1нггрофенил)индолизин-1-сульфокислоты //ХГС,2000 -№9 - С 1245-1250 Рыбаков В Б , Жуков С Г, Пасичниченко К Ю, Бабаев Е В Образование 1,3-ди(оксопиридил-1)ацетона и его гидроперхлората при гидролизе аннелированного мюнхнона и их рентгеноструктурное исследование // Коорд химия, 2000 -Т 26 -№9 - С 714-720

Рыбаков В Б , Жуков С Г, Бабаев Е В , Мазина О С, Асланов ЛАЗ Дифрактометрическое исследование структуры кристаллов бромида 1-метил-2-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридина // Кристаллография - 2000 - 45(2) - 292-294 Бабаев Е В, Ефимов А В, Рыбаков В Б, Жуков С Г 12 О рециклизации катиона 5-метипоксазоло[3,2-а]пиридиния под действием ацетилацетона Кристаллическая структура 1-адетил-2,5-диметилиндолизина //ХГС -2000 -№3 -С 401-405

Zhukov S G, Babaev Е V, Chernyshev V V, Rybakov V В , Sonneveld Е J, Schenk H Crystal Structure Determination of 2-oxo-3-benzoyloxazolo[3,2-a]pyndine from X-ray powder data //Z Knstallogr -2000 - Vol 215 -S 306-308 Рыбаков В Б, Жуков С Г, Бабаев Е В, Мазина О С, Асланов Л А 2 Дифрактометрическое исследование структуры кристаллов гидрохлорида 2-оксо-2,3-дигидроимидазо[1,2-а]пиридина //Кристаллография, 2000 -Т 45 -№1 -С 1-4 Рыбаков В Б, Жуков С Г, Бабаев Е В, Мазина О С, Асланов Л А Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне 1 Дифрактометрическое исследование кристаллов моногидрата 1,2-дигидро-2-имино-1-карбоксиметил-пиридина структурное доказательство цвипер-ионного характера молекулы // Кристаллография -1999 -Т 44 -№6 - С 7-1069

Babaev Е V, Simonyan V V, Pasichnichenko К Yu, Nosova V М, Kisin А V, Jug К Quantum Chemical Analysis and Experimental Study of the Cycloaddrtion Reaction between Aimnoacetylenes and 6-Nitromdolizmes NMR and ab Initio Evidence for the [4+2] Adduct Formation 111 Org Chem - 1999 - Vol 64 - № 25 - P 9057-9062

Babaev E V, Bush A A, Orlova IA, Rybakov V В, Zhukov S G Novel route to b-fused thiazoles starting from a 2-chloro-l-phenacylpyridmium salt and KSCN Ciystal structures of thiazolo- and oxazolo[3,2-a]pyridmium thiocyanates // Tetrahedron Lett - 1999 - Vol 40 -№42 -P 7553-7556

Бабаев E В , Ефимов А В , Рыбаков В Б, Жуков С Г 11 Рециклизации катиона 5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния под действием иуклеофшюв содержащих группу NH2 Кристаллическая структура перхлората 3-(пара-нитрофенил)-1,4-дигидропиридо[2,1-с]-а8-триазиния //ХГС - 1999 -№4 - С 550-556

Бабаев Е В , Рыбаков В Б, Жуков С Г, Орлова И А 10 Неожиданное замыка-ние оксазольного цикла при реакции соли 1 -фенацил-2-хлорпиридиния с цианатом калия Кристаллическая структура бромида 2-(п-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридинияи Н-(п-нитрофенацил)-пиридона-2 //ХГС - 1999 - №4 - С 542-549 Babaev Е V, Tsisevich A A Unusual Ring Transformation of2-Halogen-N-Phenacylpyndmium salts m Reaction with Seconda-ry Amines a Facile' One-Pot" Route to l-Amino-4-(OxazolyI-2)-Butadienes 111 Chem Soc, Perkin Trans 1 -1999 - Vol 4 - P 399-401

Бабаев E В, Ефимов А В, Жуков С Г, Рыбаков В Б 9 О рециклизации оксазольного фрагмента в пиррольный Синтез и кристаллическая структура 5-гексаметиленимино-2-п-нитрофенил-индолизина //ХГС - 1998 -№7 - С 983-985 Майборода Д А, Бабаев Е В, Гончаренко Л В Синтез и изучение спектральных и фармакологических свойств 1-амино-4-[5-арилазолил-2]-бутадиенов //Хим Фарм Журнал - 1998 - Т 6 -С 24-28

Бабаев Е В, Цисевич А А Неожиданная рециклизация соли пиридиния в оксазол // ХГС - 1998 - № 2 - С 278-279 Babaev Е V, Efimov А V, Maiboroda D А, Jug К Unusual Ambident Behavior and Novel Ring Transformation of Oxazolo[3,2-a]pyndmiumSalts //Liebigs Annalen (Eur J Org Chem) - 1998 - Vol 1 -P 193-196 Babaev E V, Bozhenko S V, Maiboroda D A, Rybakov V В, Zhukov S G Unexpected Ring Opening of Oxazolo[3,2-a]pyridimum Cation in Reaction with MeONa //Bull Soc Chim Belg - 1997 -Vol 106 -№11 -P 631-638 Zhukov S G , Rybakov V В , Babaev E V, Paseshmchenko К A , Schenk H Tns(l-Phenacyl-2-pyndone) Hydroxomum Tetrafluoroborate, a Hydrogen-Bonded Complex // ActaCryst - 1997 - Vol C53 -P 1909-1911

Бабаев E В , Ефимов А В Новый подход к синтезу индолизинового ядра и класса 5-аминоиндолизинов рециклизацией катиона 5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния очередное подтверждение компьютерного прогноза //ХГС - 1997 -№7 -С 998-1000

Бабаев Е В , Орлова И А Новый синтез катиона оксазоло[3,2-а]пиридиния рециклизацией мезоионного предшественника подтверждение компьютерного прогноза //ХГС - 1997 -№4 -С 569-571 Зинин А И, Бабаев Е В Неожиданная реакция 6-нитроиндолизина с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты // Изв РАН, Сер хим - 1997 - № 3 - С 232-233

80 Бабаев Е В, Пасичниченко К Ю, Майборода Д А Амбидентные свойства ядра оксазоло[3,2-а]пиридиния в реакциях с нуклеофилами прогноз и эксперимент // ХГС -1997 - 3 - 397-402

81 Бабаев Е В, Боженко С В Синтез ядра индолизина трансформацией катиона оксазоло[3,2-а]пиридиния под действием ацетилацетона //ХГС -1997 -№ 1 -С 141-142

82 Бабаев Е В, Боженко С В , Майборода Д А Синтез 1-ншро-2-фенилиндолщина рециклизацией соли оксазоло[3,2-а]пиридиния под действием нитрометана. // Изв РАН, Сер хим - 1995 -№11 -С 2298-2299

83 Бабаев Е В, Ефимов А В, Майборода Д А Гетарены с мостиковым атомом азота. 1 Фенацилирование 2-замещенных 6-метилпиридинов //ХГС - 1995 -№8 -С 1104-1111

84 BabaevЕ V pi-AmphotericHeterocycles //Bull Soc Chim Belg -1992 - Vol 101 -№9 -P 823-824

85 Бобровский С И, Бабаев Е В , Бундель Ю Г Динитроиндолвзины // Вестник МГУ, сер 2 Химия - 1989 - Т 30 - № 4 - С 389-394

86 Бабаев Е В, Бобровский С И, Бундель Ю Г Рециклизавди б(8)-ншро-3-трифторацетиливдолизина с образованием 5(7)-ншро-3-феню1Ицдол-2-карбоновойкислоты //ХГС - 1988 -№11 -С 1570-1571

87 Бобровский С И, Бабаев Е В , Бундель Ю Г Основный дейтерообмен в индолизиновом ядре // ХГС - 1987 - № 9 - С 1285

88 Бобровский С И, Бабаев Е В, Бундель Ю Г Рецихлщапвя 3-ацил-6(8)-шяроиндолюинов с образованием 2-ацил(карбокси)-5(7)-нитроиндолов IIЖ Орг хим - 1987 -Т 23 - № 10 - С 2240-2241

89 Бобровский С И, Бабаев Е В , Васильев Ю О, Бундель Ю Г 3 Синтез и изомеризационная рециклгаация 2-фенил-7-метил-б(8>ни1роиндолизинов //Вестн МГУ Сер2,Химия - 1987 -Т 27 - № I -С 82-85

90 Бобровский С И, Бабаев Е В , Громов С П, Пасешниченко К А, Бундель Ю Г 2 8(6)-Ацетил- и цианоиндолизины // ХГС - 1987 - № 2 - С 209-213

91 Бобровский С И, Бабаев Е В , Бундель Ю Г Строение и амбифильная реакционная способность индолязинов 1 Изомерные 6-и 8-нитроиндолизины //ХГС -1987 -№2 -С 203-208

92 Бобровский С И, Бабаев Е В , Бундель Ю Г Протонирование 2-метил-1-нитро- и 2-метил-З-нюроиндолизинов // Ж Орг хим -1985 -Т 21 -№3 -С 673

93 Бобровский С И, Бабаев Е В, Бундель Ю Г Особенности масс-спектральной фрагментации метилнитроиндолизинов //Вестн МГУ,сер2,Химия - 1985 -Т 26 -№2 -С 222-223

Тезисы докладов

94 Alifonov V L, Gormay Р V, Babaev Е V Novel strategies to pyrrolo[l,2-c]pynmidmes and 2-aminoimidazoles via oxazolo[3,2-ajpyrnmdinium salts // 4a Eurasian Meeting on Heterocyclic chemistry (August 27-31,2006) Thessaloniki, Greece Book of Abstracts, 4-OC-15 -P 133

95 Бабаев E В Дизайн рецшслизаций с обращенным ANRORC механизмом // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию проф АН Коста, Москва (17-21 октября 2005 г) МГУ Сборник тезисов, П-6 - С 14

96 Babaev Е V, Tsisevtch А А, Alifanov V L, Ermolatyev D S 2-Amino-l,3-azoles from pyrimidines //11"1 Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (August 28 -Sept 1,2005), Brno, Slovak Republic, Book of Abstracts -P ОС 12

97 Turubanova EI, Kuznetsov A G, Bush A A, Efimov A V, Babaev E V Novel Approaches to 5-Substituted Indolizmes // 3,d EuroAsian Heterocyclic Meeting (September 12-17,2004) Novosibirsk Abstract of papers -P135

98 Babaev E V Advances m the mdolizme chemistry // 7lh Eurasia conference on chemical sciences EuAsC2S-7 (March 8-12, 2002) Karachi, Pakistan Abstracts, PIL-2 - P 20

99 Babaev E V Synthetic Applications of N-Phenacylpyndmium Salts Bearing Leaving Group at alpha-Position, // 18tb International Congress ofHeterocyclic Chemistry (July 29-August 3,2001) Yokohama, Japan Abstract of papers, D28 -P 477

100 Babaev E V Synthesis of azole derivatives from N-phenacylazinmm salts // 2nd International Conference of Pure, Applied and Environmental Chemistry (17-19 April 2000) Yarmouk University, Irbid, Jordan Abstract of papers P IL-5

101 Babaev E V Novel recyclizations of oxazoles and pyridines // Iя Eurasian Meeting "Heterocycles m Organic and Combinatorial Chemistry" (Suzdal, Sept.16-19,2000), M Abstracts of papers - P 8

102 Бабаев E В Новые гетероциклизации и рециклизации пирадинов и азолопирвдинов // Первая Всероссийская-— конференция по химии гегероциклов памяти А Н Коста (19-23 сентабря 2000, Суздаль) М Тез докл С 14

103 BabaevEV Fused Munchnones in Recyclization Tandems //174 International Congress on Heterocyclic Chemistry (1-6 August 1999, Vienna, Austria) Abstr of papers - P EL 19

104 Babaev E V Novel Recyclizations and Rmg Transformations of Oxazolo[3,2-a]-pyridinium Salts // 12th Symposium on Chemistry ofHeterocyclic Compounds and 7Л Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Eger, Hungary, June 810,1998) Conference Abstracts -P OC1

105 Бабаев E В, Бобровский С И, Бундель Ю Г Синтез нитроиндолов из замещенных нитроиндолизинов // 6 Междунар конфер ИЮПАКпоорг синтезу М 1986 Тез докл -А-341

ч

Подписано в печать 25 09.2007 Формат 60x88 1/16. Объем^п .л Тираж 200 экз. Заказ № 670 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119992 г Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к А-102

1. Введение. Основные цели и задачи работы.

2. Проблема я-амфотерностн 6(8)-ннтроиндолнзннов.

2.1. Синтез гомологов б^-пнтроиндолизппов.

2.2. Синтез 8(6)-ацетпл- н цпапоипдолнзипов.

2.3. Особенности строения н спектральных свойств замещенных 32 нндолнзпнов.

Общие закономерности.

Неэквивалентность функциональных групп в различных положениях ядра индолизина.

Пери-эффект в спектрах ЯМР 'Н.

О происхождении окраски замещенных индолизинов.

Сравнительный теоретический анализ реакционной способности изомерных нитроиндолизинов.

2.4. Протоннроваппе и кислотный дейтерообмен замешенных 46 нндолизшюв. Необычное "нпсо"-нрото1шрованне 3-ннтронндолнзннов.

2.5. Элсктрофнлыюс замещение в ряду 6(8)-11нтр01ШД0Л1ШП10в.

2.6. Рецпклнзацнн замещенных нндолнзпнов.

Индолизины с одним электроноакцепторным заместителем в условиях реакции изомеризационной рециклизации. Рециклизация 3-замещенных 6(8)-нитроиндолизипов. «Галоформная рециклизация».

2.7. тт-Амфотерность 6(8)-1ш гро11пдолизппов и нх реакции с 62 дненофнламн.

Литературные данные.

Теоретический анализ механизмов циклоприсоединения в ряду индолизинов.

Согласованное циклопрнсоединение. «Прямое» полярное циклоприсоединение. «Обращенное» полярное циклоприсоединение. Реакции 6-нитроиндолизина с акцепторными диенофилами. Реакции 6-иитроиндолизипа с донорными диенофилами. Теоретический анализ реакции нитроиндолизипа с аминоацетиленом. Выводы из Раздела 2.7.

3. Подходы к синтезу 5-замещенных индолизинов.

3.1. 5-Замс1цснпые индолизнпы и проблема нх синтеза.

3.2. Известные примеры синтеза 5-замсщенных индолизинов по 82 Чнчнбабнну нз 6-замещснных 2-пиколипов (краткий апалнз литературы).

Синтез индолизинов из производных 2,6-лутидина.

Синтез других 5-Х-индолизипов из 6-замещенных 2-метилпиридинов.

Альтернативные пути синтеза 5-замещенных индолизинов.

3.3. Попытка синтеза 5-замещенных нндолнзпнов по Чнчнбабнну. 90 Исследование реакций галогенкетопов с 2-замещеннымн-6-метилннрнднпамп.

Реакция 2-амино-6-метилпиридина с фенацилбромидами. Попытка получения 5-галогепиндолизинов из 2-галоген-6метилпиридинов.

Попытка синтеза 5-гидроксииндолизинов. Циклизация N-фенацилпиридонов в соли оксазолопиридипия. 3.4. Краткие итоги раздела 3.

4. Реакционная способность солей оксазоло[3,2-а]п11рид11ния.

4.1. Литературные данные.

4.2. Синтез и строение солен IVb.

4.3. Реакции солен оксазоло[3,2-а]п11рнд11ння IVa,b с нуклеофнламн с 99 трансформацией оксазолыюго цикла.

Реакции с простейшими 1,1-бинуклеофилами. Реакция с ацетилацетоном. Реакция с гидразином.

4.4. Амбндентность катиона оксазолопирнднния по отношению к 106 нуклеофнлам.

4.5. Раскрытие шестнчленного фрагмента в реакциях солен 2- 110 арнлоксазоло-иирнднпия со вторнчпымп аминами.

5. Новый путь синтеза 5-замещенных индолизинов 115 рециклизацией солей оксазолопиридиння IVa.

5.1. Неожиданное направление реакции соли IVa с пиперидином.

5.2. Вариация вторичных аминов.

5.3. Вариация арнльнон группы в солях IVa.

5.4. Возможный механизм реакции.

5.5. Прнчппа различия в регноселсктнвностн реакции солен IVa и IVb со 126 вторичными аминами.

6. Границы применимости и структурные закономерности 128 рециклизации замещенных оксазолопиридинов в нндолизины.

6.1. Расширение круга субстратов за счет (цнкло)гомологов 128 оксазолоннрндннов.

Стратегия синтеза новых производных оксазоло[3,2-а]пиридиния.

Синтез гомологичных пиридонов-2.

Геометрия молекул пиридонов.

Синтез гомологов 2-метоксипиридина.

Синтез гомологов 1Ч-фенацилпиридопов-2.

Синтез гомологичных солей оксазоло[3,2-а]пиридиния.

Рециклизация (цикло)гомологов оксазоло[3,2-а]пиридиния.

Особенности рециклизации трициклических систем с разным размером алицикла.

Структурный анализ полученных результатов Краткие итоги Раздела 6.1.

6.2. Введеппе акцепторных заместителей в пиридиновый цикл.

Фенацилирование замещенных пиридонов. Синтез солей оксазолопиридиння.

Синтез 5-аминоиндолизинов с акцепторными заместителями. Фуропиридины из З-циаппиридонов-2.

Введение нитрогруппы в пиридиновый фрагмент оксазолопиридина.

6.3. Получение 5-алкокснзамещенных индолизинов.

6.4. Влияние природы пуклеофила на направление реакции.

6.5. Некоторые свойства 5-замещенпых нндолнзпнов.

Особенности строения 5-замещенных индолизинов. Некоторые превращения 5-ами1юиндолизипов.

6.6. Сннтез и трансформации солен 2-арнл-6-ннтрооксазолопнр11днння.

О стратегии синтеза 6(8)-нитроиндолизинов рециклизацией оксазолопиридинов.

Синтез солей 2-арил-6-нитро-оксазоло[3,2-а]пиридиния. Реакции полученных солей с некоторыми О-, S-, N-нуклеофилами. Реакции солей 2-арил-6-нитрооксазоло[3,2-а]пиридиния с СН-кислотами.

7. Рсциклизацни и трансформации циклов гетероциклических 174 аналогов системы оксазолопирнднния.

7.1. Вариация азолыюго фрагмента. Тна- н аза-аналогн.

Катионы тиазоло[3,2-а]пиридиния. Соли имидазо[1,2-а]пиридиния. Краткие итоги раздела 7.1.

7.2. Вариация шсстнчленного фрагмента. Бснзо-аналогн солей 180 оксазолоппрндпнпя

Отбор модельных структур бензо-аналогов. Синтез метилизохинолонов.

Фенацилирование изохинолонов и последующая циклоконденсация. Изохинолон-1.

Алшчирование изохинолона-З. Реакции соли оксазоло[3,2-а]изохиполиния с нуклеофилами. Краткий итог раздела 7.2.

7.3. Вариация шсстнчленного фрагмента. Аза-аналогн солен 187 оксазолоппрндпнпя.

Известные стратегии синтеза солей оксазоло[3,2-а]пиримидиния. Синтез и и рециклизации солей 5,7-диметилоксазолопиримидиния, получаемых из 2-амипооксазолов. Новый путь к пирролопиримидинам. Известные стратегии синтеза пирроло[1,2-с]пиримидинов. Синтез и рециклизация солей 5,7-диметилоксазолопиримидиния, получаемых из 4,6-диметилпиримидопа-2. Сходство и различие между солями оксазолопиридиния и оксазолопиримидиния.

Стабильность продуктов. Направление реакции со щелочью. Конкуренция раскрытия оксазольного и пиримидинового циклов. Трансформации тиа- и аза-аналогов солей 5,7-диметилоксазолопиримидиния.

8. Трансформации азолопнримидннов со свободным положением 205 5. Синтетический принцип «азолы из азинов».

8.1. Постановка задачи.

8.2. Синтез н трансформация солсн 5-Н-окса(тна)золоп11рнмнд11ння.

Синтез бициклов из 2-амипоазолов. Реакции полученных солей с аминами. Синтез бициклов из производных пиримидина. Аддукты солей 7-арилазолопиримидипия с аминами. Реакция соли 281 с гидразипгидратом.

Реакция соли 282 с гидразипгидратом.

8.3. Новый подход к сннтезу 2-амннооксазолов из пнримпдона-2.

Фенацилирование пиримидона-2. Синтез солей оксазолопиримидиния. Синтез 2-амино-5-арилоксазолов.

8.4. Синтез солей нм11дазо[1,2-а]пнр11М11днння и их реакции с 219 нуклеофиламн.

8.5. Полный енптез морских алкалоидов ряда 2-амннонмндазола.

8.6. Другие подходы к синтезам 2-амн1Ю11мпдазолов нз ппрнмндннов.

Имидазолы из бициклических гидратов. Имидазолы из ковалентных имидазопиридинов. 2-Аминотиазолы из пиримидин-2-тиона.

Основные цели и задачн работы. Мостиковые гетарсны. Конденсированные ароматические гетероциклы, в которых два цикла сочленены по связи CN, нередко выделяют в отдельный нодкласс, обособляя его от других би- и полициклических систем, в которых гетеро- (и карбо-) циклы аннелированы по связи СС. Подобные системы с атомом азота, нринадлежащим одновременно двум циклам, в учебниках обычно называют "гетероциклами с мостиковым (узловым) атомом азота", а иногда иснользуют упрощенный термин "мостиковые гетероциклы". Истоки этого названия восходят к англоязычному сочетанию "heterocycles with bridgehead nitrogen" (буквально, "в голове моста"). Слово "мост" обычно используют, чтобы упрощенно описать бицикл как некий моноцикл, пара атомов которого дополнительно связа на между собой цепью (мостом) из двух и более связей. Применительно к планарпым гетаренам очевидно, что такой "мост" является попросту связью CN. В ряду ароматических бициклов известны три архетипических системы с мостиковым атомом азота: хинолизин, индолизин и нирролизин (Схема 1). При наложении требования ароматичности бицикла лищь вторая из этих структур ароматична в нейтральном состоянии, тогда как хинолизиний и пирролизиннй ароматичны лишь В виде катиона или аниона, соответственно. Индолизпны. Обьектом нашего исследования будет служить индолизин, как мостиковых сам по себе, так и в качестве родоначальника большого семейства азолоазинов с узловым атомом азота. По ароматичности индолизин несколько уступает изомерному индолу, но превосходит или другие изомерные азаиндены (изоиндол и связана с циклопентенопиридины пириидииы). Ароматичность ипдолизина отчетливой делокализацией неподелепной пары мостикового атома азота, которая в основпом смешается к атому С(3) пиррольного фрагмента и придает индолизину некоторые свойства ниридиниевого илида (Схема 2, А). Пеудивительно, что протопирование или электрофильное замещение направляется по атому С(з) (Схема 2, Б) и в редких случаях (обычно, когда положение 3 занято) по C(i). В химическом смысле индолизип не только ароматичен (т.е. более склонен к реакциям замещения, а не нрисоединения по кратным связям), но и, подобно нирролу или индолу, нроявляет типичные свойства 7г-избыточной системы, чрезвычайно легко реагируя с широким кругом элсктрофилов. Неслучайно химия индолизинов несколько напоминает химию 7г-избыточных азуленов, а сам индолизин в ряде обзоров рассматривают как нредставитель ряда //св<)оазуленов. Эта аналогия имеет вполне наглядное выражение достаточно мысленно "стянуть" связь С=С азулена (с двумя я-электронами) в объединенный узловой гетероатом (с неноделенпой парой), Схема 2, В. Схема 2 Вторым важным аспектом строения и реакционной способности индолизинов является их слабо выраженный полиеновый характер. По данным рентгеноструктурного анализа длины связей СС по периметру бицикла альтернируют, т.е. наблюдается чередование существе1пю простых и существенно двойных связей (в полном соответствии соответствии с их обычным изображением в классической ковалептной структуре индолизина). Подобный тетраеновый мотив структуры бицикла (Схема 2, Г) проявляется, например, в возможности протекания в индолизиновом ряду реакций 8+2 циклоприсоедипения с некоторыми типичными диенофилами (ацетиленами и алкенами). Согласно данным обзоров по химии иидолизина [1, 2, 3, 4, 5], до недавнего времени реакции этого гетероцикла исчерпывалась лишь вышеупомянутыми реакциями с электрофилами и диепофилами. Пасколько характерны для индолиизинов реакции с нуклеофилами? Казалось бы, смещение электронной пары узлового атома азота в пиррольную часть молекулы должно индуцировать комплементарную л-дефицитность в пиридиновом фрагменте. Между тем, экснериментальные данные свидетельствуют о том, что никакого пиридтиевого характера шестичленный фрагмент не нроявляет, и в реакциях с нуклеофилами (такими как амид натрия, щелочь, алкоголяты) ниридиновое кольцо индолизина остается неизменным. Оказывается, активировать пиридинового что если пиридиновый фрагмент индолизина в одно из донолнителыю р-положений к нуклеофильной фрагмента атаке, например, вводя то нитрогруппу, соответствующие 6(8)-питроиндолизины проявляют свойства тиничных л-дефицитных соединений [6]: Схема 3 Такие молекулы напоминают по химическому поведению динитро- (и даже тринитро-) арены: они легко образуют с нуклеофилами анионные <т-комплексы, подвергаются пуклеофильному аминированию по атому С(5), а кроме того, с легкостью раскрывают шестичленный цикл в реакции со щелочью, подвергаясь элегантной рецнклизании в изомерные индолы но Косту-Сагитуллину, Схема 3. Проблема л-амфотерности нндолизинов. 6(8)-нитроиндолизинов несколько нарушают Электрондефицнтные стройную свойства классификацию гетероароматических систем, связывающую тип их строения с типом реакционной способности. Наномним, что ароматические гетероциклы обычно

Выводы.

1. Синтезирована обширная серия новых веществ, изоструктурных природным пуринам и индолам, в которых пятичленный цикл (пиррол или 1,3-азол) сочленен по связи CN с пиридиновым либо пиримидиновым кольцом, С широким использованием метода РСА впервые исследованы систематически структурные закономерности в рядах полученных соединений. Показано, что главной структурной особенностью всех исследованных мостиковых азолоазинов -катионных, мезоионных и нейтральных - является тетраеновый характер бицикла.

2. Исследована специфика строения и реакционной способности я-амфотерных индолизинов с резкой асимметрией электронного строения и обнаружена их редкая способность образовывать как катионоидные, так и анионоидные аддукты (в том числе, с диенофилами), подвергаться как реакциям электрофильного замещения, так и нуклеофильному раскрытию пиридинового цикла, а в отдельных случаях вступать в реакции «обычного» нуклеофильного замещения.

3. Синтезирована серия индолизинов, активированных акцепторными заместителями и потенциально способных к рециклизации в индолы. Выявлены границы применимости индолизин-индольной перерегруппировки и обнаружена интересная (неизомеризационная) ее модификация. Показано, что З-СОЯ-группы (R=Me, Ph, ОМе, CF3, ОН) в 6(8)-нитроиндолизипах существенно облегчают протекание рециклизации. Найден новый путь синтеза индольных предшественников транквилизатора нитразепам.

4. Проведен теоретический квантовохимический анализ альтернативных механизмов 8+2 циклоприсоединения к индолизинам, сделаны прогнозы влияния заместителей на тип механизма и экспериментально изучены закономерности ряда таких реакций.

5. Разработаны пути синтеза и получена обширная серия катионоидных 1-Х-гетероаналогов индолизина (имеющих вместо атома C(i) заряженный атом кислорода, серы или четвертичный атом азота), 8-аза-аналоги таких катионов, их гомологи и циклогомологи, некоторые бензо-аналоги, а также их производные с дополнительными акцепторными группами в азиновом цикле.

6. В ряду полученных катионоидных систем исследовано направление реакций с нуклеофилами с целью выявить возможность региоселективного раскрытия 5- или 6-членного цикла. Установлены ключевые факторы, определяющие такую региоселективность: (а) природа гетероатома в положении 1 (в случае азота или серы 5-членный цикл не раскрывается), (б) стерический эффект заместителя в положении 5 (при наличии 5-СН3 (или СН2) группы раскрытие 6-членпого цикла затруднено), (в) природа нуклеофила (наличие дополнительных протонов в анионе и возможность образования илидных или нейтральных частиц при раскрытии), (г) стабилизирующие арильные заместители (у атомов С(7) или С(3)), затрудняющие раскрытие циклов, (д) дополнительные акцепторные или аза-группы группы в азиновом цикле, способствующие его раскрытию. Найдено, что комбинации этих факторов нередко приводят к амбидентному поведению систем с оксазольным фрагментом.

7. В ряду солей оксазолопири(ми)диния обнаружена беспрецедентная по новизне рециклизация оксазольного цикла в пиррольный, являющаяся новой стратегией синтеза ядра индолизина, его аза-аналогов и (цикло)гомологов. Изучены границы применимости этой реакции в зависимости от природы нуклеофила и катионоидного азолопири(ми)дина.

8. Найдены необычные взаимопревращения трициклических систем линейного, ангулярного и иери-конденсированного строения и возможность получения всех трех семейств из единого предшественника-функционализованных циклоалканопиридонов.

9. Синтетическая доступность ряда азолоазинов (легко получаемых из пири(ми)динов) и возможность региоселективиого раскрытия азинового цикла таких систем позволяют предложить новую синтетическую методологию «азол из азина через азолоазин» для синтеза функционализованных пятичленных гетероциклов (2-амино-1,3-азолов, азолил-2-диенов и аза-диенов) из шестичленных гетероциклов (пиридинов, пиримидинов).

10. Предложенная методология «азол из азина» впервые использована для кратчайшего полного синтеза природных морских алкалоидов имидазольного ряда (преклатридин, изонаамин и их аналоги).

11. Обнаружено уникальное одностадийное превращение «соль пиридиния - оксазол», механизм которого (RCANRO) представляет «обращенную» ANRORC реакцию.

12. Исследована синтетическая эквивалентность между солями оксазоло[3,2-а]пиридиния и 2-галоген-М-(2-оксоэтил)пиридиния, установлены границы сходства и различия в их реакциях и открыт ряд неизвестных циклизаций (в пирролы, азафосфолы, тиазолы) с участием пиридиниевых солей. Подобная эквивалентность не найдена для пиримидиновых аналогов. Обнаружены новые рециклизации солей 2-Ме8-пиримидиния в 2-Ме8-имидазолы, отличные по типу структурной перестройки.

13. Для трициклических солей дипиридоимидазолия обнаружена новая рециклизация пиридинового кольца в бензольное с образованием неизвестных альдегидов ряда пиридобензимидазола.

14. Разработаны новые стратегии синтеза неизвестных конденсированных мюнхнонов, в которых тиазольный цикл сочленен по связи CN с пиридиновым. Получена широкая серия гетероаналогов таких систем - азолопиридиний-2-олатов (-тиолатов, -имидатов, -метидов), выявлены особенности их строения и стабильности.

15. Обнаружены ранее неизвестные генетические взаимосвязи между тремя классами органических веществ с разным типом полярного строения - катионоидным, нейтральным и мезоионным. Предложено использовать оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты в качестве субстратов для «тандемпых рециклизации» (ступенчатого их превращения в катионоидные, а затем нейтральные гетероциклы).

1. Flitsch W. Pyrroles with fused six-membered heterocyclic rings: a-fused I I Comprehensive heterocyclic chemistry / Ed. Katritzky A., Rees C.W. 1984. - Vol. 4. - P. 443-496.

2. Swinborne P-J., Hunt J.H., Klinkert G. Advances in indolizine chemistry // Adv. Heterocycl. Chem. 1978. - Vol. 23. - P. 103-167.

3. Простаков H.C., Бактибаев О.Б. Индолизины // Усп. химии. 1975. - Т. 44. - Вып. 9. -С. 1649-1687.

4. Mosby W.L. Heterocyclic systems with bridgehead nitrogen atom. Part I. N.Y.: Interscience, 1961. - P. 239-371.

5. Borrows E.T., Holland D.O. The chemistry of pyrrocolines and of the octahydropyrrocolines // Chem. Rev. 1948. - Vol. 42. - № 3. - P. 611-643.

6. Kost A.N., Sagitullin R.S., Gromov S.P. Nucleophilic amination and recyclization of the indolizine nucleus // Heterocycles, Special Issue. 1977. - Vol. 7. - № 2. - P. 997-1001.

7. Albert A. Heterocyclic chemistry. An introduction. University of London: The Athlone Press, 2nd Ed., 1968.-547 P.

8. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов. М.: Химия, 1985. -278 С.

9. Katritzky A.R., Pozharskii A.F. Handbook of Heterocyclic Chemistry. -Academic Press, 2000. 760 P.

10. Майборода Д.А., Бабаев E.B. Реакции разрыва кольца в ряду азолоазинов с мостиковым атомом азота (Обзор) // ХГС. 1995. - № 11. - С. 1445-1478.

11. Теренин В.И., Бабаев Е.В., Юровская М.А., Бундель Ю.Г. Новые рециклизации и трансформации азинов (Обзор) // ХГС. 1992. - № 6. - С. 792-807.

12. Maiboroda D.A., Babaev E.V., Jug К. On the Alternation Effect in Substituted Indolizines and their Aza-analogs II J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - № 21. - P. 7100-7105.

13. Бабаев E.B., Торочешников B.H., Бобровский С.И. Спектры ЯМР индолизинов и их сигма-комплексов (Обзор) //ХГС. 1995. - № 9. - С. 1235-1244.

14. Babaev E.V. Fused Munchnones in Recyclization Tandems // J. Heterocycl. Chem. (Lectures in Heterocyclic Chemistry). 2000. - Vol. 37. - P. 519-526.

15. Кост A.H., Сагитуллип P.C., Громов С.П. Изомеризация индолизинов в индолы // ДАН СССР. 1976.-Т. 230.-№5.-С. 1106-1109.

16. Кост А.Н., Сагитуллин Р.С, Громов С.П. Синтез 6- и 8-нитроиндолизинов // ХГС. -1976.-№7. -С. 922-926.

17. Сагитуллин Р.С., Громов С.П., Кост А.Н. Рециклизация солей пиридипия в анилины // ДАН СССР. 1977. - Т. 236. - № 3. - С. 634-636.

18. Высоцкий Ю.Б., Земский Б.П., Ступникова Т.В., Сагитуллин Р.С, Кост А.Н., Швайка О.П. Квантовохимическое описание рециклизации четвертичных солей пиридипия // ХГС. 1979.-№ 11. - С. 1496-1500.

19. Тафеенко В.А., Асланов Л.А. Структурный аспект изомеризационной рециклизации нитроипдолизинов в нитроиндолы // Ж. Структ. Хим. 1980. - Т. 21. - № 6. - С. 69-78.

20. Казицина Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР-и масс-спектроскопии в органической химии. М.: Изд-во МГУ, 1979. - С. 44.

21. Хмельницкий Р.А., Терентьев П.Б. Диссоциативная ионизация питропроизводних аренов и гетероциклических соединений // Усп. химии. 1979. - Т. 48. - Вып. 5. - С. 854-873.

22. Кост А.Н., Юдин Л.Г., Зинченко Е.Я., Беликов А.В., Соловьев О.А. Химия индола. XL. Нитрование бензольного кольца 5- и 7-метилиндолов // ХГС. -1974. № 3. - С.375.379." ^ ' ' 7"V : ' . . • \

23. Прокопов А., Яхонтов Л.Н. Производные азаиндолов. 52. Синтез 2-замещенных 6-азаиндолов //ХГС. 1977. - № 11. - С. 1531-1534.

24. Jones G., Stanyer J. Synthesis of some hydroxymethyl- and aminomethyl-indolizines // J. Chem. Soc. (C). 1969. - № 6. - P. 901-905.

25. Лосева T.C, Янина А.Д., Михлина Е.Б., Яхонтов Л.Н. Индолизины. 111. Некоторые реакции электрофильного замещения в ряду 2-метил(арил)-7-этоксикарбонилиндолизинов //ХГС. 1976. - № 3. - С. 348-351.

26. Dainis I. Indolizines. I. A direct synthesis of acylindolizines from substituted pyridinium salts // Austral. J. Chem. 1972. - Vol. 25. - № 5. - P. 1003-1024.

27. Jutz C, Wagner R.M., Lobering H.-G. Eine neue Synthese von Indolizinen // Angew. Chem. 1974. - Bd. 13. - S. 737-739.

28. Froehlich J., Krohnke F. Indolizine aus Phenacyl-cyclimoniumsalzen // Chem. Ber. -1971. -Bd. 104. -S. 1621-1628.

29. Kiel W., Krohnke F. Cyclisierungsreaktionen bei der Einwirkung von Nitromethan auf N-Phenacyl- und N-Acetonylcyclimoniumsalze // Chem. Ber. 1972. - Bd. 105. - S. 37093715.

30. Лосева T.C, Гойзман M.C., Дворянцева Г.Г., Михлина E.E., Яхонтов Л.Н. Индолизины. 6. О сравнительной реакционной способности изомерных 6-, 7- и 8-этоксикарбонилиндолизиновых производных //ХГС. 1979. -№ 5. - С. 627-633.

31. Лосева Т.С, Гойзман М.С., Алексеева Л.М., Шварц О.Р., Михлина Е.Е., Яхонтов Л.Н. Индолизины. 7. Синтез и свойства 2-метил(арил)-8-карбэтоксииндолизинов // ХГС. -1978. № 6. - С. 802-808.

32. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. - 541 С.

33. Dewar M.J.S., Trinajstic N. Resonance energies of some compounds, containing nitrogen and oxygen // Theor. Chim. Acta. 1970. - Vol. 17. - № 3. - P. 235-238.

34. Longuet-Higgins H.C., Coulson C.A. A theoretical investigation of the distribution of electrons in some heterocyclic molecules containing nitrogen // Trans. Far. Soc. 1947. -Vol. 43. - P. 87-94.

35. Fukui K., Yonezawa Т., Nagata C., Shirgu H. МО-Theory of orientation in aromatic, hetero-aromatic and other conjugated molecules // J. Chem. Phys. 1954. - Vol. 22. - № 8. -P. 1433-1442.

36. Высоцкий Ю.Б., Земский Б.П. Квантовохимическая трактовка реакций рециклизации. 3. Азаипдолизины // ХГС. 1980. - № 7. - С. 984-992.

37. Jones R.A., Bean G.P. The Chemistry of Pyrroles. London: Academic Press, 1977. -525 P.

38. Teulade J.C., Escale R., Grassy G., Girard J.P., Chapat J.P. Reactivite de derives de rimidazol,2-a.pyridine vis-a-vis de la reaction de nitration. Effects de substituant par RMN 13C et CNDO // Bull. Soc. Chim. France. 1979. - № 9-10. - P. 529-536.41.