Разработка методов синтеза 5-замещенных индолизинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Ъг

ЕФИМОВ Андрей Владимирович

Разработка методов синтеза 5-замещенных индолизинов

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2006

Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова

Научный руководитель:

кандидат химических наук, с.н.с. Бабаев Евгений Вениаминович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Ненафденко Валентин Георгиевич

МГУ им. М. В. Ломоносова

доктор химических наук, профессор Шесгопалов Анатолий Михайлович ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН

Ведущая организация:

РХТУ им. Д. И. Менделеева

Защита диссертации состоится 16 июня 2006 г в 11:00 на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете им. М. В. Ломоносова, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 16 мая 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук

Кардашева Ю.С.

м&ьк

и?>гг

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Индолизины представляют собой важный и интересный класс гетероциклических соединений, и их производные находят широкое применение в качестве фотоматериалов, красителей, веществ с разнообразной биологической активностью Хотя сами индолизины в природе практически не встречаются, гидрированное ядро индолизина входит в состав ряда природных алкалоидов (например, конирина), и такие алкалоиды и их аналоги нередко получают на основе ароматических систем.

Индолизин изомерен индолу, а их химические формулы изоструктурны (обе структуры можно рассматривать как нейтральные аза-аналоги ароматического инденильного аниона) -

Производные индола входят в состав многих природных и биологически активных веществ и лекарственных препаратов Неудивительно, что с самого своего рождения химия индолизинов нередко рассматривалась через призму сходства этих двух изоструктурных гетероциклов Зачастую синтез замещенных индолизинов осуществляли именно с целью получить структурный аналог биологически активного индольного соединения В отдельных случаях подобный биоизостеризм между индолизинами и индолами действительно обнаруживается

Направленный синтез тех или иных индолизиновых биоизостеров соответствующих индолов может сдерживаться ограниченностью известных путей синтеза индолизинового ядра. В качестве примера рассмотрим производные 4-замещенных индолов (А), некоторые из которых являются психотропными препаратами-

псилоцин

К"-СН,СН2ММ«2

ЛСИЛОЦИБИН (Г=ОРО(ОН)г, К"» СН2СНгММ«2)

пикщолол

»•СН^СНОНКгНгНННРг (Г-Н

Как видно, все вещества ряда А относятся к ряду 4-гидрокси(алкокси)индолов. Индолизины, которые были бы изоструктурными аналогами для таких индолов, можно получить мысленным перемещением индольного атома азота в одно из двух мостиковых положений (с соответствующим перераспределением кратных связей). Такая процедура приведет к биоизостерным индолизинам В и С, содержащим соответствующий заместитель (гидрокси- или алкокси- группу) в положении 5 или 8:

// ил> В » С

Разумеется, при таком "перемещении" атома азота в мостиковое положение в биоизостерах исчезнет >Ш-группа и произойдет смена расположения двойных связей в скелете; тем не менее, общий изоструктурный аза-инденовый тип сохранится. Интересно, что 8-гидрокси-(алкокси)-индолизины В бьши синтезированы в конце 80-х годов и проявили биологическую активность, в том числе, по отношению к рецепторам мозга Между тем, класс индолизинов С, содержащих в положении 5 гидроксильный или алкоксильный остаток, изучен крайне слабо

Более обширный литературный поиск показывает, что весь класс И4- \ А замещенных индолизинов О с гетероатомом X в положении 5 (X = О, в, И, На1) крайне мало исследован по причине неразработанности £ 0 единой удобной стратегии синтеза соединений этого подкласса.

Наиболее популярным методом, позволяющим получать самые разнообразные замещенные индолизины, является метод Чичибабина - циклоконденсация 2-алкилпиридинов с а-галогенкарбонильными соединениями. Меняя заместители в пиридине и галогенкарболильном соединении удается гибко варьировать природу заместителей в различных положениях

рос. ниик.и\льи\я

С-Пе.С|Л>чч ОЭ

индолизинового ядра. Между тем, именно 5-замещенные индолизины Б являются исключением, поскольку для их синтеза по Чичибабину требуются стерически затрудненные 2,6-замещенные пиридины Е. Найденные нами в литературе сведения о синтезе таким путем индолизинов с гетероатомной группой X оказались скудны и противоречивы.

{ГГ Л

На/ \

X £

На1-

X

Таким образом, индолизины О с гетероатомным заместителем в положении 5 остаются малоизученным классом соединений, а изучение возможности их синтеза по схеме Чичибабина - с совершенной очевидностью - требует дополнительных исследований и является актуальной проблемой химии гетероциклов. Понятно, что первая стадия реакции - феиацилирование 2,6-дизамещенных пиридинов Е - должна протекать с трудом по причинам стерического характера. Тем не менее, стерические факторы не следует переоценивать, поскольку (как мы показали в Литературном обзоре) такие пиридины нередко вступают в реакции с галогенкетонами с приемлемыми (>50%) выходами.

Нель работы. Настоящая работа первоначально ставила своей целью подробное изучение особенности протекания реакции Чичибабина в ряду 6-замещенных 2-пиколинов, чтобы оценить саму возможность синтеза 5-замещенных индолизинов В с помощью этого (весьма популярного) метода гетероциклизации. В качестве объектов исследования были выбраны 2-пиколины Е, содержащие во втором а-положении гетероатомную группу X, а именно, амино-, гидрокси-, метокси-группы или атом галогена.

Научная новизна. В ходе выполнения работы выяснилось, что реакция Чичибабина не может служить способом синтеза 5-Х-замещенных индолизинов О из 6-Х-замещенных 2-пиколинов Е для случаев X = ОН, ОМе, Вг, С1. Наиболее интересным результатом явился синтез солей 5-мегилоксазоло[3,2-а]пиридиния К, образующихся при реакции бромкетонов с б-гапоген-2-пиколинами (в одну стадию), или из 6-метилпиридона-2 или 2-метил-6-метоксипиридина (в две стадии). Оказалось, что получаемые таким путем бициклические соли К в реакциях с рядом нуклеофилов (вторичные амины, алкоголяты) подвергаются ранее совершенно неизвестной рециклизации оксазольного кольца в пиррольное с образованием желаемых 5-замещенных индолизинов И, синтез которых и являлся главной задачей работы.

Ми

£ X Х = ОН,ОМе,С1,Вг СН, Р 0 у У = ОЙ

В ходе изучения открытой нами новой реакции - которая фактически оказалась новым способом синтеза индолизинового ядра рециклизацией солей 5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния -нам удалось:

- осуществить синтез первых представителей неизвестных классов 5-амино- и 5-алкокси-индолизинов.

- изучить влияние дополнительных заместителей в оксазоло[3,2-а]пиридинах на направление их рециклизации в 5-аминоиндолизины.

- выявить зависимость направления протекания обнаруженной рециклизации от природы нуклеофилов.

При попытке осуществить метилирование 5-аминоиндолизина диметилсульфатом найден аномальный пример сульфирующего действия этого реагента.

Практическая значимость работы. Разработан принципиально новый подход к дизайну ядра индолизина, позволяющий синтезировать ранее неизвестные (или весьма труднодоступные) 5-замещенные индолизины. Систематизированы и выявлены ограничения этого метода Изучены

кристаллические структуры для серии ранее неизвестных 5-замещенных индолизинов, и полученные данные задепонированы в Кембриджской структурной базе данных. Исследована биологическая активность 5-аминоиндолизинов по отношению к рецепторам мембран мозга крыс

Публикации. По результатам работы опубликовано 7 статей в отечественных и международных журналах и 10 тезисов докладов на Российских и Международных конференциях Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложения Диссертация изложена на|^страницах машинописного текста, включая таблиц, 44схем и рисунков Список 1щтируемой литературы содержит/-г\сылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Исследование реакций галогенкегонов с 2-заиещенными-6-метилпиридинами

В литературе описаны следующие три примера получения 5-замещенных индолизинов Э при реакции 6-замещенных 2-пиколинов Е с а-галогенкетонами:

Схема 1.

кг.

X Е

' /-Л-

На1 М

Н,С.

СМ

V

-Ш

Первые два примера (Е, X=NH2, С1) были описаны достаточно давно, и структура веществ не была доказана однозначно Из третьего примера (циклоконденсация 3 -циан-6-метшширидона-2) не было понятно, будет ли вступать в аналогичную реакцию пиридон без циано-группы. В этой связи, на начальном этапе работы мы решили попытаться воспроизвести литературные данные и подробнее исследовать направление реакций с галогенкетонами 6-Х-замещенных 2-пиколинов Е для случаев X = ОН, ОМе, Ш2, Вг, С1.

Реакция 2-амино-б-метилпиридииа с фенацилбромидами. При кипячении амино-пиколина 1 и л-нитрофенацилбромида 2а в метаноле иди при длительном (>30 ч) кипячении в этаноле в присутствии поташа в реакционной смеси нам не удалось обнаружить индолизины После обработки смолообразного остатка кислотами и нейтрализации полученного раствора был выделен ожидаемый имидазопиридин 3 с низким выходом (Ю-20%): Схема 2.

2а

я-ЫОгС,Н4

Н,С

Аг = п-Н02С,Н4

Проведение реакции в бензоле или ацетоне (без добавления К^СО?) привело к образованию гидробромида исходного аминопиколина. Мы модифицировали исходный аминопиколин 1 и

провели аналогичную реакцию с 2-ацетиламино-6-метилпиридином (4); и в этом случае производные индолизина не образовывались. Вместо ожидаемой соли G был выделен бициклический гидрат 5. Полученное вещество подвергается осмолению под действием оснований, однако в растворе НС1 легко ароматизуется в имидазопиридин 3.

Попытка получения 5-галогениндолизинов из 2-галоген-6-метилпиридинов. Взяв в качестве прототипа патент Чичибабина (1927 г.), мы попытались получить 2-хлор(бром)-6-метилпиридиниевые соли Н реакцией 2-галогенпиколинов с бромацетоном в различных расгворителях. Оказалось, что в этих реакциях не удается выделить ионных соединений, а длительное кипячение приводит лишь к осмолению реакционных смесей. Мы проварьировали бромкетоны и обнаружили, что при кратковременном нагревании смеси бромпиколина 7 с фенацилбромидом (2Ь) в нитробензоле при 150 - 190 °С наблюдалось образование значительного количества кристаллического продукта. Полученный продукт оказался смесью двух ионных соединений, которую удалось разделить возгонкой в вакууме.

нДХ . , нДХ н,ХХр + НзДХ

Т 1 7 \=~/

V

lr- Ph

Br" б Я II 2b 8Ь_1 7а

Летучий компонент представлял собой гидробромид исходного 2-бром-б-метилпиридина (7а). Нелетучий компонент оказался бромидом оксазолопиридиния 8Ь_1 Аналогичные результаты бьши получены при замене бромпиколина на 6-хлор-2-пиколин (6) или замене фенацилбромида (2Ь) на «-бромфенацилбромид (2с).

Попытка синтеза 5-гидроксиипдолизинов из 6-метилпиридона. 6-Метилпиридоны-2 могли бы служить перспективными предшественниками малоизученных 5-гидроксииндолизинов и таут омерных им индолизинонов-5 (см. Схему 1). Оказалось, что фенацилбромид (2Ь) реагирует с метилпиридоном 9 и его натриевой солью 9а с образованием большого числа смолообразных продуктов. Тем не менее, в аналогичных реакциях другого галогенкетона - п-бромфенацилбромида (2с) с пиридоном 9 в ацетонитриле (либо с натриевой солью пиридона в ДМФА) нам удалось выделить и препаративно разделить два вещества, спектральные свойства которых отвечали Ы-фенацилпиридону Юс и его О-изомеру 11с. Схема 4.

_^ +

и г— у'^п

N ОХ Вг

9,9а 2с 1(>«

9:Х = Н 9а:Х = Ыа 2с,Юс,11с : Аг = л-ВгС,Н4 б _

Данные спектров ЯМР 'Н не позволяли однозначно отнести изомеры 10,11 к продуктам О- или № фенацилирования Эффективным средством различить изомеры оказались спектры ИК и УФ в сопоставлении со спектрами низшего гомолога Ы-(л-бромфенацил)пиридона-2.

Направленный синтез 1Ч-фенацялпиридонов 10. Для селективного получения Ы-изомера мы использовали реакцию фенацилирования метоксипиколина 12, который бьш получен из метилпиридона 9.

Схема 5. Адгсо, ВгСН,С0Аг ^ MeONa

СН]1

n ."Y— XI

А.н.с'Чг^о н.с" -ГГ 'О

V - V

х\ —л

HCNO H^N^OMe 3 Н 3

9 12 Ю

Аг

2,10а : Аг = п-НОгС,Н,; 2,10Ь : Аг » И»; 2,10с: Аг = п-ВгСеН<; 2,10(1: Аг = П-С!С,Н4; 2,10е • Аг =3,4-диС1С,Н,

Таким пугем с умеренньши выходами нам удалось получить серию М-фенациппиридонов 10.

Величины химических сдвигов, мультиплетность, КССВ сигналов в спектрах ЯМР 'Н, выходы и температуры плавления полученных веществ приведены в таблице 1.

Таблица 1. Химические сдвиги (8, м.д.), КССВ (./, Гц) в спектрах ЯМР 'н, выходы и

№ Н-3 Н-4 Н-5 сн2 (с) СИ, (с) Аг J]4 Выход % Тпл. °с *

10а 6,5 (д) 7,33 6,15 (Д) 5,49 2,29 8,3 (м) 6,8 9,2 57-67 186-8 а

10Ь 6,5 (м) 7,1-8,1 (м) 6,1 (м) 5,53 2,23 7,1-8,1 (м) 14 96-7 а

Юс 6,4 (м) 7,3 (м) 6,07 (м) 5,4 2 а 7,8 (м) 31 131-2 а

Ш 6,25 (Д) 7,27 (ДД) 6,08 (Я) 5,52 2,24 8,1 (м) 7,55 (м) 6,3 9,0 48 123-4 Ь

10е 6,25 (Д) 7,27 (ДД) 6,08 (д) 5,52 2,24 8,23 (д) 8,02 (дд) 7,72 (д) 6,6 9,0 27 143-4 Ь

' Растворитель а) СЭСЬ, Ь) ДМСО-а6

Оказалось, что действие основания на Ь[-фенацилпиридоны 10 не приводит к образованию стабильных соединений индолизинового ряда. Кипячение соединений 10а,с в метаноле в присутствии метилата натрия приводит к исчезновению исходных соединений и образованию неидентифицированных смолообразных продуктов Вполне возможно, что процессы циклизации происходят, однако образуются крайне неустойчивые вещества.

Циклизация ¡Ч-фенацилпирвдонов 10 в соли оксазолопирндииия 8. Чтобы полностью избежать сомнений по поводу структуры бромида 2-фенил-5-метилоксазоло[3,2-а]-пиридиния (8Ь_1) (полученного ранее из бромпиколина 7, см. Схему 3), мы предприняли встречный синтез бициклической соли 8Ь на основе кислотной циклизации соответствующего М-фенацилпиридона 10Ь. Выделенный при этом перхлорат 8Ь оказался полностью идентичным по температуре плавления и данным ИК-спектра (область "отпечатков пальцев") перхлорату, полученному обработкой бромида 8Ь_1 хлорной кислотой. Схема 6.

1)н2во4

2) НСЮ4

8,10а :Аг = л-М02С6Н4 8,10Ь : Аг = РИ 8,Юс : Аг = п-ВгС6Н4 8,10(1: Аг = п-С1С6Н4 8,1 Ое : Аг = 3,4-2СЮвН3

10

8

Ароматическая система оксазоло[3,2-а]пиридиния известна достаточно давно, однако, гомологи этой системы, содержащие метальную группу в положении 5, ранее не были доступны. Располагая широкой серией М-фенацил-6-метилпиридонов-2 10, мы подвергли их циклизации в неизвестные ранее бициклические перхлораты 8. Циклизация протекает под действием концентрированной серной кислоты, а образующиеся соли оказалось удобным выделять в виде малорастворимых перхлоратов действием хлорной кислоты.

В спектрах ЯМР *Н полученных солей 8 наблюдается исчезновение синглета метиленовых протонов проявлявшихся в исходных Ы-фенацилпиридонах и появление слабопольного синглета оксазольного цикла с интенсивностью 1Н. Характеристики солей 8 приведены в таблице 2, а структура перхлората 8а была однозначно доказана методом рептгеноструктурного анализа (Рис.1).

Таблица 2. Химические сдвиги (8, м.д.) в спектрах ЯМР 'Н, выходы и температуры плавления

соединений 8а-е.

№ Н-3 (с) Н-6 [У, Гц] Н-7 (м) Н-8 [/, Гц] Аг у, Гц] Выход % Т пл. °С *

8а 8,86 7,78 (м) 8,45 8,1 (м) 8,53 (м); 8,27 (м) 69 255-6 а

8Ь 8,5 7,7 (м) 8,3 8,0 (м) 8,0 (м); 7,7 (м) 72 216-7 а

8с 8,5 7,7 (м) 8,3 8,0 (м) 7,7 (м) 79 308-9 а

8<1 9,49 7,84 (д) Г7.61 8,42 8,25 (д) [8,81 8,08 (м); 7,67 (м) 46 292-3 Ь

8е 9,58 7,85 (м) 8,44 8,24 (д) [8,8] 8,31 (д) Р,5] 8,02 (дд) [2,5; 8,8] 7,85 (м) 88 267-8 Ь

♦ Растворитель: а) СР3СООН, Ь) ДМСО-с1б

Рис. 1. Строение молекулы 8а по данным РСА.

Краткие итоги. Как мы убедились, стратегия фенацилирования а-пиколинов, содержащих в другом а-положении гетероатомы азота (амияо- и ацетиламино-группы), галогена (хлор, бром), или кислорода (гидрокси- и алкокси-группы) не приводит к получению желаемых 5-замещенных индолизинов. Причины этих неутешительных результатов в каждом из трех случаев разные.

Аминопиколин (из-за повышенной нуклеофильности аминогруппы по сравнению с метальной) в реакциях с фенацилбромидами селективно циклизуется в имидазопиридин, причем попытка снизить нуклеофильность аминогруппы путем ее ацилирования не приводит к успеху.

В случае галогенпиколинов медленная стадия кватернизации осложняется быстрым депротонированием и самоконденсацией образующегося илида, что вообще исключает возможность выделения промежуточных солей и желаемых индолизинов.

В случае фенацилирования 6-метилпиридонов-2 нам удалось разделить К- и О-изомеры, четко доказать их строение спектральными методами, а также встречным синтезом Между тем, М-фенацилметилпиридоны 10 оказалось невозможным превратить в устойчивые производные 5-гидрокси(оксо)индолизина.

Единственным синтетически удобным превращением, найденным нами в данной части работы, явилась двухступенчатая конверсия 2-метокси-6-метилпиридинов в ранее неизвестные 5-СНэ-гомологи ароматической системы оксазоло[3,2-а]пиридиния 8.

Новый путь синтеза 5-замещеиных индолизинов рециклизяцией солей оксазолопиридиния 8.

Реакция соли 8а пиперидином. Мы решили изучить направление реакций полученных нами солей оксазолопиридиния 8 с рядом нуклеофилов, в первую очередь, со вторичными аминами Хорошо известно, что низшие гомологи солей 8 в реакции с аминами подвергаются раскрытию пиридинового кольца с образованием 1-амино-4-(5-арилоксазолил-2)бутадиенов, как, например, в случае превращения соли I в диен J под действием пиперидина: Схема 7.

ОО-О-* ОкХ^У^О^0* ' сю<-

Изначально мы предполагали, что соли 5-метилоксазолопиридиния 8 в реакции со вторичными аминами будут вести себя аналогично, образуя гомологичные диены. При действии пиперидина на соль 8а ожидаемым продуктом мог бы быть диен К:

Оказалось, однако, что указанная реакция протекает по другому направлению, и вместо диена образуется неизвестное вещество 13а. В спектре 'Н ЯМР полученного вещества 13а наблюдалось появление сигналов пиперидинового фрагмента, однако, ни по числу, ни по характеру сигналов полученный спектр не соответствует диену К (в котором должны присутствовать сигналы диеновых протонов в области 5-7 м.д. и синглет метальной группы) Вместо этого наблюдается исчезновение сигнала метальной группы и появление нового сигнала в ароматической области. Сохранились (сместившись в сильное поле) три сигнала пиридинового кольца, а сигналы арильного фрагмента остались практически без изменений

В масс-спектре полученного вещества наблюдается молекулярный ион с массой 321. Такое значение молекулярного веса соответствует веществу, которое получено из катиона оксазолопиридиния 8а, путем присоединения молекулы пиперидина и отщепления молекулы воды.

Единственным объяснением наблюдаемых фактов (исчезновение метальной группы, отщепление воды, появление нового ароматического синглета, вхождение амина) является предположение о вероятно произошедшем разрушении оксазольного цикла и формировании нового пиррольного кольца с вовлечением метальной группы с образованием аминоиндолизина 13а (Схема 9):

Схема 9.

Индолизиновый тип структуры 13а полностью соответствует наблюдаемым сигналам в

одномерных и двумерных спектрах ЯМР 'Н и

11

X

-I

■ ♦

» ■ - 1 • ■

• 1 ■

• ♦

•

Рис. 2. 2В-спектр 1\ЮЕ8У вещества 13а.

13С, ШЕ8У, ГО(¡>С и НМВС. Так, в 20-спектре ЫОЕБУ наблюдаются кросс-пики протонов л-нитрофенильного фрагмента с обоими протонами пиррольного цикла Н-3 и Н-1, последний из них пространственно близок к протону Н-8 и в связи с этим регистрируется соответствующий кросс-пик Н-1~Н-8. Остальные протоны относятся исходя из их мультиплетности. Отнесение углеродов, непосредственно связанных с протонами константой спин-спинового взаимодействия (КССВ), вытекает из 2Т>-спектра Н8<2С Четвертичные атомы углерода определяются из 2й корреляционного спектра НМВС путем нахождения кросс-пиков, реализующихся через дальние протон-углеродные КССВ.

В спектре 'Н ЯМР индолизина 13а в трифторуксусной кислоте наблюдается исчезновение сигнала синглета Н-3 и появление синглета с интенсивностью 2Н при 5,62. Такие изменения характерны для индолизинов, протонированных по положению 3 Интересно, что атаке протона подвергается именно пиррольный цикл (Схема 10), а не аминогруппа (т к при протонировании по пиперидиновому атому азота интенсивность сигнала Н-3 осталась бы без изменений) Схема 10.

Реакция соли 8а с другими вторичными аминами. Для расширения круга изучаемых веществ мы провели реакцию соли оксазолопиридиния 8а с другими вторичными аминами.

Схема 11.

Амин

Ь Гяксаметиленимии с Диэтиламин в Морфолин в Пирролидин ( И-Метилпипвразин

13 М

Как оказалось, реакция протекает аналогично и с хорошим выходом, приводя к новым 5-аминоиндолизинам 13Ь-£ Выход несколько снижается лишь при использовании диэтиламина Во всех случаях, после добавления амина к раствору исходной соли мгновенно появляется интенсивная красно-оранжевая окраска, которая по мере протекания реакции становится менее насыщенной. Данные спектров ЯМР 'Н полученных соединений приведены в Таблице 3.

Таблица 3. Химические сдвиги (5, м.д., СОСЛз), КССВ (./, Гц) в спектрах ЯМР 'Н, выходы

№ Н-1 Н-3 Н-6 Н-7 Н-8 Аг Ь •1б7 Выход, % Т пл. °С

13а 6,7 7,7 6,09 6,7 7,17 8,24; 7,8 8,8 7,3 66 174-5

13Ь 6,76 7,82 6,17 6,76 7,15 8,26; 7,8 9Д 6,9 65 132-3

13с 6,74 7,8 6,14 6,74 7,16 8,23; 7,8 9,1 6,8 37 117-8

ш 6,75 7,71 6,13 7,18 8,19; 7,77 8,8 6,8 79 232-3

13е 6,74 7,71 6,08 6,74 7,11 8,23; 7,8 9 7,1 60 146-7

Ш 6,77 7,7 6,16 6,77 7,19 8,25; 7,8 9 7,1 74 181-2

Таблица 4._Данные масс-спектров 5-замещенных индолизинов 13а-£

№ т/г (%)

13а 321 (100) [М+]; 292 (71); 238 (79); 192 (33); 96 (24)

Ш 323 (100) [М+]; 266 (40); 238 (48); 191 (23)

13Ь 335 (100) [МЧ, 292 (71); 238 (38); 192 (19)

13с 309 (78) [М+]; 280 (100); 266 (32); 238 (27); 234 (28); 191 (18)

Ш 336 (53) [М*]; 266 (100); 238 (12); 220 (9)

13с 307 (100) [М*]; 279 (57); 238 (82); 192 (22); 96 (16)

Для всех полученных веществ получены удовлетворительные данные элементного анализа. В масс-спектрах всех полученных веществ наблюдается пик молекулярного иопа, а также общий для всех структур пик М=238, связанный с потерей фрагмента вторичного амина (Таблица 4). Все полученные вещества окрашены, и их цвет меняется от темно-красного до оранжевого. Данные УФ спектров соединений 13а-<1 приведены в Таблице 5.

Таблица 5. Данные УФ-спекгров 5-замещенных индолизинов 13а-<1.

13а 13Ь 13с Ш

А-макс, НМ (^ё) 263(4,48) 360(4,33) 262(4,54) 358(4,36) 261(4,55) 358(4,27) 263(4,72) 360(4,25)

Хотя все полученные вещества были кристаллическими, лишь в случае 5-гексаметиленимино-2-(и-нитрофенил)индолизина (13Ь) нам удалось вырастить монокристалл, который был пригоден для РСА* Этот пример окончательно подтвердил, что структура образующихся соединений соответствует именно аминоиндолизинам.

Рис. 3. Строение молекулы 13Ь по данным РСА.

Вариация арилыгой группы в солях 8. Для изучения влияния заместителя в арильном остатке на направление рециклизации солей оксазолопиридиния мы ввели в реакцию со вторичными аминами другие соли 8, полученные в первой части работы11"1'. Схема 12.

14а Аг = л-ВгСвН4 1?2МН=Пиперидин 14Ь Аг= п-ВгС6Н4 К2МН=Морфолин

15 Аг - 3,4-С12С(Н, ^НН'Пиперидин

16 Аг = (т-СЮвН4 (^МН-Пиперидин

14-16

СН.

'3 8

N17,

Как оказалось, природа заместителя в положении 2 индолизина заметно влияет на устойчивость полученных соединений. При замене нитрогруппы в арильном остатке солей 8 па галоген по-прежнему образуются индолизины (14-16), которые, однако, представляют собой неустойчивые масла, быстро темнеющие и разлагающиеся на воздухе. Тем не менее, их строение удалось доказать данными ЯМР 'Н и масс-спектров (Таблица 6).

Таблица 6. Химические сдвиги (5, м.д ), КССВ (У, Гц) в спектрах ЯМР 'Н, выходы и

№ Н-1 Н-3 Н-6 Н-7 Н-8 Ь Выход % Т пл. °С ГМ+1 ***

14а 6,69 7,55 6,01 6,69 7,11 8,9 6,8 71 масло 354,07283"" а

14Ь 6,8 7,86 6,2 6,74 7,2 8,9 7,0 38 168-9 358 Ь

15 6,56 7,46 5,94 6,62 7,02 8,8 6,9 88 масло 344 а

16 6,74 7,61 6,07 6,74 7,16 8,9 6,8 89 масло 310,12396"" а

*** Растворитель: а) СОС13, Ь) ацетон-с16. **** МСВР.

* Выражаю глубочайшую благодарность к.х.н., ст.н.с. В.Б. Рыбакову и к.х.н., м.н.с. Д В. Альбову за рентгеноструктурный анализ всех соединений, описанных в работе

** При участии студ. А. Невской.

Рис. 4. Строение молекулы 14Ь по данным РСА.

Только в случае 2-(и-бромфенил)-5-морфолилиндолизина ()4Ь) удалось получить малоустойчивое твердое вещество, строение которого мы доказали методом РСА (Рис. 4). Нестабильность я-избыточных гетероциклов, замещенных донорными заместителями, хорошо известна; эта особенность характерна и для индолизинов. В случае 5-амино-2-(и-нитрофенил)-индолизинов 13 стабильность, по-видимому, определяется дополнительным присутствием акцепторной л-нитрофенильной группы в положении 2.

Таким образом, несмотря на то, что нам не удалось получить 5-замещенные индолизины по классической реакции Чичибабина из 6-замещенных 2-пиколинов, нам удалось, тем не менее, осуществить синтез весьма ценных интермедиатов - солей 8. В свою очередь, в реакциях солей 8 со вторичными аминами протекает неизвестная ранее рециклизация, приводящая к образованию ранее недоступных 5-аминоиндолизинов, т.е представителей того самого класса, синтез которых и являлся главной целью работы.

Схема 13.

Г7. А

ОН, ОМе, С1, Вг

N1*2

Следует особо подчеркнуть беспрецедентный характер новизны найденного превращения, не только как нового типа трансформации оксазолопиридинов в индолизины, но и - в более широком смысле - оксазолов в пирролы. Кроме того, это не только новая стратегия синтеза 5-замещенных индолизинов, но и неизвестный ранее способ дизайна индолизинового ядра.

Попытка анализа причин изменения селективности реакции Как мы убедились, появление метальной группы в положении 5 катиона оксазолопиридиния приводит к изменению направления реакции этого катиона с нуклеофилом'

Схема 14,

-Аг

Я=Ме

Для того, чтобы яснее понять роль 5-метальной группы, мы провели квантовохимический анализ реакционной способности катионов оксазолопиридиния полуэмпирическим методом 51Ы1)01*. Наиболее электронодефицигными центрами в катионе оксазолопиридиния и его гомологе являются атомы С-9 и С-5, причем наибольший положительный заряд всегда сосредоточен на мостиковом атоме С-9 (Схема 15). Это объясняет наблюдаемый нами результат образования индолизинов (для случая Я=Ме на Схеме 14).

Селективность нуклеофильной атаки в катионе оксазолопиридиния можно выявить и другим способом: сопоставляя энергии изомерных аддуктов с нуклеофилом по различным положениям ядра Такие расчеты были проведены для изомерных С-9- и С-5-аддуктов (Схема 15), причем в качестве модельного нуклеофила был выбран фрагмент М(СН3)2 В Таблице 7 приведена полная энергия аддуктов по разным положениям. Как видно, во всех случаях термо динамически

♦Работа проводилась в рамках сотрудничества с кафедрой теоретической химии университета Ганновер - основным разработчиком полуэмпирического метода вП^ГОО

Схема 15.

| -+0.4362 т =Н) I 40/4349 (Я -Ме|

-О

н0.2217Ю =Н> -Ю.2409 (Я =Ме)

Ше,

И Ме/!

С-9-аддукт С-5-аддукт

Таблица 7. Абсолютная (в ед. хартри) и относительная (в ккал/моль) энергии аддуктов

Положение нуклеофила в аддукте/ Заместитель при С-5 Полная энергия аддукта Разница в энергиях отн. С-9-аддукта

5-Н 5-Ме 5-Н 5-Ме

9 -95.196 -102.124 0 0

5 -95.194 -102.099 0.82 15.80

наиболее стабильным вновь оказывается С-9-аддукт, являющийся интермедиатом раскрытия пятичленного цикла. Остается объяснить, почему катион оксазолопиридиния, не содержащий метальной группы, подвергается нуклеофильной атаке (и раскрытию цикла) по положению С-5. Ответ может дать разница в энергиях (ккал/моль) для изомерных адцуктов относительно наиболее стабильного С-9-аддукта (Таблица 7). Как видно, именно в 5-Н-системе разница в энергиях С-5- и С-9-аддуктов минимальна, тогда как в 5-СНз-системе она более высока

Возможный механизм реакции. Механизм обнаруженного превращения, по-видимому, включает атаку вторичного амина по узловому атому углерода бицикла. Раскрытие оксазольного фрагмента получающегося аддукта приводит к шиду. который далее через стадию образования ангидрооснованш, а затем гидрата, формирует пиррольный фрагмент за счет циклоконденсации по метальной группе.

ангидрооснование

С целью изучить механизм рециклизации мы зарегистрировали ряд спектров ЯМР *Н для реакционной смеси соли 8а и пиперидина через различные промежутки времени* На спектрах отчетливо видно исчезновение сигналов исходной соли, появление интермедиата (или интермедиатов) и последующее образование конечного индолизина. (Рис 5).

•Выражаю глубочайшую благодарность к.х.н. С. В Шоршневу за проведение ЯМР экспериментов и помощь в интерпретации спектров.

ш

О минут

I I I I I I I | I I I I I I I I I | I И I Ц I I И И I I | I И I |М М | I М I I м м I и

•л тл 1» аимиш тмЩт м

8 минут

А «11^1111|< пхни!!» 'шин I

И т 111 I р I I I | I I 11 11 I I Ц I I I Ц I I М^ И М ^ !■

• б М 71 7«

90 минут

и | М Д >1

^тттгцтцм1'ц| щрицн иитну I и I < гну» ни

•• м м а м

..........

23 часа

||

Щ » » »^'»'ГГУу П1

11

47 чаев*

■ I ■ ■»■ I ■

ГЛ 7»

Рис. 5. Фрагменты спектров ЯМР 'Н исходной соли 8а (перед добавлением пиперидина, вверху) и спектров реакционной смеси в различные моменты времени. Конечный спектр (внизу) отвечает структуре образовавшегося аминоиндолизина 13а.

Какой же из возможных интермедиатов мы наблюдаем в спектре - аддукт, илид или гидрат? Методом вычитания спектров исходного вещества, интермедиата и продукта нами было установлено, что в ходе реакции образуется и исчезает единственный интермедиат. Реставрированный спектр этого интермедиата приведен на Рис. 6. Наличие в спектре этого интермедиата четырех дублетов в более сильнопольной (чем у исходного и конечного веществ) области спектра при 3,5 - 4,8 м.д. и значения КССВ однозначно свидетельствует в пользу гидрата. Положение и мультиплетности пиков в аддукге, илиде или ангидроосновании были бы другими.

' й ' ' й ' Л " й ' й» •ШШЯМР* ¿» ¿л ' а

........<1. III* 1 ............1 \ и

сн, 010,

рХХ

|| 1 О

Рис. 6. Реставрация спектра интермедиата и "разнесение" сигналов в спектрах всех веществ на рисунке 5.

Из проведенного эксперимента следует, что стадии образования аддукта, раскрытия оксазольного цикла и замыкания бициклического гидрата являются быстрыми стадиями (Рис. 7), тогда как самой медленной стадией является ароматизация гидрата с образованием пиррольного кольца индолизина

Рис. 7. Кривые изменения концентрации веществ в ходе протекания реакции по данным ЯМР 'Н.

13

Введение акцепторных заместителей в пиридиновый цикл. Ранее мы выяснили, что для стабилизации склонных к окислению 5-аминоиндолизинов требуется наличие акцепторной группы (например, и-нитрофенильного остатка в пиррольном фрагменте). Представляло интерес исследовать влияние акцепторных заместителей в других положениях, например, в пиридиновом цикле, на стабильность получаемых аминоиндолизинов. Для этого требовалось осуществить синтез соответствующих замещенных солей оксазолопиридиния и изучить их реакции с аминами. В этом случае нельзя было исключить, что наличие акцепторной 1руппы в пиридиновом фрагменте катиона оксазолопиридиния может привести к изменению направления нуклеофильной атаки и воспрепятствовать протеканию рециклизации.

Для получения новых солей оксазолопиридиния на первом этапе необходимо было синтезировать пиридоны с требуемыми заместителями. Существует значительное количество простых синтетических процедур, позволяющих в одну стадию из легкодоступных алифатических реагентов получать 6-метилпиридоны-2, содержащие самые разнообразные заместители в положениях 3, 4 и 5. По известным методикам мы синтезировали нитрил, амид и эфир 4,6-диметил-2-оксоникотиновой кислоты 17а-с, соответственно*.

На следующем этапе мы изучили фенацилирование калиевых и натриевых солей полученных метилпиридонов действием я-бромфенацилбромида Во всех случаях образовывались смеси № и О-изомеров, из которых перекристаллизацией или с использованием хромаюграфотг удалось выделить чистые Н-изомеры 18а-с. Характеристики полученных Лг-фенацилпиридонов-2 и данные их спектров ЯМР *Н приведены в Таблице 8.

Таблица 8. Химические сдвиги (5, м.д.) в спектрах ЯМР 'Н (ДМСО-ё6), выходы, температуры

плавления, хроматографические подвижности (8Ии<Ь1, СНС1з) Ы-изомеров 18а-с.

№ Н-5 (с) Аг(м) 2,4-СНз (с) СН2 (с) Т пл. "С Выход, % изомера

18а 6,32 8,20; 7,36 2,40; 2,32 5,62 225-6 42 0,06 / 0,54

18Ь 6,15 7,73; 8,03 2,28; 2,24 5,56 195-7 34 0,07/0,66

18с 6,05 7,72 ;8,02 2,24 ;2,16 5,52 160-2 24 0,012 / 0,68

Главным методом доказательства строения полученных ]М-изомеров явился рентгеноструктурный анализ, проведенный для всех трех пиридонов 18а-е (Рис. 8).

♦При участии дипл. Е. Турубановой.

Рис. 8. Строение молекул 18а-с по данным РСЛ.

Действием концентрированной серной кислоты полученные Ы-фенацилпиридоны удалось успешно превратить в соответствующие соли оксазолопиридиния 19а-с, которые были выделены в виде перхлоратов.

Как оказалось, при протекании этих циклоконденсаций под действием концентрированной серной кислоты склонные к гидролизу нитрильная, сложноэфирная и амидная группы при непродолжительном времени проведения реакции не изменяются. Лишь при увеличении времени реакции до 22 дней нитрильная группа К-фенацилпиридона 18а полностью гидролизуется до амидной и образуется бициклическая соль 19Ь.

Таблица 9. Характеристики и данные спектров ЯМР 1Н (хим сдвиги 6, м.д., ДМСО-<1б) _соединений 19а-с.___ _

№ Н-6 Аг 5,7-СНз Н-3 Т пл. "С Выход %

19а 8,0 8,01; 7,83 3,05; 2,86 9,61 239-41 82

19Ь 7,78 7,95; 7,81 2,89; 2,70 9,43 315-8 74 из (18а) 87 из (18Ь)

19с 7,87 8,02; 7,72 2,92; 2,84 9,51 210-2 81

Строение полученных солей оксазолопиридиния 19а-с было подтверждено данными ПМР (Таблица 9) и однозначно установлено на основе данных рентгеноструктурного анализа (Рис 9)

19с

Рис. 9. Строение молекул 19а-с по данным РСА.

При действии морфолина на полученные соли оксазолопиридиния 19а-с во всех трех случаях наблюдается ожидаемая рециклизация оксазольного цикла в пиррольный с образованием соответствующих индолизияов 20а-с.

т О иорфолин

И» /У- Аг -

19а-с

Аг = л-ВгС6Н4

20а-с

а А-СЫ Ь А = ССЖН, с А в СООЕ»

Полученные аминоиндолизины оказались кристаллическими, тугоплавкими веществами, вполне стабильными при хранении. В спектрах ЯМР 'Н ицдолизинов 20а-с наблюдаются ожидаемые сигналы индолизинового ядра и заместителей (Таблица 10).

Таблица 10. Химические сдвиги (5, м.д) в спектрах ЯМР 'Н (ДМСО-с!«), выходы,

№ Н-8 Н-1 Аг СН3 Н-3 Т пл. °С Выход, %

20а 6,71 ?ж 7,65; 7,50 2,35 7,78 213-15 56

20Ь 6,56 6,98 7,60; 7,47 2,25 7,69 292-4 41

20с 6,59 6,99 7,60; 7,47 2,22 7,71 182-4 35

Окончательно строение полученных аминоиндолизинов 20а-с было установлено на основе данных рентгеноструктурного анализа, Рис. 10.

Рис. 10. Строение молекул 20а-с по данным РСА

Таким образом, введение акцепторного заместителя в пиридиновое ядро неустойчивых 5-аминоиндолизинов с 2-л-бромфенильным остатком повышает их стабильность и приводит к устойчивым на воздухе кристаллическим соединениям Важным результатом является и тот факт, что направление раскрытия цикла катионов оксазолопиридиния с акцепторной группой в шестичленном кольце не изменилось.

Для завершающего выяснения роли акцепторной группы на направление раскрытия системы оксазолопиридиния мы предприняли попытку синтеза 5-метил-б-нитропроизводного этой системы. Из литературы известно, что 6-нитропроизводные оксазолопиридиния, незамещенные по положению 5, всегда реагируют с аминами по атому С-5 В этой связи было интересно, какой из фрагментов, нитропиридиновый или (как во всех предыдущих случаях) оксазольный, будет раскрываться при взаимодействии с аминами в случае 5-метил-6-нитропроизводных изучаемого катиона.

Для синтеза желаемого субстрата мы осуществили цепочку превращений (Схема 20) и синтезировали по описанным методикам известные нитропиридон 21Ь и метоксинитропиридин 21d Оказалось, что фенацилирование нитропиридинов 21Ь и 21d протекает с очень низкими выходами. Тем не менее, нам удалось выделить и охарактеризовать М-(н-хлорфенацил)-5-нитро-4,6-диметилпиридон-2 (21е). (Из-за низких выходов строение пиридона 21е было подтверждено данными ЯМР *Н, и вещество без дальнейшей очистки ввели в последующие превращения.) <?н, <?н,

-с« 1,нно,/»ук>.сУЧА, 11тосЬ.

«H^O./HjO н,<

Схема 20.

1)HaONl

2) В|СН|СОАг

BrCHjCOAT

Аг-л-СЮ.Н,

^уу о 1|Н,зо;Н,С.

21»

8% из 21 d 2% va 21b

морфолин

21д (5%

При обработке соединения 21е концентрированной серной кислотой (с последующим действием HCIO4) с высоким выходом образовывался искомый перхлорат оксазолопиридиния 21 f В отличие от других солей оксазолопиридиния, вещество 21f легко гидролизовалось водой с образованием исходного вещества 21е, поэтому для обработки реакционной смеси необходимо было использовать абсолютный эфир Полученное вещество 21f было охарактеризовано данными спектров ЯМР 'Н и ВС. В спектре ЯМР 'Н соли 21f наблюдается исчезновение сигнала метиленовых протонов при 5,65 м д. (присутствовавших в N-фенацилпиридоне 21е) и появление слабопольного синглета при 9,7 мд. Это полностью повторяло те изменения, которые мы наблюдали при получении других солей оксазолопиридиния.

Перхлорат 21f под действием морфолина при комнатной температуре (18-23 °С) в течение двух дней превращается в аминоиндолизин 21g. Структура полученного вещества подтверждена спектром ЯМР 'Н, масс-спектром и рентгеноструктурным анализом В спектре ЯМР 'Н наблюдается исчезновение синглета метальной группы и появление нового ароматического синглета в слабом поле. Заметим, что подкласс 5-амино-8-. нитроиндолизинов, к которому принадлежит Рис. 11. Строение молекулы 21g по данным РСА. соед шение 21g в литературе описан. Этот

единственный описанный подкласс 5-амино-индолизинов, который ранее получали прямым аминированием труднодоступных 8-нитро-индолизинов.

♦При участии дипл. А. Буша

Таким образом, даже столь сильный акцептор как нитрогруппа не может изменить направление нуклеофильной атаки в 5-метилзамещенных солях оксазолопиридиния: во всех изученных случаях атака амина направляется в мостиковое положение С-9 с последующим раскрытием (и рециклизацией) оксазольного цикла. По-видимому, 5-СНз-группа играет роль мощного стсрического фактора, полностью предотвращающего возможность атаки нуклеофила по положению 5 (с последующим раскрытием шестичленного цикла).

Получение 5-алкоксизачещенньи индолизннов. Обнаружив новый подход к синтезу 5-аминоиндолизинов и выяснив закономерности влияния заместителей на стабильность получаемых веществ, мы решили расширить круг 5-замещенных индолизинов, которые можно получать таким образом Особый интерес для нас представляли 5-алкоксииндолизины, и мы изучили реакции солей 8 с алкоголятами. Оказалось, что при взаимодействии перхлората 2-(и-нитрофенил)-5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния (8а) с раствором алкоголята натрия в соответствующем спирте образуются 5-алкокси-2-(л-нитрофенил)индолизины (22).

Схема 21.

(юн /=\

1 22а (? = СН3 ""Я 22Ь Я=(СНа)2СН 22с Я =СН,СН2

В этом случае реакцию удобнее проводить без нагревания (приводящего к осмолению реакционной смеси). Через некоторое время после смешения реагентов при комнатной температуре (18-23 °С) начинается образование красных кристаллов, количество которых увеличивается в течение нескольких дней. В спектрах ЯМР 'Н полученных веществ, как и для аминоиндолизинов, наблюдается исчезновение синглета метальной группы (присутствовавшей в исходной соли) и появление слабопольного синглета пиррольного цикла и сигналов вошедшего в молекулу спиртового остатка. Отметим, что величина в спектрах алкоксииндолизипов (как и в случае аминоиндолизинов) больше, чем ^7.

Таблица 11. Химические сдвиги (б, м.д.), КССВ (7, Гц) в спектрах ЯМР 'Н, выходы и

температуры плавления 5-алкоксииндолизинов 22а-с.

X» Н-1 (с) Н-3 (О Н-6 (д) Н-7 Н-8 (д) Аг (м) ^78 Выход % Тпл. С *

22а 6,9 7,96 6,03 6,8!(дд) 7,1 8,24; 8,03 9,1 7,2 66 188-9 а

22Ь 6,79 7,86 5,99 6,75(м) 7,03 8,21; 7,93 8,9 7,3 63 178-9 Ь

22с 6,8 7,88 5,97 6,75(м) 7,04 8,21,7,94 8,6 7,1 43 196-7 Ь

' Растворитель а) ацетон-<5б Ь) ДМСО-сЦ

№ т/г (%)

22а 268 (97) [М+]; 253 (100); 207 (58); 178 (46); 152 (14)

22Ь 296 (20) [М*]; 254 (100); 208 (27), 178 (23); 152 (15)

22с 282 (84) [М*]; 267 (9); 253 (100); 207 (42); 178 (46); 152 (16)

В масс-спектрах полученных 5-алкоксииндолизинов 22а-с (Таблица 12) наблюдаются пики молекулярных ионов [М*], но самые интенсивные пики отвечают фрагменту [М - Я], т.е. расщеплению алкокси-группы ОЯ.

Строение соединений 22Ь,с было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа

Рис. 12. Строение молекул 22Ь,с по данным РСА

Отметим, что при взаимодействии перхлората оксазолопиридиния 8а с фенолятом натрия образования ивдолизинов не наблюдалось. Вероятно, нуклеофильность фенолята оказалась недостаточной для раскрытия оксазольного цикла. В реакции соли 8а с тре/я-бутилатом натрия или калия реакционная смесь подвергалась осмолению. Причиной этого может служить высокая основность тре/п-бутилат-аниона, способного депротонировать метальную группу в положении 5, обладающую, по-видимому, высокой СН-кислотностью

Реакции солей 8 с другими простыми нуклеофилами. Нами найдено, что при взаимодействии соли оксазолопиридиния 8а с некоторыми нуклеофилами образование пиррольного цикла не происходит. Реакция либо останавливается на стадии открытой формы, либо происходит замыкание нового цикла с участием внешнего нуклеофила и без участия метальной группы. Примеры таких превращений приведены на Схеме 22.

Схема 22.

При взаимодействии перхлората 2-(л-нитрофенил)-5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния (8а) с водньм раствором №ОН на холоду образуется >?-(п-нитрофенил)-6-метилпиридон-2 (10а), который был ранее получен нами из метоксипиколина при взаимодействии с п-нитрофенацилбромидом

При попытке провести реакцию между перхлоратом 8а и Ж8Н образовалась трудноразделимая смесь продуктов. Вероятно, гидросульфид-ион выступает в роли восстановителя и частично превращает нитрогруппу в аминогруппу. (Это было подтверждено хромато-масс-спектральным анализом полученной смеси.) При замене соли 8а на соль 8<1, не содержащую нитрогруппы, нам удалось получить Ы-фенацилтиопиридон 24, состав которого был подтвержден данными элементного анализа. Интересно, что в спектре ЯМР 'Н полученного тиона 24 последовательность пиридиновых сигналов отличается от такЬвой в спектре аналогичного пиридона 10е Отметим, что получить подобный Ы-алкил-6-метилпиридин-2-тион каким-либо другим способом (например. Ъ)-алкилированием соответствующего тиона) было бы затруднительно.

При взаимодействии оксазолопиридина 8а с насыщенным раствором аммиака в диметилсульфоксиде образуется 2-(и-нитрофенил)-5-метшшмидазо[1,2-а]пиридин (3) с выходом 98%. Полученное вещество идентично веществу, которое было получено из гидрата 5. Как видно, в этом случае под действием аммиака происходит трансформация оксазольного цикла в имидазольный.

При длительном кипячении перхлората 8а в бутиламине также происходит рециклизация оксазольного цикла в имидазолиевый и образуется соль 1-бутил-2-(л-нитрофенил)-5-метилимидазо[1,2-а]-пиридиния (23), выделенная в виде перхлората. В спектре ЯМР ]Н полученного вещества наблюдаются новые сильнопольные сигналы алифатических протонов. Индолизин в реакционной смеси не обнаружен (ТСХ, проба Эрлиха). Попытки провести реакции соли 8а с бензиламином или я-анизидином (в среде амина или в адетонитрильном растворе) также не привели к образованию индолизинов. (В обоих опытах образуется сложная смесь продуктов, которая дает отрицательную пробу Эрлиха.)

Влияние природы иуклеофила па направление реакции. В перечисленных выше примерах замыкания нового пиррольного кольца не происходило. В случаях, когда используемый нуклеофил представлял собой гидроксид- или гидросульфид-ион, атака по-прежнему направлялась в узловое положение С-9. Между тем, в раскрытой форме вошедшая в молекулу вН-или ОН-группа легко теряла кислый протон с образованием устойчивого ковалентного пиридона или тиона. Если же внешний нуклеофил (например, содержащий амино- или алкиламино-группу) обладал еще и достаточной нуклеофильностью, превышающей нуклеофильность метальной группы, то дальнейшая циклизация происходила именно с его участием. Такие превращения невозможны при раскрытии оксазольного цикла солей 8 вторичными аминами или алкоголятами.

Таким образом, можно сформулировать простую закономерность, позволяющую оценить вероятность синтеза индолизинов из солей 8 в зависимости от природы нуклеофила. Если нуклеофил содержит "избыточное" число атомов водорода (8Н\ ОН", КНгЯ, №Ь), которые он может потерять (за счет депротояирования или новой циклоконденсации), то индолизины не образукпся. Если же промежуточный илид содержит группу, не обладающую этими свойствами (СЖ, №1г), то в циклоконденсацию вступает его а-метильная группа с замыканием пиррольного кольца. Эюд тезис иллюстрируется Схемой 23'

сн,

Реакция с пиразином. В реакции солей 8 с гидразином рециклизация могла бы протекать с вовлечением как одной аминогруппы, так и обеих групп. Нами найдено, при реакции соли 8а с гидразингидратом образуется ионное кристаллическое вещество 25 красного цвета В спектре ЯМР Н полученной соли наблюдается синглеты метальной группы (присутствовавшей в исходном катионе 8а) и новой метиленовой группы. По данным рентгеноструктурного анализа оказалось, что это соединение представляло собой перхлорат 3-(и-нитрофенил)-1,4-дигидро-пиридо[2,1-с]-а.?-триазиния (25), причем соотношение основание - хлорная кислота составило 2:1.

Схема 24

ННгНН2*НгО

Аг « п-Ы02СвН4

сн,

мг1 N22 ОС212 ч СХф^^рЭ С21"

,г,

■'сгп

ч

сгшж С215

нею.

Рис. 13. Строение вещества 25 по данным РСА.

Реакция с ацетнлацетоном. Нами найдено, что в реакции 5-метил-2-(л-нитрофенил)-оксазоло[3,2-а]пиридиния с ацетнлацетоном в растворе метилата натрия в метаноле образуется 1-ацетил-2,5-диметилиндолизин (26). Строение полученного вещества было доказано методом РСА (Рис. 14).

Рис. 14. Строение вещества 26 по данным РСА.

СН, 26 Аг =■ п-НОгС,Н4

Реакция сопровождается не вполне очевидным элиминированием арильиого остатка из исходной структуры. Вероятный механизм процесса включает образование раскрытой формы, в которой при замыкании пиррольного цикла в индолизин происходит элиминирование я-нитробензоильной группы Движущей силой этого элиминирования является, по-видимому, стерическое взаимодействие между пара-нитробензоильной группой в положении 3 и группой СНз в положении 5.

Некоторые превращения 5-аминоиндолизинов. Настоящая работа не ставила своей целью детальное изучение влияния донорных заместителей в положении 5 на реакционную способность индолизинов Мы провели, тем не менее, несколько простых экспериментов* с аминоиндолизииами 13, которые свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения их химических свойств.

Напомним, что 5-аминоиндолизины протонируются не по аминогруппе, а по пиррольному кольцу (см. выше, Схема 10), что может свидетельствовать о сильном сопряжении аминогруппы с индолизиновым ядром.

*При участии дипл К. Пасичниченко

При попытке провести метилирование аминоиндолизина 13(1 йодистым метилом из реакционной смеси удалось выделить лишь исходное вещество Тем не менее, в реакции с диметилсульфатом исходное вещество 13(1 полностью вступило в реакцию с образованием многокомпонентной смеси продуктов. С целью выделить ионную компоненту алкилирования (соль индолизил-5-триалкиламмония), реакционную смесь обработали эфиром, а выпавший осадок растворили в серной кислоте и переосадили хлорной кислотой. Выделенное вещество имело крайне необычное строение, и по данным рентгеноструктурного анализа представляло собой метиловый эфир 5-морфолино-2-(л-нигрофенил)индолизинсульфокислоты-1 (27). Как видно, в данном случае нами обнаружен совершенно необычный (не метилирующий, а сульфирующий) тип реагирования диметилсульфата.

Индолизины нередко вступают в реакции 8+2 циклоприсоединения с диенофилами, однако малоизученные 5-замещенные индолизины в такую реакцию до сих пор не вводили. Оказалось, что при взаимодействии аминоиндодизина 13с1 с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) был получен циклазин 28.

В спектре ЯМР 'Н полученного вещества наблюдается исчезновение сигнала протона Н-3. а также морфолинового фрагмента исходного аминоиндолизина и появление двух синглетов протонов метальных групп вошедшего фрагмента ДМАД. Отметим, что обычно циклазины образуются за счет окислительной ароматизации промежуточно образующегося дигидро-аддукта. В нашем случае окисление не требуется, т.к происходит элиминирование молекулы амина.

Полученные результаты позволяют заключить, что хотя аминогруппа значительно сопрягается с индолизиновым кольцом, тем не менее, чередование кратных связей (теграеновый характер и способность к циклоприсоединению) в аминоиндолизинах сохраняется. Это полностью подтверждается и данными РСА для всех изученных в работе веществ.

Биологическая активность ряда полученных аминоиидолизинов. Априорно предсказать, каким типом биологической активности будут обладать новые классы полученных нами веществ, например, 5-аминоиндолизинов, затруднительно. Мы решили оценить их потенциальную фармакологическую активность с помощью компьютерной программы PASS 4.2 (Prediction of Activity Spectra for Substance), позволяющей предсказать некоторые виды активности

Рис. 15. Строение вещества 27 по данным РСА

Схема 27.

'з

лишь на основании структурной формулы На основе полученного прогноза мы отобрали наиболее перспективные структуры 5-аминоиндолизинов 13 и протестировали их способность взаимодействовать с рецепторами мембран синаптосом мозга крыс Результаты исследования для трех соединений приведены в Таблице 13.

Таблица 13. Связывание с рецепторами (в % к контролю) веществ 13b-d.

Вещество Концентрация цМ Связывание с рецепторами (в % к контролю)

ЕЙ- дофаминовые м- мускариновые Ы2- щренорецетиры

Контроль (100) 'Н-спиперон 'H-QNB ">Н-пропранолол

ш 100 71,4 152,2 97,0

10 80,2 96,6 89,7

13Ь 100 40,7 106,7 84,8

10 95,6 84,0 75,8

13с 100 100,0 130,9 37,3

10 95,6 100,4 47,5

На основании полученных результатов можно сделать вывод о возможной перспективности дальнейшего изучения соединения 13с с целью выявления его адренергической активности. В настоящее время антагонисты различных подтипов бета-адренорецепторов (практолол, атенолол, метапролол, сальбутамол, сотеренол) широко применяются в клинической практике для лечения ряда заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной системы, а поиск новых новых биологически активных соединений по-прежнему остается актуальной фармакологической проблемой.

Выводы

1. Исследована возможность получения 5-замещенных индолизинов методом Чичибабина из стерически затрудненных 6-замещенных 2-пиколинов и фенацилбромидов

2. На примере конденсированных оксазолов обнаружена новая реакция - ранее неизвестная рециклизация оксазолов в пирролы. Найден новый способ синтеза индолизинового ядра трансформацией солей 5-мешлоксазоло[3,2-а]пиридиния.

3. Получены первые представители неизвестных классов 5-амино- и 5-алкокси-производных индолизина.

4. Изучено влияние дополнительных заместителей в пяти- и шестичленном фрагментах оксазоло[3,2-а]пиридинов на направление их ре циклизации в 5-аминоиндолизины

5. Выявлена зависимость направления протекания обнаруженной рециклизации от природы нуклеофилов.

6. Исследована биологическая активность 5-аминоиндолизинов по отношению к рецепторам мембран мозга крыс.

Список публикаций

1. Бабаев ЕВ., Ефимов A.B.. Майборода Д. А. - Гетарены с мостиковым атомом азота 1. Фенацилирование 2-замегценных 6-метилпиридинов. - ХГС, 1995, N8, с. 1104-1111.

2. Бабаев Е.В., Ефимов A.B. - Новый подход к синтезу индолизинового ядра и класса 5-аминоиидолизинов рециклизацией катиона 5-метилокс&золо[3,2-а]пнридиния: очередное подтверждение компьютерного прогноза. - ХГС, 1997, N7, с.998-1000.

3. Babaev E.V., Efimov A.V.. Maiboroda D.A., Jug K. - Unusual Ambident Behavior and Novel Ring Transformation of Oxazo!o[3,2-a]pyridinium Salts. - Liebigs Annalen (Eur J. Org. Chem.) 1998, Nl,pp 193-196.

4. Бабаев E В , Ефимов A.B . Жуков С.Г., Рыбаков В Б - Гетероциклы с мостиковым атомом азота 9* О рециклизации оксазольного фратента в пиррольный Синтез и кристаллическая структура 5-гексаметиленимино-2-я-питрофенилиндолизина - ХГС, 1998, N 7, с 983-985.

5 Бабаев Е. В., Ефимов А. В . Рыбаков В Б , Жуков С Г. - Гетероциклы с мостиковым атомом азота. 11. Рециклизации катиона 5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния под действием нуклеофилов содержащих группу NH2 Кристаллическая структура перхлората 3-(пара-нитрофенил)-1,4-дигидропиридо[2,1-с]-а?-триазиния. - ХГС, 1999 N 4, с 550-556.

6. Бабаев Е. В., Ефимов А. В.. Рыбаков В. Б., Жуков С Г. - Гетероциклы с мостиковым атомом азота. 12. О рециклизации катиона 5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния под действием ацетилацетона. Кристаллическая структура 1 -ацетил-2,5-диметилиндолизина. - ХГС, 2000, N3, с.401-405.

7 Бабаев Е В , Пасичниченко К Ю , Рыбаков В.Б , Жуков С Г., Ефимов А.В. - Гетероциклы с мостиковым атомом азота 13. Аномальный пример сульфирующего действия диметилсульфата при попытке метилирования 5-аминоиндолизина. Кристаллическая структура метилового эфира 5-морфолил-2-(пара-нитрофенил)индолизин-1-сульфокислоты. - ХГС, 2000, N9, с 1245-1250

8. Бабаев Е В , Ефимов А.В . Майборода Д.А - Ы-Феиацил-6-метилпиридоны-2 Межинститутский коллоквиум "Химия азотистых гетероциклов" - Черноголовка, 18 10.1995. Тез.докл., с.90.

9. Бабаев Е В , Майборода Д.А , Ефимов А В.. Пасичниченко К Ю , Мигачев Д Ю. - Новые трансформации циклов в ряду оксазоло[3,2-а]пиридинов. - "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов". Саратов, Сб. научных трудов (Материалы 6-й Всероссийской конференции). 1996, с.200.

10 Babaev Е V.. Efimov A.V.. MaiborodaD.A.. Pasichnichenko К Yu -Novel ring transformations of the oxazolo[3,2-a]pyridines. - XVII-th European Colloquium on Heterocyclic Chemistiy. October 6-9, 1996, Regensburg, Germany Abstract of papers, No. CH40

11 Babaev E.V., Bozhenko S.V., Efimov A V. - Inter- and intramolecular transformations of the oxazolo[3,2-a]pyndurium salts to indolizines. - 12-th Symposium on Chemistry of Heterocyclic Compounds and 6-th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry Brno, Czech Republic. Sept 1-4,1996. Conference Proceedings, P21.

12. Babaev E.V., Efimov A.V.. Baranova О D , Rybakov V.B. - 5-Substituted Indolizines - 12-th Symposium on Chemistry of Heterocyclic Compounds and 7-th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry. Eger, Hungary, June 8-10,1998. Conference Abstracts, P08.

13. Бабаев E.B., Ефимов A.B.. Боженко C.B., Цисевич А.А. - Новые рециклизации оксазолопиридинов с образованием биологически активных индолизинов. - Всероссийская конференция "Органический синтез и комбинаторная химия", Звенигород, 4-7 марта 1999 г, Тез.докл. П14.

14. Бабаев Е В., Цисевич А.А., Орлова И Л, Ефимов А В . Пасичниченко К Ю, Буш А А -Новые синтезы еиаминов, диенаминов и тетраенаминов реакциями циклизации, рециклизации и раскрытия циклов - 3-я Уральская конференция "Енамины в органическом синтезе", 14-16 сенгября 1999, Пермь., Тез. докл., с 6.

15. Babaev E.V., VasilevichN.I. Efimov А V - Synthesis of azolopyridines from 6-methyl-3-cyanopyridine-2-ones. - XXth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, July 19-22,2000, Aveiro, Portugal, Book of abstracts, p.186 (A134).

16. Василевич Н.И , Журавлева A.C , Ефимов А В . Бабаев ЕВ- Простые синтезы азолопиридинов на основе 6-метил-3-цианпиридона-2 - "Органическая химия в XX веке", Школа молодых ученых, Москва, Звенигород, 26-29 апреля 2000 г, Тезисы докладов, с 140

17 Turubanova Е Т., Kuznetsov A.G, Bush A.A., Efimov A.V.. Babaev E.V. - Novel Approaches to 5-Substituted Indolizines. - 2nd International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances" (ICNPAS-2004) and 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (EAHM-2004). Novosibirsk (Russia), September 12-17,2004. Abstract of papers, p.135.

Подписано в печать 16.05.2006 Формат 60x88 1/16. Объем 1.75 п.л. Тираж 150экз. Заказ № 522 Отпечатано в ООО «Соцветие красок» 119992 г.Москва, Ленинские горы, д.1 Главное здание МГУ, к. 102

АО Об А

И 1 353

I. Литературный обзор

Введение.

Пиридины с одним а-заместителем в реакциях с 3 галогенкетонами.

Реакции 2,6-дизамещенных пиридинов с а-галогенкетонами. 1°

II. Обсуждение результатов

Исследование реакций галогенкетонов с 2-замещенными- 38 6-метилпиридинами.

Реакционная способность солей оксазоло[3,2-а]пиридиния 49 ^ (анализ литературы).

Реакция солей 5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния 8 со 53 вторичными аминами.

Синтез и реакции аналогов с акцепторными заместителями в 63 пиридиновом цикле.

Синтез перхлората 5-метил-6-нитрооксазолопиридиния и его. 72 рециклизация в индолизин.

Получение 5-алкоксизамещенных индолизинов. 74Реакции солей 8 с другими простыми нуклеофилами. 77• Некоторые превращения 5-аминоиндолизинов. 82Особенности строения 5-замещенных индолизинов. 85Биологические свойства 5-аминоиндолизинов. 87III. Экспериментальная часть 89IV. Выводы Ю9V. Список литературы поVI. Приложение 122ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОРсс-ГАЛОГЕНКАРБОНИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В РЕАКЦИЯХ С 6-ЗАМЕЩЕННЫМИ 2-ПИКОЛИНАМИВведение. а-Галогенкетоны, например, бромацетон или фенацилбромид -традиционные реагенты гетероциклического синтеза, широко используемые в синтезе пятичленных гетероароматических соединений. Для гетероциклизаций с участием таких галогенкарбонильных соединений используют, как правило, реагенты, содержащие 1,3-бинуклеофильный фрагмент (например, тиомочевины, енамины и т.д.).

Аналогичное 1,3-бинуклеофильное сочетание функций имеется в пиридинах, содержащих нуклеофильный центр во втором положении пиридинового ядра, как например, в 2-аминопиридине, пиридоне-2, пиридин-2-тионе, 2-метилпиридине. Реакции а-галогенкетонов с подобными а-замещенными пиридинами позволяют синтезировать широкий класс двухядерных гетероциклов с мостиковым атомом азота - азолопиридинов.

Если в пиридиновом ядре имеются два подобных заместителя в разных соположениях к пиридиновому атому азота, то взаимодействие таких пиридинов с галогенкетоном может протекать более сложным образом. Целью настоящего обзора явилась попытка обобщения литературных данных о взаимодействии а-галогенкарбонильных соединений и 2,6-дизамещенных пиридинов. В соответствии с целями и задачами настоящей работы основное внимание будет сосредоточено на реакциях 6-замещенных 2-пиколинов А, способных к превращению в 5-замещенные индолизины В.

В ряду а-галогенкарбонильных соединений нас более всего будут интересовать легкодоступные а-бромпроизводные метилкетонов, а в качестве второго заместителя в ex-положении 2-пиколина будут рассмотрены гетероатомы с неподеленной парой (кислород, азот, сера, галоген), а также алкильная группа. По мере необходимости будут обсуждаться реакции 2,6-замещенных пиридинов с отличным от метальной группы углеродным заместителем, а также альтернативные стратегии синтеза 5-замещенных индолизинов В.X АX ВПиридины с одним а-заместителем в реакциях с галогенкетонами.

Общие сведения. Для того чтобы разобраться с особенностями реакционной способности галогенкетонов и 6-замещенных 2-пиколинов, кратко рассмотрим, как вообще протекают реакции галогенкарбонильных соединений с а-монозамещенными пиридинами.

Наиболее известной и синтетически значимой реакцией такого типа является реакция Чичибабина - взаимодействие а-галогенкетонов с 2-метилпиридином или 2-аминопиридином, приводящая к образованию индолизинов I (Х=СН) или их аза-аналогов -имидазо[1,2-а]пиридинов II (X=N) [1, 2]:Hal-HHal -H20/ X = CH II X = NR HalТакую циклоконденсацию нередко проводят как one-pot превращение (см. ниже). Между тем, первой стадией этой реакции является алкилирование пиридинового ядра и образование четвертичной соли (реакция Меншуткина). Эту стадию в равной мере можно рассматривать и как нуклеофильное замещение атома галогена в галогенкетоне. Правомерно ожидать, что первая стадия протекает по механизму Sn2. (Для механизма SnI требовалось бы образование карбокатиона, что в случае галогенкетона маловероятно из-за наличия рядом с реакционным центром сильного электронакцепторного заместителя -карбонильной группы.) Действительно, кинетические данные подтверждают, что реакция между пиридином и различными фенацилбромидами протекает по механизму Sn2 [3].

Если а-заместитель в пиридине обладает заметной нуклеофильностью, то система может проявлять амбидентные свойства, и галогенкетон может взаимодействовать с любым из центров, как эндо- так и экзо-гетероатомом. В таких реакциях могут образовываться ковалентные продукты (если экзо-группа ХН содержит подвижный протон) или четвертичные соли (если экзо-группа Y не содержит водородных атомов):ГГХН. К^N Hal Оо\л-HHalООч, СУВо всех трех случаях возможна дальнейшая циклизация полученного полупродукта с образованием нового азольного цикла ковалентной или катионоидной структуры. Рассмотрим подробнее взаимодействие а-галогенкетонов с различными 2-замещенными пиридинами.

2-Мепшл(алкш1)пиридины взаимодействуют с а-галогенкетонами с образованием четвертичных солей 2-метил-1-(2-оксоэтил)пиридиния III (реакция кватернизации), которые легко подвергаются циклоконденсации с образованием индолизинов I.HalCIVВпервые таким способом индолизины получил Чичибабин [1] еще в 1927 году. Для протекания циклоконденсации солей III в индолизины требуется действие основания (например, ЫаНСОз). При этом происходит депротонирование а-метильной группы с образованием ангидрооснования IVa, в котором карбанионный центр реагирует с карбонильной группой. Отметим, что возможно конкурентное депротонирование группы N-CH2-C=0 с образованием лабильного илида IVb. Интересно, что в единичных случаях илиды удается выделить. Например, илид V [4] образуется в определенном диапазоне кислотности среды, стабилен при хранении и превращается в соответствующий индолизин при обработке 10% раствором карбоната калия.

2-Галогенпиридины взаимодействуют с а-галогенкетонами также с образованием четвертичных солей 2-галоген-1-(2-оксоэтил)пиридиния. При взаимодействии с сильными основаниями полученные соединения енолизуются, а образующиеся илиды (енолNIIIItоснование RHal ОоснованиеСН,1 3 HC^.RтО IVbN СН2 RО №СН,бетаины) при нагревании претерпевают внутримолекулярное замещение галогена с замыканием оксазольного кольца и образованием ароматического бицикла [5, 6].

2-Аминопиридины, как правило, алкилируются по пиридиновому атому азота и далее циклизуются с образованием имидазо[1,2-а]пиридинов II. Подробно механизм этой реакции был изучен методом ЯМР [7]. Было показано, что реакция протекает через стадию образования циклического гидрата VI, однако данный гидрат препаративно не выделяли.

Дегидратация осуществляется действием основания (например, соды) или минеральной кислоты. Устойчивые циклические гидраты VI были получены при взаимодействии 2-аминопиридина с 3-бром-1,1,1,-трифторацетоном [8] или 1,3-дибром- и 1,3-дихлорацетоном [9,10].

Стабильные циклические гидраты образуют 2-(М-алкиламино)пиридины [11, 12]:При этом последующую дегидратацию с образованием солей имидазопиридиния производили действием НВг.

При проведении реакции с бромкетонами пиридинов, содержащих NR^zpynny в а-положении, алкилированию подвергается эндоциклический атом азота. Известны два таких примера [13], [14]:NBr- ^^ Tf Br■3 ОИнтересно, что при реакции 2-диметиламинопиридина с йодистым метилом метилированию подвергается экзоциклическая аминогруппа [15].

В редких случаях и 2-аминопиридин может проявлять амбидентность в реакциях алкилирования. Первый такой случай отмечен при использовании вторичного галогенкетона (который по стерическим причинам легче реагирует по экзоциклическому нуклеофильному центру). Так, реакция 2-аминопиридина с 2-хлорциклогексаноном в этаноле в присутствии карбоната натрия дает с 30% выходом продукт алкилирования по экзоциклическому атому азота VII, (который далее циклизовали в имидазопиридин VIII действием НВг) [16]. (Более позднее исследование этой реакции показало, что частичное эндо-алкилирование в этом случае также имеет место [17].)Na2C03 EtOH *HBr/AcOHВо второмэкзо-атомаVIIIповысилипутемпримере нуклеофильность депротонирования аминогруппы. Кеталь а-галогенкетона в реакции с аминопиридином алкилируется по эндоциклическому атому, образуя соль IX, тогда как с натриевой солью 2-аминопиридина алкилированию подвергается экзоциклический атом азота [18] с образованием соединения X. После гидролиза кеталя X образующийся кетон действием уксусного ангидрида циклизуют в имидазопиридин XI с заместителем в положении 3.N+ ГО,NH,RNaNH,BrN NHNa /\Г 1О RВгОба этих фактора реализуются при экзо-алкилировании натриевой соли аминопиридина хлорциклогексаноном [19].

2-Гидроксипиридины существуют в равновесии со своими таутомерами -пиридонами-2. Согласно спектральным данным в полярных растворителях преобладает форма пиридона. Пиридоны амбидентны и алкилируются по атому азота или кислорода в зависимости от заместителей в кольце, природы реагентов, растворителя и условий реакции. С помощью принципа ЖМКО можно привести весьма простое (хотя и не универсальное) правило, согласно которому мягкий электрофильный реагент атакует мягкий азотный центр, а жесткий электрофильный реагент - жесткий кислородный центр. Для аниона пиридона-2 различие в жесткости азотного и кислородного центра невелико, поэтому заметно сместить соотношение в сторону образования одного из продуктов можно лишь с помощью «очень жестких» или «очень мягких» реагентов.

Как правило, для алкилирования используют соли пиридонов различных металлов, и природа противоиона играет важную роль в направлении О- или N- алкилирования. Щелочные и щелочноземельные катионы преимущественно координируются с жестким кислородным центром, блокируют его, и алкилирование протекает по атому азота. Мягкие кислоты Льюиса (Ag+, Hg2+ и др.) локализованы у мягкого азотного центра, и такие соли алкилируются по доступному атому кислорода. Изменяя растворитель и катион можно добиться преобладания одного из изомеров, см. Таблицу 1 [20].

Под действием концентрированной серной кислоты 1-(2-оксоэтил)пиридоны-2 циклизуются с образованием солей оксазолопиридиния [25,26].

1) H2so4 о ^2) НСЮ4CI042-Метоксипиридин в реакции с фенацилбромидом приводит к несколько неожиданному продукту. Вместо ожидаемой соли Ы-фенацил-2-метоксипиридиния из реакционной смеси был выделен N-фенацилпиридон [26]; аналогичный результат был получен при использовании бромацетона. В этом случае, по-видимому, происходит О-деметилирование в промежуточно образующейся соли за счет атаки довольно слабого нуклеофила - бромид-иона. В итоге метальная группа выступает в качестве защитной, и этот метод позволяет селективно и надежно получать N-фенацилпроизводные.RCOCH2BrN ОМеL- R4-ВгС6Н44-С6Н5СбН44-СН3ОС6Н4с6н5сн,выход 78% 55% 52% 74% не указанПри замене 2-метоксипиридина на 2-феноксипиридин удалось получить соли N-фенацил-2-феноксипиридиния и 1^-ацетонил-2-феноксипиридиния XII [27]. Интересно, что выход соли возрастал при введении мета-алкоксигруппы в фенольный фрагмент (Таблица 2). Некоторые из полученных солей (Таблица 2) при кипячении в солянойкислоте образуют соли трициклической системы XIII, которые выделяют в виде перхлоратов.R1Таблица 2. Выходы в реакции 2-феноксипиридина с бромкетонами.

Феноксипиридин Выход соли феноксипиридиния Выход соли пиридобензоксазепинаR R1 СНз Н 73% 0%Ph Н 39% 0%СНз ОСН3 84% 29%Ph ОСН3 100% 0%СНз ОС2Н5 91% 11%2-Меркаптопиридины при реакции с а-галогенкетонами всегда реагируют по атому серы [28], который является более сильным нуклеофилом по сравнению с атомом азота. Образующиеся соединения в концентрированной серной кислоте при комнатной температуре циклизуются с образованием солей тиазолопиридиния [29, 30], которые выделяют, как правило, в виде перхлоратов.

1) H2S04N' 2)НСЮ* R>В одной из работ [31] при использовании бромуксусного альдегида был выделен промежуточно образующийся гидрат XIV.

Так же по атому азота фенацилируется 2-метилтиопиридин [33]. Реакция протекает в ацетонитриле в течение 10 дней. Выход в реакции составляет 47% при использовании п-бромфенацилбромида и 65% при использовании и-нитрофенацилбромида.

Реакции 2,6-дизамещенных пиридинов с а-галогенкетонами.

Основность и нуклеофильность пиридинов с двумя а-заместителями. Приалкилировании 2,6-дизамещенных пиридинов можно ожидать более низких выходов из-за экранирования нуклеофильного центра. Для понимания влияния заместителей на нуклеофильность пиридинового гетероатома полезно рассмотреть основность пиридина и его а-СНз-гомологов. Введение как первой, так и второй метальной группы в соположения пиридина приводит к аддитивному нарастанию основности, Таблица 3.

Заместители рКа Заместители рКа Заместители рКаН 4,38 2-/-Ви 4,68 2-/-Pr-6-/-Bu 5,132-Ме 5,05 2,6-Ме2 5,77 2,6-f-Bu2 3,582-Et 4,93 2-Ме-6-/-Ви 5,52 2,6-/-Pr2 5,342-/-Рг 4,82 2-Et-6-f-Bu 5,36 При переходе к реакциям алкилирования стерические факторы выходят на передний план. Несмотря на донорный характер метальной группы, 2-метилпиридин реагирует с йодистым метилом в ДМСО в 2,6 раза медленнее пиридина, а 2,6-диметилпиридин реагирует в 43 раза медленнее пиридина [36]. Как видно, введение второй метальной группы замедляет реакцию гораздо сильнее, чем введение первой. Приведенные факты позволяют предположить, что а-галогенкетоны должны взаимодействовать с 2,6-дизамещенными пиридинами, однако выходы в данной реакции будут низкими из-за стерических препятствий.

Примеры а-галогенкарбонильных соединений, которые вводили в реакции с 6-замещенными 2-пиколинами, представлены преимущественно а-галогенкетонами.(Галогенальдегиды и соединения со «скрытой» карбонильной функцией использовали реже; известны примеры реакций с производными галогенуксусных кислот.) Поэтому ниже мы подробно рассмотрим именно реакции а-галогенкетонов, упоминая реакции их аналогов по мере необходимости. Основное внимание мы сосредоточим на пиридинах с двумя а-углеродными атомами (в первую очередь, на производных 2,6-лутидина), а далее рассмотрим случаи, когда один из а-заместителей углерод, а другой - гетероатом X (X = N, S, О, галоген).

Пиридины с двумя а-углеродными атомами.

Реакции производных 2,6-лутидина. В своей первой работе, посвященной синтезу индолизинов из 2-метилпиридинов и бромкетонов в 1927 г. Чичибабин упомянул реакцию 2,6-лутидина и бромацетона, приводящую к 2,5-диметилиндолизину [1, 37]. Выход продукта не был указан, отмечено лишь, что при нагревании реагентов образовывалась твердая масса, которую кипятили с водным раствором ИаНСОз, а затем отделяли летучий индолизин перегонкой с водяным паром.

Н3С'N СН, СН,NaHCOXVIПодробное исследование реакции Чичибабина в ряду гомологов пиридина для синтеза гомологов индолизина предприняли в начале 50-х годов Holland и Nayler [38]. Реакцию алкилпиридина и бромацетона (или З-бромбутанона-2) проводили при кипячении в ацетоне в течение 30 минут с последующей обработкой реакционной смеси содой. Это, пожалуй, единственная работа, где можно, хотя бы качественно, оценить влияние стерического эффекта метальной группы (как в пиридине, так и в бромкетоне) на протекание реакции (Таблица 4).

Таблица 4. Выходы в реакции гомологов пиридина с бромкетонами.

Заместители Выход, % В пиридине В бромацетоне В индолизине Соли Индолизина2-Ме Н 2-Ме 84 952,4-Ме2 Н 2,7-Ме2 - 702-Et Н 1,2-Мег 80 922-Ме Me* 2,3-Me2 - 372,6-Ме2 Н 2,5-Ме2 - 5*3-Бромбутанон-2Как видно из таблицы, выходы продуктов весьма высоки. При увеличении а-алкильной группы (переход от а-пиколина к а-этилпиридину) выходы меняются слабо, тогда как появление метальной группы в алкилирующем агенте (при замене бромацетона на 3-бромбутанон-2) приводит к заметному снижению выхода. Наибольшее влияние оказывают две а-метильные группы, и при использовании 2,6-лутидина выход образующегося 2,5-диметилиндолизина составил всего 5%.

Позднее было показано, что при кипячении 2,6-лутидина и бромацетона в спирте в течение 6 часов соль XVI образуется с выходом 25% [39]. Строение этой соли подтвердили данными элементного анализа и ИК спектром. Авторы отмечают, однако, что при попытке циклизации полученной соли действием 10% раствора NaHCCb диметилиндолизин образуется с низким выходом (значение не указано).

Кроме бромацетона в реакцию с 2,6-лутидином также вводили различные фенацилбромиды. В серии работ Buu-Hoi [40,41,42] различные гомологи пиридина, в том числе 2,6-лутидин, превращали в самые разнообразные 2-арилиндолизины с целью исследования канцерогенности полученных веществ. Обычно смесь исходных веществ нагревали в этаноле и выделяли соль, добавляя эфир, а циклизацию проводили раствором бикарбоната натрия. Таким образом из 2,6-лутидина были получены 5-метилиндолизины, содержащие в положении 2 арильный остаток с 4-F-, 4-С1- и 2-Ме-4-Р-заместителями. Хотя в этих работах и упоминаются свойства полученных веществ (температура плавления, элементный анализ), однако выходы ни в одном из случаев не указаны. Лишь в единственном случае (для реакции 2,6-лутидина и л/-нитрофенацилбромида) кратко отмечено снижение выхода конечного индолизина.

Для исследования противораковой активности также был получен ряд солей N-(«-фторфенацил)пиридиния, в том числе бромид 2,6-диметил-К-(л-фторфенацил)пиридиния [43]. Заметим, что и в этом случае выходы не были указаны. Приведено лишь размытое утверждение, что реакцию проводили "некоторое время, необходимое для получения хорошего выхода, но не более 60 дней". Для полученных солей были приведены только температуры плавления.

В ранних работах, в которых получали 5-метилиндолизины, наличие метальной группы в положении 5 никак не использовали. Эта группа в исходном пиридине исполняла роль своеобразной "помехи" и приводила к низким выходам. Лишь в 1959 году в работах Boekelheide был раскрыт синтетический потенциал 5-метилиндолизинов как предшественников циклазинов:1) BuLi2) HCON(CH3)21) BuLi2) PhCON(CH3)2Оказалось, что 5-СНз-группа обладает достаточной СН-кислотностью и ее можно ацилировать, а полученные вещества замыкать в трициклические системы. Используя эту методологию двумя встречными путями был впервые получен 2-фенилцикл[3,2,2]азин (XVII) [44, 45].

Сравнительно недавно в ходе параллельного синтеза комбинаторной библиотеки соединений индолизинового ряда было показано, что 2-(4-метоксифенил)-5-метил-индолизин образуется из 2,6-лутидина с выходом 52% [46]. Заметим, что даже вторичный бромкетон удалось ввести в реакцию с 2,6-лутидином, хотя выход составил всего 4%. Так был получен 2,3-бис(4-метоксифенил)-5-метилиндолизин [47] (исходные реагенты кипятили в ксилоле, а циклизацию проводили действием водного ЫаНСОз).

Поразительный результат был получен при взаимодействии ближайшего гомолога 2,6-лутидина - 2,4,6-коллидина с и-нитрофенацилбромидом. Бромид 2,4,6-триметил-М-(и-нитрофенацил)пиридиния был получен с выходом 94% [51].

При взаимодействии 2,4,6-коллидина с оксимом а-фенацилбромида была получена фенацилоксимпиридиниевая соль с выходом 45% [53]. Смесь исходных реагентов растворяли в ацетоне и выдерживали 14 суток при комнатной температуре.

В одной из работ по синтезу новых липофильных веществ был использован гомолог 2,6-лутидина; в результате был получен 2-децил-5-метил-8-этилиндолизин с выходом 52% [54].

Удовлетворительный выход наблюдался и при взаимодействии фенацилбромида с 2,6-лутидином XX либо его гомологом XXI, в у-положении которых присутствовал фурильный остаток [55].

В этих случаях смесь исходных веществ кипятили в ацетоне 6 часов, а циклизацию солей проводили раствором бикарбоната натрия. Следует заметить, что замена метальной группы на этильную приводит к двукратному падению выхода в реакции кватернизации.XXI23%Интересные результаты были получены при фенацилировании 4-бензилокси-2,6-лутидина [56]. Смесь реагентов нагревали 5 часов на паровой бане в бутаноле. Из полученной смеси был выделен продукт XXIII, не содержавший бензильной группы. Вероятно, образуется соль XXII, которая частично дебензилируется (ср. аналогичное деметилирование при взаимодействии 2-метоксипиридина с галогенкетонами [26], рассмотренное выше).NaHC03Br СНXXII Выход не указанXXIII 12%XXIV 2%Заметим, что из исходной смеси после обработки раствором гидрокарбоната натрия был выделен индолизин XXIV, причем бензильная группа сохранилась.

Наличие заместителя в положении 3 исходного пиридина нарушает симметрию молекулы. Метальные группы в положениях 2 и 6 становятся неэквивалентными, и поэтому при циклизации полученной соли могут образоваться два разных индолизина.

СН,-QСН3СОСН2ВгСН,X снзBr" СН,СН,В литературе действительно имеется единственный пример такой реакции. При взаимодействии нитролутидина (R=H) и нитроколлидина (Я=СНз) с бромацетоном в ацетонитриле с крайне низкими выходами образуются смеси нитроиндолизинов [57].

3% (R=CH3) 0,6% (R=CH3)Наличие нитрогруппы приводит к снижению нуклеофильности атома азота в пиридине и низким выходам, а из-за сильного осмоления выделение промежуточных солей не проводили. Тем не менее, интересно, что из двух возможных изомеров в обоих случаях наблюдается преобладание 8-нитроиндолизинов, что, возможно, связано с более высокой кислотностью метальной группы находящейся в орто-положении к нитрогруппе.

Подведем краткие итоги. В Таблице 5 нами предпринята (по-видимому, первая) попытка систематизировать данные о выходах 5-метилиндолизинов в реакциях 2,6-лутидинов с а-галогенкетонами. В этой таблице упомянуты те работы, в которых есть описание синтеза солей N-фенацилпиридиния или индолизинов. (Общий выход индолизина во всех случаях дан в пересчете на исходный лутидин.) Как видно, таблица заполнена неоднородно, т.к. в ряде случаев выходы соли и/или индолизина не приводили. Значения выходов (в тех случаях когда их приводили) варьируют от крайне низких до очень высоких.

Отметим, что систематизация данных по реакциям 2,6-лутидинов с бромкетонами несколько затруднена тем фактом, что во многих работах 5-метилиндолизины (или соли 2,6-лутидина) используют вообще не комментируя их способ синтеза. Таких работ довольно много, и они заслуживают краткого перечисления. Реакционную способность 5-метилиндолизинов неоднократно изучали, например, в реакции Вильсмайера [58], нитрозирования [59], [60], ацилирования с целью получения циклазинов [61]. При исследовании направления протонирования и основности индолизинового ядра использовались и 5-метилиндолизины [62, 63]. В одной из работ 2-арил-5-метилиндолизин с 3-(Ы-пиперидил)пропокси-группой в арильном остатке изучался как антагонист Нз гистаминовых рецепторов [64]. Бромид 2,6-диметил-Ы-фенацилпиридиния получали для изучения направления его циклизации под действием бензоилхлорида [65]. Ни в одной из этих работ выход 5-метилиндолизинов или промежуточных солей не был указан.

Таблица 5. Сводные результаты по выходам в реакциях 2,6-диметилпиридинов са- галогенкетонами.

Алкинил- и алкенилпиколины. Помимо случая пиридинов с двумя а-алкильными группами, в реакцию с бромкетоном вводили 2-этинил-6-метилпиридин [66, 67] (выход солей не указан).PhДля R=Ph кроме индолизина был выделен циклазин, причем в условиях реакции превращение индолизина в циклазин не происходит. Авторы предполагают, что циклазин образуется из 2-фенил-5-(фенилэтинил)индолизина. Заметим, что не удалось провести реакцию между 2-винил-6-метилпиридином и фенацилбромидом [60].

Альтернативные методы синтеза индолизинов с углеродным заместителем в положении 5. Низкие выходы 5-метил/алкилиндолизинов при использовании 2,6-дизамещенных пиридинов привели к поиску других методов синтеза таких индолизинов. Подробный обзор этих методов выходит далеко за рамки данного обзора. Тем не менее, кратко упомянем эти методы как альтернативу простой и классической схеме Чичибабина. Обсуждаемые методы можно разделить на несколько стратегий.CD QOI flfKilC(Si)А Б В Г Д ЕСтратегия А. Для построения скелета индолизина по-прежнему используют 2,6-замещенные пиридины, однако реакцию алкилирования стерически затрудненного атома азота делают заключительной внутримолекулярной стадией. Для этого на одном из а-углеродных атомов сначала каким либо путем наращивается цепь. Наиболее старый и известный подход - метод Шольца - взаимодействие 2,6-лутидина и уксусного ангидрида [68, 69].н3сNЗавершающей стадией этой ступенчатой реакции является, по-видимому, перициклическая реакция. Известны и другие примеры наращивания а-углеродной цепи с целью создать электрофильный центр на терминальном атоме, например, следующие.R=H [70] R=Ph [68]СН„MgBrJ[68]Стратегия Б. Для синтеза 5-замещенных индолизинов используют а-монозамещенные соли пиридиния, способные к внутримолекулярной 1,5-циклизации по свободному положению а' [71,72].н3сNВгК2С03R2R1н3сн'Н3С+|N НR2R1"R2R1R1=Ph R2=COPh R1=Me R2=COOMeСтратегия В. Следующая, близкая по механизму стратегия - 1,3-диполярное циклоприсоединение к а-замещенным пиридиниевым илидам. Реакция протекает со стороны, не содержащей а-заместителя [73, 74, 75]:R3 R4R4Стратегия Г. Четвертая стратегия, имеющая ограниченное применение, позволяет вообще не использовать пиридины и основана на наращивании шестичленного цикла к пирролу [76].

С2Н5ОН / HCIз СН,СН3 СН3Стратегия Д. Альтернативным методом синтеза пиридиниевых солей минуя стадию N-алкилирования является рециклизация солей пирилия. Этот метод используется в органическом синтезе для получения а,а'-дизамещенных пиридиниевых солей, которые трудно (невозможно) получить другими методами из-за стерических препятствий [77]. Вкачестве примера можно упомянуть образование перхлората М-этил-2,6-диизопропил-4-метилпиридиния (XXV) [78].XXVсю4Если брать соли 1,5-диалкилпирилия, а в качестве амина использовать соединение со скрытой карбонильной группой, например, диэтилацеталь аминоацетальдегида [79], то образуются соли, способные к циклизации в 5-замещенные индолизины. Такие реакции протекают с выходом около 90%.NH2CH2CH(OEt)2 f^5^ HCI04/CH3C00HOEtR1=H R2=Me R1=H R2=Ph R1=Me R2=MeR2KOH/MeOHПосле удаления защитной группы полученный альдегид под действием метанольного раствора гидроксида калия циклизуется с образованием индолизина.

Интересно, что если заместители во 2 и 6 положениях неэквивалентны, то циклизация протекает региоселективно по менее затрудненному атому [80].

Заметим, что аминокетоны или их производные в данную реакцию не вводили.

Стратегия Е. В литературе описан единственный пример литиирования индолизина по положению 5 и использования образующегося индолизиллития для введения углеродного заместителя в пятое положение [81]:I Л-Ph---Ph THF, TMEDA-4(fb / 2h.

90%PhCO2-Аминопиридины с g-углеродным заместителем.

2-Амино-6-алкилпиридины. Впервые взаимодействие а-галогенкетона и 2-амино-6-метилпиридина с образованием 5-метилимидазопиридина (без указания выхода) описано в патенте [19] в 1931 году.

Смесь 2-амиио-6-метилпиридина и 2-хлорциклогексанона кипятили в спирте 10 часов. Для очистки использовали переосаждение из уксуснокислого раствора бихроматом натрия. Для полученного вещества приведена температура плавления.

Класс 5-метилимидазо[1,2-а]пиридинов стал активно изучаться в 60-х годах прошлого века. Для синтеза использовали следующую общую методику (Метод А): смесь 2-амино-6-метилпиридина и галогенкарбонильного соединения кипятили в подходящем растворителе (спирт, диоксан и д.р.) в присутствии ИаНСОз 10-20 часов. Имидазопиридин выделяли экстракцией из щелочного раствора. В ряде случаев (Метод Б) смесь исходных веществ кипятили без добавления гидрокарбоната натрия, и остаток после удаления растворителя (или выпавший осадок) обрабатывали щелочным раствором.

О,яПри взаимодействии 2-амино-6-метилпиридина с 1,3-дибром- или 1,3-дихлорацетоном в этилацетате без нагревания удалось выделить циклические гидраты XXVI [9,10], однако эти вещества неустойчивы при хранении и легко дегидратируются с образованием солей имидазопиридинов. Дегидратация легко протекает при кипячении (12 часа) в ледяной уксусной кислоте.XXVIнн3с(На1СН2)2СОNNH,Hal = Br 87% Hal = CI 68%89% 81%Отметим, что других данных о выходах промежуточно образующихся солей в литературе нам найти не удалось, поэтому заключение о влиянии стерических факторов на протекание алкилирования можно сделать лишь косвенно, на основании суммарных выходов конечного имидазопиридина. Выходы и условия синтеза 5-замещенных имидазопиридинов приведены в сводной Таблице 6.

Таблица 6. Сводные результаты по выходам в реакциях 2-амино-6-метилпиридина с а- галогенкетонами.

Таблица 7.R2 R1 R1 R2 Выходметил метил 46%этил метил 43%изопропил метил 32%изопропил этил 29%изопропил изопропил 22%Первая проблема амбидентности (экзо/эндо-алкилирование). Как было упомянуто выше, аминопиридин проявляет амбидентность. Наличие заместителя во втором а-положении должно повышать вероятность атаки по экзоциклическому нуклеофильному центру. Действительно, при использовании вторичного галогенкетона удалось выделить продукты реакции по экзоциклическому атому азота [17].XXVIIIРОСЦXXIXТаблица 8.R Выход XXVII Выход XXVIII Выход XXIXСН3 82% 26% 26%CH2CH2Ph 75% 11% 17%При кипячении смеси 2-амино-6-метил или 6-(2-фенилэтил)пиридина и З-бром-2-бутанона в спирте в течение 18 часов и последующей обработке полученной смеси воднымраствором карбоната натрия были получены вещества XXVIII и XXIX. Циклоконденсация вещества XXIX в имидазопиридин XXVIII происходит при кипячении с хлорокисыо фосфора. Заметим, что замена метальной группы на 2-фенилэтильную приводит к двукратному падению выхода (Таблица 8). Кроме того, при замене З-бром-2-бутанона на менее стерически затрудненный бромацетон наблюдается образование только имидазопиридина XXVII, при этом замена метальной группы на 2-фенилэтильную приводит только к 10% падению выхода имидазопиридина.

Вторая проблема амбидентности (C/N-циклизации). Заметим, что чисто теоретически соли 2-амино-6-метил-1-(2-оксоэтил)пиридииия могли бы проявлять амбидентность при замыкании пятичленного цикла, т.е. циклизоваться с участием не только аминогруппы (с образованием имидазопиридина), но и метальной группы (с образованием индолизина).R RОдин пример подобной циклизации действительно обсуждался в 1964 году в работах итальянских ученых [90, 91, 92] при изучении реакции 2-амино-6-метилпиридина с галогенкетонами. В качестве побочных продуктов этой реакции авторами были выделены соединения, которым была приписана структура аминоиндолизина XXXI.

Н3САгNNH2 ЕЮН, К2С03 кипячениеН3СNNH,ВгАгXXXАгСОXXXIОтметим, что образование индолизинов выглядит крайне необычно. К сожалению, кроме данных элементного анализа, ИК- и УФ-спектров авторы не привели других доказательств структуры полученных соединений.

Следует отметить в этой связи, что единственный достоверный случай синтеза 5-алкиламиноиндолизинов - это реакция 8-нитроиндолизинов со вторичными аминами [93]. Реакция протекает по механизму SnH, и наличие нитрогруппы в исходном индолизине обязательно.

Любопытный результат наблюдали при попытке циклизации бромида 2-ацетиламино-1-ацетонил-6-метилпиридина, который был получен при взаимодействии 2-ацетиламино-6-метилпиридина с бромацетоном [94]. Имидазопиридин XXXII образуется в результате необычной циклоконденсации с участием метиленовой и N-ацетильной групп. Заметим, что полученный имидазопиридин не удалось превратить в циклазин.

СН3СОСН2Вгн3с'Nн3сNHА,н3сNaHCO,Nсн3NHо^сн3ВгсоXXXII 53%СН,сн3Н3СNaH, BrCH2C02EtN NHF„H3C N ^NOEt F23%ДБУF FCH, V—OEt98%Аналогичные трансформации наблюдали при использовании 2-трифторацетиламино-6-метилпиридина и этилбромацетата [88].

Заметим, что имидазопиридин с заместителем в положении 5 можно надежно синтезировать альтернативным способом, который позволяет избежать стерических затруднений на первой стадии и получить желаемое вещество с высоким выходом [95].Et3N, МеОН r^N^v-- iy-L^w //BrСН, BrДругие 2-аминопиридины. Кроме 2-амино-6-алкилпиридинов в реакцию с галогеикарбонильиыми соединениями вводили аминопиридины с другими углеродными заместителями в положении 6. Например, метиловый эфир имидазо[1,2-а]пиридин-5-карбоновой кислоты (XXXIII) был получен при взаимодействии бромуксусного альдегида и 2-амино-6-метоксикарбонилпиридина с выходом 50% [96]. В этом случае смесь исходных веществ кипятили в спирте в течение 16 часов (по методу А), причем исходный бромуксусный альдегид получали in situ (гидролизом соответствующего диэтилацеталя).|| BrCH2COR2R1=OMe R2=H 50%R1=OMe R2=C02Et 93% R1=OEt R2=C02Et 67%При использовании этилбромпирувата и проведении реакции по методу Б образуются имидазопиридины XXXIIIb,c [97], причем выходы повышаются, и реакция протекает за 5 часов.

Следует отдельно еще раз отметить, что 5-метилимидазопиридины (в отличие от изоструктурных 5-метилиндолизинов) не удается использовать для синтеза трициклических аза-циклазинов. Между тем, описанные в предыдущем примере имидазопиридины с 5-алкоксикарбонильной группой XXXIII успешно использовались для построения пери-конденсированных трициклических систем XXXIVa,b.

Первоначально это вещество было получено в ходе многостадийного синтеза с низким суммарным выходом. Позднее был предложен альтернативный метод синтеза, начальной стадией которого является реакция 2-амино-6-метилпиридина с этиловым эфиром 2-хлор-3-оксопропановой кислоты с образованием имидазопиридина XXXVIII [101].а-Пиколины с серусодержащим а'-заместителем.

При нагревании в спирте калиевой соли 6-метил-3-пентаноил-2-тиопиридона с п-бромфенацилбромидом был получен соответствующий тиенопиридин [111].

Заметим, что не удалось получить соль при проведении реакции между йодацетоном и 6-метил-2-фенилтиопиридином [112]. Подобные четвертичные соли могли бы служить предшественниками для синтеза индолизинов с атомом серы в положении 5, но положительные примеры получения таких солей не найдены. Имеются, однако, несколько примеров получения 5-алкилтиоиндолизинов с помощью реакции циклоприсоединения к а-замещенным пиридиниевым илидам, генерируемым in situ [113, 114].

Эти превращения напоминают альтернативные стратегии синтеза индолизинов с углеродным заместителем в положении 5, которые позволяют избежать влияния стерических препятствий.б-Алкилпиридоны-2.

Как было отмечено в начале обзора, пиридоны проявляют амбидентность и алкилируются как по атому азота, так и по атому кислорода. Это свойство в полной мере29унаследовал 6-метил-2-пиридон, нередко образующий при алкилировании смесь изомеров. В тех случаях, когда образовывались оба продукта, отнесение структур к N- и О-изомерам проводилось разными (иногда весьма оригинальными) методами. Однако довольно часто авторы выделяли и указывали выход только для одного из возможных изомеров. В таких случаях отсутствие упоминания об образовании второго изомера нельзя расценивать как доказательство региоселективности в рассматриваемой реакции.

6-Метил-2-пиридон (как и его тио-аналог) не вводили в реакцию с а-галогенкетонами, хотя в литературе описан пример взаимодействия его натриевой соли с бромуксусным эфиром [115]. В результате была получена смесь N- и О-изомеров с явным преобладанием продукта N-алкилирования. Для выделения полученный сложный эфир гидролизовали в кислоту.

При взаимодействии серебряной соли 6-метил-2-пиридона и диметилацеталя бромуксусного альдегида продукт О-алкилирования был получен с выходом 55%, в отличие от 6% выхода для натриевой соли [116]. Продукты N-алкилирования в данной работе не выделялись. Заметим, что разнообразные попытки провести циклизацию полученного вещества в 6-метилфуро[2,3-Ь]пиридин окончились неудачей.

В случае использования натриевой соли 5,6,7,8-тетрагидро-2-хинолинона и этилового эфира хлоруксусной кислоты с выходом 41% был получен 1-карбоэтоксиметил-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-он [117].

СкМ = Na 6% М = Ад 55%1) EtONaОЕЮ2ССтроение полученного вещества доказали встречным синтезом из 5,6,7,8-тетрагидрокумарина и этилового эфира глицина, при котором образование О-изомера исключается.

Образование только одного изомера наблюдали в реакции между 6-метил-5-карбэтокси-2-пиридоном и хлорциклогексаноном [118].

01 EtONaОбразование именно О-изомера доказывали с помощью сравнения ультрафиолетовых спектров полученного вещества и 6-метил-5- этоксикарбонил-2-этоксипиридина.

Подробное изучение региоселективности алкилирования было проведено для 4,6-диметил-З-нитро-2-пиридона [119].

СН,Н3СЧ.>ЯN0.

М+BrCH2C0R-МВгН3С'NНМ = К ДМФА М = Na МеОНПри отсутствии заместителя в положении 6 алкилирование в метаноле в присутствии метилата натрия всегда идет по атому азота. При наличии в шестом положении метальной группы йодистый метил и бензилбромид по-прежнему образуют только продукт N-алкилирования, но бромуксусный эфир и фенацилбромид дают смесь О- и N-изомеров. Соотношение изомеров при проведении реакции в различных растворителях приведено в таблице 9. Для определения доли О- и N-изомеров измеряли интегральные интенсивности сигналов в спектрах ЯМР 'Н. Таблица 9. Соотношение О- и N-изомеров.R Доля N-изомера Доля О-изомера Выход N/0 РастворительPh 86,7 13,3 31%/3,7% МеОНPh 91,2 8,8 - ДМФАOEt 82,5 17,5 52% / 2,9% МеОНOEt 80,3 19,7 - ДМФАПри выделении индивидуальных веществ соотношение изомеров несколько меняется в пользу продукта N-алкилирования. Для отнесения получаемых продуктов к О- и N-изомерам был предложен оригинальный метод: сравнение положения сигналов пиридинового протона Н-5 в спектре ЯМР *Н в продуктах алкилирования и в исходном пиридоне. Как оказалось, в отличие от N-изомера, сигнал протона Н-5 в О-изомере смещен в более слабое поле (на 0,6 - 1,4 м.д.) по сравнению с сигналом в исходном пиридоне. Этот эффект авторы объясняют более высокой степенью «ароматичности» в пиридиновом цикле в О-изомере по сравнению с пиридоновым циклом в N-изомере.

В 1976 году Гевальд показал [120], что в реакции натриевой соли 6-метил-3-циан-2-пиридона с фенацилбромидом (R=Ph) образуется смесь N-фенацилпиридона и его О-изомера. Полученную смесь изомеров не разделяли, а сразу проводили циклоконденсацию под действием этилата натрия. О-Изомер образует фуропиридин XLI, а N-изомер -соединение XL:СН3 NH.

Л "уN "Осн,н3сCNN НОчевидно, что индолизинон XLa таутомерен 5-гидроксииндолизину XLb. Позднее, в 2000 г. эта схема была использована для синтеза широкой серии индолизинонов XL с различными заместителями R в положении 2 [121]. Выходы индолизинонов не превышают 40%. Аналогичным образом из соответствующих цианпиридонов были получены вещества XLII [122] и XLIII [123].R2 IHNн3сR1',NHXLIVОтметим, что среди продуктов алкилирования 6-метилпиридонов, а также образующихся из них фуропиридинов, встречаются биологически активные вещества. Так, Nалкилпиридоны XLIV (синтез которых включает алкилирования 6-метилпиридонов эфирами галогенуксусной кислоты) являются ингибиторами тромбина [124]. В ряду фуропиридинов гомолог, полученный на основе О-алкилирования 6-метилпиридона проявляет противоопухолевую активность [125].

5-алкокси(гидрокси)индолизины. Как было рассмотрено выше, лишь в одном случае реакция 6-метилпиридона с галогенкетонами приводит к построению скелета индолизина с оксо-группой в положении 5. Других примеров получения 5-гидрокси- либо 5-алкоксииндолизинов не имеется. Упоминается, что при попытке провести реакцию между йодацетоном и 6-метил-2-(3-метоксифенокси)пиридином соль не образуется [126]. Более подробный анализ литературы показал, что примеров получения индолизинов с атомом кислорода в положении 5 крайне мало, а используемые стратегии весьма разрознены.

Как и в случае 5-118-индолизинов для получения 5-110-индолизинов использовали реакцию циклоприсоединения [114].BrCH2COCHN2аДМАД, Rh2(OAc)4 N ОN2ch^JMe02CМе02СОписана реакция литиевой соли пиррола с циклобутендионом для синтеза индолизина с четырьмя кислородсодержащими заместителями в пиридиновом фрагменте [127].

2-Галоген-6-метилпиридины.

Второй описанный в литературе 5-галогензамещенный индолизин был получен циклоприсоединением ацетилендикарбонового эфира к илиду N-фенацил-б-бромпиридиний бромида [130]Гг №Br ВгЕ = СО,MeОбсуждение результатовВведение.

Иидолизины представляют собой важный и интересный класс гетероциклических соединений, и их производные находят широкое применение в качестве фотоматериалов, красителей, кроме того эти вещества проявляют разнообразную биологическую активность. Хотя сами индолизины в природе практически не встречаются, гидрированное ядро индолизина входит в состав ряда природных алкалоидов (например, конирина), и такие алкалоиды и их аналоги нередко получают на основе ароматических систем.

Индолизин изомерен индолу, а их химические формулы изоструктурны (обе структуры можно рассматривать как аза-индены):Производные индола, в свою очередь, входят в состав многих природных и биологически активных веществ и лекарственных препаратов. Неудивительно, что с самого своего рождения химия индолизинов нередко рассматривалась через призму сходства этих двух изоструктурных гетероциклов. Зачастую синтез замещенных индолизинов осуществляли именно с целью получить структурный аналог биологически активного индолыюго соединения. В отдельных случаях подобный биоизостеризм между индолизинами и индолами действительно обнаруживается.

Синтез тех или иных индолизиновых биоизостеров соответствующих индолов сдерживается ограниченностью путей синтеза индолизинов. Рассмотрим, например, производные 4-замещенных индолов, среди которых найдено несколько психотропных препаратов:OR' R"ПСИЛОЦИН ПСИЛОЦИБИН пиндололR-H, R'=OPO(OH)2, R'=CH2(CHOH)CH2NH-iPrR"=CH2CH2NMe2 R"=CH,CH,NMe,) R"=HHКак видно, все эти вещества относятся к ряду 4-гидрокси(алкокси)индолов. Индолизины, которые были бы изоструктурными аналогами для таких индолов, можно получить мысленным перемещением атома азота в мостиковое положение, т.е. они должнысодержать соответствующий заместитель (гидрокси- или алкокси- группу) в положении 5 или 8:ORORХотя при таком "перемещении" атома азота в мостиковое положение в биоизостерах исчезнет NH-группа и произойдет перераспределение двойных связей в скелете, тем не менее общий изоструктурный аза-инденовый характер сохранится. Интересно, что 8-гидрокси(алкокси)индолизины были синтезированы в конце 80-х годов и проявили биологическую активность, в том числе, по отношению к рецепторам мозга [131, 132]. Нас заинтересовало, насколько широко представлен класс индолизинов, содержащих в положении 5 гидроксильный или алкоксильный остаток.

Выяснилось, что индолизины с одним кислородсодержащим заместителем в положении 5 практически неизвестны, хотя единичные примеры структур полигидроксииндолизинов описаны. Более обширный поиск показал (см. Литературныйобзор), что весь класс замещенных индолизинов с гетероатомом X в положении 5 (X = О, S, N, Hal) крайне мало исследован по причине 5" " неразработанности единой удобной стратегии синтеза соединенийX этого подкласса.

Существует ограниченное число стратегий сборки индолизинового ядра, причем, как правило, синтез индолизинов осуществляют из пиридинов путем надстройки пиррольного фрагмента. Наиболее популярным методом, позволяющим получать самые разнообразные замещенные индолизины, является метод Чичибабина (Схема 1) -циклоконденсация 2-алкилпиридинов с а-галогенкарбонильными соединениями:Схема 1.Hal RПутем варьирования заместителей в пиридине и галогенкарбонильном соединении удается гибко варьировать природу заместителей в различных положениях индолизинового ядра. Исключение составляют лишь 5-замещенные индолизины (Схема 2), для синтеза которых требуются стерически затрудненные 2,6-замещенные пиридины:Схема 2.RRRXXXВ Литературном обзоре мы провели тщательный поиск всех доступных примеров использования 6-замещенных 2-метил(алкил)пиридинов в реакции Чичибабина (более точно, в реакциях с а-галогенкарбонильными соединениями) для синтеза индолизинов и обнаружили три необычных литературных примера (Схема 3), в которых гетероатом (галоген, амино- либо оксо-группу) удается ввести в положение 5 индолизина по схеме Чичибабина.

Напомним эти примеры подробнее.

В первом примере 5-аминозамещенный индолизин I был получен из 2-амино-6-метилпиридина в качестве примеси к основному продукту - имидазопиридину. Во втором примере (одной из первых работ Чичибабина) 2-хлор-6-метилпиридин превращали в 5-хлориндолизин II. В обоих случаях не имелось четких доказательств структуры получаемых продуктов. В третьем примере при фенацилировании и циклизации замещенного пиридона было выделено вещество III, таутомерное 5-гидроксииндолизину (индолизинон-5). Позднее, в 2000 г. эта же схема была использована для синтеза широкой серии индолизинонов с различными заместителями R. Заметим, что строение и таутомерия в ряду 5-гидроксииндолизинов не изучались; не вводился в аналогичную реакцию и простейший 6-метилпиридон-2. Отдельно отметим, что ни в одном из этих примеров промежуточный продукт N-алкилирования пиридина выделен не был.

Схема 3.б 41ОНТаким образом, индолизины с гетероатомным заместителем в положении 5 остаются малоизученным классом соединений, а изучение возможности их синтеза по схеме Чичибабина - с совершенной очевидностью - требует дополнительных исследований и является актуальной проблемой химии гетероциклов. Понятно, что первая стадия реакции на Схеме 2 - фенацилирование 2,6-дизамещенных пиридинов -должна протекать с трудом по причинам стерического характера. Тем не менее, стерические факторы не следует переоценивать, поскольку (см. сводные таблицы в Литературном обзоре) такие пиридины нередко вступают в реакции с галогенкетонами с приемлемыми (>50%) выходами.

Заметим, что метод Чичибабина является общим и практически важным методом получения индолизинов, а бромкетоны и 2-замещенные-6-метилпиридины - доступные соединения на основе коммерчески доступных кетонов и 2-амино-6-метилпиридинов.

Таким образом, выяснение границ применимости и препаративной значимости схемы Чичибабина для получения 5-замещенных индолизинов - актуальная, практически значимая и по-прежнему современная научная задача, которая требует дальнейшего изучения.

В этой связи, начальная постановка задачи настоящей работы состояла в изучении возможности синтеза 5-замещенных индолизинов реакцией галогенкетонов с 2-замещенными-6-метшпиридинами.

Исследование реакций галогенкетонов с 2-замещенными-6-метилпиридинами.

Анализ примера №1.

На первом этапе мы попытались воспроизвести реакцию 2-амино-6-метилпиридина с фенацилбромидами с целью проверить, возможно ли образование индолизинового ядра таким путем. Как определить, образуется ли индолизин (хотя бы в качестве примеси) в этой реакции? Хорошо известно, что весьма чувствительным тестом на индолизины является цветная проба Эрлиха. Реактив Эрлиха (гидрохлорид п-диметиламинобензальдегида) широко используется в практической химии гетероциклов, поскольку легко конденсируется с пи-избыточными системами (пирролом, индолом, индолизином), образуя производные разного цвета для разных гетероциклов. В случае индолизинов конденсация протекает по свободному положению 3 или 1 с образованием красителей с интенсивно синей или фиолетовой окраской [133].

Мы попытались воспроизвести данные работ [90, 91, 92], хотя в них не были указаны детальные условия реакции и способы обработки реакционных смесей. Оказалось (Схема 4), что при кипячении аминопиколина 1 и и-нитрофенацилбромида 2а в присутствии поташа в метаноле (7 ч) или в этаноле (>30 ч) реакционная смесь по данным ТСХ вообще не содержала веществ, дающих окраску с реактивом Эрлиха. После обработки смолообразного остатка кислотами и нейтрализации полученного раствора было выделено с низким выходом (10-20%) единственное вещество, структура которого, по данным спектра 'Н ЯМР соответствовала имидазопиридину 3: Схема 4. 2аПроведение реакции в бензоле или ацетоне (без добавления К2СО3) привело к образованию осадка, который оказался гидробромидом исходного аминопиколина. Возможно, итальянские авторы приняли за производное индолизина какое-то другое вещество. Хорошо известно, что под действием оснований (органических или неорганических) бромкетоны вступают в реакции самоконденсации, например, с образованием 1,2,3-триацилзамещенных циклопропанов [134]. Можно предположить, что именно такого типа продукты держали в руках эти исследователи.

Мы решили модифицировать исходный аминопиколин 1 и попытались провести аналогичную реакцию с 2-ацетиламино-6-метилпиридином (4), Схема 5. Мы рассчитывали, что ацетиламиногруппа во-первых, несколько понизит основность пиридинового атома азота, а во-вторых, может затруднить замыкание имидазольного цикла в промежуточно образующейся пиридиниевой соли IV. (Отметим, что образование интермедиата, аналогичного соли IV отмечалось в реакции с бромацетоном, см. Литературный обзор.)Ar = /7-N02-CsH,Ar6' '4Схема 5.

2аВгСН2СОАг41%Вг" Ас2 6 4ИНДОЛИЗИНЫ3Оказалось, однако, что соль IV в условиях реакции подвергается спонтанной циклизации с образованием бициклического гидрата 5. Такое строение продукта реакции однозначно следует из данных спектра ЯМР 1Н, где сигналы протонов СНг-группы проявляются не в виде синглета (ожидаемого для соли IV), а в виде мультиплета из-за орто-расположенных заместителей в положении 2 бицикла 5. Полученное вещество подвергается осмолению под действием оснований, однако в растворе НС1 легко ароматизуется в имидазопиридин 3.

Таким образом, получить производные индолизина по реакции аминопиколинов с галогенкетонами не удается. Хотя реакция и осложнена побочными процессами (из-за высокой основности субстрата), но легкое замыкание имидазольного цикла препятствуют образованию индолизинового кольца.

Анализ примера №2.

На следующем этапе мы решили изучить возможность получения 5-галогениндолизинов по реакции 2-галоген-6-метилпиридинов с бромкетонами, взяв в качестве прототипа патент Чичибабина [37]. Нам представлялось важным выделить промежуточные четвертичные соли, содержащие одновременно а-галоид- и а-метильную группу в пиридиновом кольце. Такие соединения могли бы сами по себе служить интересными объектами исследования (например, в реакциях с моно- и бифункциональными нуклеофилами).

В качестве субстратов мы выбрали доступные 2-хлор- и 2-бром-6-метилпиридины (6, 7) легко получаемые (Схема 6) диазотированием продажного 2-амино-6-пиколина 1.

Схема 6.N CI Н3С N6 1 7Трудно ожидать, чтобы стерические или электронные причины служили драматическим препятствием первой стадии реакции: метилирование пиридинов 6, 7 хорошо известно [135], причем изучение кинетики реакции неожиданно показало более высокую скорость алкилирования хлор-, чем бром-производного [136], в противоположность основности этих галоидпиколинов. Как известно, реакции кватернизации пиридинов легко протекают на холоду или при нагревании в подходящих растворителях, в которых образующиеся ионные соединения нерастворимы.

Полученный продукт оказался смесью двух ионных соединений, которую удалось разделить возгонкой в вакууме. Летучий компонент представлял собой гидробромид исходного 2-бром-6-метилпиридина (7а); он легко превращался в исходный пиридин 7 под действием основания и был идентичен по свойствам соли, получаемой пропусканием газообразного НВг в эфирный раствор бромпиколина 7. Нелетучий компонент оказался бромидом оксазолопиридиния 8Ь1.

Схема 7.

В спектре ЯМР 'Н соединения 8Ь1 присутствовали сигналы метальной группы и протонов пиридинового кольца, а также фенильного остатка. Кроме того, имелся слабопольный синглет оксазольного кольца при 8,48 м.д. УФ-спектр соединения 8Ь (получено из 8Ь1 действием хлорной кислоты) был практически идентичен спектру низшего гомолога (см. Рис. 1). Подробное доказательство структуры бромида 8Ь1 и его встречный синтез обсуждаются в следующем разделе.•ш—I—ЬЧ—I—I—I—f—I—I—I198.8 220.® 250.8, 288.8 318.0 348.0 HaveleMth nil.

Рис. 1.УФ спектры вещества 8b и его низшего гомолога.

Попытаемся объяснить несколько неожиданное образование бицикла 8. Из литературы известно, что под действием третичных аминов соли М-фенацил-2-бромпиридиния VI, получаемые из 2-галогенпиридинов и галогенкетонов, способны подвергаться внутримолекулярной циклизации с образованием солей оксазоло[3,2-а]пиридиния VIII [5] через стадию образования енол-бетаинов VII:Схема 8.VI VII VIIIПравомерно было предположить, что и для гомологичной соли V, образования которой мы ожидали, могла протекать аналогичная циклоконденсация (Схема 9). В качестве же основания, способствующего енолизации N-фенацильной группы и вызывающего последующую циклизацию, мог выступать исходный 2-бром-6-метилпиридин 7. В этом случае продуктом реакции должен явиться неизвестный ранее гомолог солей VIII -бромид 2-фенил-5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния (8Ь1), а побочным продуктом -именно гидробромид исходного пиридина 7а:Схема 9.

Н3СГ NHal.0HalN -на, Br"Ph6 : Hal = CI7 : Hal = BrPhHal6,7Аналогичный результат был получен и в реакции хлорпиколина 6 с фенацилбромидом 2Ь; в этом случае соль оксазолопиридиния 8Ь вновь была выделена и охарактеризована в виде перхлората 8а. В реакции галогенпиколинов 6,7 с другим галогенкетоном - п-бромфенацилбромидом 2с также наблюдалось образование смеси солей. В этом случае, однако, образующуюся соль оксазолопиридиния не удалось очистить возгонкой: соль оказалась термически нестабильной и при нагревании смеси заметно разлагалась.

Поиск прототипа к примеру №3.

Изучение фенацилирования 6-метил-пиридона-2. Как отмечалось выше (Схема 3) 6-метилпиридоны-2 могут служить перспективными предшественниками малоизученных 5-гидроксииндолизинов и таутомерных им индолизинонов-5 (структура III на Схеме 3). Заметим, что хотя фенацилирование простейшего пиридона описано (см. Литературный обзор), реакции с бромкетонами его гомолога 6-метилпиридона-2 (9) не изучались.

Обсуждаемый тип реакций уже нельзя отнести к синтезу индолизинов по схеме Чичибабина. Возможная стратегия получения индолизинола X (или его оксо-таутомера) из метилпиридона 9 (Схема 10) требует решения двух проблем. Во-первых, необходимо получить в чистом виде продукт N-фенацилирования пиридона 9 (соединение IX).

Схема 10.BrCH2COArА■АгВ этом случае возникает проблема селективного N/O-фенацилирования, причем стерический фактор - наличие метальной группы - может благоприятствовать образованию нежелательного О-фенацил-изомера. Во-вторых, не вполне очевидна СН-кислотность метальной группы в соединении IX, а следовательно, сама возможность замыкания индолизинового бицикла X.

Оказалось, что фенацилбромид 2Ь реагирует с метилпиридоном 9 и его натриевой солью 9а с образованием большого числа смолообразных продуктов. Тем не менее, в аналогичных реакциях другого галогенкетона - л-бромфенацилбромида 2с с самим пиридоном 9 в ацетонитриле (либо с натриевой солью пиридона в ДМФА) нам удалось выделить и препаративно разделить два вещества, спектральные свойства которых отвечали N-фенацилпиридону 10с и его О-изомеру 11с.сн лл2с, Юс, 11с : Аг = п-ВгС6Н4 3Данные спектров ЯМР 'Н соединений 10а, 11а не позволяли однозначно отнести эти изомеры к продуктам О- или N-фенацилирования. Эффективным средством различить изомеры оказались спектры ИК (Таблица 1) и УФ (Рис. 2) в сопоставлении со спектрами низшего гомолога Ы-(«-бромфенацил)пиридона-2 (Х1а).

Рис. 2. УФ спектры веществ 10с и Х1а. ** Соединения Х1а,Ь любезно предоставлены к.х.н. Д. А. Майбородой.

УФ-спектр одного из полученных изомеров 10с был практически идентичен спектру низшего гомолога Х1а (см. Рис. 2), что говорило в пользу расположения в нем фенацильной группы у атома азота. Этот же изомер показывал в ИК спектре двехарактеристические частоты колебаний как амидной группы пиридона (1675 см"1), так и карбонильной (1702 см"1) группы. (У низшего гомолога Х1а - 1675 и 1707 см1, соответственно.) У продукта 11с, отнесенного к О-изомеру, наблюдалась одна ожидаемая частота колебаний лишь для карбонильной группы (1725 см-*).

Таблица 1. Данные ИК спектров соединений 10,11 и модельных структур XI. Ph 4-BrC6H4 Соединение Xlb 10b XIa Юс 11сй * X S g б о vc=o(фенацил) 1719 1708 1707 1702 1725vc=o (амид) 1677 1670 1675 1675 В спектре ЯМР *Н О -изомера 11с (в CDCI3) наблюдался редкий эффект полного наложения двух дублетов протонов 3-Н и 5-Н, приводящий к необычному четко выраженному псевдо-дублету удвоенной интенсивности. (Сигналы протонов 3-Н и 5-Н в простейшем модельном прототипе О-алкилирования - 2-метокси-6-пиколине (12) также различаются незначительно.) Съемка спектра О-изомера 11с в трифторуксусной кислоте позволила "развести" единый сигнал на два перекрывающихся дублета.

Изучение фснацилирования 6-метил-2-метоксипиридина. Полученныйрезультат показал, что фенацилирование пиридона протекает неселективно и не является препаративной реакцией, что побудило нас изучить реакцию фенацилирования метоксипиколина 12, где атака фенацилбромида может направляться исключительно по атому азота. Ранее было показано, что реакция 2-метоксипиридина с фенацилбромидами приводит именно к N-фенацилпиридонам (см. Литературный обзор). Стерические трудности, по-видимому, не должны оказывать серьезного влияния. В частности, сходный с метоксипиколином 12 (по стерическому окружению атома азота) 2-метоксихинолин фенацилируется с выходом 38% [26].

Оказалось, что метоксипиколин 12 реагирует с и-бромфенацилбромидом 2с в ацетонитриле с приемлемыми выходами, образуя вещество, идентичное по свойствам изомеру 10с, которому выше мы приписали строение Ы-(и-бромфенацил)-6-метилпиридона-2 (Схема 12). Аналогичным образом, как оказалось, реагирует и незамещенный фенацилбромид 2Ь, образуя желаемый >{-фенацил-6-метилпиридон-2(10b). ИК спектры последнего вновь оказались весьма сходными со спектрами соответствующего низшего гомолога Xlb), см. Таблицу 1.

Схема 12.

ВгСН2СОАГН3С N ОМе122,10а : Ar = /t-N02C6H4 2,10b :Ar=Ph 2,10с : Ar = /7-ВГС6Н4 2,10d : Ar= n-CIC6H4 2,10e : Ar = 3,4-CI2C6H3Успешно протекает эта реакция и при использовании других фенацилбромидов с образованием 6-метил-М-фенацилпиридонов-2 10. Величины химических сдвигов, мультиплетность, КССВ сигналов в спектрах ЯМР 'Н, выходы и температуры плавления полученных веществ приведены в Таблице 2.

Встречный синтез солей оксазоло[3,2-а]пиридиния 8. Найденную нами удобную стратегию получения N-фенацилпиридонов из метоксипиколина (Схема 12) можно применить к синтезу солей оксазолопиридиния (например, соединения 8Ь). Из литературы известно (Схема 13 [26]), что одной из стратегий получения солей VIII (помимо конверсии солей VII) является кислотная циклизация N-фенацилпиридонов под действием серной кислоты:ОНСхема 13.H2so4нсю4Соли оксазолопиридиния обычно удобнее выделять в виде малорастворимых перхлоратов. Применив эту стратегию к пиридонам 10а-е (Схема 14) мы успешно получили соли 8а-е, которые являются гомологами солей VIII.

Схема 14. • ОNСН,1) H2so4Ar 2) HCI04СН3 CI04Ar = n-N02C6H48,10а8,10b : Ar = Ph 8,10c 8,1 Od8,1 Oe : Ar = 3,4-CI2C6H3Ar = n-BrC6H4 Ar = n-CIC6H4108Величины химических сдвигов, мультиплетность сигналов в спектрах ЯМР 'Н, выходы и температуры плавления полученных веществ приведены в Таблице 3.

Таблица 4. Выборочные длины связей d (А) в молекуле 8а.

Связь 0(1)-С(2) С(2)-С(3) C(3)-N(4) N(4)-C(5) С(5)-С(6)d, А 1.400(13) 1.361(14) 1.428(14) 1.389(13) 1.387(15)Связь С(6)-С(7) С(7)-С(8) С(8)-С(9) N(4)-C(9) С(9)-0(1)d, А 1.406(14) 1.397(14) 1.397(15) 1.390(12) 1.373(12)Рис. 3. Строение вещества 8а по данным РСА.* Выражаю глубочайшую благодарность к.х.н., ст.н.с. В.Б. Рыбакову и к.х.н., м.н.с. Д.В. Альбову за рентгеноструктурный анализ всех соединений, описанных в работе.

Чтобы полностью избежать сомнений по поводу структуры бромида 2-фенил-5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния (8Ь1) (полученного ранее из бромпиколина 7), мы воспользовались предоставившейся возможностью окончательно доказать его строение. Для этого бромид 8Ь1 был переведен в малорастворимый перхлорат 8Ь. Соль 8Ь оказалась идентичной по температуре плавления и данным ИК-спектра (область "отпечатков пальцев") перхлорату, полученному из соответствующего фенацилпиридона 10Ь встречной циклизацией по Схеме 14.

Краткие итоги. Как мы убедились, стратегия фенацилирования а-пиколинов, содержащих в другом а-положении атомы азота (амино- и ацетиламино-группы), галогена (хлор, бром), или кислорода (гидрокси- и алкокси-группы) не приводит к получению желаемых 5-замещенных индолизинов. Причины этих неутешительных результатов в каждом из трех случаев разные.

Аминопиколин (из-за повышенной нуклеофильности аминогруппы по сравнению с метальной) в реакциях с фенацилбромидами селективно циклизуется в имидазопиридины, причем попытка снизить нуклеофильность аминогруппы путем ее ацилирования не приводит к успеху.

В случае галогенпиколинов медленная стадия кватернизации осложняется быстрым депротонированием и самоконденсацией образующегося илида, что вообще исключает возможность выделения промежуточных солей и желаемых индолизинов.

В случае фенацилирования 6-метилпиридонов-2 нам удалось разделить N- и О-изомеры, четко доказать их строение спектральными методами, а также встречным синтезом. Между тем, N-фенацилметилпиридоны 10 оказалось невозможным превратить в устойчивые производные 5-гидрокси(оксо)индолизина.

Единственным синтетически удобным превращением, найденным нами в данной части работы, явилась двухступенчатая конверсия 2-метокси-6-метилпиридинов в ранее неизвестные 5-СНз-гомологи ароматической системы оксазоло[3,2-а]пиридиния.

Реакционная способность солей оксазоло[3,2-а]пиридиния (анализ литературы).

Как было показано в предыдущем разделе, наиболее значимым результатом исследования реакций 6-замещенных 2-пиколинов с бромкетонами явился простой подход к синтезу ранее неизвестных солей 2-арил-5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния 8. Гетероциклическая система оксазоло[3,2-а]пиридиния представляет собой ароматический катион, обладающий высокой реакционной способностью по отношению к разнообразным нуклеофилам. Для того, чтобы оценить возможный синтетический потенциал полученныхнами гомологичных солей 8 этой системы, кратко рассмотрим известные способы синтеза солей оксазоло[3,2-а]пиридиния и основные черты их реакционной способности.

Впервые синтез солей оксазоло[3,2-а]пиридиния VIII был осуществлен Бредшером в 1964 г. действием концентрированной серной кислоты на М-фенацилпиридоны-2 [25, 26]. Позднее Бредшер [5], а также Кренке [6] обнаружили другой способ получения этой системы реакцией 2-галоген-1-фенацилпиридиния с третичными аминами (триэтил амином, ^Ы-диметиланилином, этилдиизопропиламином или а-пиколином).

Оба этих способа мы уже упоминали выше (Схема 13). К этим методам можно добавить еще два (Схема 15): многостадийная стратегия наращивания пиридинового цикла на оксазольный [137], а также замыкание оксазольного цикла на основе 2-(винилокси)пиридина [138]:Реакции солей VIII с нуклеофилами изучены достаточно широко. Как правило, при действии нуклеофилов происходит раскрытие оксазольного кольца, причем реакция может сопровождаться замыканием нового цикла. Примеры подобных превращений приведены на Схеме 16. Так, при продолжительном кипячении соли Villa (R=Ph) в бутиламине происходит трансформация оксазольного цикла в имидазольный с образованием 1-бутил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридиния; с анилином аналогичная рециклизация не происходит. При кратковременном кипячении в бутиламине (10 минут) удается выделить интермедиат этого превращения - циклический гидрат XII, который под действием полифосфорной кислоты дегидратируется и ароматизуется. Образование солей имидазо[1,2-а]пиридиния происходит и под действием других первичных аминов [139]. В реакции со щелочью образуется Н-фенацилпиридон-2 (XIII) практически с количественным выходом [6]. Действием фосфор- и мышьяк-содержащих нуклеофилов удается синтезировать достаточно редкие азолопиридины XIVa,b [140].^ «/ Л 1 1*1 4 СсXч.

Схема 16.rrsfXVIIR,= Bu, C6H5CH2XIIIРяд результатов на Схеме 16 был впервые получен в нашей исследовательской группе. В частности, было показано, что соль Villa под действием нитрометана (в присутствии К2СО3) рециклизуется в 1-нитро-2-фенилиндолизин XV [141], а в реакции с раствором аммиака в ДМФА происходит образование 2-фенил[1,2-а]имидазопиридина XVI с выходом 63% [142]. Под действием раствора гидросульфида натрия в ДМФА из соли Villa с выходом 90% образуется М-фенацилпиридинтион-2 XVII [142].

Как видно, атака нуклеофилов направляется по мостиковому положению 9 с раскрытием оксазолыюго ядра, причем реакция либо останавливается на стадии открытого интермедиата (тион XVII, пиридон XIII) либо происходит замыкание нового цикла (азолыюго или пиррольного) с участием привнесенного нуклеофила (Схема 17): Схема 17.„.А.сю4X = S, О X = N, Р, As, NR+, CN02В реакции соли Villa с натриевой солью ацетилацетона с выходом 55% образуется 1-ацетил-2-метил-3-бензоилиндолизин XVIII [143].(MeCO)jCHNa*VillaКак видно, и в этом случае атака происходит по атому С9, однако электрофильный фрагмент привнесенного реагента выступает центром взаимодействия с метиленовой группой.

Направление атаки нуклеофила не всегда протекает по положению 9. Взаимодействие соли Villa с метилатом натрия в метаноле (Схема 19) приводит к кеталю XIX [144]. Такой результат объясняли тем, что атака происходит по атому С2.

Схема 19.VillaДругим исключением является реакция солей Villa,с со вторичными аминами. В этом случае атака амина происходит по атому С5, приводя к раскрытию пиридинового цикла и образованию 1-амино-4-(5-арилоксазолил-2)бутадиенов XX [142] [145]. Схема 20.NR2HVilla,ba Ar=Ph; b Ar=n-N02C6H4 XXТаким образом, система оксазолопиридиния проявляет амбидентность и может взаимодействовать с нуклеофилами различным образом, причем направление нуклеофилыюй атаки зависит от природы нуклеофила.

Полученные нами соли 5-метилоксазолопиридиния 8 могли бы представлять интерес для расширения круга объектов, получаемых при раскрытии и рециклизации бициклического катиона оксазолопиридиния. В особенности интересно было изучить реакции гомологов 8 со вторичными аминами, например, для изучения стереохимии образующихся диенов (в случае, если бы раскрытию подвергалось пиридиновое кольцо). Интересно было выяснить и более общий вопрос: как влияет 5-метильная группа на направление атаки нуклеофила. Во-первых, наличие этой группы у атома С5 может привести к стерическим затруднениям для атаки по этому атому и, как следствие, к изменению направления нуклеофильной атаки (например, для случая вторичных аминов). Во-вторых, 5-СНз-группа расположена в а-положении к пиридиниевому атому азота, а следовательно, может обладать повышенной СН-кислотностыо и проявлять свойства нуклеофильного центра.

Реакция солей 5-метилоксазоло[3,2-а]ииридиния 8 со вторичными аминами.

Реакция соли 8а с пиперидином. Изначально мы предполагали, что соли 5-метилоксазолопиридиния 8 в реакции со вторичными аминами будут вести себя подобно низшим гомологам, т.е. подвергаться раскрытию пиридинового кольца с образованием 1-амино-4-(5-арилоксазолил-2)бутадиенов XX (Схемы 20, 21). Известно [145], что при протекании реакции 2-(я-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридиния VHIb с пиперидином образующийся диен ХХЬ имеет интенсивную вишнево-фиолетовую окраску (которую связывали с внутримолекулярным переносом заряда от нитрогруппы к аминогруппе в сопряженной системе ХХЬ).ОN НО13аОказалось, что при кипячении перхлората 2-(л-нитрофенил)-5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния (8а) в пиперидине в течение 15 минут образуется новое вещество с интенсивной красной окраской. Этот результат мог свидетельствовать о получении бутадиена ХХс, но цвет полученного вещества 13а не совпадал с вишнево-фиолетовым цветом низшего гомолога ХХЬ. Электронный спектр соединения 13а показал наличие двух интенсивных (lge>4) полос поглощения (Хмакс при 263(4,48) и 360(4,33) нм) и заметно отличался от спектра низшего гомолога ХХЬ (Хткс при 350(4,32) и 462(4,36) нм) [145]. Маловероятно, чтобы такой сдвиг происходил при замене водорода на метальную группу.

В спектре !Н ЯМР полученного вещества 13а наблюдалось появление сигналов пиперидинового фрагмента, однако, ни по числу, ни по характеру сигналов полученный спектр не соответствует диену ХХс (в котором должны присутствовать сигналы диеновых протонов в области 5-7 м.д. и синглет метальной группы). Вместо этого наблюдается исчезновение сигнала метальной группы и появление нового сигнала в ароматической области. Сохранились (сместившись в сильное поле) три сигнала пиридинового кольца, а сигналы арильного фрагмента остались практически без изменений.

В масс-спектре полученного вещества наблюдается молекулярный ион с массой 321. Такое значение молекулярного веса соответствует веществу, которое получено из катиона оксазолопиридиния 8а, путем присоединения молекулы пиперидина и отщепления молекулы воды.

Единственным объяснением наблюдаемых фактов (исчезновение метальной группы, отщепление воды, появление нового ароматического синглета, вхождение амина) является предположение о вероятно произошедшем разрушении оксазольного цикла и формировании нового пиррольного кольца с вовлечением метальной группы с образованием аминоиндолизина 13а (Схема 22):Косвенным доказательством образования скелета индолизина является появление темно-синей окраски при взаимодействии полученного вещества с п-диметилбензальдегидом (см. обсуждавшийся выше классический тест Эрлиха на индолизины).

Индолизиновый тип структуры 13а полностью соответствует наблюдаемым сигналам в одномерных и двумерных спектрах ЯМР !Н и С, NOESY, HSQC и НМВС. Так, в 2D-cneKTpe NOESY наблюдаются кросс-пики протонов и-нитрофенильного фрагмента с обоими протонами пиррольного цикла 3-Н и 1-Н, последний из них пространственно близок к протону 8-Н и в связи с этим регистрируется соответствующий кросс-пик 1-Н8-Н. Остальные протоны относятся исходя из их мультиплетности. Отнесение углеродов, непосредственно связанных с протонами константой спин-спинового взаимодействия (КССВ), вытекает из 2D-cneKTpa HSQC. Четвертичные атомы углерода определяются из 2D корреляционного спектра НМВС путем нахождения кросс-пиков, реализующихся через дальние протон-углеродные КССВ.

Съёмка спектра вещества 13а в трифторуксусной кислоте дополнительно подтверждает индолизиновую структуру. Известно, что индолизины в кислой среде протонируются по атому Сз, что приводит к характерному изменению положения и интенсивности сигналов в спектре *Н ЯМР [146]. (Обычно ароматический синглетСхема 22.протона 3-Н исчезает и появляется синглет З-СНг-группы в более сильном поле в интервале 5-6 м.д.).

Схема 23.CFjCOOHВ спектре ЯМР индолизина 13а в трифторуксусной кислоте наблюдается исчезновение сигнала синглета 3-Н и появление синглета с интенсивностью 2Н при 5,62. Интересно, что атаке протона подвергается именно пиррольный цикл (Схема 23), а не аминогруппа (т.к. при протонировании по пиперидиновому атому азота интенсивность сигнала 3-Н осталась бы без изменений).

Реакция соли 8а с другими вторичными аминами. Для расширения круга изучаемых веществ мы провели реакцию соли оксазолопиридиния 8а с другими вторичными аминами.

Схема 24. |!|-О /==\Аминb Гексаметиленимин с Диэтиламин d Морфолин е Пирролидин f N-МетилпиперазинКак оказалось, реакция протекает аналогично и с хорошим выходом (Таблица 5), приводя к получению новых 5-аминоиндолизинов 13b-f. Реакция протекает при кипячении в течение 15 минут. Выход несколько снижается лишь при использовании диэтиламина. Во всех случаях, после добавления амина к раствору исходной соли мгновенно появляется интенсивная оранжево-красная окраска, которая по мере протекания реакции становится менее насыщенной.

Таблица 6. Данные УФ-спектров 5-замещенных индолизинов 13a-d.

13а 13Ь 13с 13d^макс, HM (lge) 263(4,48) 360(4,33) 262(4,54) 358(4,36) 261(4,55) 358(4,27) 263(4,72) 360(4,25)Таблица 7. Данные масс-спектров 5-замещенных индолизинов 13a-f.№ m/z (%)13а 321 (100) [М+]; 292 (71); 238 (79); 192 (33); 96 (24)13d 323 (100) [М+]; 266 (40); 238 (48); 191 (23)13b 335 (100) [М+]; 292 (71); 238 (38); 192 (19)13с 309 (78) [М+]; 280 (100); 266 (32); 238 (27); 234 (28); 191 (18)13f 336 (53) [М+]; 266 (100); 238 (12); 220 (9)1 Зе 307 (100) [М+]; 279 (57); 238 (82); 192 (22); 96 (16)Хотя все полученные вещества были кристаллическими, лишь в случае 5-гексаметиленимино-2-(я-нитрофенил)индолизина (13Ь) удалось вырастить монокристалл,который был пригоден для РСА. Это позволило окончательно доказать структуру образующихся соединений.

Строение молекулы 13Ь по данным РСА.r2nhПри реакции перхлората оксазолопиридиния 8а с N-этиланилином и имидазолом не удалось выделить соединения индолизинового ряда. Вероятно, нуклеофильность данных веществ слишком мала для протекания рециклизации.

Вариация арильной группы в солях 8. Для изучения влияния заместителя в арильном остатке на направление рециклизации солей оксазолопиридиния мы ввели в реакцию со вторичными аминами другие соли 8, полученные в первой части работы*. Схема 25.

14а Аг = л-ВгС6Н4 Я2ЫН=Пиперидин 14b Аг = л-ВгС6Н4 Я2МН=Морфолин15 Ar = 3,4-CI2CeH3 R2NH=rinnepnflnH16 Ar = /7-С1С6Н4 Я2МН=Пиперидинnr2 14-16Как оказалось, природа заместителя в положении 2 индолизина заметно влияет на устойчивость полученных соединений. При замене нитрогруппы в арильном остатке солей 8 на галоген по-прежнему образуются индолизины (14-16), которые, однако, представляют собой неустойчивые масла, быстро темнеющие и разлагающиеся на воздухе. Тем не менее, их строение удалось доказать данными ЯМР 'Н и масс-спектров (Таблица 8). Только в случае 2-(л-бромфенил)-5-морфолилиндолизина (14Ь) удалось получить малоустойчивое твердое вещество, строение которого мы доказали методом РСА (Рис. 5).* При участии студ. А. Невской.

019Рис. 5. Строение молекулы 14Ь по данным РСА.

Нестабильность я-избыточных гетероциклов, замещенных донорными заместителями, хорошо известна; эта особенность характерна и для индолизинов. В случае 5-амино-2-(и-нитрофенил)-индолизинов 13 стабильность, по-видимому, определяется дополнительным присутствием акцепторной и-нитрофенильной группы в положении 2.

Таким образом, несмотря на то, что нам не удалось получить 5-замещенные индолизины по классической реакции Чичибабина из 6-замещенных 2-пиколинов, нам удалось, тем не менее, осуществить синтез весьма ценных интермедиатов - солей 8. В свою очередь, в реакциях солей 8 со вторичными аминами протекает неизвестная ранее рециклизация, приводящая к образованию ранее недоступных 5-аминоиндолизинов, т.е. представителей того самого класса, синтез которых и являлся главной целью работы.NuRСледует особо подчеркнуть беспрецедентный характер новизны найденного превращения, не только как нового типа трансформации оксазолопиридинов в индолизины, но и — в более широком смысле - оксазолов в пирролы. Кроме того, это не только новая стратегия синтеза 5-замещенных индолизинов, но и неизвестный ранее способ дизайна индолизинового ядра.

Попытка анализа причин изменения селективности реакции. Как мыубедились, появление метальной группы в положении 5 катиона оксазолопиридиния приводит к изменению направления реакции этого катиона с нуклеофилом:Для того, чтобы яснее понять роль 5-метильной группы, мы провели квантовохимический анализ реакционной способности катионов оксазолопиридиния полуэмпирическим методом SIND01*. Наиболее электронодефицитными центрами в катионе оксазолопиридиния и его гомологе являются атомы С9 и С5, причем наибольший положительный заряд всегда сосредоточен на мостиковом атоме С9 (Схема 28). Это объясняет наблюдаемый нами результат образования индолизинов (для случая R=Me на Схеме 27).

Селективность нуклеофильной атаки в катионе оксазолопиридиния можно выявить и другим способом: сопоставляя энергии изомерных аддуктов с нуклеофилом по различным положениям ядра. Такие расчеты были проведены для изомерных С9- и С5-аддуктов (Схема 28), причем в качестве модельного нуклеофила был выбран фрагмент N(CH3)r В Таблице 9 приведена полная энергия аддуктов по разным положениям. Как видно, во всех случаях термодинамически наиболее стабильным вновь оказывается* Работа проводилась в рамках сотрудничества с кафедрой теоретической химии университета Ганновер основным разработчиком полуэмпирического метода SINDO.

Схема 28.+0.4362 (R = Н).4349 (R = Me)+0.2217 (R= H) +0.2409 (R = Me)NMe,Me2NТаблица 9. Абсолютная (в ед. хартри) и относительная (в ккал/моль)энергии аддуктов.

Положение нуклеофила в адцукте/ Заместитель при С5 Полная энергия аддукта Разница в энергиях отн. Сэ-аддукта 5-Н 5-Ме 5-Н 5-Me9 -95,196 -102,124 0 05 -95,194 -102,099 0,82 15,80Сд-аддукт, являющийся интермедиатом раскрытия пятичленного цикла. Остается объяснить, почему катион оксазолопиридиния, не содержащий метальной группы, подвергается нуклеофильной атаке (и раскрытию цикла) по положению С5. Ответ может дать разница в энергиях (ккал/моль) для изомерных аддуктов относительно наиболее стабильного Сд-адцукта (Таблица 9). Как видно, именно в 5-Н-системе разница в энергиях С5- и Сд-аддуктов минимальна, тогда как в 5-СНз-системе она более высока.

Возможный механизм реакции. Как было показано выше, нам удалось провести трансформацию оксазольного цикла в пиррольный. Данное превращение не было описано ранее в литературе.

8 5 8.0 7.5 7.0 6 5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5Chemical Shut (ppm)JwjIHI.«i»|nijj>».I и*m.11. i.

Рис. 8. Кривые изменения концентрации веществ в ходе протеканияреакции по данным ЯМР 'Н.

Механизм обнаруженного превращения, по-видимому, включает атаку вторичного амина по узловому атому углерода бицикла. Раскрытие оксазольного фрагмента приводит к образованию цвиттер-ионной раскрытой формы (пиридиниевый фрагмент содержащий у атома азота отрицательно заряженный енольный фрагмент). Подобный интермедиат способен к формированию пиррольного фрагмента за счет циклоконденсации по метальной группе.

С целью изучить механизм рециклизации мы зарегистрировали ряд спектров ЯМР 'Н для реакционной смеси соли 8а и пиперидина через различные промежутки времени. На спектрах отчетливо видно исчезновение сигналов исходной соли, появление интермедиата (или интермедиатов) и последующее образование конечного индолизина. (Рис. 6).

Какой же из возможных интермедиатов мы наблюдаем в спектре - аддукт, илид или гидрат? Методом вычитания спектров исходного вещества, интермедиата и продукта нами было установлено, что в ходе реакции образуется и исчезает единственный интермедиат. Реставрированный спектр этого интермедиата приведен на Рис. 7. Наличие в спектре этого интермедиата четырех дублетов в более сильнопольной (чем у исходного и конечного веществ) области спектра при 3,5 - 4,8 м.д. и значения КССВ однозначно свидетельствует в пользу гидрата. Положение и мультиплетности пиков в аддукте, илиде или ангидроосновании были бы другими.

Из проведенного эксперимента следует, что стадии образования аддукта, раскрытия оксазольного цикла и замыкания бициклического гидрата являются быстрыми стадиями (Рис. 8), тогда как самой медленной стадией является ароматизация гидрата с образованием пиррольного кольца индолизина.

Синтез и реакции аналогов с акцепторными заместителями впиридиновом цикле.

Ранее мы выяснили, что для стабилизации склонных к окислению 5-аминоиндолизинов требуется наличие акцепторной группы (например, п-нитрофенильного остатка в пиррольном фрагменте). Представляло интерес исследовать влияние акцепторных заместителей в других положениях, например, в пиридиновом цикле, на стабильность получаемых аминоиндолизинов. Для этого требовалось осуществить синтез соответствующих замещенных солей оксазолопиридиния и изучить их реакции с аминами. В этом случае нельзя было исключить, что наличие акцепторной группы в пиридиновом фрагменте катиона оксазолопиридиния может привести кизменению направления нуклеофильной атаки и воспрепятствовать протеканию рециклизации.

Для получения новых солей оксазолопиридиния на первом этапе необходимо было синтезировать пиридоны с требуемыми заместителями. Существует значительное количество простых синтетических процедур, позволяющих в одну стадию из легкодоступных алифатических реагентов получать 6-метилпиридоны-2, содержащие самые разнообразные заместители в положениях 3, 4 и 5. По известным методикам мы синтезировали нитрил, амид и эфир 4,6-диметил-2-оксоникотиновой кислоты 17а-с, соответственно*.

Схема 30.

Описанный в литературе [148] амид 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (17Ь) был получен по аналогичной методике реакцией ацетилацетона и малондиамида. При проведении реакции в водной среде в присутствии бикарбоната натрия осадок амида 17Ь выпадал из раствора после продолжительного стояния (около 10 дней). Хотя выход продукта составил всего 24%, реакция удобна тем, что не требует большого внимания и конечный продукт - чистое вещество, которое легко отделить фильтрованием.* При участии дипл. Е. Турубановой.

Этиловый эфир 4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (17с) был получен из енамина и этилового эфира циануксусной кислоты, описанным в статье [149] способом; в качестве основания использовался триэтиламин. Выход продукта составляет 80%.

Фснацилирование пиридонов 17. На следующем этапе мы изучили фенацилирование калиевых либо натриевых солей полученных метилпиридонов действием я-бромфенацилбромида. Пиридоны 17а,Ь превращали в калиевые соли действием эквимолярного количества КОН. Очевидно, что при использовании щелочи в случае пиридона 17с, содержащего сложноэфирную группу, возможен гидролиз этой группы. Для того чтобы в этом случае избежать побочных процессов, в этой реакции использовали в качестве основания этилат натрия.

Во всех случаях образовывались смеси N- и О-изомеров (Схема 30), из которых перекристаллизацией или с использованием хроматографии удалось выделить чистые N-изомеры 18а-с. В случае пиридона 17а, смесь продуктов можно достаточно легко разделить экстракцией О-изомера таким растворителем, как хлороформ или этилацетат. В случае пиридонов 17Ь,с растворимость N-изомера оказалась сравнимой с растворимостью О-изомера. Поэтому для полного разделения смеси использовали колоночную хроматографию. Во всех трех случаях N-изомер имел малую хроматографическую подвижность на силикагеле (Таблица 10). Образующиеся О-изомеры далее не исследовались.

Характеристики полученных А^-фенацилпиридонов-2 и данные их спектров ЯМР 'Н приведены в Таблице 10. Спектры ЯМР 'Н фенацилпиридонов 18 схожи: во всех случаях появляются сигналы арильной и метиленовой групп, соответствующие вводимому фенацильному остатку.

Окончательным доказательством структуры полученных N-изомеров явилосьрентгеноструктурное исследование полученных кристаллов этих соединений.ссшп0(131)ВгШ18а18Ь18сРис. 9.

Молекулярные структуры соединений 18а-с.

Таблица 11. Выборочные длины связей d (А) в молекулах 18а-с.№ N(l)-C(2) С(2)-С(3) С(3)-С(4) С(4)-С(5) С(5)-С(6) C(6)-N(l)18а 1,394(3) 1,451(3) 1,372(4) 1,397(4) 1,362(4) 1,376(3)18Ь 1,407(2) 1,448(2) 1,369(2) 1,445(2) 1,387(2) 1,350(2)18с 1,376(2) 1,426(2) 1,389(2) 1,377(2) 1,363(2) 1,381(2)Синтез солей оксазолопиридиния. Следующая стадия запланированных нами превращений - циклоконденсация N-фенацилпиридонов 18 в соответствующие соли оксазолопиридиния. Для случая изучаемых фенацилпиридонов 18 возникали две проблемы: во-первых, не будет ли акцепторный заместитель препятствовать замыканиюоксазолиевого цикла и, во-вторых, как поведут себя склонные к гидролизу нитрильная, сложноэфирная и амидная группы под действием минеральных кислот.

Для первоначальной попытки гетероциклизации в концентрированной серной кислоте был выбран N-фенацилпиридон 18Ь, содержащий наиболее устойчивую к гидролизу амидную группу. Время проведения реакции составило 30 минут. Оказалось, что в этом случае функциональная группа не затрагивается, и конечный продукт являлся солью оксазолопиридиния 19Ь, содержащей в положении 8 амидную группу. В спектре ЯМР *Н наблюдалось ожидаемое исчезновение синглета СНг-группы исходного пиридона в области 5,5 м.д. и появление синглета вдвое меньшей интенсивности в слабопольной области (9,5 м.д.), соответствующего протону при атоме Сз катиона оксазолопиридиния.

Следующий фенацилпиридон 18а содержал цианогруппу, которая в условиях реакции также может подвергаться гидролизу. Если бы гидролиз останавливался на стадии амида, то результатом реакции являлась бы соль оксазолопиридиния 19Ь с амидной группой, полученная нами в предыдущем опыте.

Оказалось, что выдерживание соединения 18а в серной кислоте в течение 5 минут и последующая обработка хлорной кислотой приводит к образованию нового вещества. В спектрах ЯМР *Н этого продукта также исчезает сигнал метиленовой группы и появляется новый слабопольный синглет в области (9,5 м.д.), причем в спектре не имеется дополнительных сигналов амидных протонов. Это означает, что за 5 минут циклизация успевает пройти, а гидролиз не происходит; следовательно, в результате реакции образуется цианпроизводное оксазолопиридина 19а.

При увеличении времени проведения реакции (4 дня) была получена смесь двух солей оксазолопиридиния 19а и 19Ь. В спектрах ЯМР 'Н наблюдалось два набора сигналов, причем 55% составляла соль оксазолопиридиния, содержащего неизменную CN-группу и 45% - соль катиона с амидной группой.

Мы попытались выяснить, через какое время начинается и завершается гидролиз CN-группы. Для этого из реакционной смеси отбирали пробы через 1 час, 2, 4, 8 и 24 часа. Во всех случаях образовывался единственный продукт - соль оксазолопиридиния 19а, содержащий CN-группу. Выход продукта во всех случаях примерно совпадал.

При увеличении времени проведения реакции до 22 дней гидролиз нитрильной группы удается провести нацело. Результатом реакции стала соль оксазолопиридиния 19Ь, содержащего СОЫНг-группу в положении 8, которую ранее мы получили из амида 18Ь. В спектрах ЯМР *Н видно появление двух уширенных синглетов (8,10 м.д. и 8,18 м.д.), соответствующих двум протонам ЫНг-группы. Данные спектров ЯМР 'Н солей, полученных разными путями, полностью совпадают.

Наибольший интерес представлял N-фенацилпиридон 18с, содержащий сложноэфирную группу, которая при действии концентрированной кислоты должна гидролизоваться наиболее легко. При выборе времени выдерживания реакционной массы в этом случае использовали результаты, полученные для двух других фенацилпиридонов, а именно, что это время не должно превышать 24 часа. Оказалось, что за 30 минут удается осуществить циклизацию и избежать гидролиза функциональной группы. Выделенный конечный продукт являлся солью оксазолопиридиния 19с и содержал в положении 8 сложноэфирную группу. Это подтверждается спектром ЯМР 'Н, где наблюдаются сигналы неизменной сложноэфирной группы.

Вп Г11brfl)Рис. 10. Молекулярные структуры соединений 19а-с.

Синтез перхлората 5-метил-6-нитрооксазолопиридиния и его рециклизация в индолизин.

Для завершающего выяснения роли акцепторной группы на направление раскрытия системы оксазолопиридиния мы предприняли попытку синтеза 5-метил-6нитропроизводного этой системы*. Из литературы известно, что 6-нитропроизводные оксазолопиридиния, незамещенные по положению 5, всегда реагируют с аминами по атому С5. В этой связи было интересно, какой из фрагментов, нитропиридиновый или (как во всех предыдущих случаях) оксазольный, будет раскрываться при взаимодействии с аминами в случае 5-метил-6-нитропроизводных изучаемого катиона.

Синтез соответствующего фенацилпиридона 21е проводили реакцией фенацилбромида как с натриевой солью пиридона 21Ь, так и с метоксипиридином 21d. Оказалось, что фенацилирование нитропиридинов 21Ь и 21d протекает с очень низкими выходами и требует длительного времени. В случае соли пиридона реакция протекает за 12 часов со значительным осмолением. В случае метоксипиридина осмоление не наблюдается, однако даже после 32 часов кипячения реагентов выход продукта N-алкилирования был весьма низким. Тем не менее, нам удалось выделить и охарактеризовать Ы-(и-хлорфенацил)-5-нитро-4,6-диметилпиридон-2 (21е).

При обработке соединения 21е концентрированной серной кислотой (споследующим действием НСЮ4) с высоким выходом образовывался искомый перхлоратоксазолопиридиния 21f. В отличие от других солей оксазолопиридиния, вещество 21fлегко гидролизовалось водой с образованием исходного вещества 21с, поэтому дляобработки реакционной смеси необходимо было использовать абсолютный эфир.1Полученное вещество 21 f было охарактеризовано данными спектров ЯМР 'Н и С. В спектре ЯМР 'Н соли 21f наблюдается исчезновение сигнала метиленовых протонов при 5,65 м.д. (присутствовавших в N-фенацилпиридоне 21е) и появление слабопольного синглета при 9,7 м.д. Это полностью повторяло те изменения, которые мы наблюдали при получении других солей оксазолопиридиния.

12). В спектре ЯМР 'Н наблюдается исчезновение синглета метальной группы и появление нового ароматического синглета в слабом поле.

Заметим, что подкласс 5-амино-8-нитроиндолизинов, к которому принадлежит соединение 21g, в литературе описан. Этот единственный описанный подкласс 5-аминоиндолизинов, который ранее получали прямым аминированием труднодоступных 8-нитроиндолизинов [93].

Таким образом, даже столь сильный акцептор как нитрогруппа, не может изменить направление нуклеофильной атаки в 5-метилзамещенных солях оксазолопиридиния: во всех изученных случаях атака амина направляется в мостиковое положение С9 с последующим раскрытием (и рециклизацией) оксазольного цикла. По-видимому, 5-СНз-группа играет роль мощного стерического фактора, полностью предотвращающего возможность атаки нуклеофила по положению 5 (с последующим раскрытием шестичленного цикла).

Обнаружив новый подход к синтезу 5-аминоиндолизинов и выяснив закономерности влияния заместителей на стабильность получаемых веществ, мы решили расширить круг 5-замещенных индолизинов, которые можно получать таким образом. Особый интерес для нас представляли 5-алкоксииндолизины, и мы изучили реакции солейРис. 12. Строение молекулы 21g по данным РСА.

Получение 5-алкоксизамещенных индолизинов.

8 с алкоголятами. Напомним, что соли оксазолопиридиния со свободным положением 5 реагируют с метилатом натрия необычным образом, приводя к кеталю XIX (см. Схему 19). Можно было ожидать, что и в случае солей 8 атака нуклеофила произойдет по атому Сг, но опыт со вторичными аминами позволял надеяться на получение 5-алкоксииндолизинов.

Оказалось, что при взаимодействии перхлората 5-метил-2-(и-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридиния (8а) с раствором алкоголята натрия в соответствующем спирте образуются 5-алкокси-2-(и-нитрофенил)индолизины (22).

В спектрах ЯМР 'н полученных веществ (как и в случае аминоиндолизинов) наблюдается исчезновение синглета метильной группы (присутствовавшей в исходной соли) и появление слабопольного синглета пиррольного цикла и сигналов вошедшего в молекулу спиртового остатка. Спектры *Н ЯМР 5-алкоксииндолизинов 22 (Таблица 15) сходны со спектрами 5-аминопроизводных 13. В спектрах алкоксииндолизинов сигналы протонов 8-Н сместились в более слабое поле, а сигналы 6-Н в более сильное. Положение сигналов 1-Н, 3-Н, 7-Н практически не изменились. Отметим, что величина J78 в спектрах алкоксииндолизинов (как и в случае аминоиндолизинов) больше, чем J67.

В масс-спектрах полученных 5-алкоксииндолизинов 22а-с (Таблица 12) наблюдаются пики молекулярных ионов [М+], но самые интенсивные пики отвечают фрагменту [М - R], т.е. расщеплению алкокси-группы OR.

Строение соединений 22а,b было однозначно подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (Рис. 13).

Схема 36.R 22b R =(СН3)2СН 22с R=CH3CH28аРис. 13. Строение молекул 22а,b по данным РСА.

Таблица 15. Химические сдвиги (5, м.д.), КССВ (J, Гц) в спектрах ЯМР 'Н,№ 1-Н (с) 3-Н (с) 6-Н (д) 7-Н 8-Н (д) Аг (м) J78 J67 Выход % Т пл. С *22а 6,9 7,96 6,03 6,81(дц) 7,1 8,24; 8,03 9Д 7,2 66 188-9 а22Ь 6,79 7,86 5,99 6,75(м) 7,03 8,21; 7,93 8,9 7,3 63 178-9 b22с 6,8 7,88 5,97 6,75(м) 7,04 8,21; 7,94 8,6 7,1 43 196-7 bРастворитель а) ацетон-ёб Ь) ДГуCO-d6Таблица 16. Данные масс-спектров 5-алкоксииндолизинов 22а-с.№ m/z (%)22а 268 (97) [Ml; 253 (100); 207 (58); 178 (46); 152 (14)22b 296 (20) [М+]; 254 (100); 208 (27); 178 (23); 152 (15)22с 282 (84) [М+]; 267 (9); 253 (100); 207 (42); 178 (46); 152 (16)Выход индолизина в случае метилата натрия составил 66%. В реакции с изопропанолом выход практически не изменяется, а в реакции с этанолом выход уменьшается до 43%. Отметим, что при взаимодействии перхлората оксазолопиридиния 8а с фенолятом натрия образования индолизинов не наблюдалось. Вероятно, нуклеофилыюсть фенолята оказалась недостаточной для раскрытия оксазольного цикла. В реакции соли 8а с mpe/w-бутилатом натрия или калия реакционная смесь подвергалась осмолению. Причиной этого может служить высокая основность mpem-бутилат-аниона, способного депротонировать метальную группу в положении 5, обладающую, по-видимому, высокой СН-кислотностью.

При попытке ввести в реакции с алкоголятами другие соли оксазолопиридиния, содержащие вместо 2-и-нитрофенильного остатка другой арильный радикал, содержащий атомы хлора или брома, образовывались крайне неустойчивые соединения, дающие положительную пробу Эрлиха. Таким образом, в случае 5-алкоксииндолизинов (как и для 5-аминопроизводных) наличие стабилизирующей акцепторной группы является принципиальным фактором, влияющим на устойчивость получаемых веществ.

Реакции солей 8 с другими простыми нуклеофилами.

Нами найдено, что при взаимодействии соли оксазолопиридиния 8а с некоторыми нуклеофилами образование пиррольного цикла не происходит. Реакция либо останавливается на стадии открытой формы, либо происходит замыкание нового цикла с участием внешнего нуклеофила и без участия метальной группы.

Реакция с бутиламином. Как мы упоминали выше (Схема 16), при взаимодействии соли 2-фенилоксазоло[3,2-а]пиридиния с бутиламином образуется соль 1-бутил-2-фенилимидазо[1,2-а]пиридиния. Для случая 5-метилзамещенной соли 8а представляло интерес изучить, отразится ли замена вторичного амина на первичный на направлении реакции.

Оказалось, что при длительном кипячении перхлората 8а в бутиламине происходит рециклизация оксазольного цикла в имидазолиевый и с низким выходом (9%) образуется соль 1-бутил-2-(и-нитрофенил)-5-метилимидазо[1,2-а]-пиридиния (23), выделенная в виде перхлората. В спектре ЯМР *Н полученного вещества сохраняются число и мультиплетность ароматических протонов, но наблюдается появление новых силыюпольных сигналов алифатических протонов. Индолизин в реакционной смеси не обнаружен (ТСХ, проба Эрлиха). Попытки провести реакции соли 8а с бензиламином или и-анизидином (в среде амина или в ацетонитрильном растворе) также не привели кобразованию индолизинов. (В обоих опытах образуется сложная смесь продуктов, которая дает отрицательную пробу Эрлиха.)-СН,Схема 37.BuNH,СН3 238аРеакция с аммиаком. При взаимодействии соли оксазолопиридиния 8а с насыщенным раствором аммиака в диметилсульфоксиде образуется 2-(и-нитрофенил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин (3) с выходом, близким к количественному. Полученное вещество по температуре плавления и спектру !Н ЯМР идентично веществу, которое было получено из гидрата 5. Как видно, в этом случае под действием аммиака происходит трансформация оксазольного цикла в имидазольный.

Схема 39.

Схема 40.SHCI248еИнтересно, что в спектре ЯМР *Н полученного тиона 24 последовательность пиридиновых сигналов отличается от таковой в спектре аналогичного пиридона 10е. Отметим, что получить подобный М-алкил-6-метилпиридинтион-2 каким-либо другим способом (например, N-алкилированием соответствующего тиона) было бы затруднительно.

Влияние природы нуклеофила на направление реакции. В перечисленных выше примерах замыкания нового пиррольного кольца не происходило. В случаях, когда используемый нуклеофил представлял собой гидроксид- или гидросульфид-ион, атака по-прежнему направлялась в узловое положение С9. Между тем, в раскрытой форме вошедшая в молекулу SH- или ОН-группа легко теряла кислый протон с образованием устойчивого ковалентного пиридона или тиона. Если же внешний нуклеофил (например, содержащий амино- или алкиламино-группу) обладал еще и достаточной нуклеофилыюстью, превышающей нуклеофильность метальной группы, то дальнейшая циклизация происходила именно с его участием. Такие превращения невозможны при раскрытии оксазолыюго цикла солей 8 вторичными аминами или алкоголятами.

Таким образом, можно сформулировать простую закономерность, позволяющую оценить вероятность синтеза индолизинов из солей 8 в зависимости от природы нуклеофила. Если нуклеофил содержит "избыточное" число атомов водорода (SH", ОН', NH2R, NH3), которые он может потерять (за счет депротонирования или новой циклоконденсации), то индолизины не образуются. Если же промежуточный илид содержит группу, не обладающую этими свойствами (OR, NR2), то в циклоконденсацию вступает его а-метильная группа с замыканием пиррольного кольца. Этот тезис иллюстрируется Схемой 41:Реакция с гидразином. В реакции солей 8 с гидразином рециклизация могла бы протекать с вовлечением как одной аминогруппы, так и обеих групп. Нами найдено, что при реакции соли 8а с гидразингидратом образуется ионное кристаллическое вещество 25 красного цвета. В спектре ЯМР 'Н полученной соли наблюдается синглеты метальной группы (присутствовавшей в исходном катионе 8а) и новой метиленовой группы, а также хорошо разрешенные сигналы протонов пиридинового и арильного фрагментов. По данным рентгеноструктурного анализа оказалось, что это соединение представляло собой перхлорат 6-метил-3-(и-нитрофенил)-1,4-дигидро-пиридо[2,1-с]-а5'-триазиния (25), причем соотношение основание - хлорная кислота составило 2:1. Схема 42.N21 N22 О С212 С210(^—т^А С213С26 Ж-^/О C21i;nh2nh2*h2oнею.'02Рис. 14. Строение вещества 25 по данным РСА.

25аг = n-n02c6h4Особенностью структуры молекулы 25 является отчетливое альтернирование длин простых и двойных связей в пиридиновом фрагменте (Таблица 17).

Таблица 17. Выборочные длины связей d (А) в молекуле 25 (приведены попарныеданные для каждой из двух молекул полу перхлората).

Связь N(5)-C(6) С(6)-С(7) С(7)-С(8) С(8)-С(9) С(9)-С(10) C(10)-N(5)d, А 1.397(5) 1.381(5) 1.393(7) 1.357(7) 1.363(5) 1.397(5) 1.350(6) 1.345(5) 1.399(7) 1.404(6) 1.374(4) 1.343(4)Следует отметить, что первые представители подкласса З-арил-1,4-дигидропиридо[2,1-с]-ш-триазинов были синтезированы Брэдшером реакцией 2-хлор-1М-фенацилпиридиниевых солей с гидразином [5]. В этой работе был выделен обычный перхлорат, который под действием оснований превращался в полуперхлорат, содержащий 2 моля основания на один моль кислоты (как и в случае полученного нами соединения 25). Для объяснения строения такой соли в статье предполагалось расположение двух молекул основания вокруг одного протона с симметричными водородными связями. Как следует из наших данных (Рис. 15), в элементарной ячейке соединения 25 действительно содержатся две кристаллографически независимых молекулы.

Рис. 15. Элементарная ячейка соединения 25.

Межатомные расстояния в скелетах обеих молекул близки, хотя и не идентичны. Кроме того, такие пары молекул расположены внутри кристаллической ячейки практическипараллельно, что исключает возможность реализации линейных водородных связей в плоскости содержащей оба бицикла. К сожалению из-за низкого качества кристаллов не удалось локализовать атом водорода, ответственный за образование водородной связи.

Реакция с ацетилацетоном. Нами найдено, что в реакции 5-метил-2-(и-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридиния с ацетилацетоном в растворе метилата натрия в метаноле образуется 1-ацетил-2,5-диметилиндолизин (26). Строение полученного вещества было доказано методом РСА (Рис. 16).

Рис. 16. Строение вещества 26 по данным РСА.

Реакция сопровождается не вполне очевидным элиминированием арильного остатка из исходной структуры. Вероятный механизм процесса включает образование раскрытой формы, в которой при замыкании пиррольного цикла в индолизин происходит элиминирование я-нитробензоильной группы. Движущей силой этого элиминирования является, по-видимому, стерическое взаимодействие между пара-нитробензоильной группой в положении 3 и группой СНз в положении 5. Заметим, что дезацилирование 3-ацилиндолизинов (и в особенности, З-ацил-5-метилпроизводных) под действием оснований хорошо известно [150].

Некоторые превращения 5-аминоиндолизинов.

Настоящая работа не ставила своей целью детальное изучение влияния донорных заместителей в положении 5 на реакционную способность индолизинов. Мы провели, темне менее, несколько простых экспериментов с аминоиндолизинами 13, которые свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения их химических свойств*.

Напомним, что 5-аминоиндолизины протонируются не по аминогруппе, а по пирролыюму кольцу (см. выше, Схема 23), что может свидетельствовать о сильном сопряжении аминогруппы с индолизиновым ядром.

Алкилирование 5-аминоиндолизинов по аминогруппе могло бы приводить к образованию четвертичных солей с уходящей группой у атома С5, что открывало бы возможность варьировать заместитель в этом положении реакциями нуклеофильного замещения.- R1При попытке провести метилирование аминоиндолизина 13d йодистым метилом из реакционной смеси удалось выделить лишь исходное вещество. Тем не менее, при взаимодействии с диметилсульфатом исходное вещество 13d полностью вступило в реакцию с образованием многокомпонентной смеси продуктов. Мы ожидали образования соли индолизил-5-триалкиламмония, и с целью выделить ионную компоненту алкилирования, реакционную смесь обработали эфиром, а выпавший осадок растворили в серной кислоте и переосадили хлорной кислотой. По данным рентгеноструктурного анализа (Рис. 17) выделенное вещество имело крайне необычное строение, и представляло собой метиловый эфир 5-морфолино-2-(л-нитрофенил)индолизинсульфокислоты-1 (27). Как видно, в данном случае нами обнаружен совершенно необычный (не метилирующий, а сульфирующий) тип реагирования диметилсульфата.* При участии дипл. К. Пасичниченко.

Индолизины нередко вступают в реакции 8+2 циклоприсоединения с диенофилами, однако малоизученные 5-замещенные индолизины в такую реакцию до сих пор не вводили. Оказалось, что при взаимодействии аминоиндолизина 13d с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) образуется циклазин 28.

В спектре ЯМР 'Н полученного вещества наблюдается исчезновение сигнала протона Н-3, а также морфолинового фрагмента исходного аминоиндолизина и появление двух синглетов протонов метальных групп вошедшего фрагмента ДМАД. Отметим, что обычно циклазины образуются за счет окислительной ароматизации промежуточнообразующегося дигидро-аддукта. В нашем случае окисление не требуется, т.к. происходит элиминирование молекулы амина.

Полученные результаты позволяют заключить, что хотя аминогруппа значительно сопрягается с индолизиновым кольцом, тем не менее, чередование кратных связей (тетраеновый характер и способность к циклоприсоединению) в аминоиндолизинах сохраняется. Это полностью подтверждается и данными РСА для всех изученных в работе веществ.

Особенности строения 5-замещенных индолизинов.

Располагая данными РСА для широкой серии ранее неизвестных 5-замещенных индолизинов (Таблица 18) можно попытаться оценить общие структурные закономерности строения молекул в этом ряду. Сопоставляя значения длин связей в скелете индолизина можно сделать следующие выводы:(1) Во всех изученных структурах (за единственным исключением структуры 27) наблюдается отчетливое чередование длин связей существенно двойных и существенно простых связей СС в пиридиновом фрагменте индолизинов в последовательности С(5)=С(6)-С(7)=С(8)-С(9).(2) В большинстве случаев (за исключением структур 13Ь и 22а) длины простых и двойных связей в пиррольном фрагменте отличаются друг от друга.(3) Из двух предыдущих наблюдений следует, что в большинстве изученных молекул имеется единый тетраеновый фрагмент из чередующихся по длине связей.(4) При введении акцепторной (CN, CONH2, COOEt) группы в положение 6 длина связи С(6)-С(7) удлиняется, т.е. обсуждаемое альтернирование длин связей нарастает.(5) При введении акцепторной группы МеОБОг в положение 1 обсуждаемое альтернирование сглаживается, вероятно, по причине сопряжения этой группы с фрагментом амина в положении 5.(6) Как правило, плоскость фенильного кольца с нитрогруппой находится под небольшим углом поворота к плоскости донорного пиррольного кольца, что может свидетельствовать о сопряжении этих фрагментов. При переходе к структурам с пара-бромфенильной группой такое сопряжение ослабевает, и величина угла поворота между индолизином и арильным остатком возрастает до 30 градусов.

5 4 > Заместители в положениях № C(5)-C(6) C(6)-C(7) C(7)-C(8) C(8)-C(9) C(9)-C(l) C(l)-C(2) C(2)-C(3) C(5)-X Угол поворота 5 2 другие13b 1,35(2) 1,43(2) 1,35(3) 1,39(3) 1,39(3) 1,40(3) 1,41(3) 1,42(2) 19,19 N(CH2)6 H-N02C6H4 26 1,357(4) 1,410(4) 1,349(4) 1,403(4) 1,398(3) 1,439(4) 1,353(4) - - СНз - 2-Me-l-COCH314b 1,359(6) 1,412(7) 1,350(7) 1,420(6) 1,368(6) 1,413(6) 1,356(6) 1,399(5) 31,3 N(CH2)40 л-ВгС6Н4 20a 1,376(4) 1,445(4) 1,347(4) 1,425(4) 1,371(4) 1,418(4) 1,374(4) 1,391(4) -31,22 N(CH2)40 w-BrC6H4 6-CN-7-Me20b 1,356(7) 1,449(7) 1,357(7) 1,389(7) 1,375(7) 1,419(7) 1,368(6) 1,392(6) -21,84 N(CH2)40 л-ВгСеЩ 6-CONH2-7-Me20c 1,369(3) 1,446(3) 1,358(3) 1,416(3) 1,383(3) 1,421(3) 1,379(3) 1,406(2) -32,72 N(CH2)40 л-ВгС6Н4 6-C02Et-7-Me21g 1,359(7) 1,426(7) 1,353(7) 1,426(7) 1,362(7) 1,406(7) 1,372(7) 1,382(7) -6,59 N(CH2)40 л-СЮбИ» 7-Me-8-N0222a 1,371(5) 1,441(7) 1,408(6) 1,444(6) 1,357(5) 1,437(5) 1,437(5) 1,290(5) -1,3 ОСНз h-N02C6H4 22b 1,353(3) 1,421(4) 1,339(3) 1,419(3) 1,372(3) 1,413(3) 1,378(3) 1,343(3) -3,17 OCH2CH3 n-N02C6H4 27 1,364(11) 1,372(12) 1,355(11) 1,434(11) 1,404(11) 1,420(10) 1,352(10) 1,382(10) -41,79 N(CH2)40 h-N02C6H4 l-S020MeБиологические свойства 5-аминоиндолизинов.

Априорно предсказать, каким типом биологической активности будут обладать новые классы полученных нами веществ, например, 5-аминоиндолизинов, затруднительно. Мы решили оценить их потенциальную фармакологическую активность с помощью компьютерной программы PASS 4.2 (Prediction of Activity Spectra for Substance), позволяющей предсказать некоторые виды активности лишь на основании структурной формулы [151, 152].

Прогноз основан на анализе данных структура-активность >10000 соединений из обучающей выборки. Система PASS прогнозирует возможную фармакологическую активность, либо предсказывает возможный механизм фармакологического действия. Активность прогнозируется как вероятность проявления данной активности или ее отсутствия.

Схема 47. Результат прогноза программы PASS (копия фрагмента файла).

На основании полученных результатов можно сделать вывод о возможной перспективности дальнейшего изучения соединения 13с с целью выявления его адренергической активности. В настоящее время антагонисты различных подтипов бета-адренорецепторов (практолол, атенолол, метапролол, сальбутамол, сотеренол) широко применяются в клинической практике для лечения ряда заболеваний сердечнососудистой и дыхательной системы, а поиск новых биологически активных соединений по-прежнему остается актуальной фармакологической проблемой.

Таблица 19. Связывание с рецепторами (в % к контролю) веществ 13b-d.

Концентрация цМ Связывание с рецепторами (в % к контролю) Вещество D2- М- Ь2 дофаминовые мускариновые адренорецепторыКонтроль(100) 3Н-спиперон "H-QNB '3Н-пропранолол13d 100 71,4 152,2 97,010 80,2 96,6 89,713b 100 40,7 106,7 84,810 95,6 84,0 75,813с 100 100,0 130,9 37,310 95,6 100,4 47,5Экспериментальная часть.

ИК спектры зарегистрированы на приборе UR-20 в вазелиновом масле, УФ спектры- на приборе Varian-K325. Спектры ЯМР 'Н зарегистрированы на приборах АМ-400 Bruker(400 Мгц), а также АС-200 Bruker (200 Мгц). (На раннем этапе работы использовался11прибор Tesla-467, 60 Мгц, внутренний стандарт ТМС.) Спектры ЯМР С регистрировали на частоте 100 МГц. Химические сдвиги измерены в 8-шкале и даны в миллионных долях; КССВ приведены в Герцах. Контроль протекания реакций осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254. Хроматографическое разделение проводили на силикагеле марки Silpearl. Масс-спектры зарегистрированы на приборе Kratos MS-30, энергия электронного пучка 70 эВ.

Рентгеноструктурное исследование соединений проведено на монокристальном дифрактометре CAD-4 [153] на излучении А, Мо Ка с использованием графитового монохроматора. Структуры решены прямыми методами по программному комплексу SHELXS-97 [154] и уточнены полноматричным МНК по комплексу программ SHELXL-97 [155] в анизотропном приближении для неводородных атомов. Координаты атомов водорода локализованы из разностного синтеза электронной плотности и уточнялись в изотропном приближении.

Синтез исходных соединений.

Получение фенаиилбромидов. Общая методика.

2-Бром-б-метшпиридии (7).

2-Хлор-б-метшпиридин (6).

6-Метилпиридоп-2 (9).

2-А цетиламипо-6-метилпиридин (4).

Реакции 2-замсщенных-6-метилпиридинов с фенацилбромидами.

Реакция 2-амино-б-метилпиридина (1) с п-нитрофенацилбромидом (2а).

Кипячение смеси исходных веществ в этаноле в течение 32 часов приводит к образованию темно-коричневого остатка, который по данным ТСХ содержит соединение 3. Остаток дает отрицательный результат в тесте на индолизин (проба Эрлиха).

Реакция 2-аиетшамино-б-метилпиридина (4) с п-питросЬенацилбромидом (2а).

2-(п-Нитрофенил)-5-метилимидазоГ1,2-а]пиридин (3).

Спектры 'Н ЯМР бромида 8Ь1 и перхлората 8Ь в CF3COOH идентичны.

В аналогичной реакции 2-бром-6-метилпиридина (7) с и-бромфенацилбромидом (2с) образующийся кристаллический продукт нацело разлагается при возгонке.б-Метил-Ы-фенаиилпиридопы-2. Общая методика.

Смесь 2,34 г (19,5 ммоль) 2-метокси-6-метилпиридина (12) и 19,6 ммоль фенацилбромида растворяют в 20 мл ацетонитрила или ацетона. Раствор кипятят 18 - 24 часов с обратным холодильником. Растворитель упаривают под вакуумом. Полученный коричневый смолообразный остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. Первоначальным элюированием 1,2-дихлорэтаном вымывают фракцию, содержащую исходные реагенты, продукты осмоления и немного 6-метил-Ы-фенацилпиридона-2. При последующем элюировании смесью ацетон-петролейный эфир (1:1) собирают светло-желтую фракцию, содержащую в основном 6-метил-Т\Г-фенацилпиридон-2. После упаривания остаток промывают петролейным эфиром.

Реакция п-бромфенаиилбромида (2с) с натриевой солью б-метилпиридона-2 (9а). Смесь 3 г (0,023 моль) натриевой соли 6-метилпиридона-2 (9а) (получена реакцией пиридона 9 с эквимолярным количеством этилата натрия в этаноле с последующим упариванием смеси) и 6 г (0,021) и-бромфенацилбромида (2с) в 20 мл ДМ ФА выдерживают 5 минут при комнатной температуре, выливают в 60 мл разбавленной НС1(рН 3) и отфильтровывают выпавший осадок. Маточник подщелачивают до рН 11, и выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя сначала бензолом, а затем смесью бензол-ацетон (2:1).

Реакция п-бромфенаиилбромида (2с) с 6-метилпиридоном-2 (9).

Растворяют 0,5 г (0,0046 моль) 6-метилпиридона-2 (9) и 1 г (0,0036 моль) п-бромфенацилбромида (2с) в 20 мл ацетонитрила. Раствор кипятят 33 часа. Ацетонитрил упаривают, остаток обрабатывают 5 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и промывают водой. Хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя сначала бензолом, а затем смесью бензол-ацетон (1:1). Из первой (бензольной) фракции выделяют 0,1 г (10%) сырого продукта О-фенацилирования 11с, из второй фракции 0,2 г (20%) неочищенного продукта N-фенацилирования 10с, идентичных по ТСХ соединениям из предыдущего опыта. Выход в реакции не оптимизировали.

Получение солей оксазолопиридиния из N-фенацилпиридонов2-Арил-5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиний перхлораты. Общая методика.

Получение 5-амино-2-арилиндолизинов.

5-Амино-2-арилипдолизины. Общая методика.

Элементный анализ: C19H19N3O2; вычислено: С 71,01; Н 5,9; N 13,08; найдено: С70,87; Н 5,98; N 13,17. Масс-спектр: m/z (10Тн, %): 321 (100) [М+], 292 (75), 238 (80), 192 (35).

2-(п-Бромфенил)-5-пиперидилиндолизин (14а). Получают из 0,15 г (0,38 ммоль) соли 8с и 1,5 мл пиперидина. Продукт экстрагируют бензолом, упаривают и очищают фильтрованием раствора в смеси петролейный эфир - этилацетат (3:1) через силикагель. Вещество представляет собой вязкую жидкость, которая быстро темнеет на воздухе. Выход 71%. 'Н ЯМР (CDCI3): 7,55 (ЗН, м, Аг, 3-Н); 7,49 (2Н, м, Аг); 7,11 (1Н, д, J78=8,9 Гц, 8-Н); 6,69 (2Н, м, 7-Н, 1-Н); 6,01 (1Н, д, J67=6,8 Гц, 6-Н); 3,02 (4Н, м, пиперидил); 1,75 (6Н, м, пиперидил). МСВР: m/z (1отн, %): С^Н^ВгЫг; вычислено: 354,0732; найдено: 354,07283 (20).

2-(3,4-Дихлорфен ил)-5-nunepud илиндол изин (15). Получают из 0,2 г (0,53 ммоль) соли 8е и 1,5 мл пиперидина. Продукт экстрагируют бензолом. Вещество представляет собой вязкую жидкость, которая быстро темнеет на воздухе. Выход 88%. 'Н ЯМР (CDCI3): 7,66 (1Н, д, J26=2,l Гц, 2'-НАг); 7,46 (1Н, д, J13=2,l Гц, 3-Н); 7,41 (1Н, дд, J26=2,l Гц, JS6=8,4 Гц, б'-Ндг); 7,33 (1Н, д, J56=8,4 Гц, 5'-НАг); 7,02 (1Н, д, J78=8,8 Гц, 8-Н); 6,62 (1Н, м, 7-Н); 6,56 (1Н, д, Ji3=2,l Гц, 1-Н); 5,94 (1Н, д, J67=6,9 Гц, 6-Н); 2,93 (4Н, м, пиперидил); 1,7 (6Н, м, пиперидил). Масс-спектр: m/z (1отн, %): 344 (70) [М+].

5-Пиперидил-2-(п-хлорфенил)индолизин (16). Получают из 0,15 г (0,44 ммоль) соли 8d и 1,5 мл пиперидина. Продукт экстрагируют бензолом, упаривают и очищают фильтрованием раствора через силикагель промывая смесью петролейный эфир -этилацетат (10:1). Вещество представляет собой вязкую жидкость, которая быстро темнеет на воздухе. Выход 89%.'Н ЯМР (CDCI3): 7,66 (2Н, м, Аг); 7,61 (1Н, с, 3-Н); 7,39 (2Н, м, Аг); 7,16 (1Н, д, J78=8,9 Гц, 8-Н); 6,74 (2Н, м, 7-Н, 1-Н); 6,07 (1Н, д, J67=6,8 Гц, 6-Н);3,07 (4Н, м, пиперидин); 1,78 (6Н, м, пиперидил). МСВР: m/z (1отн, %): C19H19CIN2; вычислено: 310,1237; найдено: 310,12396 (40).

Производные с акцепторными заместителями в пиридиновом цикле.

4, б-Диметш-З-ииапопиридон-2 (17а).

4, б-Лиметил-З-карбамоилпиридон-2 (17Ь).

4,6-Диметил-3-этоксикарбонилпиридон-2 (17с).

Ы-(п-Бромфенацил)-4,6-диметил-3-цианопиридон-2 (18а).

Аг-{п-Бромфенаиш)-4,б-диметш-3-карбамоилпиридон-2 (18Ь).

Ы-{п-Бромфенаиш)-4,6-диметт-3-этоксикарбонилпиридон-2 (18с).

Циклизация N-фенацилпиридонов 18а-с под действием серной кислоты. Общая методика.

Получение индолизинов из солей оксазолопиридиния 19. Общая методика.

4,6-Диметил-5-питропиридоп-2 (21Ь).

4,6-Диметил-5-нитро-2-хлорпиридин (21с).

4,6-Диметил-2-метокси-5-нитропиридин (2Id).

4,6-Диметил-5-нитро-Ы-(п-хлорфенацил)пиридон-2 (21е).

Получение 5-алкокси-2-арилиндолизинов.

5-Алкокси-2-арилиндолизины. Общая методика.

Реакции солей 5-метилоксазолопиридиния с другими простыми нуклеофилами.

Реакция перхлората 5-метш-2-(п-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пириди1шя (8а) сбутиламином.

Реакция перхлората 5-метил-2-(п-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридиния (8а) саммиаком.

Реакция перхлората 5-метил-2-(п-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридиния (8а-) с гидроксидом калия.

Реакция перхлората 2-(3,4-дихлорфенил)-5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния (8е) сгидросульфидом натрия.

Реакция 5-метил-2-(п-нитрофенил)оксазолоГЗ,2-а]пиридиния (8а) с гидразином.

Реакция 5-метил-2-(п-нитрофенил)оксазоло[3,2-а1пиридиния (8а) сацетилацетоном.

Реакции 5-замещенных индолизинов.

Реакция 5-морфолил-2-(п-иитуофепил)иидолизина (\ЪА) с диметиловым эфиром ацетилепдикарбоновой кислоты (ДМАД).

Биологический эксперимент.

Взаимодействие веществ с рецепторами оценивали по их способности вытеснять 3Н-меченый специфический лиганд из комплекса лиганд-рецептор. Для02-дофаминовых, М-мускариновых и бета-адренорецепторов в качестве лигандов были выбраны 3H-spiperone, 3H-quinuclidinile benzolate (QNB) и 3H-propranolol («Amersham»),соответственно. Лиганды использовались в концентрациях, близких к величине константы Михаэлиса: 0,3 нМ для H-spiperone, 60 нМ для H-quinuclidinilebenzolate и 10 нМ дляоH-propranolol. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии избытка (100 мкМ) немеченых лигандов: галоперидола («Sigma») для D2-рецепторов, атропина («Reanal») для М-холинорецепторов и пропранолола («Sigma») для бета-адренорецепторов.

Вещества в концентрациях 10 и 100 мкМ инкубировали с мембранами синаптосом в присутствии 3Н-меченного лиганда при комнатной температуре в течение 1 часа. Пробы фильтровали через GF/B («Whatman») стекловолоконные фильтры на аппарате «Харвестер», промывали 3 раза буфером, высушивали, помещали во флаконы с 5 мл сцинтилляционной жидкости (G-5) и считали радиоактивность проб на бета-анализаторе. Связывание вещества с рецептором выражали в процентах по отношению к контролю. Каждую пробу определяли в 6 повторностях. Результаты обрабатывали статистически с использование критерия Стьюдента.

Как видно из Таблицы 19, вещество 13d не оказывает существенного влияния на связывание лигандов с изученными типами рецепторов.

Вещество 13Ь не взаимодействовало с М-мускариновыми ио

выводы

Исследована возможность получения 5-замещенных индолизинов методом Чичибабина из стерически затрудненных 6-замещенных 2-пиколинов и фенацилбромидов.

На примере конденсированных оксазолов обнаружена новая реакция - ранее неизвестная рециклизация оксазолов в пирролы. Найден новый способ синтеза индолизинового ядра трансформацией солей 5-метилоксазоло[3,2-а]пиридиния.

Получены первые представители неизвестных классов 5-амино- и 5-алкокси-производных индолизина.

Изучено влияние дополнительных заместителей в пяти- и шестичленном фрагментах оксазоло[3,2-а]пиридинов на направление их рециклизации в 5-аминоиндолизины.

Выявлена зависимость направления протекания обнаруженной рециклизации от природы нуклеофилов.

Исследована биологическая активность 5-аминоиндолизинов по отношению к рецепторам мембран мозга крыс.

1. Tschitschibabin А.Е. Tautomeric in der pyridin-reihe. II Chem. iter.,1927, 60, p. 16071617.

2. Tschitschibabin A.E. Tautomeric des a-Amino-pyridins, IV. Mitteilung: Eine Darstellungsmethode des Pyrimidazols und seiner Homologen. II Chem. Ber., 1925, 58, s. 1704-1706.

3. Forster W., Laird R. M. The mechanism of alkylation reactions. Part 1 The effect oj substituents on the reaction of phenacyl bromide with pyridine in methanol. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1982, p.135-138.

4. Арустамова И. С., Кульневич В.Г. Производные 1,3-пиридодиоксанов. III. 1,3-диоксино4,5-с.пиридинийилиды и 1,3-диоксино[4,5-g]индолизины, их синтез и свойства. II Жури. Орг. Хим., 1989,25, с.2222-2225.

5. Pauls H., Krohnke F. L Dipyridol,2-a:r,2'-c.imidazol-10-ium- und pyrido[2,l-bjoxazolium salze. II Chem. Ber., 1976,109, s.3646-3652.

6. Hand E. S., Paudler W. W. Mechanism of the reaction of 2-haloketones with 2-aminopyridines. II Tetrahedron, 1982, 38, p.49-55.

7. Abignente E., Caprariis P., Patson R., Sacchi A. Research on heterocyclic compounds. XX. Synthesis of trifluoromethyl derivatives of fused imidazole systems. II J. Heterocyclic Chem., 1986,23, p.1031-1034.

8. Кутров Г.П., Воловенко Ю.М., Кург B.A., Мачковская Е.Н., Бабичев Ф.С. Реакция 2-аминопиридина, 2-аминопиримидина, 2-аминотиазола и их производных с 1,3-дибромацетоном. II Докл. АН УССР Сер. Геол., хим. и биол. пауки, 1989, №5, с.36-38.

9. Коваленко Н.В., Кутров Г.П., Филипчук Ю.В., Корнилов М.Ю. Взаимодействие 1,3-дибром- и 1,3-дихлорацетона с 2-аминоазагетероциклами. II ХГС, 2002, №5, с.675-682.

10. Kuhla D. Е., Watson Н. A. Synthesis of imidazol,2-a.pyridinium salts from 2-alkylaminopyridines. A reexamination II J. Heterocycl. Chem., 1978,15, p. 1149-1152.

11. Демченко A. M., Чумаков В. А., Назаренко К. Г., и д. р. Синтез, строение и свойства бромидов 1-(п-К-фенацил)-2-(п-метоксибензиламино)пиридиния. II ХГС, 1995, №5, с.644-649.

12. Bradsher С. К., Litzinger Е. F., Zinn М. F. Imidazol,2-a.pyridinium salts. II J. Heterocycl. Chem., 1965, 2, p.331-334.

13. Szafranand M., Szwajca A. Acidity of the N+CH2 protons in N-phenacyl-R-pyridinium bromides. II Pol J. Chem., 2004, 78, p.2131-2140.

14. Scriven E.F.V. Pyridines and their Benzo Derivatives: (ii) Reactivity at Ring Atoms, in: Comprehensive Heterocyclic Chemistry. / Eds. Katritzky A.R., Rees C.W. Oxford: Pergamon, 1984,2, p. 165.

15. Campbell N., McCall E.B. Preparation of pyridinobenziminazole and its derivatives. II J. ChenuSoc., 1951, p.2411 -2416.

16. Elliot A.J., Guzik H., Soler J.R. On the reaction of 2-aminopyridines with alpha-halocarbonyl compounds II J. Heterocycl. Chem., 1982,19, p.1437-1440.

17. Adams R., Dix J. S. The reaction of 2-aminopyridine with a-halo ketones. II J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, p.4618-4620.

18. Reitmann J., Patent US2057978, 1936.

19. Hopkins G. C., Jonak J. P., Minnemeyer H. J., Tieckelmann H. Alkylations of heterocyclic ambident anions. II. Alkylation of 2-pyridone salts. II J. Org. Chem., 1967, 32, p.4040-4044.

20. Hand E. S., Paudler W.W. Imidazol,2-a.pyridine 1-oxide. Synthesis and Chemistry of a novel type ofN-Oxide. II J. Org. Chem., 1978, 43, p.658-663.

21. Ogata M., Matsumoto H., Kida S., Shimizu S., Tawara K., Kawamurai Y. Synthesis and antifungal activity of a series of novel 1,2-disubstituted propenones. II J. Med. Chem., 1987,30, №8, p. 1497-1502.

22. Takahashi Т., Yoneda F. Syntheses of heterocyclic compounds of nitrogen. CXII. Derivatives ofhydroxypyridine. И Chem. Pltarm. Bull., 1958, 6, p.365-369.

23. Faidallah H. H. Halogenation and nitration of 2-pyridones. II Acta Chim. Hung., 1988, 125, p.281-288.

24. Bradsher С. K., Zinn M. F. Thepyrido2,l-b.oxazolium cation a new aromatic system. II J. Heterocyc. Chem., 1964,1, p.219.

25. Bradsher С. K., Zinn M. F. Oxazolo3,2-a. pyridinium salts. II J. Heterocycl. Chem., 1967,4, p.66-70.

26. Bradsher C.K., Quin L.D., LeBleu R.E. Aromatic cyclodehydration. XLVII. Pyrido2,l-b.benz[f][l,3]oxazepinium salts. II J. Org. Chem., 1961,26, p.3273-3277.

27. Stanovnik В., Tisler M., Vrbanic A. Pyridazines. XXIV. Syntheses of some thiazolopyridazinium systems. II J. Org. Chem., 1969,34, p.996-999.

28. Bradsher С. K., Boliek J. E. Sinthesis and chemistry of thiazolo3,2-a.pyridinium compounds. II J. Org. Chem., 1967,32, p.2409-2412.

29. Bradsher С. К., Lohr D. F. Thiazolo3,2-a.pyridinium salts. II J. Heterocyclic Chem., 1966,3, p.27-32.

30. Сыч E. Д., Бубновская В. H., Горб JI. Т., Корнилов М. Ю. Синтез и реакции некоторых производных тиазолино1,2-а.пиридиниевых солей. // ХГС, 1973, №9, с.1254-1257.

31. Bradsher С.К., Quin L.D., LeBleu R.E., McDonald J. W. Aromatic cyclodehydration. XLIX. Pyrido2.1-b.benzo[f]-l,3-thiazepinium salts. II J. Org. Chem., 1961, 26, p.4944-4946.

32. Babaev E.V., Nasonov A. F. Formation of oxazoles from 2-methylsulfanyl-N-phenacylpyridinium salts. И ARKIVOC, 2001, p. 139-145.

33. Albert A., Ionization Constants of Heterocyclic Substances, in Physical Methods in Heterocyclic Chemistry, Ed. Katritzky A. R., Academic Press, New York, 1963.

34. Brown H. S., Kanner B. Preparation and reactions of 2,6-di-t-butylpiridine and relatid hindered bases. A case of steric hindrance toward proton. II J. Amer. Chem. Soc., 1966, p.986-992.

35. Пожарский А.,Ф. Теоретические основы химии гетероциклов, «Химия», 1985, с.135.

36. Tschitschibabin А.Е., Patent DE464481,1928.

37. Holland D. О., Nayler J. H. C. The chemistry of the pyrrocolines. Part VIII. Alkyl derivatives. II J. Chem. Soc., 1955, p.1657-1662.

38. Jones G., Stanyer J. Mass spectra of indolizines. II Org. Mass Spectrom., 1970,3, p. 14891498.

39. Buu-Hoi Ng. Ph., Khoi Ng. H. Synthesis of several compounds derived from m- and p-nitroacetophenone. // Compt. rend., 1950,230, p.967-968.

40. Buu-Hoi Ng. Ph., Xuong Ng. D. Carcinogenic nitrogen compounds. XIV. Friedel-Crafts reactions with m- andp-fluorotoluene. И J. Chem. Soc., 1953, p.386-388.

41. Buu-Hoi Ng. Ph., Jacquignon P., Xuong Ng. D., Lavit D. 2-Arylpyrrocolines and 2-arylpyrimidazoles. //J. Org. Chem., 1954,19, p.1370-1375.

42. Bahner С. Т., Easley W. K., Walden B. G., Lyons H. D., Biggerstaff G. E. p-Fluorophenacyl bromide salts. II J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74, p. 3960.

43. Boekelheide V., Windgassen R. J. Cyclazines. Synthesis of a new class of aromatic compounds. II J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80, p.2020.

44. Windgassen R. J., Saunders J. W. H., Boekelheide V. Cyclazines. A new class of aromatic heterocycles. II J. Amer. Chem. Soc., 1959, 81. p.1459-1465.

45. Chai W., Kwok A., Wong V., Carruthers N. I., Wu J. A practical parallel synthesis of 2-substituted indolizines. IISyn. Lett., 2003, №13, p.2086-2088.

46. ThomaeK., Patent DE1922191,1970.

47. Dainis I. Indolizines. II. Facile synthesis of 3-alkoxycarbonyl-, 3-cyano-, and 3-carbamoylindolizines and its mechanism. II Aust. J. Chem., 1972,25, p.1025-50.

48. Moerler D., Kroehnke F. New ring cleavage in quinolizinium compounds and their subsequent reactions. 17 Liebigs Ann. Chem., 1971, 744, p.65-80.

49. Ezquerra J., Alvarez-Builla J. 2-Methylpyridinium salts as 1,4-dinucleophiles. II. Westphal condensation with substitutedpyridinium substrates. // J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, p.l 151-1157.

50. Hach V., Kvita V., Kolinsky J., Macek K. Beitrag zur bromierung in der acetophenon-reihe. // Collect.Czech.Chem.Commun., 1963,28, p.266-271.

51. Neber P. W., Worner H. Uber einen neuen typ betainartiger verbindungen der pyridinreihe. II Liebigs Ann. Chem., 1936, 526, p.173-187.

52. Артемов B.A., Шестопалов A. M., Литвинов В. П. Синтез, изомерия и химические превращения фенацилоксимазиниевых солей. II Журн. Орг. Хим., 1995, 31, с.595-600.

53. Petit L., Touratier P. N412. — Sur la synthese de quelques pyrrocolines, pyrimidazoles et aza-8 pyrimidazoles. И Bull. Soc. Chim. Fr., 1966, №8, p.2529-2531.

54. Простакова H. С., Солдатенков А. Т., Раджан П. К., Хильберт Т. Э. Превращения 2,6-диметил- и 2,3-диметил-6-этил-4-(фурил-2')пиридинов по фурановому и пиридиновому циклам. 1/ХГС, 1982, №12, с.1665-1667.

55. Ames D. Е., Grey Т. F., Jones W. A. The preparation of aminoalkyl pyrrocolines. II J. Chem. Soc., 1959, p.620-622.

56. Бобровский С. И., Бабаев Е. В., Бундель Ю. Г. Строение и амбифильная реакционная способность индолизинов. 1. Изомерные б- и 8-нитроиндолизины. Н ХГС, 1987, №2, с.203-208.

57. Gibson W. К., Leaver D. Heterocyclic compounds with bridgehead nitrogen atoms. Part III. The formation of cyclopentafcjquinolizines from 3-a-dimethyl-aminovinylindolizines and dimethyl acetylenedicarboxylate. I I J. Cliem. Soc. C, 1966, p.324-331.

58. Tedder J. M., Todd К. H., Gibson W. K. Stable heterocyclic diazonium salts derived from indolizine, quinolizine andpirrolothiazole. II J. Chem. Soc. C, 1969, p. 1279-1281.

59. Hickman J. A., Wibberley D. G. Indolizines. Part VI. Ring-opening reactions of 3-amino-and 3-nitroso-indolizines. II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, p.2958-2962.

60. Fraser M., McKenzie S., Reid D.H. Nuclear Magnetic resonance. Part IV. The protonation of indolizines. II J. Chem. Soc. B, 1966, p.44-48.

61. Armarego W. L. F. C-l and C-3 protonation of indolizines. II J. Chem. Soc. B, 1966, p.191-194.

62. Chai W., Breitenbucher J. G., Kwok A., Li X., Wong V., e. a. Non-imidazole heterocyclic histamine Нз receptor antagonists. H Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003,13, p.1767-1770.

63. Flitsch W., Gerstmann E. Cyclische verbindungen mit heterobriickenatomen, VIII. Benzoylindolizine. II Chem. Ber., 1972,105, s.2344-2350.

64. Takashi Т., Kato M., Sashida H. Thermal intramolecular cyclization of 2-ethynylpyridines N-ylides to indolizines and cyclazines. II Chem. Pharm. Bull., 1984,32, p.4666-4669.

65. Sashida H., Kato M., Takashi T. Thermal rearrangements of cyclic amine ylides. VIII. Intramolecular cyclization of 2-ethynylpyridines N-ylides into indolizines and cyclf3.2.2Jazines. II Chem. Pharm. Bull., 1988,36, p.3826-3832.

66. Boekelheide V., Windgassen R. J. Syntheses of pyrrocolines unsubstituted in the five-memberedring. II J. Amer. Chem. Soc., 1959,81, p.l456-1459.

67. Armarego W. L. F. Ionization and ultraviolet spectra of indolizines. II J. Chem. Soc., 1964, p.4226-4233.

68. Galbraith A., Small Т., Barnes R. A., Boekelheide V. The formation of cycl3.2.2.azine derivatives via the reaction of pyrrocoline with dimethyl acetylenedicarboxylate. // J. Amer. Chem. Soc., 1961,83, p.453-458.

69. Tamura Y., Tsujimoto N., Sumida Y., Ikeda M. Intramolecular 1,5-cyclization of ylides. Synthesis of pyrazolo-l,5-a.pyridines and indolizines. II Tetrahedron, 1972, 28, p.21-27.

70. Sasaki Т., Kanematsu K., Kakehi A., Ito G. Studies of heteroaromaticity LXIV. Characterization of ryridinium N-allylides. II Tetrahedron, 1972,28, p.4947-4958.

71. Bora U., Saikia A., Boruah R. C. A novel microwave-mediated one-pot synthesis oj indolizines via a three-component reaction. II Org. Lett., 2003, 5, №4, p.435-438.

72. Zhang L., Liang F, Sun L. Hu Y. Ни H. A novel and practical synthesis of 3-unsubstituted indolizines. IISynthesis, 2000, №12, p.1733-1737.

73. Druta I. I., Andrei M. A., Aburel P. S. Synthesis of 5-(2'-pyridyl)-indolizines by the reaction of 2-(2'-pyridyl)-pyridinium-ylides with activated alkynes. II Tetrahedron, 1998, 54, p.2107-2112.

74. Saxton J. E. Condensation of 2,4-dimethylpyrroles. II J. Chem. Soc., 1951, p.3239-3241.

75. Uncuta C., Mircea D. G., Balaban A. T. Formation of 6,6-dimethyl-2,4-cyclohexadienylidene-l-imines from primary amines and 2,6-diisopropyl yrylium salts. II Tetrahedron Lett., 1987,28, p.3143-3144.

76. Dinculescu A., Balaban T. S., Balaban A. T. Synthesis of indolizines starting from pyrylium salts.//Tetrahedron Lett., 1987,28, p.3145-3146.

77. Dinculescu A., Balaban T. S., Balaban A. T. Synthesis of alkyl indolizines from pyrylium salts.//Org. Prep. Proced. Int., 1988,20, p.237-243.

78. Renard M., Gubin J. Metallation of 2-Phenylindolizine. II Tetrahedron Lett., 1992, 33, p.4433-4434.

79. Paudler W. W., Blewitt H.L. Ten к-electron nitrogen heterocyclic compounds. II. Bromination of imidazofl,2-a.pyridines. II J. Org. Chem., 1965,30, p4081-4084.

80. Roe A. M. The thermal condensation of imidazoles with carbonyl compounds. II J. Chem. Soc., 1963, p.2195-2197.

81. Jacquier R., Lopez H, Maury J. Intermediaires dans le rearrangement de Dimroth d'imidazofl,2-a.pyridines. II J. Heterocycl. Chem., 1973,10, p.755-762.

82. Maury G., Pigiere C. Transmission d'un effet sterique peri a traversun noyau heteroaromatique-I. Synthese et proprietes spectrales de dialkylimidazol,2-a.pyridines peri disubstituees II Tetrahedron, 1981,37, p.83-90.

83. Yamanaka M., Miyake K., Suda S., Ohhara H., Ogawa T. Imidazofl,2-a.pyridines. I. Synthesis and inotropic activity of new 5- imidazofl,2-a]pyridinyl-2(lH)-pyridinone derivatives. И Chem. Pharm. Bull., 1991,39, №6, p. 1556-1567.

84. J. J. Kaminski, J. A. Bristol, C. Puchalski, R. G. Lovey, A. J. Elliott, e. a. Antiulcer agents. 1. Gastric antisecretory and cytoprotective properties of substituted imidazofl,2-a pyridines. II J. Med. Chem., 1985,28, p.876-891.

85. Ikemoto Т., Wakimasu M. Reactions with N-chlorosuccinimide of various 5-methylimidazofl,2-a.pyridine derivatives with an electron-withdrawing group substituted at the 3-position II Heterocycles, 2001, 55, N9, p.99-108.

86. Mattu F., Marongiu E. Sintesi di metil-fenil-pirimidazoli isomeri, di interesse farmaceutico. //Rend.SeminarioFac.Sci. Univ. Calgiari, 1964,34, №3-4, p. 190-206.

87. Mattu F., Marongiu E. Spettrofotometria di assorbimento I.R. ed U.V. di metil-fenil-pirimidazoli sostituiti, isomeri. // Rend.Seminario Fac.ScL Univ. Calgiari, 1964, 34, №34, p.291-308.

88. Mattu F., Marongiu E. Sintesi di metil-fenil-imidazo(l,2-a)piridine isomere, di interesse farmaceutico. // Ann.Chim. (Rome), 1964, 54, №5, p.496-509.

89. Kost A. N., Sagitullin R. S., Gromov S. P. Nucleophilic amination and recyclization oj the indolizine nucleus. // Heterocycles, 1977, 7, p.997-1001.

90. Valentin K., Taurins A. Synthesis of 2,3-dimethyl-l,4-diazacycl3.2.2.azine. A novel heteroaromatic system. // Tetrahedron Lett., 1966, p.3621-3626.

91. Artyomov V. A., Shestopalov A. M., Litvinov V.P. Synthesis of imidazofl,2-aJpyridines from pyridines andp-bromophenacyl bromide O-methyloxime. // Synthesis, 1996, p.927-929.

92. Rees C. W., Smith D. I. peri-Substituted imidazofl ,2-aJpyridines. A new reductive elimination reaction. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, p.l 159-1163.

93. Moreau E., Chezal J., Dechambre C., Canitrot D., Blache Y., e. a. Efficient synthesis oj new polyfunctionalized thia-diazaacenaphthylenes from imidazofl,2- a.pyridines. // Heterocycles, 2002,57, N1, p. 21-38.

94. Gueiffier A., Lhassani M., Elhakmaoui A., Snoeck R., Andrei G., e. a. Synthesis of acyclo-C-nucleosides in the imidazofl,2-a.pyridine and pyrimidine series as antiviral agents. IIJ. Med. Chem., 1996,39, p.2856-2859.

95. Gueiffier A., Mavel S., Lhassani M., Elhakmaoui A., Snoeck R., e. a. Synthesis of imidazol,2-a.pyridines as antiviral agents. //J. Med. Chem., 1998,41, p.5108-5112.

96. Takatani M., Tomimatsu K., Shibouta M., Kawamoto Т., Patent W09602542, 1996.

97. Горб JI. Т., Сыч Е. Д., Толмачев А. И., Шпилева И. С. Мезоионные соединения с мостиковым атомом азота //ХГС, 1979, №8, с.1066-1071.

98. Горб Л. Т., Романов М. М., Сыч Е. Д., Толмачев О. I. Сполуки ряду т1азоло3,2-a.nipudunm-3-оксиду. // ДАН УССР сер. Б, 1978, №10, с.894-897.

99. Undheim К., Reistad К. R. N-Quaternary compounds. XV. Thiazolo3,2-a.pyridinium-8-oxide system // Acta Chem. Scand. (1947-1973), 1970, 24, № 8, p.2956-2968.

100. Якунин Я. Ю., Дяченко В. Д., Литвинов В. П. Новый метод синтеза 5-ацетил-б-метил-3-цианопиридин-2(1Н)-тиона и его свойства. IIХГС, 2001, №5, с.633-639.

101. Дяченко В. Д., Кривоколыско С. Г., Литвинов В. П. Синтез 4-алкил-3-циано-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2(1Н)-тионов и их производных. И ХГС, 1998, №1, с.81-85.

102. Дяченко В. Д., Литвинов В. П. Одностадийный синтез 2-алкштио(селено)-4-гетарил-3-циапо-5,6,7,8-тетрагидрохинолинов. НХГС, 1997, №10, с.1384-1390.

103. Kislyi V. P., Nikishin К. G., Kruglova Е. Y., Shestopalov А. М., Semenov V. V. Regioselective synthesis and s-derivatization reactions of 4- and 6-trifluoromethyl-3-cyano-2(lh)-pyridinethiones. И Tetrahedron, 1996, 52, p.10841-10848.

104. Родиновская Л. А., Шестопалов A. M., Белухина E. В., Литвинов В. П. Синтез 6-метил-3-циано-5-этилпиридин-2(1Н)-тиона и конденсированных гетероциклов на его основе. II ХГС, 1995, №6, с.851-857.

105. Шаранин Ю. А., Мортиков В. Ю., Литвинов В. П., Шестопалов А. М., Промоненков В. К., Дяченко В. Д. 3-Аминоселенофено2,3-Ь.пиридины. IIХГС, 1984, №5, с.708.

106. Фролова Н. Г., Завьялова В. К., Литвинов В. П. Взаимодействие 3-цианопиридин-2(1Н)-тионов с н-бутиллитием. II ХГС, 1996, №2, с.231-234.

107. Bradsher С. К., McDonald J. W. Aromatic nuclei by the sulfur extrusion reaction. II. Phenanthridizinium salts with a substituent in ring A. II J.Org.Chem., 1962, 27, p.4478-4481.

108. Shuji K., Seiichi N., Shoji K. Peripheral conjugate systems. Part 6. A new antiaromatic heterocyclazine: l,3.thiazino[4,3,2-cd]indolizine. II Chem. Lett., 1980, 8, p.947-950.

109. Padwa A., Austin D. J., Precedo L., Zhi L. Cycloaddition reactions of pyridinium and relatedazomethineylides. II J. Org. Chem., 1993,58, p.l 144-1150.

110. Adams R., Schrecker A. W. Condensation reactions of N-substituted pyridones. II J. Amer. Chem. Soc., 1949, 71, p.l 186-1195.

111. Абраменко П. И., Жиряков В. Г. Синтез 6-метилфуро2,3-Ь.пиридина. II ХГС, 1972, №11, с.1544-1546.

112. Шушерина Н. П., Славянова О. В., Петрова Л. К., Левина Р. Я. Синтез и свойства 1-карбоэтоксиметилпиридонов-2. II Журн. Орг. Хим., 1972,8, с.387-389.

113. Ramirez F., Paul А. P. Studies on a-pyridones. Alkylation of 2-carbethoxycyclohexanone with ethyl 2-bromomethyl-l,4,5,6-tetrahydro-6-oxonicotinate and ethyl 2-bromomethyl-6-chloronicotinate.il J.Org.Chem., 1954,19, p.183-193.

114. Кислый В. П., Семенов В. В. Исследование региоселективности реакций алкилирования 3-нитропиридин-2(1Н)-онов.//Изв. Акад. Наук Сер. Хим., 2001, №3, с.441-444.

115. Gevald K„ Jansch H. J. 3-Amino-furo2.3-b.pyridine. И J. PrakL Chem., 1976, 318, №2, p.313-320.

116. Шаранин Ю. А., Шестопалов A. M., Промоненков В. К., Родиновская JI. А. Реакции циклизации нитрилов. XIV Синтез и реакции 1-алкил-4-циано-5,6,7,8-тетрагидро-3(2Н)-изохинолинтионов и некоторых их аналогов. II Журн. Орг. Хим., 1984, 20, с.2432-2441.

117. Литвинов В. П., Апенова Е. Э., Шаранин Ю. А. Гетариладамантаны. Сообщение 6. Синтез и некоторые свойства 6-(адамантил-1)-3-цианопиридин-2(1Н)-она. II Изв. Акад. Наук Сер. Хим., 1987, с.386-391.

118. Sanderson P. Е. J., Cutrona К. J., Dyer D. L., Krueger J. A., Kuo L. С., e. a. Small, low nanomolar, noncovalent thrombin inhibitors. Lacking a group to fill the 'distal binding pocket'. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003,13, p.161-164.

119. Пароникян E. Г., Оганесян A. X., Норавян А. С., Енгоян А. П., Арсенян Ф. Г., и другие Синтез и биологическая активность производных nupano4,3-d.(j}ypo[2,3-bjnupudunoe. IIХим. Фарм. Журн., 1995,29, №3, с.37-39.

120. Bradsher С.К., Quin L.D., Leblen R.E. Aromatic cyclodehydration. XLV1I. Pyrido2,l-bjbenzfj. [l,3]oxazepinium salts. II J.Org.Chem., 1961,21, p.3273-3277.

121. Yerxa B. R., Moore H. W. Synthesis of indolizine-5,8-diones and 3.2.2.cyclazines. II Tetrahedron Lett., 1992,33, p.7811-7814.

122. Gaviiia F., Costero A. M., Andreu M. R., Ayet M. D. Aza- and diazaannulenones. Influence of nitrogen position on their reactivity and stability. //J. Org. Chem., 1991, 56, p.5417-5421.

123. Li Y., Ни H. Y., Ye J. P., Fun H. К., Ни H. W., Xu J. H. Reaction Modes and Mechanism in Indolizine Photooxygenation Reactions. II J. Org. Chem., 2004, 69, p.2332-2339.

124. Терентьев П. Б., Виноградова С. М., Кост А. Н. Реакции 2- и 4-винилпиринов с фелацилпиридинийилидами. ПХГС, 1980, №5, с.651-656.

125. Hagishita S., Yamada M., Shirahase K., Okada Т., Murakami Y., e. a. Potent Inhibitors oj Secretory Phospholipase A2: Synthesis and Inhibitory Activities of Indolizine and Indene Drivatives. II J. Med. Chem., 1996,39, №19, p.3636-3658.

126. W. Flitsch in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 4 (Eds.: A. R. Katritzky, C. W. Rees), Pergamon, Oxford, 1984, p.443-495.

127. Saba A. Trans-l,2,3-Tris(aroyl)- and trans-l,2,3-Tris(heteroaroyl)-cyclopropanes via Cyclotrimerization of a-Bromo ketones in the System K2C03/DMF. II J. Chem. Res., 1990, 9, p. 2227-2242.

128. Boyd G.V., Singer N. Methyl chemical shifts and electron densities in cyclopentadienylidenedihydropyridines. II J. Chem. Soc. B, 1966, p. 1017-1020.

129. Waisser K., Rubacek F., Karlicek R., Sova J., Celadnik M., Palat K. Mitteilung pyridin-quaternisierung als modellreaktion fur struktur-wirkungs-beziehungen von 6-halogen-2-alkylisonicotinsaurehydraziden. II Pharmazie, 1979,34, s.197.

130. Good R.H., Jones G. Synthesis of oxazolo3,2-a.pyridinium salts. II J. Chem. Soc. C, 1970, p.1938-1945.

131. Ким Д.Г., Скворцова Г.Г. Взаимодействие виниловых эфиров пиридинового ряда с бромом и иодом. II ХГС, 1986, №10, с.1396-1398.

132. Katritzky A.R., Zia A. Reactions of five-membered heteroaromatic oxonium cations with amines. II J. Chem. Soc. Perkiit Trans. 1, 1982, p. 131-136.j з

133. Markl G., Pflaum S. 1,3k-Azaphospholol,2-a.pyridine, l,2,4k-diazaphospholo[l,5-ajpyridine, l,3)\-azaarsolo[1,5-a]pyridine, and 1,2,4)\-diazaarsolo[1,5-a]pyridine. II Tetrahedron Lett., 1987,28, p.1511-1514.

134. Бабаев E.B., Боженко C.B., Майборода Д.А. Синтез 1-нитро-2-фенилиндолизина рециклизацией соли оксазоло3,2-а.пиридиния под действием нитрометана. II Изв. Акад. Наук, Сер. хим., 1995, 44, №11, с.2298-2299.

135. Бабаев Е.В., Пасичниченко К.Ю., Майборода Д.А. Гетарены с мостиковым атомом азота. 6. Амбидентные свойства ядра оксазоло3,2-а.пиридиния в реакциях с нуклеофилами: прогноз и эксперимент. II ХГС, 1997, №3, с.397-402.

136. Бабаев Е.В., Боженко С.В. Гетарены с мостиковым атомом азота. 5. Синтез ядра индолизина трансформацией катиона оксазоло3,2-а.пиридиния под действием ацетилацетона. II ХГС, 1997, №1, с.141-142.

137. Babaev E.V., Bozhenko S.V., Maiboroda D.A., Rybakov V.B., Zhukov S.G. Unexpected Ring Opening of Oxazolo3,2-a.pyridinium Cation in Reaction with MeONa. II Bull. Soc. Chim. Belg., 1997,106, №9-10, p.631-638.

138. Майборода Д.А., Бабаев E.B., Гончаренко JI.B. Синтез и изучение спектральных и фармакологических свойств 1-амино-4-5-арилазолил-2.-бутадиенов. II Хим. Фарм. Жури., 1998, №6, с.24-28.

139. Бабаев Е.В., Торочешников В.Н., Бобровский С.И. Спектры ЯМР индолизинов и их сигма-комплексов. II ХГС, 1995, №9, с.1235-1244.

140. Bardhan J. С. Chemistry of 1,3-dicarbonyl compounds. I. The mechanism of the cyanoacetamide and cyanoacetic ester condensations. II J. Chem. Soc., 1929, p.2223-2232.

141. Basu. U. beta-Diketones in ring formation. II J. Indian Chem. Soc., 1930, 7, p.815-824.

142. Alberola A., Andres C., Gonzalez O. A., Pedrosa R., Vicente M. The reaction of.beta.-aminoenones with substituted acetonitriles. Regiospecific synthesis of 2(lH)-pyridones. II J. Heterocycl. Chem., 1987,24, p.709-713.

143. Бобровский С. И., Лушников Д. Е., Бупдель Ю. Г. Дезацилирование, переацилирование и изомеризация 2-метил-З-тригалогенацетилиндолизинов. // Журн. Орг. Хим., 1989,25, с.2251-2252.

144. Filimonov D.A., Poroikov V.V. Bioactive Compounds Design: Possibilities for Industrial Use // BIOS Scientific Publishers Ltd., Oxford, 1996, p.47-56.

145. Enraf-Nonius CAD-4 Software. Version 5.0. Enraf-Nonius, Delft, The Netherlands, 1989

146. Sheldrick G.M. / SHELXS-97. Program for the Solution of Crystal Structures. University of Gottingen. Germany, 1997.

147. Sheldrick G.M. / SHELXL-97. Program for the Refinement of Crystal Structures. University of Gottingen. Germany, 1997.

148. Nair V., Sreeletha B. P., Anu A., Tesmol G. G., Siji Т., Vairamani M. An efficient bromination of alkenes using cerium(IV) ammonium nitrate (CAN) and potassium bromide. И Tetrahedron, 2001,57, p.7417-7422.

149. Elving P. J., Leone J. T. Polarographic behavior of alkylphenyl ketones with nuclear and side-chain halogen substituents. // J. Amer. Chem. Soc., 1960, 82, p.5076-5080.

150. Sharpe C. J., Shadbolt R. S. Phenacylthioimidazolines and 3-Aryl-5,6-dihydroimidazo2,l-bjthiazoles with antidepressant activity.il J. Med. Chem., 1971, 24, p.977-982.

151. Buu-hoi Ng. Ph., Xuong Ng. D., Kho'f Ng. H. Three new analogues of chloramphenicol. I I J. Chem. Soc., 1951, p.255-257.

152. Potts K.T., Burton H.R. 1,2,4-Triazoles. XII. Derivatives of the s-triazolo4,3-a.pyridine ring system. II J. Org. Chem., 1966, 31, p.251-260.

153. Amin H. В., Taylor R. Electrophilic aromatic reactivities via pyrolysis of 1-arylethyl esters. Part 19. Substituent effects in pyridine. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1979, p.624-627.

154. Caprio V., Mann J. Synthesis of novel chromeno3,4-b.pyridinones. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1998, p.3151-3156.

155. Streith J., Sigwalt C. Contraction D'heterocycles aromatiques par voie photochimique. И Tetrahedron Lett., 1966, 7, p. 1347-1350.

156. Clemo G. R., Fox B. W., Raper R. The lupin alkaloids. Part XV. Some derivatives of the 4-oxo-3-2 '-pyridylpyridocoline system. И J. Chem. Soc., 1954, p.2693-2697.

157. Greene J. L., Montgomery J. A. Vitamin В б analogs. II. Synthesis of 4,6-dimethyl-5-mercapto-3-pyridinemethanol and of 5-mercapto-6-methyl-3,4-pyridinedimethanol hydrochlorides. II J. Med. Chem., 1964, 7, p.17-20.

158. Данагулян Г. Г., Саакян Jl. Г. О перегруппировке Коста-Сагитуллина в ряду иодидов 1-алкил-2-(карбамошметил)-4,б-диметилпиримидиния. I/ ХГС, 2004, №3, с.395-400.

159. Данагулян Г. Г., Саакян Л. Г., Катрицкий А. Р., Денисенко С. Н. Образование пиридона-2 в процессе енаминовой перегруппировки пиримидиниевых солей. // ХГС, 1999, №11, с.1572-1574.

160. Mariella R. P., Callahan J. J., Jibril А. О. Some novel color reactions of some pyridine derivatives. И J. Org. Chem., 1955,20, p.1721-1728.