Циклоиммониевые илиды из дихлоркарбена и азотистых ароматических гетероциклов: образование, строение и применение в органическом синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Кб од

2 Ц НОЙ

На правах рукописи

КОСТИК Елена Игоревна

ЦИКЛОИММОНИЕВЫЕ ИЛИДЫ ИЗ ДИХЛОРКЛРБЕНА И АЗОТИСТЫХ АРОМАТИЧЕСКИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ: ОБРАЗОВАНИЕ, СТРОЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ОРГАНИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ

02.00.03 - Органическая химия

с А-

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук .

Пермь - 1997

Работа выполнена на кафедре органической химии Санкт-Петербургского государственного университета и в лаборатории синтеза активных реагентов Пермского института технической химии УрО РАН

Научные руководители: доктор химических наук,

профессор Костиков P.P. кандидат химических наук, доцент Хлебников А.Ф.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Коншин М.Е. доктор химических наук Масливец А.Н.

Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского PAII, г. Москва

Защита состоится 13 ноября 1997 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета К 200.61.01 в Институте технической химии УрО РАН по адресу: 614000, г. Пермь, ул. Ленина, 13.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИТХ УрО РАН.

Отзывы (в одном экз., заверенные гербовой печатью) просим направлять по адресу: : 614000, г. Пермь, ул. Ленина, 13. Институт технической химии УрО РАН. Диссертационный совет. Факс (3422) 924375.

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

А. А. Федоров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Изучение нестабильных интермедиатов в химических реакциях является важной задачей органической химии. Особый интерес при этом имеет ¡{следование тандемных процессов, то есть последовательности реакций, включающих несколько переходящих один в другой интермедиатов. Примером могут служить карбеново-илидные тандемные переходы. Образование илидов при взаимодействиии карбенов с гетероатомными молекулами предполагалось уже в первых исследованиях реакций карбенов с такими соединениями.

В последние десятилетия стали подробно изучаться реакции галогенкарбенов с соединениями, содержащими атом азота во втором валентном состоянии, которые приводят к азометинилидам. В начале нашего исследования реакции азотсодержащих ароматических соединений с дигалокарбенами были изучены плохо и синтетически малополезны, поскольку, по литературным данным эти соединения в условиях генерирования дигалокарбенов инертны, либо образуют, в основном, полимерные продукты.

Цель работы. Цель работы заключается в систематическом исследовании реакций илидов, образующихся из азотсодержащих ароматических гетероциклов и дихлоркарбена и включает:

* разработку карбеновых методов генерации дихлорметанидов пиридипия и их аналогов;

* изучение реакций циклоприсоединения илидов, получающихся из дихлоркарбена. и пиридинов (бензопиридинов), диазинов (бензодиазинов), а также бепзазолов, к активированным этиленовым и ацетиленовым соединениям;

* изучение реакции внутримолекулярной циклизации илидов из дигалокарбенов и пиридинов, содержащих во втором положении ненасыщенные группы;

* исследование возможности модификации первичных продуктов, получающихся из галогенсодержащих илидов, с целью повышения синтетического потенциала развиваемой тандемной карбен-илидной методологии.

Научная новизна. Впервые систематически изучена реакция дихлоркарбена с пи-ридинами, диазинами, их бензоконденсированными аналогами, азолами в присутствии электронодефицитных диполярофилов. Стерео- и региоселективность реакции согласуются с механизмом, включающим образование циклоиммониевых илидов и их циклоприсоединение к диполярофилам. Показано, что дихлорметилиды пиридипия, имеющие во 2-ом положении азометиновый пли винильный фрагменты, претерпевают внутримолекулярную циклизацию.

Защищаемые положеиия.

1. Промежуточное образование циклоиммониевых илидов в реакциях ароматических азотсодержащих гетероциклов с дихлоркарбеном и элеюронод^фицит-ными диполярофилами.

2 . Стереоселективность циклоприсоединения циклоиммониевых дихлорметили-дов к диметилмалеату.

3. Региоселективный характер циклоприсоединения как в отношении несимметричных илидов, так и диполярофилов.

4. Образование циклоиммониевых дихлорметилидов из пиридинов с непредельными заместителями во втором положении и их внутримолекулярная 1,5-цик-лизация.

5. Способность получаемых производных хлордигидропиррола вступать в реакцию замещения с бензиламином.

Практическая ценность работы. Изучение реакции дихлоркарбена с ароматическими гетероциклами в присутствии диполярофилов устанавливает закономерности циклоприсоединения циклоиммониевых дихлорметилидов к элекгронодефицит-ным непредельным соединениям. Открывается возможность получения хлор-, бром-и аминозамещенных пирролов, соединений с потенциальной биологической активностью. Некоторые синтезированные 3-хлоримидазо[1,2-а]пиридины обладают имму-носупрессирующей активностью.

Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Результаты исследования докладывались на V Всесоюзном симпозиуме rio органической химии (Москва, 1988 г.), на Международном симпозиуме ESOC 6 (Белград, 1989 г.), и на V конференции по химии карбенов (Москва, 1992 г.).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного способам образования циклоиммониевых илидов и их химическим свойствам, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы (153 наименования). Диссертация изложена на 123 страницах текста и содержит 4 таблицы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В работе изучены реакции пиридинов, диазинов, их бензоконденсированных аналогов, а также бензазолов с дихлоркарбеном в присутствии диполярофилов. С помощью спектральных и химических методов установлена структура продуктов реакции. Состав продуктов подтвержден данными элементного анализа. Обсуждены механизм, регио- и стереоселективность реакций циклоприсоединения.

При проведении исследования применялись следующие методы генерации дихлоркарбена: из хлороформа и гидроксида натрия или калия в присутствии катализаторов межфазного переноса бензилтриэтиламмонийхлорида (метод А,) либо тетраметиламмонийбромида (А2); из трихлорацетата натрия (термокаталитическое разложение с применением в качестве катализатора межфазного переноса бензилтриэтиламмонийхлорида) (Б).

Реакции замещенных пиридинов, хинолина, изохииолина и 8-метилхшюлшш с дихлоркарбеном и диметиловым эфиром малеиновой кислоты

Пиридины 1а-е в присутствии диметилового эфира малеиновой кислоты 2 реагируют с дихлоркарбеном, генерированным методами А или Б, с образованием тетра-гидроиндолизинов За-з, которые были зафиксированы методами ГЖХ и ТСХ.

к2

я1 к'

N

1 а-с

/=\ МсО:С СОпМе

1-4. а, Я1 = II' = Я" = Н; б, IV = Я3 = Н, Я = Ме; в, Я1 = Я" = II, Я - С1;

г, Я = Я^ = II, Я = РЬСО; д, Я = Я = Н, Я = Ме; е, Я - Я = Н, Я = Вг; ж, Я1 = Ме, Я2 = Я3 = Н; з, Я1 = Вг, Я2 = Я3 = Н.

При попытке выделении из реакционных смесей соединения 3 осмоляюгся и частично превращаются в замещенные индолизины 4а-з. При обработке окислителями - 2,3-дихлор-5,6-дицнанобензохиноном или активным диоксидом марганца дегид-рохлорирование и ароматизация соединений За-з происходят количественно.

При реакции 3-замещенных гшридинов 1д,е образуются по два изомериых индолизина 4д,ж и 4е,з, причем в обоих случаях • преобладают изомеры с заместителем при атоме 8-С. Соотношение изомеров 4д и 4ж (2.5:1), 4е и 4з (2:1) по данным ГЖХ в ходе реакции не изменялось.

Из 2-замещенных пиридинов индолизины не получены. При этом 2-хлор- и 2-бромпиридишл выделяются п неизменном виде, а 2-пиколии образует с дихлоркарбеном следовые количества лабильных соединений, фиксируемых методом

тех.

Хинолин в указанной реакции образует замещенный пнрроло[1,2-д]хннолип 5 с выходом 5%. Изохннолин оказывается более активным и дает соединение 6 -продукт дегидрогалогенирования первичного циклоаддуета. При стоянии в растворе либо при действии окислителей соединение 6 превращается в пирролоизохинолип 7. При увеличении времени реакции из реакционной смеси выделяют также следовые количества 1-хлор-4#-пиридо[2,1-а]изохинолин-4-она 8.

со

2

СО^Ме Ме(Ю СОАЬ

№<«. у П

ШгМс

8

8-Метилхинолин в условиях реакции с выходом 2% образует продукт 9.

:СС12| 2

СОзМе

Взаимодействие 4-пиколина с дихлоркарбеном в присутствии этиленовых и ацетиленовых диполярофилов

Взаимодействие 4-пиколина с дихлоркарбеном и диметилфумаратом приводит к двум стереоизомсрным тетрагидроиндолизинам 10 и 11, по хроматографическим параметрам отличающимся от тетрагидроиндолизина 36, получающегося при использовании диметилмалеата. Методом колоночной хроматографии выделен тет-рагидроиндолизин 10, а также индолизин 46 и индолизин 12, не содержащий хлора. Выход соединения 12 повышается при добавлении к реакционной смеси триэтилами-на. При обработке реакционной смеси диоксидом марганца соединения 10 и -11 превращаются в индолизин 46.

:ССЬ

При реакции 4-пиколина с дихлоркарбеном в присутствии динитрила фумаровой кислоты получают два изомерных индолизина 13 и 14 в соотношении -7:1.

Соединения 12 и 13, не содержащие хлора, вероятно, образуются из продуктов дегидрохлорирования тетрагидроиндолизинов в результате 1,3-Я-сдвига и последующего дегидрохлорирования.

В результате реакции 4-пиколина с дихлоркарбеном и метиловым эфиром 3-фе-нилпропиоловой кислоты получают замещенный индолизин 15. Тот же продукт 15, но с более низким выходом, образуется и при использовании в качестве диполярофи-ла метилового эфира коричной кислоты.

ссь

-ССЬМе

СО.'Ме

Реакция 4-пиколина с дихлоркарбеном и акрилонигрилом приводит к образованию двух стереоизомерных индолизинонов 16 и 17. Крайне низкий выход индолизи-нов (3%) в данной реакции связан с образованием значительных количеств (34%) 4,4,4-трихлорбутиронитрила продукта присоединения трихлорметильного аниона к акрилонитрилу, а также полимеризацией последнего.

Ме

16 •

:ССЬ

м:

Реакции пиридазина, пиримидина, бензодиазиное и 1,8-пафтиридинас дихлоркарбеном и ди.иетилмалеатом. Реакция хииазолиное с дихлоркарбеном и диметилацетилендикарбоксилатом

При проведении реакции пиридазина с дихлоркарбеном и диметиловым чфиром малеиновой кислоты методом ТСХ зафиксировано образование нестабильного дигидропирроло[1,2-6]пиридазина 18. После обрабатки реакционной смеси диоксидом марганца получают смесь производных 7-хлорпирроло[1,2-й]пиридазипа 19 и пирроло[1,2-6]пиридазина 20.

I) ссь. 2

2)-на

МеСьС

С02МС.

10]

ССЬМе МеО/С

СО,Ме

О

При проведении реакции с пиримидином методами ТСХ и ЖХ зафиксировано образование промежуточных циклоаддуктов, которые не окисляются в процессе реакции. При окислении реакционной смеси активным диоксидом марганца получены два региоизомера - пирроло[1,2-с]пиримидин 21 и пнрроло[1,2-а]пиримидин 22 в соотношении 1.9 :1.

Фталазин в реакции с дихлоркарбсном и диметиловым эфиром малеиновой кислоты образует дигидропирроло[2,1-а]фталазин 23, который количественно превращается при действии окислителя в пирроло[1,2-а]фталазин 24.

ŒN ^ Га кЛ^^О

» : Г Т Тд

СОоМе

МсОгС

седие

24

При взаимодействии хиназолина с дихлоркарбсном и диметилмалеатом промежуточно образуется дигидропирроло[1,2-с]хиназолин 25, из котораго при действии окислителя получается пирроло[1,2-с]хиназолин 26. Из реакционной смеси в следовых количествах также выделен изомерный продукт - пирроло[1,2-а]хиназолин 27.

С02Ме

СХ_/С1ШС

гп

ОХ'

СОзМе

[О]

С02Ме

ССЬМе

ССЬМе

В результате реакции 4-хлорхиназолина с дихлоркарбсном и диметилмалеатом выделены 2-изоцианобензонитрил, дигидропирроло[1,2-а]хиназолин 28 и в следовых количествах продукт его ароматизации соединение 29.

Ск ^ ССЬМе Ск ^СОгМо

СО^СС-сХ

ССЬМ;

МлОз

¿1

СОзМ:

N • ^ ^Ы

С1 28 С| 29

При дегидрировании выделенного из реакции продукта 28 диоксидом марганца получают 1,5-дихлорпирроло[1,2-а]хиназолин 29, структура которого была определена рентгеноструктурным анализом (рис.). .

а 5

Рис. Общий вид молекулы 29.

В реакции хиназолина с дихлоркарбеном и диметилацетилендикарбоксилатом 30 образуются непосредственно пирроло[1,2-с]хиназолин 26 и в следовых количествах его изомер 27. Из 4-хлорхиназолина в тех же условиях образуется пирроло[1,2-а]хи-назолип 29.

4-Метокснх1шазолин в данной реакции образует пирроло[1,2-й]хш(азолин 31 и в следовых количествах изомерный продукт 32.

При реакции хиноксалина с дихлоркарбеном и диметилмалеагом по данным ТСХ и ЖХ происходит образование производного пирроло[1,2-а]хиноксалина 33 и следовых количеств его аналога, не содержащего хлора 34. При попытке повысить конверсию исходного хиноксалина путем использования избытка источника |<арбена соединение 33, вероятно, вступает в реакцию с дихлоркарбеном и присоединяет вторую молекулу диметилмачеата. Однако, вследствие неустойчивости этих продуктов, их структуру установить не удалось.

33 34

В результате реакции 1,8-нафтиридина с дихлоркарбеном и диметилмалеатом (после окисления реакционной смеси , содержащей промежуточный циклоаддукт, диоксидом марганца) получают пирроло[1,2-д]нафтириднн 35.

ЧА-1 2,101

35

Механизм и стереоселективность реакции

Полученные результаты указывают на то, что при взаимодействии дихлоркарбена с пиридинами и бензоконденсированными аналогами образуются соответствующие дихлорметаниды 36, которые, вступая в реакции 1,3-дшюлярного циклоприсоедине-ния с электронодефицитными диполярофилами, образуют замещенные 3,3-дихлор-1,2,3,8а-тетрагидроиндолизины 3. В условиях реакции частично, а при действии окислителей полностью происходят дегидрохлорирование и ароматизация аддуктов 3 до замещенных индолизинов 4.

.ссь

СОгМс

СОДИе

.-[211]

СОДИе

СОМе

Первнчные продукты циклоприсоединения илида 36 к акрилонитрилу менее склонны к дегидрохлорированию и в результате присоединения дихлоркарбена по двойной связи образуются циклопропановые производные, далее превращающиеся в лактамы 16 и 17.

Промежуточный тетрагидроиндолизин 36 был зафиксирован в виде аддукта с бензонитрилоксидом - соединения 37, которое легко гидролизуется до лактама 38. Конфшурация соединений 37 и 38 указывает на то, что в реакции илида пиридиния с диметилмалеатом образуется э//до-г/ис-(3+2)-циклоаддукт.-Реакция с диметилфумара-том также стереоселективна и приводит к получению двух других возможных стереоизомеров. Только один стереоизомер 6 образуется и при взаимодействии илида, генерированного из изохинолина и дихлоркарбена, с диметилмалеатом. Относительно устойчивые производные дигидропирролодиазинов соединения 23, 25 и 28 имеют г/ме-конфигурацию Стереоселективность реакций свидетельствует в пользу согласованного механизма циклоприсоединения илидов.

с*

С1 \ Ь

А н

ГЬ—=N-0

37 \¥=0СЬМс

При реакции 4-пиколина с дихлоркарбеном и транс-двойной связью диметило-вого эфира и динитрила фумаровой кислоты получены индолизины, не содержащие хлора, 8, 9 и 15. Указанные продукты образуются только в условиях генерации ди-хлоркарбена; соотношение изомерных динитрилов 14 и 15 в ходе реакции не изменяется. Образующийся из диметилфумарата наряду с соединением 13 3-.хлорза-мсщенный индолизнн 46 в условиях реакции не претерпевает изменений. Для образования соединений 13 и 14, не содержащих хлора, можно предложить следующую схему реакции, включающую 1,3-Я-сдвиг в циклоаддукте 27 и последующее дегидро-хлорированне:

\у г

•НС1

Аналогичным образом, очевидно, происходит образование не содержащих хлора производных пиррола 20 и 34 из пиридазина и хиноксалипа.

Пиридо[1,2-о]хпнолин 10 и пиридо[2,1-л]изохинолин 9, образующиеся в небольших количествах при реакции 8-метилхинолина и изохинолина с избытком дихлоркарбена, получаются, вероятнее всего, в результате последовательности реакций: дихлорциклопроианирования дигидропирроло[1,2-а]хинолина и пирроло[2,1-а]изохинолина (первичных продуктов циклоприсоединения илидов и последующего дегидрохлорирования), расширения цикла при раскрытии циклопро-панового кольца, дегидрохлорирования и гидролиза.

МеСЬС

МсО/

С!

С1 С01Мс

Ме021

МеОт

Ме02С 9

[01

Ме02С'

СОгМе

С02Ме

ССЪМс

Оценка относительной устойчивости и геометрии илидов методом МПДП

Расчет методом МПДП структуры илидов образующихся из пиридина, 3-, 4-замещенных пиридинов, изохинолина и дихлоркарбена показывает, что эти молекулы являются плоскими. В то же время, в илидах из 2-замещенных пиридинов и хинолина плоскость группы СС12 повернута относительно плоскости пиридинового кольца (для 2-хлор-, 2-метилпиридина и хинолина угол поворота составляет примерно 26, 35 и 34°, соответственно). В соответствии с оценкой относительной устойчивости замещенных илидов неплоские илиды являются менее стабильными. Согласованные процессы чувствительны к пространственным характеристикам реагентов, и при циклоприсоединении диполя к диполярофилу для достижения максимального перекрывания их плоскости должны быть параллельны. Таким образом, инертность 2-замещенных пиридинов и малая конверсия хинолинов в рассматриваемой реакции обусловлены тем, что при наличии орто- и лерк-замсстителей в азине соответствующий илид является неплоским.

Как установлено, реакция хиназолина с дихлоркарбеном протекает региоселективно, причем заместитель в 4-положении оказывает существенное влияние как на образование илидов, так и на их циклоприсоединение. Расчет структуры илидов образующихся из хиназолина, 4-хлор- и 4-метоксихиназолинов показывает, что илид образующийся при присоединении дихлоркарбена к атому З-Ы хиназолина является плоским, тогда как во всех остальных илидах плоскость группы СС12 повернута относительно плоскости гетероциклической системы на угол 30-40°.

Из полученных данных следует, что образование плоского З-Ы-илида из хиназолина является энергетически существенно более выгодным, чем неплоского 1-Ы-илида. Этот расчетный результат находится в соответствии экспериментальным фактом образования соединений 26 и 27 в соотношении >10 : 1.

Оценка региоселективности циклоприсоединения илидов Региоселективность этих реакций удовлетворительно объяснена с позиций теории ВМО. Для этой цели были использованы результаты расчета электронной структуры ряда дихлорзамещенных циклоиммониевых илидов и диполярофилов методом МПДП.

Анализ электронных параметров несимметричных З-Я-пиридиниометанидов 36а,б (а, К=3-Ме; б, 11=3-13г) показывает, что стереоэлектронный фактор является ответственным за наблюдаемую региоселективность циклоприсоединения этих илидов к диметилмалеату с предпочтительным образованием 8-замещенных иидоли-зинов.

При взаимодействии (4-пиколинио)дихлорметанида с несимметричными диполя-рофилами образуется лишь один региоизомер, в котором электроноакцепторный заместитель находится при 1-С атоме индолизина. Рассчитанные параметры электронного строения (4-пиколинио)дихлорметанида, акрнлонитрила и метшщиннамата показали, что в этом случае региоселективность присоединения илида определяется как значениями орбитальных коэффициентов взаимодействующих атомов на ВЗМО илида и НВМО дип'олярофила , так и зарядами на атомах илида и диполярофила.

Анализ параметров электронной структуры (хиназолин-З-ио)дихлорметанида и диметилмалеата показывает, что, с учетом как гранично-орбитальных, так и зарядовых факторов, существенно более благоприятным является образование производного пирроло[1,2-с]хиназолина (по сравнению с производным пирроло[2,1-6]хиназол1ша). Это заключение находится в полном соответствии с образованием соединений пнрроло[1,2-с]хиназолинового (25, 26), а не пирроло[2,1-¿]хиназолинового ряда при реакции хиназолина, дихлоркарбена и диметилмалеата.

Теоретическая оценка региоселектипности присоединения илидов, образующихся из изохинолина и пиримидина также подтвердила полученный на опыте результат региослелекгивного течения процесса циклоприсоединения илидов.

Бензоксазол в реакции с дихлоркарбеном и диметиланетилендикарбоксилатом образует пирроло[2,1-6]бензоксазол 39 и в небольшом количестве продукт 40. Бензотиазол в исследуемой реакции образует пирроло[2,1-6]бензотиазол 41.

Соединение 39 реагирует с дихлоркарбеном с образованием бициклического промежуточного продукта, раскрытие трехчленного цикла в котором, дегидрохлорировапие и гидролиз дают соединение 40.

Взаимодействие бечзопроизводных азолов с дихлоркарбеном и диметилацетилендикарбоксилатом

.согМе

ССЬМе

41

Взаимодействие 2-(арилметиленамино)пиридинов и 2-(беизилиденамш1о)хшюлииа с дихлор- и дибромкарбепами

В результате реакции дихлоркарбеиа с пиридинами 42а-г выделены имидазопи-ридины 43а-г и пиридопиримидиноны 44а-в с выходами 34-41% и 1-20% соответственно.

42а-г 43а-г 44л ¡1

42, 43,44 а Я = РЬ; б Я = 4-МеОСбН4; в Я = 4-ВгС6Н4; г Я - 4-С1С6114 Необычный результат получен при проведении реакции с азометином 42г в смеси хлороформа и гексана (1:1 по объему). При этом, кроме соединения 43г, выделен продукт присоединения трихлорметильного аниона к связи С=Ы - хлорид 45, который далее переходит в соединения 46-48.Такое изменение направления реакции, по-видимому, свидетельствует о том, что при разбавлении хлороформа гексаном затрудняется образование дихлоркарбеиа и активность трихлорметильного иона растет. Строение соединения 48 подтверждается его превращением в амин 47 при действии мстилата натрия в метаноле.

снсь. кон

РЬСН2М*И;,СГ

сна з, кон. п-СбНи

48

МсОН

46

48

РЮЪ^зС!"

При взаимодействии замещенного хинолина 49 с дихлоркарбеном в хлороформе наряду с аналогами соединений 43 и 44 - имидазохинолином 50 и пиримидохиноли-ноном 51 - образуется азиридиновое производное 52.

есх

СНСЬ, кон PhCfbN'HjCr'

оа

'I

Ph

u

с

49 50 51 ¿1 52

При реакции азометинов 42а-в с бромоформом и гидроксидом калия в присутствии бензилтриэтиламмонийхлорида получены 3-бромимидазопиридины 53в и трибромэтиламинопиридины 54а, в.

42а-в

СНВгз, КОН PhCH2N*EtîCl"

N'

КН

Л П

К СВгз 53а-в 54 а, в

53, 54 а, II = РЬ; б, Я = 4-МеОС6Н4; в, Я = 4-ВгС6Н4 Илиды 55, образующиеся из азометинов 42а-г, не вступают в реакцию с диметил-малеатом (при добавлении в реакционную смесь диметилмалеата новые продукты не образуются), а претерпевают внутримолекулярную 1,5-циклизацию с образованием дигидроимидазопиридинов, при дегидрогалогенировании которых получаются соединения 43а-г, 53а-в.

сх.

J4.

55

43а-г. 53а-в

Имидазопиридииы 43а-в вступают в реакцию с дихлоркарбеном с образованием бициклических промежуточных продуктов, раскрытие трехчленного цикла в которых и последующий гидролиз приводят к пиримидонам 44а-в.

При реакции дихлоркарбена с соединениями 42 затрагивается только пиридиновый атом азота, а взаимодействие с азометиновой связью С=1М, которое должно вести к образованию гем-дихлоразиридина, не происходит. Этот факт, по-видимому, обусловлен снижением нуклеофильности азометинового атома азота за счет электроно-акцепторного влияния пиридинового цикла. В то же время при реакции хинолина 49 с дихлоркарбеном получен азиридин 52. Такое изменение региоселективности реакции, вероятно, связано с большим стерическим экранированием эжЗо-циклического атома азота в соединении 49 по сравнению с соединениями 42.

Образование продуктов присоединения трибромметилыгого аниона к связи C=N при взаимодействии азометинов 42а-в с бромоформом и щелочью даже в растворе, не содержащем гексан связано с большей нуклеофильностью трибромметильного аниона в сравнении с трихлорметильным.

Взаимодействие стильбазола и этилового эфира 2-пиридинакриловой кислоты с

дихлоркарбеном

Илиды из дихлоркарбена и пиридинов, содержащих в о/нио-полржении ненасыщенные группы, также как и описанные выше илиды 55, претерпевают 1,5-циклизацию.

Стильбазол в реакции с дихлоркарбеном образует 2-фенил-З-хлориндолизин 56. Этиловый эфир 3-(нирид-2-ил)акриловой кислоты образует в исследуемой реакции 3-хлориндолизин 57.

Синтез аналогов З-аминоиндолизина из производных 3-хлордигидроиндолизина

Дигидропирролы 6, 23, 18 вступают в реакцию с бензиламином, Ьбразуя продукты замещения атома хлора.

Соединение 6 при обработке бензиламином ведет к 3-бензиламипопирроло[1,2-я]изохинолину 58 в результате замещения атома хлора и ароматизации продукта. Бензиламнн 58 окисляется диоксидом марганца до бензилиденаминопроизводпого 59, гидролиз которого приводит к 3-аминопирроло[1,2-а]изохинолину 60.

Соединение 23 в реакции с бензиламином образует 3-(бензиламино)днгидропир-роло[2,1-о]фталазин 61, который при действии диоксида марганца дает смесь продукта ароматизации - соединения 62, азомстина 63 и небольдюго количества амина 64. Соединение 62 выделено из смеси колоночной хроматографией, тогда как азометин 63 при этом претерпевает гидролиз. При более продолжительном окислении образуется смесь соединений 63 и 64, гидролиз которой позволяет получить 3-амино-пирроло[2,1-а]фталазин 64 с высоким выходом.

Из производного пирроло[1,2-6]пиридазина 18 в результате той же последовательности реакций получены бензилиденамино- и аминопирроло[1,2-6]гшрндазипы 65 и 66.

57. Я'СХЬЕ!

РНСНгМЬ 23 ЕДО

.КНСН2РЬ

МсОгС ССДОе

62

СОгМе

62 * 63

О [О] ,

2)1ЬО

1) ГЮ^КН;^

2) [О]

N. .N42

МеОзС' ССЬМе

64

N Н^РН

МсОгС (ЭДНе

65

Л'Нг

МеСьС' СО:Мс

66

Синтез диметилового эфира 3-метоксипирроло[2,1-а]юохинолин-1,2-дикарбоновой кислоты Дигидропирролоизохинолин 6 вступает в реакцию замещения с метилатом натрия с образованием 3-метоксипирролоизохинолина 67..

МсОН

ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое исследование взаимодействия дихлоркарбена с ароматическими азотсодержащими гетероциклами в присутствии эфиров этилен- и ацетилендикарбоновых кислот и показано, что реакция включает промежуточное образование илидов - циклоиммониодихлорметанидов и 1,3-циклоприсоединения к диполярофилу.

* Впервые циклоприсоединением илидов пиридиния и их беизоконденсированных аналогов, генерированных реакцией дихлоркарбена с соответствующими пиридинами, осуществлен синтез хлорзамещенных производных индолизина.

* Впервые реакцией илидов, генерированных из дихлоркарбена, диазинов и бензодиазшгов с диметиловыми эфирами бут-2-ендиовой или ацетилендикарбоновой кислот синтезированы производные хлорпирроло[1,2-Ь]пиридазина, хлорпирро-ло[1,2-с]- и [1,2-а]пиримидина, хлорпирроло[1,2-о]фталазина, хлорпирроло[1,2-а]-, [1,2-с]-, [2,1-6]хиназолина, хлорпирроло[1,2-а]хиноксалина, хлорпирроло[1,2-я]наф-тиридина.

* Впервые циклоприсоединением илидов бензазолия, генерированных реакцией дихлоркарбена с бензоксазолом и бензотиазолом, к диметилацетилендикарбоксилату

получены хлорзамещенные производные пирроло[2,1-6]бензоксазола и пирр6ло[2,1-6]бензотиазола.

* Установлено, что илиды из ор/ио-замещенных пиридинов не вступают в реакцию циклоприсоединсния.

2. Циклоприсоединение циклоиммониодихлорметанидов происходит стереосе-лективно и региоселективно как в отношении несимметричных илидов, так и диполя-рофилов, что свидетельствует о согласованном. механизме циклоприсоединения. Расчет электронной структуры галогензамещенных циклоиммониевых илидов методом МПДП позволяет корректно предсказывать регионаправленность циклоприсоединения.

3. Илиды, генерированные реакцией дихлор- и дибромкарбенов с пиридннами, содержащими во 2-положении винильный или 1-азавиш1ЛЫ1Ый заместители, не вступают в реакцию циклоприсоединения, а претерпевают 1,5-циклизацию с образованием производных 3-хлориндолизина или 3-галогенимидазо[1,2-а]пиридина.

4. Показано, что производные хлордигидропиррола (продукты дегидрохлорирования первичных циклоадцуктов циклоиммониодихлорметанидов) реагируют с нуклеофилами, давая продукты формального замещения атома хлора. На примере реакции с бензиламином разработан удобный подход к синтезу ранее недоступных аналогов 3-аминоиндолизина

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Хлебников А.Ф., Новиков М.С., Костик Е.И., Костиков P.P. Дихлорметилиды азота в синтезе • азотистых гетероциклов // Тезисы докладов V Всесоюзного симпозиума по органической химии. Москва. 1988. С. 37.

2. Kostikov R.R., Khlebnikov A.F., Kostik E.I. N-Pyridinbium Dichloromethylides in Synthesis of Fused Nitrogen Heterocycles // The Book of Abstracts of ESOC 6. Sept. 10-15, 1989. Belgrade. P. 57.

3. Хлебников А.Ф., Костик Е.И., Костиков P.P., Беспалов В.Я. Реакции 1,3-дипо-лярного циклоприсоединения илидов, образующихся из пиридинов и дихлор-карбена // ХГС. 1990. N 3. С. 355-362.

4. Хлебников А.Ф., Костик Е.И., Костиков P.P. Реакция дигалокарбенов с 2-(бен-зилидснамино)пиридинами. Циклизация дигалогенметилидов 2-(бензилидена-мино)пиридиния с образованием 2-арил-3-галогенимидазо[1,2-о]пиридинов //ХГС. 1991. N6. С. 810-816.

5. Костик Е.И., Костиков P.P., Хлебников А.Ф. Синтез пирролодиазинов цикпо-присоединением дихлорметилидов, генерированных карбеновым методом

// Тезисы докладов V конф. по химии карбенов. Москва. 1992. С. 34.

6. Khlebnikov A.F., Kostik E.I., Kostikov R.R. Synthesis of 3-Aminopyrrolo[2,l-ajisoquinoline, 3-Aminopyrrolo[2,1 -ajphthalazinc, and 7-Aminopyrrolo[l,2-6]pyridazine // Synthesis. 1993. N. 6. P. 568-570.