Внутримолекулярные реакции гем-дигалогеназометинилидов в синтезе гетерополициклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ.

1.1. Генерация и химические свойства иминиодигалогенметанидов.6 '

1.1.1. Реакции иминиодихлорметанидов.

1.1.2. Реакции иминиофторхлорметанидов.

1.1.3. Реакции иминиодифторметанидов.

1.1.3.1. 1,3-Диполярное циклоприсоединение к С=С связям.

1.1.3.2. 1,3-Диполярное циклоприсоединение к С=С связям.

1.1.3.3. 1,3-Диполярное циклоприсоединение к С~0 связи.

1.1.3.4. 1,3-Диполярное циклоприсоединение к С=Ысвязи.

1.2. Внутримолекулярное 13-Диполярное циклоприсоединение азометин-илидов.

1.2.1. Раскрытие азиридинового кольца.

1.2.2. Конденсация вторичных аминов с альдегидами.

1.2.3. Изоксазолияовый метод.

1.2.4. Метод десилилирования.

1.2.5. Декарбоксилирование оксазолидинонов.

1.2.6. Таутомеризация иминов.

1.3.1,5- Циклизация азометин-илидов.

1.3.1. Циклизация с участием связи ОС.

1.3.2. Циклизация с участием карбонильной группы.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Внутримолекулярное циклоприсоединение иминиодигалогенметанидов к связи ОС.'.

2.1.1. Внутримолекулярное циклоприсоединение иминиодифторметанидов к связи ОС.

2.1.2. Внутримолекулярное циклоприсоединение иминиодихлорметанидов к связи С=С.

2.1.3. Влияние длины соединительной цепи диполь-диполярофил на протекание реакции внутримолекулярного циклодрисоединения.

2.2. Внутримолекулярное циклоприсоединение иминиодигалогенметанидов к связи ОС.

2.2.1. Внутримолекулярное циклоприсоедннение иминиодифторметанидов к связи

2.2.2. Внутримолекулярное диклоприсоединение иминиодихлорметанидов к связи

2.3. Внутримолекулярное циклоприсоедннение иминиодигалогенметаяидов к связи С=0.

2.3.1. Внутримолекулярное диклоприсоединение иминиодифторметанидов к связи СО.

2.3.2. Внутримолекулярное диклоприсоединение иминиодихлорметанидов к связи

2.3.31 Химические свойства производных 2,5-эпокси-1,4-бензоксазепина.

2.4.1,5-Циклизация иминиодифторметанидов.

2.4.1. Получение производных дигидроизоиндола.

2.4.2. Получение производных фуропирролидина.

2.4.3. Получение производных фуропиридина.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез исходных соединений.

3.2. Реакции иминов с дифторкарбеном.

3.3. Конкурентные реакции иминов 47л-н с дифторкарбеном.

3.4. Реакции иминов с дихлоркарбеном.

3.5. Термолиз производных ци1шопропа[&1фуро[2,3-с"|пирролов 69.

3.6. Получение производных этаноламина 60.

ВЫВОДЫ.

Реакции 1,3-диполярного цикяоприсоединения азометин-илидов являются одним из перспективных синтетических направлений в химии азотистых гетероциклов. Внутримолекулярный вариант этой реакции в последние годы стал мощным инструментом в синтезе сложных полициклических и каркасных гетероциклических систем, включая соединения природного ряда. Высокий синтетический потенциал внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединения азометин-илидов определяется наличием широкого набора методов их генерации и высокой регио- и стереоселективностью циклоприсоединения. Кроме того, этот вариант реакции отличается относительно низкой чувствительностью к варьированию заместителей при С=С и С=С связях, которые являются важнейшими диполярофильными ловушками. Особый интерес для органического синтеза представляют функционально замещенные илиды, в частности, галогензамещенные азометин-илиды, переносящие в циклоаддукт функциональные группы, способные к дальнейшим химическим трансформациям. Например межмолекулярные реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения дигалогеназометинилидов к алкенам, алкинам и карбонильным соединениям формируют азотистый гетероцикл, содержащий такие полезные функциональные группы как карбонильная, фтор или хлор. Реакции внутримолекулярного циклоприсоединения галогенированных азометин-илидов могут приводить к образованию более сложных полициклических азотсодержащих систем. Превращения такого типа к началу выполнения нашей работы были известны только для негалогенированных азометин-илидов, генерированных некарбеновыми методами.

Еще одним подходом к синтезу азотистых гетерополициклов является реакция 1,5-тт;-циклизации илидов, примеры которой для галогензамещенных азометин-илидов в литературе также отсутствуют.

Цель настоящей работы заключается в разработке новой методологии синтеза гетероциклических соединений на основе внутримолекулярных реакций галогензамещенных иминиевых илидов. Основная идея предлагаемой стратегии заключается в реализации в рамках одной синтетической стадии последовательности химических превращений, включающих генерацию карбена, образование иминиевого илида и последующие внутримолекулярные реакции илида: циклоприсоединение или 1,5-циклизвация. Работа включала решение следующих задач:

1. Отработку методов генерации дифтор- и дихлорзамещенных иминиевых илидов на основе реакций дифтор- и дихлоркарбенов с иминами, содержащими структурные фрагменты, позволяющие осуществлять последующие внутримолекулярные процессы: диполярофильный фрагмент для циклоприсоединения и/или непредельный фрагмент для 1,5-циклизации.

2. Выявление закономерностей внутримолекулярного 1,3-диполярного циклоприсоединения галогензамещенных иминиевых илидов к кратным связям углерод-углерод и углерод-кислород, включающее изучение зависимости хемо-, регио- и стереоселективности циклоприсоединения от: (а) природы галогена (фтор, хлор); (б) природы диполярофила (активированные и неактивированные С=С, ОС, С=0 связи); (в) природы соединительной цепи между диполем и диполярофилом (длина цепи; тип и гибридизация составляющих цепь атомов и природа образующих цепь циклов); (г) природы заместителя у атома азота илида (алкильный, арильный). Изучение реакций 1,3- и 1,5-циклизации илидов, конкурирующих с циклоприсоединением, а также выявление условий селективного протекания реакций различного типа.

3. Исследование 1,5-циклизации галогензамещенных иминиевых илидов и сопутствующих реакций и возможностей их синтетического применения для синтеза фторсодержащих соединений.

4. Изучение превращений первичных продуктов внутримолекулярных реакций галогензамещенных иминиевых илидов с целью увеличения синтетического потенциала предлагаемого подхода.

выводы

1. Впервые систематически исследовано внутримолекулярное циклоприсоединение галгензамещенных азометин-илидов, генерированных карбеновым методом, а именно, реакцией дифтор- и дихлоркарбенов с N-(2-11-арилметилиден)аминами, содержащими в заместителе К алкенильный или алкинильный диполярофильный фрагмент. Установлено, что: а) циклоприсоединение дифтор- и дихлорзамещенных азометин-илидов, генерированных из 2-аллил- или 2-алкенилоксизамещенных арилметилиденаминов, к внутреннему этиленовому диполярофилу протекает с полной регио- и стереоселективностью с образованием только конденсированных полициклических соединений - производных гексагидроиндено[1,2-Ь]пирролов и гексагидрохромено[4,3-Ъ]пирролов с цис-сочлененными кольцами; б) циклоприсоединение дифторметилидов к внутреннему ацетиленовому диполярофилу приводит к 2-фтордигидрохромено[4,3-Ь]пирролам в результате дегидрофторирования первичных циклоаддуктов; в) направление превращения дигалогензамещенных азометинилидов, содержащих внутренний диполярофил, зависит от природы галогена - дифторзамещенные илиды вступают только в реакцию внутримолекулярного циклоприсоединения как с активированными, так и с неактивированными диполярофилами, а основное направление превращения дихлорзамещенных илидов определяется характером заместителя при атоме азота: илиды с неразветвленными ^алкильными заместителями претерпевают внутримолекулярное циклоприсоединение, в то время как №арилзамещенные аналоги и илиды, содержащие третичный №алкильный заместитель - 1,3-циклизацию в азиридины.

2. Впервые осуществлено внутримолекулярное циклоприсоединение галогензамещенных азометин-илидов, генерированных реакцией иминов 2-ацилоксибензальдегидов с дифтор- и дихлоркарбенами, к сложноэфирной карбонильной группе. Установлено, что реакция протекает с полной региоселективностью с образованием с высокими выходами производных 2,5эпохой-1,4-бензоксазепина. Показано, что скорость реакции сравнима со скоростью межмолекулярного циклоприсоединения к наиболее активным ацетиленовым диполярофилам.

3. На примере иминиодифторметанидов, генерированных из иминов бензальдегида и фурфурола, впервые реализована 1,5-тт:-циклизация азометин-илидов с участием ароматического кольца.

4. На основе изученных реакций внутримолекулярного циклоприсоединения, 1,5-циклизации дифтор- и дихлоразометин-илидов, а также найденных синтетически полезных превращений их продуктов предложены эффективные методы синтеза производных индено[1,2-Ь]пирролов, этаноламинов, хромено[4,3-6]пирролов, 2,5-эпокси-1,4-бензоксазепинов, циклопропа[Ь]фуро[2,3-с]пирролов и фуро[3,2~с]пиридинов, включая фторзамещенные.

1. Хлебников А. Ф., Костиков Р. Р. Иммониевые илиды из галогенкарбенов в синтезе азотсодержащих соединений // Известия АН СССР. Сер. хим. 1993. N 4. С. 646-654.

2. Khlebnikov A. F., Novikov М. S., Kostikov R. R. Carbenes and Carbenoids in Synthesis of Heterocycles // Adv. Heterocycl. Chem. 1996. Vol. 65. P. 93-233.

3. Хлебников А. Ф., Новиков M. С., Костиков P. P. Фторзамещенные илиды азота новый класс интермедиатов // РХЖ 1999. Т. 43. N 1. С. 70-79.

4. Moss R. А., Но G. J., Sierakowski С. Direct Observation of the Formation and Rearrangement of Carbene/Allyl Sulfide Ylides // J. Am. Chem. Soc. 1992. Vol. 114. N8. P. 3128-3129.

5. Wangner O., Ehler M., Birkel M., Hoffmann J., Regitz M. 1-Halogen-lH-phosphirene aus Phosphaalkinen und Halogencarbenen // Chem. Ber. 1991. Bd. 124. N 5. S. 1207-1213.

6. Moss R. A., Cox D. P., Tomioka H. Access to Aminophenylcarbenes via Diazirine Exchange Reactions // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25. N. 10. P. 1023-1026.

7. Deyrup J. A. Aziridines // Small Ring Heterocycles Part I. Ed. Hassner A., Wiley-Interscience. 1983. P. 1-214.

8. Костиков P. P., Хлебников А. Ф. Карбены в синтезе гетероциклических соеди-нений //ХГС 1976. N 11. С. 1443-1464.

9. De Kimpe N., Sulmon P., De Buyck L., Verhe R., Shamp N., Declercq J.- P., Van Meerssche M. 1,3-Dipolar Cycloaddition of 2,2-Dichloro-l,3~diphenylaziridine with Dimethyl Acetylenedicarboxylate // J. Chem. Res. Miniprint 1984. N 3. P. 801-833.

10. Хлебников А. Ф., Никифорова Т. Ю., Костиков Р. Р. Реакции азометинилидов из дихлоркарбена и ациклических и циклических N-алкилиминов // ЖОрХ 1996. Т. 32. Вып. 5. С. 746-760.

11. Fishwick С. W. G., Foster R. I., Carr R. E. Dithiolane-Isocyanate Immitilum Methylides: A Rapid Stereoselective Entry into y-Lactams // Tetrahedron Lett. 1995. Vol. 36. N51. P. 9409-9412.

12. Khlebnikov A. F., Novikov M. S., Kostikov R. R. Ylides from Dihalocarbenes and Esters of N-Benzhydrylideneamino Acids: Halogen-Dependent Reaction Pathways // Mendeleev Commun. 1997. N 4. P. 145-147.

13. Khlebnikov A. F., Novikov M. S., Kostikov R. R. Facile Synthesis of New Ketenimine Derivatives of a-Amino Acids // SYNLETT 1997. N 8. P. 929-930.

14. Хлебников А.Ф., Костиков P.P. О реакции дихлоркарбена с N-арилиминами алифатических кетонов // ЖОрХ. 1992. Т. 28. Вып. 3. С. 482-488.

15. Хлебников А. Ф., Новиков М. С., Никифорова Т. Ю., Костиков Р. Р. Реакция дигалогенкарбенов с эфирами и нитрилами N-алкилиденаминокислот. Синтез производных аминокислот с азиридиновым и пиррольным фрагментами // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 1. С. 98-105.

16. Костиков Р. Р., Хлебников А. Ф., Оглоблин К. А. Реакции дигалокарбенов с ароматическими азометинами//ЖОрХ. 1977. Т. 13. Вып. 9. С. 1857-1871.

17. D. Seyferth, G. Murphy. Halomethyl Metal Compounds LIX. An Improved Preperation of Phenyl(fluorodichloromethyl)mercury, a Useful Fluorochlorocarbene Precursor // J. Organomet. Chem. 1973. Vol. 49. N 1. P. 117-124.

18. McCarty J. R., Barney C. L., O'Donnell M. J., Huffman J. C. New Pathway for the Reaction of Difluorocarbene with Imines // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1987. N 6. P. 469-470.

19. Novikov M. S., Khlebnikov A. F., Masalev A. E., Kostikov R. R. Generation and 1,3-Dipolar Cycloadditions of Fluorine-containing Azomethine Ylides Derived from Difluorocarbene and Imines // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. P. 4187-4190.

20. Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Shevchenko M.V. A Facile Carbene Route to 2-Fluoro-2-pyrrolines via Fluorinated Azomethine Ylides // J. Fluorine Chem. 2003. Vol. 123. N2. P. 117-119.

21. Novikov M. S., Khlebnikov A. F., Sidorina E. S., Kostikov R. R. A Facile Tandem Carbene-Ylide Route to 2-Fluoropyrrole Derivatives // J. Fluor. Chem. 1998. Vol. 90. N2. P. 117-119.

22. GriggR. Prototropic Routes to 1,3- and 1,5-Dipoles, and 1,2-Ylides: Applications to the Synthesis of Heterocyclic Compounds // Chem. Soc. Rev. 1987. N 16. P. 89-121.

23. Texier F., Carrie R. Cycloaddition dipolaires-1,3. XIV. Addition du dimethoxy-carbonyl-1,1 diphenyl-2,3 ylure d'azomethine a quelques alcynes actives // Bull. Soc. Chim, Fr. 1972. N 6. P. 2381-2384.

24. Padwa A., Dean D. C., Hertzog D. L. Azomethine Ylide Generation via the Dipole Cascade // Tetrahedron 1992. V. 48. N 36. P. 7565-7580.

25. Bastide J., Hamelin J., Texier F., Quang Y.V. Cycloaddition dipolaire-1,3 aux alcynes // Bull. Soc. Chim. Fr. 1973. N 9/10. P. 2871-2887.

26. Deyrap C. L., Deyrup J. A., Hamilton M. An Intramolecular Cycloaddition // Tetrahedron Lett. 1977. Vol. 18. N 39. P. 3437-3440.

27. Padwa A., Ku H. Intramolecular Dipolar Cycloaddition Reactions with Azomethine Ylides // J. Org. Chem. 1979. Vol. 44. N 2. P. 255.

28. Padwa A. Intramolekulare 1,3-dipolare Cycloadditionsreaktionen // Angew. Chem. 1976. Bd. 88. S. 131-144.

29. Wenkert D., Ferguson S. B., Porter B., Qvarnstrom A. Thermal Transformation of Alkenoylated Aziridines into Ring-fused Pyrrolidines // J. Org. Chem. 1985. Vol. 50. N21. P. 4114-4119.

30. De Shong P., Kell D. A., Sidler D. R. Intermolecular and Intramolecular Azomethine Ylide 3 + 2] Dipolar Cycloadditions for the Synthesis of Highly Functionalized Pyrroles and Pyrrolidines // J. Org. Chem. 1985. Vol. 50. N 13. P. 2309-2315.

31. Henlce B. R., Kouklis A. J., Heathcoclc C. H. Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloaddition of Stabilized Azomethine Ylides to Unactivated Dipolarophiles // J. Org. Chem. 1992. Vol. 57. N 26. P. 7056-7066.

32. Kanemasa S., Sakamoto K., Tsuge O. Nonstabilized Azomethine Ylides Generated by Decarboxylative Condensation of a-Amino Acids. Structural Variation, Reactivity, and Stereoselectivity // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1989. Vol. 62. N 6. P. 1960 -1968.

33. Confalone P. N., Huie E. M. The Stabilized Iminium Ylide-Olefm 3+2] Cycloaddition Reaction. Total Synthesis of Sceletium Alkaloid A4 // J. Am. Chem. Soc. 1984. Vol. 106. N 23. P. 7175-7178.

34. Smith R., Livinghouse T. An Expedient Synthetic Approach to the Physostigmine Alkaloids via Intramolecular Formamidine Ylide Cycloadditions // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. N9. P. 1554-1555.

35. Smith R., Livinghouse T. Alkaloid Synthesis via the Intramolecular Imidate Methylide 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction // Tetrahedron 1985. V. 41. N 17. P. 3559-3568.

36. Westling M., Smith R., Livinghouse T. A Convergent Approach to Heterocycle Synthesis via Silver Ion Mediated a-Ketoimidoyl Halide-Arene Cyclizations. An

37. Aapplication to the Synthesis of the Erythrinane Skeleton // J. Org. Chem. 1986. Y. 51. N8. P. 1159-1165.

38. Grigg R., Aly M. F., Sridharan V., Thianpatanagul S. Decarboxylative Transamination. A New Route to Spirocyclic and Bridgehead-Nitrogen Compounds. Relevance to a-Amino Acid Decarboxylases // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984. N 3.P. 182-183.

39. Harling J. D., Orlek B. S. A Stereoselective Synthesis of 3-Substituted Hexahydroindeno2,l-b]pyrroles via an Intramolecular Azomethine Ylide Cycloaddition // Tetrahedron 1998. Vol. 54. N 49. P. 14905-14912.

40. Padwa A., Lim R., MacDonald J. G. Intramolecular Munchnone Cycloadditions: Preparation and Chemistry of the Intramolecular Dipolar Cycloadducts // J. Org. Chem. 1985. V. 50. N 20. P. 3816- 3823.

41. Armstrong P., Grigg R., Jordan M. W., Malone J. F. X=Y-ZH Systems as Potential 1,3-Dipoles 5: Intramolecular Cycloadditions of Imines of a-Amino Acid Esters // Tetrahedron 1985. V. 41. N 17. P. 3547-3558.

42. Tsuge O., TJeno K., Ueda I. The Intramolecular Cycloaddition Reaction of o-Cinnamyloxybenzylidene(methoxycarbonyl)phenylmethylamines // Heterocycles 1981. V. 16. N9. P. 1503-1508.

43. Tsuge O., Ueno K. Intramolecular 1,3-Dipolar Cycloadditions of Benzylidene-a-Cyanobenzylamines Bearing Non-Activated Alkynyl and Alkenyl Functions // Heterocycles 1983. V. 20. N 11. P. 2133- 2139.

44. Grigg R., Donegan G., Gunaratne H.Q. N., Kennedy D. A. X=Y-ZH Systems as Potential 1,3-Dipoles. Part 21. Activation of the ZH Proton in Imines // Tetrahedron 1989. Vol. 45. N 6. P. 1723-1746.

45. Najdi S., Park K.-H., Olmstead M. M., Kurth M. J. Synthesis of Hexahydro-IH-pyrrolol,2-c]imidazole Derivatives by Sequential Azomethine Ylide Cycloaddition and Urea Cyclization Reactions // Tetrahedron Lett. 1998. Vol. 39. N13. P. 1685-1688.

46. Huisgen R. 1,5-Elektrocyclisierungen ein wichtiges Prinzip der Heterocyclen-Chemie //Angew. Chem. 1980. Bd. 92. N 12. S. 979-1005.

47. Taylor E. C., Turchi I. J. 1,5-Dipolar Cyclizations // Chem. Rev. 1979. Vol. 79. N 2. P. 181-231.

48. Romashin Y. N., Liu M. Т. H., Bonneau R. A Facile Synthesis of 1,2,3-Trisubstituted Pyrroles from the Reaction of Chlorocarbenes with l-Azabuta-1,3-dienes // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1999. N 5. P. 447-448.

49. Romashin Y. N., Liu M. Т. H., Ma W., Moss R. A. New Synthesis of 2,2'-Heteroarylpyrroles from Heteroarylchlorocarbenes // Tetrahedron Lett. 1999. Vol 40. N 40. P. 7163-7165.

50. Reinhoudt D. N., Trompenaars W. P., Geevers J. Reactions of Thiophenes with Acetylenes in Polar Solvents; a Novel Annulation Reaction // Tetrahedron Lett. 1976. Vol. 17. N51. P. 4777-4781.

51. Padwa A., Eisenhardt W. Thermal Rearrangements of Arylaroylaziridines into 2,5-Diaryloxazoles // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1968. N 7. P. 380-381.

52. Baldwin J.E., Pudussery R.G., Qureshi A.K., Sklarz B. Valence Rearrangement of Hetero Systems. The 4-Isoxazolines // J. Am. Chem. Soc. 1968. Vol. 90. N 19. P. 5325-5326.

53. Ueno Y., Okawara. M. Imidothiocarbonates. V. Preparations and Properties of Novel Azomethine Ylides and Thiocarbonyl Ylides from Sulfur-contained Heterocycles //Bull. Chem. Soc. Japan. 1972. Vol. 45. N 6. P. 1797-1801.

54. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия: пер. с нем. М.: Мир. 1999. С.649-654.

55. Органикум. Практикум по органической химии: пер. с нем. М.: Мир. 1979 Т. 2. С. 353-377.

56. ГордонА., Форд Р. Спутник химика: пер. с англ. М.: Мир. 1976. С.437-444.

57. Caesar F., Mondon А. Darstellung eines Phenolishen Tetrahydro-2-benzazepms mit freier /»-Stellung // Chem. Ber. 1968. Bd. 101. N 3. S. 990-993.

58. Пономарев A.A. Синтезы и реакции фурановых веществ. Изд-во Саратовского университета. 1960. С. 76, 77.

59. Tsuge О., Kanemasa S., Matsuda К. One-Pot Synthesis of N-((Trimethylsilyl)methyl)imines and (Trimethylsilyl)methyl-Substituted Heterocumulenes from (Trimethylsilyl)metliyl Azide // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. N 15. P. 2688-2691.