Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов в органическом синтезе

Моржерин, Юрий Юрьевич

Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов в органическом синтезе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Моржерин, Юрий Юрьевич АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2004 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов в органическом синтезе»

Автореферат диссертации на тему "Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов в органическом синтезе"

На правах рукописи

Моржерин Юрий Юрьевич

ПЕРЕГРУППИРОВКИ и ТРАНСФОРМАЦИИ 1,2,3-ТИАДИАЗОЛОВ и 1,2,3-ТРИАЗОЛОВ в ОРГАНИЧЕСКОМ

СИНТЕЗЕ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Екатеринбург 2004

Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ГОУ ВПО "Уральский государственный технический университет - УПИ".

Научный консультант - доктор химических наук, профессор

Бакулев Василий Алексеевич

Официальные оппоненты - доктор химических наук, академик РАН

Чарушин Валерий Николаевич

доктор химических наук, профессор Юровская Мария Абрамовна

доктор химических наук, профессор Гейн Владимир Леонидович

Ведущая организация - Новосибирский институт органической

химии им. Н.Н Ворожцова СО РАН

Защита состоится 16 февраля 2004 года в 1500 часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 ГОУ ВПО "Уральский государственный технический университет - УПИ" по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО "Уральский государственный технический университет - УПИ"

Автореферат разослан 15 января 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат химических наук

с✓

Поспелова Т.А.

2004-4 3

27953

Актуальность проблемы. Одной из самых актуальных фундаментальных научных проблем в органической химии является изучение реакционной способности органических соединений и механизмов химических реакций. Решение этой проблемы имеет большое теоретическое значение, поскольку неизбежно включает открытие новых химических реакций, расширяющих наше знание о химии. С другой стороны, знание реакционной способности органических соединений и механизма органических реакций имеет огромное практическое значение для направленного синтеза органических соединений и создания новых биологически активных соединений и технических материалов. Хорошо известно, что многие биологически активные вещества содержат фрагменты гетероциклов. В связи с этим большое значение приобретает поиск новых удобных синтетических методов для целенаправленного синтеза гетероциклических систем с заранее заданной структурой.

Перегруппировки и трансформации одних гетероциклов в другие являются нестандартным способом синтеза гетероциклических структур и как целенаправленный метод синтеза используются редко. В основном данный подход применяется для исследования свойств интермедиатов, а также изучения влияния заместителей. Несмотря на это, перегруппировки и трансформации представляют собой перспективный и удобный способ синтеза гетероциклов трудно доступных другими методами. Этим объясняется повышенный интерес, химиков-синтетиков к данным процессам в последнее время.

Помимо этого возрастающий интерес к перегруппировкам обусловлен возникновением идеи молекулярной электроники, которая основывается на теории использования в качестве триггеров для электронных устройств органических молекул. Одним из вариантов в этом направлении являются обратимые перегруппировки гетеро-циклов, когда два изомерных соединения могут переходить друг в друга под действием какого-то физического воздействия.

сдвинуто в сторону циклической сгрукт} цикла также протекает с очень

ры^цдиако ^раскрытие 1.2,3-тиадиазольного

образом, 1,2,309 Юг7мт

— ■ ■ г

триазолы и -тиадиазолы являются удобными исходными для генерации высоко реакционно-способных диазосоединений. При наличии в положениях 4 или 5 цикла подходящих центров для атаки диазо-, имино- или тионной групп возможна трансформация этих соединений в новые гетероциклы.

Обобщение экспериментального материала позволяет акцентировать внимание на некоторых нерешенных проблемах в этой области. В первую очередь следует отметить, что, не смотря на то, что азолы являются гетероароматическими соединениями, раскрытие цикла протекает с очень малым энергетическим барьером. Таким образом, неясны основные факторы, влияющие как на реакции ретрогетероциклизации, так и на кольчато-цепную таутомерию. Выяснение основных закономерностей и механизма ретро-циклизации позволит прогнозировать направление перегруппировок и трансформаций, что важно для направленного синтеза.

Во-вторых, в настоящее время не разработаны методы целенаправленного синтеза с использованием метода перегруппировок и трансформаций гетероциклов. Большинство трансформаций гетероциклов открыты случайно и являются "неожиданными." для самих синтетиков, применение трансформаций как направленного синтеза носит частный характер.

Решение этих проблем имеет теоретическое и практическое значение для синтеза соединений с заданными свойствами. Настоящая работа посвящена изучению этих вопросов и выполнена в рамках контракта с фармацевтической фирмой "Janssen Pharmaceutical", гранта Конкурсного Центра фундаментального естествознания при Санкт-Петербургском государственном университете № 95-0-9.4-244 "Теоретические и методологические основы синтеза конденсированных азоло-1,3-тиазинов, -оксазинов, -диазепинов и -1,2,4-триазепинов из новых аналогов 5-аминоимидазол-4-карбоксамида в ряду имидазолов, 1,2,3-триазолов и тиадиазолов", а также в ходе работы по грантам Российского фонда фундаментальных исследований: № 97-03-32941а "Внутримолекулярное инициирование циклизации диазо- и гидразононитри-лов как новый подход к синтезу конденсированных гетероциклов", № 98-03-033045а "Производные N-амино-, окси-, сульфодиазоацетамидов - синтез и реакции гетеро-циклизации", № 01-03-96431 "Каликсарены и серусодержащие гетероциклы в методах анализа анионов и катионов хрома, мышьяка, сурьмы", № 02-03-96421а р2001УРАЛ "Реакции гетероциклизации диазосоединений и нитрилилидов" и грантов Американского фонда гражданских исследований и развития для независимых государств бывшего Советского союза НОЦ - Перспективные материалы REC-005 и RC1-2393-ЕК-02 "Теория и применение Гетероэлектроциклических реакций в органическом синтезе".

Цель работы. Целью настоящей работы является выполнение комплекса научных исследований по разработке новых целенаправленных методов синтеза гетероциклических соединений, ключевой стадией которых является перегруппировка 1,2,3-триазольного или -тиадиазольного циклов. Реализация поставленной цели возможна при решении следующих проблемных задач:

- разработка методов синтеза производных 1,2,3-триазола и -тиадиазола,

- создание более полной картины представлений об устойчивости и реакционной способности производных 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов,

- изучение механизма перегруппировок производных 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов и их трансформаций,

- прогнозирование направлений перегруппировок и трансформаций этих гете-роциклов,

- осуществление комплекса исследований по созданию методов синтеза, в которых ключевой стадией является трансформация 1,2,3-триазольного и -тиадиазольного цикла.

Научная новизна. Систематически изучена кольчато-цепная таутомерия 5-гидрокси-1,2,3-триазол — а-диазоацетамиды, найдено влияние заместителей на данную изомерию. Впервые показано, что ^арил- и ^алкилдиазоацетамиды циклизу-ются в соответствующие 1,2,3-триазолы по различным механизмам, первые по гете-роэлектроциклическому, вторые по электроциклическому.

Обнаружены новые перегруппировки в ряду 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов. Показано, что введение электроноакцепторных заместителей в положение 1 1,2,3-триазол-5-олатов или к атому азота карбамоильной группы в положении 4 приводит к установлению тройного равновесия диазосоединение - изомерные триазол-5-олаты. Обнаружено, что при взаимодействии 5-гидразино-1,2,3-тиадиазолов с пентахлори-дом фосфора в толуоле или ксилоле происходит трансформация в 1,2,3-триазол и ал-килирование атома серы меркаптогруппы метильной группой растворителя.

Впервые систематически изучены перегруппировки Корнфорта в ряду 1,2,3-тиадиазолов и -триазолов. Показано, что 1-алкил-1,2,3-триазолы являются продуктами термодинамического контроля в реакции диазоацетамидов, а 1-арил-1,2,3-триазолы - продуктами кинетического контроля. Найдены условия протекания обратимой перегруппировки 4-карбамоил-1,2,3-триазол-5-олатов в изомерные гетероцик-лы, а также 1,2,3-триазол-4-тиокарбоксамидов в 1,2,3«тиадиазол-4-карбимины.

Обнаружен новый тип трансформаций в ряду азолов - трансформации с участием четырех атомов боковой цепи. Показано, что 5-гидразоно-1,2,3-тиадиазолы под действием хлористого тионила перегруппировываются в [1,2,3]триазоло[5,1-b][1,3,4]тиадиазииы.

Найдены новые перегруппировки с участием нескольких гетероциклов, при этом перегруппировка первого гетероцикла вызывает трансформацию второго. Так было показано, что ансамбль гетероциклов, содержащий 1,2,3-триазольный и -тиадиазольный циклы, претерпевает перегруппировку типа "домино" с образованием изомерного 5-(1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3-тиадиазол. Обнаружен тандем перегруппировок Корнфорта: 4-(1,2,3-триазол-1-ил)имино-1,2,3-тиадиазол претерпевает две последовательные перегруппировки с образованием 4-^(4-тиокарбамоил-1,2,3-триазол-1-ил)карбамоил-1 -метил-1,2,3-триазол-5-олата.

Показано, что применения метода конкурирующих реакций в модификации внутримолекулярных конкурирующих реакций, когда и реагент, и две мишени находятся в одной молекуле, для исследования реакционной способности позволяет снять классические ограничения этого метода, накладываемые на исследуемые реакции, в том числе и ограничение по необратимости исследуемых реакций.

Систематически изучена реакция нуклеофильного замещения атома галогена в положении 5 1,2,3-тиадиазольного цикла.

Практическая значимость. Разработаны целенаправленные методы, синтеза гетероциклических соединений, в котором ключевой стадией является трансформация 1,2,3-триазола или-тиадиазола.

На основе реакции 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегидов с аминами разработан препаративно-удобный метод получения 1,2,3-триазол-4-карботиоамидов.

При взаимодействии 1,2,3-триазол-5-олатов с алкилирующими агентами синтезирован новый тип цвиттер-ионных производных 1,2,3-триазолов, в том числе и новых неописанных в литературе цвиттер-ионных гетероциклических систем.

Разработаны методы синтеза 1,2,3-тиадиазолов, содержащих остатки природных соединений. На основе реакции нуклеофилыюго замещения разработан метод синтеза широкого ряда производных 1,2,3-тиадиазолов и -триазолов, а также конденсированных систем на основе этих гетероциклов, обладающих биологической активностью.

Обнаружено, что сульфониламидные производные каликс[4]арена являются селективными рецепторами для сульфат-анионов. Разработан метод синтеза анионных и дитопных рецепторов.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на международных конгрессах по гетероциклической химии (ICHC-14 - Антверпен, Бельгия, 1993, - Бозсман, США, 1997, ЮТ^Н - Вена, Австрия, 1999, 1СНС-19 - Форт Коллинз, Колорадо, США, 2003), конференции "Органический синтез: история развития и современные тенденции" (С-Петербург. Россия, 1994), симпозиуме по органической химии "Петербургские встречи" (С-Петербург, Россия, 1995),

международных конференциях по органическому синтезу (ГС08-11 - Амстердам, Нидерланды, 1996, 1С08-12 - Венеция, Италия, 1998, ГС08-13 - Варшава, Польша, 2000), международных симпозиумах по органической химии серы (Г80С8-11 - Цукуба, Япония, 1996, К0С8-18 - Флоренция, Италия, 1998), электронной конференции ЕСНЕТ-96 (Эмори, США, 1996), Европейских коллоквиумах по гетероциклической химии (ЕСНС-11 - Регенсбург, Германия, 1996, ЕСНС-18 - Руан, Франция, 1998, ЕСНС-19 -Авейро, Португалия, 2000, ЕСНС-20 - Стокгольм, Швеция, 2002), международной конференции по органической химии, посвященной 100-летию ИЛ. Постовского (Екатеринбург, Россия, 1998), 19-ом международном симпозиуме по новым ароматическим соединениям (Гонг-Конг, Китай, 1998), ХХ-ой Всероссийской конференции по химии и технологии соединений серы (Казань, Россия, 1999), ГУ-ом международном симпозиуме "Актуальные проблемы химии алифатических диазосоединений" (С-Петербург, Россия, 2000), международных конференциях Киото "Новые аспекты органической химии" (ГКС0С-8 - Киото, Япония, 2000, 1КСОС-9 - Киото, Япония, 2003), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, Россия,

2000), 6-ой международной конференции по каликсаренам (Енсхеде, Нидерланды,

2001), 1-ом симпозиуме Европейского общества по комбинаторной химии БиК0С0МБГ-1 (Будапешт, Венгрия, 2001), 2-ом международном симпозиуме "Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных архитектур" (Казань, Россия, 2002), па молодежных школах и конференциях (Екатеринбург, 1999, 2000,2002, Иркутск, 2000, Новосибирск, 2001, 2003, Саратов, 2001, С-Петербург, 2002), ХХГ-ой международной Чугаевской конференции по координационной химии (Киев, Украина, 2003), 10-ом симпозиуме по гетероциклической химии "Голубой Дунай" (Вена, Австрия, 2003), По материалам работы опубликовано 44 статьи в ведущих научных журналах и изданиях.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, главы обсуждения собственных исследований автора, экспериментальной части, выводов и списка литературы, содержащего 665 наименований. Объем работы 219 с.

ПЕРЕГРУППИРОВКИ И ТРАНСФОРМАЦИИ 1,2,3-ТРИАЗОЛОВ И 1,2,3-ТИАДИАЗОЛОВ

При помощи перегруппировок и трансформаций 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов могут быть получены различные гетероциклы недоступные или малодоступные другими методами синтеза. Раскрытие циклов протекает с невысокой энергией активации, но зачастую равновесие смещено в сторону циклической структуры. Для того чтобы инициировать перегруппировку 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов в другой гетероцикл необходимо, чтобы исходный гетероцикл содержал подходящие

заместители, способные реагировать либо с диазогруппой, либо с иминной (тионной) функцией такие, как амино-, диазо-, азидо- группы и т.д. В настоящей главе приводятся разработанные нами целенаправленные методы синтеза гетероциклических соединений, в котором ключевой стадией является трансформация 1,2,3-триазола или -тиадиазола. Согласно классификации L'abbé перегруппировки и трансформации азо-лов можно подразделить на следующие типы: 1) кольчато-цепная таутомерия; 2) перегруппировки с участием одного атома боковой цепи (перегруппировки Димрота); 3) перегруппировки с участием двух атомов боковой цепи (перегруппировки Корнфор-та); 4) перегруппировки с участием трех атомов боковой цепи (перегруппировки Бол-тона-Катрицкого).

КОЛЬЧАТО-ЦЕПНАЯ ИЗОМЕРИЯ

С целью выяснения основных закономерностей раскрытия 1,2,3-триазольного цикла нами были проведены систематические исследования кольчато-цепной таутомерии 1,2,3-триазол - диазоацетамид.

Кольчато-цепная таутомерия 1-арил (алкил)-5-гидрокси-1,2,3-триазол-4-карбонитрилов

Диазоацетамиды 2а-и были синтезированы реакцией диазотирования из соответствующих аминов За-и, которые были получены по следующей схеме.

За-и 2а-и * 1>-и

1-3: R = C61 l(OMe-4 (j), С6Н4Ме-4 (6), Ph (в), С„Н,Пг-4 (г), C,ll<COOEt-4 (д), Н

Методами УФ, ИК и ЯМР спектроскопии нами обнаружено, что в отличие от диазомалондиамида а-циано- а-диазоацетамиды 2а-и равновесие с 1,2,3-триазолами la-и смещено в сторону циклической формы. На положение равновесия сильное влияние оказывают свойства растворителей: равновесие смешено в сторону циклической структуры 1 в полярных растворителях (вода, ДМСО, спирт, ацетон, ацетонит-рил), и в сторону диазосоединений 2 в апротонных растворителях (бензол). Было установлено, что положение равновесия слабо зависит от электронных и стерических свойств заместителя у атома азота карбоксамидной функции диазосоединения 2 (у атома азота в положении 1 триазольного цикла 1). При этом электроноакцепторные заместители лишь немного дестабилизируют циклическую структуру 1.

С целью выяснения механизма циклизации нами были проведены кинетические (методами УФ и ЯМР спектроскопии) и теоретические (квантово-химические расчеты ah initio B3LYP/6-31+G*) исследования этой равновесной реакции. Было показано,

что константа скорости циклизации ароматических производных 2а-д на порядок больше константы скорости алифатических амидов 2е-и. Показано также, что ароматические производные соединении 2а-д, в отличие от алифатических 2е-и, циклизу-ются через образования промежуточного соединения. Было показано также, что для реакции циклизации анилидов 2в,г наблюдается первичный кинетический изотопный эффект, а для алкиламидов 2з,и - вторичный. Таким образом, на основании кинетического изотопного эффекта, реакционного параметра р, энергетических характеристик реакции нами показано, что циклизации ^алкил и ^арил производных 2-диазо-2-цианоацетамида осуществляется по различным механизмам: циклизация ^алкил производных - по моноротаторному элгктроциклическому механизму (КИЭ вторичный, р^О, ДБ < О, ЛН=35 ккал/моль), ^арил производных - по механизму, где одной из стадий является гетероэлектроциклизация 2-диазоацетимидатов (КИЭ первичный, р>0, ДБ > О, ДН=25 ккал/моль).

Синтез несимметричнозамещенных диазомалонамидов и их кольчато-цепная таутомерия

Изучение реакций, протекающих с малыми энергиями активации, связано со значительными трудностями определения абсолютных скоростей реакций. Поэтому представляло значительный интерес разработка метода изучения кинетики данных реакций. Мы развили метод конкурирующих реакций, предложенный Ингольдом, на реакции внутримолекулярной циклизации. На применение данного метода для исследования кинетических характеристик реакций накладываются два основных ограничения: реакции должны быть необратимыми и концентрации мишеней должны быть равны. В случае использования конкурирующих реакций в одной молекуле должно быть две мишени, которые в равной степени способны реагировать с реакционным центром.

Данные соединения содержат одну диазогруппу и в а-положении к ней две диа-зофильные группы. Реакция внутримолекулярной циклизации может приводить к образованию двух изомерных циклов. Не смотря на кажущуюся простоту модернизации метода, такой вариант метода конкурирующих реакций практически не используется. Применение метода внутримолекулярных конкурирующих реакций позволяет снять такое ограничение как избыток концентраций мишеней по сравнению с концентрацией - относительные концентрации и мишеней и реагента в данном случае постоянны

на протяжении всей реакции. Мы опробовали данный метод на примере изучения циклизации диазоимидолагов и -тиоимидолатов. Нами было показано, что данные соединения циклизуются по гетероэлектроциклическому механизму с низкой энергией активации процесса.

■Ме(«),ОМе(6),;

Следующим этапом нашей работы стало исследование механизмов гетероцикли-зации несимметрично замещенных диазомалонамида 5а-с в 5-гидрокси-1,2,3-триазол-4-карбоксамиды 6а-в и 1а-в, в которых одновременно присутствуют две карбокса-мидные группы, содержащие алкильный и арильных заместитель у различных атомов азота. Таким образом, в данных молекулах присутствует сопряженная -система, содержащая диазогруппу ("реагент") и две различные амидные функции ("мишени"). Однако циклизация диазоацетамидов в гидрокси-1,2,3-триазолы является обратимой, поэтому соотношение циклов будет обусловлено их термодинамической стабильностью, а не относительной реакционной способностью диазофильных групп.

= Ме («), ОМе (6),!

Диазомалонамиды были синтезированы двумя способами: первый заключается в проведении реакции диазотирования соединений 8а-в, полученных нитрозированием соответствующих малонамидов 9а-в с последующим восстановлением оксимов 10а-в.

Второй способ - реакции "диазопсреноса" на несимметрично замещенные малонами-ды 9а-в.

Нами были проведены кинетические (ЯМР спектроскопия) исследования перегруппировки триазолов 6 в диазосоединения 5 и триазолы 7. Используя метод конкурирующих реакций и термодинамические характеристики реакции, были определены константы скорости и было показано, что циклизация диазомалонамидов

по анилидной группе протекает быстрее, чем по метиламидной, константы конкуренции равны 1300-72400, что составляет разницу в энергиях активации для этих двух процессов 4.6-7.3 ккал/моль. Эти данные согласуются с полученными ранее для циан-ацетамидов: диазоацетанилиды циклизуются по гетероэлектроциклическому механизму через образование диазооксимина, а диазоацеталкиламиды по электроциклическому моноротаторному.

Было показано, что влияние заместителей в арильном остатке на реакции циклизации диазогруппы по атому азота карбамоильной группе, содержащий ароматический или алкильный заместитель, различно: электроноакцепторные заместители ускоряют циклизацию по анилидному атому азота и замедляют по атому азота метил-карбамоильной группе. Это можно объяснить следующим: я-сопряженные электроотрицательные заместители оттягивают электронные плотность на себя, в случае электроциклического механизма, когда образование новой а-связи протекает за счет орбиталей тт-системы, уменьшение электронной плотности в л-системе препятствует циклизации. В случае реализации гетероэлектроциклического механизма, когда образование о-связи протекает за счет взаимодействия орбиталей, лежащих ортогонально л-системы, такое сопряжение способствует перераспределению электронной плотности, которое не влияет на сам процесс циклизации, а лишь способствует стабилизации переходного ароматического состояния. Если неноделённая пара электронов атома азота карбамоильной группы участвует в сопряжении, то электроноакцепторные заместители будут замедлять реакцию циклизации. В случае если карбамоильная группа находится в таутомерной форме окси-имина, неподелённая пара у атома азота

ортогональна я-системе, и электроноакцепторные заместители способствуют протеканию реакции. Таким образом, можно сделать вывод, что циклизация несимметрично замешенных диазомалонамидов, также протекает по двум различным механизмам: псевдоперицикилическому для арильных производных и моноротаторному электроциклическому для алькильных. Этим можно объяснить факт образования только одного из изомеров в реакции "диазопереноса" на малонамиды 9а-в. Так как скорость реакции циклизации диазогруппы по карбоксамидной функции, содержащей арильный заместитель, больше, чем по группе, содержащей алкильный, то в первую очередь образуется только 1-арил-1,2,3-триазол-5-олат 11а-в. Образование триазол-5-олатов является необратимой реакцией, поэтому изомерного 1-алкил-1,2,3-триазол-5-олата не образуется.

Таким образом, мы показали, что 1,2,3-триазолы раскрываются по псевдопери-циклическому механизму с невысоким барьером реакции. Нами найдены границы протекания реакции по псевдоперициклическому и перициклическому. Разработан метод внутримолекулярных конкурирующих реакций, показано возможность применения его для обратимых равновесных реакций.

Синтез и исследование кольчато-цепной изомерии производных N-aMUHo-5-гидpoксu-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты

Используя полученные данные, был предложен метод синтеза ранее неизвестных диазоацетгидразидов и изомерных им 1-амино-1,2,3-триазолов, который заключается в реакции диазопереноса на соответствующие активные метиленовые компоненты. Нами было обнаружено, что при применении реакции диазопереноса непосредственно к О-этилмалонилгидразиду 12 триазол не образуется из-за протекания побочной реакции по гидразидной группе. Поэтому в дальнейшем реакцию проводили с использованием арилметилидензащищенных а-этоксикарбонил- и а-метил-карбамоилацет-гидразидов 13 и 14.

Следует отметить, что в случае реакции карбамоилпроизводных 14 с 'Г^з можно было ожидать образования двух изомерных триазолов 16 и 17 вследствие циклизации

а-диазосоединения по атому азота амидной или гидразидной групп. Однако реализуется лишь последняя возможность, на что указывает положение пиков протонов N=CH и СНз групп в спектрах ПМР, расположенных соответственно при 9.25...9.48 м.д. и 2.60...2.75 м.д., а не при 8.30 и 3.75 м.д., как ожидалось для изомера 17.

При подкислении натриевых солей гидрокситриазолов 15,16 из водного раствора выпадают продукты, судя по ИК спектрам, также являющиеся преимущественно диа-зосоединениями 19,21, за исключением гидрокситриазола 18а, в ИК спектре которого отсутствует полоса поглощения диазогруппы. По данным спектров ЯМР 'Н растворы указанных соединений в ДМСО в условиях равновесия содержат диазосоедииение 21 и два изомерных гидрокситриазола 20 и 22. Было показано, что в равновесной смеси преобладает диазосоединение, арилметилиденаминогруппа в большей степени стабилизирует триазольное кольцо, чем метильная. Имеется некоторая тенденция снижения устойчивости триазолов при введении электроноакцепторных заместителей в фениль-ное кольцо, однако строгой корреляции по Гаммету не обнаружено.

В отличие от ацетилгидразонов 13 и 14, при реакции а-цианоацетилгидразонов 23 с в присутствии этилата натрия толуолсульфамидная группа не отщепляется, а участвует в реакции циклоприсоединения с образованием бензилиденгидразида 5-амино-1-(п-толуолсульфонил)-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты 24, который, претерпевая перегруппировку Димрота, дает 4(5)-тозиламинотриазол 25.

Диазотирование амина 26 бутилнитритом в уксусной кислоте дает диазогидразон

27, который в растворах постепенно циклизуется в 5-гидрокситриазол 28. Циклическая структура 28 подтверждается отсутствием полосы поглощения диазогруппы в области 2060...2160 см"1 и смещением пика протона группы К=СЫ в слабое поле по сравнению с исходным гидразоном. В отличие от гидрокситриазолов 18, 20 и 22 в растворе ДМСО с помощью спектров ЯМР 'н не удается обнаружить присутствия диазосоеди-нения 27. Гидрокситриазол 28 с ЕЮКа образует натриевую соль 29.

=СООЕ^ 31,34,37 Я-СОКНМе;

Удаление бензилиденовой защиты в триазололатах 18а, 20а и 29 проводили их кипячением в этаноле с одним эквивалентом гидразина или многочасовым кипячением в воде с отгонкой бензальдегида в виде азеотропа с водой. Строение полученных натриевых солей производных 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты 30-32 подтверждается отсутствием в ИК спектрах полосы поглощения диазогруппы и величиной химического сдвига аминогруппы, характерной для К-аминотриазолов. Было показано, что полученные при подкислении натриевых солей гидрокситриазолов 30-32 продукты являются преимущественно диазосоединениями 36-38, образующимися в результате раскрытия триазольного кольца предполагаемых промежуточных 5-гидрокситриазолов 33-35, на что указывает присутствие в ПК спектрах интенсивной полосы поглощения диазогруппы при 2145 СМ*' и уширенного однопротонного сингле-та при 9.95 м.д. в спектрах ЯМР 'Н, относящегося к протону группы С(0)КЫ.

Таким образом, был разработан доступный метод получения К-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов, носящий общий характер, и была найдена корреляционная зависимость их термодинамической устойчивости от характера заместителей.

Синтез и свойства 1-арилсульфонил-1,2,3-триазол-5-олатов

Аналогичный метод был применен к синтезу К-сульфонилпроизводных диазо-малондиамидов 40 и исследование реакции внутримолекулярной циклизации в суль-фонилпроизводные 1,2,3-триазолов 41.

Данные соединения были получены по следующей схеме: при взаимодействии арилсульфониламидов с хлорангидридом моноэфиром малоновой кислоты были синтезированы эфиры 2-(К-арилсульфонилкарбамоил)уксусной кислоты 42а,б, затем были получены соответствующие кислоты 43а,б, которые при взаимодействии с аминами в присутствии дициклогексилкарбодиимида дают амиды 44а-в. Реакцией диазопе-реноса на соединения 44а-в были получены натриевые соли триазолов 45а-в с выхо-

дом 80-90%. Необходимо отметить, что для проведения реакции требовалось два моля этилата натрия, с эквивалентным количеством основания реакция не проходила.

Однако в отличие от триазолов, содержащих алкильные, арильные или аминогруппы, при перекристаллизации соединений 45а-в из четыреххлористого углерода или этанола нами были выделены соединения, не совпадающие по данным ТСХ с исходными. В ИК спектрах этих соединений наблюдалось полоса поглощения валентных колебаний диазогруппы при 2130 см"'. На основе этих данных и данных спектроскопии ПМР полученным соединениям было приписано строение диазосоединений 46а-в. Таким образом, нами было показано, что 1-сульфонил-1,2,3-триазол-5-олаты натрия 45а-в могут перегруппировываться в цепные изомеры диазоимидолаты 46. Ранее реакция циклизации диазоимидолатов в 1,2,3-триазол-5-олаты считалась необратимой для любых заместителей у атома азота имидолатной группы. При выдержке в растворе ДМСО-О^ триазолов 45а-в в течение получаса наблюдалось установление равновесия между цепной и кольчатой формой этих соединений, причем преобладала раскрытая структура 46а-в. Аналогичная картина установления равновесия наблюдалась и для растворов соединений 46а-в в ДМСО-Об, соотношение изомеров в обоих случаях совпадало в пределах ошибки измерения.

Тройное равновесие N-тозил-N'-арилдиазомалонимидолатов, 1-тозил-1,2,3-триазол-5-олатови 1-арил-1,2,3-триазол-5-олатов

В случае реакции диазопереноса на несимметрично замещенные малондиами-ды 47а-ё возможна сложная картина: здесь вероятна циклизация, как по атому азоту сульфамидной группы, с образованием 1-гозил-1,2,3-триазолов 48, так и по азоту анилидной функции с образованием 1-арил-1,2,3-триазолов 49. Однако при проведении реакции диазопереноса были выделены индивидуальные 1-тозилтриазолы 48а-ё.

При длительном кипячении тозилтриазолов 48а-ё в водных растворах также были выделены индивидуальные триазолы 49а-ё. При перекристаллизации из этанола или четыреххлористого углерода соединений 48а-ё были выделены диазосоединения 50а-ё, строение которых было подтверждено при помощи ЯМР и ИК спектроскопии.

При длительной выдержке при комнатной температуре 1 -сульфонилтриазолов 48а-ё в растворе ДМСО наблюдается появление по данным ТСХ, кроме исходного триазола 48а-ё, также 1-арилтриазолов 49а-ё и диазомалондиимидолатов 50а-ё. Разделить данную смесь не удалось. Аналогичные данные были получены для выдержке растворов соединений 49а-ё и 50а-ё. Нами было показано, чго влияние заместители в арильном остатке на устойчивость соединений различно:

1 -Тозил-1,2,3-триазол С6Н4Ы02-т » С6Н4ОМе-о > QIL.Br-/> > С6Н5 > СбН,ОМе-р > С6Н2С1}» СН2РЬ

1 -Арил-1,2,3-триазол СНгРИ » СбН4ОМе-р > С6Н5 > С„Н4Вг-р» С6И4Ш2-ш ~ С6Н4ОМе-о ~ С6Н2С13

Диазомалонамид

СбНзСЬ > С6Н4ОМе-о > С6Н4ОМе-р > С6Н4Вг-р> С6Н5» С6Н4Ы02-т ~ СН2РЬ

Как видно из приведенных рядов, акцепторные заместители повышают устойчивость 1 -тозил-1,2,3-триазола 48. но уменьшают устойчивость 1-арил-1,2,3-триазолов 49, я-донорные заместители увеличивают стабильность раскрытой структуры 50. орто-Замещенные арилы дестабилизируют 1-арил-1,2,3-триазолы 49.

Для подтверждения строения данных соединения мы попытались синтезировать соединение 49ё встречным синтезом при взаимодействии малонамида 426 с бен-зилазидом. Однако, в результате реакции (кипячение в спиртовом растворе этилата натрия) был выделен продукт перегруппировки 48ё, который по спектральным данным и данным ТСХ и элементного анализа совпадал с полученным ранее.

49а-«

50а-в

48а-е

47.SU Я - С4Н4ОМе-4(.), С„Н4ОМе-2(б), РЬ(в), С6Н,КОгЗ(г). С^Вг-^д). С6Н2С1,-2.4,6 (е), СН,С6Н5 («)

Таким образом, в результате проделанной работы, было показано, что 1-тозил-1,2,3-триазол-5-олаты 48 являются лабильными соединениями, при нагревании или длительном стоянии в растворе они изомеризуются в диазомалонимидалаты 50 и 4-тозилкарбамоилтриазол-5-олаты 49. При этом устойчивость изомеров в большей степени определяется электронными и стерическими свойствами заместителя в анилид-ном остатке.

КОЛЬЧАТО-ЦЕПНЫЕ ТРАНСФОРМАЦИИ

В отличие от изомерии 1,2,3-триазол - диазоацетамид, для производных 1,2,3-тиадиазолов. подобной изомерии неизвестно. Равновесие 1,2,3-тиадиазол - а-диазотион нацело сдвинуто в сторону циклической структуры. Однако под действием оснований, облучения 1,2,3-тиадиазолы легко теряют молекулу азота с образованием высокореакционных тиокетенов. Нами, совместно с лабораторией редких платиновых элементов института неорганической химии СО РАН, было показано, что в присутствии карбонильных соединений осмия эфир 5-морфолино-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты легко теряет молекулу азота, образуя устойчивый комплекс с осмием 52. При этом происходит также разрыв связи C-S.

Следует отметить, что диазоацетамиды 2, раскрытые формы 5-гидрокси-1,2,3-триалов, при флэш-фотолизе =248 им) легко теряют молекулу азота и в присутствии воды образуют 2-гидрокси-2-циано^-метидацетамиды. Совместно с группой профессора А. Крезге, было показано, что такие соединения легко енолизируются до соединений 53.

Таким образом, нами было показано, что производные 1,2,3-тиадиазолов и -триазолов могут служить интермедиагами для синтеза различных производных ацет(тио)амидов.

ПЕРЕГРУППИРОВКИ С УЧАСТИЕМ ОДНОГО АТОМА БОКОВОЙ ЦЕПИ

Производные 5-амино-1,2,3-оксадиазола неизвестны, они существуют в виде цепного изомера - диазоацетамидов. Перегруппировки 5-амино-1,2,3-триазолов и 1,2,3-тиадиазолов широко представлены в литературе. Поэтому в данном разделе приводятся данные по перегруппировке Димрота 1,2,3-тиадиазолов, которые до начала нашего исследования не были известны.

R = С„Н,ОМе-4 (»), CfcH4F-4 (6), СьН,ОМе-3 (в) CbH4OEt-4 (г), Ph (д), С»НД(СН,)Г3.4 (е), С6Н4СМ (ж).

C„H4CF,-3 (i). C6H4F-2 (■), С4Н4Ме-2 (к). (^N.1^.2,4 (л), CtH,Cl-3-F-4 (и). С„Н4СОМе-4 (и), С6Н4С1-2 (о)

Мы показали, что при взаимодействии этилового эфира 5-хлор-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты с аминами, кроме замещения атома хлора, возможно прохождение также побочных процессов, таких как амидирование сложноэфирной группы и перегруппировка Димрота 5-амино-1,2,3-тиадиазолов в 5-меркапто-1,2,3-триазолы. Нами были найдены условия, в которых эти процессы не протекают.

Мы показали, что 5-ариламино-1,2,3-тиадиазолы 54а-в получаются с хорошими выходами при нагревании исходных реагентов в диметилформамиде. При нагревании в диметилформамиде с содой арилзамещенные 5-амино-1,2,3-тиадиазолы 54 перегруппировываются в 5-меркапто-1,2,3-триазолы, нами была проведена реакция 5-амино-1,2,3-тиадиазолов 54а-д с этиловым эфиром 5-хлор-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты в присутствии основания и был получен ряд дигетерилсульфи-дов 55а-д. Строение данных соединений было подтверждено данными ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. Синтезированные соединения были заказаны для испытания биологической активности фармацевтической фирмой "Janssen Pharmaceutical" в рамках договора с Уральским государственным техническим университетом -УПИ.

Взаимодействие 5-меркапто-1,2,3-триазоловс производными ацетиленкарбоновой

Взаимодействие соединений, содержащих тиокарбамоильный фрагмент с эфи-рами ацетилендикарбоновой кислоты, представляют собой удобные и эффективные методы построения циклов тиазолидин-4-она и тиазин-4-она. Нами было показано, что при взаимодействии ДМАД с тиоацетамидами образуются в зависимости от

Применение перегруппировки Димрота для синтеза

1,2,3-триазол-5-илтио~1,2,3-тиадиазолов

54г-з

55»-д

кислоты

строения тиоамида либо 2,5-диметилентиазолидин-4-оны, либо 2-метилен-тиофен-З-оны. При изучении реакции ДМАД с 5-меркаптоазолами, циклических аналогов тио-амидов, было показано, что 5-меркаптоимидазол-4-карбоксамиды при взаимодействии с ДМДД в метаноле образует имидазо[5,1-Ь][1,3]тиазин-4он и в качестве минорного - имидазо[5Д-b][1,3]тиазолидин-3-он, доля которого не превышает 6-10%. Следует отметить, что до проведения настоящего исследования в литературе, за исключением единственной публикации посвященной химии меркаптоиндола, отсутствовали сведения о реакциях ДМАД и пропиолового эфира с тиоамидами, атом азота которых включен в цикл. В отличие от 5-меркаптоимидазол-карбоксамида, 5-меркапто-1,2,3-триазол-4-карбоксамиды 56п,р, синтезированные перегруппировкой Димрота из соответствующих 5-амино-1,2,3-тиадиазолов 57п,р, не взаимодействуют, с эфирами ацетиленкарбоновых кислот.

COR ^СООМе

/Г ^ ^

с*1---NH, I

* Н

s7n'P 56п,р R = NH2(n),NHMe(p)

С другой стороны, в случае 1-11-5-меркапто-1,2,3-триазол-4-карботиоамидов 56с,т реакция с ДМАД и метилпропиолатом проходила по SH-группе с образованием непредельных сульфидов 58а-в. Тиоамидная группа в соединениях 56 также не вступает в реакцию циклизации с ДМАД, в то время как с более активным электрофиль-ным реагентом таким, как о-нитрофенацилбромидом, реакция проходит быстро и с хорошим выходом. Селективное протекание реакции с эфирами ацетиленкарбоновых кислот по SH-группе 5-меркаптоазолкарботиоамидов можно объяснить существованием этих соединений в цвиттер-ионной форме, что согласуется с аналогичным направлением реакции алкилирования, которая проходит только по 5-меркаито1руппе азолов.

CSNH, У™, B^V-NH,

57с, г 56с,т Н

^-СООМе ^ Q >f "у™"*

* МеООС Т

Так, как 5-амино-1,2,3-тиадиазол также можно рассматривать как скрытый тиоамид, мы изучили реакцию соединений 60 с ДМАД. В результате был выделен аминобутадиены 61а,б. Спектры ЯМР 'Н содержат четыре сигнала метоксигрупп при

COR

3.70 - 3.96 м.д. и синглет метинового протона при 5.6 м.д. В спектре ЯМР 13С наблюдали четыре сигнала метоксигрупп при 51.5-53.4 м.д. и пять сигналов углерода карбонильных функций в области 160.4-166.4 м.д. Масс-спектр также подтверждает структуру 61а,б как замещенного бутадиена.

С другой стороны, 5-амино-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамид 60 вступают в реакцию с ДМАД только по тиоамидной функции в положении 4 цикла с образованием 2-(1,2,3-тиадиазол-4-ил)тиазилидин-4-она 62. Аминогруппа в положении 5 гетеро-цикла в реакцию с ДМАД не вступает.

Таким образом, нами было показано, что 5-амино-1,2,3-тиадиазолы и 5-меркапто-1,2,3-триазолы не вступают реакцию конденсации с производными ацети-ленкарбоновой кислоты как скрытые тиоамиды в отличие от меркаптоимидазолов и пиридинтионов.

Взаимодействие гидразонов 1,2,3-тиадиазола с РС1}

К неожиданному результату привела обработка тиадиазолилгидразонов 6За-в пентахлоридом фосфора. При кипячении в толуоле или ксилоле (очищенными по стандартной методике) были выделены 5-бензилмеркапто-1,2,3-триазолы 64-е. То есть происходило превращение сложноэфирной группы в хлорангидридную функцию, перегруппировка Димрота и "алкилирование" атома серы, образующегося мер-каптотриазола, толуолом.

При нагревании хлорангидрида 64в в этаноле в течение 30 минут нами был получен соответствующий эфир 64г. Следует отметить, что взаимодействие со спиртом при комнатной температуре не протекает. Возможно, хлорангидриды 57 являются мало активными вследствие стерических затруднений. Соединение 64г было получено также другим методом: перегруппировкой гидразонов 63в под действием триэти-ламина с последующим алкилированием по атому серы хлористым бензилом.

Таким образом, при реакции гидразонов 6За-в с PClj в толуоле протекает несколько процессов: 1) превращение сложноэфирной группы под действием пентахло-рида фосфора в хлорангидридную, 2) перегруппировка Димрота 5-гидразино-1,2,3-тиадиазола до 1-амино-5-меркапто-1,2,3-триазола и 3) реакция меркаптогруппы с толуолом.

Синтез 5Н-[1,2,3]триазоло[5,1-b][1,3,4]тиадиазинов

Основываясь на обнаруженной нами трансформации гидразонов 63 под действием пятихлористого фосфора в 1-амино-5-алкилтио-1,2,3-триазолы 64, мы предложили использовать такой подход (перегруппировка Димрота с алкилированием по атому серы) для синтеза мало изученных ^З-триазоло^Д-ЦП^^тиадиазинов 65.

Для этого были получены 5-гидразино-1,2,3-тиадиазолы 66 при взаимодействии 5-хлор-1,2,3-тиадиазолов с гидразингидратом. Затем под действием триэтиламина гидразин 66 был перегруппирован в 1-амино-5-меркаптотриазол, который при взаимодействии с а-бромацетофенонами образует триазолотиадиазины 65.

гг®

COR _ COR

fcl,N

'NHNH *HC1

rL- ♦

МП!

666,в

ын.

BrCH.COAl

-- %

65г-ж

К=Ш2, Аг=РЬ (г). С6Н4Ме-4 (д), К.=МНМе, Аг=РЬ (е), С6Н4Ме-4 (е), С6Н4ОМе-4 (ж)

Таким образом, нами наработан ряд неизвестных ранее производных [1,2,3}триазоло[5,1-Ь][1,3,4]тиадиазинов для исследования биологической активности.

Синтез анионных и дитопныхрецепторов на основе каликсаренов

Нами, совместно с лабораторией проф. Рейнхоудта, был разработан метод синтеза анионных рецепторов на основе каликс[4]аренов, который заключается в реакции взаимодействия каликс[4]арена с хлорсульфоновой кислотой с образованием хлор-сульфонилкаликс[4]аренов 67 с выходом от 50 до 95%. При взаимодействии с первичными аминами с хорошим выходом были получены соответствующие сульфамидные каликс[4]арены 68.

2мнсосн3

В дальнейшем было показано, что при взаимодействии хлорсульфоновой кислоты с этоксикарбонилметокси-производными тетракис-трет-бутилкаликс[4]арена

также образуются соответствующие сульфонилхлориды 676, при этом гидролиза сложноэфирных групп не происходит. При взаимодействии сульфонилхлоридов 676 с азидом натрия был получен соответствующий сульфонилазид. Реакцией последнего с цианацетамидами образуются тетракис(триазол-1-илсульфонил)каликсаренов 69, в условиях проведения реакции происходит перегруппировка Димрота с образованием тегракис^-(1Н-триазол-5-ил)аминосульфонил)каликсаренов 70.

к = сог^нцнисус1о («), симнрь (6), симнс;нгИ1 (в)

Синтезированные производные каликсарена 68,70, содержащие в положении по нижнему гетероциклический фрагмент с NH-протонами, способны комплексовать анионы. Были изучены их комплексообразующие свойства методом ЯМР титрованием и при помощи мембранного переноса. Было показано, что сульфамидные каликса-реиы являются селективными рецепторами для сульфат-анионов (К155-103400 М~' для 68г, 1250 М*1 - для 70а). При изучении переноса через жидкую импрегнированную мембрану было показано, что лучшие результаты показывают дитопные рецепторы на основе каликсаренов, содержащие в положении по нижнему ободу сложноэфир-ные функции, способные комплексовать катионы. Начальный поток (№С1) для соединения 68т составил 4,37*10"7моль*с''*м*2, для 70а составил 4,95*10"5моль*с"'*м" (в холостом опыте

Таким образом, нами был разработан метод синтеза анионных и дитопных рецепторов.

ВО

ПЕРЕГРУППИРОВКИ С УЧАСТИЕМ ДВУХ АТОМОВ БОКОВОЙ ЦЕПИ

Перегруппировки с участием двух атомов боковой цепи (перегруппировка Корнфорта) для 1-замещенных 5-гидрокси-1,2,3-триазолов были описаны в главе кольчато-цепной таутомерии. Было показано, что они протекают через высокореакционные диазосоединения, имеющие в молекуле две диазофильные группы. Перегруппировки 5-гидрокси-1,2,3-триазолил-4-карбоксамидов имеют обратимый характер, а направление процесса определяется относительной стабильностью изомерных гетероциклов (термодинамический контроль). В отличие от 5-гидрокси-1,2,3-триазолов, перегруппировки 5-амино-1,2,3-тиадиазолов в 5-меркапто-1,2,3-триазолы, протекающие в основных средах необратимы, а направление реакции определяется реакционной способностью промежуточного диазосоединения (кинетический контроль).

Реакцией нуклеофильного замещения атома хлора в 5-хлор-1,2,3-тиадиазоле на дизамещенные амины был получен ряд 5-амино-1,2,3-тиадиазолов 71а-з. Реакцию проводили при охлаждении в этаноле. Нами было показано, что в этих условиях ами-дирование сложноэфирной группы соединений 71а-з не происходит.

Я=Н. Х=0 (»); Я=Ме, Х=0 (6); Я -Н, Х- - (в); Я'Н. Х-СНРН (г); Я-И. ХСНСТуИ (д); К=Н, Х^Ме (е);

Х^КС6Н,С1-3 (I); Х-СН2 (ж); Я-Н, ХЧСН)2 (1)

Сложноэфирная группа соединений 7^-з была восстановлена до гидроксиме-тиленовой боргидридом натрия в абсолютном этаноле. Мы показали, что реакция восстановления тиадиазолов 71а-з протекает только по этоксикарбонильной группе, не затрагивая тиадиазольный цикл. Реакцией окисления гидроксиметиленовой группы соединений 72а-з активной двуокисью марганца в хлороформе при комнатной температуре были получены альдегиды 73а-з.

Нами были проведены систематические исследования взаимодействия 1,2,3-тиадиазолил-4-карбальдегидов 73а-ж, содержащих в положении 5 цикла диалкилами-ногруппу, с широким набором аминов и гидразинов различного строения (алифатических, ароматических и гетероциклических). Во всех случаях имины 74 выделить не удалось, так как они в условиях реакции претерпевали перегруппировку Корнфорта через промежуточные диазосоединения 75а-я. Таким образом, протекали две после-

Синтез1,2,3~триазол-4-карботиоамидов. Обратимая перегруппировка 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов

довательные реакции конденсации и рециклизации. В результате были выделены 1,2,3-триазол-4-карботиоамиды 76а-я.

сно

73а-ж

8 к 74а-я

Н »•

75»-я.

V«. ■Л.

N н

76а-я

а =—V о

../"Л, я - ОН(»), ОСН,(6), ШС6Н,(1Ч02)2-2,4(в), С6Н4ОСН3-2<Г), С6Н4Р-4(д).

N_/ СН,(е), С6Н4СР3-2(ё), С,Н4ОСН3-3(ж), С4Н4СР3-3(э). С6ИчОСИ,-4(и),

СЭД. С6Н4Р-2(к), С6Н4ОН-2(л). С6Н4Вг-4(м), СН2С4Н5(н), N Н502С6Н4СН3-4(о), С6Н,СН3-4(п), С6Н,ОН-2СН3-4(р).

й И. „М 5-/

.СН, Н

О Я = СН2С6И5(ф),С6Н4СН,-»(,). К = СН2С4Н,(Щ),

( С6Н4ОСНГ2(Ц), С6Н4Р-4(Ч ), С6Н4ОСН3-2(Ы),

я1 - К = СН2С6Н,(э). ^ н, \=/

4—' ^ а = СН2С„Н,(ю),С(,Н4СН3-4(я

Таким образом, нами был разработан новый подход к синтезу ранее недоступных 1,2,3-тиадиазолил-4-карбальдегидов, содержащих в положении 5 различные ди-алкиламиногруппы. Это позволило нам значительно расширить границы применения перегруппировки Корнфорта для 1,2,3-тиадиазолов и получить широкий ряд 1,2,3-триазол-4-карботиоамидов.

Изучение перегруппировки Корнфорта 1,2,3-триазол-4-карботиоамидов в 1,2,3-тиадиазол-4-карбимины

Как показано выше, имины 74, образующиеся при взаимодействии 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегидов с первичными аминами, в условиях реакции перегруппировываются в 1,2,3-триазол-4-карботиоамиды 76 и выделить их не удается. По литературным данным 1,2,3-тиадиазол-4-карбимины. проявляют биологическую активность в отношении различных сельскохозяйственных культур. Можно предположить, что 1,2,3-триазолы 76 в подходящих условиях будут способны перегруппировываться обратно с образованием 4-имино-1,2,3-тиадиазолов. Таким образом, 1,2,3-триазол-4-карботиоамиды 76, не являясь прямыми структурными аналогами биологически активных соединений, будут обладать похожими свойствами. Следовательно, представляется интересным изучить относительную устойчивость 1,2,3-тиадиазол-4-карбиминовой и 1,2,3-триазол-4-карботиоамидной структур и возможность протекания обратной перегруппировки 1,2.3-триазол-4-карботиоамидов 76 в 1,2,3-тиадиазол-

4-карбимины 74. С другой стороны изучение возможности протекания для триазол-4-карботиоамидов перегруппировки представляется интересным с точки зрения идеи использования данных соединений в качестве триггеров. Таким образом, перед нами стояла задача изучения возможности протекания обратимой перегруппировки 1,2,3-триазолов 76 в 1,2,3-тиадиазолы 74.

С этой целью мы изучали устойчивость триазолов 76а-я в ячейке спектрометра ЯМР. Спектры ЯМР *Н и ,3С для 1,2,3-триазол-4-карботиоамидов 76 мы снимали в разных растворителях и при разных температурах. Для соединений 76а-в, содержащих в положении 1 триазольного цикла заместители ОН, ОМе, МНСбНз(М0.2)2-2,4, при выдерживании в растворе было отмечено появление соответствующих изомерных структур.

На основании сравнения спектров образующегося изомера с литературными данными было показано, что его строение соответствует структуре 1,2.3-тиадиазол-4-карбимина 74. Так, например, для соединения 766 при комнатной температуре в растворе в спектрах ПМР регистрировали присутствие триазольной 766 и тиадиа-зольной 746 структур в соотношении 6:1 (рассчитано по интегральным интенсивно-стям сигналов метановых протонов). Для 1,2,3-триазол-4-карботиоамидов 76г-я с арильными и алкильными заместителями в положении 1 цикла обратной перегруппировки обнаружено не было.

В ячейке ЯМР спектрометра было исследовано влияние температуры и природы растворителя на соотношение 1,2,3-триазольной и-тиадиазольной структур. Было показано, что в ряду растворителей DMSO, пиридин, хлороформ количество продукта обратной перегруппировки возрастает. Влияние температуры на соотношение изомеров 766 и 746 изучали в ячейке ЯМР спектрометра в растворе пиридина^5. Было показано, что при комнатной температуре (297 К) в растворе пиридина содержится 32% тиадиазольной структуры (рассчитано по соотношению интегральных интенсивно-стей протонов метоксигруппы в спектре ПМР). При нагревании раствора до 333 К содержание тиадиазола увеличивается до 38%. При охлаждении - наблюдается исходное соотношение изомеров.

Таким образом, нами обнаружено, что перегруппировка Корнфорта для 1,2,3-триазол-4-карботиоамидов носит обратимый характер.

Я=ОН (»). ОМе (б), КНС6Н4(М02)3-2,4 (в) .

Синтез и исследование возможности перегруппировки винилпроизводных 1,2,3-тиадиазолов Полученные нами альдегиды 73 являются удобными синтонами для синтеза 1,2,3-тиадиазолов, содержащих в положении 4 С=С двойную связь. Нами предложена ретро-схема синтеза пиразолов 77 из 4-формил-1,2,3-тиадиазолов 73.

Ключевой стадией в данной ретро-схеме является конденсация Кнёвенагеля синтезированных ранее соединений 73 с СН-активными соединениями.

Синтез 4-винил-1,2,3-тиадиазолов. Конденсация Кнёвенагеля

Стандартными условиями протекания подобных реакций является кипячение альдегидов и СН-активного соединения в бензоле (толуоле) в присутствии основания.

Нами отмечено, что альдегиды 73а-ж являются термолабильными соединениями и легко деформилируются. При нагревании в растворителях, таких как бензол, толуол, эганол, образуются 4-Н-1,2,3-тиадиазолы 78а,в. Нами был осуществлен встречный синтез этих соединений декарбоксилированием кислот 79а-в, полученных из эфиров 1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты щелочным гидролизом.

Для конденсации Кнёвенагеля альдегидов 73 с СН-активными соединениями нами были подобраны другие условия. Реакцию проводили в этаноле при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств пирролидина. Была проведена конденсация альдегидов 73а,б с производными малоновой кислоты 80 и фторированными Р-дикетонами 81.

нГ"'

✓о

гГ'

72.,« I

80 Л

Л ' ЕЕ

н-в

82.-е Я „, ,

80,82 Я-11, Я', («), Я<Н„ (6), Я-Н. Я', И^О^ <») 83».«

81,83 R;■H, Rг■гCOCF„ И1" (») «^"^Э

(6)

По аналогии с 1,2,3-тиадиазолами с C=S и C=N связями в положении 4 можно было предположить, что перегруппировка будет протекать сразу в момент получения

было показано, что в результате реакции образуются - 4-винилпроизводные 1,2,3-тиадиазола 82 и перегруппировки в изомерный пиразол не происходит.

При проведении конденсации альдегидов 73а с фторированными (^-дикетонами 81 были выделены соединения 83а,б. По-видимому, в условиях реакции происходит отщепление трифторацетильной группы. Следует отметить, что из двух возможных стереоизомеров образуется лишь один, Е-изомер. Конфигурация изомеров легко определяется по КССВ между двумя протонами. Для цис-изомера КССВ обычно равна 6-12 Гц, для трансизомера 12-18 Гц. В спектрах ЯМР 'Н соединений 83а,б сигналы метиновых протонов двойной связи регистрировались в виде АВ системы при 7,89 и 7,79 (для 83а), 7,88 и 8,14 м.д. (для 836), с КССВ 15 Гц, что соответствует трансрасположению протонов. Строение полученных соединений было также подтверждено ИК спектроскопией, масс-спектрометрией и методами элементного анализа.

Нами были проведены квантово-химические расчеты перегруппировки 4-винил-1,2,3-тиадиазолов 82 в пиразолы 77 и 1,2,3-тиадиазол-4-карбиминов 74 в 1,2.3-тиадиазол-4-карботиоамиды 76. Было показано, что перегруппировка 4-винил-1,2,3-тиадиазолов 82 должна протекать с большим барьером, чем иминопроизводных 74 (50-60 и 25-30 ккал/моль, соответственно). Поэтому мы попытались провести данную реакцию при нагревании для соединения 82г в спирте. Однако вместо пиразола нами был выделен продукт, которому на основании спектра ЯМР 'Н была приписана структура диэтилового эфира 6,8-диметил-5а,6,8,9-тетрагидро-4Н-[1,2,3]тиадиазоло 15\4'-2,3]пиридо[2,1-с][1,4]оксазин-5,5-дикарбоновой кислоты 84. Таким образом, показано, что в данном случае не происходит раскрытия тиадиазолного цикла, а протекает реакция циклизации по механизму "трет-аминоэффекта".

Для более детального изучения данной реакции мы исследовали циклизацию о-диалкиламинобензальдегидов 85а-д с 1,3-циклогександионом и кислотой Мельдриу-ма. Нами было показано, что в результате образуются спиросочлененные конденсированные [1,2-а]хинолины 86а-е. Было показано также, что реакция альдегидов 85а-д с производными малоновой кислоты 80а-в приводит первоначально к винильным

4-винил-1,2,3-тиадиазолов. При анализе спектров ЯМР ,3С полученных соединений

Реакции циклизации орто-винил-диалкиламинов

производным, которые при нагревании циклизуются. в конденсированные [1,2-а]хинолины. Таким образом, было показано, что реакция "трет-амино эффекта"является общей для орто-винилдиалкиламинов. Промежуточные винилпроизводные, в отличие от реакции бензальдегидов с нециклическими производными малоновой кислоты, при этом не выделяются. Структура полученных соединений была доказана данными элементного анализа, масс-спектрометрии, ИК и ЯМР 'Н и 13С спектроскопии. В отличие от 4-винил-1,2,3-тиадиазолов реакция циклизации виниланилинов протекает более стереоселективно.

К-ЧГН,. Х-О(с)

При попытке провести реакцию конденсации Кнёвенагеля 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегидов 73 с циклогександионом и кислотой Мельдриума нами была выделена смесь продуктов, которая содержала по данным спектров ЯМР незамещенный по положению 4 тиадиазол 78 и спиропиридины 84б-в. Однако разделить эту смесь не удалось.

Таким образом, нами показано, что для 4-винилзамещенных диалкиламино-1,2,3-тиадиазолов протекает реакция циклизации "трет-амино эффекта", а не перегруппировка в пиразолы. Также разработан одностадийный метод синтеза новых спи-ропроизводных пирроло[1,2-а]хшюлина, бензо[с]хинолизина, [1,4]оксазино[1,2-а]хинолина и азепино[1,2-а]хинолина.

в«б,в

Мгх-у-ау») х=о, у-ам^о)

Тандем перегруппировок Корнфорта

Как показано ранее 4-карбамоил-1,2,3-триазол-5-олаты перегруппировываются в изомерные триазолаты лишь при наличии в положении 1 цикла или у атома азота карбамоильной группы такого электроноакцепторного заместителя, как сульфониль-ная группа. Однако в этом случае устанавливается равновесие между тремя изомерными структурами. Нами было предложено использовать описанную выше трансформацию 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегида в 1,2,3-триазол-4-карботиоамид для введения электроноакцепторного заместителя в положение 1 1,2,3-триазол-5-олата. Такой -донорный заместитель, как аминогруппа в положении 1 цикла в соединении 31, в результате взаимодействия с альдегидом 73 и последующей перегруппировки Корнфорта трансформируется в электроноакцепторный заместитель - гетероаромати-ческий цикл - 1,2,3-триазол, что, как мы предполагали, может вызвать перегруппировку 1,2,3-триазол-5-олата, невозможную для соединения 31. Таким образом, для соединения, содержащего 1,2,3-тиадиазольный и 1,2,3-триазольный цикл, мы прогнозируем тандем перегруппировок этих циклов. Данная задача была выдвинута исходя из следующих предпосылок: 1) возможности перегруппировки 1,2,3-тиадиазол-4-карбимина в 1,2,3-триазол-4-карботиоамид;

2) необратимости реакции циклизации диазоацетгидразидов в 1-амино-1,2,3-триазол-5-олаты;

3) возможности перегруппировки 1,2,3-триазол-5-олатов с электроноакцепторны-ми заместителями в положении 1 цикла.

ЪО^х

Нами был разработан метод синтеза соединения, содержащего 1,2,3-тиадиазольный и 1,2,3-триазольный циклы. Для этого мы использовали реакцию альдегида 736 с 1-амино-1,2,3-триазол-5-олатом 31. При кипячении в спиртовом растворе этих соединений нами выделен 4-К-(4-тиокарбамоил-1,2,3-триазол-1-ил)карбамоил-1-метил-1,2,3-триазол-5-олат 87, строение которого доказано на основании данных элементного анализа, спектроскопии ЯМР 'Н, ИК и масс-спектрометрии.

Механизм образования соединения 87 включает формирование на первой стадии имина 88, который претерпевает перегруппировку Корнфорта с циклизацией диа-зосоединения 89 в бис-триазол 90. Соединение 90, в свою очередь, перегруппировывается в конечный продукт 87, наиболее вероятно через промежуточное диазосоеди-нения 91. Первая перегруппировка аналогична описанной нами выше. Вторая является новой в ряду 1,2,3-триазол-5-олатов, так как считалось ранее, что 1,2,3-триазолы, имеющие в положении 5 олатную группу, не способны к раскрытию триазольною цикла с образованием диазоинтермедиата.

Для подтверждения описанной схемы получения соединения 87 мы провели реакцию альдегида 736 с моногидразидом диазомалонмоноамида 37. В результате этой реакции было выделено диазосоединение 92, которое представляет собой продукт конденсации и перегруппировки Корнфорта 1,2,3-тиадиазольного фрагмента в 1,2,3-триазольный. При обрабогке раствора соединения 92 основанием (триэтилами-ном) выделена гриэтиламмокиевая соль бис-триазола 90. Следует отметить, что при выдерживании соединения 90 в растворе пиридин-^ при температуре 50°С в течение 15-20 минут в спектре ЯМР появляются сигналы соединения При ки-

пячении соединения 90(Е1з1ЧН+) в этанольном растворе в течение 3 дней перегруппировка 1,2,3-триазол-5-олата протекает полностью, и нами выделен продукт 87, по своим характеристикам совпадающий с полученным ранее. При.подкислении эта-нольного раствора соединения выделен соответствующий 5-гидрокси-

1,2,3-триазол 93.

Таким образом, было показано, что при взаимодействии 5-диметилморфолино-1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегида 736 с 1-амино-4-метилкарбамоил-1,2,3-триазол-5-олатом 31 протекает тандем перегруппировок Корнфорта с образованием 4-N-(4-диметилморфолинотиокарбонил-1,2,3-триазол-1-ил)карбамоил-1-метил-1,2,3-триазол-5-олата 87.

ПЕРЕГРУППИРОВКИ С УЧАСТИЕМ ТРЕХ АТОМОВ БОКОВОЙ ЦЕПИ

Перегруппировки с участием трех атомов боковой цепи (перегруппировка Бол-тона-Кагрицкого) для 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов с диазометильной или азидной группой относят к типу перегруппировки L'abbé. В данном разделе описана перегруппировка типа домино с участием триазольного и тиадиазольного цикла, одной из стадий которой является перегруппировка

Ансамбли 1,2,3-триазола и 1,2,3-тиадиазола и ихперегруппировка

L'abbé показал, что (4-этоксикарбонил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)диазометан спонтанно перегруппировывается в более термодинамически устойчивый 2-(1,2.3-тиадиазол-5-ил)диазоуксусный эфир.

Ранее нами было показано, что 5-гидрокси-1,2,3-триазол-4-карбоксамиды 6 в органических растворителях находятся в равновесии с изомерными триазолами 7 и диазомалонамидами 5. При этом равновесие сдвинуто в сторону триазола 7, содержащего алкильный заместитель в положении 1 цикла.

Мы предположили, что 1,2,3-тиадиазол-4-карбоксамид, содержащий в положении 4 триазольный цикл, будет перегруппировываться в изомерный бицикл. Подбирая заместители в карбоксамидной группе в положении 4 тиадиазольного цикла и в положении 1 триазольного цикла, мы можем управлять направлением такой перегруппировки. В данном разделе представлен синтез и изучение перегруппировки ансамбля гетероциклов, содержащих 1,2,3-тиадиазольный и 1,2,3-триазольный циклы.

Синтез 5-галогено-4-карбонилзамещенных-1,2,3-тиадиазолов

Наиболее перспективным способом построения новых бициклических производных 1.2,3-тиадиазола и -триазола является модификация функциональных групп тиадиазольного цикла. Реакция нуклеофильного замещения атома галогена в положении 5 тиадиазольного цикла позволяет целенаправленно осуществлять модификацию 1,2,3-тиадиазолов и может быть рассмотрена как ключевая стадия в синтезе бицикли-ческих соединений на основе 1.2.3-тиадиазола. Помимо использования в качестве ценных реагентов 5-галогено-1,2,3-тиадиазолы представляют самостоятельный интерес как биологически активные вещества.

Для этого нами был разработан метод синтеза неописанных ранее 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов исходя из доступного этилового эфира 5-амино-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты.

Изучение реакции 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с С-нуклеофилами

Нами было установлено, что при взаимодействии 5-хлоро(бромо)-4-этоксикарбонил(карбамоил)-1,2,3-тиадиазолов с производными малоновой кислоты протекают несколько процессов: нуклеофильное замещение атома галогена с образованием 5-алкилзамещенных 1,2.3-тиадиазолов 94, продуктов их циклизации тиадиа-золопиридинов 95-97 и пиранотиадиазола 98. Нами найдены условия, при которых данные процессы протекают селективно. Следует отметить, что С-нуклеофильное замещение в о-хлорокарбоксамидах, сопровождающееся одновременной циклизацией, описано для некоторых бензольных и пиридиновых систем, для других гетероциклических систем аналогичные реакции до настоящего исследования описаны не были.

КНМе КНРГ1

Таким образом, используя полифункциональные производные тиадиазолилма-лоновой кислоты, удалось синтезировать многообразный ряд 1,2,3-тиадиазоло[4,5-с]пиридонов, а также синтезировать не описанную ранее систему пирано[3,4^] 1,2,3-тиадиазола.

Синтез гетероциклических ансамблей, содержащих 1,2,3-триазольный и 1,2,3-тиадиазольный циклы

Нами установлено, что при кипячении продуктов С-нуклеофильного замещения 99а,б в 10% соляной кислоте, происходит их гидролиз до соответствующих кислот 100а,б (выход 60%). При этом в качестве побочного продукта с выходом 15-20% образуется пиранотиадиазол 98. Нами показано, что более длительное кипячении исходного соединения 99 в растворе соляной кислоты приводит, к образованию дикар-

боновой кислоте 101, продукта гидролиза карбоксамилной ГРУППЫ соединения 99.

1РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ | БИБЛИОТЕКА | СПгкрвург |

1 оэ Я* «» 1

Исходя из 2-(1,2,3-тиадиазол-5-ил)уксусных кислот 100а,б по карбодиимидно-му методу были получены соответствующие амиды 102а-л.

Реакция "диазопереноса" проводилась по методике в этаноле в присутствии эквивалента этилата натрия. В качестве переносчика "диазогруппы" использовался бен-золсульфонилазид. Образующиеся первоначально натриевые соли 103 были переведены в гидрокси-1,2,3-триазолы 104а-й обработкой соляной кислотой. Выходы в реакции "диазопереноса" составили 60-80%. сошш

^4 д СНгСОМНАг Е|0*"

101 1ИЭ

Р'-Ме, РК«). С,Н4Ме-)(в). СкН4ОМе-4(») СьН,ОМе-2(|). С,Н/:]-Зи). С,Н4С1-4(е), С.НД-ЗЖж), QH.Br.4(3). Я'-Н. К' -РЬ («). с,.11,ОМс-4 (*),

В спектрах

ЯМР 'н полученных ансамблей 104в-й, наряду с сигналами ароматических протонов в области 7.0-8.0, наблюдались сигналы протонов NHMe группы в виде характерных квартета и дублета в области 10.0 и 2.8 м.д. В ИК спектрах соединений 104а-й зафиксирована полоса колебания карбонильной группы при 1630-1670 см"1. Спектр |3С ЯМР 104и

содержал сигналы атомов углерода 1,2,3-тиадиазольного цикла при 145.9 (С4) и 144.4 (С5), сигналы углеродов 1,2,3-триазольного циклов при 115.3 (Сг) и 151.4 (С;-), карбонильной группы (С=О) при 162.1 и ЫНСНз группы при 26.9, а также сигналы ароматического заместителя при 129.5 133.6

(С„). 129.2 (Ст), 133.3 (Ср) м.д. Таким образом, нами разработан препаративно-удобный метод синтеза ансамблей типа 104.

Перегруппировка типа домино вряду5-(1,2,3-триазол-4-и1)-1,2,3-тиадиазолов

Нами обнаружено, что соединения 104а-з при нагревании в различных растворителях перегруппировываются в изомерные соединения 105а-з.

СОЯНЛг

¿-с,.

8 л/

НО Лг но к

|Мм 105«

Я'«Ме, Я1- РЬ(»), СьН4Ме-4<б>, С4Н4ОМс.4<»), СлН,ОМе-2(|), СьН4С1-3(л).

С,Н4СМ<«), С^^а^г.бСж), су14Вг-4(1), Ri.ii. Я* -ри (■), СвН4ОМе-4 (о,

В спектрах ЯМР 'н всех полученных соединений 105а-з был обнаружен синг-лет в области 11.0 м.д., характерный для протона КИЛ группы и сигнал протонов КМе группы в виде синглета в области 3.8 м.д., характерный для сигналов метильной группы триазолыюго кольца. Однако в спектре отсутствовали квартет и дублет, характерные для КИМе группы исходных ансамблей 104. В спектре 13С ЯМР 105и наблюдались сигналы атомов углерода 1,2,3-тиадиазольного цикла при 156.8 (С5) и 145.0 (С4), сигналы углеродов 1,2,3-триазолыюго циклов при 116.8 (С4О и 156.8 (Су), карбонильной группы (С=О) при 160.8 и ЫСНэ группы (СН3) при 31.8 м.д., а также сигналы ароматического заместителя при 130.6 (С,), 132.2 (С0), 129.6 (Ст), 133.8 (Ср) м.д.

Методом ЯМР спектроскопии мы показали, что обнаруженная нами перегруппировка является трехстадийным процессом и включает раскрытие триазольного цикла соединения 104 на первой стадии, с образованием диазосоединения 106, которое перегруппировывается на второй стадии в изомерное диазосоединение 107 и, наконец, циклизацию последнего в триазол 105.

Я'-Ме, Я!= РМ«). СДМс-^б), С,Н4ОМе-4(»), С(Н,ОМе-2(0. С4Ц,С1-3(д), С4Н4СМ(е). С.11,а,-2,6(ж). С,М,Вг-4(з), Я'-Н, =РК (ж), С,И,ОМе-4 (»),

С целью изучения механизма перегруппировки и идентификации промежуточных соединений, мы исследовали методами ЯМР и ИК спектроскопии изменение состава реакционной смеси, полученной при нагревании растворов соединений 104 в ДМС(М5б, пиридине-Оз и метаноле- Э4 во времени для 10 - 13 значений. В ИК спектрах (КВг) реакционных смесей, полученных из соединения 104д, (после упаривания растворителя) наблюдалась полоса поглощения при 2095 см'1, характерная для

колебаний диазогруппы. В спектрах ЯМР 'н реакционных смесей кроме сигналов, характерных для исходного и конечного соединений 104 и 105, наблюдались два дублета, в области 2.75-2.85 и два уширенных квартета в области 8.3-8.5 м.д. которые были отнесены к сигналам протонов NHMe группы диазосоединений 106 и 107, соответственно, а также два набора сигналов арильных заместителей в области 7.0-8.0 м.д. Отнесение сигналов диазосоединений 106а-з и 107а-з было проведено исходя из следующих соображений. При растворении о-замещенных производных 104в,ж в ДМСО-Об наблюдались два набора сигналов - исходного соединения 104в,ж и одного диазосоединения 106в,ж, в то время как при растворении в пиридине или метаноле только один набор сигналов - для исходного соединения. При дальнейшем нагревании или выдержке при комнатной температуре смеси соединений 104в,ж и 106в,ж появлялись сигналы второго диазосоединения 107в,ж. При нагревании продукта перегруппировки 105в при 90°С в ДМСО вначале появлялись сигналы второго диазосоединения 107в и лишь затем - первого 106в.

Все эти данные позволили нам сделать вывод, что перегруппировка происходит через промежуточные диазосоединения 106 и 107 и включает в себя три последовательные реакции: раскрытие триазольного цикла, перегруппировку тиадиазольного цикла с участием трех атомов боковой цепи, и циклизацию в триазольный цикл.

С целью определения влияния заместителей и среды на скорость перегруппировки соединений 104 были определены константы скорости для серии соединений в различных растворителях. Данные получены при помощи ЯМР 'н спектроскопии в пиридине- и метаноле- при термостатировании и записи спектров при

60°С.

Следует отметить, что при проведении реакции в ДМСО-Dé при 90°С наблюдалось накопление продуктов разложения диазосоединений кетонов 108,109. Было показано, что концентрация конечного продукта перегруппировки 105 вначале возрастает до максимума, а затем, при более длительном выдерживании при 90°С, наблюдалось уменьшение концентрации триазола 105 и увеличение концентрации кетонов как 109, так и 108. Это свидетельствует, что процесс перегруппировки триазола 104 в 105 носит обратимый характер, при этом равновесие более чем на 99% смещено в сторону 1 -метил-1,2,3-триазола.

Полученные нами данные по скорости реакции исходных ансамблей 104 в продукты перегруппировки 105 в разных растворителях при 60°С показали, что в зависимости от заместителей скорость процесса уменьшается в следующем ряду:

М<Т1ШЫ-1),!

ll«pajn-D,: |

Как видно из данного ряда, на скорость реакции раскрытия значительное влияние оказывают стерические факторы: заместители в орто-положении ароматического кольца ускоряют раскрытие триазольного кольца. Кроме того, электроноакцепторные заместители также ускоряют данную реакцию. Значительное влияние на процесс перегруппировки соединений 104 оказывает полярность растворителя; так, в неполярных растворителях, таких как бензол или толуол, перегруппировка практически не идет. По-видимому, это влияние связано с дипольным моментом растворителя: более полярные растворители ускоряют раскрытие 1,2,3-триазольного цикла. Это указывает на то, что активированный комплекс, образующийся при раскрытии триазольного цикла, имеет более полярную структуру, чем исходный триазол. Более того, драматическое влияние полярности растворителя на скорость раскрытия 1,2,3-триазольного цикла позволяет утверждать, что данный активированный комплекс имеет биполярную структуру и сходен со структурой диазосоединения.

Таким образом, мы показали, что обнаруженная нами перегруппировка ансамблей 104 в 105 протекает с участием двух гетероциклов и включает раскрытие триазольного цикла соединений 104, перегруппировку диазосоединения 106 в 107 и циклизацию диазосоединения 107 в триазол 105.

При изучении реакции 1,2,3-тиадиазолилгидразонов ацетофенонов 56ф-ч с хлористым тионилом была обнаружена трансформация их в 5Н-[1,2,3]триазоло[5,1-Ь][1,3,4]тиадиазины 110а-г.

Аг - РЬ (.), С,,Н,СМ (б). С4Н,СН,-4 (»), едыс^.з (г)

Трансформация включает в себя перегруппировку нового типа с участием четырех атомов боковой цепи (образование тиадиазинового цикла) и перегруппировку Димрота с участием одного атома боковой цепи (образование триазольного цикла).

Перегруппировки с участием четырех атомов боковой цепи

56ф-ч

ИОа-г

Исследование механизма новой трансформации

С целью выделения промежуточных продуктов реакцию взаимодействия гид-разона 56ф с хлористым тионилом провели при температуре -60°С. В результате был выделен триазолотиадиазин 59а.

Строение соединений 59а и 110а было подтверждено также встречным синтезом. При взаимодействии 5-хлор-1,2,3-тиадиазола с гидразингидратом был получен 5-гидразино-1,2,3-тиадиазол 60а. Затем под действием триэтиламина гидразин 60а был перегруппирован в 1-амино-5-меркаптотриазол 61. Триазолотиадиазины 59а-в были синтезированы реакцией взаимодействия 1-амино-5-меркагпо-1,2,3-триазола 61 с а-бромацетофенонами.

СОгЕЪ СОгЕС

„_усо'" Н Н

гС — о^:— — "У^

-^-ЦНВН.'КСХ |

«нг 11

Аг Р»

60а 61 59я-в 1)0а

ЛгЧ>Ь (•) С.Н4Мг-4 (6), С6Н,ОМе-4 (в)

При обработке триазолотиадиазика 59а тионилхлоридом при комнатной температуре было получено хлорпроизводное 110а. Данные спектрального исследования полученного триазолотиадиазина 110а совпали со спектральными характеристиками продукта описанной выше трансформации. На основании полученных данных можно сделль вывод, что последней стадией цепочки превращений гидразонов 56 в триазолотиадиазины 110 является хлорирование тиадиазинового цикла.

Можно предположить несколько возможных механизмов трансформации 5-гидразоно-1,2,3-тиадиазолов под действием хлористого тионила в [1,2,3]триазоло[5,1-Ь][1,3,4]тиадиазины, ключевые стадии которых имеют анионный, радикальный или перициклический характер. Первый механизм, протекающий через образование отрицательно заряженной частицы в сильнокислой среде, представляется маловероятным.

Для выбора механизма нами была проведена реакция хлористого тионила с 5-(о-метилфенил)амино-1,2,3-тиадиазолом 54е. Однако в данном случае мы не получили ожидаемый продукт 111. Реакция протекала с образованием дисульфида 112, строение которого было доказано при помощи данных ЯМР, ИК спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. В данном случае наблюдается трансформация, протекающая по радикальному механизму.

Таким образом, реакция соединения 54е с SOCI2 протекает, не затрагивая ме-тильную группу фенильного заместителя. Однако образование дисульфида свидетельствует в пользу гипотезы радикального механизма перегруппировки. Но при проведении реакции гидразонов 56 с хлористым тионилом, мы не наблюдали образования соответствующего дисульфида. В реакции взаимодействия соединения 54е, несмотря на схожую геометрию промежуточного продукта, не наблюдалось образование бициклического продукта. По-видимому, данные процессы протекают по различным механизмам.

Таким образом, на основании всех полученных данных можно исключить первый и второй вариант механизма (ионный и радикальный) и сделать вывод, что наиболее вероятным механизмом перегруппировки с участием четырех атомов боковой цепи протекает через образование 5-винилазопроизводных 1,2,3-тиадиазола (пери-циклический).

Биологическая активность синтезированных соединений

Испытания биологической активности синтезированных соединений проводились в Национальном институте здоровья США, в фармацевтических фирмах «UN1ROYAL CHEMICAL Ltd.» (Гуэлф, Канада) и "Janssen Pharmaceutical". Были выявлены классы соединений обладающей различной биологической активностью.

Так, было показано, что 5-амино-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамиды обладают высокой анти-ВИЧ активностью. Было обнаружено, что 5-бромо-1,2,3-тиадиазол-4-М-третбутилкарбоксамид и 5-бромо-1,2,3-тиадиазол-4-^н-децилкарбоксамид обладают высокой фунгицидной активностью. В ряду эфиров 5-бромо-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты также обнаружены соединения, проявляющие высокую фунги-цидную активность. Наибольшую активность показали н-бутиловый-, н-гексиловый-

и н-октиловый эфиры 5-бромо-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты. Фунгицидная активность обнаружена у 5-хлоро-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты. Высокая гербицидная активность выявлена у 5-бромо-1,2,3-тиадиазол-4-К-метилкарбоксамида, что было подтверждено в расширенных испытаниях. Наилучшие результаты получены при после посевной обработке. Высокую активность против корневой нематоды показал моноамид моноэтиловый эфир 2-(4-этоксикарбонил-1,2,3-тиадиазол-4-ил)малоновой кислоты.

Особый интерес как потенциально биологически активные вещества представляют 1,2,3-тиадиазоло[5,4-(1]пиримидины и 1,2,3-тиадиазоло[4,5-с]пиридины, являющиеся структурными аналогами природных пуриновых систем. Нами было показано, что используемые нами в качестве исходных соединений для изучения трансформаций 1,2,3-тиадиазолов, аминопроизводные 113 являются также удобными "строительными блоками" для синтеза конденсированных тиадиазолов. Нами были разработаны препаративно-удобные методы синтеза 1,2,3-тиадиазоло[5,4-(!]пиримидины 114-115.

1 U:\-S, К'-И!-Н<». х=о, Й'^мад.

Я'-Н. Я'=Ме (в). С11Р» (г), СЬН,,(Д). ^феиилбутл-З |()Д'-Мс,Н^Мс (ж),СН2РЫ)), С,1|,,Ы

Нами была предложена схема- синтеза изомерных 1,2,3-тиадиазоло[5,4-(1]пиримидины 114. Данный метод включает реакцию нуклеофильнос замещение атома хлора в 5-хлоро-1,2,3-тиадиазол-4-карбоксамиде, с последующей конденсацией с ортоэфирами.

Аналогичный метод был использован нами для синтеза конденсированных 1,2,3-тиадиазоло[4,5-с]пиридинов 95, в качестве промежуточных соединений нами были использованы соответствующие 2-(тиадиазол-5-ил)ацетамиды 102.

Первичные противоопухолевые испытания проводили в Национальном институте здоровья США - тест in vitro на следующих штаммах: лейкомия - CCRF-CEM, HL-60(TB), К-562. MOLT-4, RPMI-8226, SR, меланома- LOX IMVI, M14, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACC-62, рак простаты - РС-3, DU-145, рак груди - MCF7, MCF7/ADR-RES, MDA-MB-231/ATCC, HS 578T, MDA-MB-435, MDA-N, ВТ-549, T-47D. Среди 40 испы-

R - а 12РЬ (•). ьРг («), СкН ,,(•)

танных соединений не найдены вещества, обладающих высокой противоопухолевой активности.

Первичные испытания, проводимые по контракту Уральского государственного технического университета - УПИ с фирмой "Janssen Pharmaceutical" выявили высокую диа-ретическую активность среди производных 1,2,3-тиадиазоло[4,5-с]пиридинов.

При исследовании реакции алкилирования 5-гидрокси-1,2,3-триазолов 122 нами было показано, что в случае, если заместитель в первом положении триазольного цикла алкил, арил, амино группа, образуется с хорошим выходом (70-90%) цвиттер-ионные триазолы 123, замещенные по положению 3 цикла. Мы предложили использовать эту реакцию для синтеза цвиттер-ионных конденсированных триазолов.

й- ГЬ (»), С„Н,Мс-4 (6), С,1 !(ОМс-4 (»>. И-СНРЬ (г), Я-РЬ. Л'-РЬ (дХ С„Н4Вг-4 <»), 1М-СНРЬ. К'^РИ (I)

Так нами было показано, что при кипячении в этилате натрия соединений 123а-г происходит циклизация по нитрильной группы с образованием [1,2,3]триазоло[1,5-а]пиразиний-3-олатов 124а-г. Следует отметить, что фенацильные производные 123д-ё не циклизуются в соответствующие пиразины 125. Однако для случая R = NCHAг при снятии металиденовой защиты соляной кислотой наблюдается образование 2-амино-7-р-толил-4-оксо-2,4,5,8-тстрагидро-[1,2,3]триазоло[5Д^][1.2,3]триазепинио-3-олата 126 с хорошим выходом.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны целенаправленные методы синтеза гетероциклических соединений, в котором ключевой стадией является трансформация 1,2,3-триазола или -тиадиазола.

дит к установлению тройного равновесия диазосоединение - изомерные триазол-5-олаты. Обнаружено, что при взаимодействии 5-гидразино-1,2,3-тиадиазолов с пентахлоридом фосфора в толуоле или ксилоле происходит трансформация в 1,2,3-триазол и алкилирование атома серы меркаптогруппы метильной группой растворителя.

3. Систематически изучена кольчато-цепная таутомерия 5-гидрокси-1,2,3-триазол -а-диазоацетамиды, найдено влияние заместителей на данную изомерию. Впервые показано, что К-арил- и К-алкиддиазоацетамиды циклизуются в соответствующие 1,2,3-триазолы по различным механизмам, первые по гетероэлектроцикличе-скому, вторые по электроциклическому.

4. Впервые систематически изучены перегруппировки Корнфорта в ряду 1,2,3-тиадиазолов и -триазолов. Показано, что 1-алкил- 1,2,3-триазолы являются продуктами термодинамического контроля в реакции диазоацетамидов, а 1-арил-1,2,3-триазолы - продуктами кинетического контроля. Найдены условия протекания обратимой перегруппировки 4-карбамоил-1,2,3-триазол-5-олатов в изомерные гетероциклы, а также 1,2,3-триазол-4-тиокарбоксамидов в 1,2,3-тиадиазол-4-карбимины. На основе реакции 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегидов с аминами разработан препаративно-удобный метод получения 1,2,3-триазол-4-карботиоамидов.

5. Обнаружен новый тип трансформаций в ряду азолов - трансформации с участием четырех атомов боковой цепи. Показано, что 5-гидразоно-1,2,3-тиадиазолы под действием хлористого тионила перегруппировываются в [1,2,3]гриазоло[5,1-Ь][1,3,4]тиадиазины.

6. Найдены новые перегруппировки с участием нескольких гетероциклов, при этом перегруппировка первого гстероцикла вызывает трансформацию второго. Так было показано, что ансамбль гетероциклов, содержащий 1,2,3-триазольный и -тиадиазольный циклы, претерпевает перегруппировку типа "домино" с образованием изомерного 5-(1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3-тиадиазол. Обнаружен тандем перегруппировок Корнфорта: 4-(1,2,3-триазол-1-ил)имино-1,2,3-тиадиазол претерпевает две последовательные перегруппировки с образованием 4-К-(4-тиокарбамоил-1,2,3-триазол-1-ил)карбамоил-1-метил-1,2,3-триазол-5-олата.

7. При взаимодействии 1,2,3-триазол-5-олатов с алкилирующими агентами синтезирован новый тип цвиттср-ионных производных 1,2,3-триазолов, в том числе и новых неописанных в литературе цвиттер-ионных гетероциклических систем.

8. Разработаны методы синтеза 1,2,3-тиадиазолов, содержащих остатки природных соединений. На основе реакции нуклеофильного замещения разработан метод синтеза широкого ряда производных 1,2,3-тиадиазолов и -триазолов, а также

конденсированных систем на основе этих гетероциклов, обладающих биологической активностью.

9. Обнаружено, что сульфониламидные производные каликс[4]арена являются селективными рецепторами для сульфат анионов. Разработаны метод синтеза анионных и дитопных рецепторов.

Основное содержаниедиссертационнойработы опубликовано в следу ющихработах:

1. Колобов М.Ю., Моржерин Ю.Ю., Бакулев В.А., Мокрушин B.C. Синтез, исследование направления циклизации и реакционной способности а-диазоимидолатов. ХГС. 1991. № 11, С. 1521-1527.

2. Да икона Е.Ф., Бакулев В.А., Моржерин Ю.Ю. Исследование направления циклизации мало-ндитноамидов как метод изучения реакционной способности а-диазотвоацетамидов.ХГС. 1992.№8.С. 1106-1112.

3. Baku lev V.A, Morzherin Yu.Yu., Atovmjan L., Aliev Z. New Data on the Tautomeric Structure of 5-Mercapto-lII-l,2,3-triazoles: 13C NMR and X-ray Studies. Bull Soc. Chim. Belg. 1993. Vol. 102.N 1.P. 1-2.

4. Verboom W., Morzherin Yu.Yu., Kelderman E., Engbersen J.FJ., van Hummel G.J., Harkema S., Reinhoudt D.N. Synthesis of 2,3-dhydro-l//,4//,6H-furo[3,4-bjpyrrolo|l,2-alquinoline-6a (7//)-carbonitrile; a novel type of intramolecular tetrahydrofuran formation. Reel Trav. Chim. Pays-Bas. 1993. Vol. 112. P. 549 - 551.

5. Bakulev V.A., Morzherin Yu.Yu., Lebedev A.T., Dankova E.F., Kolobov M.Yu., ShaJran Yu.M. Study of Poryfunctional Diazo Compounds Reactivity in Heterocyclization by the Method of intramolecular Competitive Reactions. Buli.Soc.Chim.Belg.1993. Vol.102. №7. P.493- 502.

6. Morzherin Yu.Yu., Rudkevich D., Verboom W., Reinhoudt D.N. Chlorosulfonylated calix(4|arenes; precursors for neutral anion receptors. J. Org Chem. 1993. Vol. 58. No 26. P. 7602 - 7605.

7. Моржерин Ю.Ю., Бакулев В.А., Данкова Е.Ф., Мокрушин B.C. Изучение закономерностей пе-

регруппировок 5-амино-1,2,З-тиадиазол-4-карботиоамидов. ХГС. 1994. № 4. С. 548 - 554.

8. Моржерин Ю.Ю., Тарасов Е.В., Бакулев ВА. Нуклеофнльное замещение в 1,2,3-тиадиазолах. АТС. 1994. № 4. С. 554 - 558.

9. Моржерин Ю.Ю., Шафран Ю.М., Бакулев ВА. Синтез 1-хлоро-4Н-1,2,3-тиадиазолина. ХГС.

1994. №4. С. 568-569.

10. Моржерин Ю.Ю., Тарасов Е.В., Бакулев В.А. С-Нуклеофильное замещение в 1,2,3-тиадиазолах.АТС. 1995. № 12. С. 1697-1698.

11. Тарасов Е.В., Моржерин Ю Ю., Волкова Н.Н., Бакулев В.А. Синтез 1,2,3-тиадяазоло[4,5^] пи-римидинов. ХГС. 1996.№ 8.С.1124-1127.

12. Bakulev V.A., Tarasov E.V., Morzherin Yu.Yu., Toppet S., Dehaen W. Domino-Type Rearrangements in conjugated 5-(l,2,3-triazoI-4~yl)l,2,3-thiadiazoles. Bull. Soc. Chim. Belg. 1997. Vol. 106. No 9-10. P. 643 - 644.

13. Tarasov E.V.; Morzherin Yu.Yu.; Toppet S.; Dehaen W.; Bakulev V.A. C-Nucleophilic substitution of 5-halo-l,2,3-thiadiazoles as an approach to fused 1,2,3-thiadiazoles. J. Chem. Res. 1997. № 11. (S)P. 396-397.

14. Morzherin Yu.Yu., Bakulev, V.A.; Rozin, YuA. Synthesis and cyclization of N-sulfonyl diazo malonamides. ECHET-98.1998. Article 027. (http://www.ch.ic.ac.uk,ectoc-echet98/pub/027).

15. Bakulev V.A., Tarasov E.V., Morzherin Yu.Yu., Luyten I., Toppet S., Dehaen W. Synthesis and study ofthe rearrangements of5-(l,2,3-triazol-4-yl)-l,2,3-thiadiazoles. Tetrahedron. 1998. Vol. 54. No. 29. P. 8501-8514.

16. Berseneva V.S., Morzherin Yu.Yu., Tkachev A.V., Dehaen W., Luyten I., Toppet S., Bakulev V.A. Synthesis of novel thiazolidin-4-ones by reaction of malonthioamide derivatives with dimethyl acetylenedicarboxylate. J. ChenuSoc. Perkin Trans. 1. 1998. P. 2133-2136.

17. Rosin YuA, Vorob'eva EA, Morzherin Yu.Yu., Yakimov A.S., Dehaen W., Bakulev V.A. 2-Diazoacethydrazide derivatives and their ring-chain transformations. Mendeleev Comm. 1998. № 6. P. 240-242.

18. Morzherin Yu.Yu., Glukhareva T.V., Slepukhina I.N., Mokrushin V.S., Tkachev A.V., Bakulev V.A. A new ring transformation in the series of 1,2,3-thiadiazoles. Synthesis of5H-[1,2,3]triazolox5,l-b][1,3,4]thiadiazines. Mendeleev Comm. 2000. № 1. P. 19 - 20.

19. Моржерин Ю.Ю., Колобов М.Ю., Мокрушин B.C., Брауер М., Андерс Е., Бакулев ВА. Гетероциклизация соединений, содержащих диазо- и циавогруппы. 6*. Теоретические и экспериментальные исследования циклизации а-циано-2-диазоацетамидов в 5-гидрокси-1,2,3-триазол-4-карбонитрилы. АТС. 2000. № 1. С. 26 - 41.

20. Глухарева Т.В., Моржерин Ю.Ю., Мокрушин B.C. Восстановительное элиминирование аминогруппы в 5-диалкиламино-4-нитроимидазоле.ХГС. 2000.№1.С. 114- 115.

21. Глухарева Т.В., Моржерин Ю.Ю., Мокрушин B.C., Ткачев А.В., Бакулев В.А. Удобный подход к синтезу 1,2,3-триазол-4-карботиоамвдов. ХГС. 2000. № 5. С. 707 - 708.

22. Глухарева Т.В., Моржерин Ю.Ю., Савельева ЕА., Рочин ЮА., Ткачев А.В., Бакулев ВА. Тандем перегруппировок Корнфорта 4-(1,2,3-триазол-1-ил)нмино-1,2,3-тиадназола. Изв. АН, сер. хим.. 2001. № 2. С. 258 - 261.

23. Розин ЮА, Воробьева ЕЛ., Моржерин Ю.Ю., Бакулев В.А. Синтез и исследование кольчато-цепной изомерии производных ]Ч-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазол-4-карбоновой кислоты. ХГС. 2001. № 3. С. 323 - 334.

24. Bakulev V.A., Chiang Y., Kresge A.J., Meng Q., Morzherin Y.Y., Popik V.V. Flash Photolytic Generation and Study of the Enol of 2-Hydroxy-2-cyano-N-methylacetamide in Aqueos Solution, Leading to an Empirically-Based Estimate of the Keto-Enol Equilibrium Constant for the Parent. UnsubstitutedAcetamide in That Medium. J.Am. Chem. Soc. 2001.Vol. 123. P. 2681 - 2682.

25. Berseneva V.S., Morzherin YuYu, Dehaen W, Luyten L, Bakuiev V.A. Reaction of Heteroyclic Thioamides with Dimethyl Acetylenedicar-boxylate. Synthesis of Novel 2-azolyl-5-methoxycarbonylmethylene Thiazolin-4-ooes. Tetrahedron. 2001.'Vol. 57. P. 2179 - 2184.

26. Моржерин Ю.Ю., Розин ЮА, Воробьева ЕА, Бакулев ВА Синтез и свойства 1-арилсульфонил-1,2,3-триазол-5-олатов.ХГС. 2001. № 5. С. 612 - 618.

27. Morzherin Yu.Yu., Glukhareva T.V., Mokrushin V.S., Tkachev A.V., Bakulev V.A. Application of the Hurd-Mori Reaction for the Synthesis of chiral l,2,3-thia(seleno)diazole derivatives from (+)-3-Carene and a-Pinene. HeterocyclicCommun. 2001. Vol. 7. № 2. P. 173 - 176.

28. Моржерин Ю.Ю., Поспелова Т.А., Глухарева Т.В., Берсенева B.C., Розин ЮА., Тарасов Е.В., Бакулев ВА Гетарил 1,2,3-тнадиазолил сульфиды. ХГС. 2001. № 10. С. 1388 - 1395.

29. Rozin YuA, Savel'eva EA, Morzherin Yu.Yu., Dehaen W., Toppet S., Van Mcervelt L., Bakulev V.A Synthesis and alkylation reaction of 1-arylmetbyleneamino- and l-arylsulfonyl-5-hydroxy-111-1,2,3-triazoles../. Chem. Soc, Perkin Trans 1. 2002. N 2. P. 211 - 216.

30. Нейн Ю.И., Моржерин Ю.Ю., Розин ЮА, Бакулев В.А. Синтез [1,2,3]трназоло[1,5-а]пиразиний-3-олата. ХГС. 2002. № 9. С. 1302 - 1304.

31. Bakulev VA, Morzerin Yu.Yu., Shafran Yu.Yu., Mokrushin V.S. Tandem pseudopcricyclic processes in the cyclization of a-diazonitriles to 5-Halo-l,2,3-triazoles. Scope and limitations. ARK1VOC. 2002. Part(viii). P. 166-179.

32. Костерина М.Ф., Моржерин Ю.Ю., Ткачев А.В., Рыбалова Т.В., Гатилов Ю.В., Бакулев ПА Реакция ^^дналкилтиоацетамидов с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты. Им. АН, сер. хим.. 2002. № 5. С. 604-608.

33. Моржерин Ю.Ю., Костерина М.Ф., Берсенева B.C., Дехаен В., Бакулев ВА E-Z- изомеризация 2-метилентиазолидин-4-онов. Изв. АН, сер.хим.. 2002. № 7. С. 1194-119S.

34. Глухарева Т.В., Дьяченко Е.В., Моржерин Ю.Ю. Синтез спиропроизводных пирроло[1,2-а]хинолина. ХГС. 2002. №11. С. 1610-1611.

35. Bakulev V.A., Berseneva V.S., Belskaia N.P., Morzherin Yu.Yu., Zaitsev A., Dehaen W., Luyien I., Toppet S. Reactions of5-mercaptoazoles and pyridine-2-thiones with acetylenic esters. Selectivity of the formation of novel fused thiazin-4-ones and thiazolidin-4-ones. Organi&cBiomolecular Chemistry. 2003. Vol. I. № I. P. 134 - 139.

36. Глухарева Т.В., Дюдя Л.В., Моржерин Ю.Ю., Ткачев А.В., Бакулев ВА Взаимодействие 5-гядразоно-1,2,3-тиалиазолов с толуолом и ксилолом в присутствии РС15 Х1С. 2003. № 1. С. 134-136.

37. Моржерин Ю.Ю., Розин ЮА, Савельева ЕА, Бакулев В.А. Тройное равновесие ]\-тозил-]У-арилдиазомалонимидолатов, 1-тозил-1,2,3-триазол-5-олатов и 1-арил-1,2,3-триазол-5-олатов.ХГС. 2003. № 2. С. 196 - 201.

38. Моржерин Ю.Ю., Глухарева Т.В., Дюдя Л.В., Бакулев ВА. Биологическая активность производных 1,2,3-тиадиазола. Вестник УПУ-УПИ серия химическая. 2003. Х° 3 (23). С. 24 -

31.

39. Моржерин Ю.Ю., Глухарева Т.В., Бакулев В.А Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов в органическом синтезе. ХГС. 2003. № 6. С.803-829.

40. Глухарева Т.В., Дюдя Л.В., Моржерин Ю.Ю. Трансформация 5-гндразино-1л2гЗ-тиадиазолов под действием хлористого твониля. "Достижения в органическом синтезе ". Екатеринбург, УрО РАН. 2003. С. 65-73

41. Нейн Ю.И., Моржерин Ю.Ю. Синтез 1-алкил-3-фенил-1,2,З-триазолий-4-олатов.

"Достижения е органической синтезе". Екатеринбург, УрО РАН. 2003. С. 100-103

42. Салимовская О.А., Моржерин Ю.Ю. ипсо-Хлорсульфирование пара-трет-бутилкаликс[4]арена. "Достижения в органическом синтезе". Екатеринбург, УрО РАН. 2003. С.133-135.

43. Субботина Ю.О., Глухарева Т.В., Моржерин Ю.Ю., Бакулев В.А Перегруппировка Корнфорта как тандем псевдоперициклическнх реакций. "Достижения в органическом синтезе". Екатеринбург, УрО РАН. 2003. С. 140-147.

44. Дьяченко Е. В., Глухарева Т. В., Моржерин Ю. Ю. Синтез спнро[пиримиднн-5,4'-пирроло|1,2-а1хинолин]-2,4,6-трионов. ХГС. 2003. № 11, с.1737-1738.

Пезисы докладов на научныхконференциях:

1. Bakulev VA, Shafran Yu.M., Morzherin Yu.Yu. Tandem of Reactions: Nucleophilic Addition to Cyano Group in Diazo Nitriles-l,5-electrocyclization of Diazo Imines as Convenient Method of Synthesis of1,2,3-THazoles and -Tiadiazoles. 14th International Congress ofHeterocyclic Chemistry. Antwerp, Belgium. 1993. P. 174.

2. Моржерин Ю.Ю., Бакулев ВА. Синтез и циклизация производных диазомалоновой кислоты. Межд. конф. "Органический синтез: история развития и современные тенденции". С-Петербург, 1994.С. 112

3. Моржерин Ю.Ю., Тарасов Е.В., Шафран Ю.М., Бакулев В.А Синтез амидов и эфиров 1,2,3-тиадиазоло- и -трназоло-4-карбоновых кислот. Симпозиум по органической химии

"Петербургские встречи ". Санкт-Петербург, 1995. С. 254.

4. Morzherin Yu.Yu., Tarasov E.V., Bakulcv V.A. Synthesis of annelated 1,2,3-thiadiazoles. 11*

InternationalConference on Organic Synthesis. Amsterdam, the Netherlands. 1996. P. 330.

5. Bakutev V., Morzherin Yu., Shafian Yu., Mokrushin V. Synthesis of ureido 1,2,3-thiadiazoles. International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur. Tsukuba, Japan, 1996. P. .OP-1a-17.

6. Bakulev V., Morzherin Y., Berseneva V., Belskaya N., Muhacheva M. Heterocyclization of thioamide derivatives. Electronic Conference on Heterocyclic Chemistry 1996. Emory, USA, published by The Royal Society of Chemistry United Kingdom, 1996. on-line version: http://www.ch.ic.ac.iik/ectoc/echet96/papers/018/ffldex.htm

7. Bakulev VA, Morzheri Yu.Yu., Tarasov E.V. Rearrangement of 4-(l,2r3-thiadJa-zol-5-y)}-S-hydroxy-l,2,3-triazoles into 5~(l,2,3-tria»)I-4-yi)-l,2,3-thiadiazoles. ХУ1{к European Colloquim on Heterocyclic Chemistry. Regensburg, Germany, 1996. P. 121.

8. Morzherin Yu.Yu., Tarasov E.V., Bakulev V.A. Synthesis of assemblies of 1,23-thiadiazole and 1,2,3-triazole rings. The SixteenthlnternationalCongress ofHeterocyclic Chemistry. Bozeman, USA, 1997. P. POI-12.

9. Morzherin Yu.Yu., Yurina Yu.M. Synhtesis of l,2-bis(l,2,3-thiadiazol-4-yl)-l-chloroethene.

International Memorial Isaac Postovsky Conference of Organic Chemistry. Ekaterinburg, Russia, ] 998. P. 145.

10. Morzherin Yu., Rozin Yu., Vorob'eva E., Bakulev V. Synthesis of 1-amino- and l-sulfonyl-1,2,3-

triazoles. 121" International Conference on Organic Synthesis. Venezia, Italy, 1998. P. 412.

11. Pospelova T.A., Morzherin Yu.Yu., Bakulev VA Reaction of 5-chloro-l,2,3-thiadiazole with semicarbazide and thiosemicarbazide. l8h International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur Florence, Italy, 1998. P. 168.

12. Morzherin Yu.Yu., Tarasov E.V., Dehaen W., Bakulcv VA. Synthesisand rearrengament of conjugated assemblies of 1,2,3-thiadiazole and 1,2,3,-triazoles. 1International Symposium on NovelAromatic Compounds. Hong Kong, China. 1998. P. PP175.

13. Morzherin Yu.Yu., Breuer M., Anders E., Bakulev VA. Experimental and theoretical study of the cyclization of 2-diazoacetantides to 5-hydroxy-l,2,3-triazoles. XVUtk European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Rouen, France, 1998. P. B-86.

14. Моржерин Ю.Ю. Кинетика и термодинамика внутримолекулярных конкурирующих реакций. Молодежная научная школаы по органической химии. Екатеринбург, издательство УГТУ,1999.С. 16.

15. Pospelova Т.А., VIor/lieпп YUYU., Glukhareva T.V. Nucleophilic Substitution in 5-Chloro-l,2,3-

thiadizolcs. 1 /*International Congress ofHeterocyclic Chemistry. Vienna, Austria, 1999. P. PO-562.

16. Глухарева Т.В., Моржерин Ю.Ю., Слепухина И.Н. Трансформация 1,2,3-тиадиазола с участием четырех атомов цепи. XX Всероссийская конференция по химии и технологии соединений серы. Казань, 1999. С. 114.

17. Morzherin Yu.Yu., Bakulev VA Hetero electro cyclization of diazo compounds. The method of intramolecular competitive reactions. International Simposium "Modern Problems of Aliphatic Diazo Compounds Chemistry". Saint-Petersburg, Russia, 2000. P. 16.

18. Глухарева Т.В., Моржерин Ю.Ю. Трансформации 1,2,3-тиадианолов. Молодежная научная школаы по органической химии. Екатеринбург, издательство УрО РАН, 2000. С. 33.

19. Morzherin Yu.Yu., Rozin YuA., Glukhareva T.V., Savel'eva EA, Bakulev V.A. Diazo compounds in the synthesis ofheterocycles. if1International Conference on Organic Synthesis. Warsaw, Poland, 2000. P. 89.

20. Morzherin Yu.Yu., Glukhareva T.V., Chibiryacv AM., Bakulev V.A, Tkachev A.V. Synthesis of chiral 1,2,3-thiadiazoles derivatives. i" International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry. Kyoto, Japan, 2000. P. PP-241.

21. Morzherin Yu.Yu , Glukhareva T.V. Nucleophilic substitution of hydrogen in 1H-i mid azotes. XiX1"

European Colloquim onHeterocylic Chemistry. Aveiro, Portugal, 2000. P. 137.

22. Глухарева T.B, Моржерин Ю.Ю. Удобный подход к синтезу 1,2,3-триазол-4-карботноачидов. Молодежная научная конференция по органической химии "Байкальские чтения2000 ". Иркутск, 2000. С. 38.

23. Глухарева Т.В., Моржерин Ю.Ю. Тандем перегруппировок Корнфорта 4-(1,2,3-триазол-1-ил)имино-1,2,3-тиадиазола. 1-ая Всероссийская конференция по химии гетероциклов Суздаль, 2000. С 149.

24. Глухарева Т.В., Моржерин ЮЮ>. Обратимость перегруппировки корнфорта в ряду 1,2,3-триазола и -тиадиазола. Молодежная научная школа-конференция по органической химии Новосибирск, 2001. С. 56.

25. Morzherin Yu., Glukhareva T. Syntbeis of p-(4-thiocarbamoyl-1,2,3-triazoI-l-yl)calyx[4]arene.

IniernatwanlConference on Calixarenes2001. Enschede, The Netherlands, 2001. P. 77

26. Dakulev V., Bclskaia N.. Morzherin Yu, Kostcrina M., Paramonov 1. Thioamides as Building Blocks to Prepare Libraries of New Sulfur Containing Heterocyclic Compounds. I" Symposium ofthe European Society for Combinatorial Sciences EUROCOMBI-1. Budapest, Hungary, 2001. P. 14.

27. Глухарева Т.В., Моржерин ЮЮ. Синтез 5-меркапто-1,2,3-тиадназш1ов Всероссийская конференция молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии", Саратов, 3-5 сенятбря 2001, с.93

28. Нейн Ю И., Моржерин Ю.Ю. Реакции алкилирования 5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Cинтез [1,2,3]-трназоло|1,5-а|пиридазинно-2-олата. УМолодежная научная школа-конференцияпо органическойхимии. Екатеринбург, 2002. С. 317.

29. Subbotma Ju О., Glukhareva T.V., Morzherin Yu.Yu, Bakulev V.A. The Cornforth Rearrangement of l,2,3-thiadiazole-4-carbimines to l,2,3-triazo-4-carbotiainides as an example of heteroelectrocyclic reaction. 31 Youth School-Conference on Organic Synthesis YSCOS-3 Saint-Petersburg, Russia, 2002. P. 173-174.

30. Morzherin Yu.Yu., Glukhareva T.V., Dyudya L.V., D'yachenko E.V., Bakulev V.A. Rearrangements of l,2,3-thiadiazoles in synthesis of heterocycles. ХЛ* European Colloquium on Heterocyclic Chemistry Stockholm, Sweden, 2002. P. 61.

31. Morzherin Yu.Yu., Kosterina M F., Matem A L, Glukhareva T.V. The Synthesis of Suifo Derivatives ofCalix[4|arenes. 21 lnternatioanl Symposium "MolecularDesmg andSynthesis ofSupramolecular Architectures". Kazan, Russia, 2002. P. 38.

32. Максаков В.А., Вировец А.В, Головин А.В., Глухарева Т.В., Моржерин ЮЮ Синтез и строение трехосмиевых кластерных комплексов с производными тиадиазола. XXI Международная Чугаевская конференция по координационной химии. 2003. Киев, Украина. С. 299.

33. Нейн Ю.И., Полякова А.Ю., Моржерин Ю.Ю Цвиттер-ионные производных 1,2,3-триазолов.

Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск. 2003, с. Д22 (http//vww nioch nsc ru/school/03file/22 pdf)

34. Morzherin Yu. Yu., Glukhareva Т. V., Dyudya L. V., Pospelova T. A., Bakulev V. A. New approach in synthesis of heterocycles - rearrangements of 1,2,3-thiadiazoles and 1,2,3-triazoles. ¡9*

International Congress ofHeterocyclic Chemistry, Fort Collins, Colorado, USA. 2003.12-P0-148. P. 248.

35. Dyudya L. V., Morzherin Yu. Yu., Bakulev V. A. The synthesis of 1,2,3-thiadiazoIe derivatives. /О1*

Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, Vienn, Austria. 2003. PO-61.

36. Nein Ju.I., Morzherin Yury Yu., Bakulev V.A. Fused zwitterionic beterocydic: The synthesis of [l,2,3]1triazolo[l,5-a]pyrazinium-3-olate. 91' International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry (IKCOC-9), Kyoto, Japan. 2003. PA-114. С 171.

Подписано к печати 09.01.04. г. Заказ 150

Тираж 150 экземпляров.

Ризография научно-исследовательской части УГТУ-УПИ 620002 Екатеринбург, ул. Мира, 19

РНБ Русский фонд

2004-4 27953

Содержание диссертации автор исследовательской работы: доктора химических наук, Моржерин, Юрий Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. ХИМИЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 1,2,3-ТИАДИАЭОЛОВ И -ТРИАЗОЛОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов.

1.2. Перегруппировки и трансформации 1,2,3-триазолов.

1.3. Биологическая активность производных 1 ,2,3-тиадиазола и 1 ,2,3-триазола

Введение диссертация по химии, на тему "Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов в органическом синтезе"

Одной из самых актуальных фундаментальных научных проблем в органической химии является изучение реакционной способности органических соединений и механизмов химических реакций. Решение этой проблемы имеет большое теоретическое значение, поскольку неизбежно включает открытие новых химических реакций, расширяющих наше знание о химии. С другой стороны, знание реакционной способности г органических соединений и механизма органических реакций имеет огромное практическое значение для направленного синтеза органических соединений и создания новых биологически активных соединений и технических материалов. Хорошо известно, что многие биологически активные вещества содержат фрагменты гетероциклов. В связи с этим, большое значение приобретает поиск новых удобных синтетических методов целенаправленного синтеза гетероциклических систем с заранее заданной структурой.

Перегруппировки и трансформации одних гетероциклов в другие являются нестандартным способом синтеза гетероциклических структур и, как целенаправленный метод синтеза, используются редко. В основном, данный подход применяется для исследования свойств интермедиатов, а также изучения влияния заместителей. Несмотря на это, перегруппировки и трансформации представляют собой перспективные и удобные способы синтеза гетероциклов, труднодоступных другими методами. Этим объясняется повышенный интерес химиков-синтетиков к данным процессам в последнее время.

Помимо этого, возрастающий интерес к перегруппировкам обусловлен возникновением идеи молекулярной электроники, которая основывается на теории использования, в качестве триггеров для электронных устройств, органических молекул. Одним из вариантов этого направления являются обратимые перегруппировки гетероциклов, когда два изомерных соединения могут переходить друг в друга под действием какого-то физического воздействия.

Таким образом, изучение перегруппировок и трансформаций гетероциклов является актуальным и целесообразным не только в синтетическом плане, но и в плане поиска новых технических материалов. Удобными объектами для изучения перегруппировок и трансформаций гетероциклов, на наш взгляд^ являются пятичленные азотсодержащие гетероциклы. Ароматические азолы можно рассматривать в качестве "скрытых" сопряженных диполей. Так, 1,2,3-триазолы обратимо раскрываются до а-диазоиминов, положение этого равновесия в значительной зависит от заместителей в 1,2,3-триазольном цикле. Аналогичное равновесие 1,2,3-тиадиазол - а-диазотион нацело сдвинуто в сторону циклической структуры, однако, раскрытие 1,2,3-тиадиазольного цикла также протекает с очень малым барьером реакции. Таким образом, 1,2,3-триазолы и -тиадиазолы являются удобными исходными для генерации высоко реакци-онноспособных диазосоединений. При наличии в положениях 4 или 5 цикла подходящих центров для атаки диазо-, имино- или тионной групп возможна трансформация этих соединений в новые гетероциклы.

Обобщение экспериментального материала позволяет акцентировать внимание на некоторых нерешенных проблемах в этой области. В первую очередь, следует отметить, что, несмотря на то, что азолы являются гетероароматическими соединениями, раскрытие цикла протекает с очень малым энергетическим барьером. Таким образом, не ясны основные факторы, влияющие как на реакции ретрогетероциклизации, так и на кольчато-цепную таутомерию. Выяснение основных закономерностей и механизма ретро-циклизации позволит прогнозировать направление перегруппировок и трансформаций, что важно для направленного синтеза.

Во-вторых, в настоящее время не разработаны методы целенаправленного синтеза с использованием метода перегруппировок и трансформаций гетероциклов. Большинство трансформаций гетероциклов открыты случайно и являются "неожиданными" для самих синтетиков, применение трансформаций как направленного синтеза носит частный характер.

Решение этих проблем имеет теоретическое и практическое значение для синтеза соединений с заданными свойствами. Настоящая работа посвящена изучению этих вопросов и выполнена в рамках контракта с фармацевтической фирмой "Janssen Pharmaceutical", гранта Конкурсного Центра фундаментального естествознания при Санкт-Петербургском государственном университете № 95-0-9.4-244 "Теоретические и методологические основы синтеза конденсированных азоло-1,3-тиазинов, -оксазинов, -диазепинов и -1,2,4-триазепинов из новых аналогов 5-аминоимидазол-4-карбоксамида в ряду имидазолов, 1,2,3-триазолов и тиадиазолов", а также в ходе работы по грантам Российского фонда фундаментальных исследований: № 97-03-32941а "Внутримолекулярное инициирование циклизации диазо- и гидразононитрилов, как новый подход к синтезу конденсированных гетероциклов", № 98-03-033045а "Производные N-амино-, окси-, сульфодиазоацетамидов - синтез и реакции гетероциклизации", № 01-03-96431 "Каликсарены и серусодержащие гетероциклы в методах анализа анионов и катионов хрома, мышьяка, сурьмы", № 02-03-96421а р2001УРАЛ "Реакции гетероциклизации диазосоединений и нитрилилидов" и грантов Американского фонда гражданских исследований и развития для независимых государств бывшего Советского союза НОЦ -Перспективные материалы REC-005 и RC1-2393-EK-02 "Теория и применение Гете-роэлектроциклических реакций в органическом синтезе".

Целью настоящей работы является выполнение комплекса научных исследований по разработке новых целенаправленных методов синтеза гетероциклических соединений, ключевой стадией которых является перегруппировка 1,2,3-триазольного или -тиадиазольного циклов. Реализация поставленной цели возможна при решении следующих проблемных задач: разработка методов синтеза производных 1,2,3-триазола и -тиадиазола, создание более полной картины представлений об устойчивости и реакционной способности производных 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов, изучение механизма перегруппировок производных 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов и их трансформаций, прогнозирование направлений перегруппировок и трансформаций этих гетероциклов, осуществление комплекса исследований по созданию методов синтеза, в которых ключевой стадией является трансформация 1,2,3-триазольного и -тиадиазольного цикла.

Научная новизна. Систематически изучена кольчато-цепная таутомерия 5-гидрокси-1,2,3-триазол - а-диазоацетамиды, найдено влияние заместителей на данную изомерию. Впервые показано, что Ы-арил- и Ы-алкилдиазоацетамиды циклизуются в соответствующие 1,2,3-триазолы по различным механизмам, первые - по гетероэлек-троциклическому, вторые - по электроциклическому. Обнаружены новые перегруппировки в ряду 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов. Показано, что введение электроноакцеп-торных заместителей в положение 1 1,2,3-триазол-5-олатов или к атому азота карбамо-ильной группы в положении 4 приводит к установлению тройного равновесия диазо-соединение - изомерные триазол-5-олаты. Обнаружено, что при взаимодействии 5-гидразино-1,2,3-тиадиазолов с пентахлоридом фосфора в толуоле или ксилоле происходит трансформация в 1,2,3-триазол и алкилирование атома серы меркаптогруппы метальной группой растворителя. Впервые систематически изучены перегруппировки Корнфорта в ряду 1,2,3-тиадиазолов и -триазолов. Показано, что 1-алкил-1,2,3-триазолы являются продуктами термодинамического контроля в реакции диазоацета-мидов, а 1-арил-1,2,3-триазолы - продуктами кинетического контроля. Найдены условия протекания обратимой перегруппировки 4-карбамоил-1,2,3-триазол-5-олатов в изомерные гетероциклы, а также 1,2,3-триазол-4-тиокарбоксамидов в 1,2,3-тиадиазол-4-карбимины. Обнаружен новый тип трансформаций в ряду азолов - трансформации с участием четырех атомов боковой цепи. Показано, что 5-гидразоно-1,2,3-тиадиазолы под действием хлористого тионила перегруппировываются в [1,2,3]триазоло[5,1

Ь][1,3,4]тиадиазины. Найдены новые перегруппировки с участием нескольких гетеро циклов, при этом перегруппировка первого гетероцикла вызывает трансформацию второго. Так было показано, что ансамбль гетероциклов, содержащий 1,2,3-триазольный и -тиадиазольный циклы, претерпевает перегруппировку типа "домино" с образованием изомерного 5-(1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3-тиадиазола. Обнаружен тандем перегруппировок Корнфорта: 4-(1,2,3-триазол-1-ил)имино-1,2,3-тиадиазол претерпевает две последовательные перегруппировки с образованием 4-М-(4-тиокарбамоил-1,2,3-триазол-1 -ил)карбамоил-1-метил-1,2,3-триазол-5-олата. Показано, что применение метода конкурирующих реакций в модификации внутримолекулярных конкурирующих реакций, когда и реагент, и две мишени находятся в одной молекуле, для исследования реакционной способности позволяет снять классические ограничения этого метода, накладываемые на исследуемые реакции, в том числе и ограничение по необратимости исследуемых реакций. Систематически изучена реакция нуклеофильного замещения атома галогена в положении 5 1,2,3-тиадиазольного цикла.

Практическая значимость. Разработаны целенаправленные методы синтеза гетероциклических соединений, в которых ключевой стадией является трансформация

1,2,3-триазола или -тиадиазола. На основе реакции 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегидов с аминами разработан препаративно-удобный метод получения 1,2,3-триазол-4-кгфботиоамидов. При взаимодействии 1,2,3-триазол-5-олатов с алкилирующими агентами синтезирован новый тип цвиттер-ионных производных 1,2,3-триазолов, в том числе и новых, неописанных в литературе цвиттер-ионных гетероциклических систем. Разработаны методы синтеза 1,2,3-тиадиазолов, содержащих остатки природных соединений. На основе реакции нуклеофильного замещения разработан метод синтеза широкого ряда производных 1,2,3-тиадиазолов и -триазолов, а также конденсированных систем на основе этих гетероциклов, обладающих биологической активностью. Обнаружено, что сульфониламидные производные каликс[4]арена являются селективными рецепторами для сульфат-анионов. Разработан метод синтеза анионных и дитоп-ных рецепторов.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

4. Выводы

2. Обнаружены новые перегруппировки в ряду 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов. Показано, что введение электроноакцепторных заместителей в положение 1 1,2,3-триазол-5-олатов или к атому азота карбамоильной группы в положении 4 приводит к установлению тройного равновесия диазосоединение - изомерные триазол-5-олаты. Обнаружено, что при взаимодействии 5-гидразино-1,2,3-тиадиазолов с пен-тахлоридом фосфора в толуоле или ксилоле происходит трансформация в 1,2,3-триазол и алкилирование атома серы меркаптогруппы метальной группой растворителя.

3. Систематически изучена кольчато-цепная таутомерия 5-гидрокси-1,2,3-триазол -а-диазоацетамиды, найдено влияние заместителей на данную изомерию. Впервые показано, что Ы-арил- и Ы-алкилдиазоацетамиды циклизуются в соответствующие 1,2,3-триазолы по различным механизмам, первые по гетероэлектроциклическому, вторые по электроциклическому.

4. Впервые систематически изучены перегруппировки Корнфорта в ряду 1,2,3-тиадиазолов и -триазолов. Показано, что 1-алкил-1,2,3-триазолы являются продуктами термодинамического контроля в реакции диазоацетамидов, а 1-арил-1,2,3-триазолы - продуктами кинетического контроля. Найдены условия протекания обратимой перегруппировки 4-карбамоил-1,2,3-триазол-5-олатов в изомерные гете-роциклы, а также 1,2,3-триазол-4-тиокарбоксамидов в 1,2,3-тиадиазол-4-карбимины. На основе реакции 1,2,3-тиадиазол-4-карбальдегидов с аминами разработан препаративно-удобный метод получения 1,2,3-триазол-4-карботиоамидов.

5. Обнаружен новый тип трансформаций в ряду азолов - трансформации с участием четырех атомов боковой цепи. Показано, что 5-гидразоно-1,2,3-тиадиазолы под действием хлористого тионила перегруппировываются в [1,2,3]триазоло[5,1-Ь] [ 1,3,4]тиадиазины.

6. Найдены новые перегруппировки с участием нескольких гетероциклов, при этом перегруппировка первого гетероцикла вызывает трансформацию второго. Так было показано, что ансамбль гетероциклов, содержащий 1,2,3-триазольный и -тиадиазольный циклы, претерпевает перегруппировку типа "домино" с образованием изомерного 5-(1,2,3-триазол-4-ил)-1,2,3-тиадиазол. Обнаружен тандем перегруппировок Корнфорта: 4-( 1,2,3-триазол-1 -ил)имино-1,2,3-тиадиазол претерпевает две последовательные перегруппировки с образованием 4-М-(4-тиокарбамоил-1,2,3 -триазол-1 -ил)карбамоил-1 -метил-1,2,3 -триазол-5 -олата.

7. При взаимодействии 1,2,3-триазол-5-олатов с алкилирующими агентами синтезирован новый тип цвиттер-ионных производных 1,2,3-триазолов, в том числе и новых неописанных в литературе цвиттер-ионных гетероциклических систем.

9. Обнаружено, что сульфониламидные производные каликс[4]арена являются селективными рецепторами для сульфатанионов. Разработаны методы синтеза анионных и дитопных рецепторов.

1.4. Заключение

Трансформации 1,2,3-тиадиазолов и 1,2,3-триазолов позволяют синтезировать трех-, четырех-, пяти-, шести-, а также семичленные гетероциклы. Реакции разложения 1,2,3-тиадиазолов представляют оригинальный подход к синтезу линейных органических соединений, таких, как тиоамиды, эфиры тиокислот, тиоэфиры кислот, гидроксамовые кислоты и т.д. Эти реакции используются также для синтеза полимеров и дендримеров, обладающих интересными техническими свойствами. Среди производных 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов найдены вещества, обладающие различными видами биологической активности.

Обобщение экспериментального материала позволяет акцентировать внимание на некоторых нерешенных проблемах в этой области химии 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов. В первую очередь, следует отметить, что, несмотря на то, что азолы являются гетероароматическими соединениями, раскрытие цикла протекает с очень малым энергетическим барьером. Однако, не ясны основные факторы, влияющие как на реакции ретрогетероциклизации, так и на кольчато-цепную таутомерию. Выяснение основных закономерностей и механизма ретро-циклизации позволит прогнозировать направление перегруппировок и трансформаций, что важно для направленного синтеза.

Во-вторых, в настоящее время не разработаны методы целенаправленного синтеза с использованием метода перегруппировок и трансформаций гетероциклов. Большинство трансформаций гетероциклов открыты случайно и являются "неожиданными" для самих синтетиков, применение трансформаций как направленного синтеза носит частный характер.

Решение этйх проблем имеет теоретическое и практическое значение для синтеза соединений с заданными свойствами. Настоящая работа посвящена изучению этих вопросов. Целью данной работы является выполнение комплекса научных исследований по разработке новых целенаправленных методов синтеза гетероциклических соединений на основе соединений, содержащих 1,2,3-триазольный и -тиадиазольный цикл. Реализация поставленной цели возможна при решении следующих проблемных задач:

- разработка методов синтеза производных 1,2,3-триазола и -тиадиазола,

- изучение механизма перегруппировок производных 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов и их трансформаций,

- прогнозирование направлений перегруппировок и трансформаций этих гетероциклов,

2. ПЕРЕГРУППИРОВКИ и ТРАНСФОРМАЦИИ 1,2,3-ТРИА30Л0В и 1,2,3-ТИАДИАЗОЛОВ

При помощи перегруппировок и трансформаций 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов могут быть получены различные гетероциклы, недоступные или малодоступные другими методами синтеза. Как было показано в предыдущей главе, раскрытие циклов протекает с невысокой энергией активации, но зачастую равновесие смещено в сторону циклической структуры. Для того, чтобы инициировать перегруппировку 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов в другой гетероцикл необходимо, чтобы исходный гетеро-цикл содержал подходящие заместители, способные реагировать либо с диазогруппой, либо с иминной (тионной) функцией, такие, как амино-, диазо-, азидо- группы и т.д. В настоящей главе представлены разработанные нами способы получения 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов, содержащих в положениях 4 и 5 кольца заместители, служащие центрами атаки диазо- или тионой групп, и методы синтеза, основанные на перегруппировках и трансформациях 1,2,3-триазолов и -тиадиазолов.

Согласно классификации L'abbé493 перегруппировки и трансформации азолов можно подразделить на следующие типы:

Кольчато-цепная таутомерия

Перегруппировки с участием одного атома боковой цепи (перегруппировки Димрота)

Перегруппировки с участием двух атомов боковой цепи (перегруппировки Корнфорта)

Перегруппировки с участием трех атомов боковой цепи (перегруппировки Болтона-Катрицкого)

2.1. Кольчато-цепная таутомерия

2.1.1. Синтез и кольчато-цепная таутомерия 1-арил(алкил)-5-гидрокси-1ДЗ-триазол-4-карбонитрилов

Настоящий раздел посвящен кинетическому и теоретическому изучению механизмов ретро - гетеро цикли зации производных 5-гидрокси-4-циано-1,2,3-триазолов 1 в 2-диазо-2-цианоацетамиды 2.

Диазоацетамиды 2а-и были синтезированы реакцией ди азотирования из соответствующих аминов За-и, которые были получены по следующей схеме494: о

II ^.N о о II ^.N J^ NaNOj

N" ° RHN^ ^ ,H| RUN'

RHN' ^ II NH, HC' О

NOH

N 4а-н 3a"

1)EtONa JV—r(

RHN' >T ---V^ 1-4: R= C6H4OMe-4 (a), C6H4Me-4 (6), Ph (в), C6H4Br-4 (r).

2)HCI OH C6H4COOEt-4 (д), H (e), Me (ж), C6H,,-cyclo (з), PhCH2 (н) R

2а-и 1а-в

При обработке диазосоединений 2а-и последовательно эквимолярным раствором этилата натрия и раствором 0.1 н соляной кислоты были выделены триазолы 1а-и. Циклические продукты 1а-д были выделены также при перекристаллизации диазосоединений 2а-д из воды.

Известно185, что диазомалондиамид 5 при нагревании медленно циклизуется в 5-гидрокси-1,2,3-триазол 6. Равновесие между ними устанавливается после многодневного кипячения в эт§йоле и смещено в сторону цепной формы. л cn

CONH, О

1 II .4 N м » .^ <<

N Н N, I i 1 r

6 2а-и 1а-и

Список источников диссертации и автореферата по химии, доктора химических наук, Моржерин, Юрий Юрьевич, Екатеринбург

1. G. L'abbé. Molecular rearrangements of lH-l,2,3-triazoles and 1,2,3-thiadiazoles. Bull. Soc. Chim. Belg. 1990. Vol. 99. № 4. P. 281-291.

2. R. Shulz, A. Schweig. 1,2,3-Benzooxadiazol. Hachweis in Argon Matrix und in Losung.

3. Angew. Chem. 1984. Bd. 96. № 7. S. 494-495.

4. В. А. Бакулев, И. П. Глориозов. Квантово-химический расчет циклизации 2-диазо-этанимнна в 1Н-1,2,3-триазол. ХГС. 1989. № 4. С. 504-507.

5. Номенклатурные правила ИЮПАК по химии. Том 5. Физическая органическая химии. М. : ВИНИТИ. 1985. С. 130.

6. Е. N. Marvell. Thermal Electrocyclic Reactions. New York: Academic Press. 1980. 214 p.

7. G. Zecchi. 1,7-Electrocyclic Reactions of a,ß,y,ö-Unsaturated 1,3-Dipoles as a Synthetic Route to Seven-Membered Heterocycles Synthesis. 1991. № 3. P. 181-188.

8. V. A. Bakulev, С. O. Kappe, A. Padwa. Application of the 1,5-Electrocyclic reaction in heterocyclic synthesis. "Organic Synthesis: Theory and Applications"; Hudlicky, T. , ed. Greenwich: JA1 Press. 1996. Vol. 111. P. 149.

9. R. B. Woodward, R. Hofmann. The Conseryation of Orbital Symmetry. New York: Verlag Chemie, Weinheim: Academic Press, 1970. 241 p.

10. L. A. Burke, G. Leroy, M. T. Nguyen. Theoretical study of the vinyl azide-. upsilon.-triazole isomerization. J. Am. Chem. Soc. 1978. Vol. 100. № 12. P. 3668-3674.

11. W. M. F. Fabian, V. A. Bakulev, С. O. Kappe. Pericyclic versus pseudopericyclic 1,5-electrocyclization of iminodiazomethanes. An ab initio and density functional theory study.

12. J. Org. Chem. 1998. Vol. 63. № 17. P. 5801-5805.

13. D. M. Birney, S. Ham, G. R. Unruh. Pericyclic and Pseudopericyclic Thermal Cheletropic Decarbonylations: When CA a Pericyclic Reaction Haver a Planar, Pseudopericyclic Transition State? J. Am. Chem. Soc. 1997. Vol. 119. № 19. P. 4509-4517.

14. P. Хьюзген. Важный принцип химии гетерециклов: электроциклические реакции соединений типа пентадиенильного аниона. ХГС. 1981. № 5. С. 579-598.

15. H. Matsui, Е. J. Zuckerman, N. Katagiri, T. Sugihara, С. Kaneko, S. Ham, D. M. Birney. FTER and ab Initio Studies of Gaseous Nitrosoketene via Pyrolysis of Isonitroso Meld rum's Acid. J. Phys. Chem. 1997. Vol. 101. № 21. P. 3936-3941.

16. W. M. F. Fabian, С. O. Kappe, V. A. Bakulev. Ab Initio and Density Functional Calculations on the Pericyclic vs Pseudopericyclic Mode of Conjugated Nitrile Ylide 1,5

17. Electrocyclizations. J. Org. Chem. 2000. Vol. 65. № 1. P. 47-53.

18. M. T. Nguyen, T.-K. Ha, R. A. M. O'Ferrall. An ab initio study of the cyclization and rearrangement of vinyl-, imidoyl-, and formylketene. J. Org. Chem. 1990. Vol. 55. № 10. P.3251-3256.

19. S. Ham, D. M. Birney. Imidoylketene: An ab Initio Study of Its Conformations and Reactions.

20. J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. № 12. P. 3962-3968.

21. D. M. Birney, X. L. Xu, S. Ham, X. M. Huang. Chemoselectivity in the Reactions of Acetylketene and Acetimidoylketene: Confirmation of Theoretical Predictions. J. Org. Chem. 1997. Vol. 62. № 21. P. 7114-7120.

22. S. Ham, D. M. Birney. An ab initio study of the reactivity of nitrosoketene with formaldehyde.

23. Tetrahedron Lett. 1994. Vol. 35. № 44. P. 8113-8116.

24. Ю. Ю. Моржерин, Т. В. Глухарева, В. А. Бакулев В.А. Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов в органическом синтезе. ХГС. 2003. № 6. С. 803-829.

25. Wolff. Über 1,2,3-Thiadiazole. Justus Liebigs Ann. Chem. 1904. Bd. 333. S. 1-27.

26. M. Caron. Convenient preparation of 5-alkyl-4-carbalkoxy-l,2,3-thiadiazoles. J. Org. Chem. 1986. Vol. 51. № 21. P. 4075-4077.

27. Ю. M. Шафран, В. А. Бакулев, В. С. Мокрушин, 3. В. Пушкарева. 1,5-Диполярная циклизация производных 2-диазо-2-циано-уксусной кислоты в 1,2,3-триазолы и -1,2,3-тнадиазолы. ХГС. 1982. № 12. С. 1696-1697

28. N. P. Peet, S. Sunder. Synthesis of 1,2,3-thiadiazoles. J. Heterocycl. Chem. 1975. Vol. 12. № 6. P. 1191-1197.

29. M. I. Levinson, M. P. Cava. The synthesis of acenaphtol,2-c.l,2,3-thiadiazoIe and phennantro[9,10-c]thiadiazole. Heterocycles. 1982. Vol. 19. № 2. P.241-243.

30. Ю. M. Шафран, В. А. Бакулев, В. С. Мокрушин, Г. И. Валидуда. Гетероциклнзацня соединений, содержащих диазо- и цианогруппы. ХГС. 1986. № 5. С. 691-696.

31. Н. Pechmann, А. Nold. Über die Einwirkung von Diazomethan auf Phenylsenfiil. Chem. Ber. 1896 . Bd. 29. № 3. S. 2588-2593.

32. D. Martin, W. Mucke. Cycloaddition von Diazoalkanen an Isotiocyanate. Justus Liebigs Ann. Chem. 1963. Bd. 682. S. 90-98.

33. G. Mioston, R. Huisgen. Open-chain aliphatic thiones and diazomethane; reactions of 1,3,4-thiadiazolines and thiocarbonilydes. Tetrahedron Lett. 1989. Vol 30. № 50. P. 7045-7048.

34. J. Goerdeler, G. Gnad. Über 5-Amino-l,2,3-thiadiazole. Chem. Ber. 1966. № 99. P. 1618-1625.

35. C. D. Hurd, R. I. Mori. On Acylhydrazones and 1,2,3-Thiadiazoles. J. Am. Chem. Soc. 1955. Vol. 77. № 20. P. 5359-5364.

36. P. Stanetty, M. Kremslehner. Synthesis of thieno3,2-d.[l,2,3]thiadiazoles. New mechanistic aspects of the Hurd-Mori reaction. Heterocycles. 1998. Vol. 48. № 2. P. 259-266.

37. P. Stanetty, M. Kremslehner, M. Müller. Application of the Hurd-Mori reaction for the synthesis of tricyclic annelated 1,2,3-thiadiazoles. J. HeterocycL Chem. 1996. Vol. 33. P. 17591763.

38. M. C. Mok, D. W. S. Mok. The metabolism of 14C.-thidiazuron in callus tissues of Phaseoluslunatus. Physiol. Plant. 1985. Vol. 65. № 4. P. 427-432.

39. H. Hatano, K. Wakamatsu. L-105 in the field of ophthalmology. Chemotheropy (Tokyo). 1986. Vol. 34. № 3. P. 721-724.

40. V. A. Katz, O. U. Thulke, U. Conrath. A benzothiadiazole primes parsley cells for augmented elicitation of defense responses. Plant Physiol. 1998. Vol. 117. № 4. P. 1333-1339.

41. O. Zimmer, H. Meier. A new type of foto-cross-linking. J. Chem. Soc. , С hem. Commun. 1982. № 9. P. 481-482.

42. W. Dehaen, M. Voets, S. Smeets, M. Smet. New ring cleavage reactions and recyclizations starting from 1,2,3-thiadiazoles. Phosph.,Sulf, Silicon. 1999. Vol. 153-154. P. 427-428.

43. F. R. Kurzer. Thiadiazoles and selenadiazoles Org. Compd. Sulphur, Selenium, Tellurium. 1977. №4. P. 417-452.

44. В. А. Бакулев, В. С. Мокрушин. Структура, синтез и свойства 1,23-тиадиазолов. ХГС. 1986. №8. С. 1011-1028.

45. Е. W. Thomas. 1,2,3-Thiadiazoles. Editor: Storr, Richard С. Compr. Heterocycl. Chem. II. Oxford: Pergamon Press. 1996. Vol. 4. P. 289-305.

46. G. L'abbé, В. D'hooge, W. Dehaen. 1,2,3-Thiadiazoles as a convenient source for the study of molecular rearrangements, single bond/no bond resonance, and dendrimer synthesis. Molecules. 1996. № 1. P. 190-200.

47. W. Dehaen, M. Voets, V. A. Bakulev. Synthesis and Properties of 1,2,3-thiadiazoles. Adv. in

48. Nitrogen Heterocyc. Stamford, Connecticut: JAI Press Inc. 2000. Vol. 4. P. 37.

49. K. H. Pannell, A. J. Mayr, D. Van Derveer. Transition metal heterocyclic chemistry. 7. Stabilization of an a-diazo thioketone (a new class of compound) by a unique linear triiron cluster. J. Am. Chem. Soc. 1983. Vol. 105. № 19. P. 6186-6188.

50. T. L. Gilchrist, P. G. Mente, С. W. Rees. Reaction of 1,2,3-thiadiazoles and 1,2,3-selenadiazoleswith nonacarbonyldiiron. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. № 17. P. 2165-2170.

51. G. N. Schrauzer, H. Kisch. Stabilization of 1,3-dipoles by я-complex formation. Iron carbonyl derivatives of thio- and selenoketocarbenes. J. Amer. Chem. Soc. 1973. Vol. 95. № 8. P. 25012507.

52. M. Torres, O. P. Strausz. Competing Wolff rearrangements of acetylthioacetylmethylene.

53. Nouv. J. Chim. 1980. Vol. 4. № 12. P. 703-705.

54. К. H. Pannell, A. J. Mayr, D. Van Derveer. Transition metal heterocyclic chemistry. Part 5. Reductive cleavage of the N:N bond of 1,2,3-thiadiazoles by iron carbonyl. Organometallics. 1983. Vol. 2. № 4. P. 560-562.

55. K. P. Zeller, H. Meier, E. Mueller. Photolysis of 1,2,3-thiadiazoles. Ш. Justus Liebigs Ann. Chem. 1972. Bd. 766. S. 32-44.

56. H. Meier, H. Kolshorn. Kinetic analysis for the conversion of oxirenes or thiirenes and their open-chain valence isomers. Z. Naturforsch., B: Anorg. Chem., Org. Chem. 1980. Vol. 35B. № 8. P. 1040-1048.

57. A. Naghipur, K. Reszka, J. W. Lown, A. M. Sapse. Benzoxathiete and related structures: experimental and quantum chemical studies. Can. J. Chem. 1990. Vol. 68. № 11. P. 19501960.

58. G. Seybold, C. Heibl. Flash thermolysis of 1,2,3-thiadiazoles. Simple route to thioketenes.

59. Angew. Chem. 1975. Vol. 87. № 5. P. 171-172.

60. A. Krantz, J. Laureni. Matrix photolysis of 1,2,3-thiadiazole. Possible involvement of thiirene.

61. J. Am. Chem. Soc. 1974. Vol. 96. № 21. P. 6768-6770.

62. B. Bak, H. Svanholt, A. Holm. Production, microwave spectrum, barrier to internal rotation, dipole moment and molecular models of methylthioketene, CH3-CH:C:S. Acta Chem. Scand., Ser. A. 1980. Vol. A34. № 9. P. 625-630.

63. A. Krantz, J. Laureni. Characterization of matrix-isolated antiaromatic three-membered heterocycles. Preparation of the elusive thiirene molecule. J. Am. Chem. Soc. 1981. Vol. 103. № 3. p. 486-496.

64. M. Torres, I. Safarik, A. Clement, R. K. Gosavi, O. P. Strausz. The vibrational spectra of thioketene and deuterothioketenes. Can. J. Chem. 1984. Vol. 62. № 12. P. 2777-2782.

65. T. Jergensen, C. Th. Pedersen, R. Flammang. Formation of thioketenes by thermal fragmentation of l,2-dithiol-3-ones. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2.1997. № 2. P. 173-177.

66. G. Seybold, C. Heibl. Flash-thermolysis of organic compounds, 4. Thioketenes from 1,2,3-thiadiazoles and 1,3-dithietane derivatives. Chem. Ber. 1977. Vol. 110. № 4. P. 1225-1238.

67. B. Bak, O. J. Nielsen, H. Svanholt, A. Holm, N. H. Toubro, A. Krantz, J. Laureni. Microwave spectra of thioketene and four of its isotopic species. Acta Chem. Scand. , Ser. A. 1979. Vol. A33. № 2. P. 161-165.

68. R. Raap, R. G. Micetich. Reaction of 1,2,3-thiadiazoles with base. I. New route to 1-alkynyl thio ethers. Can. J. Chem. 1968. Vol. 46. № 7. P. 1057-1063.

69. J. Laureni, A. Krantz, R. A. Hajdu. Photolysis of isotopically labeled 1,2,3-selenadiazole and 1,2,3-thiadiazole. J. Am. Chem. Soc. 1976. Vol. 98. № 24. P. 7872-7874.

70. E. Schaumann, F. F. Grabley. Thioketene syntheses. V. Allyl-substituted thioketenes via thio-Claisen rearrangement. Liebigs Ann. Chem. 1979. № 11. P. 1746-1755.

71. I. Ganjian. Preparation of p-hydroxy sulfides from 1,2,3-thiadiazoles. Comparison of the effect of phenylmagnesium bromide on a-thio and a-seleno ketones. J. Heterocycl. Chem. 1990. Vol. 27. № 7. P. 2037-2039.

72. H. Sugiyama, Y. Hayashi, H. Kawaguchi, K. Tatsumi. Synthesis of Alkynechalcogenolato Complexes of Titanocene(IV) and Samarocene(IH) and Formation of a Ti2Ni Trinuclear Cluster Cp2Ti(□ -SC=CPh)2.2Ni. Inorg. Chem. 1998. Vol. 37. № 26. P. 6773-6779.

73. M. Voets, M. Smet, W. Dehaen. Synthesis of alkynyl sulfides by a novel ring cleavage of 5-chloro-l,2,3-thiadiazoles in the presence of organometallic reagents. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1999. № 11. P. 1473-1476.

74. M. Barth, H. Buehl, H. Meier. Fragmentation of 1,2,3-thiadiazoles and 1,2,3-selenadiazoles with strong bases. Chem.-Ztg. 1977. Vol. 101. № 10. P. 452-453.

75. H. Buehl, H. Gugel, H. Kolshom, H. Meier. An improved synthesis of cyclooctyne. Synthesis 1978. № 7. P. 536-537.

76. V. Padmavathi, R. P. Sumathi, M. V. Reddy, D. B. Reddy. Cyclopropyl and pyrazolylselenadiazolyl and thiadiazolyl sulfones and their reactivity. Org. Prep. Proced. Int. 1998. Vol. 30. №2. P. 187-194.

77. H. Bock, B. Solouki, G. Bert, P. Rosmus. Unstable intermediates. 5. Thioketene./. Am. Chem. Soc. 1977. Vol. 99. № 5. P. 1663-1664.

78. G. L'abbé, P. Vossen, W. Dehaen, S.Toppet. Ring-opening Desulfurization of 1,2,3-Thiadiazolium Salts with N-Nucleophiles. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1995. P. 2079-2080.

79. E. Schaumann, J. Ehlers, W. R. Foerster, G. Adiwidjaja. Thiirenes as intermediates in the thermolysis of 1,2,3-thiadiazoles. Chem. Ber. 1979. Bd. 112. № 5. S. 1769-1778.

80. E. Schaumann, J. Ehlers, H. Mrotzek. Thioketene syntheses. TV. Thioketenes from 5-alkyl- or 5-heterosubstituted 1,2,3-thiadiazoles; indications for the participation of thiirenes. Liebigs Ann. Chem. 1979. № 11. P. 1734-1745.

81. B. D. Larsen, H. Eggert, N. Harrit, A. Holm. Photolysis of 1,2,3-thiadiazole. Formation of thiirene by secondary photolysis of thioketene. Acta Chem. Scand. 1992. Vol. 46. № 5. P. 482486.

82. H. Meier, H. Buehl. Thermal Wolff rearrangement of 1,2,3-thiadiazole. J. Heterocycl. Chem. 1975. Vol. 12. № 3. P. 605-606.

83. H. Buehl, B. Seitz, H. Meier. Thermolysis of 1,2,3-thiadiazoles. Tetrahedron. 1977. Vol. 33. № 4. p. 449-452.

84. U. Timm, H. Buehl, H. Meier. Formation of thiirene. J. Heterocycl. Chem. 1978. Vol. 15. № 4. P. 697-698.

85. U. Timm, H. Meier. Labeling experiments in 1,2,3-thiadiazole fragmentation. J. Heterocycl. Chem. 1979. Vol. 16. № 6. P. 1295-1296.

86. R. C. White, J. Scoby, T. D. Roberts. Reduction as a probe for benzothiirene intermediates: thermal and photochemical decompositions of 1,2,3-benzothiadiazoles. Tetrahedron Lett. 1979. № 30. P. 2785-2788.

87. H. Meier, G. Trickes, H. P. Braun. Oxide der 1,2,3-thiadiazole. V. Photolyse der 1,2,3-thiadiazol-l,l,2-trioxide. Tetrahedron Lett. 1976. Vol. 17. № 3. P. 171-174.

88. G. Trickes, U. Pluecken, H. Meier. Oxides of 1,2,3-thiadiazoles. Carbon-13 NMR studies on the photolysis of 1,2,3-thiadiazole 1,1,2-trioxides. Z. Naturforsch., B: Anorg. Chem., Org. Chem. 1977. Vol. 32B. № 8. S 956-957.

89. G. Trickes, H. P. Braun, H. Meier. Oxide der 1,2,3-thiadiazoles, VI. Photochemical fragmentation der 1,2,3-thiadiazole 1,1,3-trioxide. Justus Liebigs Ann. Chem. 1977. № 8. P. 1347-53.

90. Патент US 5770758 А США. Processes for the preparation of 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives. W. Kunz, B. Jau, Novartis Corp., USA. U. S. 1998. 12 pp. Appl.: 20.12.96.

91. L. Benati, A. Tundo, G. Zanardi. Reaction of 1,2,3-benzothiadiazoIe with aryl radicals. J.

92. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972. № 10. P. 590-591.

93. L. Benati, P. C. Montevecchi, A. Tundo, G. Zanardi. Reactions of 1,2,3-benzothiadiazole with phenyl and with methyl radicals. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 11974. № 11. P. 1276-1279.

94. L. Benati, P. C. Montevecchi, A. Tundo, G. Zanardi. Reaction of 1,2,3-benzothiadiazole with arylthio radicals. J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. № 8. P. 1331-1333.

95. L. Benati, P. C. Montevecchi, G. Zanardi. Thermal decomposition of 1,2,3-benzothiadiazole. J.

96. Org. Chem. 1977. Vol. 42. № 3. P. 575-577.

97. H. Meier, U. Konnerth, S. Graw, T. Echter. Studies of benzothiirene. Chem. Ber. 1984. Bd. 117. № 1. S. 107-126.

98. G. L'Abbé, E. Vanderstede. Dimroth rearrangement of 5-hydrazin о-1,2,3-thiadiazoles. ,/.

99. Heterocycl. Chem. 1989. Vol. 26. № 6. P. 1811-1814.

100. G. L'abbé, W. Dehaen, B. Haelterman, D. Vangeneugden. 1,3,5-Tris( 1,2,3-thiadiazol-4-yl)benzene: a New Core Synthon for Dendrimers. Acros Org. Acta. 1995. P. 61-62.

101. G. L'abbé, B. Haelterman, W. Dehaen. Potassium benzene-1,3,5-triyltris(ethynethioIate): a new core reagent for dendrimer synthesis, J. Chem. Soc., Perkin I. 1994. № 16, 2203-2204.

102. G. L'abbé, B. Haelterman, W. Dehaen. The use of 1,2,3-thiadiazoles in the convergent synthesis of dendrimers. Bull. Soc. Chim. Belg. 1996. Vol. 105. № 7. P. 419-420.

103. R. D. Brown, P. D. Godfrey, P. S. Elmes, D. McNaughton. The generation and microwave spectrum of propadienethione, H2C:C:C:S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. № 8. P. 573574.

104. E. Suzuki, F. Watari. Infrared spectra of matrix-isolated propadienethione, H2C:C:C:S. Chem. Phys. Lett. 1990. Vol. 168. № 1. P. 1-4.

105. G. Maier, J. Schrot, H. P. Reisenauer. Heterocumulenes. 6. C50S (5-thioxo-l,2,3,4-pentatetraen-l-one) preparation and spectroscopic properties. Chem. Ber. 1991. Vol. 124. № 11. P. 2613-2616.

106. K. P. Zeller, H. Meier, E. Mueller. Electron impact-induced fragmentation of 1,2,3-thiadiazoles. II. Structure of the M-N2J+. ions of 1,2,3-thiadiazoles and S-phenyl-1,2,3,4,-thiatriazoles. Tetrahedron. 1972. Vol. 28. № 5. P. 1353-1359.

107. Tetrahedron Lett. 1977. Vol. 18. № 31. P. 2643-2646.

108. A. Krantz, J. Laureni. Preparation of matrix-isolated thiirene. Ber. Bunsenges. Phys. Chem. 1978. Vol. 82. № l.p. 13-14.

109. M. Torres, A. Clement, J. E. Bertie, H. E. Gunning, O. P. Strausz. Low-temperature matrix isolation of thiirenes./. Org. Chem. 1978. Vol. 43. № 12. P. 2490-2493.

110. A. Krantz, J. Laureni. The spectrum of matrix-isolated thiirene and characterization of new matrix-isolated species. Comment./. Org. Chem. 1979. Vol. 44. № 15. p. 2730-2732.

111. А. Т. Лебедев, Т. Ю. Самгина, П. А. Шарбатян, В. А. Бакулев, Е. Ф. Данкова, В. С. Петросян. Масс-спектры 4,5-дизамещенных 1,2,3-тиадиазолов. ХГС. 1988. № 1. С. 118122.

112. E. Schaumann, J. Ehlers, F. Grabley. Cycloaddition reactions of heterocumulenes. XIX. 1:1-, 2:1-, and l:2-Cycloadducts from the reaction of thioketenes with azomethines. С hem. Ber. 1980. Bd. 113. № 9. S. 3010-3023.

113. M. JI. Петров, M. А. Абрамов, В. Дехаен. Синтез и необычное разложение под действием оснований 4-(2-гидрокснфенил)-1,23-селенадиазола. ЖОрХ. 2000. Т. 36. № 4. С. 629-630.

114. M. A. Abramov, W. Dehaen, В. D'hooge, M. L. Petrov, S. Smeets, S. Toppet, M. Voets. Nucleophilic intramolecular cyclization reactions of alkynechalcogenolates. Tetrahedron. 2000. Vol. 56. № 24. P. 3933-3940.

115. B. D'hooge, S. Smeets, S. Toppet, W. Dehaen. A general synthesis of benzofuran-2-thiolates via intramolecular addition of phenolates to alkynethiolates. Chem. Commun. 1997. № 18. P.1753-1754.

116. M. JI. Петров, В. Дехаен, M. A. Абрамов, И. П. Абрамова, Д. А. Андросов. 4-(2-Гидроксиарил)-1,23-тиадиазолы как подход к 2-бензофурантиолатов. ЖОрХ. 2002. Т. 38. № 10. С. 1563-1571.

117. JI. С. Родионов, М. Л. Петров, А. А. Петров. Непредельные тиоляты в реакциях циклоприсоединення. I. Цнклоприсоеднненне ацетилентиолятов к эфирам ацетнленднкарбоновой кислоты. ЖОрХ. 1978. Т. 14. № 10. С. 2050-2054.

118. A. Albertazzi, R. Leardini, G. F. Pedulli, A. Tundo, G. Zanardi. Reaction of 1,2,3-benzothiadiazoles with radicophilic alkenes and alkynes in di-tert-butyl peroxide. J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. № 23. P. 4482-4486.

119. J. Font, M. Torres, H. E. Gunning, О. P. Strausz. Gas-phase photolysis of 1 ДЗ-thiadiazoles: evidence for thiirene intermediates. J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. № 12. P. 2487-2490.

120. W. Ando, Y. Kumamoto, N. Tokitoh. A novel formation of 1,2-diselenone in the reaction of 1,2,3-selenadiazoles. Tetrahedron Lett. 1987. Vol. 28. № 46. P. 5699-6702.

121. H. Meier, S. Graw, U. Timm, T. Echter. Isotope labeling experiments for the benzothiirene problem. Nouv. J. Chim. 1979. Vol. 3. № 12. P. 715-716.

122. G. L'abbé, L. Bastin, W. Dehaen, S. Toppet, P. Delbeke, D. Vlieghe, L. Van Meervelt. Reactions of 5-chloro-l,23-thiadiazolium salts with activated methylene compounds. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1994. № 18. P. 2545-2551.

123. A. Shafiee, I. Lalezari. Mechanism of the stereoselective formation of 1,4-dithiafulvens form 1,2,3-thiadiazoles and base. J. Heterocycl. Chem. 1973. Vol. 10. № 1. P. 11-14.

124. I. Lalezari, A. Shafiee, S. Yazdany. Selenium heterocycles. X. Synthesis and antibacterial activity of pyridyl-l,2,3-thiadiazoles and pyridyl-l,2,3-selenadiazoles. J. Pharm. Sci. 1974.1. Vol. 63. № 4. P. 628-629.

125. H. Buehl, U. Timm, H. Meier. Photolysis of cycloalkeno-1,2,3-thiadiazoles. Chem. Ber. 1979. Bd. 112. №11. S. 3728-3736.

126. U. Timm, U. Pluecken, H. Petersen, H. Meier. 1,3-Dioxolium, 13-dithiolium, and 13-diselenolium ions aromatic structures or carbenium ions stabilized by heteroatoms? J.

127. Heterocycl. Chem. 1979. Vol. 16. № 7. P. 1303-1306.

128. A. Shafiee, A. Ebrahimian-Tabrizi, S. Tajarodi. Selenium heterocycles. XXXX. Syntheses of 4-(2-pyrazinyl)-l,2,3-selenadiazole and 4-(2-pyrazinyl)-l,2y3-thiadiazole. J. Sci., Islamic Repub. Iran. 1990. Vol. 1. № 4. P. 289-293.

129. M. А. Абрамов, M. Л. Петров. Комплекс 1,3-дитиол-4,5-дитиолата и 5,6-дигндро-1,4-диселенин-2гЗ-Дитиолата с никелем. ЖОХ. 1996. Т. 66. № 10. С. 1678-1683.

130. Е. Cerrada, J. Garrido, М. Laguna, N. Lardies, I. Romeo. Synthesis of new tetrathiafulvalenes with aromatic substituents and related metallic dithiolene complexes. Synth. Met. 1999. Vol. 102. № 1-3. P. 1709-1710.

131. R. P. Clausen, J. Becher. The 1,2,3-thiadiazoIe route to new vinylog tetrathiafulvalenes.

132. Tetrahedron. 1996. Vol. 52. № 9. P. 3171-3188.

133. H. Santalo, J. Veciana, C. Rovira, E. Molins, C. Miravitlles, J. Claret. Synthesis and study of isomeric multisulfur я-donors BTDM-TTF and BET-TTF and their charge transfer complexes. Synth. Met. 1991. Vol. 42. № 1-2. P. 2205-2209.

134. G. A. Delzenne, U. L. Laridon. Photosensitive polymers. III. Synthesis and properties of 1,2,3thiadiazole polymers. Ind. Chim. Beige. 1969. Vol. 34. № 5. 395-404.

135. M. Pieper, H. Meier. Polymerization and cross-linking of alkenyl-l,2,3-thiadiazoles. Liebigs Ann. Chem. 1986. № 8. S. 1353-1359.

136. K. Krowicki. 3-Mercaptothiopyridone-2. Pol. J. Chem. 1978. Vol. 52. № 10. P. 2039-2044.

137. P. Appriou, R. Guglielmetti. Photochromic benzodithiolespiropyrans. Bull. Soc. Chim. Fr. 1974. №3-4. P. 510-514.

138. H. K. Spencer, M. P. Cava, F. G. Yamagishi, A. F. Garito. Organic metals. Novel route to cycloalkenotetrathiafulvalenes. У. Org. Chem. 1976. Vol. 41. № 4. P. 730-731.

139. G. C. Papavassiliou, S. Y. Yiannopoulos, J. S. Zambounis. Pyridinotetraheterofulvalenes and a few of their salts. NATO ASI Ser., Ser. B. 1987. Vol. 168 (Org. Inorg. Low-Dimens. Cryst. Mater.). P. 305-308.

140. D. Paquer, R. Pou. Reaction of benzyne with various sulfur heterocycles. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976. № 1-2. P. 120-124.

141. A. Shafiee, G. Fanaii. Selenium heterocycles. XXXVI. A facile synthesis of N-(4-aryl-l,3-dithiol-2-ylidene)amides, N-(4- or 5-aryl-l,3-tliiaselenol-2-ylidene)amides, and N-(4-ary 1-1,3-diselenol-2-ylidene)amides. Synthesis. 1984. № 6. P. 512-514.

142. H. И. Змкгрович, M. Л. Петров. а,р-Незамещенные тиолаты и их аналоги в реакциях цнклоприсоединения. XXIII. Одностадийный синтез 2-феннлимино-1,3-тиаселенолов и ди-селенолов. ЖОрХ. 1996. Т. 32. № 12. С. 1870-1874.

143. A. W. Krebs, Е. Franken, М. Mueller, Н. Colberg, W. Cholcha, J. Wilken, J. Ohrenberg, R. Albrecht, E. Weiss. Tetra-tert-butylpyrazole and tetra-tert-butylthiophene. Tetrahedron Lett.1992. Vol. 33. № 40. P. 5947-5950.

144. R. K. Boeckman, Jr., J. E. Reed, P. Ge. A Novel Route to 2,3-Pyrazol-l(5//)-ones via Palladium-Catalyzed Carbonylation of l,2-Diaza-l,3-butadienes. Organic Lett. 2001. Vol. 3. №23.3651-3653.

145. H. А. Терентьева, M. JI. Петров, К. А. Потехин, Ю. Т. Стручков. Синтез и кристалллическая и молекулярная структура 5-бензил-4(п-нитрофенил)-2-фенил-1гЗ-тназола. ЖОХ. 1997. Т. 67. № 4. С. 634-636.

146. К. Gewald, О. Calderon, U. Hain. The chemistry of 5-amino-2-phenyl-l,2,3-thiadiazoHumsalts. J. Prakt. Chem. 1986. Bd. 328. № 5-6. S. 741-749.

147. T. Kindt-Larsen, C. Pedersen. Interconversion of l-phenyl-5-mercapto-l,2,3-triazole and 5-phenylamino-1. 2.3-thiadiazole. Acta Chem. Scand. 1962. Vol. 16. № 17. P. 1800.

148. M. Uher, A. Rybar, A. Martvon. Transformation of 1,2,3-thiadiazoles into 1,2,3-triazoles.

149. Collect. Czech. Chem. Commun. 1976. Vol. 41. № 5. P. 1551-1556.

150. M. Uher, V. Knoppova, A. Martvon. Dimroth rearrangement in the thiadiazole-triazole system. Chem. Zvesti. 1976. Vol. 30. № 4. P. 514-519.

151. K. Masuda, Y. Arai, M. Itoh. A new synthesis of 5-(alkylthio)-l,2,3-triazoles. Thermal rearrangement of 5-(N-alkyl- and 5-(N-allyl-N-(alkoxycarbonyl)amino)-l,2,3-thiadiazoles. Synthesis 1979. № 6. P. 470-471.

152. Ю. M. Шафран, В. А. Бакулев, В. С. Мокрушин, Г. И. Валидуда. Гетероцнклизацня соединений, содержащих диазо- и цианогруппы. 2. Синтез и рецик-лизация 4-замещенных й-амино-^З-тиадиазолов. ХГС. 1986. № 5. С. 691-696.

153. Е. Ф. Данкова, В. А. Бакулев, В. Г. Карцев. Метилирование 1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамида. Изв. АН СССР, серия хим. 1990. № 4. С. 938-940.

154. F. Wu, X. Yu, Y. Lou. Synthesis of anhydrous sodium salt of 5-mercapto-l ,2,3-triazole.

155. Zhongguo Yiyao GongyeZazhi. 2001. Vol. 32. № 2. P. 81-82. (Chinese). (CA 136:37561)

156. Ю. M. Шафран, В. А. Бакулев, В. А. Шевырин. Аномальная перегруппировка 1,2,3-тиадяазолов в 1,2,3-триазолы. ХГС. 1993. № 6. С. 840-846.

157. Е. Ф. Данкова, В. А. Бакулев, В. С. Мокрушин, Ю. М. Шафран. Рецяклязация 5-амино-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамидов. ХГС. 1985. № 10. С. 1429-1430.

158. Е. Ф. Данкова, В. А. Бакулев, М. Ю. Колобов, Г. В. Андосова, В. С. Мокрушин. Взаимодействие 5-меркапто-1,2,3-триазол-4-карбоксамндов с декасульфндом фосфора. ХГС. 1989. № 6. С. 827-829.

159. V. A. Baku lev, А. Т. Lebedev, Е. F. Dankova, V. S. Mokrushin, V. S. Petrosyan. Two directions of cyclization of a-diazo-a-dithioamides. New rearrangements of U3-triazole4-carbothioamides. Tetrahedron. 1989. Vol. 45. № 23. P. 7329-7340.

160. E. Ф. Данкова, В. А. Бакулев, В. С. Мокрушин, С. А. Талипов, Б. А. Салахутдинов, К. М. Бекетов. Генерирование и циклизация а-диазо-карботионмидатов. Синтез н строениепроизводных 5-меркапто-1,2,3-триазола. ХГС. 1992. № 7. С. 979-84.

161. G. L'abbé, Е. Vanderstede, W. Dehaen, P. Delbeke, S. Toppert. Ring transformations of 5-chloro-l,2,3-thiadiazole-4-carboxaldehyde with amines, hydrazines and hydroxylamine. J.

162. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1991. № 3. P. 607-610.ш G. L'abbe, M. Verbeke, W. Dehaen, S. Toppet. Thermal rearrangement of 4-iminomethyl-1,2,3-thiadiazoles. J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1. 1993. № 15. P. 1719-1725.

163. E. Ф. Данкова, В. A. Бакулев, A. H. Гришаков, В. С. Мокрушин. Перегруппировка 5-амино-1ДгЗ-тиадиазол-4-карботноамндов. Изв. АН, сер. хим. 1988. № 5. С. 1126-1128.

164. Е. Ф. Данкова, В. А. Бакулев, М. Ю. Колобов, В. И. Шишкина, Я. Б. Ясман, А. Т. Лебедев. Синтез и свойства 5-амино-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамидов. ХГС. 1988. № 9. 12691273.

165. G. L'abbe, J. P. Dekerk, M. A Deketele. A 1,2,3-thiadiazole-l ,2,3-thiadiazole rearrangement. J.

166. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983. № 10. P. 588-589.

167. P. Kirby, E. Haddock, A. W. Johnson. 1,2,3-Benzothiadiazoles. II. Novel rearrangement of diazonium salts derived from 7-amino-l,2,3-benzothiadiazoles. J. Chem. Soc., C. 1970. № 18.1. P. 2514-2518.

168. M. Lenic, M. Merslavic, S. Polanc, B. Stanovnik, H. Stavber, D. Struna, M. Tisler. Transformations of some 6- and 7-substituted 1,2,3-benzothiadiazoles. Heterocycl. Chem. 1980. Vol. 17. № 7. P. 1441-1445.

169. M. Л. Петров, M. А. Терентьев, К. А. Потехин, Ю. Т. Стручков, В. H. Чистоклетов, В. А. Галишев, А. А. Петров. Строение продуктов реакции 2-феннлэтннтиолатов с нитрилиминами. ЖОрХ. 1991. Т. 27. № 7. С. 1573-1574.

170. G. L'abbe, M. Deketele, E. Vanderstede, S. Toppet. 1,2-Dipolar rearrangement of 5-azido-l,2,3thiadiazoles. Bull. Soc. Chim. Belg. 1988. Vol. 97. № 2. P. 163-164.

171. P. С. Montevecchi, A. Tundo. Approach to the synthesis of symmetrically substituted thianthrenes. J. Org. Chem. 1981. Vol. 46. № 24. P. 4998-4999.

172. L. Benati, P. Montevecchi, P. Spagnolo. Thermal reactions of aryl azides with 1,2,3-benzothiadiazole. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980. № 15. P. 715-717.

173. K. Senga, M. Ichiba, S. Nishigaki. Synthesis and properties of l,2,3.thiadiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives including their mesoionic compounds. A new class of heterocycles.

174. J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. № 9. P. 1677-1683.

175. A. Shafiee, M. Rezayazdi. Selenium heterocycles. XLI. Syntheses of substituted thiazolo, selenazolo, 1,2,3-thiadiazolo and 1,2,3-selenadiazoloq uinolines. J. Heterocycl. Chem. 1995. Vol. 32. № l.P. 177-178.

176. W. Ando, Y. Kumamoto, N. Tokitoh. Facile formation of 1,2-dithione and 1,2-selenoxothione by the photolysis of fused cyclopolysulfides. Tetrahedron Lett. 1987. Vol. 28. № 41. P. 48334836.

177. S. Chandrasekhar, D. K. Joshi. lH-4,l^-benzothiadiazines from 1,2,3-benzothiadiazole yia alkylbenzothiadiazolium salts: a novel heterocyclic ring expansion possibly via nitrogen ylides. J. Chem. Res., Synop. 1994. № 2. P. 56-57 (S). P. 332-54 (M).

178. N. N. Volkova, E. V. Tarasov, V. A. Bakulev, W. Dehaen. First synthesis of bisl,2,3jtriazolo(l,5-b;5',r-f|[l,3,61thiadiazepine derivatives by [2+1. condensation of 1,2,3-thiadiazoles with vicinal diamines. Chem. Commun. 1999. № 22. P. 2273-2274.

179. O. Dimroth. Über desmotrope Verbindungen. Ann. Chem. 1904. Bd. 335. S. 1-35.

180. О. Dimroth. Über desmotrope Verbindungen. Ann. Chem. 1905. Bd. 338. S. 142-143

181. О. Dimroth. Oxatriazole und Diazocarbonsäurenamide. Ann. Chem. 1910. Bd. 373. S. 336-390.m R. Hutel. Uber einige Aldehyde der Pyrazol- und 1,2,3-Triazole-Reihe. Chem. Ber. 1984. Bd. 78B. S. 1680-1687.

182. R. Saalfraenk, E. Ackerman. Synhtesen mit Alkendiazonium Saltz. 1. Zur Darstellung 5-Ethoxy-lH-l,2,3-triazolen aus 2,2-Diethoxy-l-ethendiazonium-Hexachloroantimonat und primären Aminen. Ann. 1981. № 1. S. 7-8.

183. R. Saalfrank, E. Ackerman. Synhtesen mit Alkendiazonium Saltz. 2. Zur arstellung von 4-(4-Nitrophenyl)-5-piperidino-lH-l,2,3-triazolen aus 2-Ethoxy-l-(4-nitrophenyl)-2-piperidino-l-ethene und primären Aminen. Chem. Ber. 1981. Bd. 114. S. 3456-3459.

184. M. Regitz, B. Arnold, D. Danion. a-Diazoimine in der Heterocyclensynthese. Bull. Soc. Chim. Belg. 1981. Vol. 90. № 6. P. 613-631.

185. G. L'abbé, F. Godts, S. Toppet. Synhtesis of 5-diazomethyl substituted v-triazolo4,5-d.pyrimidine. Bull. Soc. Chim. Belg. 1985. Vol. 94. № 7. P. 441-447.

186. G. L'abbé, M. Gelinne. Synhtesis and structure determination of 2-diazomethyl-S-phenyl-1,3,4-thiadiazole. Bull. Soc. Chim. Belg. 1988. Vol. 97. № 10. P. 795-796.

187. G. L'abbe, 1. Luyten, S. Toppet. Study of the Diazoimine/Triazole Equilibria for Substituted Thiazoles and Thiadiazoles. J. Heterocycl. Chem. 1992. Vol. 29. P. 713-717.

188. O. Dimroth. Über intramolekulare Umlagerung: Umlagerung in der Reihe des 1,2,3-Triazoles. Ann. Chem. 1909. Bd. 364. S. 183-226.

189. D. Brown, D. Hammick, S. Haritage. The tautomerism of 5-amino-l,2,3-triazoles. J. Chem. Soc. 1953. P. 3820-3825.

190. E. Lieber, T. S. Chao, С. N. R. Rao. Synthesis and Isomerization of Substituted 5-Amino-1,2,3triazoles. J. Org. Chem. 1957. Vol. 22. № 6. P. 654 662.

191. Общая органическая химия. Под ред. Д.Бартона и У.Д. Оллиса. Т.8. Азотсодержащие гетероциклы. под ред. П.Г. Сэммсаю Пер. с англ. под ред. Н.К. Кочеткова. М.: Химия, 1985. 752 с.

192. R. E. Trifonov, I. Alkorta, V. A. Ostrovskii, J. Elguero. A theoretical study of the 1,2,3-triazolo-iminodiazomethane isomerism in the gas phase. Heterocycles. 2000. Vol. 52. № 1. P. 291-302.

193. E. Lieber, T. S. Chao, С. N. R. Rao. Kinetics of the Isomerization of Substituted 5-Amino-1,2,3-triazoles. J. Amer. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. №. 22. P. 5962 5967.

194. M. Uher, V. Knoppova, A. Martvin. Dimroth rearrangement in the Thiadiazole Triazole System. Chem Zvesty. 1979. Vol. 10. P. 514-520.

195. E. Ф. Данкова. Циклизация несимметричных тиоамидов и амидинов 2-диазомалоновой кислоты. Дисс. канд. хим. наук. Свердловск: УПИ. 1989.118 с.

196. G. Tennant, R. J. Vevers. Diazoalkylideneamine 1,2,3-Triazole Tautomerism in 1,2,3-Triazolol,5-a.pyrimidines at Elevated Temperatures. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1974. P. 671-672.

197. W. Dehaen, J. Becher. Facile Synthesis of Novel Fused l,2,3-Triazolol,5-aIpyridines from o

198. Formyl(azido)azoles. Acta Chem. Scand. 1993. Vol. 47. P. 323-325.

199. G. L'abbé, A. Vandendriessche. Ring-Degenerate Rearrangement of 5- amino-4-iminomethyl12.3-triazole. J. Heterocyclic Chem. 1989. Vol. 26. P. 701-703.

200. P. H. Olesen, F. E. Nielsen, E. B. Pedersen, J. Becher. Heterocyclic Studies. 2. 5-Chloro-li/-l,2,3-triazole-4-carboxaldehydes, Preparation and Rearrangement Reactions. J. Heterocyclic Chem. 1984. Vol. 21. P. 1603-1608.

201. G. L'abbe, M. Bruynseels. P. Delbeke, S. Toppet. Molecular Rearrangements of 4-Iminomethyl-l,2,3~Triazoles. Replacement of 1-Aryl Substituent» in l//-l,2,3-Triaz.ole-4-carbaldehydes. J. Heterocycl. Chem. 1990. Vol. 27. P. 2021-2027.

202. W. Dehaen, J. Becher. Ring Opening of Five-Membered Heteroaromatic Azides and Nitrenes.

203. Acta Chem. Scand. 1993. Vol. 47. P. 244-254.

204. C. Temple, B. H. Smith, J. A. Montgomery. Preparation and properties isomeric v-triazolopyridines. 1 and 3-Deaza-8-azapurines J. Org. Chem. 1972. Vol. 37. P. 3601-3604.

205. C. Temple. Synthesis of imidazo4,5-b.pyridines and v-triazolo[4,5-b]pyridines. Preparation of l-deaza-6-thioguanine analogues. J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. №24. P. 3784-3788.

206. J. A. May, L. B. Townsend. Synthesis of v-triazolo4,5-c.pyridine nucleosides and 4-(P-D-ribofuranosyl)amino-l,2,3-thiadiazolo[5,4-b]pyridine via a rearrangement. J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. № 8. P. 1449-1456.

207. R. D. Elliot, J. A. Montgomery. Analogues of 8-azaguanosine. J. Med. Chem. 1976. Vol. 19. № 10. P. 1186-1191.

208. G. L'abbé, W. Dehaen. Synthesis and Thermolysis of 4-Methoxycarbonyl-5-(a-methoxycarbonyldiazomethyl)-l,2,3-triazoles. Bull. Soc. Chim. Belg. 1987. Vol. 96. P. 823-S24.

209. G. L'abbé, W. Dehaen. Synthesis and thermal rearrangement of 5-diazomethyl-1,2,3-triazoles. Tetrahedron. 1988. Vol. 44. № 2. P. 461-469.

210. G. L'abbé, G. Van Essche, W. Meutermans. Rearrangement of 5-Azido-lH-l,2,3-triazoles: Conjugation Effect of the N-l Substituent. Bull.Soc.Chim. Belg. 1990. Vol. 99. № 3. P. 213-214

211. G. L'abbé, K. Vercauteren, W. Dehaen. Thermolysis of 4-Heteroaryl Substituted 5-Azido-lH-1,2,3-triazoles: Competition Between Rearrangement and Decomposition. Bull. Soc. Chim. Belg. 1994. Vol. 103. P. 321-327.

212. G. L'abbé, P. Van Stappen, S. Toppet. Molecular rearrangements of 5-azido substituted 1,2,3-triazoles. Tetrahedron. 1985. Vol. 41. № 20. P. 4621-4631.

213. G. L'abbé, L. Beenaerts. Thermal rearrangement of 1-Substituted 5-Azido-4-cyano-lH-l,2r3-triazoles. Bull. Soc. Chim. Belg. 1989. Vol. 98. № 6. P. 421-422

214. P. A. S. Smith, L. O. Krebechek, W. Resemann. Isolation of Primary Decomposition Products of Azides. I. l,4-Diphenyl-5-azido-l,2,3-triazole. J. Am. Chem. Soc. 1964. Vol. 86. № 10. P.2025-2033.

215. S. V. Chapyshev, R. Walton, P. M. Lahti. New quintet carbenonitrene system formed in the photolysis of 2,6-bis(4^-dimethoxycarbonyl-lH-l^^-triazolo)-4-azido-3^-dichloropyridine.

216. Mendeleev Commun. 2000. № 4. P. 138-139.

217. M. Regitz, B. Arnold, D. Danion, H. Schubert, G. Fusser. a-Diazoimine in der Heterocyclensynthese. Bull. Soc. Chim. Belg. 1981. Vol. 90. № 6. P. 615-631

218. Общая органическая химия. Под ред. Д.Бартона и У.Д. Оллиса. Т.8. Азотсодержащие гетероциклы. Под ред. П.Г. Сэммса Пер. с англ. Под ред. Н.К. Кочеткова. М.: Химия, 1985. 752 с.

219. K-W. Hui, Н. Shechter. Thermolysis and photolysis of 4-diazo-l,2,3-triazoles in benzenoid solvents, systems which reveal decomposition of diazo compounds to carbenes to diazo compounds to carbenes. Tetrahedron Lett. 1982. Vol. 23. № 49. P. 5115-518.

220. D. J. Pasto, J. P. Freeman. Electronic and Structiral Requirements for Ring Opening of Aza-cyclopentadiene Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 1985. Vol. 107. № 13. P. 4090-4091.

221. В. E. Fulloon, C. Wentrup. Imidoylketene-Oxoketenimine Interconversion. Rearrangement of a Carbomethoxyketenimine to a Methoxyimidoylketene and 2-Methoxy-4-quinolone. J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. №4. P. 1363-1368.

222. D. Clarke, R. W. Mares, H. McNab. Preparation and pyrolysis of l-(pyrazol-5-yl)-l,2,3-triazoles and related compounds. J! Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. № 12. P. 1799-1804.

223. Ю. Ю. Моржерин, Т. В. Глухарева, JI. В. Дюдя, В. А. Бакулев. Биологическая активность производных 1,2,3-тиадиазола. Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая. 2003. № 3 (23). С. 24-31.

224. A. S. M. Gommaa. Synthesis and antimicrobial activity of some new thiadiazole amino acid derivatives. Alexandria J. Pharm. Sci. 1991. Vol. 5. № 2. P. 153-156. (CA 116:174706).

225. A. Attia, M. H. Abo-Ghalia, О. I. El-Salam. Synthesis of 3,5-disubstituted pyridines as antimicrobial agents. Pharmazie. 1995 Vol. 50. № 7. P. 455-459. (CA 123:313812).

226. Патент ЕР 410552 Европа. Preparation of 4-heteroaroylpyrazoles as herbicidal agents. A.

227. Angermann, H. Franke, J. Geisler, G. Johann, R. Rees; Schering A.-G., Fed. Rep. Ger. Eur. Pat. Appl. 1991. 32 pp. Prior.: 28.07.89. (CA 115:49681).

228. Патент JP 03081269 Япония. Preparation of 1,2,3-thiadiazole derivatives as herbicides. K. Koizumi, M. Hirata, K. Kadokawa, H. Sasayama; Tomono Noyaku К. K., Japan. Jpn. Kokai TokkyoKoho. 1991. 14 pp. Prior. 23.08.89. (CA 115:92307).

229. Патент ЕР 1021953 Европа. Benzothiazole derivatives as herbicide antidotes. D. L. Shaner, H. S. Baltruschat, N. Nelgen; AmeriCA Cyanamid Company, USA. Eur. Pat. Appl. 2000. 17 pp. Prior.: 19.01.99. (CA 133:100910).

230. Патент US 5098918 США. 1,2,3-Thiadiazole compounds, compositions and method of antithrombotic treatment. E. W. Thomas, R. H. Rynbrandt; Upjohn Co., USA. Cont. of V. S. Ser. No. 735,497.1992. 13 pp. Prior.: 13.10.82. (CA 117:7935).

231. Патент DE 4140446 ФРГ. Preparation of S-arylvinyl thiocarbonates as agrochemical fungicides. U. Hess, M. Schulze; Schering A.-G. , Germany. Ger. Offen. 1993. 4 pp. (German). Appl.: 04.12.91. (CA 119:180384).

232. Патент JP 2000026213 Япония. Synergistic antifungal compositions for paddy and pest control using the compositions. T. Nishiguchi, T. Tajima, Yo. Yamamoto; Nihon Nohyaku Co., Japan. Jpn. Kokai TokkyoKoho. 2000.11 pp. Appl.: 10.07.98. (CA 132:118761).

233. Патент ЕР 976326 Япония. Synergistic fungicidal compositions containing a 1,2,3-thiadiazole derivative. T. Nishiguchi, T. Takemoto, S. Tajima, Yo. Yamamoto; Nihon Nohyaku Co., Japan. Eur. Pat. Appl. 2000. 25 pp. Prior.: 30.07.98. (CA 132:118766).

234. Патент БР 430884 Европа. Preparation of (aminophenyl)ethylthio.milbemycins as insecticides and parasiticides. A. C. O'Sullivan; Ciba-Geigy A.-G., Switz. Eur. Pat. Appl. 1991. 55 pp. Prior.: 01.12.89. (CA 115:158834).

235. Патент JP 2001039954 A2 Япония. Preparation of oxadiazoles for pesticides. K, Koizumi, I. Aoto, K. Tomono; Tomono Agrica К. K., Japan. Jpn. Kokai Tokkyo Koho. 2001. 24 pp. Appl.: 01.02.00. (CA 134:163039).

236. Патент WO 9952882 Япония. Preparation of 1,2,3-thiadiazole derivatives as pesticides. M.

237. Yamaguti, M. Onishi, T. Nishida, M. Morimoto, K. Sakata, K. Tsubata; Nihon Nohyaku Co., Japan. PCTInt. Appl. 1999. 70 pp. Prior.: 13.04.98. (CA 131:271880).

238. Патент CN 88100986 США. Preparation of arylpiperazine derivatives as psychotropicagents. J. A. Loe; Pfizer Corp., USA. Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu. 1988. 28 pp. Appl.: 15.02.88. (CA 110:173259).

239. Патент DE 19545638 ФРГ. Preparation of l,2,3-thiadiazole-5-carboxylates as agrochemical microbicides. B. Alig, G. Haensler, K. Stenzel, A. Turberg, M. Londerhausen; Bayer A.-G., Germany. Ger. Often. 1997. 39 pp. Appl.: 07.12.95. (CA 127:95283).

240. Патент US 6420400 B1 США. Preparation of antiproliferative 1,2,3-thiadiazoles. Z. Zhang, J. Yan, D. Leung, S. Wang, P. C. Costello, J. Sanghera; Kinetek Pharmaceuticals, Inc., Can. U. S. 2002. 23 pp. Appl.: 07.04.00. (CA 137:93758).

241. Патент ЕР 393574 Европа. Preparation of heterocyclylhexitols as coronary vasodilators. F.

242. Suzuki, H. Hayashi, T. Kuroda, K. Kubo, J. Ikeda; Kyowa Hakko Kogyo Co., Japan. Eur. Pat. Appl. 1990.92 pp. Prior.: 17.04.89 (CA 115:136644)

243. A. H. Mandour, Т. H. El-Shihi, A. Abdel-Latif Nehad; Z. E. El-Bazza. Synthesis and biological evaluation of 1,2,3-thia- and selenadiazoles-4-derivatives. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1996. Vol. 113.№ 1-4. P. 155-163. (CA 125:221423).

244. Патент DE 3643654 ФРГ. Thiadiazolylurea derivative-containing binary synergistic defoliant. R. Rusch; Schering A.-G., Fed. Rep. Ger. Ger. Offen. 1988. 5 pp. (German). Appl. 18.12.86. (CA 110:19857).

245. W. C. Hsieh, S. C. Chang, К. T. Luh, S. W. Ho. Antimicrobial activities of seven new beta-lactam antibiotics T'ai-wan I Hsueh Hui Tsa Chih. 1988. Vol. 87. № 5. P. 554-8 (CA 109:187130).

246. Патент JP 08268811 Япония. Herbicides containing thiadiazole derivatives for rice paddy. T.

247. Koiso, S. Oono, T. Asada; Dainippon Ink & Chemicals, Japan. Jpn. Kokai Tokkyo Koho. 1996. 4 pp. Appl.: 29.03.95. (CA 126:28055).

248. Патент WO 2000-GB3474 Европа. Preparation of triazolo-pyrimidinyl-pyrrolidinol derivatives as receptor agonists, inhibitors of platelet activation, and antithrombotics. B. J.

249. Teobald, Astrazeneca UK Limited, UK. PCT Int. 2001. Appl.: 22.03.01, 29 pp.

250. R. C. Mearman, С. E. Newall, A. P. Tonge. Structure-activity relationships in 1,2,3-triazol-l-yl derivatives of clavulanic acid. J. Antibiotics. 1984. Vol. 3 7. № 8. P. 885-891.

251. M. Chen, S Lu, G. Yuan, S. Yang, X. Du. Synthesis and antibacterial activity of some heterocyclic a-enaminoester derivatives with 1,2,3-triazole. Heterocycl. Commun. 2000. Vol. 6. №5. P. 421-426.

252. M.-D. Chen, J.-C. Yuan, S.-J. Lu, X.-L. Du, G.-P. Yuan, S.-Y. Yang. Synthesis and antibacterial activities of 1-substituted aryl-4-ethoxycarbonyI-5-acylamino-l,2,3-triazoIes.

253. Yingyong Huaxue. 2001. Vol. 18. № 10. P. 772-776.

254. G.-F. Zhao, G.-Y. Jin, Z.-F. Liu, J. Ren, Y.-C. Li. Synthesis and biological activity of new heterocyclic compounds 5-(l,l-dimethyl)ethyl.-3-aryl-(lH-l,2,3-triazol-l-yl)-5-isoxazolidinols. Chin. J. Chem. 1998. Vol. 16. № 4. P. 363-366.

255. P. S. Pandiyan, R. Padmanabhan, N. R. Kumar. Synthesis and biological evaluation of some substituted 1,2,3-triazole derivatives. Indian J. Heterocyc. Chem. 2002. Vol. 11. № 3. P. 243244

256. D. Mares, C. Romagnoli, G. Sacchetti,C. B. Vicentini, A. Bruni. Alterations in spore production in Trichophyton rubrum treated in vitro with l-amino-6-methyl-4-phenylpyrazolo3,4-d.-1,2,3-triazoIe. Mycoses. 1999. Vol. 42. № 9-10. P. 549-554.

257. H. Miyauchi, К. Kozuki, Т. Tanio, N. Ohashi. Structure-activity relationships of sulfur-containing triazole antifungals. Bioorg.&Med. Chem. Lett. 1995. Vol. 5. № 14. P. 1479-1482.

258. O. Livi, P. L. Ferrarini, I. Tonetti. Synthesis and biological activity of l,2,3-triazoIo-l,8-naphthyridine derivatives. Farmaco, Edizione Scientifica. 1976. Vol. 31. № 11. P. 797-808.

259. NUCLEOSIDES, NUCLEOTIDES & NUCLEIC ACIDS. 2001. Vol. 20. № 10-11. P.1797-1810.

260. S. Olgen, С. K. Chu. Synthesis and antiviral activity of 2'-deoxy-2'-fluoro-L-arabinofuranosyl 1,2,3-triazoIe derivatives. Z. Naturforsch., B: Chem. Sci. 2001. Vol. 56. № 8. P. 804-811.

261. M. N. A. Malik, S.-U. Din, M. I. Makhdum, F. I. Chaudhry. Use of thidiazuron as harvest-aid in early and late planted cotton. Intern. J. of Agricult. and Biol. 2002. Vol. 4. № 1. P. 71-73. (CA 137:89762).

262. Патент DE 10033832 A1 ФРГ. Defoliants containing thidiazuron and/or diuron mixed with glufosinate and/or glyphosate. G. Feurer, C. Rosinger, W. G. Inwood; Aventis Cropscience GmbH, Germany. Ger. Offen. 2002. 6 pp. Appl.: 12.07.00. (CA 136:114244).

263. Патент DE 3643246 ФРГ. Defoliant binary mixtures containing urea derivatives. G. Schulz, H. Sauter, K. Grossmann, D. Kleuser; BASF A.-G., Fed. Rep. Ger. Ger. Offen. 1988. 7 pp. Appl.: 18.12.86. (CA 110:35324).

264. Патент ЕР 412364 Европа. Synergistic mixture containing urea derivatives and diphenyl ether derivatives as defoliants. K. Grossmann; BASF A.-G., Fed. Rep. Ger. Eur. Pat. Appl. 1991. 11 pp. Prior.: 07.08.89. (CA 115:108563).

265. Патент ЕР 976329 Европа. Stable aqueous defoliant suspension concentrate containing thidiazuron and ethephon. F. Sixl; Hoechst Sobering Agrevo GmbH, Germany. Eur. Pat. Appl. 2000. 8 pp. Prior.: 31.07.98. (CA 132:118767).

266. Патент DE 19911165 A1 ФРГ. Synergistic defoliant mixtures. G. Feurer, F. Thuerwaechter, O. Ort, W. Schlesinger, Aventis Cropscience GmbH, Germany. Ger. Offen. 2000. 6 pp. Appl.: 12.03.99.

267. Т. K. Witten, P. H. Jost, J. T. Cothren. Evaluation of cotton harvest aids in the Brazos Bottoms

268. Proc.- Beltwide Cotton Conf. 1999. Vol. 1. P. 617-620. (CA 131:69646).

269. О. H. Вешкурова, Ю. С. Мангутова, H. Ж. Сагдиев, В. В. Узбеков, Ш. И. Салихов. Молекулярный механизм регулирующей активности фнтогормонов и дефолиантов типа цитокинина. Химия природных соединений. 1999. Т. 35. № 4. С. 452-454.

270. Т. L. Potter, L. Marti, S. Belflower, С. С. Truman. Multiresidue Analysis of Cotton Defoliant, Herbicide, and Insecticide Residues in Water by Solid-Phase Extraction and GC-NPD, GC

271. MS, and HPLC-Diode Array Detection. J. Agrie. Food Chem. 2000. Vol. 48. № 9. P. 41034108. (CA 133:168054).

272. L. P. C. Caramori, S. Favaro, L. G. E. Vieira. Thidiazuron as a promoter of multiple shoots in cotton explants (Gossypium hirsutum L.). Acta Scientiarum. 2001. Vol. 23. № 5. P. 1195-1197. (CA 137:364844).

273. E. J. Jones, G. D. Wills, J. E. Hanks, A. B. Curry. Effect of adjuvants, nitrogen salts and ethephon on cotton defoliants. Proc.- Beltwide Cotton Con/. 1999. Vol. 1. P. 603-605. (CA 131:69645).

274. A. A. Nasr. The effect of cytokinin and thidiazuron on tomato inoculated with endomycorrhiza. Mycorrhiza. 1993. Vol. 2. № 4. P. 179-82. (CA 121:3178).

275. К. H. Al-Juboory, D. J. Williams, R. M. Skirvin. Growth regulators influence root and shoot development of micropropagated Algerianivy. HortScience. 1991. Vol. 26. № 8. P. 1079-80. (CA 115:179509).

276. Yo. Wakita, H. Sasamoto, S. Yokota, N. Yoshizawa. Plant regeneration from cell suspension cultures of Betula platyphylla var. japónica. Shokubutsu Soshiki Baiyo. 1996. Vol. 13. № 1. P. 49-54. (CA 125:82057).

277. B. N. S. Murthy, R. P. Singh, P. K. Saxena. Induction of high-frequency somatic embryogenesis in geranium (Pelargonium x hortorum Bailey cv Ringo Rose) cotyledonary cultures. Plant Cell Rep. 1996. Vol. 15. № 6. P. 423-426. (CA 125:5604).

278. J. C. Kim, M. Y. Chang, S. I. Son, S. J. Heo. Thidiazuron required for efficient somatic embryogenesis from suspension-cultured cells of Pimpinella brachycarpa. J. Plant Biology. 2001. Vol. 44. № 4. P. 224-230. (CA 136:352687).

279. S. Kefi, A. D. Pavlista, P. E. Read, S. D. Kachman. Comparison of thidiazuron and two nitroguanidines to kinetin on potato microtuberization in vitro under short and long days. J.

280. Plant Growth Regul. 2000. Vol. 19. № 4. P. 429-436. (CA 135:164747).

281. D. Beno-Moualem, Y. Vinokur, D. Prusky. Cytokinins increase epicatechin content and fungal decay resistance in avocado fruits. J. Plant Growth Regul. 2001. Vol. 20. № 1. P. 95-100. (CA 135:241186).

282. I. Okuse. Influences of the sexuality in flower stalk explants on the callus formation and growth in spinach (Spinacia oleracea L.). Hirosaki Daigaku Nogakubu Gakujutsu Hokoku. 1994. Vol. 57. P. 55-62. (CA 121:29261).

283. R. M. Devlin, I. I. Zbiec, S. E. Nowicka. The effect of thidiazuron on some plant growth systems. Proc. Plant Growth Regul. Soc. Am. 1989. P. 99-103. (CA 115:87405).

284. И. И. Чернядьев, В. К. Гинс. Эффект цитокинина 6-бензиламинопурина и дефолианта тидиазурон в фотосинтезе в затемнённых полях пшеницы. Прикладная биохимия и микробиология. 1994. Т. 30. № 2. С. 284-291.

285. Х.-Н. Yu, Z. Zhu, Z. М. Fu, L. J. An, X. H. Li. Improvement in plant regeneration from callusin wheat Zhiwu ShengliXuebao. 1999. Vol. 25. № 4. P. 388-394. (CA 132:204316).

286. S. Kefi, A. D. Pavlista, M. M. Meagher, P. E. Read. Invertase activity as affected by cytokinin-like compounds during potato tuberization in vitro. Am. J. Potato Res. 2000. Vol. 77. № 1. P.57.61. (СА 132:319759).

287. A. D. Pavlista. Thidiazuron increased yield of potato cultivars. PGRSA Quarterly. 2001. Vol. 29. № 3. P. 72-80. (CA 136:81298).300

288. J. E. A. Seabrook, L. K. Douglass. Somatic embryogenesis on various potato tissues from a range of genotypes and ploidy levels. Plant Cell Rep. 2001. Vol. 20. № 3. P. 175-182. (CA 135:89981).

289. И. И. Чернядьев. Регулирование при помощи цитокининнов фотосинтеза метаболизма углерода в сахарной свекле. Прикладная биохимия и микробиология. 1991. Т. 27. № 3. С. 427-434.

290. C.-L. Zhang, D.-F. Chen, М. С. Elliott, A. Slater. Thidiazuron-induced organogenesis and somatic embryogenesis in sugar beet (Beta vulgaris L.). In Vitro Cell. Dev. Biol.: Plant. 2001. Vol. 37. № 2. P. 305-310. (CA 135:192946).

291. G. Nugent, T. Wardley-Richardson, C. Y. Lu. Plant regeneration from stem and petal of carnation (Diantbus caryopbyllus L.). Plant Cell Rep. 1991. Vol. 10. № 9. P. 477-480. (CA 116:55669)

292. D. Sankhla, T. D. Davis, N. Sankhla, A. Upadhyaya. In vitro regeneration of the heat-tolerant 'German Red' carnation through organogenesis and somatic embryogenesis.

293. Gartenbauwissenschaft. 1995. Vol. 60. № 5. P. 228-233. (CA 125:30180).

294. Патент AU 646074 Австралия. Method of treating poppy. D. M. Scott, Glaxo Australia Pty. Ltd., Australia. Pat. Specif. 1994.43 pp. Prior.: 07.09.90. (CA 120:317803).

295. S. Y. Wang, H. J. Jiao, M. Faust. Changes in metabolic enzyme activities during thidiazuron-induced lateral budbreak of apple. HortScience. 1991. Vol. 26. № 2. P. 171-173. (CA 114:137976).

296. L. H. Aung, G. L. Steffens. Thidiazuron and 6-benzyladenine on bud formation and growthresponses of Lycopersicon seedling. Phyton (Buenos Aires). 1990. Vol. 51. № 2. P. 153-158. (CA 115:152993).

297. C. Leblay, E. Chevreau, L. M. Raboin. Adventitious shoot regeneration from in vitro leaves of several pear cultivars (Pyrus communis L. ). Plant Cell, Tissue Organ Cult. 1991. Vol. 25. № 2. P. 99-105. (CA 115:201043).

298. A. Saito, M. Suzuki. Plant regeneration from meristem-derived callus protoplasts of apple (Malus domestica cv. Fuji). Plant Cell Rep. 1999. Vol. 18. № 7-8. P. 549-553. (CA 130:249586).

299. G. L. Steffens, G. W. Stutte. Thidiazuron substitution for chilling requirement in three apple cultivars. J. Plant Growth Regul. 1989. Vol. 8. N 4. P. 301-307.

300. X. Deng, W. Hu. Physiological and biochemical change in process of dedifferentiation and redifferentiation of strawberry leaf in vitro. Zhiwu Shenglixue Tongxun. 2000. Vol. 36. № 3. P. 209-211.

301. I.-W. Sul, S. S. Korban. Effect of different cytokinins on axillary shoot proliferation and elongation of several genotypes of Sequoia sempervirens. In Vitro Cell Dev. Biol.: Plant. 1994. Vol. 30P. №3. P. 131-135. (CA 121:297256).

302. S. A. Merkle, P. J. Battle, B. Daniel. Enhancement of embryogenic culture initiation from tissues of mature sweetgum trees. Plant Cell Rep. 2000. Vol. 19. № 3. P. 268-273. (CA 133:102058).

303. M. K. Kim, H. E. Sommer, B. C. Bongarten, S. A. Merkle. High-frequency induction of adventitious shoots from hypocotyl segments of Liquidambar styraclflua by thidiazuron.

304. Plant Cell Rep. 1997. Vol. 16. № 8. P. 536-540. ( CA 127:106669).

305. V. R. Bommineni, H. Mathews, S. B. Samuel, M. Kramer, D. R. Wagner. A new method for rapid in vitro propagation of apple and pear. HortScience. 2001. Vol. 36. № 6. P. 1102-1106. (CA 136:99244).

306. K. Hosokawa, Y. Oikawa, S. Yamamura. Mass propagation of ornamental gentian in liquid medium. Plant Cell Rep. 1998. Vol. 17. № 10. P. 747-751. (CA 129:92992).

307. P. J. Mcguigan, F. A. Blazich, T. G. Ranney. Micropropagation of Stewartia pseudocamellia. J.

308. Environ. Hortic. 1997. Vol. 15. № 2. P. 65-68. (CA 127:147145).

309. D. Pelah, R. A. Kaushik, Y. Mizrahi, Y. Sitr. Organogenesis in the vine cactus Selenicereus megalanthus using thidiazuron. Plant Cell, Tissue and Organ Culture. 2002. Vol. 71. № 1. P. 81-84. (CA 137:366469).

310. M. Hosseini-Nasr, A. Rashid. Thidiazuron-induced shoot-bud formation on root segments of Albizzia julibrissin is an apex-controlled, light-independent and, calcium-mediated response.

311. Plant Growth Regulation. 2002. Vol. 36. № 1. P. 81-85. (CA 136:381722).

312. M. M. Khalafalla, K. Hattori. Ethylene inhibitors enhance in vitro root formation on faba bean shoots regenerated on medium containing thidiazuron. Plant Growth Regul. 2000. Vol. 32. № 1. P. 59-63. (CA 134:113120).

313. A. Ricci, A. Carra, A. Torelli, C. A. Maggiali, P. Vicini, F. Zani, C. Branca. Cytokinin-like activity of N'-substituted N-phenylureas. Plant Growth Regulation. 2001. Vol. 34. № 2. P. 167172. (CA 136:164177).

314. R. M. Madakadze, T. Senaratna. Effect of growth regulators on maturation of geranium (Pelargonium hortorum) somatic embryos. Plant Growth Regul. 2000. Vol. 30. № 1. P. 55-60. (CA 132:234387).

315. T. D. Thomas, A. K. Bhatnagar, S. S. Bhojwani. Production of triploid plants of mulberry (Morus alba L) by endosperm culture. Plant Cell Rep. 2000. Vol. 19. № 4. P. 395-399. (CA 133:102062).

316. M. Singh, U. Jaiswal, V. S. Jaiswal. Thidiazuron-induced shoot multiplication and plant regeneration in bamboo (Dendrocalamus strictus Nees). J. Plant Biochem. andBiotechn.ology.2001. Vol. 10. №2. P. 133-137. (CA 136:51176).

317. K. Hosokawa, M. Nakano, Y. Oikawa, S. Yamamura. Adventitious shoot regeneration from leaf, stem, and root explants of commercial cultivars of Gentiana. Plant Cell Rep. 1996. Vol. 15. № 8. p. 578-581. (CA 125:214756).

318. Y. Mohamed-Yasseen, W. E. Splittstoesser. Regeneration of soybean Glycine max (L. ) Merr. . from the seedling apex, stem node, cotyledonary node and cotyledons. PGRSA Q. 1990. Vol. 18. № 4. P. 203-210. (CA 115:129914).

319. S. Jelaska, N. Bauer, E. Kosor, D. Leljak-Levanic. Efficient shoot organogenesis of begonia (Begonia rex Putz.) induced by thidiazuron. Acta Botanica Croatica. 2001. Vol. 60. № 2. P. 157-168. (CA 136:33269).

320. M. C. San-Jose, A. Ballester, A. M. Vieitez. Effect of thidiazuron on multiple shoot induction and plant regeneration from cotyledonary nodes of chestnut. J. Horticultural Science & Biotechnology. 2001. Vol. 76. № 5. P. 588-595. (CA 136:33262).

321. B. N. S. Murthy, S. J. Murch, P. K. Saxena. Thidiazuron: a potent regulator of in vitro plantmorphogenesis. In Vitro Cell. Dev. Biol.: Plant. 1998. Vol. 34. № 4. P. 267-275. (CA 130:120817).

322. C. Y. Lu. The use of thidiazuron in tissue culture. In Vitro Cell. Dev. Biol.: Plant. 1993. Vol. 29P. № 2. P. 92-96. (CA 119:111222).

323. C. A. Huetteman, J. E. Preece. Thidiazuron: a potent cytokinin for woody plant tissue culture.

324. Plant Cell, Tissue Organ Cult. 1993. Vol. 33. № 2. P. 105-119. (CA 119:113307)

325. Y. Yang. Cotton defoliant TDZa. Zhiwu Shenglixue Tongxun. 1989. № 6. P. 63-64 (CA 112: 134314).

326. Патент ЕР 347377 Европа. l,2,3-Benzotliiadiazole-4-carboxylic acid derivatives as plantgrowth regulators. R. Schurter, Ciba-Geigy A.-G., Switz. Eur. Pat. Appl. 1989. 32 pp. Prior. 13.06.88. (CA 113:172020).

327. K. Audenaert, G. B. De Meyer, M. M. Hofte. Abscisic acid determines basal susceptibility of tomato to Botrytis cinerea and suppresses salicylic acid-dependent signaling mechanisms.

328. Plant Physiology. 2002. Vol. 128. № 2. P. 491-501. (CA 136:306837)

329. H. Pospieszny, H. Struszczyk. Biological activity of selected forms of chitosan. Adv. Chitin Sci. 2000. № 4. P. 75-80. (CA 133:173328).

330. R. Rohilla, U. S. Singh, R. L. Singh. Mode of action of acibenzoIar-S-methyl against sheath blight of rice, caused by Rhizoctonia solani Kuhn. Pest Management Science. 2002. Vol. 58. № 1. P. 63-69. (136:179244)

331. W. Kunz, R. Schurter, T. Maetzke. The chemistry of benzothiadiazole plant activators. Pestic. Sci. 1997. Vol. 50. № 4. P. 275-282. (CA 127:157873).

332. D. Gao. New mechanism of crop protection chemicals. Xiandai Huagong. 1999. Vol. 19. № 4. P. 15-18. (CA 131:140798).

333. K. Audenaert, G. De Meyer, M. Hofte. Involvement of abscisic acid in the response of tomatoto Botrytis cinerea. Meded.- Fac. Landbouwkd. Toegepaste Biol. Wet. (Univ. Gent). 1999. Vol. 64. №4. P. 77-81. (CA 132:149127).

334. Патент WO 9701277 Швейцария. Synergistic composition for crop protection against plant diseases. W. Ruess, G. Knauf-Beiter, R. B. Kueng, H. Kessmann, M. Oostendorp, Ciba-Geigy A.-G., Switz. PCTInt. Appl. 1997.27 pp. Prior.: 29.06.95. (CA 126:140987).

335. M. J. Stadnik, H. Buchenauer. Inhibition of phenylalanine ammonia-lyase suppresses the resistance induced by benzothiadiazole in wheat to Blumeria graminis f. sp. tritici. . Physiol Mol. Plant Pathol. 2000. Vol. 57. № 1. P. 25-34. (CA 134:83575).

336. A. M. Q. Lopez, J. A. Lucas. Effects of plant defense activators on anthracnose disease of cashew. Eur. J. Plant Pathology. 2002. Vol. 108. № 5. P. 409-420. (CA 137:366584).

337. K. Beber, B. Jarosch, G. Langen, K.-H. Kogel. Expression analysis of genes induced in barley after chemical activation reveals distinct disease resistance pathways. Mol. Plant Pathol. 2000. Vol. 1. № 5. P. 277-286. (CA 134:234380).

338. D. Wendehenne, J. Durner, Z. Chen, D. F. Klessig. Benzothiadiazole, an inducer of plant defenses, inhibits catalase and ascorbate peroxidase. Phytochemistry. 1997. Vol. 47. № 4. P.651.657. (CA 128:190497).

339. M. Orober, J. Siegrist, H. Buchenauer. Mechanisms of Phosphate-induced Disease Resistancein Cucumber. Eur. J. Plant Pathology. 2002. Vol. 108. № 4. P. 345-353. (CA 137:275904).

340. J. Siegrist, D. Glenewinkel, С. Kolle, M. Schmidtke. Chemically induced resistance in green bean against bacterial and fungal pathogens. Z. Pflanzenkrankh. Pflcmzenschutz. 1997. Vol. 104. № 6. P. 599-610. (CA 128:111832).

341. N. Benhamou, R. R. Belanger. Benzothiadiazole-mediated induced resistance to Fusarium oxysporum f. sp. radicis-Iycopersici in tomato. Plant Physiol. 1998. Vol. 118. № 4. P. 12031212. (CA 130:151085).

342. B. Lederer, O. C. Knorzer, P. Boger. Differential gene expression in plants stressed by the peroxidizing herbicide oxyfluorfen. Z. Naturforsch., C: J. Biosci. 1999. Vol. 54. № 9/10. P. 764770. (CA 131:318894).

343. A. Molina, J. Gorlach, S. Volrath, J. Ryals. Wheat genes encoding two types of PR-1 proteins are pathogen inducible, but do not respond to activators of systemic acquired resistance.

344. Molecular plant-microbe interactions. 1999. Vol. 12. № 1. P. 53-58.

345. H. Ishii, Y. Tomita, T. Horio, Y. Narusaka, Y. Nakazawa, K. Nishimura, S. Iwamoto. Induced resistance of acibenzolar-S-methyl (CGA 245704) to cucumber and Japanese pear diseases. Eur. J. Plant Pathol. 1999. Vol. 105. № 1. P. 77-85. (CA 130:348467).

346. L. Burketova, M. Sindelarova, L. Sindelar. Induced resistance to potato virus Y by benzothiadiazole. Beitr. Zuechtungsforsch. 2000. Vol. 6. № 3. P. 1-3. (CA 134:67411).

347. U. Schaffrath, F. Zabbai, R. Dudler. Characterization of RCI-1, a chloroplastic rice lipoxygenase whose synthesis is induced by chemical plant resistance activators. Eur. J. Biochem. 2000. Vol. 267. № 19. P. 5935-5942.

348. Y. Narusaka, M. Narusaka, T. Horio, H. Ishii. Induction of disease resistance in cucumber by acibenzolar-S-methyl and expression of resistance-related genes. Nippon Shokubutsu Byori Gakkaiho. 1999. Vol. 65. № 2. P. 116-122. (CA 132:21127)

349. Y. Narusaka, M. Narusaka, T. Horio, H. Ishii. Comparison of local and systemic induction of acquired disease resistance in cucumber plants treated with benzothiadiazoles or salicylic acid. Plant and cell physiology. 1999. Vol. 40. №4. P. 388-395.

350. S. V. Thomson, M. N. Brisset, R. Chartier, J. P. Paulin. Induced resistance in apple and pear seedlings to fire blight by Bion and correlation with some defense-related enzymes. DActa Hortic. 1999. Vol. 489. P. 583-588. (CA 132:147920).

351. S. V. Thomson, S. C. Gouk, J. P. Paulin. Efficacy of bion (actigard) to control fire blight in pear and apple orchards in USA, New Zealand and France. Acta Hortic. 1999. Vol. 489. P. 589-595. (CA 132:147921).

352. W. Zeller, V. Zeller. Control of fire blight with the plant activator Bion. Acta Hortic. 1999. Vol. 489. P. 639-645. (CA 132:147925).

353. M. Inbar, H. Doostdar, R. M. Sonoda, G. L. Leibee, R. T. Mayer. Elicitors of plant defensive systems reduce insect densities and disease incidence J. Chem. Ecol. 1998. Vol. 24. № 1. P.135.149. (CA 128:177201).

354. U. Schaffrath, E. Freydi, R. Dudler. Evidence for different signaling pathways activated by inducers of acquired resistance in wheat. Mol. Plant-Microbe Interact. 1997. Vol. 10. № 6. P.779.783. (CA 127:203074).

355. B. Hause, K. Voros, K.-H. Kogel, K. Besser, C. Wasternack. A jasmonate-responsive lipoxygenase of barley leaves is induced by plant activators but not by pathogens. J. Plant Physiol. 1999. Vol. 154. № 4. P. 459-462. (CA 130:323064).

356. L. Tosi, R. Luigetti, A. Zazzerini. Benzothiadiazole induces resistance to Plasmopara helianthi in sunflower plants. J. Phytopathol. 1999. Vol. 147. № 6. P. 365-370. (CA 131:98785).

357. J. Sauerborn, H. Buschmann, K. G. Ghiasi, K.-H. Kogel. Benzothiadiazole activates resistance in sunflower (Helianthus annuus) to the root-parasitic weed Orobanche cumana.

358. Phytopathology. 2002. Vol. 92. № 1. P. 59-64. (CA 136:179267).

359. L. Tosí, A. Zazzerini. Interactions between Plasmopara helianthi, Glomus mosseae and two plant activators in sunflower plants. Eur. J. Plant Pathol. 2000. Vol. 106. № 8. P. 735-744. (CA 134:248262).

360. H. R. Pappu, A. S. Csinos, R. M. McPherson, D. C. Jones, M. G. Stephenson. Effect of acibenzolar-S-methyl and imidacloprid on suppression of tomato spotted wilt Tospovirus in flue-cured tobacco. CropProt. 2000. Vol. 19. № 5. P. 349-354.

361. M. Iwata. Development of new agricultural chemicals using plant disease resistance.

362. Shokubutsu Saibo Kogaku Shirizu. 1997. P. 141-144. ( CA 129:119031).

363. D. Gao. New mechanism of crop protection chemicals. Xiandai Huagong. 1999. Vol. 19. № 4. P. 15-18. (CA 131:140798).

364. M. Hikida, S. Mitsuhashi, M. Inoue. In vitro antibacterial activity of L-105. Chemotherapy (Tokyo). 1986. Vol. 34. № 3. P. 1-16. (CA 106:81440).

365. M. Kanematsu, P. K. Chang, A. Saitoh, N. Kato, Y. Ban, T. Nishiura, H. Tokuyama. Fundamental and clinical studies on L-105 in urinary tract infections. Chemotherapy (Tokyo). 1986. Vol. 34. №. 3. P. 450-457. (CA 106:47131).

366. T. Nishino, Y. Obana, T. Goto, M. Otsuki, H. Kitagawa, K. Tanaka, R. Naka, T. Tanino. In vitro and in vivo antibacterial activity of L-105. A new semisynthetic cephem antibiotic.

367. Chemotherapy (Tokyo). 1986. Vol. 34. №. 3. P. 79-95. (CA 106:60852).

368. H. Yamagata, M. Sato, T. Sakamoto, T. Yokose, M. Katsu, S. Okui. Basic and clinical studies on L-105. Chemotherapy (Tokyo). 1986. Vol. 34. №. 3. P. 219-226. (CA 106:64247).

369. M. Nakashima, H. Hashimoto, Y. Takiguchi, A. Mizuno, K. Watanabe, K. Ueno, K. Yoshizumi. Phase-1 study of L-105. Chemotherapy. 1986. Vol. 34. №. 3. P. 133-48. (CA 106:95541).

370. J. Okada, Y. Ohno, T. Kotnase. Bacteriological evaluation of L-105. Chemotherapy (Tokyo). 1986. Vol. 34. №. 3. P. 57-63. (CA 106:64250).

371. M. Aoki, Y. Kumamoto, T. Hirose, S. Okayama, S. Sakai, A. Enatu. Experimental and clinical studies on L-105 treatment in complicated urinary tract infections. Chemotherapy. 1986. Vol. 34. №. 3. P. 394-404. (CA 106:47133).

372. К. Fukushima, Y. Adachi, К. Abe, H. Takagi, S. Takita, N. Inomata. Local irritation study of L-105 in rabbits. Yakuri to Chiryo. 1986. Vol. 14. № 6. P. 4113-4125. (CA 107:17277).397

373. Y. Harada, Y. Murakami, N. Tanaka, N. Misawa. Reproduction study of L-105 (1). Fertility study in rats. Yakuri to Chiryo. 1986. Vol. 14. № 6. P. 4061-4070. (CA 106:207258).

374. Y. Sawae, K. Okada, Y. Kumagai, T. Ishimaru, Y. Niho. Laboratory and clinical studies on L-105. Chemotherapy (Tokyo). 1986. Vol. 34. №. 3. p. 332-344. (CA 106:60851).

375. T. Yokoyama, N. Miyoshi, T. Kodama, Y. Takesue, E. Hiyama, K. Orihashi. Preclinical and clinical studies of L-105 in surgery. Chemotherapy. 1986. Vol. 34. №. 3. P. 639-645. (CA 106: 81441).

376. Y. Inokawa, N. Yamashita, H. Takei, H. Hiruma. Pharmacokinetics of L-105 in experimental animals Chemotherapy. 1986. Vol. 34. №. 3. P. 105-118. (CA 106:78233).

377. N. Yamashita, M. Mizumura, Y. Inokawa, H. Takei, M. Maeda. Distribution and excretion of 14CJL-105 in rats. Chemotherapy. 1986. Vol. 34. №. 3. P. 119-32. (CA 106:78234).

378. Y. Mori, S. Baba, H. Kinoshita, K. Suzuki, J. Shimada, T. Maruo, H. Ito. Fundamental and clinical studies of L-105 in otorhinolaryngology field. Chemotherapy. 1986. Vol. 34. №. 3. P.713.720. (CA 106:78223).

379. K. Tasaka, C. Kamei, M. Akagi, H. Akahori, K. Kitazumi. General pharmacology of cefuzoname, a broad-spectrum antimicrobial agent (1). Effects on the central nervous system. Oyo Yakuri. 1986. Vol. 32. № 1. P. 1-11. (CA 105:164542).

380. M. Konno, K. Ubukata, N. Yamashita, M. Matsushita, R. Nonoguchi. Antibacterial activity of L-105 and its affinities to penicillin-binding proteins. Chemotherapy. 1986. Vol. 34. №. 3. P. 5156. (CA 106:64251).

381. S. Goto, S. Miyazaki, M. Ogawa, A. Tsuji, Y. Kaneko, S. Kuwahara. In vitro and in vivo antibacterial activity of L-105. Chemotherapy. 1986. Vol. 34. №. 3. P. 35-50. (CA 106:60853).

382. R. Hiruma, T. Sawai. Evaluation of the (Hactamase-stability of L-105 to various types of enzymes. Chemotherapy. 1986. Vol. 34. №. 3. P. 64-68. (CA 106:99255).

383. H. Hatano, K. Wakamatsu. L-105 in the field of ophthalmology. Chemotherapy. 1986. Vol. 34. №. 3. P. 721-724. (CA 106:60757).

384. H. Matouchi, M. Takasugi. Pharmacokinetics of cefuzoname. Kagaku Ryoho no Ryoiki. 1991. Vol. 7. № 1. P. 140-145. (CA 114:220566).

385. К. Hara, F. Matsumoto. New antimicrobial agent series XXVIII: cefuzonam. Japan. J. Antibiotics. 1987. Vol. 40. № 12. P. 1953-1963.

386. M. Nagashima, S. Goto, T. Yoshida, T. Matsunaga, H. Shimohira, M. Ogawa. In vitro and in vivo activities of sulopenem compared with those of imipenem and cephalosporins. Japan. J. Antibiotics. 1996. Vol. 49. № 4. P. 303-323.

387. Патент JP 08041063 Япония. Preparation of carbapenem derivatives as antibacterials. T.

388. Koide, T. Kageyama, H. Nakai, T. Araki, T. Murakami, S. Washisaki, C. Nohara; Yamanouchi Pharma Co, Japan. Jpn. Kokai Tokkyo Koho. 1996. 46 pp. Appl.: 01.08.94. (CA 124:289107).

389. S. Sasaki, К. Nagano, Y. Kimura, Y. Jinushi, H. Nagata, K. Uotani, I. Higashiyama. Surveillance of the susceptibility of clinical isolates of various bacterial species to antibacterial agents.

390. Nippon KagakuRyoho GakkaiZasshi. 1995. Vol. 43. № 1. P. 12-26. (CA 122:235073).

391. A. N. Рае, S. Y. Kim, H. Y. Kim, H. J. Joo, Y. S. Cho, К. I. Choi, J. H. Choi, H. Y. Koh. 3D QSAR studies on new oxazolidinone antibacterial agents by comparative molecular field analysis. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. Vol. 9. № 18. P. 2685-2690.

392. Y. Sakagami, M. Mimura, K. Kajimura, H. Yokoyama, M. Linuma, Т. Tanaka, M. Ohyama. Anti-MRSA activity of sophoraflavanone G and synergism with other antibacterial agents. Lett. Appl. Microbiol. 1998. Vol. 27. № 2. P. 98-100. (CA 130:2116).

393. Патент JP 08059669 Япония. Preparation of cephem derivatives as antibacterialserythromycin. H. Tawada, A. Myake, T. Iwahi; Takeda Chemical Industries Ltd, Japan. Jpn. Kokai Tokkyo Koho. 1996.40 pp. Prior.: 13.06.94. (CA 124:342985).

394. T. Maejima, M. Inoue, S. Mitsuhashi. In vitro antibacterial activity of KP-736, a new cephem antibiotic. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1991. Vol. 35. № 1. P. 104-110.

395. Патент US 6025352 США. Preparation of cephalosporin antibiotics. I.-S. Cho, S. J. Hecker, T. W. Glinka, V. J. Lee, Z. J. Zhang; Microcide Pharm., Inc., USA. U. S. 2000. 38 pp. Appl.: 29.09.97. (CA 132:166063).

396. YakugakuZasshi. 1989. Vol. 109. № 12. P. 957-961.

397. YakugakuZasshi. 1992. Vol. 112. № 9. P. 622-637.

398. H. S. El-Kashef, B. E-Bayoumy, Т. I. Aly. Selenium heterocycles. I. Synthesis and antibacterial activity of some new 1,2,3-thia- and 1,2,3-selenadiazoles containing sulfonamides. Egypt. J. Pharm. Sci. 1986. Vol. 27. № 1-4. P. 27-35. (CA 107:175955).

399. S. R. El-Ezbawy, H. S. El-Kashef, T. A. El-Emary, A. A. Khalaf. Synthesis and antimicrobial activity of some new sulfonamides. Bull. Fac. Sci. , Assiut Univ. 1990. Vol. 19. № 2. P. 47-56. (CA 114:207148).

400. В. E. Bayoumy, A. Deeb, M. EI-Mobayed, M. A. Abd-Alla. Synthesis and antibacterial activity of some new selenadiazole- and thiadiazole-containing amino acid moieties. Egypt. J. Pharm. Sci. 1986. Vol. 27. № 1-4. P. 17-26. (CA 107:217551).

401. A. 1. Eid, A. N. Mikhail, I. M. Zakaria. Synthesis of some selena and thiadiazole derivatives of expected antibacterial activity. Egypt. J. Pharm. Sci. 1987. Vol. 28. № 1-4. P. 413-24. (CA 108:186657).

402. Патент JP 11140064 Япония. Preparation of 1,2,3-thiadiazoles and their intermediates. K.

403. Tsubata, M. Kawaguchi, K. Takagi, M. Kudo; Nihon Nohyaku Co., Japan. Jpn. Kokai Tokkyo Koho. 1999. 16 pp. Appl.: 10.11.97. (CA 131:28902).

404. T. A. Mohamed. Synthesis and biological study of some pyrrolopyridine derivatives. Bull. Fac. Sci., Assiut Univ. 1992. Vol. 21. № 1. P. 69-79. (CA 118:101862).

405. Z. M. Nofal, H. H. Fahmy, H. S. Mohamed. Synthesis and antimicrobial activity of new substituted anilinobenzimidazoles. Archives of Pharmacol Research. 2002. Vol. 25. № 3. P. 250-257. (CA 137:259859).

406. Патент US 5677318 США. Diphenyl-l,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents, and preparation thereof. С. K. Lau; Merck Frosst Canada, Inc., Can. U. S. 1997. 13 pp. Appl.: 11.07.96. (CA 127:341793).

407. Патент WO 0044359 CIllA. Use of thiadiazole derivatives for prophylactic and therapeutic treatment of infections. H. Jomaa;. Germany. PCT Int. Appl. 2000. 19 pp. Prior.: 29.12.99. (CA 133:129848).

408. Патент JP 07252242 Япония. Preparation of thiadiazole derivatives as agrochemicalfungicides. T. Kobori, T. Hiraga, S. Kondo, T. Asada, H. Tsuboi; Sagami Chem Res, Japan; Jpn. Kokai Tokkyo Koho. 1995. 5 pp. Appl.: 11.03.94. (CA 124:117326).

409. Патент JP 07233157 Япония. Preparation of thiadiazole derivatives as lipoxygenaseinhibitors. T. Kobori, M. Fujita, S. Kondo;. Sagami Chem Res, Japan. Jpn. Kokai Tokkyo Koho. 1995.7 pp. Appl.: 18 12.94. (CA 124:87023).

410. В. M. Patil, В. V. Badami, G. S. Puranik. Synthesis and biological activity of 4-(l,2r3-thiadiazol-4-yI)-3-arylsydnones. Indian J. Heterocycl. Chem. 1994. Vol. 3. № 3. P. 193-196 (CA 121:83201).

411. Y. Dong, Z. Si. Synthesis and biological activities of thiourea compounds. Yingyong Huaxue. 1995. Vol. 12. № 6. P. 62-64. (CA 124:260941).

412. Патент JP 2002114612 Япония. Simultaneous application of pesticides to rice paddies. T.

413. Uchikurohashi, T. Tashima, Y. Yamamoto, T. Otsuka, R. Yamaguchi, T. Imano; Nihon Nohyaku Co., Japan. Jpn. Kokai Tokkyo Koho. 2002. 15 pp. Appl.: 06.10.00. CA (136:305521).

414. Патент ЕР 780394 Европа. Preparation of thieno2,3-d.-l,2,3-thiazoles as agrochemical microbicides. P. Stanetty, W. Kunz;. Novartis AG, Switz. . Eur. Pat. Appl. 1997. 36 pp. Prior.: 20.12.95. (CA 127:121735).

415. Патент ЕР 690061 Европа. Preparation of thiadiazolopyridines as agrochemical microbicides. T. Maetzke; Ciba-Geigy AG, Switz. Eur. Pat. Appl. 1996. 38 pp. Prior.: 30.06.94. (CA 124:232468).

416. Патент FR 2751172 Франция. Synergistic fungicidal compositions containing a triazole derivative. P. Duvert, S. Axiotis, A. Gillet; Rhone Poulenc Agrochimie, Fr. Fr. Demande. 1998. 17 pp. Appl.: 18.07.96. (CA 128:189497).

417. G. R. Girard, W. E. Bondinell, L. M. Hillegass, K. G. Holden, R. G. Pendleton, I. Uzinskas. Tetrahydro thiadiazolo isoquinolines: synthesis and inhibition of phenylethanolamine-N-methyltransferase. J. Med. Chem. 1989. Vol. 32. № 7. P. 1566-1571.

418. R. Alonso, M. J. Camarasa, G. Alonso, F. G. De las Heras. Alkylating nucleosides. 5. Synthesis and cytostatic activity of N-ribosyl-halomethyl-1,2,3 triazoles. Eur. J. Med. Chem. 1980. Vol. 15. №2. P. 105-109.

419. F. G. De las Heras, R. Alonso, G. Alonso. Alkylating nucleosides. 1. Synthesis and cytostatic activity of N-glycosyl(halomethyl)-1,2,3-triazoles. A new type of alkylating agent. J. Med. Chem. 1979. Vol. 22. № 5. P. 496-501.

420. N. A. AI-Masoudi, Y. A. Al-Soud. New glycosyl-(carboxamide)-l,2,3-triazole-N-nucleosides: synthesis and antitumor activity. Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids. 2002. Vol. 21. № 4 &5.P. 361-375.

421. A. D. Settimo, O. Livi, G. Biagi, A. Lucacchini, S. Caselli. 1,2,3-Triazole derivatives of salicylic acid. Farmaco, Edizione Scientifica. 1983. Vol. 38. № 10. P. 725-737.

422. S. Radi, H. B. Lazrek. Synthesis and biological activity of new 1,2,3-triazole acyclonucleosides analogues of ACV. J. Chemical Res., (S). 2002. № 6. P. 264-266.

423. D. P. Jindal, R. Gupta, J. Abraham. Synthesis and biological activity of 17a-azasteroidal3,4-djtriazole Indian J. Chem., Section B: Org. Chem. Including Med. Chem. 1994. Vol. 33B. № 5. P. 499-501.

424. G. Biagi, G. Dell'omodarme, I. Giorgi, O. Livi, V. Scartoni. An 1,2,3-triazole derivative bioisoster of a potent in vitro prostaglandin synthesis inhibitor: preparation and biological activity. Farmaco. 1992. Vol. 47. № 1. P. 91-98.

425. O. Livi, G. Biagi, V. Scartoni, F. Andreini, M. R. Mazzoni. Modification of the 1,2,3-triazole ring present in an effective inhibitor of the prostaglandin synthesis. Actualites de Chimie Therapeutique. 1988. № 15. P. 333-336.

426. G. Biagi, O. Livi, V. Scartoni, E. Verugi. 1,2,3-TriazoIes: structural changes on two effective inhibitors of prostaglandin synthesis in vitro. Farmaco, Edizione Scientifica. 1988. Vol. 43. № 7-8. P. 597-611.

427. G. Biagi, O. Livi, A. Da Settimo, A. Lucacchini, M. R. Mazzoni, P. L. Barili. 4-(4-Pheny!substituted)-l^^-triazolacetic acid derivatives as in vitro inhibitors of prostaglandin synthesis.

428. Farmaco, Edizione Scientifica. 1985. Vol. 40. № 2. P. 73-85.

429. A. H. L. Chow, F. C. K. Chiu, L. A. Damani, P. K. Kadaba. Triazolines 34. Structure and stability relationships of novel A2-l,2,3-triazoJine anticonvulsants. Pharmaceutical Research. 1996. Vol. 13. № l.P. 179-182.

430. K. Dabak, O. Sezer, A Akar, O. Anaç. Synthesis and investigation of tuberculosis inhibition activities of some 1,2,3-triazole derivatives. Eur. J. Med. Chem. 2003. Vol. 32. № 2. P. 215-218.

431. A. Carta, P. Sanna, M. Palomba, L. Vargiu, M. La Colla, R. Loddo. Synthesis and antiproliferative activity of 3-aryl-2-(lH-benzotriazol-l-yl)acrylonitriles. Part III. Eur. J. Med. Chem. 2002. Vol. 37. № 11. P. 891-900.

432. P. Sanna, A. Carta, M. E. R. Nikookar. Synthesis and antitubercular activity of 3-aryl substituted-2-(l#(2//)benzotriazol-l(2)-yl)acrylonitriles. Eur. J. Med. Chem. 2000. Vol. 35. № 5. Pages 535-543.

433. G. Biagi, I. Giorgi, O. Livi, V. Scartoni, L. Betti, G. Giannaccini, M. L. Trincavelli. New 1,2,3-triazolol,5-a.quinoxalines: synthesis and binding to benzodiazepine and adenosine receptors. II. Eur. J. Med. Chem. 2002. Vol. 37. № 7. P. 565-571.

434. B. Baragatti, G. Biagi, V. Calderone, I. Giorgi, O. Livi, E. Martinotti, V. Scartoni. Triazolyl-benzimidazolones and triazolyl-benzotriazoles: new potential potassium channel activators.

435. П. Eur. J. Med. Chem. 2000. Vol. 35. № 10. P. 949-955.

436. G. Biagi, V. Calderone, I. Giorgi, O. Livi, V. Scartoni, B. Baragatti, E. Martinotti. 5-(4'-Substituted-2'-nitroanilino)-l,2,3-triazoles as new potential potassium channel activators. I.

437. Eur. J. Med. Chem. 2000. Vol. 35. № 7-8. P. 715-720.

438. O. A. Phillips, E. E. Udo, A. A. M. Alic, N. AI-Hassawi. Synthesis and Antibacterial Activity of 5-Substituted Oxazolidinones. Bioorgcmic&Med. Chem. 2003. Vol. 11. № 1. P. 35-41.

439. G. L'abbé. Molecular Rearrangements of Five-Membered Ring Heteromonocycles J.

440. Heterocyclic Chem. 1984. Vol. 21. P. 627-638.

441. D. М. Birney. Further Pseudopericyclic Reactions: An ab Initio Study of the Conformations and Reactions of 5-Oxo-2,4-pentadienaI and Related Molecules. J. Org. Chem. 1996. Vol. 61. № l.P. 243-251.

442. Общая органическая химия. Пол ред. Д. Бартона и УД. Оллиса. Т. 4. М.: Химия. 1983. С.728.

443. В. Ю. Гусев, А. В. Радушев, Г.В. Черпова, А. Е. Леснов. В. И. Карманов. Исследования в ряду гидразидов алифатических кислот. ЖОрХ. 1998. Т. 68. № 10. С. 1674-1701.

444. J. Hine, M. Hine. The Relative Acidity of Water, Methanol and Other Weak Acids in Isopropyl Alcohol Solution. J. Am. Chem. Soc. 1952. Vol. 74. № 21. P. 5266-5271.

445. C. L. Perrin, J. D. Thoburn. Mechanism of E/Z stereoisomerization of imidate anions. J. Org. Chem. 1989. Vol. 54. № 4. P. 764-767.

446. E. N. Marvell. Thermal Electrocyclic Reaction. New York: Wiley-lnterscence. 1980. P. 365.

447. A. R. Katritzky, J. M. Lagowski. Stucture of Five-membered Rings with Two or More Heteroatoms. In Comprehesnsive Heterocyclic Chemisrty II. Part 4A. Oxford: Pergamon Press. 1986. P. 4-123.

448. S. Sklenak, Y. Apeloig, Z. Rappoport. Calculated pA"Kn0| Values for Enols of Carboxylic Acid Derivatives HC=C(OH)X (X = OH, NH2, NMe2, OMe, OCHO, F, CI, Br). J. Am. Chem. Soc. 1998. Vol. 126. № 40. P. 10359-10364.

449. S. Scheiner, L. Wang. Hydrogen bonding and proton transfers of the amide group. J. Am.

450. Chem. Soc. 1993.Vol. 115. № 5. P. 1958-1963.

451. M. N. Nguyen, Т. К. Ha, R. A. M. O'Ferrall. An ab initio study of the cyclization and rearrangement of vinyl-, imidoyl-, and formylketene. J. Org. Chem. 1990. Vol. 55. № 10. P.3251-3256.

452. A. D. Becke. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior. Phys. Rev. 1988.Vol. 38. P. 3098 -3100.

453. A. D. Becke. Density-functional thermochemistry. HI. The role of exact exchange. J. Chem. Phys. 1993.Vol. 98. P. 5648-5652

454. В. А. Бакулев, H. Ю. Бирючева, В. А. Пичко. Исследование механизма гетероциклизации 1-гетеробутадиенилкетенов методами МЧПДП/З, МПДП и AMI. ХГС. 1997. № 1. С. 113120.

455. V. A. Bakulev, Yu. Yu. Morzerin, Yu. Yu. Shafran, V. S. Mokrushin. Tandem pseudopericyclic processes in the cyclization of a-diazonitriles to 5-Halo-l,2,3-triazoles. Scope and limitations. ARKIVOC. 2002. Part (viii). P. 166- 179.

456. C. L. Perrin, J. D. Thoburn, A. J. Kresge. Secondary kinetic isotope effects in carbon-nitrogen rotation of amides. J. Am. Chem. Sbc.1992.Vol. 114. № 23. P. 8800-8807.

457. B. G. Cox. Modern Liquid Phase Kinetics.Oxford: University press. 1994. P.83.

458. Martin, D. J. Fox, T. Keith, M. A. Al-Laham, C. Y. Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, P. M. W. Gill, В. Johnson, W. Chen, M. W. Wong, С. Gonzalez, and J. A. Pople. Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 2003. ^^

459. G. L'abbé, M. Bruynseels, M. Beenaerts, A. Vandendriessche, P. Delbeke, S. Toppet. Synthesis of l-Amino-5(Substituted)Amino-l,2,3-Triazoles. Bull. Soc. Chem. Belg. 1989. Vol. 98. P. 343348.

460. S2> M. Regitz. Diazoalkane: Eigenshaften und Synthesen. Stuttgart: Thieme. 1977. 359 s.

461. V. A. Bakulev, E. V. Tarasov, Yu. Yu. Morzherin, I. Luyten, S. Toppet, W. Dehaen. Synthesis and Study of the Rearrangements of 5-(l ,2,3-Triazol-4-yl)-l ,2,3-thiadiazoles. Tetrahedron. 1998. Vol. 54. № 29. P. 8501-8519.

462. В. А. Бакулев, M. Ю. Колобов, В. С. Мокрушин. Синтез н направление циклизации производных 2-диазомалондиамида. Новая перегруппировка 5-гидрокси-1,2,3-триазол-4-карбоксамндов. ХГС. 1992. № 9. С. 12081213.

463. М. Ю. Колобов, В. А.Бакулев, В. Г. Карцев. Перегруппировка 5-гидрокси-1-(4-толил)-4-¡Ч-метилкарбамонл-1,2,3-триазола в 5-гндроксн-1-метил-4-№(4-толнл)карбамоил-1,2,3-триазол. Изв. АН, сер.хим. 1989. № 12. с. 2875-2877.

464. Г. А. Газиева, А. Н. Кравченко, О. В. Лебедев. Сульфамиды в синтезе гетероциклических соединений. Успехи химии. 2000. Vol. 69. № 3. С. 239-248.

465. Y. Yanagisawa, Y. Hirata, Y. Ishii. Studies on histamine H2 receptor antagonists. 2. Synthesis and pharmacological activities of N-sulfamoyl and N-sulfonyl amidine derivatives. J. Med. Chem. 1987. Vol. 30. № 10. P. 1787 1793.

466. Y.-W. Xu, G.-S. Zhao, C.-G. Shin, H.-C. Zang, C.-K. Lee, Y. S. Lee. CafTeoyl naphthalenesulfonamide derivatives as HIV integrase inhibitors. Bioorganic&Med. Chem. 2003. Vol. 11. № 17. P. 3589-3593.

467. J.-Y. Winum, A. Casini, F. Mincione, M. Starnotti, J.-L. Montero, A. Scozzafava, С. T. Supuran.

468. Carbonic anhydrase inhibitors: N-(p-sulfamoylphenyl)-a-D-glycopyranosylamines as topically acting antiglaucoma agents in hypertensive rabbits. Bioorganic&Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14. № l.P. 225-229.

469. A. T. Lebedev, V. A. Bakulev, M. Yu. Kolobov. Mass-spectra of N-aryl-aminosulphon-ylcarbethoxydiazoacetamides. Organic mass spectrometry. 1991. Vol. 26. P. 789-792.

470. Yu. Yu. Morzherin, V. A. Bakulev, Yu. A. Rozin. Synthesis and cyclization of N-sulfonyl diazomalonamides. ECHET-98.1998. Article 027. ftittp://www.ch.ic.ac.uk/ectoc/echet98/pub/027).

471. Ю. Ю. Моржерин, Ю. А. Розин, Е. А. Воробьева, В. А. Бакулев. Синтез и свойства 1-арилсульфонил-1ДЗ-триазол-5-олатов. ХГС. 2001. № 5. С. 612-618.

472. W. Sander, A. Kirschfeld, М. Halupka. Matrix Isolation of Diphenylsulfene and Diphenyl-asultine. J. Am.Chem. Soc. 1997. Vol. 119. № 5. P. 981-986.

473. M. Ю. Колобов, Ю. Ю. Моржерин, В. А. Бакулев, В. С. Мокрушин. Синтез, исследование направления циклизации и реакционной способности a-диазоимидолатов. ХГС. 1991. № 11. С. 1521-1527.

474. Ю. Ю. Моржерин, Ю. А. Розин, Е. А. Савельева, В. А. Бакулев. Тройное равновесие N-тозил-!Ч'-арнлдиазомалоним11долатов, 1-тознл-1,2,3-триазол-5-олатов и 1-арил-1,2,3-триазол-5-олатов. ХГС. 2003. № 2. С. 196 201.

475. The Chemistry of Enols. Z. Rappoort, eds. New York: Wiley. 1990.

476. P. O'Neill, A. F. Hegarty. Regiospecificity in the alkylation of ester enolates: synthesis of sterically hindered diarylketene acetals. J. Org. Chem. 1987. Vol. 52. № 10. P. 2113 2114.

477. J. Frey, Z. Rappoport. Observation of an Amide Enol of Bis(2,4,6-triisopropylphenyI)acetic

478. Acid. J. Am. Chem. Soc. 1996. Vol. 118. № 16. P. 3994 3995.

479. Y. X. Lei, G. Cerioni, Z. Rappoport. Stable Enols of Carboxylic Esters. The Poly(methoxycarbonyl)cyclopentadiene Systems. J. Org. Chem. 2000. Vol. 65. № 13. P. 40284038.

480. J. K. Mukhopadhyaya, S. Sklenak, Z. Rappoport. Enols of Carboxylic Acid Amides with p-Electron-Withdrawing Substituents. J. Am. Chem. Soc. 2000. Vol. 122. № 7. P. 1325 1336.

481. Y. Chiang, A. J. Kresge, V. V. Popik, N. P. Schepp. The Mandelic Acid Keto-Enol System in Aqueous Solution. Generation of the Enol by Hydration of Phenylhydroxyketene and Phenylcarboxycarbene. J. Am. Chem. Soc. 1997. Vol. 119. № 42. P. 10203 10212.

482. A. Rios, Т. L. Amyes, J. P. Richard. Formation and Stability of Organic Zwitterions in Aqueous Solution: Enolates of the Amino Acid Glycine and Its Derivatives. J. Am. Chem. Soc. 2000. Vol. 122. № 39. P. 9373 9385.

483. T. L. Amyes, J. P. Richard. Determination of the pKa of Ethyl Acetate: Bronsted Correlation for Deprotonation of a Simple Oxygen Ester in Aqueous Solution. J. Am. Chem. Soc. 1996. Vol. 118. № 13. P. 3129-3141.

484. A. Rios, J. P. Richard. Biological Enolates: Generation and Stability of the Enolate of N-Protonated Glycine Methyl Ester in Water. J. Am. Chem. Soc. 1997. Vol. 119. № 35. P. 8375 -8376.

485. Y. Chiang, E. A. Jefferson, A. J. Kresge, V. V. Popik, R.-Q. Xie Conjugate addition of water to a-carbonylcarbenes. J. Phys. Org. Chem. 1998. Vol. 11. №8-9. P. 610-613

486. A. J. Kresge, A. J. Lough, V. V. Popik. 2-Hydroxy-N-methylcyanoacetamide. Acta Cryst. Section C. 1999. C. 55. IUC9900140.

487. Vol. 123. № 11. P. 2681-2682.

488. C. Hansch, A. Leo, R. W. Tail. A survey of Hammett substituent constants and resonance and field parameters. Chem. Rev. 1991. Vol. 91. № 2. P. 165 195

489. Ю. Ю. Моржерин, E. В. Тарасов, В. А. Бакулев. Нуклеофильное замещение в 1,2,3-тиадиазолах. ХГС. 1994. № 4. С. 554-559.

490. S. Coen, B. Ragonnet, C. Vieillescares, J. P. Roggero. Reactivity of conjugated enaminothioamides toward actived acetylenic compounds. Heterocycles. 1985. Vol. 23. P. 1225-1228.

491. В. А. Бакулев, В. С. Берсенева, Н. Ю. Бирючева. Два направления гетероциклизации тиокарбамоилпиримидиний(изохниолиний)илидов при взаимодействии с эфирами ацетиленкарбоновых кислот. ХГС. 1993. № 12. С. 1688-1691.

492. Ю. Ю. Моржерин, M. Ф. Костерина, В. С. Берсенева, В. Дехаен, В. А. Бакулев. E-Z-изомеризация 2-метилентиазолидин-4-онов. Изв. АН, сер. хим. 2002. № 7. С. 1194-1198.

493. М. Ф. Костерина, Ю. Ю. Моржерин, А. В. Ткачев, Т. В. Рыбалова, Ю. В. Гатилов, В. А. Бакулев. Реакция N^i-диалкилтноацетамндов с эфирами ацетилендикарбоновой кислоты. Изв. АН, сер. хим. 2002. № 5. С. 604-608.

494. R. M. Acheson, J. D. Wallis. Addition reactons of heterocyclic compounds. Part 74. Products from dimetyl acetylendicarboxylate with thiouria, thioamide and guanidine derivatives. J.

495. Chem. Soc., Perkin Trans.I. 1981. P. 415-422.

496. Organi&cBiomol. Chem. 2003. № 1. P. 134-139

497. V. A. Bakulev, Yu. Yu. Morzherin, L. Atovmjan, Z. Aliev. New Data on the Tautomeric Structure of 5-Mercapto-lH-l,2,3-triazoles: 13C NMR and X-ray Studies. Bull. Soc. Chim. Belg. 1993. Vol. 102. № 1. P. 1-2.

498. Т. В. Глухарева, Jl. В. Дюдя, Ю. Ю. Моржерин. Трансформация 5-гидразино-1,2,3-тиадиазолов под действием хлористого тионила. Достижения в органическом синтезе. Екатеринбург, УрО РАН, 2003, С.74-81

499. К. Райхардт. Растворители и эффекты среды в органической химии. М.: Мир. 1991. С.763.

500. Т. В. Глухарева, JI. В. Дюдя, Ю. Ю. Моржерин, А. В. Ткачев, В. А. Бакулев. Взаимодействие 5-гидразоно-1,2,3-тиадиазолов с толуолом и ксилолом в присутствии PC1S ХГС. 2003. № 1. С. 134-136.

501. S. Valiyaveettil, J. F. J. Engbersen, W. Verboom, D. N. Reinhoudt. Synthesis and complexation studies of neutral anion receptors. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993. Vol. 32. P. 900-901.

502. Yu. Yu. Morzherin, D. Rudkevich, W. Verboom, D. N. Reinhoudt. Chlorosulfonylated calix4.arenes; precursors for neutral anion receptors. J. Org. Chem. 1993. Vol. 58. № 26. P.7602 7605

503. C. Jaime, J. De Mendoza, P. Prados, P. M. Nieto, C. Sanchez. Carbon-13 NMR chemical shifts. A single rule to determine the conformation of calix4.arenas. J. Org. Chem. 1991. Vol. 56. № 10. P. 3372-3376.

504. W. Verboom, S. Datta, Z. Asfari, S. Harkema, D. N. Reinhoudt. Tetra-O-alkylated calix4.arenes in the 1,3-alternate conformation. J. Org. Chem. 1992. Vol. 57. № 20. P. 5394 -5398.

505. R. B. Humer, C. D. Johnson. The Chemistry of functional groups. The chemistry of amides. J.

506. Zabisky, eds. London: Intersciencs publishers. 1970. P. 186-197.

507. О. А. Салимовская, Ю. Ю. Моржерин. ипсо-Хлорсульфирование пара-трет-бутилкаликс4.ареиа. "Достижения в органическом синтезе". Екатеринбург: УрО РАН. 2003. С.153-155.

508. M. Мудцер. Введение в мембранную технологию. М.: Мир. 1999. 513 с.

509. Е. Ф. Данкова, В. А. Бакулев, Ю. Ю. Моржерин. Исследование направления циклизации малондитиоамидов как метод изучения реакционной способности а-диазотиоацетами-дов. ХГС. 1992. № 8. С. 1106-1112.

510. Ю. Ю. Моржерин, В. А. Бакулев, Е. Ф. Данкова, В. С. Мокрушиню Изучение закономерностей перегруппировок 5-амино-1,2,3-тиадиазол-4-карботиоамидов. ХГС. 1994. № 4. С. 548 554.

511. А. Т. Лебедев, В. Е. Шевченко, А. Г. Казарян, В. А. Бакулев, Ю. М. Шафран, М. Ю. Колобов, В. С. Петросян. Масс-спектрометрическое изучение изомерных 5-амино-1,2,3-тиадиазолов и 5-меркапто-1,2,3-триазолов. ХГС. 1987. № 5. С.681-689.

512. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика. М.: Мир. 1976. С. 541.

513. Л. Титце, Т. Айхер. Препаративная органическая химия. М.: Мир. 1999. С. 704.

514. Ю. Ю. Моржерин, Ю. М. Шафран, В. А. Бакулев. Синтез 1-хлоро-4Н-1,2,3-тиадиазолнна. ХГС. 1994. № 4. С. 568 -569.

515. Т. В. Глухарева, Ю. Ю. Моржерин, В. С. Мокрушин, А. В. Ткачев, В. А. Бакулев. Удобный подход к синтезу 1,2гЗ-триазол-4-карботиоамидов. ХГС. 2000. № 5. С. 707 708.

516. Патент WO 9948370 Европа. Synergistic fungicide mixtures comprising oxime ether derivatives. K. Schelberger, T. Grote, H. Sauter, E. Ammermann, G. Lorenz, S. Strathmann, BASF AG, Germany. PCTInt. Appl. 1999. 32 pp. Prior.: 24.04.98. (CA 131:239158).

517. О. Ю. Субботина, Т. В. Глухарева, Ю. Ю. Моржерин, В. А. Бакулев. Перегруппировка Корнфорта как тандем нсевдоиерициклических реакций. "Достижения в органическом синтезе". Екатеринбург: УрО РАН. 2003. С. 162-168

518. МОРАС 93, Revision 2. Frank J. // Seiler Research Laboratory, U.S. Air Force Academy, Colorado Springs, CO 80840-6528.

519. O. Zimmer, T. Echter, U. Merkle, H. Meier. Bromination and dehydrobromination in the side chains of 1,2,3-thiadiazoles. Liebigs Ann. Chem. 1982. № 4. P. 683-698.

520. A. Padwa, Yu. Kulkami, Z. Zhang. Reaction of Carbonyl Compounds with Etyl Lithiodiazoacetate. Studies Dealing with the Rhodium (П) catalyzed Behavior of the Resulting Adducts. J. Org. Chem. 1990. Vol. 55. №13. P. 4144-4153.

521. Патент DE 3643655 Германия. Synergistic defoliant ternary mixtures containing urea derivatives. R. Rusch, Schering A.G., FRG. Ger.Offen. 1988, 5 pp. Appl.: 18.12.86. (CA 110:19858x).

522. O. Meth-Cohn, H. J. Suschitzk. Heterocycles by Ring-Closure of o-Substituted t-Anilines (The t-Amino Effect). Adv. Heterocycl. Chem. 1972. Vol. 14. P. 114-211.

523. Т. В. Глухарева, Ю. Ю. Моржерин, В. С. Мокрушин. Восстановительное элиминирование аминогруппы в 5-диалкиламино-4-нитроимидазоле. ХГС. 2000. № 1. С. 114 115.

524. О. Meth-Cohn. The Tertiary-Amino Effect Heterocycles by Closure of Ortho-Substituted t-Anilines. Adv. Heterocycl. Chem. 1996. Vol. 65. P. 1-39

525. W. Verboom, D. N. Reinhoudt. 7>rf-amino effect in heterocyclic synthesis. Ring closure reactions of AVV-dialkyl-l,3-dien-l-amines. Ree. Trav. Chim. Pay-Bas. 1990. Vol. 109. № 5. P. 311-324.

526. Т. В. Глухарева, E. В. Дьяченко, Ю. Ю. Моржерин. Синтез спиропроизводных пнрроло(1Д-а.хинолина. ХГС. 2002. № 11, с.1610-1611

527. Е. В. Дьяченко, Т. В. Глухарева, Ю. Ю. Моржерин. Синтез спиропиримидин-5,4'-пирроло[1,2-а.хинолин]-2,4,6-трнонов.ЛТ'С. 2003. № 11, с. 1737-1738.

528. Т. В. Глухарева, Ю. Ю. Моржерин, Е. А. Савельева, Ю. А. Розин, А. В. Ткачев, В. А. Бакулев. Тандем перегруппировок Корнфорта 4-(1,2,3-триазол-1-ил)имино-1,2,3-тнадназола. Изв. АН, сер. хим. 2001. № 2. С. 258 261.

529. В. А. Бакулев, Е. Ф. Данкова, В. С. Мокрушин. Гетероциклизацня соединений, содержащих дназо- и цианогруппы. Реакции амидов 2-диазо-2-цнаноуксусной кислоты с P4Sio и реактивом Лавессона. ХГС. 1987. № 5. С. 845-849.

530. М. Regitz. Transfer of diazogroups. Newer methods of preparative organic chemistry. Ed. W. Foerst. Verlag Chem. g. M. В. H. Weinheim: Acad. Press. 1977. P. 201.

531. M. Regitz, A. Liedhegener. Reaktionen CH-aktiver Verbindungen mit Aziden. XVII. Synthetes von 4-Acyl-5-alkyl (bzw. Aryl) amino-l,2,3-thiadiazolen durch Diazogruppenubertragung. Ann. 1967. Bd. 110. S. 118-183.

532. A. S. Barley. Reactions of some sulphurcontaining indoles with arenesulphonyl azides. J. Chem. Soc. Perkin 1. 1974. Vol. 20. P. 2382-2385.

533. M. Regitz. Transfer of diazogroups. The chemistry of diazonium and diazo groups. Ed. S. Patai. New Yourk:John @Sons. 1978. 694 p.

534. A. R. Katritzky, D. O. Tymoshenko, G. N. Nikonov. Novel Nucleophilic 5-Substitution Route to 1,2,3-Thiadiazoles. J. Org. Chem. 2001. Vol. 66. № 11. P. 4045-4046.

535. Э. Шредер, К. Любке. Пептиды. M.: Мир. 1967. T. 1. С. 158.

536. L. Bonsignore, F. Cottiglia, A. M. Maccioni, D. Secci, S. V. Lavagna. Synthesis of coumarin-3-O-acylisoureas by dicyclohexylcarbodiimide. J. Heterocycl. Chem. 1995. Vol. 32. P. 573-577.

537. G. L'abbé, J. P. Dekerk, M. Deketele. A 1,2,3-Thiadiazole 1,2,3-Triazole Rearrangement. J.

538. Chem. Soc. Chem. commun. 1983. № 10. P. 588-589.

539. P. Demaree, M. Doria, M. Muchowski. Five-Membered Heterocyclic Thienes. Part 7(1,2). 1,2,3-Thiadiazole-S-thiolates. J. Heterocycl. Chem. 1978. Vol. 15. № 8. P. 1295-1298.

540. G. L'abbé, L. Bastin, D. Vlieghe, L. Meervelt. Reactions of methylated 5-chloro-l,2,3-thiadiazolium salts with cyc!oheane-l,3-diones: X-ray crystal structure analysis of the thiapentalenic products. J. Chem. Soc. Perkin Transi. 1993. P. 3051-3053

541. Ю. Ю. Моржерин, E. В. Тарасов, В. А. Бакулев. С-Нуклеофильное замещение в 1,2,3-тиадиазолах. ХГС. 1995. № 12. С. 1697-1698.

542. E. V. Tarasov, Yu. Yu. Morzherin, S. Toppet, W. Dehaen, V. A. Bakulev. C-Nucleophilic substitution of 5-halo-l ,2,3-thiadiazoles as an approach to fused 1,2,3-thiadiazoles. J. Chem.

543. Res. 1997. №11. (S) P. 396-397.

544. H. Takahata, K. Yamabe, T. Yamazaki. Lithio-ketene-SJV-acetals: new synthesis of multifunctionalized 2-pyridones. Synthesis. 1986. № 12. P. 1063-1065.

545. А. Г. Немазанный, Ю. M. Воловенко, Т. А. Силаева, M. Ю. Корнилов, Ф. С. Бабичев. 3-Амино-4-арил(2Н)-изохинолоны. ХГС. 1991. №3. С. 378-380.

546. A. Nemazany, N. Haider. A new and efficient rout to amino derivatives of 1,6.- and [2,7]naphthyridones. J. Heterocycl. Chem. 1997. Vol. 34. P. 397-400.

547. Ав. cb. 4860115 СССР. Синтез 1-метилциано-2,4-динитробензола. Ельцов А.В., Фролова Т.Н., Захс Э.Р. БИ. 1975. Т. 52. № 36. С.61-62. Заявл. 01.04.74.

548. Е. A. Coulson, J. В. Ditham. A new synthesis of 3:5-lutidine. J. Chem. Soc. 1957. P. 356-358.

549. N. J. McCorkindale, D. S. Magrill, J. L. C. Wright. Novel homophthalimide (isoquinoline-1,3-dione) derivatives obtained by addition-cyclisation reaction of nova-2,7-diynedioic acid derivatives with methilamine. J. Chem. Soc (C). 1971. P. 3620-3626.

550. V. A. Bakulev, E. V. Tarasov, Yu. Yu. Morzherin, S. Toppet, W. Dehaen. Domino-Type Rearrangements in conjugated 5-(l ,2,3-triazol-4-yl) 1,2,3-thiadiazoles. Bull. Soc. Chim. Belg. 1997. Vol. 106. № 9-10. P. 643-644.

551. H. Zollinger. Diazo Chemistry П. Aliphatic, Inorganic and Organomettalic Compounds.

552. Weinheim: VCH Verlagsgesellschaft mbH. 1995. P. 522.

553. Т. А. Апексеенко, Т. С. Бажбеук-Меликова, О. В. Зеленская, В. А. Козинский. Соли 2-арил-1,2,3-тиадназолия. ХГС. 1989. № 11. С. 1550-1551.

554. Т. В. Глухарева, JI. В. Дюдя, Ю. Ю. Моржерин. Трансформация 5-гидразино-1,2,3-тиадиазолов под действием жлористого тионвла. "Достижения в органическом синтезе". Екатеринбург: УрО РАН. 2003. С. 74-81.

555. Е. С. Taylor, Е. Е. Garcia. Synthesys of some l,2,3-thiadiazoIo5,4-d.pyrimidines and pyrimido[4,5-b][l,4]thiazines. J. Heterocycl. Chem. 1968. Vol. 29. №8. P. 2121-2122.

556. В. В. Межерицкий, E. П. Олехнович, С. M. Лукьянов. Ортоэфиры в органическом синтезе. Ростов-на-Дону: Изд. Ростовского Университета. 1976. С.140-145.

557. Е. В. Тарасов, Ю. Ю. Моржерин, Н. Н. Волкова, В. А. Бакулев. Синтез 1,2,3-тиадиазоло4,5^.пиримидинов. ХГС. 1996. № 8. С. 1124-1127.ш Е. Hymans. l,2,3-Thiadiazolo5,4-d.pyrimidin-4(4H)ones. J. Heterocycl. Chem. 1976. Vol. 13. P. 1141-1144.

558. В. Г. Андрианов, E. H. Рожков, А. В. Еремеев. Реакции циклизации 4-аминофуразан-З-карбоксамидокснмовю ХГС. 1994. №4. С. 534-538.

559. Ю. М. Шафран, В. А. Бакулев, В. А. Шевырин. Аномальная перегруппировка 1,2,3-тиадиазолов в 1,2,3-триазолы. ХГС. 1993. № 6. С. 840-846.

560. М. Ю. Колобов. Синтез и свойства 4-карбонилпроизводных 1,2,3-триазола и -тиад иазола. Дисс,. канд. хим. наук. Свердловск: УПИ. 1989. 210 с.

561. С. W. Whitekead. The reactions of ortoesters with ureas. A new synthesis of pyrimidines. J.

562. Am. Chem. Soc. 1953. Vol. 75. № 3. P. 671-675.

563. H. Wamhoff. 1,2,3-Triazoles. Comprehensive Heterocyclic Chemistry/ Ed. by Katritzky A. R. and Rees C. Oxford: Pergamon Press. 1984. Vol. 5. Ch. 4.11. P. 350.

564. J. Med. Chem. 2003. Vol. 46. № 15. P. 3333 3341

565. W. D. Ollis, S. P. Stanforth, C. A. Ramsden. Heterocyclic mesomeric betaines. Tetrahedron. 1985. Vol. 41. № 12. P. 2239-2329

566. T. K.Finley, J. A. Montgomery. Triazoles: 1,2,3. i The Chemistry of Heterocyclic Compounds. E. C. Taylor, A. Weissberger, Eds. New York: John Wiley & Sons Inc. 1980. Vol. 39. 157-164

567. S. Araki, H. Hattori, H. Yamamura, M. Kawai. Synthesis of New Tricyclic Mesoionic Amides via Photochemical Conversion of a 5-Azido-l-mesityl-3-phenyltetrazolium Salt. J. Heterocycl. Chem. 2000. Vol. 37. № 5. P. 1129-1134.

568. Z. Rachid, A. Katsoulas, F. Brahimi, B. J. Jean-Claude. Synthesis of pyridinopyrinenetriazene conjugates targeted to abl tyrosine kinase. Bioorganic&Med. Chem. Lett. 2003. Vol. 13. № 19. P. 3297-3300.

569. Ю. И. Нейн, Ю. Ю. Моржерин, Ю. И. Розин, В. А. Бакулев. Синтез 1,2,3.триазоло[1,5-а]пиразинио-3-олата. ХГС. 2002. № 9. с. 1302-1304.

570. Ю. И. Нейн, Ю. Ю. Моржерин. Синтез 1-алкил-3-фенил-1ДгЗ-триазолий-4-олатов.

571. Достижения в органическом синтезе". Екатеринбург: УрО РАН. 2003. С. 115-118

572. М. Begtrup, С. Pedersen. The methylation of some 5-hydroху-1Д^-triazoles. Acta Chem. Scand. 1965. Vol. 19. № 9. P. 2022-2026.

573. M. Begtrup, C. Pedersen. Studies on methylated 1,2,3-triazoles. П. Acta Chem. Scand. 1966. Vol. 20. №6. P. 1555-1560.

574. M. Begtrup. Studies on methylated 1,2,3-triazoles. VI. Preparation of 2-methyl substituted 4-hydroxy-1,2,3-triazoles. Acta Chem. Scand. 1969. Vol. 23. № 6. P. 2025-2030 (1969).

575. M. Begtrup, C. Pedersen. Studies on methylated 1,2,3-triazoles. V. Preparation of 5-substituted l-alkyl-4-hydroxy-l ,2,3-triazoles. Acta Chem. Scand. 1969. Vol. 23. № 4. P. 10911100.щ

576. М. Begtrup. Reaction between azolium salts and nucleophilic reagentd. VII. The preparation and properties of 1,3-disubstituted 4-methylthio-l,2,3-triazolium salts. Acta Chem. Scand. 1971. Vol. 25. № 9. P. 3500-3508.

577. M. Begtrup. 'H- and ,3C-NMR spectra of phenyl-substituted azole derivatives. II. A conformational study. Acta Chem. Scand. 1974. Vol. 28. № 1. P. 61-67.

578. M. Begtrup, C. Pedersen. Studies on methylated 1,2,3-triazoles. III. Acta Chem. Scand. 1967. Vol. 21. №3. P. 633-640.

579. M. Begtrup. 13C-NMR spectra of Phenyl-substituted azoles: a conformational study. Acta Chem. Scand. 1973. Vol. 27. № 8. P. 3101-3110.

580. G. L'abbe, P. Delbeke, G. van Essche, I. Luyten, K. Verkauteren, S. Toppet. On the tautomeric Structure of 5-hydroxy- and 5-mercapto-lH-l,2,3-triazoles: 13C NMR analysis. Bui Soc.

581. Chim. Belg. 1990. Vol. 99. № 11-12. P. 1007-1010.

582. S. Huo, J. Wang, P. Cieplak, P. A. Kollman, I. D. Kuntz. Molecular Dynamics and Free Energy Analyses of Cathepsin D-Inhibitor Interactions: Insight into Structure-Based Ligand Design.

583. J. Med. Chem. 2002. Vol. 45. No. 7. P. 1412 1419