Синтез и свойства 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Кондратьева, Мария Леонидовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2010
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Кондратьева Мария Леонидовна
Синтез и свойства 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
1 О ИЮН 2010
Екатеринбург - 2010
004605424
Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого президента России Б. Н.
Ельцина».
Научный руководитель -
кандидат химических наук, Доцент Вельская Наталия Павловна
Официальные оппоненты -
доктор химических наук, профессор Русинов Владимир Леонидович,
доктор химических наук, профессор Фисюк Александр Семенович,
Ведущая организация -
Институт органического синтеза имени И. Я. Постовского Уральского Отделения Российской Академии Наук, г. Екатеринбург
Защита состоится 7 июня 2010 года в 15 часов на заседании специализированного совета Д212.285.08 в ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого президента России Б. Н. Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус, ауд. Х-420.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого президента России Б. Н. Ельцина».
Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург, К-2, ул. Мира, 19, ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого президента России Б. Н. Ельцина», ученому секретарю университета,
тел. (343)3754574, факс (343)3754135, e-mail: orgchem@mail.ustu.ru Автореферат разослан 7 мая 2010 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
Поспелова Т.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ*
Актуальность темы. Широкий спектр различных направлений практического использования производных 1,2,3-тиадиазола делает актуальной разработку новых методов конструирования и получения новых моноциклических и полициклических производных этого гетероцикла, содержащих различные структурные фрагменты, влияющие на физико-химические свойства и биологическое действие.
Проведенный анализ литературных данных показал, что известны эффективные методы синтеза 1,2,3-тиадиазольной системы, которые позволяют получить достаточно широкий ряд ароматических производных этого гетероцикла, а также изучены их химические превращения. Однако в литературе практически отсутствуют примеры синтеза и исследования химических свойств гидрированных или частично гидрированных производных 1,2,3-тиадиазолов, нет данных по их биологической активности.
Особый интерес для получения 2,5-дигидропроизводных 1,2,3-тиадиазолов представляет реакция окислительной циклизации гидразонов с тиоамидной группой, представленная в литературе на нескольких примерах. Важным преимуществом этого метода может быть использование простых и легкодоступных предшественников - гидразонов с тиоамидной группой, структура которых является удобным объектом для введения в тиадиазольный цикл различных по электронным и пространственным эффектам групп, а также фармакофорных групп и фрагментов природных соединений.
Перспективным направлением развития химии этих гетероциклических производных является синтез и изучение свойств 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, конденсированных с другими циклическими системами. Синтез би- и трициклических производных, включающих 1,2,3-тиадиазольный цикл, вызывает особый интерес, поскольку самый известный активатор системно-приобретенной резистентности растений - БИОН - представляет собой 1,2,3-тиадиазол, аннелированный к бензолу. Причем анализ литературных данных показывает, что примеры использования метода внутримолекулярной окислительной циклизации для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного фрагмента к карбо- или гетероциклам отсутствуют.
Целью настоящей работы является разработка эффективного метода синтеза 5-имипо-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, исследование их реакций с электрофильными реагентами и активными диполярофилами и изучение фунгицидной активности.
Научная повизна. В результате систематического исследования установлены закономерности (влияние заместителей, окисляющего реагента, структуры исходного соединения) реакции окислительной циклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов и 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов. Впервые показана возможность использования реакции
Выражаю искреннюю благодарность профессору, доктору химических наук Василию Алексеевичу Бакулеву за постоянное внимание, помощь, содействие, ценные советы и консультации по этой работе.
окислительной циклизации гидразонов с циклической тиоамидной группой для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного цикла к гетероциклическому фрагменту на примере 1,2,3-тиадиазолоиндолов.
Установлено, что введение алкильпого заместителя к атому азота иминогруппы в С(5) положении цикла приводит к увеличению устойчивости 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Впервые показано, что повышение устойчивости 5-адилиминопроизводных 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов связано с образованием тиапенталеновых структур. Синтезированы новые ацил- и тиокарбамоилпроизводные 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолов, в том числе с фрагментами природных соединений.
Обнаружено, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-^]-индолы являются скрытьши циклическими 1,3-диполями и вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с алкинами, алкенами и гетерокумуленами с образованием новых гетероциклических систем 4,6-диоксотетрагидро-2#-пирроло-[3,4-(/]-тиазолов,
4,6-диоксотстрагидрофуро-[3,4-</]-тиазолов, 1,4,5,6-тетрагидро-[6а-Л]-4-тиа-1,2,4,6-тетрааза-пенталенов, тиазоло-[3,2-в]-индолов, дштщропирроло-[3,4-^]-тиазолин-4,6-дион-[3,2-а]-индолов, 1,2-дитиа-За-аза-циклопента-[о]-инденов.
Установлено, что продукты реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с различными элекгрофильными реагентами образуют структуры тиапенталенового характера.
Практическая ценность работы. Разработан новый препаративный метод синтеза 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов и предложен новый метод синтеза 1,2,3-тиадиазолоиндолов. Разработаны универсальные методики ацилирования 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Определены способы повышения устойчивости 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Выявлена высокая и умеренная фунгицидная активность 4Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-¿]-индолов и 2//-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолов.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано шесть статей в российских и зарубежных журналах. Результаты работы доложены (с опубликованием тезисов) на следующих конференциях: XIII Российская научная конференция «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященная 90-летию со дня рождения проф. А. А. Тагер (Екатеринбург, 22-25 апреля 2003); Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003); VII научная школа-конференция по органической химии (Екатеринбург, 7-11 июня 2004); VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Казань, 22-26 июня 2005).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 212 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. Работа содержит 188 ссылок на литературные источники и 25 таблиц.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1. Синтез и свойства 1,2,3-тиадиазолов
Первая глава содержит литературный обзор, посвященный методам синтеза и свойствам 1,2,3-тиадиазолов.
Глава 2. Обсуждение результатов
Анализ литературных данных по методам синтеза 1,2,3-тиадиазолов показал, что хорошо изучены методы построения классической ароматической 1,2,3-тиадиазольной системы и мало примеров синтеза гидрированных или частично гидрированных 1,2,3-тиадиазолов. Мы предположили, что для синтеза таких производных 1,2,3-тиадиазолов может быть использована реакция окислительной циклизации гидразонов 1-3, содержащих тиоамидную группу (реакции А-В схема 1).
Схема 1
Гидразоны 1-3 являются удобными исходными соединениями не только благодаря их доступности, но и возможности введения в их структуру различных комбинаций заместителей как у аминного атома азота (Я1) и атома углерода (Я2) гидразонной группы, так и в тиоамидной группе (Л3). Следует отметить, что тиоамидная группа может быть частью гетероциклической системы (реакция В).
2.1. Синтез гидразонов, содержащих тиоамидную группу
2.1.1. Синтез арилгидразонотноакетамидов
Арилгидразонотиоацетамиды 8, не содержащие заместителя в тиоамидном фрагменте, были получены сульфгидрированием соответствующих гидразонов 7 (схема 2).
Схема 2 я'
.ч н.я тал
н
НДТЭА Л=\ Аг-^^Г N11,
М=< -—-» Аг-М ^—N11, + N ^ 2
Аг—N СМ ДМФЛ Н / Н н 0«с
7 8 ¿-изомер выход 55-90% 8 Е-изомер
46 примеров
7,8 Аг=4-МеОС6Н„, РЬ, 4-РС6Н4,4-С1С6Н4,4-Н^ОСС6Н4,3-С['3С6Н4,4-ЕЮ2СС6Н„ 4-Ы02СбН4, Я>СО»Н2, CONHMe, СОШС6Н,,-сус1о, СОШРЬ, СОЫНС6Н4ОМе-4, СО-Д, СОКНВп, СОМНРЬ, СО>ЛНС6Н4ОМе-4, СМ, ^^ Х = СН2, (СН2)2, ОСН,, СН^Ме
И-алкилзамещепные арилгидразонотиоацетамиды 10 были получены тонированием гидразоноацетамидов 9 реагентом Лавессона в тетрагидрофуране или толуоле (схема 3).
Схема 3
Аг
н 9" „ см „ я,
о ТГФ 8 см
9 10 Е-изомер выход 60-90% 10 ¿-изомер
9,10Аг=4-МеОС6Н4 Я' =Ме(») Вп(б) Аг=РЬ Я'=Ме(в) Вп(г) •
Аг=4-С1С6Н4 Я1 =Ме(д) Вп(е) Аг=4-СР3С6Н4 И1 =Ме(ж) Вп (з)
Аг=4-С02Е1 К'=Ме(и) Аг=4->Ю2С6Н4 Я'=Ме(к) Вл(л)
Строение соединений 8 и 10 было доказано спектральными методами и данными элементного анализа. Большинство полученных соединений представляют собой смесь 2- и Е-изомеров.
2.1.2. Синтез 3-гидразоио-1,3-дигидроиндол-2-тионов
Синтез гидразонов 11 был осуществлен двумя методами: конденсацией гидразинов с изатинами и сочетанием солей диазония с оксоиндолом. Тионирование гидразоноиндолов 11 проводили реагентом Лавессона при кипячении в о-ксилоле (схема 4).
Схема 4
Н N N
Н Н
12 г-изомер выход50-99% 12 Е-изомер
12 Я'Н, Я' =Ме(а), Вп(6), Вос(в), 4-ВлОС6Н4(г), 4-МсОС6Н4(д), 4-Е:ОС6Н4(е), РЬ(ж), 4-С!С6Н4(э). 4-ВпОС6Н,(и), 4Ч4-МсОС6Н4)-тиазолил-2(к). 4-РЬ-таазолил-2(л), 4-(4-С1С6Н4)-тиазолил-2(м), Я'МсО, Я' =Ме<н), Вп(о). РЬ(п), Я=Ме Я' =Ме(р), Вп(с), Вос(г), РКу). Я=Вг Я1 =Ме(ф), Вп (*), РЬ(ц), Я=С1, Я1 =Ме(ч), Вп(ш), Вос(ш), РМэ). ЯСР,, Я1 =РЬ (ю), Я=Ш.,, Я1 =РЬ (я)
Доказательство строения синтезированных соединений 12 проводили с помощью данных элементного анализа, масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР 'Н. Как показывают спектры ЯМР 'Н и данные РСА, тионы 12 в растворе ПМБО-йб существуют в форме 2-изомера.
Таким образом, мы синтезировали широкий ряд 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 12, содержащих как алкил-, так и арил- и гетероарильный фрагмент у атома азота гидразонной группы.
2.2. Исследование реакции окислительной циклизации 2-арилгидразоно-2-
тиоацетамидов
Известно, что тиоамиды легко вступают в реакции окисления, при этом реакция может протекать в двух направлениях: либо внутримолекулярно (если этот центр расположен в молекуле тиоамида), либо межмолекулярно, между двумя тиоамидными группами. В последнем случае продуктом реакции являются соответствующие 1,2,4-тиадиазолы.
Использование в реакциях окислительной циклизации тиоамидов солей металлов нежелательно, поскольку способствует превращению первичных тиоамидов в нитрилы, а вторичных и третичных - в амиды.
2.2.1. Реакция окислительной циклизации первичных арилгидразопотиоацетамидов
В целях определения оптимальных условий проведения реакции дегидрирования арилгидразонотиоацетамидов мы провели предварительные эксперименты, в которых использовали разные окисляющие реагенты, а также различное соотношение исходного тиоамида и окислителя в растворе уксусной кислоты.
Лучший результат был получен при использовании 3-кратного избытка брома в уксусной кислоте при комнатной температуре. Эти условия были использованы далее для изучения реакции окислительной циклизации серии арилгидразонотиоацетамидов 8. Во всех случаях в качестве основного продукта были выделены бромиды 2-арил-2Н-1,2,3-тиадиазол-5-илидеп-аммония 13 с выходом от 13 до 99% (схема 5).
Схема 5
,NH ГЛ - » LAr •■ 1 Br J ' О
Ar' g Bri-BrV HBr 'O* A Hßr 13 "У
13 Ar = 4-MeOC6H4, Ph, 4-FC6H4,4-ClC6H4,4-NH2COC6H„, 3-CFjC6H„ 4-ЕЮ2СС6Н4,4-N02C6H4 вых™ 13"99% R' = CONH,, CONHMe, CONHC6Hj ,-cyclo, CONHPh, CONHC6HäOMe-4-Br-3, COjEt, CN 85 пРимеР°в X = CH2,(CH3)2,OCH„CH2NMe
При окислешга арилгидразонотиоацетамидов 8 с электроноакцепторными заместителями в ароматическом цикле (R'=3-CF3, 4-C02Et, 4-NCh) выходы продуктов реакции 13 снижаются до 13-39%. В течение длительного времени в реакционной смеси в большом количестве содержатся исходные гидразоны 8. Это может быть следствием влияния электронного эффекта заместителя R1, снижающего в этом случае нуклеофильность как атома азота гидразонной группы, так и атома серы, что препятствует образованию аддукта А и его
циклизации в конечный продукт 13. Использование Ы-хлорсукцинимида (Жй) привело к существенному повышению выхода при окислении соединений (111=3-СРз, Д-СОдЕО до 55-78%. Однако окисление 4-нитрофенилгидразонотиоацетамида 8 приводит к получению одного циклического продукта реакции - 1,2,4-тиадиазолу 15, образование которого возможно объяснить реализацией циклизации промежуточного аддукта А по механизму межмолекулярного окисления тиоамидов (схема б).
Схема 6
Аг~н
8
NCS,AcOEt
^Ш хАн ^с.
14 Аг=4-МеОСбН4, Я'-СОКНз (а), Аг=3-СР3С4Н,Д'Ч:0\'Н2(б), СОКИМс(в), СМ(с) (г)
АГ=4-ЕЮ2СС6Нч, Я'=СОМ12,(Ж)
Аг"
© О ш2а
14
выход 55-78%
»,N00
.НУ
,N11 А г Н,ГЮС
-Аг
15Аг-4-Ю,С,Н,, ГОнЖН, 15
н
выход 74%
Строение синтезированных 1,2,3-тиадиазолов 13,14 подтверждено спектральными методами, а состав - данными элементного анализа. В спектрах ЯМР 'Н соединений 13,14 сигналы протонов ароматического цикла сдвигаются в область более слабого поля по сравнению с исходными соединениями на 0.3 м.д. Два уширенных однопротонных синглета или один широкий двухпротонный синглет присутствуют в области 10-11 м.д. и соответствуют сигналам протонов иминиевой группы солей 13,14. В масс-спектрах 1,2,3-тиадиазолиминов 13,14 присутствует пик молекулярного иона с относительной интенсивностью от 1,2 до 91 %, отличающийся от молекулярного иона исходных соединений на 2 атомных единицы, а также ионы, соответствующие деструкции гетероцикла.
При окислении бромом арилгидразона 8, содержащего 4-метоксифенилкарбамоильную группу в четвертом положении цикла, наряду с основным процессом происходит бромирование ароматического цикла. Для того чтобы избежать побочной реакции, нами было проведено окисление гидразонов 8 йодом в этиловом спирте. В этом случае галогенирование в ароматическое ядро не происходит, и продуктами реакции являются соответствующие йодиды 2Я-1,2,3-тиадиазол-5-илиден аммония 16 (схема 7).
Схема 7
Вг
Аг-м
»хг
ОМе
13дАг=4-МеОС,Н,
Вг,, АсОН -НВг
ОМе
МН,
12, ЕЮН
-Н1
выход 86-97% 8 выход 33-67%
16 Аг=4-МеОС6Н4 (а) 4-РС6Н4 (6), 4-С1СД, (в)
Аг-Л.
ОМе
N11,1
© 2
Использование в исследуемой реакции в качестве окислителя перекиси водорода в растворе этилового спирта приводит к трансформации тиоамидной группы в нитрильную группу.
Следует отметить, что все синтезированные 5-иминотиадиазолы 13-16 плохо растворяются в органических растворителях. Введение в положение 4 гетероцикла карбоксамидной группы с 1-азациклоалкилкарбонильным заместителем в соединения 13 и 14 приводит к увеличению их растворимости в органических растворителях, что существенно упрощает их дальнейшее использование при изучении химических или биологических свойств.
2.2.2. Исследование реакции окислительной циклизации вторичных 2-арилгидразонотиоацетамидов
Реакцию дегидрирования арилгидразонотиоацетамидов 10 проводили при комнатной температуре при добавлении кристаллического хлорсукцинимида, раствора брома в уксусной кислоте или йода в этиловом спирте к раствору соответствующего тиоамида. В результате нами были получены соли (2-арил-4-циано-2Я-1,2,3-тиадиазол-5-илиден)-алкиламмония 17 в виде гидрохлоридов, гидробромидов и гидроиодидов с хорошими выходами (схема 8). Причем если при окислительном дегидрировании арилгидразонотиоацетамидов 8 увеличение электроноакцепторных свойств заместителя в ароматическом цикле приводило к уменьшению выхода конечного продукта, то при окислении арилгидразонотиоацетамидов 10, содержащих алкильный заместитель в тиоамидном фрагменте, такого резкого уменьшения выходов или увеличения времени выдержки не наблюдалось.
Схема 8
см
Аг—N
см
,*=(_ Методы А, Б, В Аг^' >® "н|0 + Аг-М I ,
10 П 2-шомер ^ ¡:-изомер
Метод А: N05, ЕЮАс Метод Б: Вг2,АсОН Метод В: 1„ЕЮН
17 Н1$-С1 Я>=Ме Аг=4-МеОС6Н4(а),РЬ(6),4-СРзС6Н4(в),
Н1г =С1 Я1 =Вп Аг=4-МеОС6Н4(г), РЬ(д). 4-С1С6Н4(е), 4-Ш2С6Н„(ж), Н1£=Вг Я'=Ме Аг=4-МеОС„Н4(з), Я'=Ме Аг=4-МеОС6Н4(и)
Строение синтезированных галогенидов 4-циано-2-арил-2#-1,2,3-тиадиазол-5-илиден-алкиламмония 17 подтверждено данными элементного анализа, масс-спектрометрии и ЯМР 'Н- спектроскопии (схема 9).
6.94-7.84 м.д.
Л СТ 6.84-8.24 м.д сл н /=\
\ л=С >М1 \ м яН )
Аг-Ч >-¡4 \ з.П-3.17 м.л. Аг-М
_ -Н 8 Н - ,,,,_„■«„„ ,_Н 8 " \4.94-4.<
11.39-12.14 " - V 11.41-11.96 5 "\ШЕм
10а,в,ж ^ 9 63-10-62мД- "»б,г.к \10.14-10.56 м.д.
Ю.88-11.26 м.д. 11.33-11.65 м-д. ^ ^ рц
7.31-8.06 м.д. CN / 6.92-8.35 м.д. СМ / 4.38-4.42 м.д.
-\ ~ Г 3.17-3.23 «л Л N=2^ * И
\ / \ © Н И \ ' и©.Н 4.49-5.20 м.д.,д, >5.5-6.0 Гц
Аг'14^^' 3.54-4.34 м.д. Хг-^Ч/^ ^^- ~ "
н? ^ГО
17а,б,в 17г,д, ж
тР Ме
Для тиадиазолов 17 характерно присутствие в спектрах ЯМР 'Н двойного набора сигналов протонсодержащих групп примерно в равном соотношении, что свидетельствует о том, что эти соединения существуют в форме 2- и £-изомера относительно экзоциклической С(5)=Ы связи.
В масс-спектрах 1,2,3-тиадиазолов 17 присутствует пик молекулярного иона с интенсивностью от 17 до 56%. Характерным для всех синтезироваппых соединений является присутствие в масс-спектрах пиков устойчивых фрагментов, образующихся при деструкции тиадиазольного цикла.
В результате проведенного исследования реакции дегидрирования Ы-алкил-2-арилгидразоно-2-циантиоацетамидов 10 были синтезированы новые 1,2,3-тиадиазолы 17 с высокими выходами, а также показано, что реакция протекает успешно для всех использованных тяоамидов.
2.2.3. Исследование реакции окислительной циклизации 3-гидразоно-1,3-дигидроиидол-
2-тиоиов
Реакцию окисления 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов 12 проводили методами А, Б и В (схема 10). В результате были получены хлориды, бромиды и йодиды 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолия 18. Структура соединений 18 была подтверждена данными элементного анализа, масс-спектрометрии, ИК, ЯМР 'Н и 13С-спектроскопии (схема 11).
-НН18 выход 40-96%
Метод А: N03, ЕЮАс Метод Б: Вг2,АсОН [Метод В: I,, ЕЮН
18 Н^ =С1, Я1 =Н, Я1 =Ме(»), Вп(6), 4-ЕЮС6Н„(в), 4-ВпОС6Н4(г), 4-С1С6Н4(д) 4-(4-МеОС6Н4)-тчазолил(е), 4-(4-С1С6Н4)-тиазолш1(ж); =Вг, К2=Ме(з), Вп(и), 4-ЕЮС6Н,(к), 4-МеОС6Н4(л), РН(и), РЬ-тиазолил(н); Hlg Ч, Я' =Н, К2=Ме(о), РЬ (п); Н^ =С1, Я'=7-ОМе, Я2 =Ме(р), Вп (с), РЬ (г); Н^ =С1, Я1 =7-Ме, Яг=Ме(у), Вп(ф), РЬ(х); Н^=С1, Я1 Я2=Ме(ц), РЬ(ч); Н^ 'С1, 1^=7-01, К2=Ме(ш), Вп (щ), РЬ (э); Н1в =С1, Я' =7-Вг, Я2 =Ме(ю), Вп (я), РЬ (аа); Н1г =С1, Я> =8-СЕ3, Яг =РЬ(аб)
Схема 11.
3.47-3.49 м.д.
4.89-4.92 м.д.
55.6 мл. У
N-/43
РК н
\ 13.82-14.49 м.д.
И«, У ^
43.20-43.24 м.д.
в \4.45-4.49 м.д. 18а,з,т
18 6, и, у
В масс-спсктрах 1,2,3-тиадиазолоиндолов 18 присутствуют пики молекулярных ионов основания с интенсивностью от 35 до 100%, а также пики ионов, соответствующие распаду тиадиазольного цикла.
Продуктом превращения гидразонов 12, содержащих отрет-бутоксикарбонильную группу (Вое) у атома азота гидразонной группы, в результате окисления >1С8 являются 4Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-£]-индолы 19 (схема 12).
Схема 12
,Вос
_ЫСБ, ЕЮАс
19 Я1 = Ме (а). Н (6), С1 (в)
выход 84-91% 19
УФ-спектр 4//-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индола 196, а также его температура плавления и данные масс-спектрометрии совпадают с литературными данными. В спектре ЯМР 'Н сигнал КН-протона тиадиазола 196 расположен при 12.18 м.д., что существенно отличается от представленного в литературе химического сдвига сигнала этого протона (широкий синглет в области 4.2-5.2 м.д. растворитель - ОМЗО-с!б).
20а,б
20 Н^ « I Я1 -Ме (а), Н^ = Вг И1 = Вп (б)
21 Я' =Ме (а), Вп (б)
ДМФА, МаН
19
21
выход 56-88%
Взаимодействие 4#-1,2,3-тиадизоло-[5,4-£]-индола 196 с иодистым метилом и бромистым бензилом в ДМФА в присутствии гидрида натрия привело к образованию N(4)-метил- и М(4)-бензилпроизводных 21а,б (схема 13). Доказательство строения тиадиазолоиндолов 21 проводили с помощью спектральных данных, а также данных РСА.
Таким образом, в результате проведенного исследования реакции дегидрирования 5(6)-замещеняых 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов было показано, что метод окислительной циклизации может быть успешно применен и для синтеза производных 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолов и 4#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-£]-индолов, имеющих как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители в индольном цикле, что существенно расширяет границы применения метода.
2.3. Исследование химических свойств 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-
Известно, что производные 1,2,3-тиадиазолов легко подвергаются перегруппировкам (Димрота или Корнфорта), а в присутствии сильных оснований или при нагревании для них характерна деструкция цикла с выбросом азота и серы и образованием алкинов. Поэтому прежде всего представляло интерес изучение стабильности 5-имино-1,2,3-тиадиазолов в основных средах и при нагревании. Присутствие иминогруппы в положении 5 гетероцикла предполагает возможность участия этих соединений в реакциях с электрофилами.
2.3.1. Трансформации тиадиазолиминиевых солей в присутствии оснований
При кипячении 5-иминотиадиазолов 13ад,у в пиридине происходит быстрая трансформация (около 10 мин) исходных соединений в продукты 23, которые были выделены и идентифицированы с помощью спектральных данных, а также данных элементного анализа (схема 14).
тиадиазолов
Ке 1
13 {
0)
К -1
Аг"
" его 13 и
Ва5е ^ (Л)
Я1
Аг-Г<.
пиридин 1154;
Аг-
X)
А
N11
к МН
Аг-N Н
22
%
24
вн
АгН>\
N 23
II
М
М1Аг \
N
23 Аг = 4-МеОС6Н„, Я2 = СОШ2 (я),
уо
Аг = 4-С1С6Н4, Я2=УО(в)
выход 65-73%
Механизм трансформации 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 13 можно представить следующим образом: (1) образование интермедиата Б при элиминировании серы из молекулы исходного соединения; (2) 1,5-сдвиг протона в интермедиате Б, приводящий к арилгидразоноацетонитрилу 22; (3) который взаимодействует с молекулой исходного тиадиазола 13 и завершает процесс превращения в 1,2,4-тиадиазолы 23 (схема 14).
Более устойчивыми соединениями являются соли (2-арил-1,2,3-тиадиазол-5-илиден)-метиламмопия 17. В растворе этилового спирта с ТЭА или при кипячении в пиридине 1,2,3-тиадиазолы 17 теряют молекулу галогеноводорода и образуют смесь двух изомеров 25 в разных соотношениях (схема 15).
Схема 15
CN ста
N=1
N
17
э е
N11 Н1ё Ме
ТЭА, ЕЮН, 20 °С или пиридин П 5 °С
,14
N=4
' \ Ме
N
Аг'
-Г«,
КОН, 20 "С, ЕЮН
ЕЮ
N \
Ме
25 Е-юомер выход 60-75% 25 Х-июмер 25 Аг = 4-МеОС6Н4, (а), РЬ(в), 4-С1С6Н4, (г)
I
Ме
26
выход 93%
При выдерживании хлорида (2Я-1,2,3-тиадиазол-5-илиден)-метиламмония 17 в растворе этилового спирта в присутствии КОН при комнатной температуре через 2 часа произошло полное превращение тиадиазола 17 в этиловый эфир 5-метилимино-2-фенил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазол-4-карбоксимидовой кислоты 26 (схема 15).
Следовательно, введение апкильного заместителя в иминогруппу 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов приводит к повышению устойчивости тиадиазольного цикла, и в присутствии сильных оснований (например, КОН) происходит трансформация только с участием боковых заместителей, не затрагивая гетероциклический фрагмент.
При добавлении КаОН или триэтиламина к раствору солей 5-метил- или 5-хлор-2-фенил-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолия 18 в этиловом спирте или при их кипячении в бензоле (ксилоле) образуется трудноразделимая смесь соединений. Таким образом, синтезированные
13
2#-1,2,3-тиадиазол-[5,4-Л]-индолы 18 могут существовать только в виде солей, в то время как изомерные 4#-1,2,3-тиадиазол-[5,4-&]-индолы 19 не образуют хлоридов и являются стабильными соединениями.
23.2. Реакции 5-имино-2,5-дигидро-1,2г?-тиадиазолов с электрофильиыми регентами
Реакцию ацилирования солей 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазол-5-илиден-аммония 13, 14 ацилхлоридами мы проводили в различных условиях. В водеюй суспензии с №ОН или при использовании методики межфазного катализа происходит лишь трансформация 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 13,14 в 1,2,4-тиадиазолы 23 по механизму, представленному на схеме 14.
Использование пиридина в качестве растворителя позволило получить № ацилиминопроизводные 28 с выходом 50-70% (схема 16). Повышение температуры реакции от комнатной до температуры кипения растворителя привело к повышению выхода и уменьшению времени выдержки до 5 минут, образования побочных продуктов не наблюдалось. Строение всех синтезированных соединений было подтверждено спектральными методами, а также данными элементного анализа.
Схема 16
к к- о
Ад>|„0 + С. З^СОН'
13,14 выход 36-97%
35 примеров
27 Я1 = Ме (а), и-С3Н, (6), 4-МеОС6Н4 (в). РЬ (г), 4-РС6Н, (д), 4-С1С„Н4 (е), 2-фурил (ж),2-тиенил (з)
28 Аг= 4-МеОС6Н4,4-С1С6Н4. 4-ГС6Н4, Я= СОМН,, X = СН2, (СН2)2, ОСН2
Я' = Ме. п-С3Н„ 4-МеОС6Н4, РЬ, 4-СЮвН4,4-РС6Н4,2-фурил, 2-тиенил, СН=СНСО,Н
Удобньш методом ацилирования является взаимодействие карбоновых кислот с амином в присутствии активирующих агентов. Реакцию карбоновых кислот 29 с 2-арил-2,5-дигидротиадиазолами 13,14 проводили при комнатной температуре в хлороформе в присутствии триэтиламина, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида (ЕЕ) С) и гидроксиазобензотриазола (НОВО. Такая схема ацилирования 1,2,3-тиадиазолов 13, 14 позволила использовать в качестве ацилирующих реагентов гетероциклические карбоновые кислоты 29а-г, а также производные природного алкалоида цитизина 29е и аминокислоты пролина 29д (схема 17).
О >-N^1
:=\ ^ + X нови ЕЭС, ТЭА \=< ^
»о « --
"-14 29 30 о
29 Я = пиридин-3-ил (а), пирндин-4-ил (б), А (в), Б (г), В (д), Г (е) выход 61-81%
30 Аг = 4-МеОС6Н„, 4-С1СД,, 4-СОКН,С6Н„ X = СН2, (СН2)2, ОСН2, 28 примеров Я=пиркдин-4-ил, пиридин-3-ил, А, Б, В, Г
гь г-
а б в г
Реакцию солей 2-арил-1,2,3-тиадиазол-5-илиден аммония 13, 14 с сульфонилхлоридами 31 проводили при кипячении в пиридине. В результате были выделены 5-арилсульфонилиминотиадиазолы32 (схема 18).
Схема 18
у,о УОх
./ \ ж/ пипилин /
_ ^-Х , ,,, ... пиридин ___
Ус
Я =4-МеОС6Н„, 4-МеС6Н4,4-РС6Н4 9 примеров
Аг'1У^^Ч(Н2Н18Э 31 кипячение Аг'>% V
13'14 32 Аг=4-МеОС6Н4,4-С1С6Н4,Х-СН2,(СН2)2,ОСН2, выход 69-98%
Следует отметить, что даже при длительном кипячении в пиридине ацилированных производных 1,2,3-тиадиазолов 28 не происходит трансформации или деструкции цикла. Увеличение устойчивости Ы-ацилимино-1,2,3-тиадиазолов 28,3032 может быть связано с появлением дополнительных внутримолекулярных взаимодействий и образованием псевдобициклических производных типа 33, структура которых характерна для различных серусодержащих гетероциклов и близка к ароматическим структурам с формально гипервалентным атомом X (схема 19).
Схема 19
6У-у-У 1
. л .- - \
5 Лк Ж )А 2 х=3, Яе, Те, NR.FR, 5ЬК, в-" в у-о, в, вс, МЯ, А=В=С(Я), С
4 За 3 33
Эти соединения невозможно представить одной Льюисовской структурой, и они описываются или резонансом структур типа (А<~»Л'), или образованием псевдобициклической структуры с трехцентровой четырехэлектронной связью У-Б-Х (Б) (схема 20).
Схема 20 , х=о, в, ки
6а
6 х—в у 1 ■ к к и _„ X у У—в—X
43 с
А а' В
Тип связывания, реализующийся в последнем случае (Б), подразумевает образование а-орбиталей взаимодействиями между свободной парой электронов атома Х(У) и разрыхляющей орбиталью атома серы [о*(8)], что приводит к электрононасыщенности центрального атома (рис. 1). Стабильность такой структуры обеспечивается образованием псевдоциклической 10-электронной ароматической системы, причем одну пару электронов предоставляет центральный атом серы.
Рис. 1. Перекрывание орбиталей, приводящее к образованию четырехэлектронной трехцентровой связи Х-5-У
Принципиальным фактором расчета величины связывания Б...Х является степень насыщения электронной парой с высшей п или п орбитали X и низшей а* орбитали соседнего центра Э. Это взаимодействие, которое соответствует "<г~°п типу связывания (отрицательная гиперконъюгация), ведет к экспансии валентной орбитали атома серы, и по этой причине связи такого типа классифицируются как гипервалентные. Степень этой экспансии может быть определена фактором отношения ковалентных радиусов, введенным Уэйнхолдом и соавторами.
х игх + яг)-№х + гу) Ях и - радиусы Ван-дер-Ваальса; гх и гу - ковалентные радиусы взаимодействующих центров; 4У - длина контакта (расчетная или экспериментальная).
Анализ данных РСА кристалла соединения 28н показал, что расстояние между атомом серы тиадиазольного цикла и атомом кислорода карбонильной группы (2.225 А) значительно меньше суммы вандерваальсовых радиусов этих атомов (3.2 А) (рис. 2). Фактор Уэйнхолда достаточно высок (х=0.68). Плоская структура и выравнивание связей свидетельствуют о том, что полученные ацилпроизводные тиадиазолиминов 28 образуют структуры, близкие к ароматическим. В ИК-спектрах присутствуют только полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям ССЖЯ группы в положении 4 гетероцикпа: валентные колебания С=0 связи в области 1690-1700 см"1. Колебания, соответствующие С=0 связи иминоацильного фрагмента, сильно смещаются в область более низких частот к 1590-1621 см"1.
С16
„ «\Аз
Рис. 2. Структура 3-[2-(4-метоксифенил)-4-(пирролидин-1-карбонил)-2Я-1,2,3-тиадиазол-5-илиденкарбамоил]-акриловой кислоты (28) по данным РСА
Полученные спектральные данные свидетельствуют об участии атома кислорода в образовании трсхцентровой четырехэлектронной связи N-5-0 и позволяют отнести ацилпроизводные 2,5-дигидро-5-имино-1,2,3-тиадиазолов к классу триазаоксотиапенталенов.
Таким образом, проведенное исследование позволило нам разработать удобные схемы ацилирования 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, с помощью которых можно получить большой ряд новых ацил- и сульфопроизводных этого класса, более устойчивых по сравнению с исходными 5-иминотиадиазолами.
Реакцию 1,2,3-тиадиазолов 13,14 с изотиоцианатами 34 проводили при кипячении в пиридине. В результате был получен ряд 2-арил-5-тиокарбамоилимино-2,5-днгидро-1,2,3-тиадиазолов 35 (схема 21). Для доказательства строения полученных соединений были использованы спектральные методы, а также данные элементного анализа.
Схема 21
«ч,
V5
солнк
-м^Х® 0 N
АГ в
13,14 34
35 Аг = 4-МсОС,Н4, РЬ. 4-РС6114,4-С1С„Н4
.О
н
кипячение
о
n
Аг' 35А
У в
Я'
I
м1
Аг
71-96% 16 примеров
35Б
Я=Н,Мс, -м х X = СН2, (СН,),, ОСИ,, Я1 =Мс.Вп,СН=С11:.С6Нп-ос/о,РЬ,4-С1С6Н4
В спектрах ЯМР 'Н 5-тиокарбамоилимино-1,2,3-тиадиазолов 35 присутствует двойной набор протонсодержащих групп. Это, по-видимому, связано с тем, что в их молекуле возможны различные варианты внутримолекулярного взаимодействия, например: 35А и 35Б. Наличие внутримолекулярного взаимодействия подтверждается смещением полосы валентных колебаний >)Н-группы в область 3200-3300 см"1 в ИК-спектрах соединений 35.
Результаты исследования реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 13,14 с электрофильными агентами показали, что атом азота иминогруппы в этих соединениях является активным нуклеофильным центром, который легко вступает в реакции ацилирования и тиокарбамоилирования. При нагревании в пиридине взаимодействие происходит настолько
быстро, • что альтернативный вариант трансформации в 1,2,4-тиадиазолы не успевает реализоваться. Полученные 5-ацилимино- и 5-тиокарбамоилиминопроизводные 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов являются намного более стабильными соединениями, чем исходные соединения.
2.4. 2,5-Дигидро-1,2,3-тиадиазол-5-имины в реакциях циклоприсоединения
2.4.1. Реакция тиадиазолов с дииолярофилами, содержащими тройную связь
Известно, что серусодержащие гетероциклы с экзоциклической двойной связью (С=1Ч, С=8) (тиатриазолины, дитиазолидины, дитиолы) взаимодействуют с соединениями, содержащими кратные связи, как. скрытые 1,3-диполи. Процесс проходит через переходное состояние, в котором циклический атом серы находится в гипервалентном состоянии и сопровождается элиминированием азота или раскрытием цикла.
Мы провели исследование реакции 5-иминотиадиазолов 13д,м с избытком ДМАД (от 2 до 5 молей) при кипячении в бензоле. При этом оказалось, что через 1 ч происходит полное превращение исходного соединения в новые продукты, которым на основании спектральных данных, а также данных элементного анализа можно предложить структуру тиазола 37А или таутомерного ему тиазолидена 37Б, образующиеся в результате реакции [3+2]-циклоприсоединения (схема 22).
Схема 22
о
Аг
13
бензол кипячение
-НС1
Аг'
N"11
бензол
N11,
бензол 1Е=СОМе кипячениет
«VI
РТ» ы-"^
37 Аг
а 4-МеОС6Н4
б 4-ГСД
Аг
Н Е 36
-О
кн.
37Б
выход, % 80
92
В спектрах ЯМР • Н тиазолов 37а,б по сравнению со спектрами исходных тиадиазолов 13 появляются сигналы двух метоксикарбонильных групп, однопротонный сигнал в области 14 м.д. соответствует сигналу КН-протона, причем положение этого сигнала свидетельствует об участии МН-протона в образовании сильной водородной связи. В спектрах ЯМР 'н тиазолов 37а,б присутствует двойной набор сигналов всех протонсодержащих групп в соотношении 1:15 (37а) или 1:9(376).
MeO
oX
Г
' V15/ /сТб\с17
C14\C13 /
C12\,N2 ""\C4
... . f~ Ni-/""53 j]lf N1\C6. / C3\C2
' C5\ --
СО,Me
160.17"
Рис. 3. Структура диметилового эфира 2-[1-(4-метоксифенилгидразоно)-2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил]-тиазол-4,5-дикарбоновой кислоты 37а по данным РСА
По данным РСА, структура продукта соответствует гидразонотиазолу 37А (рис. 3). Однако расстояние между атомами N(4) и атомом водорода HN(2) (1.827 А) свидетельствует о наличии между ними сильной водородной связи. Можно предположить, что появление второго набора сигналов в спектрах ЯМР 'Н связано с явлением таутомерии между формами 37А и 37Б.
Следует отмстить,' что зафиксировано внутримолекулярное взаимодействие между атомами 0(5) амидной группы и S(l) тиазольного фрагмента (2.688 Á) (х=0.39). Тиазольный цикл, фенильнос кольцо и гидразонная группа находятся практически в одной плоскости, максимальное отклонение от которой составляет менее 7°. Происходит выравнивание связей в тиазольном цикле, а также связей С(7)=0(5), С(5)-С(6) и С(6)-С(7).
В ИК-спектре присутствуют полосы, соответствующие валентным колебаниям С=0 связей эфирных групп (1720, 1750 см'1), полоса поглощения валентных колебаний С=0 связи амидной группы смещена в область 1595 см'1. Полученные данные позволяют отнести тиазолы 37 к псевдобициклическим ароматическим тиапенталенам.
При кипячении в течение 1 ч в бензоле 5-метилимино-2-арил-2//-1,2,3-тиадиазола 17а с избытком ДМАД был выделен тиазолиден 38 (схема 23).
Схема 23 Е
бензол кипячение
-HCl
Ar
Аг=4-МеОС,,Н4
CN
•Ч
Me
бензол кипячение
Е
Е=СО,Ме
38 выход 79%
В спектрах ЯМР Н тиазолилидена 38 по сравнению со спектрами исходного тиадиазола 17а присутствуют сигналы двух метоксикарбонильных групп, но, в отличие от спектров ЯМР'Н тиазолов 37, присутствует только один набор сигналов всех протонсодсржащих групп.
Таким образом, проведенное исследование показывает, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы 13 и 2-арил-5-алкилимино-1,2,3-тиадиазолы 17 вступают в реакцию с ДМАД по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения с частичным раскрытием 1,2,319
тиадиазольного цикла и образованием тиазольного цикла. Полученные соединения представляют собой псевдобициклические тиапенталены (4-окса-За)Лтиа-1 -аза-пенталены 37 и 1,4-дигидро-6а>.4-тиа-1,2,4-триазапентален 38), образующиеся за счет формирования дополнительной четырехэлектронной трехцентровой 0-8-С или Ы-Э-С связи и имеющие 10л-электронный ароматический характер. Реакция протекает региоселективно.
2.4.2. Реакция тиадиазолов с диполярофилами, содержащими двойную связь
Для определения границ реакционной способности 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов как 1,3-диполей мы продолжили изучение их реакций с диполярофилами, содержащими двойные связи (С=С, C=N и С=8).
В результате реакции 1,2,3-тиадиазолов 13,17а с фенил-, метилмалеимидами 39а,б были выделены продукты, структура которых, согласно данным спектров (ЯМР 'Н, ИК- и масс-), соответствует 4,6-диоксотетрагидро-2Н-пиррояо-[3,4-й]-тиазолам 40,41а,б. Реакция 1,2,3-тиадиазола 17а с малеиновым ангидридом 39в протекает аналогично с образованием 4,6-диоксотетрагидрофуро- [3,4-(/]-тиазола 41в (схема 24).
Схема 24
13,17 а
-НС1
толуол к2
кипячение
Я'=Ме, Я2=СЫ
40А
39Х=ОТ11(а)Ше(б)0(в)
выход 65-78 %
40 Х=ЫРЬ Аг=4-РС6Н4 Я2=Ш2 (а), Аг=4-С1С6Н„ R2=NH2 (6), 41 Х=т Аг=4-МеОСбН4 (а) Аг=4-С1С6Н4 Я2=пиперидин-1-ил (в)
Х=НМе Аг=4-МеОС6Н4 (б) Х=0 Аг=4-МеОСьН4 (в)
Наиболее характерным для спектров ЯМР Н полученных соединений 40,41 является присутствие сигналов протонов у С(4а) и С(6а) атомов бициклического фрагмента в виде АВ-системы в области 4.74-5.99 м.д. (,/=7.8-9.2 Гц). В спектрах ЯМР 'Н продуктов 40а-в регистрируется два набора сигналов протонсодержащих групп. Образование двух изомеров может быть связано с таутомерией, обусловленной наличием сильной водородной связи между МН-фрагментом гидразонного цикла и циклическим атомом азота. Сигнал МП-протона в спектре ЯМР 'Н регистрируется в области 14.5 м.д. В ИК-спектре связи 1ЧН соответствует широкая полоса в области 3400 см"1.
Смещение в ИК-спектрах полосы поглощения валентных колебаний С=0 связи амидной группы в область 1610 см"1 позволяет отнести структуру соединений 40 к азаоксатиапенталенам. В УФ-спектрах тиазолов 41 наблюдается длинноволновый максимум в области 430 нм, отвечающий в тиапенталенах за оранжевую окраску. По-видимому, для
полученных соединений также возможно существование в более стабильной форме псевдо-трицикличсских тиапенталенов.
Изотиоцианаты являются несимметричными диполярофилами с двумя кумулированными двойными связями (С=5, С=Ь1) и в реакции [3+2]-циклоприсоединения могут участвовать с образованием четырех различных гетероциклических продуктов.
5-Метилимино-1,2,3-тиадизол 17а реагирует с бензилизотиоцианатом 34д при кипячении в бензоле с образованием единственного продукта, структура которого в соответствии со спектральными данными и данными РСА соответствует 5-тиоксо-4-тиа-1,2,4,6-тетрааза-пентапену 42 (схема 25, рис. 4). Реакция происходит с участием C=N связи изотиоцианата 34д.
Схема 25 17а -НС1
бензол кипячение
CN
Ar-NsAv.Me л N
Ме- N-b„ -NC
Ar=4-MeOC6H4
CN Me
V
и
N Bn
N 'N Ar 4S
Рис. 4. Структура 6-бензил-4-метил-1-(4-метоксифенил0-5-тиоксо-1,4,5,6-тетрагидро-6аЛ4-тиа-1,2,4,6-тстрааза-пенталсн-3-карбонитрила 42 по данным РСА
В УФ-спсктре продукта реакции 42 присутствуют две полосы поглощения в области 272 и 420 нм.
По данным РСА, структура полученного соединения 42 - плоская с максимальным отклонением от компланарного строения в 2°, наблюдается выравнивание связей в бициклическом фрагменте, регистрируется N(4)-S(l) связь, близкая к ковалентной (х=0.85).
Таким образом, взаимодействие 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов и их 5-метилиминопроизводных с метилмалеимидом и изотиоцианатами происходит по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединсния с образованием новых гетероциклических соединений,
структуру которых можно отнести к гетероциклам с гипервалентным атомом серы -оксатиадиаза-циклопента-[а]-пентален-1,3-даону 40, тиатетрааза-циклопента-[а]-пенталенам 41а,б и оксатиатриаза-циклопента-[а]-пенталену 41в. Образование бициклического продукта 42 в реакции 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазола 17 с бензилизотиоцианатом позволяет предположить, что реакция действительно протекает с образованием промежуточного ароматического аддукта А с гипервалентным атомом серы. Далее следует частичное раскрытие N-8 - связи тиазольного цикла, причем степень внутримолекулярного связывания зависит от структуры соединения (схема 26). Дополнительным подтверждением такого механизма является высокая региоселективность процесса.
Схема 26
-СМ
13,17
Аг"
м" т а I ' II
N11 в—В
й'
г
^ 8-в
г 46
R
■ Г
ж>
"--в--в
Следует отметить, что 5-имйно-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы являются достаточно активными 1,3-диполями и вступают в реакции [3+2]-циклоярисоединения не только с высокореакционными диполярофилами (ДМАД), но и с диполярофилами, содержащими двойную связь (производные малеиновой кислоты), а также гетерокумуленами (бензилизотиоцианатом).
2.4.3. Реакции 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-й]-иидолов с диполярофилами
В структуре 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-й]-индолов 18, в отличие от иминотиадиазолов 13, 17, иминогруппа входит в состав индолыюго цикла. Для этих соединений также можно представить две мезомерные структуры, являющихся 1,3-диполями (схема 27).
Схема 27
Ь/Г"'
n
в О
Поэтому интересно было проверить, возможна ли в этом случае реализация реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения.
Тиадиазолы 18 при кипячении в ксилоле реагируют с избытком ДМАД с образованием трициклических тиазоло-[3,2-а]-ипдолов 48а-в (схема 28). Строение полученных соединений подтверждено спектральными методами и данными элементного анализа.
48 а-в
ВЫХОД 70-83%
Е=СО,Ме 48-50 а-в (а), Н (6), С) (в)
—{ 1\'гп 'Г-
Л*' \
50 а-в
выход 70-79%
В спектре ЯМР Н тиазолоиндолов 48 присутствует один набор протонсодержащих групп. Также в спектре ЯМР 'Н наблюдается появление двух синглетов метоксигрупп в области 3.90 и 4.10 м.д. Пик молекулярного иона соответствует молекулярной массе соединений 48а-в.
В реакции с метилпропиолатом возможно образование двух региоизомеров 49 и 50 с различным положением карбоксильной функции в тиазолыюм цикле (схема 28). Однако в спектрах ЯМР 'Н полученных соединений наблюдается один набор протонсодержащих групп, что свидетельствует о региоспецифичности процесса. Данные РСА полученного соединения подтвердили образование тиазолоиндола 50 (рис. 5).
Рис. 5. Структура метилового эфира 9-фенилазо-тиазоло-[3,2-а]-индол-2-карбоновой кислоты 506 по данным РСА
Все циклические фрагменты - индольный, тиазольный циклы, фенильное кольцо, а также гидразонная группа - находятся в одной плоскости. Максимальное отклонение от плоскостного состояния составляет менее 7°. По данным РСА, видно, что в структуре имеется взаимодействие между атомами 5 и (N3). Причем расстояние 5-(ЫЗ) значительно меньше суммы вандсрваальсовых радиусов. Фактор отношения ковалентных радиусов значительно ниже, чем в случае соединений 40,36,27 (х=0.29). Происходит некоторое выравнивание двойных и одинарных связей в тиадиазольном и пиррольном циклах. В УФ-спектрах соединений 50 длинноволновый максимум находится в области 440 нм. Таким образом, наличие слабого взаимодействия между атомами 5(1) и N(18) соединения 50 удерживает молекулу в одной
плоской' конформации и позволяет отнести тиазоло-[3,2-а]-индол 506 к структурам тиапенталенового характера.
В результате взаимодействия солей 1,2,3-тиадиазол-[5,4-6]-индолия 18 с малеимидами были выделены продукты реакции циклоприсоединения, тетрациклические соединения 51а-е (схема 29).
Схема 29
18
ксилол кипячение
-НН1г
9!
КСИЛОЛ
кипячение
39
51 Х=Ы-Ме Я'=Ме (а), Н (б), С1 (в) Х=Ы-РИ Я'=Ме (г), Н (д), С1 (е)
Структура полученных соединений 51 подтверждена при помощи спектральных методов и элементного анализа. В спектрах
ЯМР 'Н полученных соединений наблюдается лишь один набор протонсодержащих групп, что свидетельствует о стереоспецифичности процесса. В спектрах ЯМР 'Н синтезированных соединений 51 кроме сигналов протонов заместителя Я1 наблюдается появление сигналов двух протонов в узловых положениях тетращдропирролотиазольной системы в области 5.54-6.04 м.д. в виде АВ-системы с ./ = 8.5 Гц.
4Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолы 18 взаимодействуют с
этоксикарбонилизотиоцианатом и арилизотиоцианатами при кипячении в ксилоле с образованием индивидуальных дитиазолов 52 (схема 30).
Схема 30
К\
74-84%
м-„»
36 Я2 =Вл (д), С02Е1 (е), 3,5-Р2С6Н3-(ж), 4-МеС6Н4 (з) 52-55 Я' -Ме, Я2 =С02Е1(а), 3,5-Р2С6Н3(б), 4-МеС„Н4(в),
Я1 =Н, Я2 <0,Е«г), Вп(д), 3,5-Р2С„Н3(е), 4-МеС6Н4 (ж), Я' =С1 Я2 =С02Е1 (з), 3,5-Р:С6Н3(и), 4-МеС6Н4(к)
На основании данных ЯМР 'Н, 13С, ИК-спектроскопии невозможно доказать структуру полученной гетероциклической системы, поскольку принципиально возможно четыре направления реакции циклоприсоединения. Окончательная структура была установлена по данным РСА (рис. 6).
Рис. 6. Структура бснзил-8-фенилазо-1,2-дитиа-За-аза-циклопента-[а]-индсна 526 по данным РСА
Данные РСА продукта взаимодействия 2//-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индола 18а с бснзилизотиоцианатом 34 показали: в исследуемой реакции участвует С=5 связь изотиоцианата, что приводит к образованию 1,2-дитиа-За-аза-циклоиента-[а]-индена 526, в отличие от аналогичной реакции бензилизотиоцианата с 5-имино-2,5-дигидротиадиазолом 17а, для которого происходит циклоприсоединение с участием С=М-связи изотиоцианата.
Все циклические фрагменты молекулы соединения 526 - индольный, дитиазольный циклы, фенильные кольца и азогруппа - находятся в одной плоскости. Максимальное отклонение от плоскостного состояния составляет менее 2°. Наблюдается внутримолекулярное N(14)...Э взаимодействие (х=0.48).
Происходит выравнивание двойных и одинарных связей в тиадиазольном и пиррольном циклах. В УФ-спсктрах соединений 52 наблюдается длинноволновый максимум в области 450460 нм. Все это позволяет отнести индены 52 к структурам тиапенталенового типа.
Таким образом, 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-й]-индолы, в которых иминогруппа является частью индольного цикла, так же как и 1,2,3-тиадиазолы с экзоцикпичсской иминогруппой в положении 5, взаимодействуют с алкинами, алкенами и гетерокумуленами по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения с различными диполярофилами с образованием новых псевдоциклических ароматических тиапенталеновых структур: тиатриаза-инден-[сс1]-пенталенов 48,50 и дитиатриаза-инден-[сс)]-пенталенов 51,52. Реакция происходит региоспсцифично. Следует отметить, что в реакции циклоприсоединения 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-¿]-индолов 18 с изотиоцианатами участвует С=8 связь изотиоцианата, а не С=Ы, как в случае 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов 17, что приводит к образованию 1,2,4-дитиазолидинового цикла, а не 1,2,4-тиадизолидина.
2.5. Изучение биологической активности
Исследования фунгицидной активности синтезированных соединений были проведены в Нанкайском университете города Тянь-Дзинь (Китай) профессором Дж.-Дж. Фаном. Для определения фунгицидной активности синтезированных соединений был использован метод подавления роста грибов. Полученные результаты показали, что 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы,
1,2,4-тиадиазолы, 2//-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-А]-индолы, 4#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолы проявили умеренную и высокую фунгицидную активность
Выводы
1. Проведено систематическое исследование реакции окислительной циклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов и установлены закономерности (влияние заместителей, структуры исходного соединения, типа окислителя) процесса, а также определена область его распространения и ограничения. Показано, что эта реакция является препаративным методом синтеза производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. На примере 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолов предложен новый метод синтеза конденсированных 1,2,3-тиадиазолов. Синтезированы новые 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолы и 4#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолы.
2. Установлено, что соли 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазол-5-илиденаммония являются нестабильными соединениями и легко подвергаются трансформации в 1,2,4-тиадиазолы при нагревании или в присутствии основания. Показано, что стабильность 1,2,3-тиадиазолов зависит от наличия заместителя (ацетильной, тиокарбамоильной или алкильной группы) у атома азота С(5)-иммонийной группы. Обнаружено, что 2Н-1,2,3 -тиадиазоло-[5,4-6]-индолы являются нестабильными соединениями, которые могут существовать только в виде солей.
3. Исследованы реакции солей 1,2,3-тиадиазол-5-илиден аммония с ацилирующими реагентами и изотиоцианатами. По данным РСА, установлено, что ацил- и тиокарбамоил- производные солей 2-арил-1,2,3-тиадиазол-5-илиден-аммония представляют собой триазатиапенталеновые структуры. Показано, что при помощи ацилирования и тиокарбамоилирования можно получить широкий ряд различных производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, а также вводить в их структуру различные фармакофорные группировки или фрагменты природных соединений.
4. Впервые обнаружено, что 2-арил-2,5-дигидро-5-имино-1,2,3-тиадиазолы являются 1,3-диполями и взаимодействуют с производными ацетиленкарбоновой, малеиновой кислот и изотиоцианатами по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения. Установлено, что эта реакция протекает региоселективно, с образованием новых гетероциклических систем 4,6-диоксотетрагидро-2Я-пирроло-[3,4-с/]-тиазолов, 4,6-диоксотетрагидрофуро-[3,4-(/]-тиазолов, 1,4,5,6-тетрагидро-[6а-А]-4-тиа-1,2,4,6-тетраазапенталенов.
5. Исследованы реакции 2Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолов с алкинами, алкенами и гетерокумуленами и показано, что реакция протекает региоселективно но механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения с образованием тиазоло-[3,2-я]-индолов, дигидропирроло-[3,4-</|-тиазолин-4,б-дион-[3,2-д]-индолов, 1,2-дитиа-За-аза-циклопента-[а]-инденов.
6. Установлено, что продукты реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с электрофильными реагентами и диенофилами образуют би- и полициклические структуры тиапенталенового характера.
7. Показано, что 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-0]-индолы обладают фунгицидной активностью на Sclerotinia sclerotum, Pellicularia sasakii, Physalospora piricola, Gibberella zeae, Fusarium oxysporum f. Cucumerinum, Alternaria solani, Botrytis cinerea, Colletotrichum lagenarium, Phytophtora infestons, Cercospora beticola, Verticiliutn Dahliae, Cercospora rachidicola.
Основное содержание диссертации опубликовано в статьях:
1 Kondratieva M. L., Pepeleva A. V., Belskaia N. P., Koksharov A. V., Graundwater P. V., Robeyns K., Van Meervelt L., Dehaen W., Fan J.-Z, Bakulev V. A. A new synthetic method for the 2H-[l,2,3]thiadiazolo[5,4-i]indoles. Tetrahedron. 2007. 63. 3042-3048.
2 Васильева M. Л., Мухачева М.В., Вельская H. П., Бакулев В. А., Андерсон Р. Дж., Граундвотер П. В. Окислительная циклизация 2-арилгидразонотиоацетамидов. ЖОрХ, 2004, 6, 818-828
3 Кондратьева М. Л., Вельская Н. П., Бакулев В. А. Ацилирование 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. ЖОрХ,, 2006, 42, 1212-1218
4 Кондратьева М. Л., Вельская Н. П., Бакулев В. А. 2-Арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолы - новый пример 1,3-диполярных соединений. Известия АН, Серия хим., 2006.5,912-913
5 Васильева М. Л., Пепелева А. В., Вельская Н. П., Бакулев В. А. Синтез 5-имино-2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазол-4-карбоксамидов. Вестник УГТУ-УПИ, Серия хим., 2004, 7, 58
6 Кондратьева М. Л., Вельская Н. П., Бакулев В. А. Реакция ацилирования 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов2?естпнгж УГТУ-УПИ, Серия хим., 2005,5, 321
Работа доложена на научных конференциях:
1. Васильева М. Л., Вельская Н. П., Бакулев В. А. Синтез-5-имино-2,5-дигидро-[1,2,3]-
тиадиазолов. Тезисы VI молодежной научной школы-конференции по органической химии. Новосибирск, 2003, Д21.
2. Кокшаров А. В., Васильева М. Л., Вельская Н. П., Бакулев В. А. Реакции ацилирования
5-имино-2,5-дигидро-[1,2,3]-тиадиазолов бис-ацилирующими агентами. Сборник тезисов докладов VII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2004, 102
3. Vasilieva M. L., Pepeleva A. V., Belskaya N. P., Bakulev V. A. Synthesis of 5-imino-2,5-
dihydro-[l,2,3]-thiadiazoles. 7,h International seminar "Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving forses ". Ekaterinburg. Russia. 2004, 130.
4. Кйкшаров А. В., Кондратьева М. Л., Вельская Н. П, Ацнлирование 2-арил-5-имно-2,5-
дигидро-[1,2,3]-тиадиазолов карбодиимидным методом. Сборник тезисов докладов XV Российской молодежной научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Екатеринбург. 2005. 351
5. Кокшаров А. В., Кондратьева М. Л., Вельская Н. П. Исследование циклического
дегидрирования 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов. Сборник тезисов докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань. 2005. 320
Подписано в печать .04.2010 Формат 60x84 1/16
Бумага типографская Плоская печать Усл. печ. л. 1,73
Уч.-изд. л. 1,8 Тираж 150 экз. Заказ №174
Ризография НИЧ УГТУ-УПИ 620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19
ВВЕДЕНИЕ.
1 СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 1,2,3-ТИАДИА30Л0В.
1.1 Синтез 1 ,2,3-тиадиазолов.
1.1.1 Синтез Харда-Мори.
1.1.2 Синтез Пехмана.
1.1.3 Синтез Вольфа.
1.1.4 Внутримолекулярная циклизация 2-арилгидразонотиоацетамидов.
1.1.5 Прочие методы получения 1,2,3-тиадиазолов.
1.2 Химические свойства 1 ,2,3-тиадиазолов.
1.2.1 Перегруппировки 1,2,3-тиадиазолов.
1.2.2 Реакции 1,2,3-тиадиазолов с электрофилами.
1.2.3 Реакции 1,2,3-тиадиазолов с нуклеофилами.
1.2.4 Реакции окисления 1,2,3-тиадиазолов.
1.2.5 Реакции восстановления 1,2,3-тиадиазолов.
1.2.6 Реакции 1,2,3-тиадиазолов с участием заместителей в 4 и 5 положениях цикла.
1.2.7 1,2,3-Тиадиазолы в реакциях циклоприсоединения.
1.2.8 Деструкция 1,2,3-тиадиазолъного цикла.
1.3 Практическое применение 1,2,3-тиадиазолов.
2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1 Синтез гидразонов, содержащих тиоамидную группу.
2.1.1 Синтез арилгидразонотиоацетамидов.
2.1.2 Синтез 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов.
2.2. Исследование реакции окислительной циклизации 2арилгидразонов, содержащих тиоамидную группу.
2.2.1 Реакция окислительной циклизации первичных арилгидразонотиоацетамидов.
2.2.2 Исследование реакции окислительной циклизации вторичных 2-арилгидразонотиоацетамидов.
2.2.3 Исследование реакции окислительной г^иклизации З-гидразоно-1,3-дигидрокндол-2-тионов.
2.3. Исследование химических свойств 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.
2.3.1 Трансформации 1,2,3-тиадиазолиминиевых солей в присутствии оснований.
2.3.2 Реакции 5-имино-1,2,3-тиадиазолов с электрофилами.
2.4 1 ,2,3-Тиадиазол-5-имины в реакциях с диполярофилами.
2.4.1 Реакции 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами, содержащими тройную связь.
2.4.2 PeaKifuu 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами, содержащими двойную связь.
2.4.3 Реакции 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ъ]-индолов с диполярофилами.87 2.5 Изучение биологической активности синтезированных соединений
2.5.1 Исследование фунгицидной активности.
2.5.2 Исследование противовирусной активности.
Выводы.
3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1 Синтез 2-арилгидразоно-2-тиоацетамидов.
3.2 Синтез М-замещенных-2-арилгидразоно-тиоацетамидов.
3.3 Синтез 3-гидразоно-1,3-дигидроиндол-2-тионов.
3.4 Синтез 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.
3.5 Синтез 2-арил-5-алкилимино-2Н-1,2,3-тиадиазолов.
3.6 Синтез 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-в]-2-индолов.
3.7 Алкилирование 4НЛ ,2,3-тиадиазоло-[5,4-в]-индолов.
3.8 Химические свойства 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов
3.8.1 Исследование устойчивости 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.
3.8.2 Исследование устойчивости 2-арил-5-алкилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.
3.8.3 Исследование устойчивости 1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолов.
3.9 Реакции 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с электрофилами
3.9.1 Синтез 5-ацилилшно-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.
3.9.2 Синтез 5-ацилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов карбодиимидным методом.
3.9.3 Синтез сульфонимидных производных 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов
3.9.4 Синтез тиокарбамоилимино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов.
3.9.5 Реакции 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с диполярофилами
3.9.6 Реакции 2Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-Ь]-индолов с диполярофилами.
Широкий спектр различных направлений практического использования производных 1,2,3-тиадиазола делает актуальной разработку новых методов конструирования и получения новых моноциклических и полициклических производных этого гетероцикла, содержащих различные структурные фрагменты, влияющие на физико-химические свойства и биологическое действие.
Проведенный анализ литературных данных показал, что известны эффективные методы синтеза 1,2,3-тиадиазольной системы, которые позволяют получить достаточно широкий ряд ароматических производных этого гетероцикла, а также изучены их химические превращения. Однако в литературе практически отсутствуют примеры синтеза и исследования химических свойств гидрированных или частично гидрированных производных 1,2,3-тиадиазолов. Совсем нет данных по их биологической активности.
Особый интерес для получения 2,5-дигидропроизводных 1,2,3-тиадиазолов представляет реакция окислительной циклизации гидразонов с тиоамидной группой, представленная в литературе на нескольких примерах. Важным преимуществом этого метода может быть использование простых и легкодоступных предшественников - гидразонов с тиоамидной группой, структура которых является удобным объектом для введения в тиадиазольный цикл различных по электронным и пространственным эффектам групп, а также фармакофорных групп и фрагментов природных соединений.
Перспективным направлением развития химии этих гетероциклических производных является синтез и изучение свойств 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, конденсированных с другими циклическими системами. Синтез би- и трициклических производных, включающих 1,2,3-тиадиазольный цикл представляет особый интерес, поскольку самый известный активатор системно-приобретенной резистентности растений - БИОН, представляет собой 1,2,3-тиадиазол аннелированный к бензолу. Причем анализ литературных данных показывает, что примеры использования метода внутримолекулярной окислительной циклизации для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного фрагмента к карбо- или гетероциклам отсутствуют.
Целью настоящей работы является разработка эффективного метода синтеза 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов, исследование их реакций с электрофильными реагентами и активными диполярофилами и изучение фунгицидной активности.
Научная новизна. В результате систематического исследования установлены закономерности (влияние заместителей, окисляющего реагента, структуры исходного 5 соединения) реакции окислительной циклизации 2-арилгидразонотиоацетамидов и 3-гидразоно-1,3-Дигидроиндол-2-тионов. Впервые показана возможность использования реакции окислительной циклизации гидразонов с циклической тиоамидной группой для аннелирования 1,2,3-тиадиазольного цикла к гетероциклическому фрагменту на примере
1,2,3-тиадиазолоиндолов.
Установлено, что введение аякильного заместителя к атому азота иминогруппы в С(5) положении цикла приводит к увеличению устойчивости 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Впервые показано, что повышение устойчивости 5-ацилиминопроизводных 2-арил-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов связано с образованием тиапенталеновых структур. Синтезированы новые ацил- и тиокарбамоилпроизводные 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолов, в том числе с фрагментами природных соединений.
Обнаружено, что 2-арил-5-имино-1,2,3-тиадиазолы и 2#-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолы являются скрытыми циклическими 1,3-диполями и вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с алкинами, алкенами и гетерокумуленами с образованием новых гетероциклических систем 4,6-даоксотетрагидро-2//-пирроло-[3,4-г/]-тиазолов, 4,6-диоксотетрагидрофуро-[3,4-£/]-тиазолов, 1,4,5,6-тетрагидро- [ба-Ц -4-ти а-1,2,4,6тетраазапенталенов, тиазол-[3,2-а]-индолов, дигидропирроло-[3,4-с/]-тиазолин-4,6-дион-[3,2-а]-индолов, 1,2-дитиа-За-аза-циклопента-[а]-инденов.
Установлено, что продукты реакций 5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов с различными электрофильными реагентами образуют структуры тиапенталенового характера.
Практическая ценность работы. Разработан новый препаративный метод синтеза 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов и предложен новый метод синтеза 1,2,3-тиадиазолоиндолов. Разработаны универсальные методики ацилирования 2-арил-5-имино-2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Определены способы повышения устойчивости 2,5-дигидро-1,2,3-тиадиазолов. Выявлена высокая и умеренная фунгицидная активность 4Н-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-й]-индолов и 2Я-1,2,3-тиадиазоло-[5,4-6]-индолов.
Апробация работы и публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано шесть статей в российских и зарубежных журналах. Результаты работы доложены (с опубликованием тезисов) на международных и Российских конференциях: XIII Российской научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», посвященной 90-летию со дня рождения проф. А. А. Тагер (Екатеринбург, 22-25 апреля 2003); Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003); VII научной школе-конференции по органической химии (7-11 июня 2004, Екатеринбург); VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (22-26 июня 2005, Казань).
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложений. В первой главе приведен аналитический обзор
1., Voets M., Bakulev V. A. Synthesis and Properties of 1,2,3-thiadiazoles.// Adv. Nitrogen. Heterocycl., JA1.ress Inc\ Stamford, Connecticut. 2000, 4, 37-105.
2. Stanetty P., Turner M., Mihovilovich M. Targets in Heterocyclic Systems: Chemistry and Properties.// Attanasi O. A., Spinelli D. Eds.: Societa chimica italiana: Rome. 1999, 3, 265.
3. Bakulev V. A., Dehaen W. The Chemistry of 1,2,3-Thiadiazoles.// Taylor E. C„ Wipf P. Eds.: John Wiley & Sons: Chichester. 2004, 62, 241.
4. Butler R. N., O'Donoghue D. A., Kinetics and mechanism of the reaction of thionyl chloride with substituted acetophenone semicarbazones. The synthesis of 1,2,3-thiadiazoles.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. I,1982,1223-1225.
5. Stanetty P., Kremslehner M. Synthesis of thieno3,2-i/.[l,2,3]thiadiazoles. New mechanistic aspects of the hurd-mori reaction.// Heterocycles, 1998, 48, 259-266.
6. Thomas E. W. 1,2,3-Thiadiazoles.// Storr E., Richard C., Eds.: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press: Oxford. 1996, 4, 289-305.
7. Бакулев В. А., Мокрушин В. С. Структура, синтез и свойства 1,2,3-тиадиазолов.// ХГС, 1986, 8, 1011-1028.
8. Yonghan Н., Baudart S., Porco J. A. Jr. Parallel Synthesis of 1,2,3-Thiadiazoles Employing a "Catch and Release" Strategy.//J. Org. Chem., 1999, 64, 1049-1051.
9. Stanetty P., Kremslehner M., Mullner M. Application of the Hurd-Mori reaction for the synthesis of tricyclicannelated 1,2,3-thiadiazoles.// J. Heterocycl. Chem., 1996, 33, 17591763.
10. Hurd C. D., Mori R. I. On Acylhydrazones and 1,2,3-Thiadiazoles.// J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 5359-5364.
11. Zhan P., Liu X., Cao Y., Wang Y., Pannecouque C., De Clercq E. 1,2,3-Thiadiazole thioacetamides as novel class of potent HIV-1 non nucleoside reverse transcriptase ingibitorЛ Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008,18, 5368-5371.
12. Al-Smadi M., Ratrout S. New 1,2,3-Selenadiazole and 1,2,3-Thiadiazole Derivatives.// Molecules, 2004, 9, 951-961.
13. Петров M. JI., Щипалкин А. А., Кузнецов В. А. 4-(Адамантил)-1,2,3-тиадиазолы источник адамантилзамещенных ацетиленовых сульфидов.// ЖОрХ., 2007, 43, 631633.14
