Синтез 1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов на основе нитрилов и эфиров тиоциановой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На нравах рукописи

БОБОГАРИБОВ

БАХРОМ МУРАДОВИЧ

СИНТЕЗ 1Д4-ТИАДИАЗОЛОВ и ИХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ АНАЛОГОВ НА ОСНОВЕ НИТРИЛОВ И ЭФИРОВ ТИОЦЦАНОВОЙ КИСЛОТЫ

Специальность - 02. 00. 03 - Органическая химия

АФТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Душанбе-1996

Работа выполнена в лаборатории химии гетероциклических соединений Института хнмш им. В.И. Никитина АН Рсмпублики Таджикистан.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ :

доктор химических наук, профессор ГШукуров С.ш!]

кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Куканисв М.А.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ :

доктор химических наук, профессор Кимсанов Б.Х. кандидат химических наук, доцент Ходжибаев Ю.Х.

Ведущая организация : Таджикский Государственный аграрный

Университет

Защита состоится ". <13 - 1996 г. в .часов

на заседании диссертационного совета Д 013.02.01 в Институте химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан по адресу 734063, Душанбе, ул. Апни, 299/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан.

Афтореферат разослан " УУ ^^ггг^е^^ 1996 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Ворожцова М.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Химия пяти- и шестичленных азотсодержащих ге^роциклов является одной из перспективных и интенсивно развивающих'ббластей современной органической химии, что связано со своеобразием их свойств и большой практической ценностью.

В последние два-три десятилетия достигнуты заметные успехи в химии азотосодержащих гетероциклов благодаря разработке принципиально новых методов синтеза на основе реакции нитрилов. Синтез на основе нитрилов в настоящее время практически охватывают известные азотосодержащие гетероциклы. Предложенные препаративные методы синтеза на основе реакции нитрилов нашли широкое применение в лабораторной и промышленной практике.

Однако, несмотря на неоспоримые успехи и все возрастающий объем работ по получению азотосодержащих гетероциклов с несколькими гете-роатомами, часто встречаются многочисленные затруднения. В частности, синтез 1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов на основе реакции нитрилов до настоящего времени практически не разработаны, в виду труднодоступностью некоторых исходных веществ, низкого выхода целевых продуктов, сложностью их выделения и очистки.

В силу всего сказанного надо полагать, что исследования по разработке и усовершенствованию методов синтеза 1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов, изучение их свойств и поиск областей возможного практического применения являются весьма перспективными и актуальными. В связи с этим, основной задачей настоящего исследования является расширение круга препаративных методов получения 1,3,4-гиадиазолов и их кондесированных аналогов на основе реакции нитрилов (ароматические нитрилы, циануксусной эфир, эфиры тиоциановой кислоты) с тиосемикарбазидом, циклическими аналогами тиосемикар-Зазндов и эфирами дитиокарбазиновой кислоты.

Цель работы. Основная цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза 2-амино-511-1,3,4-тиадиазолов, симметричных и несимметричных бис-Я-тио-1,3,4-тиадиазолов, 211-тио-1,3,4-тиадиа-юло[3,2-а]пиримидинов, солей 2И.-тио-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидиния, 2 К-тио-1,2,4-триазоло[3,4-Ь] 1,3,4-тиадизолов, 2Я-тио-имидазо[2Д-Ь] 1,3,4-гиадиазолов, 2Й.-тио-1,3,4тиадизоло[2,3-с]триазинов и 2-амино-5-арил-1,3,4-гиадизолов и их конденсированных аналогов.

Научная новизна. Впервые показано, что в среде полифосфорной шелоты (ПФК) нитрилы независимо от характера радикала с тио-:емикарбазидом образуют 2-амино-5Я-1,3,4-тиадиазолы с высокими выхо-*ами. На основе этой реакции предложены одностадийные методы синтеза

2^1,3.^-™адиазоло[3,2-а]пиримидин 5-онов, 2R-1,2,4 триазоло[3,4-Ь] 1,3,4 тиадиазолов.

Впервые изучено взаимодействие эфиров тиоциановой кислоты < тионгидразидами (тиосемикарбазидом и его циклическими аналогами алкилдитиокарбазатами). На основе этой реакции разработаны прин ципиально новые универсальные методы синтеза 2R-tho-1,3,4-тиадиазоло! и их конденсированных производных. Предложенные методы по всел параметрам превосходят ранее известные способы получети вышеперечисленных 2R-tho-1,3,4-тиадиазолов. Показана возможности синтеза конденсированных 1,3,4-тиадиазолов на основе циануксусногс эфира.

Практическая ценность. Разработаны новые препаративные методь получения 2-амино-5К- 1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналого! (1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов, солей 2R-тио-1,3,4-тиадиазоло[3,2а пиримидиния, 1,2,4-триазоло[3,4-Ь] 1,3,4-тиадиазолов, имидазо [2,1-Ь]1,3,4 тиадиазолов, 1,3,4-тиадиазоло [2,3-с]триазинов) на основе доступны; нитрилов, эфиров тиоциановой кислоты и тионгидразидов. Предложенньк методы синтеза обеспечивают высокие выходы и чистоту целевы? продуктов.

Исследования, включенные в настоящую работу, выполнялись в соответствии с планами научно-исследовательских работ лаборатории' химии гетероциклических соединений Института химии им. В.И.Никитин; АН Республики Таджикистан, координационными планами АН Республики Таджикистан, государственными планами экономического i социального развития Республики Таджикистан, согласно постановлениГ СМ Тадж. ССР (№ 312 от 12.12.1984) ГКНТП СССР (№ 227 от 24.05.1984 г.)

Апробация работы. Отдельные результаты работы докладывались v обсуждались на VII Международном совещании по химическим реактивам (Москва, 1994), Республиканской научной конференции "Теоретические i: практические проблемы химии" (Душанбе, 1995), XIX Всероссийской конференций по химии и технологии органических соединений серь: (Казань, 1995).

Публикации. По теме диссертации имеется 7 публикаций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы включающего 203 источника. Работа включает 5 рисунков, 11 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1.1. Ншрильный синтез производных 1,3,4-тиадиазола и его конденсированных аналогов.

1.1.1. Синтез 2-амино-511-1,3,4-тиадиазолов на основе алифатических и ароматических нитрилов.

2-Амипо-5-Н.-1,3,4-тиадиазолы благодаря своей реакционной способности и наличием широкого спектра биологической активности приобретают всевозрастающий интерес.

Наиболее доступный метод синтеза производных 2-амино-511-1,3,4-гиадиазолов является реакция карбоновых кислот с тиосемикарбазидом в присутствии циклодегидратирующих средств.

Циклодегитратирующим агентом в этих реакциях могут быть Н2Б04, РОСЬ.

Несмотря на разнообразные методы синтеза производных 1,3,4-гиадиазола, поиск новых эффективных способов синтеза продолжается.

С целью расширения ассортимента существующих методов синтеза производных 1,3,4-тиадиазола нами были проведены исследования по выявлению возможности получения этих соединений с использованием нитрилов и тиосемикарбазида в среде ПФК.

ПФК Л-N

ИСН + НэП-НЫ-СБ-Щ-, -* в ||

2 й-1 1-Ш0 1-5

Х.=СНз;СбН5;4СНзОСбН4;302МСбН4;тетрагидробензо[Ь]тиофен.

На основании полученных результатов нами было установлено, что шифатические и ароматические нитрилы легко вступают в реакцию диклоприсоединения с тиосемикарбазидом в среде ПФК при температуре Э0-100°С в течение 5-6 ч. Выход 2-амино-5-11-1,3,4-тиадиазолов в случае 1рименения алифатических нитрилов составляет 50-60%, а при использовании ароматических нитрилов достигает 88-98%..

По предлагаемому варианту нитрилы в среде ПФК по видимому 1егко переходят в иминоэфиры полифосфорной кислоты, которые под воздействием гидразинового фрагмента тиосемикарбазида превращаются в ^-тиоамид амидразоны. Путем отщепления молекулы аммиака штермедиат переходит в 2-амино-5-Я-1,3,4-тиадиазолы. На основе выше

з

изложенного, механизм данного процесса можно представить следующим образом:

• 6"

н-И + н-о

: : • «

он гон

I

о

он

I

-Р-ОН

о

п

он

I

Л-С-О-Р—

а I! кн о

"ОН I

-р-II

о

он

-Р-ОН

Н0Ы-Ш-СЗ-!Ш0

н-с-ш-ш-с-м?

м

Н-С=Ы-1Т=С-Ж,

Шо

из

Ы;-N

Состав и структура полученных 2-амино-5-К-1,3,4-тиадиазолов подтверждена элементным анализом, а также данными ПМР- и И К- спектроскопии. Физико-химические константы полученных соединений 2-амино-5-К-1,3,4-тиадиазолов соответствуют литературным данным.

Соединение 5 не описано в литературе. В ПМР-спектре данного соединения сигнал протона метинового фрагмента находящегося в третьем положении тиофенового кольца проявляется в виде синглета в области 7,05 м.д., а сигналы протонов метиленовых фрагментов в виде широких мультиплетов проявляются в области 3,10 м.д. 2, 74 м.д. и 1,52 м.д..

С целью получения 2-амино-5^-алкилтиоэтил-1,3,4-тиадиазолов с более упрощенным методом нами был найден способ получения этих соединений путем взаимодействия ^-алкилтиопропионитрилов с тиосемикарбазидом в среде ПФК при температуре кипящей водяной бани в течении 4-5 часов. Синтез осуществляли по схеме:

ГЕС^С^СМ

СЭ-КНо

И= СН3 ; ССз^; С4Нд

ПФК N-N

6-9

+

По предложенному способу эквимольные количества нитрила и тиосемикарбазида в среде ПФК обеспечивает более быстрое протекание процесса получения 2-амино^-алкилтиоэтил-1,3,4-тиадизолов и приводит к высокому выходу конечных продуктов (78-84%), и умеренной продолжительности реакции (4-5ч.) против (15-20ч). известного способа.

Учитывая выше изложенные, факты далее нами была исследована реакция алкоксипропионитриюв сгиосемикарбазидом в среде ПФК . Цанную реакцию также проводили аналогично с вышеописанным методом путем взаимодействия эквимольного количества алкоксипропионитрила с гиосемикарбазидом т< среде П<ЬК на кипящей водяной бане в течение 5-6ч. В результате чего с хорошим выходом синтезированы 2-амино-5-алкоксиэтил-1,3,4-тиадиазолы.

й0СН_СНоСМ + Н^-НН-СЗ-Щ, -V ц II

^ 2 2 ^ иос^с^Д 1-мн2

10,11

Я=С2Н5; СзНю

Состав и структура синтезированных соединений расшифрованы на зсновс данных элементного анализа, ИК, ПМР-спектроскопии.

В ИК-спектрах 2-амино-5-алкоксиэтил-1,3,4-тиадиазолов имеются галосы поглощения аминогруппы в области 3300-3100 см , а полосы тоглощения в областы 1650-1620 см* соответствуют С=И фрагменту гиадиазолыюго кольца.

1.1.2 Нитрилы в синтезе 2-1*-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиа-золо[3,2-а] пнримидинов

Конденсированные производные 1,3,4-тиадиазола, в частности, 1,3,4-:иадиазоло[3,2-а]пиримидины обладают широким спектром физиологической активности. Среди производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2а] пирими-щна имеются соединения обладающие высокой противораковой активнос-ью. Кроме того, некоторые из них рекомендованы в качестве лекарств для течения ишемической болезни сердца и аллергических заболеваний.

Самым распространенным методом синтеза производных 1,3,4-тиа-

диазоло[3,2-а]пиримидина является реакция циклодегидратации 2-амино-5Я-1,3,4-тиадиазолов с ацетоуксусным эфиром в среде ПФК и Н2304, а также циклоприсоединение циануксусиого эфира к вышеуказанным аминам в присутствие алкоголята натрия.

В разделе 1.1.1 было отмечено, что при взаимодействии нитрил-содержащих органических соединений с тиосемикарбазидом в среде ПФК были получены 2-амино-511-1,3,4-тиадиазолы. В процессе реакции в качестве побочного продукта еще выделяется аммиак, который в свою очередь образует аммониевую соль с полифосфорной кислотой. Данная соль не может препятствовать реакции циклодегидратации ацетоуксуного эфира и 2-амино-511-1,3,4-тиадиазолов. Исходя из этого нами был показан перспективность однореакторного метода синтеза производиых 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримидина путем трехкомпонентной конденсации нитрила, тиосемикарбазида и ацетоуксусного эфира в среде ПФК. Итоги данного исследования дали положительные результаты и были получены с хорошими выходами 2-11-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]шфимидины.

Реакцию осуществляли следующим образом: в полифосфорной кислоте растворяли эквимольное количество нитрила и тиосемикарбазида. Затем реакционную массу перемешивали при температуре кипящей водяной бани в течение 3-4 часов, а после чего добавляли по каплям эквимольное количество ацетоуксусного эфира с целью равномерного протекания процесса циклодегидратации.

После добавления всего ацетоуксусного эфира реакционную смесь перемешивали еще 3-4 часа с соблюдением температурного режима процесса. Реакция протекает по схеме:

Я=СНз;С2Н5;СбН5;4-СНзОСбН4;3-02ЫСбН4;теграгидробензо[Ь] тиофен-2-ил.

Выход продуктов реакции зависит от природы радикала исходного нитрила. В случае использования алифатических нитрилов выход целевых продуктов не выше 50-60%. Низкий выход, по видимому, связан с тем, что 2,7-диметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин (12) лучше рас-

творим в водном растворе фосфорной кислоты по сравнению с соединенями 13-16.

В случае использования ароматических и гетероциклических нитрилов выходы конечных продуктов достигают 80-90%. Физико-химические константы полученных 2Я-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов (12-16) соответствуют предложенной структуре и совпадают с литературнымы данными.

В ИК-спектрах этих соединений имеются полосы поглощения валентного колебания карбонильной группы в области 1690-1720 см1, а область 1590-1640 см1 соответствуют валентным колебаниям С=Ы и С=С связи.

В ПМР-спектрах имеются сигналы в области 6,17-6,25 м.д, соответствующие протону находящимся в шестом положении пиримидинового цикла. Имеются также сигналы протонов метальной группы находящихся в седьмом положении (2,15-2,20 м.д.). Для соединения 16 в ПМР-спектрах имеются сигналы протонов фрагмента тетрагидробензотиофена в области 7,08 м.д. соответствующие протонам заместителя находящимся в третьем положении, а сигналы четырех протонов метиленовых групп проявляются в виде мультиплетов в области 1,56 м.д., 2,68 м.д. и 3,14м.д.

Эти данные свидетельствуют о том, что в подобранных условиях реакции в действительности наблюдается образование 2Я-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3 ,2-а]пиримидинов.

Далее нами были предприняты попытки синтеза 2-алкокси-(алкилтио)-этил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов исходя из -алкоксипропионитрила или ^-алкилтиопропионитрила, тиосемикарбазида и ацетоуксуного эфира в среде ПФК однореакторным способом.

Нами найдено, что при взаимодействии этих нитрилов с тиосеми-карбазидом в среде ПФК в течение 3-4 часов (кипящая водяная баня) образуются соответствующие 2-амино-511-1,3,4-тиадиазолы, которые без выделения из реакционной среды путем добавления ацетоуксусного эфира в течении 3-5 часов можно превратить в соответствующие 2-алкокси-(алк1Штио)-этил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидины с хорошими выходами.

ПФК N-И СИ^ОСН^СЮС^

17-22

х=о; К=с2н5; СдН^ . х=3; к=сн3; с2н5; С^; зд

7

Результаты элементного анализа и данные ПМР- и ИК-спектро-скопии полностью подверждают предложенную структуру.

В случае 2-метилтиоэтил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пи-римидина (19 ), после разбавления реакционной смеси водой, проведена реакция окисления 19 пероксидом водорода и получен соотвеиствующий продукт окисления с выходом 30% 2-метилсульфонилэтил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тнадиазоло[3,2-а]пиримидин (23).

О

23

В ИК-спектрах соединения 23 имеются полосы поглощения в области 1696 см* характерное валентным колебаниям карбонильной группы, а полосы поглощения симметричных и несимметричных валентных колебаний БОг- группы наблюдаются в областях 1345 смАи 1130 см* а в области 1670 см относится к валентному колебанию С=И связи.

В ПМР-спектрах данного соединения имеются сигналы в области 6,30 м.д., 3,45 м.д., 2,57 мд. и 2,20 м.д. соответствующие протонам в шестом положении пиримидинового цикла, атомам водорода этиленового остатка и двух метальных групп.

Последующей задачей настоящего исследования являлось изучение возможности применения в данной реакции нитрилов, содержащих различные функциональные группы, такие как этиловый эфир циан-уксусной кислоты и ее амида.

ШЖ N-N СН.СХНрСООС^Н,-

КС¥Ж + Н^-Ш-СЗ-Ш, --

л

Ы-N

Я=соосгн5- сошг

24-25

Нами выявлено, что при взаимодействии циануксусного эфира, тиосемикарбазида в среде ПФК при температуре кипящей водяной бани с последующим добавлением ацетоуксусного эфира с хорошим выходом образуется 2-этоксикарбоншшетил-7-меггил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло-[3,2а]пиримидин (24), который выделяется из реакционной среды путем разбавления водой и экстрагирования хлороформом. При использовании цианацетамида в качестве нитрильного компонента конечный продукт реакции выпадает в осадок при разбавлении реакционной массы водой.

Амид 25 был получен также встречным синтезом т.е. путем взаимодействия 2-этоксикарбонилмет1Щ-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2а]-пиримидина с аммиаком в спиртовом растворе при комнатной температуре в течении 15-20 часов.

о О

^ —и 1Ш3 ' Г

-ч

>

В ИК-спектрах амида 25 присутствуют полосы поглощения соответствующие валентным колебаниями двух карбонильных групп при 1710 см* и 1690 см1!! широкая полоса поглощения МШ-группы в области 3400см^ В ПМР -спектрах соединения 24-25 выявлены сигналы протонов в виде четырех синглетов при 7,82 м.д., 6,12 м.д., 3,97 м.д., а также в области 2,20 м.д.-соответствующий атом водорода амидной и протон, находящиеся в шестом положении гетероцикла, а также два протона метиленовой и три протонам метильной групп.

Таким образом, в результате этих исследований нам удалось показать, что производные 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина можно синтезировать однореакторным путем из соответствующих нитрилов, содержащих различные функциональные группы.

1.2 Синтез производных 1,3,4-тиадиазола и его конденсированных аналогов на основе эфиров тиоциановой кислоты

Анализ литературных данных показывают, что сульфидные производные 1,3,4-тиадиазола обладают широким спектром полезных свойств.

Известным методом синтеза 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола является реакция сероуглерода с тиосемикарбазидом в присутствии основания.

Отсутствие до настоящего времени удобного метода синтеза К-тио 1,3,4-тиадиазолов исключающего сероуглерод из процесса реакцш: побудило нас заниматься разработкой нового метода их получения.

Результаты нашего исследования показали, что при взаимодействии эфиров тиоциановой кислоты с тиосемикарбазидом в среде полифосфорной кислоты, при температуре кипящей водяной бани в течение 2-3 часов с высоким выходом 70-80% образуются 2-амино-5-Я5-1,3,4-тиадиазолы пс схеме:

ЕВСЙ + Н^-НИ-С-З-Ж,

П=сн3, С2н5, с6н&сн2, С6н5

Предполагается, что процесс протекает следующим образом:

ПФК -21

он

I

Н-О-Р— I

о

"ОН I

-р-I

о

ОН

-р-он

он 1 ~0Н ~ .1 ОН 1 Н2Ы-ШТСБ-Ю22

н-с-о- -р— -р- -Р-ОН ---> н-с-ш-

II II 1! 1 1

ш 0 0 0 п ш

К-N.

ЫН2

Шо

ЕЗ .

а

Б

Как видно, из приведенной схемы реакции при взаимодействии зфиров тиоциановой кислоты с ПФК образуется промежуточный имино-эфир монотиоугольной кислоты, который с тиосемикарбазидом дает амид-разон. Таутомерная форма амидразона подвергается внутримолекулярной циклизации путем отщепления молекулы аммиака в 2-амино-5-алкилтио-1 ,3, 4-тиадиазолы.

Физико-химические данные 26-31 подтверждают предложенную структуру и не противоречат литературным данным 26-29.

Таким образом в результате проведения данного исследования нам удалось разработать новый метод синтеза 2-амино-5Я-тио-1,3,4-тиадиазо-лов.

В дальнейшем были исследованы возможность применения данного метода к синтезу симметричных и несимметричных 2,5-диалкилтио-1,3,4-тиадиазолов.

Для достижения намеченной цели нами было изучено взаимодействие эфиров дитиокарбазиновой кислоты с эфирами тиоциановой кислоты в среде ПФК. При этом образуются 2-11-5-11-дитио-1,3,4-тиадиазолы по схеме:

, ПФК ,

ксы + н^-ш-с^и -> из-с-нн-шс-эя

1ш I

N-К

нд $

= сн3; сбн5сн2; Р.- с^уя'^ сбн5сн2

По нашему предположению, реакция протекает через промежуточную стадию присоединения нитрильной группы тиоцианового эфира с ПФК с образованием иминоэфира, который взаимодействуя с гидразиновым фрагментом эфира дитиокарбазиновой кислоты образует промежуточный змидразон. Амидразон далее циклизуется с переходом в дитиоэфир-2,5-аимеркапто-1,3,4-тиадиазола.

На примере синтеза 2-метилтио-5-бензилтио-1,3,4-тиадиазола бьшы использованы два возможных варианта получения этого соединения исходя из эфира тиоциановой кислоты и бензилового эфира дитиокарбазиновой шслоты и наоборот, реакцией бензилового эфира тиоциановой кислоты и

и

метилового эфира дитиокарбазиновой кислоты. В обоих случаях был получены идентичные продукты.

Полученные вещества представляют собой высококипящие жндкостг Идентификация полученных образцов осуществлена переводом их без дс полнительней очистки в соответствующие сульфоны. Таким образом, с вы ходом 41-72% были получены соответствующие 2,5-дисульфоновы производных 1,3,4-тиадиазола.

ПФК N-N

С6Н5СН25СМ 4 Н2М-НН-С55СН3 ОЦБСЫч Н^-ЛН-С^СН^Н^-

Результаты физико-химических анализов соответствуют пред ложенной структуре и согласуются с литературными данными.

Таким образом, результаты этих исследований показывают, чт< реакция эфиров тиоциановой кислоты с эфирами дитиокарбазиново] кислоты приводит к синтезу симметричных и несимметричных дитио эфиров -2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола.

В дальнейшем нами использована реакция эфиров тиоцианово1 кислоты в синтезе 2-К-тио-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2а]пири мидинов (34-38 ).

Как известно из литературы, эти вещества синтезируются на основ реакции 2-амино-5Я-тио-1,3,4-тиадиазолов и ацетоуксусного эфира ; присутствие циклодегидратирующих агентов, таких как НгБО-! или ПФК Недавно в нашей лаборатории разработан метод получения сульфидо: указанной структуры исходя из 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазол( [3,2-а]пиримидина и меркаптанов в присутствии оснований. Общи] недостаток этих методов заключается в их многостадийности.

Нами предложен однореакторный метод синтеза этих соединенш исходя из эфиров тиоциановой кислоты, тиосемикарбазида 1 ацетоуксусного эфира в среде ПФК при температуре кипящей подяно] бани . Процесс занимает около 6-7ч.

ПФК

К-С-НН-ШМЩ,-

11 II * ЫН 5

Й5

N-N

О

Ж,

о

сн3ссх:н2соос2н5.

КЗ

34-38

я-сн3; С2н5; с6н5сн2; с6б5; р-сн3ошс6н4

Как видно из уравнения реакции промежуточными продуктами процесса являются тиоэфиры гидразодитиокарбамида, которые образуются путем присоединения гидразинового фрагмента тиосемикарбазида к нитрильной группе. В дальнейшем они циклизуются до соответствующих. 2-амино-5-11-тио-1,3,4-тиадиазолов, а их циклодегидратация с ацетоук-сусным эфиром приводит к образованию целевых 2-Я-тио-7-метил- 5-оксо-5Н-1,3,4- тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов ( 34-38 ).

Состав, структура и чистота полученных соединение 34-38 подтверждены элементным анализом, ПМРгПК-спектроскопией.

Наиболее общим методом синтеза производных 1,2,4-триазоло [3,4-в]1,3,4-тиадиазола является реакция 3-К-4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов с алифатическими и ароматическими кислотами в среде РОС1з.

В целях поиска новых методов получения 6-арил-5-11-1,2,4-триазоло [3,4-в]1,3,4-тиадиазолов были исследованы реакция ароматических нитрилов с 3-метил-4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолом в среде ПФК. Нами показано, что ароматические нитрилы легко взаимодействуют с 3-ме-тил-4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолом в среде ПФК при 95-100° С в течение 5-6 часов и с хорошим выходом образуются 2-арил-5-мегил-1,2,4-триазоло [3, 4-в] 1,3,4- тиадиазолы по схеме:

1.3. Нитрильный сннтез производных 211-5Н'-1,2,4-триазо-ло [3,4-в]1,3,4-тиадиазолов

нзс1-ПФК н3с1-Г!

К. А + и-сы-> и ■ \ и

й=с6к5; л-сн3ос6н4; пиугс6н 39'41

По нашему предположению, нитрил в среде ПФК легко переходит в иминоэфир полифосфорной кислоты, который при взаимодействии с аминным фрагментом триазола превращается в амидразон. Дальнейшее отщепление молекулы аммиака приводит к соответствующему 1,2,4-триа-золо [3,4-в] 1,3,4-тиадиазолу.

Далее нами доказано возможности применения данного метода к синтезу производных 1,2,4-триазоло[3,4-в]1,3,4-тиадиазолов, содержащих функциональные группы.

Этот метод опробирован нами на примере синтеза ранее неизвестного этилового эфира- ( 5-Я-1,2,4-триазоло [3,4-в] 1,3,4-тиадиазол-2-ил) - уксусной кислоты из цнануксусного эфира и 3-11-4-амино-5-меркап-то-1,2,4-триазола. Было найдено, что циануксусный эфир в среде ПФК при температуре 95-100° С в течении 3-4 часов реагирует с 3-К-4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолам и образуют соответствующие этиловые эфиры-(5Й.-1,2,4-триазоло [3,4-в] 1,3,4-тиадиазол- 2-ил) уксусной кислоты.

-Г~^ ПФК -

Я= СН3; с2н5 42~43

Продукт реакции выделяли путем разбавления реакционной смеси водой и экстракцией хлороформом. Выход при этом не превышает 50-60%.

Структура синтезированных соединений подтверждена спектральными методами. В частности, в ИК-спектрах полосы поглощения в области 1720-1719 см соответствуют валентным колебаниям карбонильной группы. Абсорбционные полосы в области 1590-1595 см соответствуют колебанию С=И фрагмента гетероцикла.

Данные ПМР-спектроскопии также подтверждают предложенную структуру соединения 42-43. Триплет в области 1,2 м.д. соответствует резонансным линиям трех протонов метального фрагмента сложноэфирной группы, а протоны метальной группы находящейся в положении 5 цикла проявляются в виде синглета в области 2,6 м.д..в ПМР-спектрах соединения 42, также имеются два сигнала соответствующие двум СНг группам в виде синглета в области 4,05 м.д. и квартета в области 4,15 м.д.

До проведения настоящего исследования 2-Я-тио-5-К-1, 2, 4-триазоло [3,4-в] 1,3,4-тиадиазолов получали алкилированием соответствующих меркаптанов, полученых. из 3-К-4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолов и сероуглерода.

Таким образом, метод является многостадийым и требует использования высокотоксичного сероуглерода и утилизации ядовитого сероводорода.

Исходя из этого нами был разработан эффективный однореак-торный синтез 2-Я-тио-5-метил-1,2,4-триазоло [3,4-в]1,2,4-тиадиазолов из эфиров тиоциановой кислоты и 3-метил-4-амнно-5-меркапто-1,2,4-триазола.

Было найдено, что тиоциановые эфиры в среде ПФК при температуре кипения водяной бани реагируют с 3-К.-4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолами с образованием соответствующих 2-11-тиопроизводных-1,2,4-триазоло[3,4-в]1,3,4-тиадиазолов по схеме:

Наши результаты показывают, что реакция роданидов с 3-11-4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазолами в среде ПФК является альтернативным методом синтеза 2-Я-тио-5-11Ч,2,4-триазоло[3,4-в]1,3,4-тиадиазолов ранее известному способу.

1.4. Синтез 2-118-1, 3,4-тиадиазоло [ 2,3-е] 1, 2, 4-триазинов

Химия производных 1,3,4-тиадиазоло[2,3-е] 1,2,4-триазинов недостаточно исследовано.

Нами был исследован синтез вышеуказанных соединений из тио-циановых эфиров и 4-амино-3-меркапто-6-метил-5оксо-4,5-дигидро-1,2,4-

1 Г

Кл^ N311

44-45

й= С1-Ц, СЛШ!, з ь э с

триазина. В качестве тиоциановых эфиров были использованы ме-тилтиоцианат и бензилтиоцианат.

О

м .А ьйоы

ШЖ

й= СН3, С6Н5СН2

Синтез 2-ИБ-6-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[2,3-с]1,2,4-триазинов (46-47) осуществляли взаимодействием эквимольных количеств 4-амино-З-меркапто-6-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазина и тиоцианового эфира в среде, ПФК в течение 3-4 часов при температуре 95-100° С. После разбавления реакционной смеси водой и ее найтрализации раствором щелочи с хорошим выходом были получены конечные продукта реакции.

Таким образом, в результате проведения этих исследований нами был разработан новый препаративный метод синтеза 2-118-6-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [2,3-е] 1,2,4-триазинов.

1.5. Однореакторный синтез перхлоратов 2К-5,7-димстил-1,3,4-т11адпазоло[3,2-а]п>|ршшдшшя

2-Амино-5Г1-1,3,4-тиадиазолы легко образуют мезионных солей 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пирим1щиния, среди которых имеются соединения обладающие различной биологической активностью. Кроме того, они служат удобными синтонами в синтезе некоторых классов органических соединений.

Наиболее доступным методом синтеза мезионных прозводных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина являются реакции 2-амнно-5Я-1,3,4-тиадиазолов -дикарбонильными соединениями в присутствии

минеральных кислот.

С целью разработки новых препаративных методов синтеза мезионных солей 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидиния, нами разработан способ получения этих соединений в однореакторном варианте путем взаимодействия нитрилов, эфиров тиоциановых кислот с тиосеми-карбазидом и ацетилацетоном в среде ПФК.

Было обнаружено, что^-алкилтиопропионитрилы с тиосемикар-эазидом в среде ПФК при температуре 95-100°С реагируют гладко с )бразованием промежуточных 2-амино-5-алкилтиоэтил-1,3,4-тиадиазолов.

Далее промежуточные продукты реакции in situ при 40-50°С (наиболее >птимально) с пентан-2,5-дионом образуют вследствии циклодигидратации !-алкилтиоэтил-5,7-диметил-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидиния фосфаты. "Три обработке реакционная смесь хлорной кислотой и ее разбавления юдой выпадают в осадок перхлораты 2-алкил-тиоэтил-5,7-диметил-1,3,4-■иадиазоло[3,2-а] пиримидиния (48-50). А при других температурных эежимах нам не удалось достичь удовлетворительные результаты.

Результаты данного исследования пок.: ч-аают, что параметры >еакции выше указанного метода являются наиболее приемлемыми 'словиями нитрильного синтеза перхлоратов 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] шримидиния.

Состав и структура полученных соединений была доказана лементным анализом, ПМР- спектроскопией, а также встречным синтезом.

Встречный синтез осуществлен путем реакции циклодегидратации 1ентан-2,5-диона с соответствующими перхлоратами 2-амино-5-алкилтио-|тил-1,3,4- тиадиазолов в среде кипящего этанола.

пфк

RSCH^CH^CN + HgNNHCSHH^-> BSCH2CH2

сна

R=ch3; с2н5; с^

48-50

нею

4

->

СИ.

По данному методу синтеза также с выходами 60-80% получают« соли пиримидиния.

В ПМР-спектра (48-53) имеются сигналы в области 8,05-8,00 м.д соответствующие сигналу протона находящихся в положении 6 цикла, г также имеются два сигнала не эквивалентных метальных групп находящихся в положениях 5 и 7 соответственно в области 2,85 м.д. и 2,75

М.Д..

Далее нами было исследована возможность данного метода для синтеза перхлоратов 2[1-тио-5,7-дпметил-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидиния исходя из эфиров тиоциановой, тиосемикарбазида и пентан-2,5-диона в среде ПФК.

Было установлено, что роданиды реагируют с тиосемикарбазидом в среде ПФК и при дальнейшей обработке реакционной смеси эквимольном количеством пентан-2,5-диона образуются соответствующие мезионные соли тиадиазолошфнмидшшя, содержащих в положений 2, К-тио- группы.

Результаты повторных наших исследований показывают, что наиболее оптимальными условиями синтеза является соблюдение на начальной стадии проведения процесса температурного режима при 95100 Си позволяет проведения стадию циклодегидратации промежуточных 2-амино-5-К-тио-1,3,4-тиадиазолов с пентан-2,5-дионом при температуре 40-50 °С . А при температуре 95-100 С коиечний продукт осмоляется.

При этом выход конечного продукта составляет 32-90%. Низкий выход перхлората 2-метилтио-5,7-диметил-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пирими-диния связано с умеренной растворимостью в воде и, возможно, при этом происходит потеря продукта.

Соединение 56 также было получено путем встречного синтеза из 2-амино-5-фснилтио-1,3,4-тиадиазола и пентан-2,5-диона в кипящем спиртовом растворе в присутствии хлорной кислоты.

Физико-химические константы соединения 56 полученного двумя независимыми методами оказались также идентичными.

Таким образом, в результате проведения этих исследований нами разработан и предложен однореакторный метод синтеза перхлоратов производных 2-И-тио-5,7-диметил-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримидиния.

1.6. Эфиры тиоциаповой кислоты в синтезе 2-1£—тио-б-фенил-имидазо12,1-Ь]1,3,4-тиадиазолов

2-11-тио-имидазо[2,1-Ь]1,3,4-тпад:тзолы синтезируют путем реакции циклодегидратации -бромкетонов с 2-амино-5-115-1,3,4- тиадиазолами.

Было обнаружено, что при взаимодействие 1-амино-2-меркапто-4-фенил-имидазола с эфирами тиоциановой кислоты в среде ПФК при температуре кипящей водяной бани в течение 3-4 часов с хорошими выходами образуются 2-Г18-6-фенил-имидазо[2,1 -Ь] 1,3,4- тиадиазолы.

К- сн2с6н5; сбн.

2 6 5'

57-59

Структура полученных соединений была доказана методами элементного анализа и ИК- и ПМР- спетроскопией. Синтез соединения 59 был осуществлен нами встречным синтезом из 2-бром-6-фенил-имидазо[2,1-Ь]1,3,4- тиадиазола и фенилмеркаптана в присутствии эквимольного количества едкого натрия. В обоих случаях были получены идентичные продукты реакции.

Таким образом, нами был разработан и предложен удобный метод синтеза 2-11-тио-б-фенил-[2,1-Ь]1,3,4-тиадиазолов.

2. Изыскание путей практического применения некоторых синтезированных

соединении

2.1. Противоопухолевая п антиспмдная активность 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]

пиримидинов

Производные 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина обладают высокой противораковой активностью, но однако в литературе практически отсутствует сведения о антиспидной активности этих веществ.

Исходя из этого, нами совместно с Американским национальным центром здоровья и национальным онкологическим институтом США (Мериленд) были исследованы противораковые и антиспидные действия соединений 24 и 36. Условия проведения опытов и результаты скрининга приведены в приложении диссертации.

Результата исследования показывают, что эти вещества проявляют умеренную противоопухолевую и антиспидную активность.

1. Впервые обнаружено^ что в среде ПФК нитрилы с тиосеми-карбазидом и его циклическими аналогами реагируют с образованием тиадиазолов. На основе этой реакции разработанны новые методы синтеза: г) 2-амино-5Я-1,3,4-тиадиазолов. б) 2,5-11-1,2,4-триазоло[3,4-в] 1,3,4-тиадиазолов.

ВЫВОДЫ

2. Разработан одонореакториый метод синтеза 2-Н.-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов исходя из нитрилов, тиосеми-карбазида и ацетоуксусного эфира.

3. Впервые обнаружена новая реакция тиоциановых эфиров тиосемикарбазидом и его циклических аналогов в среде ПФК и на основе данной реакции разработаны новые методы синтеза:

а) 2-амино-5-115-1,3,4-тиадиазолов.

б) 2К-5Н.'-дитио-1,3,4-тиадиазолов.

в) 2-Я-тио-5-метил-1,2,4-триазоло [3, 4-в] 1,2,4-тиадиазолов

г) 2-И5-имидазо[2,1 -в] 1,3,4-тиадиазоло.

д) 2-115-7-метил-5-оксо-5Н-1,3, 4-тиадиазоло [3,2 -а] пиримидинов

е) 2-ЯЗ-6-метил--5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[2,3-с]1,2,4-триазинов

4. Предложен метод синтеза перхлоратов 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидиния на основе нитрилсодержащих органических соединений.

5. Среди синтезированных производных 2-Я-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина найдены новы© малотоксичные вещества с противораковым и антиспидным действием.

Список, работ, опублиаковаппых по теме дисертации

1. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Бобогарибов Б.М., Сабиров С.С. Новый вариант дитиокарбазатного метода синтеза несимметричных дитиоэфиров 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола. //Химия гетероцикл. соедин.-1993, № 8, -с. 1145-1146 .

2. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Бобогарибов Б.М., Сабиров С.С. Однореакторный синтез перхлоратов 2-И-тио-5,7-диметил-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидиния. //Химия гетероцикл соедин.-1993.№8,-с.1146-1147.

3. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А,. Бобогарибов Б.М., Сабиров С.С Взаимодействие 7-метил-5-оксо-2-тиоцианато-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина с тиосемикарбазидом. //Химия гетероцикл. соедин.-1994,

1,-с. 138-139.

4. Щукуров С.Ш., Куканиев М.А,. Бобогарибов Б.М., Сабиров С.С. Синтез 2-амино-5-арил-1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов с использованием ароматических нитрилов. // Изв. РАН. Сер. хим. -1955.-№.10- с. 2035-2036. Shukurov S. Sh., Kukaniev М.А., Bobogaribov B.M., Sabirov S.S., Synthesis, of 2-amino-5-aryl-l,3,4-thiadiazoles and their condensed arialogs with the use of aromatic nitriles. //Russ. Chem.Bull.-1995.V.44/

N° 10. p.1955-1956.

5. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А. Бобогарибов Б.М., Сабиров С.С. Альтернативный синтез конденсированных 2Я-тио-1,3,4-тиадиазолов. //Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии. Материалы 7 Международного совещания по химическим реактивам. Сб,. тез. докл. / -Уфа. Издание "Реактив",- 1994.-е. 14.

6. Шукуров С.Ш. Куканиев М.А., Бобогарибов Б.М., Сабиров С.С. Синтез производных 1,3,4-тнадиазола и его конденсированных аналогов на основе нитрилов, содержащих функциональные группы. //Материалы научной конференции "Теоретические и прикладные проблемы химии". Тез. докл. Душанбе. -1995. -с. 36.

7. Щукуров С.Ш. Куканиев М.А., Бобогарибов Б.М., Сабиров С.С. Нитрильный синтез производных 1,3,4-тиадиазола и его конденсированных аналогов. //19-ая Всероссийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. Тез. докл. -Казань. -1995. -Т.1.- с.124.