Синтез и превращения полифункциональных производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-α]пиримидина

Саид Вали Султан

Синтез и превращения полифункциональных производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-α]пиримидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Саид Вали Султан АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Душанбе МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и превращения полифункциональных производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-α]пиримидина»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и превращения полифункциональных производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-α]пиримидина"

На правах рукописи 005010519

САИД ВАЛИ СУЛТАН

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1,354-ТИАДИА30 ЛО [3,2-а1ПИРИМИДИНА

(02.00.03 — Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

9 ФЕВ 2012

ДУШАНБЕ —2012

005010519

Работа выполнена в лаборатории химии гетероциклических соединений Института химии им. В.И.Никитина Академии наук Республики Таджикистан

Научный руководитель доктор химических наук, профессор,

член-корреспондент Академии наук Республики Таджикистан Кукаинев Мухамадчо Ахмадович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Бандаев Снроджнддин Гадоевич

кандидат химических наук, доцент Сандов Самнр Сангинмуродович

Ведущая организация: Таджикский пхудгрственньш меднщшский

университет им. Абуали ибни Сино, кафедра биооргагогчеакой, физической и КОЛЛОИДНОЙ химии

Защита состоится «29» февраля 2012 года в 10°° часов на заседании диссертационного совета ДМ 047.003.01 при Институте химии им. В.И.Никитина Академии наук Республики Таджикистан по адресу: 734063, г.Душанбе, ул. Айни 299/2. e-mail: gulchera@list.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им.

В.И.Никишна Академии наук Республики Таджикистан.

Автореферат разослан « 24 » января 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук Касымова Г.Ф.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одной из актуальных проблем современной органической химии является создание высокоэффективных препаратов на основе синтетических аналогов природных биологически активных веществ, обладающих широким спектром физиологической активности при низкой токсичности. Технология синтеза этих соединений и их отходы для окружающей среды должны быть экологически безвредными и при попадании в окружающую среду легко усваиваться микроорганизмами. 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримидин является синтетическим аналогом пурина и обладает широким спектром биологической активности.

Анализ литературных данных показывает, что производные 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пнримидина обладают противоопухолевой, противоишемической, антимикробной, иммуностимулирующей и противоаллергической активностью. Однако многие параметры биологической активности препаратов этого ряда изучены недостаточно.

Среди соединений ряда 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и их производных, которые являются структурными аналогами пурина, а также конденсированных систем, полученных на их основе, обнаружены вещества с различными видами биологической активности, а именно: ноотропной, противовоспалительной, анальгетической, противомикробной, антиагрегатной по отношению к тромбоцитам и противовирусной активностью. 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиришвдины, содержащие в положениях 2,5, 6 и7 различной природы заместители, представляют интерес как класс органических веществ, одним из перспективных путей использования которых является синтез на их основе новых биологически активных веществ.

В связи с этим не менее важным является разработка способов синтеза 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, позволяющих широко варьировать заместители в положениях 2,6 и 7 гетероцикла, используя общую методологию формирования замещенных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, что значительно расширяет круг изучаемых объектов.

] ,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидины обладают своеобразными химическими свойствами, они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными и бинуклеофильными реагентами как за счет галогенида в положении 2 гетероцикла, так и хлорметильного фрагмента в положении 7, что позволяет формировать различные конденсированные гетероциклические системы. Для фармацевтической химии 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидины интересны прежде всего как модели для синтеза соединений с ноотропной, анальгетической, противовоспалительной и противомикробной активностью. Таким образом, синтез производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов, изучение их химических свойств, биологической активности и влияния строения на биологическую активность является актуальным.

Цель работы. Исходя из вышеизложенного, целью настоящего исследования явился направленный синтез 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, содержащего фармакофорные группы, изучение влияния изменения функциональных групп во втором и седьмом положении

1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина на его антимикробную активность и проведение первичного скрининга полученных соединений с целью выявления их биологической активности для последующих углубленных испытаний в качестве фармакологических препаратов, средств защиты и регуляторов роста растений.

Задачи исследования. Основными задачами настоящей работы являлись:

- поиск и разработка эффективных и универсальных методов синтеза новых производных 2-]1-7-Х-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, где Ли Х=Вг, М-первичные, 'М-вторичные, 14-гетероциклические фрагменты, N112, а также Б-алифатический, в-ароматический и в-гетероциклический фрагменты;

- изучение реакционной способности протона в 6-ом положении и определение 13С ЯМР этого гетероцикла;

- изучение химических превращений синтезированных систем и выявление среди них веществ с практическими полезными свойствами.

Для достижения поставленной цели выполнены следующие работы:

- разработаны общий и препаративный методы синтеза 2-бром-7-

хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тнадиазоло[3,2-а]пиримидина, имеющего два активных реакционных центра, которые способны вступать в реакцию с различными нуклеофильными агентами;

- исследована реакционная способность атома брома во втором

положении цикла и атома хлора в седьмом положении хлорметильного фрагмента; .

- совершенствование известных и поиск новых методов синтеза эффективных и малотоксичньтх биологически активных соединений на основе 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, содержащих в положении 2 и 7 различные функционализпрсванные алкильные, гетерильные заместители.

Научная новизна:

-разработана методология синтеза полифункциональных производных 1,3,4-тнадиазоло[3,2-а]пир[шидина на основе трехкомионентной реакции аминов, тиолягов и 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримидина;

-впервые разработаны эффективные методы синтеза производных -1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов, содержащих во втором положении цикла амин, а в седьмом положении цикла аминометильный фрагмент, с хорошим выходом;

- разработан новый метод синтеза и изучены физико-химические свойства полисульфидных производных 1,3,4-тиадиазола[3,2-а] пиримидина;

- впервые изучен ЯМР 13С данного гетероцикла: все атомы углерода проявляли сигналы и были расшифрованы.

Выполнение данной работы формирует новое научное направление в химии гетероциклических соединений - химии 2-бром-7-хлорметил-5оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и откроет путь для изучения 13С ЯМР.

Синтезированные соединения обладают широким спектром антибактериальной активности, проявляют противогрибковую активность и являются малотоксичными в отношении экспериментальных животных.

Практическая значимость работы. Разработан эффективный метод синтеза производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина. Низкая токсичность и высокая противомикробная активность данного соединения позволяют разработать различные лекарственные формы нового высокоэффективного химиотерапевтического средства.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на республиканской научной конференции «Химия: исследования, преподавание, технология», посвященной «Году образования и технических знаний» (Душанбе (29-3 0.09.20 Юг.) ТНУ, НИИ), республиканской конференции «Новые теоретические и прикладные исследования химии в высших учебных заведениях Республики Таджикистан», (Душанбе, ТГПУ им.С.Айни, 2010), научнопрактической конференции сотрудников ТНИИПМ, посвященной году образования и технической культуры «Современные аспекты краевой инфекционной патологии в Таджикистане» (Душанбе, ТНИИПМ, 2010), республиканской научной конференции «Проблемы современной координационной химии», посвященной 60-летию член-корр. АН РТ, доктора химических наук, профессора А.А. Аминджанова (Душанбе (13-14.12.2011г.) НИИ ТНУ).

Публикации. По результатам диссертационного исследования опубликовано 10'статей, в том числе 4 в рецензируемых журналах, включённых в список ВАК РФ.

Личный вклад автора в работы, включенные в диссертацию, заключается в теоретическом обосновании задач и практическом их выполнении, в непосредственном участии во всех этапах исследования: проведении синтезов, обработке результатов, доказательстве структуры соединений, написании и оформлении публикаций.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 107страницах компьютерного набора, включает 10 таблиц и И рисунков. Диссертация содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, экспериментальная часть, биологическая часть, выводы, список литературы, включающий 131 источник, из которых 93 иностранных.

I. Синтез 2-брот-7-хлорметнл-5-оксо-5Н-1,3,4—гиадиазоло[3,2-

а]пнрнм11днна

В большинстве случаев в органическом синтезе галогенсодержащие соединения представляют собой ключевые препараты в синтезе различных классов новых веществ. Именно такое значение имеет, на наш взгляд, 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин.

С целью получения различных полифункциональных замещенных в положении 2 и 7тиадиазолопиримидинового цикла был впервые синтезирован 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин, исходя из 2-амнно-5-бром-1,3,4-тпадиазола и 4-хлороацетоуксусного эфира. 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазол был получен непосредственным бромироваиием 2-амино- 1,3,4-тиадиазола молекулярным бромом в среде ледяной уксусной кислоты.

Как известно, 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазол при температуре 40-50сС хорошо растворяется в ГТФК. Таким образом, при взаимодействии 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазол с 4-хлороацетоуксусным эфиром в среде ГТФК в течение 7-8 часов при температуре кипящей водяной бани с хорошим выходом (55,7%) был получен 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-

а]пиримидин.

1 2

Удобство данного метода заключается в том, что при разбавлении реакционной среды ледяной водой продукт реакции без каких-либо дополнительных нейтрализаций щелочами выпадает в осадок.

Строение 2 было подтверждено ИК-, Масс-, ПМР-спектроскопией и элементным анализом. В ИК-спектре присутствует полоса поглощения при 1719 см'1, обусловленная валентными колебаниями

С=0, что свидетельствует о наличии карбоксильной группы. Этот вывод подтверждается и литературными данными.

Данные ядерно-магнитно-резонансного спектра (ЯМР-спектра) также не противоречат предложенной структуре соединения 2. Метиленовые протоны хлорметильного фрагмента проявляются в виде синглета в области 4,4 м. д., протон находящийся в шестом положении цикла в ЯМР-спектре проявляется в виде синглета в области 6,6 м.д.

В 13СЯМР имеются следующие сигналы: сигнал атома карбона метиленового фрагмента проявляется в области сильного поля 45,5 м.д., соседствующий с метиленовым фрагментом атома карбона проявляется в области 156,2 м.д. Атом карбона, находящийся в шестом положении цикла проявляется в области 109,3 м.д. А сигнал атома карбона, связанный с карбонильным фрагментом, проявляется в более сильном поле, т.е. в 163,4 м.д. Атом карбона связанный с атомом брома проявляется в области 135,8 м.д., а атом карбона, связанный с атомом серы и азота, проявляется в области 161,5 м.д.

Далее нами была исследована реакция бромирования2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина. Как известно из литературы, производные 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина легко вступают в реакцию электрофильного замещения с различными электрофильными агентами по шестому положению цикла. Однако в случае бромирования 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина молекулярным бромом в среде ледяной уксусной кислоты нам не удалось получить 2,6-дибром-7-хлорметил-5-

оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин, а получалось соединение, которое нам не удалось идентифицировать.

О О

+ Вг2

2. Сннтез 2-К-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тнадиазоло [3,2-а]пир1шпдина

В литературе описано несколько методов синтеза производных

1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пир1шидина. Несмотря на разнообразие методов синтеза производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, наиболее распространенной является реакция присоединения производных 2-амино-1,3,4-тиадиазола к Р-кетоэфирам в среде полифосфорной кислоты (ПФК).

С использованием данного метода нами был синтезирован ряд 2-11-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримид11нов.

Реакцию проводили следующим образом: смесь эквимолярн ых

количеств 2-амино-5-К-1,3,4-тиадиазола и 4-хлороацетоуксусного эфира нагревали (50°С) в среде на водяной бане в течение 7-8 часов.

Далее, при разбавлении реакционной смеси водой, выпадает белый кристаллический осадок. В случае невыпадения осадка реакционную смесь нейтрализовали аммиаком. В результате с хорошим выходом полу чали 2-Л-7-хлорметил-5 -оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-

а]пиримидины.

|| И + сюн2соснсоос2н5

3-6

К=Н, СНзв, С6Н5, С6Н58

Элементный анализ и спектральные данные подтверждают предложенное строение для соединений 3-6. В ИК-спектрах

присутствует полоса поглощения в области 1710-1734 см'1,

обусловленная валентными колебаниями карбонильной группы, что свидетельствует об образовании пиримидинового фрагмента. В ПМР-спектрах этих соединений, во всех случаях, кроме сигналов протонов алкилтиоэтильного заместителя, имеются также сигналы в области 4,44,5 м.д., относящиеся к метильной группе в 7-ом положении, а также имеется синглет в области 6,6-6,70 м.д., относящийся к протонам 6-го положения пиримидинового цикла.

3. Синтез и свойства 2-амино-7-аминометил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина

Как известно из литературы, аминопроизводные тиадиазолопиримидина обладают полезными биологическими активностями.

Реакции первичных и вторичных аминов с 2 были осуществлены в спиртовом растворе при нагревании 50°Св течение 1-2 часов. При этом2полностью вступает в реакцию и после экстракции из СНС13 и выпаривания растворителя и кристаллизации из соответствующего растворителя были получены целевые продукты с выходом от 80-85%.

Л=Н, И=СНз (7); К=Н,К=С2Н5(8); К=Я'=С2Н5 (9);

Я=К'=(СН2)5 (10); И=11'=(СН2СН2)20 (11)

При разбавлении реакционной среды ледяной водой продукт [- ¿акции выпадает в осадок. При отфильтровывании последнего и промывке водой происходит отделение конечного продукта от гздробромида амина. Следует отметить, что в случае разбавления реакционной среды водой, амины получаются в виде жидких кристаллов и почти в течение 30 дней остаются в таком состоянии, затем постепенно начинают кристаллизоваться. Все синтезированные

амины являются твердыми веществами, с четкой температурой плавления, очень хорошо растворимы в метаноле, этаноле, диоксане, этилацетате и образуют кристаллы.

Состав и структура полученных соединений подтверждены элементным анализом, ПМР-, Масс- и ИК-спектроскопией.

Данные физико-химического анализа не противоречат предложенной структуре.При анализе масс-спектров соединений2-этиладшно-7-этиламинометил, 2-метиламино-7-метиламинометил, 2-диэтил амино-7-диэтиламинометил и 2-пипиридинил-1-ил-(7-пипиридинил-1нлметил-5-оксо-5Н-1,3,4—1шадиазоло[3,2-а]пиримидина, кроме основной массы, были обнаружены в незначительном количестве также вторичные массы для 2-метиламино-7-метиламинометил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, М’+226,5 т/е (100%) и двойная 2М’+ 452.9 (1,1).Для 2-этиламино-7-этштминометил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина основная масса М,+ш/е 254.45 (100%), вторичная- 2М’+ 508,2 (1,15).А 2-пипирид1шил-1-ил-(7-пипиридинил-1илметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина 233.469; найдено М* 234.47 (100%),2-морфалино-1 -ил-(7-морфалино-1 илметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина 237.4; найдено М*+238.47 (100%) и М*+ 239.33.

Обнаружение вторичной массы связано с тем, что на некоторое время молекулы этих соединений накладываются друг на друга и факт присутствия побочных соединений отсутствует, а увеличение массы на одну и две единицы связано с тем, что происходит захват одного и двух зарядов.

В ИК-спектрах полосы поглощения в области 1710-1715 см'1 характерны для карбонильной группы. В области 1650-1620 см'1 обнаруживаются характерные полосы поглощения C=N и С=0 фрагментов гетероциклов.

4. Синтез и свойства 2К-тно-7-К-тиометил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пирммидина

В литературе известно несколько методов синтеза сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина. Наиболее

распространен метод синтеза этих соединений, основанный на взаимодействии 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола с различными галогенсодержащими органическими соединениями в присутствии щелочи и, в дальнейшем, реакции циклоприсоединения с ацетоуксусным эфиром в среде ПФК при температуре 100-130°С.

Другой метод, который был разработан в лаборатории химии гетероциклических соединений Института химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан, заключается в реакции 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина с различными

меркаптанами в присутствии щелочей. Данный метод обладает широкими синтетическими возможностями.

Учитывая широкую возможность второго метода, нами был использован данный метод в синтезе 211-тио-7-К-тиометил-5-оксо-5Н-

1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов.

Реакцию осуществляли следующим образом: меркаптан

перемешивали с эквимолярным количеством щелочи в водно-спиртовой среде и в эту смесь при перемешивании добавляли 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин, далее реакционную среду кипятили 1-2 часа и, охлаждая, разбавляли водой. С хорошим выходом получили конечный продукт.

12-15

К= С6Н5- (12); -С6Н4СНз (13); 5-мерка пто-1,3,4-тиадиаїол (14);

5-амино-1,3,4-тиадиазол (15).

Меркаптаны, после обработки эквивалентным количеством едкого натра, образуют ти.олят-анион (Иі»“), который является активной нуклеофильной частицей, хорошо вступающей в реакции нуклеофильного замещения.

Состав и структура полученных соединений подтверждены

элементным анализом, ПМР- и ИК-спектроскопией.

В ПМР-спектре соединеннй 12-15 имеется сигнал в виде синглета в области 4,2 - 4,5 м.д. соответствующего метиленовому фрагменту, находящемуся в седьмом положении цикла.

Эфиры дитиоугольной кислоты широко используются в органическом синтезе и, таким образом, достаточно широк спектр их полезных свойств.

При взаимодействии 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина со щелочными солями дитиокарбоновых кислот в водно-спиртовой среде в течение 2-3 часов с выходом 70-80% были получены эфиры дитиокарбаминовых кислот.

„А,

О3 П 16

Предложенные структуры соответствуют данным ЯМР-, ИК-спекгроскопии и элементного анализа.

В ИК-спектрах полученных соединений 12-16 имеются полосы поглощения карбонильных групп в области 1690-1700 см'1, имеется также полоса поглощения в области 1650 см'1, относящаяся к колебаниям С=Ы связи в цикле.

Соединение 12 нами также было синтезировано встречным синтезом исходя из 2-фенилтио-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и тиофенола в присутствии эквимолярного количества №ОН.

Физико-химические константы полученных двумя путями соединений 12 идентичны. Наличие аминогруппы в соединении 15 дает возможность синтезировать ряд новых соединений. Нами были проведены исследования реакции ацилирования соединения^ в среде уксусного ангидрида. Реакция ацилирования соединения 15 с уксусным ангидридом была проведена в среде последнего при температуре 50-60°С в течение 2 часов. Выход целевого продукта при этом достигает 70%.

Спектральный анализ и данные элементного анализа не противоречат предложенной структуре. В ИК-спектрах присутствуют полосы поглощения валентных колебаний карбонила пиримидинового

кольца в области 1700 см'1, карбонила амидной группы в области 1670 см'1, а также полосы поглощения валентных колебаний НН-группы в области около 3300-3400 см'1, что соответствует предложенной структуре соединений 12-17.

Одной из актуальной проблем современного органического синтеза является нахождение новых, упрощенных методов синтеза сложных органических молекул. Самым распространенным методом при синтезе производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина является реакция циклоприсоединения 2-амино-511-1,3,4-тиадиазола с ацетоуксусным эфиром в среде ПФК.

Другим наиболее удобным методом синтеза производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина является шггрильный синтез, исходя из нитрилсодержащих соединений как простых нитрилов, так и роданвдов.

Используя нитрильный метод синтеза, нами был синтезирован ряд 2-алкилтиоэтил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-

а]пиримидинов.

Реакцию проводили таким образом: смесь эквимолярных

количеств 3-амино-6-меркалто-6-метилпиримидин-4(ЗН)-она и

алкилтиопропионитрилов нагревали в среде ПФК на водяной бане в течение 3-4 часов. Далее, при разбавлении реакционной смеси водой, выпадает белый кристаллический осадок. В случае невыпадения осадка, реакционную смесь нейтрализовали аммиаком. В результате с хорошим выходом получали 2-алкилтиоэтил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-

тиадиазоло[3,2-а]пиримидин.

5. Синтез 2-алкилтиоэтил-7-метнл-5-оксо-5Н-

1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пирнмидина

СЫ

РРА

18-22

К — С2Н5-, С4Н9-, СбНц-, СаНдт.

Возможно, реакция протекает ступенчато через стадию присоединения циануксусного эфира к полифосфорной кислоте (А) с последующим переходом в амидразон (В) и его циклизацией в В. Превращение В в конечный продукт происходит с участием ацетоуксусного эфира по схеме:

он

-р-он

он

-р-о-

он

-р-он

Элементный анализ и спектральные данные подтверждают предложенное строение для соединений 18-22. В ИК-спектрах присутствует полоса поглощения в области 1690-1710 см'1,

обусловленная валентными колебаниями карбонильной группы, что свидетельствует об образовании пиримидинового фрагмента.

В ПМР-спектрах этих соединений во всех случаях, кроме сигналов протонов алкилтиоэтильного заместителя, имеются также сигналы в области 2,20-2,25 м.д., относящиеся к метильной группе в 7-ом

положении, а также имеется синглет в области 6,25-6,30 м.д., относящийся к протонам 6-го положения пиримидинового цикла.

6. Синтез 2-алкилтиоэтил-5,7-диоксо-1,3,4-тиадиазоло|3,2-а]шіримііднна

Нами было проведено исследование по подбору оптимальных условий реакции циклизации диэтилового эфира малоновой кислоты с производными 2-алкилтиоэтил-5-амино-1,3,4-тиадиазола в среде абсолютного этанола в присутствии этилата натрия при кипячении в течение трех часов. В результате нами был синтезирован 2-алкилтиоэтил-5,7-диоксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин с выходом до 80%.

23-28

И = СНз-, С2Н5-, С3Н7-, С4Н9-, С6Нп-, С8Н17-. .

Результаты физико-химических анализов не противоречат предложенной нами структуре соединений 23-28.

Состав, структура и чистота полученных 2-алкилтиоэтил-5,7-диоксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов подтверждены элементным анализом, ИК- и ПМР-спектроскопией и ТСХ.

В ИК-спектрах полученных соединений 23-28 имеются полосы поглощения в области 1665-1670 см'1, свидетельствующие о наличии карбонильного фрагмента в молекуле, а также имеются полосы поглощения в области 3300-3310см"1, которые свидетельствуют о наличии ОН-группы в молекуле. Данный сигнал показывает, что молекулы находятся в таутомерной форме.

7. Изыскание путей практического применения некоторых синтезированных соединений

7.1. Антимикробная активность 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5И-

1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримнд1ша

Изучение фармакологических эффектов синтезированных соединений в зависимости от их состава, строения и природы замещающих групп имеет важное значение в теоретическом плане. Решение таких задач позволит осуществлять целенаправленный синтез соединений с усилением необходимых лечебных и ослаблением побочных действий.

Задачей нашего исследования являлось изучение биологической активности, выявление ряда наиболее активных и наименее токсичных веществ, установление, по мере возможности, зависимости физиологического действия от химического строения полученных соединений.

Среди производных 1,3,4-тиадиазола были обнаружены соединения, обладающие противоопухолевой, противовоспалительной, противо вируса иммунодефицита, антибактериальной и другими действиями.

Нами совместно с Институтом ветеринарии Таджикской Академии сельскохозяйственных наук, были исследованы бактерицидные свойства 1.1 синтезированных производных 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина.

При изучении бактерицидных свойств соединения 2 в разной степени проявляли бактериостатическое и бактерицидное действие в отношении взятых в эксперимент микробных культур: стафилококка (золотистого, сапрофитного и эпидермального), кишечной палочки, сальмонелл и сарцин.

выводы

1. Разработан препаративный метод синтеза 2-бром-7-хлорметил-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пир1шидина - ключевого продукта в синтезе производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина.

2. На основе реакции 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-

тиадиазоло[3,2-а]пиримиднна с ароматическими и

гетероциклическими меркаптанами в присутствии щелочей предложен новый способ получения сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина. Показано, что в этих условиях реакция протекает с количественным выходом, а время ее проведения заметно снижается. Установлено, что в данном соединении реакция нуклеофильного замещения атома брома гетероциклами, содержащими одновременно №Т- и 8Н-группы, протекает только за счет взаимодействия с тиолят анионом, в то время как остальные группы остаются не затронутыми. Полученные результаты показывают также, что бром в положении 2 и хлор в хлорметильном фрагменте в 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидине имеют очень высокую реакционную способность и могут легко замещаться различными нуклеофильными частицами.

3. Предложен новый способ синтеза 2-аминопроизводных 1,3,4-тиадиа-

золо[3,2-а]пиримидина на основе реакции 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-3,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина с аминами,

позволяющий получать различные функциональные производные.

4. Разработан метод получения 2-алкилтиоэтил-7-метил-5-оксо-5Н-

1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]лнримидина на основе реакции З-амино-6-меркапто-6-метилгагримиднн-4(ЗН)-она и алкилтиопропионитрила в среде полифосфорной кислоты с образованием 1,3,4-тнадиазоло[3,2-а]пиримидинов, а также предложен механизм данной реакции.

5. На основе реакции 2-алкилтио-5-амино-1,3,4-тиадиазолаи диэтилового эфира малоновой кислоты разработан эффективный способ получения диоксопроизводных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина.

6. В ходе первичного скрининга среди синтезированных соединений

выявлено, что 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-

а]пиримидин проявляет антимикробную активность.

Основные результаты диссертации отражены в следующих публикациях:

1. Куканиев М.А., Саид Вали Султан, Сангов З.Г., Джафари Бехзод, Ашурова З.Д., Джамшедов Дж.Н. Синтез 6-фторо-7-метил-2-(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-штсульфид)-

1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина-5-она//Доклады Академии наук Республики Таджикистан, 2010, т. 53, №2, с.122-125.

2. Осимов Д.М., Саид Вали Султан, Сангов З.Г., Джамшедов Дж.Н., Ашурова З.Д., Куканиев М.А. Синтез производных 2-К-5-имино-7-ОКСО-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримндша//Доклады Академии наук Республики Таджикистан, 2010, т. 53, №4, с.285-289.

3. Джамшедов Дж.Н., Сангов З.Г., Саид Вали Султан, Салимов Т.М., Ашурова З.Д., Куканиев М.А. Оценка функционального состояния печени после однократного введения производных 1,3,4-гиадиазоло[3,2-а]пиримидина белым мышам//ж. Здравоохранение Таджикистана, 2010, №3, с.17-19.

4. Джафари Бехзод, Саид Вали Султан, Сангов З.Г., Ашурова З.Д., Джамшедов Дж.Н., Куканиев М.А. Синтез на основе 6-фторо-2-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-илсульфид)-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина // Материалы республиканской научной конференции: «Химия: исследования, преподавание, технология», посвященной «Году образования и технических знаний».-Душанбе(29-30.09.2010г.) НИИ ТНУ, с.35-36.

5. Саид Вали Султан, Осимов Д.М., Сангов З.Г., Куканиев М.А., Ашурова З.Д. Синтез 2-алкилтиоэтшт-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазол[3,2-а]пиримидина //Материалы республиканской конференции: «Новые теоретические и прикладные исследования химии в высших учебных заведениях Республики Таджикистан».-Душанбе, ТГГТУ им.С.Айни, 2010, с.76.

6. Саид Вали Султан, Куканиев М.А., Сангов З.Г., Ашурова З.Д. Синтез 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина//Материалы республиканской научной конференции: «Химия: исследования, преподавание, технология»,

посвященной «Году образования и технических знании» .-Душаное (29-30.09.201 Ог.) НИИ ГНУ, с.32-33.

7. Куканиев М.А., Саид Вали Султан, Джафари Бехзод, Сангов З.Г., Ашурова З.Д. Синтез этилового эфира (6-фторо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил) уксусной кислоты// Вестник Таджикского отделения Международной академии высшей школы, 2010,№1, с.82-84.

8. Куканиев М.А., Ашурова З.Д., Сангов З.Г., Джамшедов Дж.Н., Саид Вали Султан, Хайдаров К.Х., Саторов С.С. Химия и микробиология фторпроизводных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]ииримидинов//Материалы научно-практической конференции сотрудников ТНИИПМ, посвященной «Году образования и технической культуры» «Современные аспекты краевой инфекционной патологии в Таджикистане»,- ж. Здравоохранение Таджикистана, приложение №2, 2010, с. 146-151

9. Саид Вали Султан, Куканиев М.А., Ашурова З.Д., Сангов З.Г.

Синтез 2-алкилтио-7-алкилтиометил-5-оксо-5Н-1,3,4-

тиадиазол[3,2-а]пиримидина //Материалы республиканской научной конференции: «Проблемы современной координационнон химии», посвященной 60-летию чл.-корр. АН РТ, доктора химических наук, профессора Аминджанова А.А.- Душанбе (13-14.12.2011г.),НИИ ТНУ, с.98.

10. Куканиев М.А., Саид Вали Султан, Осимов Д.М., Сангов З.Г., Джафари Бехзод, Ашурова З.Д., Джамшедов Дж.Н., Хоникова

С.М. Синтез производных 2-апк1шиоэткл-5,7-д[ юш>5Н-1,3,4-нвдиазадо[3^-а]пиримвдина //Доклады Академии наук Республики Таджикистан, 2011,т. 54, №1, с.46-48.

Поступило в печать 19.01.2012. Подписано в печать 20.01.2012. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Гарнитура литературная. Печать офсетная. Усл.печ.л.1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 7.

Отпечатано в типографии ООО «Эр-граф». 734036, г.Душанбе, ул.Р.Набиева 218.

Текст научной работы диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Саид Вали Султан, Душанбе

61 12-2/350

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН ИНСТИТУТ ХИМИИ ИМ.В .И.НИКИТИНА

На правах рукописи

САИД вали султан

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,4-ТИАДИА30Л0[3,2-а]ПИРИМИДИНА

(02.00.03 — Органическая химия)

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор, член-корр. АН РТ Куканиев М.А.

ДУШАНБЕ — 2012

СОДЕРЖАНИЕ

стр

ВВЕДЕНИЕ 3

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 8

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 39

2.1. Синтез 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2- 39 а] пиримидина

2.2. Синтез 2-К-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,'4-шадиазоло[3,2-а]пиримидина 45

2.3. Синтез и свойства 2-амино-7-аминометил-5-оксо-5Н-1,3,4- 50 тиадиазоло[3,2-а] пиримидина

2.4. Синтез и свойства 2К-тио-7-К-тиометил-5-оксо-5Н-1,3,4- 60 тиадиазоло[3,2-а]пиримидина

2.5. Синтез 2-алкилтиоэтил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2- 71 а] пиримидина

2.6. Синтез 2-алкилтиоэтил-5,7-диоксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина 77

3. ИЗЫСКАНИЕ ПУТЕЙ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ 82

НЕКОТОРЫХ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 84

ВЫВОДЫ 89

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 91

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Одной из актуальных проблем современной органической химии является создание высокоэффективных препаратов на основе синтетических аналогов природных биологически активных веществ, обладающих широким спектром физиологической активности при низкой токсичности. Технология синтеза этих соединений и их отходы для окружающей среды должны быть экологически безвредными и при попадании в окружающую среду легко усваиваться микроорганизмами. 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидин является синтетическим аналогом пурина и обладает широким спектром биологической активности.

Анализ литературных данных показывает, что производные 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина обладают противоопухолевой, противоише-мической, антимикробной, иммуностимулирующей и противоаллергической активностью. Однако многие параметры биологической активности препаратов этого ряда изучены недостаточно.

Среди соединений ряда 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и их производных, которые являются структурными аналогами пурина, а также конденсированных систем, полученных на их основе, обнаружены вещества с различными видами биологической активности, а именно: ноотропной, противовоспалительной, анальгетической, противомикробной, антиагрегатной по отношению к тромбоцитам и противовирусной активностью. Производные 1,3,4-тиадиазо л о [3,2-а] пиримидина, содержащие в положениях 2, 5, 6, 7 различной природы заместители, представляют интерес как класс органических веществ, одним из перспективных путей использования которых является синтез на их основе новых биологически активных веществ.

В связи с этим не менее важным является разработка способов синтеза 1;3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, позволяющих широко варьировать заместители в положениях 2, 6 и 7 гетероцикла, используя общую методологию формирования замещенных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, что значительно расширяет круг изучаемых объектов. 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидины обладают своеобразными химическими свойствами, они легко вступают в реакции с различными нуклеофильными и бинуклеофильными реагентами как за счет галогенида в положении 2 гетероцикла, так и хлорметильного фрагмента в положении 7, что позволяет формировать различные конденсированные гетероциклические системы. Для фармацевтической химии 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидины интересны прежде всего как модели для синтеза соединений с ноотропной, анальгетической, противовоспалительной и противомикробной активностью. Таким образом, вопросы синтеза производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов, изучения их химических свойств, биологической активности и влияния строения на биологическую активность является актуальным.

Цель работы. Исходя из вышеизложенного, целью настоящего исследования явился направленный синтез 1,3,4-тиадиазоло[3,2—а]пиримидина, содержащего фармакофорные группы, а также изучение влияния изменения функциональной группы во втором и седьмом положении 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина на его антимикробную активность.

Цель данного исследования заключалась в синтезе и исследовании химических превращений 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов, 2-алкилтиоэтил-1?3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов и проведение первичного скрининга полученных соединений с целью выявления их биологической активности для последующих углубленных испытаний в качестве фармакологических препаратов, средств защиты и регуляторов роста растений.

Задачами исследования являлись:

1. Поиск и разработка эффективных и универсальных методов синтеза новых производных 2-К-7-Х-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, где Я и Х=Вг, И-первичные, ТМ-вторичные, ]М-гетероциклические фрагменты, а также 8-алифатический, 8-ароматический и 8-гетероциклический фрагменты.

2. Изучение реакционной способности протона в 6-ом положении и

о 1 О

определение С ЯМР этого гетероцикла.

3. Изучение химических превращений синтезированных систем и выявление среди них веществ с практическими полезными свойствами.

Для достижения поставленной цели выполнены следующие работы:

1) разработаны общий и препаративный методы синтеза 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина имеющего два активных реакционных центра, которые способны вступать в реакцию с различными нуклеофильными агентами;

2) исследована реакционная способность атома брома во втором положении цикла и атома хлора в седьмом положении хлорметильного фрагмента;

3) совершенствование известных и поиск новых методов синтеза эффективных и малотоксичных биологически активных соединений на основе 1,3,4, тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, содержащих в положении 2 и 7 различные

функционализированные алкильные, гетерильные заместители.

Научная новизна: ¡.Разработана методология синтеза полифункциональных производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина на основе трехкомпонентной реакции аминов, тиолятов и 2-бром-7-хлорметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина.

Впервые разработаны эффективные методы синтеза производных -1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов, содержащих во втором положении цикла амин, а в седьмом положении цикла аминометильный фрагмент, с хорошим выходом.

2. Впервые разработан новый метод синтеза и изучены физико-химические свойства полисульфидных производных 1,3,4-тиадиазола[3,2-а] пиримидина.

3. Впервые был изучен ЯМР С данного гетероцикла: все атомы углерода проявляли сигналы и были расшифрованы.

Выполнение данной работы формирует новое научное направление в

химии гетероциклических соединений - химии 2-бром-7-хлорметил-5оксо-5Н-

1 ^

1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и откроет путь для изучения С ЯМР.

инфекционной патологии в Таджикистане» (Душанбе, ТНИИПМ), республиканской научной конференции «Проблемы современной координационной химии», посвященной 60-летию член-корр. АН РТ, доктора химических наук, профессора A.A. Аминджанова (Душанбе (13-14.12.2011г.) НИИ ТНУ).

Публикации. По результатам диссертационного исследования опубликовано 10 статей, в том числе 4 рецензируемых журналах, включённых в список ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 107 страницах, включает 10 таблиц и 11 рисунков. Диссертация содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, экспериментальная часть, биологическая часть, выводы, список литературы, включающий 131 источника, из которых 93 иностранных.

ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В связи с тем, что тиадиазолопиримидин является синтетическим аналогом пурина, становится понятным нарастающий интерес к использованию производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина для создания новых биологически активных соединений. Особое внимание при этом уделяется производным 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, содержащим подвижный атом галогена во втором положении цикла. Одним из последних исчерпывающих обзоров по химии 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина является опубликованный в 2004 году обзор, охватывающий литературу по 2000 год [1].

Опубликованные в литературе данные по 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинам ранее практически не обобщались. Имеются лишь обзоры, посвященные самому 1,3,4-тиадиазолу, которые частично охватывают и производные 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина [2-6].

Можно упомянуть также обзоры диссертационных работ М.А. Куканиева [7] и Д.А. Артыковой [8], которые на настоящий момент полностью не охватывают достижения по химии и биологической активности производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, так как были сделаны в середине 90-годов прошлого века. В связи с этим необходимо обобщить появившиеся в литературе новые результаты в этой области химии.

Тиадиазолы и их конденсированные аналоги, содержащие различные функциональные группы, мало изучены. Базируясь на этом, был разработан синтез 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, в котором атом брома во втором положении является подвижным и легко замещается различными нуклеофилами, что дает возможность получить широкий круг производных тиадиазолопиримидинов.

2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тииадиазоло[3,2-а] пиримидин был

синтезирован из 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазола и ацетоуксусного эфира в среде

полифосфорной кислоты (ПФК). Исходный 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазол был синтезирован непосредственным бромированием 2-амино-1,3,4-тиадиазола молекулярным бромом в среде ледяной уксусной кислоты [9].

Как оказалось, 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазол хорошо растворяется в ПФК при температуре и 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-

а]пиримидин (2) образуется с 80% выходом [9].

Реакции электрофильного замещения в ряду 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина практически не изучены. Для выяснения степени подвижности водорода в положении 6 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, нами был исследован ряд реакций электрофильного замещения.

6-хлор-2-11-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидин был получен прямым синтезом из 2-амино-5-К-1,3,4-тиадиазола и 2-хлорацетоуксусного эфира в среде ПФК [9, 10].

В работе [11] было показано, что при хлорировании производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина молекулярным хлором в среде хлороформа происходило расщепление пиримидинового цикла с образованием 2-амино-5-К-1,3,4-тиадиазолов. Авторами [12] осуществлено хлорирование 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина. 6-хлорпроизводное 3 получено с помощью трет-бутилгипохлорита в среде трет-бутанола при кипячении в течение 2 часов.

При нагревании трет-бутилгипохлорита образуется катион С1+ атакующий положение 6 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина.

Реакция бромирования происходит легко при комнатной температуре в

среде ледяной уксусной кислоты с использованием молекулярного брома. В

Авторами работы [14] был предложен метод получения 2-К-6-нитро-7-гидрокси-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов из соответствующего 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и дымящей азотной кислоты. Применение этого метода дало возможность получить 2-бром-6-нитро-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин [13].

В раствор 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина в уксусной кислоте при комнатной температуре добавляли дымящую азотную кислоту и затем реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 60-70 минут при этой температуре. Реакционную смесь охлаждали и выпавший желтый осадок отфильтровывали. Соединение 5 хорошо перекристаллизовывается из смеси диоксан:вода 1:1.

Безуспешными оказались попытки получения этим методом 2-бром-6-нитрозо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина с НК02 в среде ледяной уксусной кислоты. 2-бром-6-нитрозо-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин (6) удалось получить прямым синтезом, исходя из 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазола и этилового эфира-2-нитрозоацетоуксусной кислоты в среде ПФК при температуре 100°С в течение 2 часов [13].

Другой распространенной реакцией электрофильного замещения в ароматических системах является реакция сульфирования [14].

Для сульфирования используют различные сульфирующие агенты. В качестве такого агента для 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина выбрана хлорсульфоновая кислота. Реакцию проводили в среде данной кислоты при температуре 50-60°С. Реакция проходит очень быстро с выделением НС1 и теплоты. В результате реакции образуется темная маслообразная жидкость, которая при обработке ледяной уксусной кислотой и гексаном превращается в белое кристаллическое вещество [13].

Как описано выше, в данном процессе в начале образуется соединение 7, взаимодействие которого с другой молекулой хлорсульфоновой кислоты приводит к 2-бром-6-сульфохлорид-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидину (8).

Для синтеза соединения 7 проводили реакцию 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина в среде хлороформа с эквивалентным количеством хлорсульфоновой кислоты [13].

В работах [15,16] был исследован синтез 2-бром-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина

N-N

N-N О О

Вг Б N4

РРА

Вг Б N Н

N-N^4

ВГ в N О

Также проведен ряд химических превращений, в том числе реакция электрофильного замещения, нуклеофильного замещения с аминами и тиолами.

N-Ы-^т^

вЛ

С1

N-

N О

N-

„ „ Б N О

Вг

ВГ Б' N^0

N-

С1

N 0

Вг" Б' N^0

N-

-Вг

РБ Б N О

РБ' Б' N^0

Анализ литературных данных показывает, что исследования по синтезу производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, содержащих атом фтора, немногочисленны. Известна работа по синтезу производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина содержащих во втором положении трифтор метальный фрагмент [17] и синтезу 7-фторпроизводных [18, 19]. Также

имеются данные по синтезу 6-хлор, 6-бром и 6-нитропроизводных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина [13]. Однако в данных работах отсутствуют сведения по синтезу производных этого класса, содержащих в шестом положении атом фтора.

В работе [20-22] были исследованы возможности синтеза различных производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, содержащих в шестом пЪложении цикла атом фтора. Взаимодействие 2-11-5-амино-1,3,4-тиадиазолов (1 а-е) с этиловым эфиром 2-фторо-ацетоуксусной кислоты в среде полифосфорной кислоты (ПФК) приводит к образованию 6-фторо-2-К-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, с выходом 30-80%.

N-N ррд X Л

+ HXCOCHFCOOCJH- _w N-N

R S NH-

2 2 R' N' СНз

1 a-g

R= Br, Cl, H, C2H5, C(CH3)3, C6H5, pCH3C6H4 3 a"g

В синтезе производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина в последнее время широко используется замещение атома брома, находящегося во втором положении цикла, с различными нуклеофильными агентами [23-27].

Авторами работ [20-22] был исследован синтез производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, содержащих во втором положении цикла аминный фрагмент и в шестом положении атом фтора.

Было найдено, что синтез различных аминов с 2-бром-6-фтор-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидином в среде метанола при комнатной температуре приводит к образованию различных аминопроизводных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, содержащих в шестом положении цикла атом

фтора. При этом выход конечных продуктов достигал 70-90%. Реакция проходит селективно, замещается только атом брома во втором положении цикла, а атом фтора не замещается.

С целью синтеза новых фторпроизводных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина была исследована реакция различных производных гидразина с 2-бром-6-фтор-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидином в среде метанола при комнатной температуре. При добавлении производных гидразина в реакционную среду она начинает разогреваться.

Во избежание образования побочных продуктов производные гидразина растворяли в метаноле и по кап�