Синтез и антимикробная активность некоторых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-a]пиримидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

- ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Синтез производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидинов.

1.2 Синтез перхлоратов 211-5,7-диметил- 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов.

1.3 Биологическая активность производных 1,3,4 - тиадиазоло [3,2-а] пиримидина

ГЛАВА 2. -РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1 Синтез 2 R-S-7-метил - 5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримидинов.

2.2 Синтез и свойства 2- фенокси производных

1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина.

2.3 Синтез N-( 6-Х-7-метил-5-оксо-5Н-1,3, 4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидин-2-ил)-диазо-18-краун-6.

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

ТИАДИАЗОЛОПИРИМИДИНОВОГО РЯДА.

3.1 Спектр действия и сравнительная антимикробная активность раствора производных 1, 3, 4 - тиадиазоло [3,2-а] пиримидина in vitro.

ГЛАВА.4 ПРИГОТОВЛЕНИЕ МАЗИ НА ОСНОВЕ ТИАДИАЗОЛ ПИРИМИДИНА И ИЗУЧЕНИЕ ЕЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ in vivo и in vitro.

4.1. Изучение химиотерапевтической эффективности мази на основе тиадиазолопиримидина in vitro.

4.2. Изучение химиотерапевтической эффективности мазы пиримидин тиадиазола in vivo.

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ БЕЗВРЕДНОСТИ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО

ТИАДИАЗОЛОПИРИМИДИНА.

5. 1. Изучение эмбриотоксических свойств тиадиазолпиримидина.

5.2. Изучение острой токсичности тиадиазолпиримидина на белых мышах.

5. 3. Исследование токсичности при нанесении на кожу.

ГЛАВА 6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

6.1. Синтез исходных соединений.

6.1.1 Синтез 2-бром-7-метил - 5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина.

6.1.2 Синтез 2,6-дибром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина.

6.1.3 Синтез 2-11-тио-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов (2-5).

6.1.4 Синтез 2(0-4-бензоилфенокси)-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло

3,2-а] пиримидин-2-ил-сульфид 5.

6.1. 5 21Ю-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил(6-17).

6.1.6. 2(Д-оксифенил)-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидин-2-ил-сульфид (3-4).

6.1.7. К-(7-метил-5-оксо-5-Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидин-2-гот)-диазо

18краун-6 (18).

6.2.1 Объект исследования.

6. 2.2 Определение антимикробной активности диметилсульфоксида (ДМСО), как растворителя.

6.2.3 Определение спектра действия и антимикробной активности раствора тиадиазолпиримидина методом двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде.

6.2.3.1 Отбор штаммов для исследования.

6.2.4.1 Определение противомикробной активности мази тиадиазолпиримидина на вазелиновой основе.

6.2.5 Изучение безвредности тиадиазолпиримидина.

ВЫВОДЫ

Актуальность темы. Одной из актуальных проблем современной химии и химиотерапии является создание высокоэффективных препаратов на основе синтетических аналогов природных биологически активных веществ, обладающих широким спектром физиологической активности при низкой токсичности. В тоже время эти препараты и их отходы должны быть экологически безвредными для окружающей среды. К таким препаратам можно отнести синтетические соединения аналоги пурина, в частности тиадиазоло-пиримидинового ряда.

Исследованиями японских и американских ученых установлена противоопухолевая, противоишемическая, антимикробная, иммуностимулирующая и антиаллергическая активность соединений препаратов этого ряда. Аналогичные исследования проводились и у нас в Таджикистане. Синтезированы новые производные 1, 3, 4 - тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, содержащие ряд фармокоформных групп. Однако, многие параметры биологической активности препаратов этого ряда изучены недостаточно.

В целом за последние десятилетия открыты и синтезированы тысячи противомикробных препаратов с различными спектрами биологического действия. Однако, лишь ограничение их число находит практическое применение. Это объясняется тем, что большинство противомикробных препаратов не отвечают требованиям практической медицины. Некоторые из них обладают высокой токсичностью, а другие являются канцерогенными препаратами. Кроме того, причиной низкой эффективности антимикробных препаратов могут быть и другие факторы. Так, некоторыми исследователями (С.С.Сатторов 1998, 2000 и др.) установлено, что штаммы микроорганизмов, циркулирующих в различных природно-климатических регионах со специфическими экологическими условиями по спектру резистентности и чувствительности к противомикробным препаратам резко отличаются между собой.

Устойчивость к противомикробным препаратам обуславливают естественные (внутренние) и приобретенные факторы. Природа и механизмы устойчивости патогенных для организма микробов хорошо изучены. Поэтому к настоящей времени основным способом преодоления резистентности к химиотерапевтическим средствам является синтез и применение новых противомикробных препаратов.

В то же время каждый синтезированный препарат должен пройти этап доклинического изучения, что должно служить ограничительным механизмом, позволяющим отбирать и рекомендовать для широкого медицинского применения лишь препараты, кардинально превосходящие существующие по показателям эффективности, фармакологическим, фармакокинетическим свойствам, скорости формирования устойчивости.

Оценка спектра действия и степени антибактериальной активности in vitro новых антибиотиков и синтетических антибактериальных препаратов производится относительно определенного набора штаммов (чувствительных и устойчивых к антибиотикам). Необходимо отобрать вещества, характеризующиеся широким или узконаправленным спектром антибактериального действия, используя высокочувствительные эталонные штаммы (из международных и региональных коллекций) и свежевыведенные клинические штаммы грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Кроме того, новые противомикробные препараты должны быть оценены также по наличие активности в отношении к так называемым «проблемным микроорганизмам», таким как метициллинрезистентные стафилококки; устойчивых к бензилпенициллину Streptococcus pneumoniae и др.

Цель работы заключается в направленном синтезе производных 1,3,4 -тиадиазоло [3,2 - а] пиримидина, содержащих функциональные группы во втором и шестом положениях цикла, изучении антимикробной активности полученных соединений на штаммах микроорганизмов, характерных для данного региона, а также в поиске новых высокоэффективных биологически активных веществ с низкой токсичностью, позволяющих значительно расширить ассортимент лекарственных препаратов. Задачи исследования:

- синтез новых фенокси-, тиофенокси-, хиноидных и краун производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, а также оптимизация условий синтеза целевых продуктов, в зависимости от природы реагента и условий проведения реакции.

- оценка антибактериальной активности производных тиадиазоло-пиримидина в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая проблемные и неспорообразующие бактерии, а также грибы.

- разработка мази, содержащей 1, 3, 4 — тиадиазоло [3,2-а] пиримидин на вазелиновой основе и изучение ее противомикробной активности in vitro и in vivo.

- исследование токсичности синтезированных препаратов на лабораторных животных.

Научная новизна. Разработана и реализована схема синтеза производных тиадиазолопиримидина, являющихся синтетическими аналогами пурина, включающих фрагменты фенокси-, хиноидные-, тио- и краунэфиров. Показана возможность алкилирования и ацилирования тиофенолов тиадиазолопиримидина. Получен ряд новых производных тиазолопиримидинов, включающих гидрохиноновый фрагмент и изучена возможность получения на их основе моноэфиров гидрохинона тиадиазолопиримидина.

Впервые синтезированы производные 1, 3, 4 - тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, содержащие во втором положении эфирный фрагмент. Предложен метод синтеза краун эфиров, содержащих фрагменты 1, 3, 4 -тиадиазоло [3,2-а] пиримидина.

Синтезированные препараты обладают широким спектром антибактериальной активности, проявляют противогрибковую активность и являются малотоксичными в отношении экспериментальных животных.

Практическая значимость работы. Разработан эффективный метод синтеза производных 1, 3, 4 - тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, содержащих различные фармакофорные группы. На основе анализа биологической активности выявлено, что 2-бром 7-метил 5-оксо 5Н-1, 3, 4 - тиадиазоло - [3,2-а] пиримидин проявляет широкий спектр антимикробной активности и может быть предложен для углублённых исследований как перспективное лекарственное средство. Низкая токсичность и высокая противомикробная активность данного соединения позволяют разрабатывать лекарственные формы нового высокоэффективного химиотерапевтического средства. На основе тиадиазолпиримидина, получена мазь проявляющая высокую микробоцидную активность.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Получение синтетических аналогов биологически активных веществ, содержащих различные фармакоформные группы, типа феноло сложных эфирно-аминных групп,

2. Производние 1, 3, 4 - тиадиазоло [3,2-а] пиримидин обладает широким спектром противомикробной и противогрибковой активности (C.albicans).

3. Мазь 1, 3, 4 - тиадиазоло [3,2-а] пиримидина проявляет высокую микробицидную активность как in vitro, так и in vivo.

4. Синтезированное соединение не оказывает токсического действия на лабораторных животных.

Достоверность полученных результатов подтверждается следующим:

1. Высокой чувствительностью и специфичностью использованных химических и микробиологических методов исследования.

2. Проведением статистической обработки полученных экспериментальных результатов общепринятыми методами.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на республиканской конференции «Достижения в области химии и химической технологии» (Душанбе, 2002), конференции ТИППМК «Совершенствование диагностики и лечения часто встречающихся заболеваний в Таджикистане» (Душанбе, 2002), на научных конференциях кафедры микробиологии ТГМУ (2001, 2002), на совместном заседании проблемной комиссии Института химии АН РТ и НХИВИ (2002).

Реализация результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. Получено одно свидетельство на изобретение.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 110 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, б глав собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя. Список литературы содержит 90 источников.

ВЫВОДЫ

1. Разработана и реализована общая схема синтеза производных тиадиазолопиримидина, синтетического аналога пуриновых оснований, содержащих оксиароматический заместитель во втором положении гетероцикла, а также ряд азо-краун замещенных тиадиазолопиримидинов и изучены их бактерицидные свойства.

2. Предложен препаративный метод синтеза 2-(4 - оксифенил)-7-метил-5-оксо-5Н- 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидин -2-ил - сульфида ключевого продукта в синтезе производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов.

3. Изучена подвижность атома брома во втором положении тиадиазолопиримидиного цикла в реакциях нуклеофильного замещения с меркапто - и фенокси- содержащими реагентами.

4. Впервые синтезированы эфиры диазо -18-краун-6, содержащие различные функциональные фармакофорные группы.

5. На основе реакции 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина с моноэфиром гидрохинона синтезирован несимметричный эфир гидрохинона, содержащий тиадиазоло- пиримидиновый фрагмент.

6. На основе анализа биологической активности выявлено, что 2-бром 7-метил 5-оксо 5Н-1, 3, 4 - тиадиазоло - [3,2-а] -пиримидин, проявляет широкий спектр антимикробной активности и может быть предложен для углублённых исследований, как перспективное лекарственное средство.

7. Синтезированный 2 - бром - 7-метил -5-оксо-5Н- 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидин - синтетический аналог пурина, обладает широким спектром противомикробной активности в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, неспорообразующих анаэробных бактерий и противогрибковыми свойствами.

8. Разработана мазь 1,3,4-тиадиазоло - [3,2-а] пиримидина, оказывающая антибактериальный эффект более выраженный, чем у его аналога - пиримидин-хенозолинона.

9. Доказано, что 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин не токсичен и может быть рекомендован, как активная добавка для приготовления мази.

1. Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. London. 1970, Vol. 1,P. 443-453.

2. Organic compounds of sulphur, selenium, and tellium. London. 1973, Vol. 2, P. 717-757

3. Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. London. 1975, Vol. 3,P. 670-679.

4. Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. London. 1977, Vol. 4, P. 417-453

5. Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. London. 1979, Vol. 5, P. 431-453.

6. Куканиев M.A. Синтез и химические превращения конденсированных производных 1,3,4 тиадиазола // Дисс. доктора химических наук. - Душанбе. 1977г. С. 363

7. Артыкова Д. А Синтез и химические превращения N замещенных 5-оксо- 5Н -1,3,4- тиадазоло 3,2-а. пиримидина //Дисс. кандидата химических наук. Душанбе. 1994г.

8. Edward C., Robert W. An Unusual Molecular Rearrngement of an N Aminopyrymidine // J. Org. Chem., -1967,- V. 32,-N12,-P 2379-2382

9. Заявка 52-118494 Япония КЛ 16EI С07Д 513/04, Заявлено 16.03.76. -Т. 51-34388. Производные тиадазоло 3,2-а. пиримидина / МаэкаваК.,Мыдзумицу С-РЖ. Хим. 1978. - ч.2ю -4 0 213П.

10. Патент 4742063 США, МКИ AOIT43/54, 3аявл.:18.03.87.т.27252. Производные 5 Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидин-5-она в качестве фунгицидов для садоводства /Yuiko Т., Yonshiyuki К., Yasuo S.- РЖ Хим. 1 0 401 П.

11. Заявка 63-10794 Японияб МКИ С07Д513/04, Заяв. 18.01.87 Т. 6262878. Производные тиадиазолопиримидин-5-она и гермициды для садоводства и сельского хозяйства на их основе / Юкио Т., Эосиюки К., Набумицу С, Ясуо С. -РЖ Хим. 1989.-ч2. 11 0 402 П.

12. Заявка 63-45286 Япония, МКИ С07Д513/04, Производные 1,3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидин-5-она и гермициды для сельского хозяйства. /Юкио Т., Ясуитиро Ц., эосиюки Л РЖ Хим. 42. 13 0 400П.

13. Патент 4866064 США, МКИ А01Е43/54, С07Д417/02. Производные 5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидин-5-она и фунгицидные составы на их содержание /Tokunaga 73. Y., Kojima Y., Maeuo S., Sawai H., Saso Y. РЖ Хим. - 1991.-Ч2. 1 0 384П.

14. Заявка 64-6264 Япония, МКИ С07Д277/40, Заявл. 30.03.88 Т 63-77916. Производные гетероциклических аминов /Исода С., Мива Т., Фудзивара X., РЖ Хим. 1991. ч2. 2 0 98 П.

15. Куканиев М.А., Шукуров С.Ш., Насыров И.М., Захаров К.С. Реакция 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4—тиадиазоло 3,2-а.пиримидина с серосодержащими нуклеофилами //Докл. АН. Тадж.ССР- 1990. Т.ЗЗ 12. с.821-824.

16. Марч Д. Органическая химия. Пер. с англ. В 4т. -М. Мир, 1987. Т.2 -504с.

17. Шукуров С.Ш., Артыкова Д,А., Насыров И.М., Захаров К.С., Караханов Р.А. Синтез и реакции N-фенил- N -(7метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидин-2ил) гидразина с бромом //Изв. АН Сер.хим., 1993, -NI, С. 219-220.

18. Suiko V., Hayashida S., Nakatsu S. Relationship between the structures and cytotoxic of 1,3,4-nhiadiazolo 3,2-a.pyrimidines // Agric. Biol. Chem. -1982, Vol 46, P.2691-2695.

19. Suiko V., Hayashida S., Nakatsu S. Relationship between the structures and cytotoxic of 1,3,4-thiadiazolo 3,2-a.pyrimidines // Agric. Biol. Chem. -1982, Vol 46, P.2691-2695.

20. Куканиев M.A., Шукуров С.Ш., Гулин A.B., Скотникова С.П., Шарипов Г.Д. Реакция серосодержащих нуклеофилов с 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидином //Химия физиологически активных оединений. Тез.докл.-Черноголовка, 1989.с.142

21. Katritzky A.R., Wang Z., Otferman R.J. S,S' and S,N-disubstituted derivatives of 1,3,4-thiadiazolethiones //J/Heterociclic Chem. 1990 Vol.27 P.139-142.

22. Джильберт Э.Е. Сульфирование органических соединений. М, Химия, 1969. с.414.

23. Заявка 62-161793 Япония, МКИ с07Д519/00, Заявл. 04.07.85. Т. 60-147359. новые цефалоспорины, способ получения и антибактериальные препараты на их основе./Ониси.

24. Tsuji Т., Kamo Y. The nitrogen -nitrogen bond cleavage of 1,3,4-thiadiazolo 3,2-a.pyrimidines// Chem.Pharm. Bull. 1978 V.26 P.2765-2767.

25. Tsuji Т., Otsuka Y. Syntheses and reactions of N-aminothioracil and thiadiazolo /3,2-a/pyrimidiones//Chem.Pharm. Bull. 1979. Vol. 25 P.2765-2767.

26. S-uiko M., Maekama K. Synthesis and antitumor activity of 2-alkanesulfinyl (or alkanesulfonyl) 7- methil-5H-l,3,4-thiadiazolo 3,2-a.pyrimidin-5-ones //Agric. Biol. Chem.-1977. V. 41. P.2047-2053.

27. Tsuji Т., Takenaka K. Temperature-dependent Reaction of 1,4,6-Triaminopyrimidine-2 (lH)-thiones wiht Vilsmeier Reagent. Formation of l,2,4.Triazolo [1,5-c] pyrimidin -5(6H)-ones//J. Heterocyclic Chem., 1990, V.27, P.851-854.

28. Okabe Т., Taniguchi E., Maekawa K. Spectrometric stadies of 1,3,4-thiadiazolo 3,2-a.pyrimidines// J.Fac.Arg. Kyushu Univ. 1975, V.20, P. 7-14.

29. Куканиев M.A., Салимов T.M., Сатторов С.С., Сангов З.Г., 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидин, обладающий антибактериальной активностью. //Заявка, на получение патента Республики Таджикистан. №20000643 от 26.02.2002.

30. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Насыров И.М., Захаров К.С., Караханов Р.А. Синтез и превращения 2-(5-амино(меркапто)-1,3,4-тиадиазолтио) 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидинов //Изв.АН, Сер.хим., 1993, Т.11 С. 1954-1957.

31. Марч Д. Органическая химия: Пер. с англ. В 4т. М., Мир, 1987. Т2. с. 504.

32. Coburn R.A., Glennon R.A. Mesolonic Purinone analogs. 7. In vitro antibacterial activity of mesoilonic 1,3,4- thiadiazolo 3,2-a.pyrimidine-5,7-diones // J.med.chem., 1974. V.17.P.1025-1027.

33. Шукуров С.Ш., Куканиев M.A., Насыров И.М., Караханов П.А. Эффективный синтез 2-хлорметил -7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидина. Ж.общей химии 1992, т.11. с. 2634.

34. Suiko М., Maekawa К. Syntrsis and antitumor activity of 2-alcanesulfinyl (or alcanesfonyl-7- methil-5H-l,3,4-thiadiazolo 3,2-a.pyrimidin-5-ones//Agric.Biol. Chem. 1977.V.41. P.2047-2053.

35. Suiko M., Taniguchi E., Maekawa K., Eto M. inhibition or cellular respiration by 1,3,4-thiadiazolo 3,2-a.pyrimidints // Agric. Biol. Chem.-1977, V. 41, P.2047-2053.

36. Suiko M., Taniguchi E., Maekawa K., Eto M. RNA synthesis inhibition by 1,3,4-thiadiazolo 3,2-a.pyrimidints // Agric. Biol. Chem.-1977, V. 41, P.2047-2053.

37. Насыров М.И. Синтез и химические превращения конденсированных производных 1,3,4-тиадиазола //Дисс. канд.хим.наук. Душанбе, 1999.

38. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Насыров И.М., Захаров К.С., Караханов Р.А. Некоторые превращения 7-метил-2-хлорметил-5Н-1, 3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидин-5-она.//Изв.Сер.хим., 1994, Т.5 с. 908-910.

39. Заявка 2712932 ФРГ, КЛ С07Д513/04, А 61 К 31/505, Заявл. 24.03.77. Лекарственные составы, содержащиеся в них новые гетероциклические соединения и способ их получения.// Siegfried Н. -РЖ Хим. 1979. с.20.

40. Осимов Д.М., Шукуров С.Ш., Насыров М.И., Захаров К.С., Григина И.Н. Синтез 2-алкилтиоэтил-7-метил-5Н-1,3,4тиадиазоло 3,2-а.пиримидина-5-она //Докл.АН. Тадж. ССР.1990. Т.ЗЗ. с. 666-669.

41. Осимов Д.М. Синтез и превращения 2-амино-5-алкилтиоэтил-1,3,4-тиадиазола//Дисс.кнд.хим.наук.- Душанбе. 1992.

42. Артыкова Д.А., Шукуров С.Ш., Насыров И.М., Джалолов С.С., Захаров К.С., Григина И.Н. Синтез и бромирование 2-замещенных-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидинов //Докл. АН Тадж.ССР, 1990.Т 33, С. 743-746.

43. Артыкова Д.А. Синтез и превращения 2-Ы-замещенных 5-ОКСО-5Р- 1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидина.// Дисс. канд. хим. наук. Душанбе, 1994.

44. Шукуров С.Ш., Артыкова Д.А., Куканиев М.А., Захаров К.С., Насыров И.М., Осимов Д.М; Реакция 2-амино-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидина с сероуглеродом и алкилирование ее продуктов.// Изв. АН Сер. Хим., 1994. с. 1479-1481.

45. Заявка. 2138215 Япония Заявл. 04.08.89. МКИ. Ф61К 311505 Антиаллергическое и противовоспалительное средство.//Сюндзо А. РЖХим -1991. с. 122.

46. Артыкова Д.А., Шукуров С.Ш., Насыров И.М., Джалолов С.С., Захаров К.С. Химические превращения 2-гидразино-1,3,4-тиадиазоло- 3,2-а. пиримидина//18 Конференция по химии и химической технологии органических соединений серы,Тез.докл.,-1992,Казань-С. 130.

47. Hartmann Н. Kationische fabristofe und vorstufen; 1,3,4-tliiadiazolo 3,2-a.pyrimidinum-salze ein neuer Тур hetroaromatischer kalionen mit verbructem stickstoffatom //Z. Chem., 1971., Jg. P.12

48. Чуйгук В.А., Воловенко Ю.М. Действие оснований на 1,3,4-тиадиазоло- 3,2-а. пиримидиновые соли // ХГС, -1974, с. 16601661.

49. Пордели М.К., Чуйгук В.А. Синтез 1,3,4-тиадиазоло- 3,2-а. пиримидиновых солей из 2-аминотиадиазолов 1,3,4 и симметричных дикетонов.// Укр.хим.журн., 1972, Т. 10. с. Ю45-1047.

50. Пордели М.К., Чуйгук В.А. Конденсация солей 2-амино-1,3,4-тиадиазолов с симметричными р-дикетонами //ХГС, -1973., с. 199-201.

51. Coburn R.A. Carapellotti R.A. , Glenon R.A. Mesoionic Purinone Analogs. II.A PPP-SCF Variable Integral Study or Mesoionic Analogs Based Upon Six-Membered Ring Mesoionic Systems// J. Heterocyclic Chem.-1973,-V. 10,-N 4,-P. 479-485.

52. Coburn R.A.,Glenon R.A. Mesoionic Purinone Analogs IV: Synthesis and in Vitro Antibacterial Properties of

53. Mesoionic Thiazolo/3,2-a/ pyrimidin -5,7 -diones and Mesoionic 1,3,4-Thiadiazolo / 3,2-a / pyrimidin -5,7 diones I I J.Pharm. Sci., 1973,-V.62,-Nil,-P.1785-178965.

54. Coburn R.A., Glennon R.A. Mesoionic Purinone Analogs .7. In Vitro Antibacterial Activity of Mesoionic 1,3,4 -Thiiadiazolo/ 3,2- a/pyrimidine -5,7-diones // J.Med.Chem.,-!974 ,-V 17, N9 ,-P. 1025-1027.

55. Glennon R.A. , Rogers M.E.JBass R.G.,Ryan S.b. Mesoionic Xanthine Analogs as Inhibitors of Cyclic AMP Phosphodiesterase // J. Pharm. Sci., -1978 ,-V ,-N12,-P. 17621765.

56. Molina P., Arques A.,Lorenzo A . Reaction of 1-amino -4,6-difenil-1,2- dihidropyrimidine-2-thione with imidoil chlorides; Synthesis of 1,34-Thiadiazolo 3,2-a. pyrimidinium Salt //Synth. Cmmun.,-1985,-N.7,-P.617-621

57. Чуйгук B.A., Драпайло А.Б. 1,3,4 Тиадиазоло 3,2-а. примидинийтиолаты -2 . Укр. хим. жур., -1985,-Т.51,-Т1,-С.96-98

58. Liebscher J., Hartmann Н. Zue synthese und abwandlung N- sabstituierter 2 ( 1H ) -pyrimidin -thion-ein einfacherzugang zu pyrimidino 2,3-b. 1,3,4 thiadiazoliumsalzen.// Jornal. I pract. Chemien. B.324, N.6 p.942-946.

59. Пат. ГДР кл. C07D 513/04.N.140889, опубл. 2.04.80

60. Edward С., Robert W. An Unusual Moleoular Rearrangement of an N -Aminopyrymidine // J.Org.Chem., -1967 ,-V.32,-N12,-P. 2379- 2382.

61. Tsuji Т., Takenaka K. Temperature-dependent reaction of 1,4,6-triaminopyrimidine-2(lH)-thiones with vilsmeier reagent formationof (l,2,4)triazolo) l,5-c/pyrimdin-5(6H)-ones//J. Heterocyclic chev., 1990, V. 27, P. 581-584.

62. Molina P., Arques A., Cartagena and other. Preparation of 2-substituted 1,3,4-thiadiazoles and mesoionic 1,3,4-tiadiazole /3,2-с/ quinaolines from 4H-3,l-Benzothiazine-4—thiones or 3-amino4-(3H) -quinasolinethiones// Leibigs Ann.Chem. 1988, P. 133-139.

63. Talukdar P.B., Sengupta S.K, Datta A.K. Syntesis of 1,3,4-triazolo/2,3-d/quinazolium-5-thiones//Indian J.Chem., 1977, P.1110-1114.

64. Ilan A. Synthesis and physicochemical properties Thiadiazolo/3,2-a/pyrimidinesulfonamides and thiadiazolo/3,2-a/ triazinesulfonamides as candidates for topically effective carbonic anhydrase inhibitors //J. Med.Chem. 1987, P./2058-2062.

65. Бобогарибов Б.М. Нитрильный синтез производи. 1,3,4 -тиадиазола// Дисс. на соискание ученой степени канд. хим. наук. Душанбе, 1996.

66. Куканиев М.А., Ходжибаев Ю., Курбонова Н., Бандаев С.Г. Синтез и свойства мочевиновых и тиомочевиновых производных 1,3,4 -тиадиазола //Докл.АН РТ 1997, с. 16-19.

67. Заявка 2755615 ФРГ, ЛЛ С07Д513/04, С 07 Д285/12, Заяв. 14.12.77. Гетероциклические соединения и лекарственные препараты на их основе /Siegried Н. -1980. 4.2 с. 171.

68. Russo F., Santagati A., Santagati М., Caruso А ., Trombadore S., Amico-Roxas M. Synthesis and pharmacological properties of thienothiadiazolopyrimidine derivatives // Eur. J. Med. Chem -1986, -Vol 21,-N.-P. 119-122.

69. Russo F., Santagati A., Santagati M., Caruso A., Trombadore S., Amico-Roxas M. Synthesis and pharmacological of benzosthienothiadiazolopyrimidine derivatives // Farmaco .Ed. Sc. -1987. -Vol 42. -N 6. -P. 437-447

70. Soliman F.S.G., Hazaa A.A.B., Shamsel S.A. Synthesis of substituted 7- hydroxy-5H-l,3,4 thiadiazolo / 3,2 -a / pyrimidin -5-ones with anticipated antimicrobial activity // Pharmazie. -1978. -Vol. 33. -N. 11. 1

71. Заявка 64-6264 Япония, МКИ С07Д277/40., Заявл. 30.03.88. Т 63-77916. производные гетероциклических аминов //Исода С., Мива Т., Фудзивара X., Зокахама X. -РЖ Хим. 1991. ч.2. 2 98 П.

72. Заявка 57-142989 Япония, МКИ Со7Д513/04, Заявл. 27.02.81. Т. 56-27864. Производные тиадиазолопиримидина/ Исода Сумиою, Цикада Цунэсию, Судзуки Сэцуо. И др.-РЖ Хим. 1984.4 2.1 0 129 П.

73. Заявка 64-6264 Япония, МКИ С07Д277/40, Заявл. 30.03.88 Т 63-77916. Производные гетероциклических аминов/ Исода Сумиою, Мива Т., Фудзивара X., Йохокама X. РЖ ХИМ 1991., ч2. 20 98П.

74. Metwally М.А., El-Hussini M.S.? Rhall А/ Syntesis of some heterocucles of pharmaceutical interecn// Pharmazie. -1989, V.44, P.261-265.

75. Okabe Т., Taniguchi E., Maekawa K. Biological activiti of 1,34-Thiadiazolo 3,2-a. pyrimidines //J.Fac .Arg. Kyushi Univ -1975, V. 19, P. 91-102.

76. Maekawa K., Takeya R. Control of seedling growth by pseudopurine and pyrimidine derivatives //J. Fac. Kyushu Univ. 1988. V. 21.P.99-105.

77. Патент 204199 ГДР, МКИ A01T43/90. Заявл. 19.02.82. Т 3275207. Гербицид/ Horst Н., Dietrich Н., Guenter J. и др. РЖ Хим. 1984. 417 П.

78. Пордели М.К., Чуйгук В.А. Конденсация солей 2-амино-1,3,4-тиадиазолов с симметричными |3-дикетонами //ХГС, 1973, Т2, с. 199-201.

79. Патент 222487 ГДР МКИ А01Т43-90, Заявл. 2.03.84Т. 26.04823. Гербицидный препарат / Mittel Н., Dietrich Н., Guenter J. и др. РЖ Хим. 1986,42 4 0 412П.

80. Патент 226757 ГДР, МКИ А00Т43/82, Заявл. 12.09.84. Т. 2672256. Альгецидные препараты / Claus-Rudider К., Dietrich Н., Guenter J., Harion Н. РЖ Хим. 1986. ч.2 14 0 435П.

81. М. Хираока Краун-соединения,- М. Мир, 1986.-363.

82. D.J., Cram Application of Biochemical Systems in Organic Chemistry, Part 2, 1976,P.815.

83. ВеберВ., Гокел Г. Межфазный катализ в органическом синтезе. -М. Мир, 1980. с.460.

84. Giussppe W., Frances В., Mantio G. The synthesis and reactivity of some 2-amino-5-brom-l,3,4-thiadiazocycl.// Cnem. 1974-vol/14-N.5- P. 823-827.