Синтез и превращения производных 2-бром-7-метил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Курбонова, Назира Азизовна АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Душанбе МЕСТО ЗАЩИТЫ
2000 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Синтез и превращения производных 2-бром-7-метил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина»
 
Автореферат диссертации на тему "Синтез и превращения производных 2-бром-7-метил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина"

На правах рукош^р ^ ^д

* 9 оир

К У РБ ОН О-ВА II А 3II Р Л ЛЗ ИЗ ОПИЛ

СИНТЕЗ II ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-КРОМ-7-МЕТИЛ>б-ЭТ11Л-5-ОКСО-5Н-1,3,4-Т11ЛД11А30Л0[3,2-а]ПИРИМ11ДШ1Л

02. 00. 03 - ОРГАНИЧЕСКАЯ химия

АВТОРЕ Ф ЕР АТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических няук

ДУШАНБЕ- 2СС0

р&Оота вшашша в '.лаборатории "йгли гстороцкштасгап: ооэдшзашл; " Кно«пуга жишшу ЕЯ&шшша ЛИ ... . РеспуОлшаг Таджикистан.

Елуч}й:з руководится доктор хшическах иау*,

профессор Бандаов О. Г. доктор Ш£1Ч8СКЦ£ ПОУК,

старший научный сотрудпш; Куканиэв ЕЛ.

ОСзддадьаш ошюкэши доктор хшэтоскнх наук,

профессор КсоОаев ИД. кандидат шшческих наук, доцзнт Каршэв Г. К.

Содущз орпшкзацшз: ТадазкагаШ Государотвэший

* Защгт состоится б дз!саря £000 года в 11 часов на еаседашш диссертационного соЕэта Д. 013.02.01 щш Институте ншгш км. а Е. Ейкятииа АН РсспуОлш Тадапссзоз со едрооу; 734063 РеспуШшка Тадаикпстаа, г. Дданба, уд. 223/2. Е-г.311: ко11Ы1п е гхасЬку. ищк. пзЬ.

6 дЕссартшрзй ¡¿ото саийкоаггьса в СкЗл:ото!;о Шогшувд ку. ЕII Ешгпдха АН ГэспуОгшз Тадаишггя

. А$?орефорат разослан Б нояСря 2000 года. УчопиЗ секретарь

национальный университет

диссертационного совета, доктор хшшчзскнз: наук

П

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуалиость проблэш. Готероциклические соединения соры и азота все более привлекают в последнее время внимание исследователей, что обусловлено их большой теоретической и практической значимостью. В настоящее время одной из актуальных проблем современной органической химии является синтез малотоксич-ш и экологически безвредных аналогов природных соединений, которые могли бы найти применение в медицине и сельском хозяйстве. Широким спектром физиологической активности отличаются производные 1,3,4-тиадиазоло С3,2-а1 пиримидина, которые явля- ' ются синтетическими аналогами пурина.

Однако, шрокие потенциальные возможности класса 1,3,4-тиадаазола для конструирования новых лекарственных препаратов не могут быть реализованы из-за отсутствия препаративных синтетических методов получения многих полифункциональшх производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, особенно, со-дераащих заместители во 2 и 6 голоззшз. В связи с этим разработка оптимальных методов синтеза 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, а также их '.ульфусшх я ашшопроиз водных, содерзащпх в шестом положении алкильныэ группы и функциональные заместители как в тиадиазольной, так и в пиримидановой часта молаку -лы, является актуальной задачей.

Анализ литература покарал, что представляется перспективным поиск различных видов биологической активности у производных тиадгаазолопиримидинов.

Имеются разные метода синтеза производных 1,3,4-тиадаазо-ла и хорошо изучены свойства этих веществ. Но систематические исследования по синтезу, превращениям, методам введения функциональных груш и поиску об/^.отей практического применения производных 1,3,4-тиадиазола, содержащих фармакофор:ше группы, судя из анализа литературы, проведеш далеко нэ полностыэ. Наряду с этим нет ясности в таких вопросах, как пс^ор оптимальных методов синтеза и упрощения методов получения, введения определенных функциональных групп в производные 1,3,4-таодиа-зола. Не проводились исследования реакционной способности этих

соединений к различным химическими реакциями, а также не изучена связь между структурой и реакционной способностью.

Изходя из этого являются актуальными и представляет значительный теоретический и практический интерес исследования в области разработка новых методов получения сульфидных производных и введения ногнх функциональных групп в соединения 1,3,4-тгадиазоло [3,2-а] пиримидинов, проведения с ними полезных химических превращений и нахоадения среди них соединений с донными видами физиологической активности.

Цаль работы . Целью данного исследования явлосось: разработка новых методов синтеза 2-N, З-заыеп^нных 1,3,4-пш-диазоло 13,2 а) пиримидина, содэраащих в шестом пологашш атильныа группы; введение различных функциональных групп и исследование их реакционной способности, разработка методов синтеза 1,3,4-тиадиазоло [3,2 а] пщзамвдана, содержащего иэчевшпй и таоыочевинныЗ фрагменты во втором пологашш цикла.

Изучение реакционной способности тяадзазоло [3,2 о] ш-пиригладана, содарзашего заместители во втором пасогэнна.

Проведение первичного скршшлнга полученных соодпвдпиЗ с целью выявления их .биологической активности к пэслодугтаз углубленные испытания в качества ^аджзшских препаратов, средств за^даты и регуляторов роста растений.

Научная коьззиа. Вгарше яс<~*ъдршш реакция дакяазяцлг тиадаазола, содаркагэго м юшшшй и тио;:очввшшп зсг-зстителг, с сцотоуксусншл вфзрои. Разработан одпорэакторный ¡лэтод скптозг. 2R-7-i'.üTHUi-6-aKM-5-oKco-5il-1,3,4-ч»:&даазоло [3,2 а] тдиатячаа на основе роагсдшх apoiurar-iocirs: нитрилов, п:осе:.скарбазида ц р-ьталоцэтоуксусюго $ф»гра в срзде полпфэсфорной кислоты. Исследована реакция 2-0ро;-,'-7-?.гат;гл-6-зтил-5-оксо-5Н-113,4-тнаД51-;;smo [3,2 а] пнршидаша с различными «.шнами и ¡лоркаптанеул.

Предлонек метод сштеза различных функциональных производных, исходя из тоедаазолопиртгадшов, содерталща атаио и 1;оришгогрушш.

Впэрше предложен новый шэтод синтеза производных 1,3,4-птадпйзоло [3,2 а] пиримидина, содержащих в швстш подоеэши

атильные группировки.

Практическая цаяость. В ходе проведенных работ синтезировано около 50 новых соединений ряда I,3,4-тиадиазола.

Разработаны препаративные метода синтеза 2-бром-7-метил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадаазоло [3,2 а] шфимидана-исходного продукта в синтезе различных производил тиадиазолопиримидана.

Предложен модифицированный метод синтеза аминометильных производных 1,3,4-тиадиазола на основе реакций нитрилсодержа-щнх органических соединений и 4-метилтиосемикарбазида.

Исследована противомикробная активность 2-бром- 7-метил-6-ЭТШ1-5-ОКСО-БН-1,3,4-тиадаазоло [3,2-а] пиримидина, проявляющаяся вше уровня эталона.

Апробация работы. Основные результаты работы были доло-юэны на: Республиканской ьбилейной научной конференции, повя-щенной 90-летив со дня рокдения О.Ш.Щукурова (Душанбе, 1998): Научно-теоретической конференции профессорскопреподавательско-го состава и студентов, ТГПУ пм.К.Дяураева, посвященной 1100-лотю Государства Салапвдов.

Публикации. По тема диссертации опубликованы 2 статьи п 3 тезиса докладов.

ООъоц и содарззпзэ робота. Диссертация состоит из введения, трах глав, выводов я црилоЕвния, изловэна на 120 страницах маяинописвогс текста, содэрзит 12 таблиц 8 рисунков. Список ясясльзовзппоа латературн включает 130 наименований.

ОСИОЗПОВ СОДЕРНДНПВ РАБОТЫ

Сйатоа 2-брсс>-7-ептал-€-зтол-5-о2со-бН-1,3,4-таадааголо [3,2-а] шгукядана.

Для поиска новых, различных функционально эамвгцешшх, в положении 2-тиадаазоло пиримиданового цикла соединений, наш был синтезирован неописанный ранее 2-бром-7-ивтап-6-этшН>-оксо-БН-1,3,4-тиадаазоло [3,2-а] шриыидип (3) при взаимодействии 2-»лшо-Б-брш-1,3,4-тиадаЬзола (2) о этилацэтоуксусным Бфиром в

- л -

да полг-фэсфорной кислота. Для получения исходного 2-амино--,-сроы-1,3,4-тиядаязола (2) проводили бромирование 2-аыино-1,3,4-тиадаазола (1) молекулярным бромом в среде ледяной уксусной кислоты.

Подученный продукт 2-брои-7-иаП1Л-6-8ТИЛ-5-ОКОО-5Н-1,3,4,-тиадаазоло [3,2-а] пиримидин, при разбавлении реакционой среда ледяной водой выпадает в осадок, тем самым искавчая дополнительной нейтрализации реакционной среда.

Вг2 и—н

г

о

дак

3

Методами ИК-, ШР-спекроскопиа и вламентного анализа дадт-верадена структура синтезированного соединения. В ИК-спектра наблюдается полоса поглощения при 1690см"1, обусловленная'валентными колебаниями 00, что указывает на присутствие карбонильной группы. В ШР-сшктре присутствует сигнал-триплет в области 1,1 м.д. и квартет в области 2,61 м.д., что соответствует 91 ильной группе в шестом полокании цикла.

Сигнал в ввда синглета в области 2,35 м.д. указывает на наличие метальной групш в 7-цолояэнин. Хорошая растворимость 2-0рс.ы-7-шзтш1-б-атал-Б-оксо-БН-1,3,4-тцадиазоло СЗ,2-аЗ пиримидина (3) в большинстве органических растрорателей п частичная растворимость в воде при нагревании является достоинством втого соединения. В овиылх условиях (3},в при хранении, находится В уиТО^'ШБШ состоянии.

Синтез и свойства 2И-гао-7-*гатпл-в-этш1-Б-отео-5Н-

1,3,4-таадиазол 13,2-п] ппртшдшюв.

Из литературных данных известно, что сульфидные производные 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина проявляют высокую противораковую активность.

Особую активность проявляют производные, имеющие в 6-ом положении такие заместители как, например, С1, 02%, С^ООС, или Н^-группн.

Исходя из этого наиа провэдэш исследования по сантову сульфидных производных 1,3,4-таадаазоло С3,2-а) пиримидина, со-даргяянх в шестом половэниа втвльний фрапзэнт, на основе реакции 2-Ором-1,3,4-тпадаазол Г3,2-а1 пиримадапа о кэркштанЕМп алифатического, ароматического а гетероциклического строения. Реакция гладко протекает в водпо-дашсановой плл Еодпо-сшгрто-вой среде, при комнатной температуре: •

1Ь сн^нд (4); о605 (5); с6н4Ш (б); 1,2,4-тртагол (?); З-иа-тая-2,4-триазол (8); 5-мэркато-1,3,4-,птдаапал (9); б-с?сп 1,3,4- тиадиазол (10); 4-фонпл-б-тисн-1,3,4-,птадпаголпл (11).

При взаимодействии соодюштгая з с соляеп палочных штал-лов дпткокарбоповых кислот в водпо-сшзртозой среде в точопио 3-3 часов, с 70-803 выходом, Сили цолучспм сфгрц дятиокарбгтгз-воеых кислот (12,13):

Предлогеш^'э строение, подтверждается дапнш.а ЯМР, ИК спэ-кроскопил и элементного япализа.

е\

о

3

д-н

- Ь -

о

¥21»-N , *Ч __

й о

Ы5С2*ТГ^1]-N 8

— ■■я.алк

12-13

Н'=Й=С2Н5 (12); й;=и= (С2Н5).(13).

В ИК-спактрах полученных сульфидов имеется полоса поглощения карбонильной грукшы в области 1690-1700сы~1, а также полоса поглощения в области 1650см"1, относящаяся к колебаниям С=К связи в цикле.

Синтез на с снова (2-ЕШНо-1,3,С-тибдаагюл-5-нл)-7-Ш1Гил-6-

эгал-Б-оксо-5Н-1,3,4-таадиазоло (3,2-а) шфивддинп-2-ил-судь-

С№дв.

Иследование реакционной способности ашино-грулпы (2-ак,шо-1,3,4-тиадиазол-5-ш1)-7-м8тил-6-атил-5-оксо-бН-1,3,4-тиадаазо-до [3,2-а] пиримидин-2-&л-сульфида (10) представляет собой большой интерес как в теоретическом, так и в практическом отнс нении. Полученные на его основе новые сульфидные производные, могут стать потенциальными биологически активными соединениям!

О целью синтеза ранее неописанных новых производных тиади-азолопиримидина, содержащих амидный и карбонатный фрагменты, впервые изучена реакция ацилирования (2-амшо-1,3,4-тиадиазол-2-Ш1)-7-мэтил-6-этил-5-оксо-БН-1,3,4-тиадиазоло 13,2-а) иири-мидин-2-ил-сульфида (10).

Нами впервые исследована реакция ацилирования соединения 10 с такими ацвлирущими агентами, как хлорангидрид уксусной кислоты и ее ангидрид, бензоилхлорид и бутилхлорфэрмиат. Было

установлено, что реакция исходного амина с хлорангидридом кио-лоты и эфиром хлорформиата протекает при мольном отношении реагентов 1:1 и комнатной температуре в присутствии пиридина, в качестве акцептора хлорводорода, в течение 40-60 ¡лшут по схеме:

!ЫШз (14); С^ (15); С^О (16).

Реакция ацилирования соединения 10 с уксусным ангидридом проводилась в среде последнего при температуре Б0-60°С в точение 2-3 часов.

Выход целевого продукта при этом достигает 70-90% .

Спектральный анализ и данные элементного анализа не противоречат предложенной структуре. В ИК-спектрах присутствуют полосы поглощения валентных колебаний карбонила пиримидинового кольца в области 1700см-1, карбонила амидной группы в области 1670см"1, а такяе полосы поглощения валентных колебаний Ш-группы около 3300-3400см~1, что соответствует предложенной структуре соединения.

Кроме того, структура некоторых соединений была доказана встречным синтезом.Например, путем взаимодействия 2-броы-7-«э-тил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадпазоло С3,2-а] пирамидка (3) с 2й-амидо-5-меркапто-1,3,4-таадиазола в присутствии оквимоляр-ных количеств ИаОН, реагента и субстрата.

Физико-химические константы полученных двумя путями соединений 14-16 идентичны.

«5° h

H—я

HaQH

3

о

HjO, V *Э

Введение новой гетероциклической группировка в систему, расширяет синтетические возможности молекулы и повышает аффвк-тивность поиска новых биологически активных веществ.

Исходя из а того нами была иооледовава реакция циалокондвн-сации соединения 10 о адетоуксусным ефирои в среде полифоофор-вой кислот при температуре 100°0 в течение трех часов образовывался продукт цаклоконденсации-(7-матил-€-втил-б-окоо-ЬН-1,3,4-тиадаазшю 13,2-я] шфймидин-2-ил)-7-метил-5-оксо-бН-

1,а,4-таадаазодо С3,2-а1 пирамидан-ил-2-сульфад о выходом 80S.

Структура полученного соединения 17 была доказана КК- и ШР-спектроскопиай. В ШР-спактре соединения 17 появляются новые сигналы в области 6,20 м.д. и 2,17 м.д.»соответствующие протонам, находящимся в шестом положении цикла и метальным протонам, находящимся в седьмом положении нового цикла.

Исходя иа итого с ичлъю расширения ассортимента и поиска

о

новых биологически активных вецеотв вамп была исследована реакция электрофялыюго замещения, например, бронированна я нитрование соединения 17. Реакцию бронирования проводили в среда ледяной уксусной кислоты молекулярным бромом.

В результате синтеза о хорошим выходом был получен б-бром-7-метш1-Б-оксо-БН-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] плра?шдгш-2-йл-(7~ кзтал-6-этил-5-оксо-бН-1,3,4-тиадаазоло [3,2-а] пирзуядин-ял-2-сулы1вд). (18):

Реакция нитропянил была щхэьодена в срэдо пондоптрзрован-паЗ серной кислота и ШЯо3 . Такт образе?), с хороэп:! шходоы был сшгтезирсваи б-штро-Унгютзи-Б-оксо-Б^Х.З.Д-тнадяЕЗОло [3,2-а ] пиримида-2-ил- (7-?'.этал-6-этал-Б-сксо-5Н-1,3,4-тяа-дивзоло 13,2,-а! 1шртгздзл-ш1-2)-суль5ад (19).

Результаты фгаико--хп.отоского анализа показывает, что рэоз-* ция элэктроСалького зег^эпагая протекает от 6-пологэпшэ цикла.

В ПМР-спектрах исчезает сигнал протона, находящегося в 6-пологении цикла, что свидетельствует о вступлении самого цикла в реакции электрсх£ального зЕкэцвнал.

В ИК-спвктрз соединения 19 появляются полосы поглощения в. областях 1540см"1 и в 1335сн~1, соответствущзх колебаниям грушы, что свидетельствует о вступлкпя данного соединения в реакцию электрофяльного замещения.

о

10-19

Х=Вг (18); Юг(19).

Синтезы на основе (2-ыеркапто-1,3,4-тиадаазоло-б-ил) -7-ывтил-б-8тяд-Б-оксо-5Н-1,з,4-тиядшэзало (3,2-е) шгргаадаа-2-вд

сульфадя.

Наличие меркапто-грушш в органической молекуле, дает возможность синтеза и транспортировки новых функциональных груш.

Производило 2,б-ыерхалто-1,3,4-тиадиазола широко применяются в синтезе различных гетероциклических систем, обширно используются как присадки в производстве резиновых изделий и пластмасс. Кроме того, производные этого класса обладают широким спектром биологической активности.

Нами была исследована реакция присоединения свободной меркаото-груапы к активизированной двойной связи типа бензилма-леинимида и хинона. Как известно, наличие группы с отрицательным индукционным 8<Нектом в соседствующих двойной и тройной связи приводит к нуклеофальному присоединению к ненасыщенной связи. Таким образом взаимодействие соединения 9 с бензилмаленними-дом и хиноном происходит в среде ледяной уксусной кислоты в течение 10-16 минут с разогревом реакционной срода.

о

. 9

о

О

Б5С N-N

О

20

А

и

О - 11 -Н502"Т| -N N—N оУ^Чй

9 О

Н5°2"]| \-N И-N ,-

21

Стуруктуры полученных соединений подтверждены данными 1ЖР-, ИК-спектроскопии и результатами элементного анализа. В ИК-спек-трах синтезированных соединений во всех случаях имеются полосы поглощения карбонильной группы в области 1690-1700 см"1, а для соединения 21 полосы поглощения в области 3400 см"1 указывают на наличие двух ОН-групп гидрохинонового фрагмента молекулы.

Наличие свободной меркаптогругшы в гетероциклических системах дает вазмонность с помощью реакции алкилирования по механизму нуклеофильного замещения с алкилгалогвчидаш синтези-вать новые сульфидные производные, обладающие оиологической активностью. Исходя из этого нами проведено алкилирование соединения 9 с исспользованием таких алкилирующих агентов, как по тстый метил и хлористый бензил в присутствия щелочи, в водно-спиртовом растворе, о мольным отношением реагентов 1:1:

ИК-, ШР-спекроскопия и ТСХ подтверждают состав, структуру и чистоту синтезированных соединений.

о

■^У11 Л * пев

ЫаОН

н5°г- /V N N-и

22-23

-СНЭ (22); О^СНз (23).

Синтез в свойства 2-£ШЕо-7-иетад-&-втил-5-охсо-5Н-1,3,4-таадназодо 13,2-е! шршиданов

Наличие ег&шстителя в шестом подогении тиадиазолпиршшда-вового кольца усиливает биологическую активность соединения.

Взаимодействием 2-бром-7-штш1-6-этил-б-оксо-БН-1,3,4-тиа-оою 13,2-а! пиримидина о различными аминами. Нами был исследован синтез 2-ешнопролзводаых 1,3,4-тпадаазоло [3,2-а] пириыи-,цина, содериащих в кастой гологетш цикла атильные группы. В литературе нет свадешИ; о синтезе этих, аминов. При взаимодействии шинов с 2-бро^7-иэтп-6-8тцл-5-оксо-БН-1,3>4-тиадаазсию [3,2-а] гшрашданои (3) в даоксана или спиртовой среде наш были получаны с хороииш выходами амшюпропзводныо 1,3,4-тиадаа-езоло 13,2-а] пиримидина:

о о

дха + ^ * ¡¡^оо-^

3 24-32

К-Е^Н (24); Й-СН^ (23); й»Н, П-^Нд (26);

И-Н^СН3 (27); (20); П-й»«^^ (29);

й-^«^^)^ (30); йрВ Р^.С6Н5 (31); Н-ЩС^-ОН^И (32).

Ре акции. 3 о аышгш проводили в среда спирта или диоксина при кипячении в течение 1-2 часа. Продукт реакции вместе с гидроброьшдом гшшза внпадаот в осадок. Ори отфильтровывании псоладшзго в проьшвкэ водой происходит отделениэ коночного продукта от гидробромида ашша.

Соотав и структура подученных соединений подтвераданы элементным анализом, ПМР и ИК-сшктроскошшй.

В ИК-спектрах полосы поглощения в области 173Б-1720сы"'1 характерны для карбонильной группы. В области 1650-1620Ш"1 обнаруживаются характерные полоса поглощения и С=о фрагментов гатероциклон .

Отсюда следует, что в использованных условиях реакции »тильная груша, находящаяся в шестом золокеими не реагирует, •-'«то замещается атом брома, находящийся во втором положении

Сшггоз п исследование 2-гядразшшроизводных 7-иетад-б-этпл-Б-оксо 5Н-1,3,4-тиадаазоло (3,2-а) тартшадшов

В синтезе различных азотсодержащих соединений находят -ирскоо применение гидразин и его производные, Синтезирован ряд лекарственных препаратов на основе производных гидразина. ■Сличив гидразинового фрагмента в органической молекуле дает гюзмозшость синтезировать различные конденсированные и ациклические соединения. Синтез 2-гидразинпроизЕодных тиадаазолопи-римидшюв интересен тем, что гидразиновый фрагмент обладает высокой реакционной способностью и вступает в различные химические превращения. Введение гидразиновой груг"1 во 2-ом половши тиадиазолопиршлздшювого цикла к тому еэ дает возмонность "интезировать трициклические конденсированные соединения о более высокой физиологической активностью.

Нй?«п проведена попытка синтеза 2-гидр?зино-7-штил-6-этил-жсо 5Н-1,3,4-таадаазоло [3,2-а] пиримидина варьированием рэакционной среды, концентрация исходных веществ и температурного реаииа.

Тагаэ растворители как .люкса этанол, из'опропанол, вод-водпоксановая смесь были использованы в качества среда.

С целью поиска оптимальных методов синтеза 2-гидразина-7-*-юты-6-зтил-5-оксо-БН-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] плргаядана на-5£п била исследована зависимость протеканая реакции исходного соединения с гидразином в, различных средах п о различными со-

о

о

отшцанияии реагентов. Наш было найдено, что наиболее благоприятным условием дця проведения данной реакции является применение диоксана в качестве реакционной среда и соотношение реагентов (исходного продукта х гидразингидрата) 1:1,Б. Таким обравом, с выходом 75* был получен 2-гидразин-7-метил-€-8тл-Б-оксо-БН-1,3,4-таадаазоло [3,2-а] пиримидин.

Далее была исследована реакция (3) с фенилгидразином. Реакция была проведена в диоксановой среде. В качестве акцептора НВг был использован избыток Сенилгидразина. При атом образуется 2-фенил-и-(7-метил-6-8тил-Б-оксо-БН-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а3 шримвднн-2-ид)-гидразин, который представляет собой порошок темно-красного цвета.

Наш такяэ была исследована реакция 2-бром-7-метил-б-атил-б-оксо-БН-1,3,4-тшидазоло 13,2-а! пиримидина о авидом натрия. Было найдено, что при взаимодействия соединения 3 с азидом натрия в воьдодиоксавовой среде с умеренным выходом 49% синто-шаруется 2-азид-7-чйетил-6-атил-Б-оксо-БН-1,3,4-тиадиазоло 13,2-а1 пиримидин. В данных условиях также ваамохно образованно конденсированного тетразольного цшаа (36). Однако по даннш ИК-стектра циклизация азида на происходит.

В ИК-схшктро соединения (38) ш>блодаю?ся сильные онгисим-ыэтрачшэ валентные колебания №4Ы1 в области 2125см-1 и симметричные валентные «олебания в области 1260см"1, что сьвдтлъ-отвует об образовании ааидвого производного.

О

О

'3

О

- 16 -

Наличие гидразинового фрагмента в молекуле дает вазмож-ность синтезировать различные, вовне соединения и позволяет расширить поиск новых биологически'активных веществ среди произвозных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримвдинов.

С целью изучв5шя реакционной способности и выявления новых физиологически активных производных в ряду 1,3,4-тиадиазоло (3,2-а] пиримидина, нами проведены исследования по синтезу гид-рязонов, исходя из 2~пуфазшо-7-м8тил-6-этя-5-оксо-5Н-1,3,4-уиядиазоло [3,2-а] пиримидина и ароматических альдегидов.

Синтез гидразонов осуществляли взаимодействием эквимоляр-Iшх количеств гидразина 33 и альдегида в даоксяновси растворе в течение Б часов при температуре колония растворителя:

О

о п

^зсс^гф

п

Н= (37); п-Вг (33); т-йг (39).

С цельи доказательства структура полученных гидразонов был осуществлен синтез гидразонов- 37-39 двуш цетодами.

I.Взаимодействие 2-гядраз1шо-7-Г9тп-6-9Тпл-б-: со-5К-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидипа и бонзальдегида. г.Взегаздействле гидразонового бензальдегида о 2-бром-7-ме-тал-€-зтил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] цирпмидиноу.

О

37-39

Н

Анализ физико-химических констант показывает, что двумя независимыми методами оыло получено единое соединение. Состав, структура и чистота полученных соединений 37-39 подтверждены ТСХ, элементным анализом, ПМР и ИК-спектроскопией.

В ИК-сдактрах гидр&зонов наблюдаются полосы поглощения при 3210см-1, соответствующие NE-грушам, полосы поглощения ка боыилъных групп проявляются в области11690cu~1, 1630-1610сы~*, что, соответствуют С=М-группировкам.

Синтез производных 1,3,4-тивдасзола па основа шлршо.-содариапш органических соединений.

Синтез новых производных 1,3,4-тиадиазола представляет не только теоретический, но и практический интерес, например, для поиска новых физиологически активных веществ.

Как известно из литературы, при взаимодействии нитрила с тиосемикарбазидом в среде полифосфорной кислоты с хорошим выходом синтезируются 2-амнно-5-й-1,3,4-тиадиазолы.

Однако в литературе отсутствуют сведения об использованшш в данном синтезе 4-алкшптроизводных тиосемикорбазада.

Исходя из отого, нам било интересно иослэдовать возможности штрильного синтеза при использовании 4-«отел тиосемикарОазяия в синтоза 2-метилЕжшо-5-И-1,3,4-тиадаазолов.

Было установлено, что при взаимодействии 4-мэтилтгосе-шжорбазида с сроматпчаскиып нитрилами в среде ГНК с хорелиз выходили синтезируются 4-шта1£.\гаЕо-5-Н-1,3,4-тиадаазодн.

R-CII + HgN-HH-O-HHOEj -v mORj

В ЧУ-42

R=06Hg (40); n-CHjOCg^ (41); n-NOgOgH4 (42).

•»v-42

- 17 -

В этой реакции ароматические аитрилы в среде ДОК легко вступает в реакцию циклообрааавания с 4-метилтиосемикарОази-дом при температуре 90-100°С в течение 5-6 ч. Выход конечных продуктов при использовании нитрилов составляет 80-90*.

Предполагаемый механизм данной реакции заключается в обра-вованни иминоэффа полифосфорной кислоты при взаимодействии нитрила с Ш, которая при дальнейшем взаимодействии о 4-мэтил-тиосеиикарбвзидом переходит в амидразон. Последний при отщеплении молекулы аммиака переходит в 2-метиламино~5-й-1,3,4-тиада-зол:

0+"

♦ О +

он

I

н-о-р-о I

"ОН ~ он

1 «

-Р-0 -р-се

1 1

0 0

п

он

I

1НМНР-0

I I

ПН о

"ОН ■ I

-Р-0

I

о

ад

I

-Р-ОП

I

о

ЕуНИ-СБ-Щ!

:сн-и

га

Б

н-о-н-

НЙ2

I

ИЗ

К—Я ^40-42

Состав и структура полученных 2-гйТйлвжно-5-й-1,3,4--тка~ дпазо.тов подтверадены влвмевтнш анадизоа, а такте данными ЯМР-и (^-спектроскопии.

В ИК-спактрах 2-«отшш;шно-б-Н-1,3,4-тиадиазолов ишются полосы поглощения в оОласта ЗЮО-ЗЗООсм"1, что характерно для аминогрупп. Полосы поглощения в области 1620-1БЗОсгл"1 соответ-свуют кольцу 1,3,4-тиадаазолового цикла, а в области 1620-

1640сы-' соответствуют СаН группировкам в тиадиазоловом кольце.

В ШР-спактрах этих соединений приоутовует синглат СНд группы в области 2,8 и.д., имеются сигналы в области 7-6,10 м.Д| соответствувдае ароматическим кольцам. Производные 2й та>-Б-амиво-1,3,4-тиадгазола обладают широким спектром полезных свойств.

" На ваа взгляд, наиболее оптимальным к современный методом синтеза вышеназванных веществ является синтез на основе эмиров тиоциановых кислот.

Каш было найдено, что при взашюд&йствии вфаров тиоци-евовых кислот с 4-иетил-тиосемшсарбазадры в среде полЕфэофор-воа кислоты при температуре 90-100°0 в течение 3-4 ч о умеренным выходом синтезируются 2-ыэ тая-амино-5Н-тио-1,3,4-тиадаазо-

Л1.

ЦОС В—N

К5СК + ^Ы-Ш-СБ-КН-СЗ^ —

43-44

Н* О^С^ (43), (44).

По-виднмоыу, в данной случае нитраиш в среде 1Ш легко поре ходят в нминоэфиры полифосфорвой кислоты при воздействия гид-разинового фрагмента тиосемакарбазида, прекращающийся в Н-тио-амид юсвдразоны. После дала при отщашшнки молекул ашиака ¡превращаются в 2нюталамшэ-БНЗ-1,3,4-тнадаазаш. Исходя из . вышеизложенного, шхвнизы данного процесса ыоено представать сдюдувдиа образом:

♦ «Г +

I

И-О-Р-0 (; I

с

"ОН " I

•Р-0 1 о

ш

I

-Р-Ш

о п

ОН I

-►КЗ-С-О-Р-О

I I

НН О

И—N

-► НЗ-0,И-Н=0-Ш-СНз-* ддВ JLBH.cn

К^ НЗ ^АЗ-44

Состав и структура получениях производных 1,3,4-таадаазада подв8радены элементным анализом, а тага» даншсш ПЫР а ИК-сшк-троскопии.

2.9.2. Пятрзлсодерзезы» сргашчасянэ соодавоьая а сзптосз

2Л-7-!13тая-6-оил-5-спсо-5Н-1,3,¿-тпададзоло 13,2-а)

Наиболее актуальной проблемой современного органического синтеза является нахождение новых, упрощенных ь»этодов синтеза слогзых органических, ыолэкул. Сукаотауиг разнообразнее «этода синтеза производных 1,3,4-тиадаазоло (3,2-о1 пщязддпна, но попек новых усовероенсвовашых катодов получения этих взтцеств с использованием доступных нсходпых материалов являотол актуаль-знм.

Сашм распространенным методом при синтезе производных 1,3,4-таадаазоло Г3,2-а1 пиримидина, является реакция цшспо-присоединония 2-амино-5й-1,3,4-тяадяазола с ацегоуксуснш 8<1а-ром в среда ПИС.

Нами оыл исследован однореакторный ыатш синтеза производных 1,3,4-тиадаазоло (3,2-а] пиримидина путем трехступенчатой конденсации нитрила, тиосемикарбазида и этилацетоуксусно-го эффа в среде ПФК. Реакция оказалась успешной и в результате были получены с юрошими выходами 2Я-7-мегш1-6- г?тал-5-оксо-

иы I

-Р-0

I

О

ш

| Е^К-ГО-СЗ-НН-СН-

"Р--ОН —--»да-с^и-нш-нн-сн^

о Ш , 8

- 20 -

5H-I,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидшш.

RCN + HgN-HN-CS-NHg

гак

К-N

С2н5

^CoiHCOOCgHg

45-47

R= Cgl^ (45); •í-CH^OCgH^(46); 3-02NC6H4 (47).

Выхода конечных продуктов высоки. Фазико-хиыические константы полученных 2Н^7-метил-в-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов соответствуют предложенным структурам.

Исследование ИК-сяектров этих соединений показали, что имеются полосы поглощения валентных колебаний карбонильной группы в области 1690-1720см~1, а также полосы поглощения в области 1590-1640см~1, соответствующие полосам поглощения С=Н и С=С связей.

В ПМР спектрах наблюдаются триплет в области 1,109 в квартет в области 2,615 ы д, соответствующие протонам етильно-го фрагмента, находящегося'в сестом положении и сигналы в области 2,34-2,55 м.д. протонов метальной группы в седьмом положении.

Эти факты сьздетельствуют о том, что в данных условиях реакции образуется 2-Н-7-мвтил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло С3,2-а] пиримидин.

Для расшироппя ассортимента и поиска новых биологически активных. соединений среди производных 2-Е-7-магил-6-этил-5-оксо-БН-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пириювдина, содержащих сульфидные группы во втором положении, нами был использован в качестве встрилсодергящэго оргашгческого вещества тиоцишовый yjup при

»акции с гаосемикарбазидом и втилацетоуксусным эфиром в среда НК. Взаимодействие этих веществ при однорвакторном методе синтеза при температуре кипения водяной бани в течение 6-7 ч приводит к получению 2-Н-тао-7-метил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиа-диазоло (3,2-а] пиримидинов:

RSCN + HgN-HN-CS-NHg

IHK

HS-C-NH-NHC-NHg

I

Ш

N-И

?2%

СНзСО^Н-СООС^ j/v^

4-5

R= С6Н5СН2 (4); СбН5(б).

По-видалому, при взаимодействии эфира тт лавовой кислота о ГШ образуется промежуточные иминоэфиры таоугольной кислоты, которые при дальнейшем взаимодействии с гаосемикарбазидом дает ампдразопы тиоугольной кислоты. Затем они цнклизуются' до соответствующих 2-аыино-б-Н-тио-1,3,4-тиадиазолов и при последуем циклоприсоединании этилацетоуксусного в$ира образуются соотвотствувдиэ 2-П-тто-7~ш>тил-6-отал-5-эисо-5Н~1,3,4-тиади-азоло [3,2-о] шплападшы.

Слоте в и свойства иочаваповнх п тасиочйвзвсшх прошгаодных 1,3,4-таадаазола

Широко используются в синтезе различных гетероциклических скстои мочевшо л тиомочениновые производные 1,3,4-тиадаазола, которые обладают обширным сшктром (Хязиолигической активности. Широко исяюльзуются в синтезе мочевиновых пронзвс/дак 1,3,4-тпадаозола такгэ карбаматкый и дитаокарбвнятный метода синтеза. IIa первой стадии происходит синтез мочевины при реакции 2,б-да-шшо-1,3,4-тиадпазола и 2-ар5фтортетилфэяшггпоцнаната. В качество среда использовался сухой а катализатором слухзд триэтилйшп.

На второе стадии была проведена реакция циклоприсоединония соединения 48 к вцетоуксусному »¡иру в среде ВДК. Сложность и раскованность этой стадии заклинается в том, что в соединении 48 имеется два реакционных центра, активных к ацетоуксусноыу вфиру-ашшогруппа в мочевинныИ фрагмент.

Судя по результатам анализов, реакция цшаюприооединення протекает по аминогруппе, вследствие чего образуется тиадаазо-лопвршодквовов кольцо:

Но всай совокупности дянинт видно образование тиадааао-. логафимиданоеша системы, оодарвадай мочеышша фрагшнт.

Исходя &9 Ешаавлмэиного, воамокность получения тсо^о-чевзЖ)1Ш прссзводаых тиаддаэодп рроведена по охаш:

с &

Н3СОООН2СОООгН5+ГШ{

о

о

нз000сн200002н5+ Шй

- 23 -

Пра взаимодействии. Н-5-а?/ино-1,3,4-тзададзол-2-ол )-2,5-дахлорбензолтпоиочевнны ацэтоухсусшы ефироц в среда 1Ш образуется Н-(7-котал-В-оксо-БН-1,3,4-таадаазало 13,2-а] пяршя-ЛПн-2-ил)-2,Б-дахпорОензоалтио?ючэввна с выхода £Ш.

Сигнал в области 6,11 а.д. ПМР-споктра соответствует протону, находящемуся в Еастом голоаэшш гвтвроцякла. Сигналы протопоп фзпального кольца а штильной группа обнаруживается в области 7,SS ?лд. а 2,10 ц.д.

ВЫВОДИ

1. Разработал прэгшратаЕЛнЗ кэтод сшпоза 2-брса-7-«этпл-6-ата1-Б-с::со-5Н-1,3,4-ткаД!1азоло [3,2-а] пярзядана-тшгювого продукта з спптеоо пронзЕоданх 1,3,4-тпадаазоло t3,2-a] шрз-

ЕПДЗЮВ.

2. На оспогэ ршщпз 2-Срсь7ч:этшь6-этил-5-оксо-ЕН-1,3,4-гаадзазо:» ктргпетгз с ал&тгеэстеп п прсгттачос-

uti::i »r.íxarrírrrrí. «■ лраеуетггз саготгеЗ. прэдягзга способ по-л7"-;ртпгл nono ^льетзЕаг tecz&X-ZSSS ! ,2,4-?падпг2а*э [3,2-а1

3. Про .ruten л гаглЗ сетсса етгагз г-сгзззпрсггпозйп 1,3,4-тпа-

¡3,2-1) пгргх!дпсз ев освсгэ'рэшаса 2-0рсэ-7-кэтал-€-зт;:л-5-с::со-5Н-1,3,^--та«з1азаш С3.2-а1 гарсклдпяа с сстся,

етлутат разлито Сттпагхпалъпзэ прсззтадппэ. •1. uo-c-xvz 1;сйг.э2г>ваЕ1 тазггэскээ лрэвраглягз прспзгоддЕ 7-:-лт:*л-в--}1"!л-3-сзсо-5К-1 ,3,4-тшшшзоло í3,2-a3 штрз,адпнз со-^зри.тх .:";хо я тольяуй груши.

5. ппэдгсг-л ,тгз »тола сттоза 2-гщ>азга-7-ч:этсл-в-аетл-5-"с:ссо-5/!-1 ,з,->п:ал1гпасо (3,2~aJ пярсзлдапа в ссследовсна ро-сзгм ;ic:tronc-!ra гадросзззгого ерагсэнта с вргсятлчоспггз ел-

8. FaspcCcTOi :-.этодн тапучогЕЯ ссэджЗ проозвсдзи тпадгасолпп-ргс.гздянз па с словно реакция азяда Еатрзл с 2-Срси-7-мэтлл-0-5ГМ-Б-оксо-БН-1,3,4-тг1адшззоло 13,2-а! шгрсгэдгла. 7. 3 ггврстгного скрининга срздз спптазпровзнках соэдпнанпй шгалню, что г-брсгл^-йэтет-б-этг^Б-о^со-БН-Г.ЗН-тадаазол) [3,2-а3 тпрзэдша проявляет штгакробаув актавпосгь.

- 24 -

Основные результаты диссертация изложены в следувдих публикациях.

1. Куканиев М.А., Ходхибаев D., Курбонова H.A., Бандаев С.Г., Синтез и свойства мочевин и тиомочевпновых производных 1,3,4-тиадиазола. // ДАН PT.-I997.-T.H.-NI-2.C.I6-I9

2. Н.А.Курбонова., М.А.Куканиев., С.Г.Бандаев..Ы.С.Ыухамеджоно: Взаимодействии 2-бром-7-метил-6-этчл-5-оксо-1,3,4-тиадиазо-ло [3,2-а] пиримидина о аминами. // Весник ТШУ им. К. Дау-раева.-1998.-ЫЗ.С.99

3. Н.А.Курбонова., М.А.Куканиев., С.Г.Бандаев. ,М.С.Мухамеджшо Синтез производных 1,3,4-тиадиазола на основе нитрилов.

// Весник ТШУ им. К. Джураэва.-1998.-КЗ.С.100

4. Куканиев U.A., Щунуров С.Ш., Ходкибоэв Ю., Курбонова H.A., Бандаев С.Г. // Синтез 7-1ттЕл-2-0Токсикарбонилз»атил-1,3,4-тиадаазоло (3,2-а] ш:римидина-5(5Н). // Изв. АН России

Сер.ХИМ.-1998.-NII.С. 2371-2373

5. Куканиев М.А., Курбонова H.A., Бандаев С.Г., Расулов С.А. Синтез производных 2Н-7-метил-6-этш1-5-оксо-бН-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиркмидшюв на основе нитрилов. // Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, посвященной ПОО-летст государства саманидов Тез. Докл. Дуианбе -1999.С.78

Тира* $00 _

Типография таджикского пгрзпчого университета

др.руяякк;

 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Курбонова, Назира Азизовна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР.

1.1. Нитрилы и их производные в синтезе 1,3,4-тиадиазолов.

1.2. Производные нитрилов в синтезе 1,3,4-тиадиазолов.

1.3. Синтез и химические свойства производных 1,3,4-тиа-диазоло [3,2-а3 пиримидина.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез 2-0ро?л-7-?»!-зТИЛ-5-ОКСО-5Н-1.,3,4-тиадиазоло

Г.3,2-а 3 пиримидина.

2.2. Синтез и свойства 2й-тио-7-кэи1л-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазол СЗ,2~аЗ шгрпмпданов.

2.3. Синтез на основе сульфидных, производных 1,3,4-тиадиазоло ГЗг2-а] пиримидина, содержащих гетероциклические фрагменты.

2.3.1. Синтез на асново (2-агжно~1,3,4~тиадиазол-5-ил)-7-ме-шп-6-этил-5-оксо-5Н-1f3,4-тиадназоло t3,2-а I пирими-дша-2-ил-сульфида.

2.3.2. Синтезы на основе (2-меркапто-1,3,4~тиадиазоло-5-ил) -7-1летил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиэзоло [3,2-а 1. шшшлидш1-2-ил-сулъф:1дз.

2.4. Синтез и свойства 2-аьшно-7-*!отп-6-этилЧ5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а 3 икримидинов.

2.5. Синтез и исследование 2-И1дразннпроизводных 3-мзтил-б-этил-5-оксо 5H-I,3,4-тиздиазоло[3,2-аЗгжришдинов.

2.6. Синтез производных 1,3,4-тпадиазола на основе нитриль-содеркэших органических соединений.

- г

2.7. Нитрилсодержащие органические соединения в синтезе 2Н-?~метшт-б-этил~5-оксо-5Н-1,3»4-тиадиазоло СЗ,2-а тфшщцинов.

2.8. Синтез и свойства мочевиновых и тиомочевиновых производных 1,3,4-тиадиазол а.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

 
Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и превращения производных 2-бром-7-метил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина"

Актуалность проблемы. Гетерощшлические соединения серы и азота все более привлекав1)? в последнее время внимание исследователей, что обусловлено их большой теоретической и практической значимостью. В настоящее время одной из актуальных проблем современной органической химии является синтез малотоксичных и экологически безвредных аналогов природных соединений» которые могли бы найти применение в медицине и сельском хозяйстве. Широким спектром физиологической активности отличаются производные 1,3,4-тиадиазоло £3,2~а3 пиримидина, которые являются синтетическими аналогами пурина.

Однако, широки© потенциальные возможности класса 1,3,4-тиадиазола для конструирования новых лекарственных препаратов не могут быть р-эавизовании из-за отсутствия препаративных синтетических методов получения многих полш))ункцйонзльных производим х 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пирхйлидина, особенно, содержащих заместители во 2 и 6 положении. В связи с этим разработка оптимальных методов синтеза 1,3,4-тиадиазоло С3,2-а] пиримидина, а такке их сульфидных и аглшопроизводных, содержащих в шестом положении алкильную групщг и функциональные заместители как в тиадиазольной, так и в пкрммидиновой части молекулы, является актуальной задачей.

Анализ литературы показал, что представляется перспективным поиск различию: видов биологической активности у производных тиадиазолопиримидинов.

Имеются разные методы синтеза производных 1,3,4-тиадиазо-ла и хорошо изучены свойства этих веществ. Но систематические исследования по синтезу, превращения:,:, методам введения функциональных груш и поиску областей практического применения производных 1,3,4-тиадиазола, содержащих фармакофорные группы, судя из анализа литературы, проведены далеко не полностью. Наряду с этим нет ясности в таких вопросах, как подбор оптимальных методов синтеза и упрощения методов получения, введения определенных функциональных групп в производные 1,3,4-тиадиазола. Не проводились исследования реакционной способности этих соединений к различным химпчесшили реакциями, а также не изучена связь между структурой и реакционной способностью.

Изходя из этого являются актуальными и представляют значительный теоретический и практический интерес исследования в области разработки новых методов получения сульфидных производных и введения новых функциональных груш в соединения I,3,4-тиадиазоло [3,2-а! пиришдинов, проведения с ними полезных химических превращений и нахождения среди них соединений с ценными видами физиологической активности.

Цель работы . Целью данного исследования явлосось: разработка новых методов синтеза 2-й. s-замещенных 1,3,4-тиадиазоло [3,2 а] пиримидина, содержащих в шестом положении этильную грушу; введение различных функциональных групп и исследование их реакционной способности, разработка методов синтеза 1,3,4-тиадиазоло [3.2 а] пиримидина, содержащего мочевиный и тиомочевинный фрагменты во втором полояэшш цтжла; изучение реакционной способности тиадиазоло [3,2 а] пипиримидина, содержащего заместители во втором положении; проведение первичного скриннинга полученных соединений с целью выявления их биологической активности и последующие углубленные испытания в качестве медицинских препаратов, средств защиты и регуляторов роста растений.

Научная новизна. Впервые исследована реакция циклизации тиэдиазола, содержащего шчевинныЯ и тиомочевинный заместители с ацетоуксусным эфиром, Разработан однореакторный метод синтеза 2R-7-меткл-6-этил-5-оксо-5н-1,3,4-тиадиазоло [3,2 а] тгримидина на основе реакции ароматических нитрилов, тиосемикарбазида и р-этилацетоуксусного эфира в среде полифосфорной кислоты. Исследована реакция 2-бром-7~мэткл~6-этил~5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2 а] ттрт.ицптз с различными аминами и меркаптанами.

Предложен метод синтеза различных функциональных производных, исходя из тиадиазолопиримидшов, содержащих амино и меркаптогрупш.

Впервые предложен новый метод синтеза производных 1,3,4тиадиазоло [3,2 а] пиримидина, содержащих в шестом положеюш этилъную группу.

Практическая ценость. В ходе проведенных работ синтезировано около 50 новых соединений ряда 1,3,4-тиадиазола.

Разработаны препаративные методы синтеза 2-бром-7-метил~ 6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2 a J штржждина-исходного продукта в синтезе различных производных тиадиазолопиримидина.

Предложен мод&фтщифованшй метод синтеза амшюметильных производных 1,3,4-ткадиззола на основе реакций нитрилсодержащих органических соединений и 4-метилтиосемикарбазида.

Исследована прэтивомикробаай активность 2-бром- 7-мэтил

6~этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [ 3,2-а ] пиримидина, проявляющаяся выше уровня эталона.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на: Республиканской юбилейной научной конференции, повя-щенной 90-летию со дня рождения О.Ш.Шукурова (Душанбе, 1998); Научно-теоретической конференции професеорско преподавательского состава и студентов ТГПУ им. К. Дцураева, посвященной 1100-летию Государства Самаяидов.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 статьи и 3 тезиса докладов.

Объем и содержание работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов к приложения, изложена на 120 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц и 8 рисунков. Список использованной литературы включает 230 наименований.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Разработан препаративный метод синтеза 2-бром-7~ме тил-6-зтил-5-оксо-5Н-1,3»4-тиадиазоло СЗ,2-а 3 тфшвдша -ключевого продукта в синтезе производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пири-мидинов.

2. На основе реакции 2-бром-7~метш1-6-этил-5-оксо-5Н--1,3,4~ тиадиазоло [3,2-а] пиримидина с алифатичесними и ароматическими меркаптанами, в присуствии щелочей, предложен способ получения новых сульфидах производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина.

3. Предложен новый способ синтеза 2-аминопрокзЕо;щнх 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] impiiMiiipoMi на основе реакции 2~бром-7~метил-6~ этил-5-океа-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина с аминами» позв оляющий получат различные фу ншдк она льни е производные.

4. Подробно исследованы химические превращения производных 7-метил-6-этвл-5~оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а3 пиримидина содержащих амина и тиолъную группы.

5. Предложен два метода синтеза 2-гидраз1Ш-7-мэтил~8-этшт-5-OKCO-5H-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] шгри?шдина и исследована реакция конденсация гдцразшювого фрагмента с ароматическими ал-дегидами.

6. Разработан методы получения азиднай производных тиадиазолпи-римидина на основые реакции азида натрия с 2-бром-7-метил-6-этил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а ] шфимидина.

7. В ходе первичного скрининга среди синтезированных соединений выявлено, что 2 -брогд-7'-метил-6-этш1-5~оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а! пиримидина проявляет антимикробную активность.

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Курбонова, Назира Азизовна, Душанбе

1. Бабичев Ф. С., Шаранин Е А,, Промоненков В. К, и др. Внутримолекулярное взаимодействие нктрильной и аминогрупп. Киев: Наукова думкз, - 1985 - 200 с.- 100

2. Sasaki Т., I to E. S-Triazolo C4;3-bJ triazme, S- triazoic 4,3-dl-as-triazine and S-triazoloE3,4-вЗ-1,3,4-thiadiazc.le ring systems. //J, HeterocycL Cftm -1981. -V. 18. -N.7. -P. 1353-1355.

3. Koshy L., Joshua 0. P. Reaction of 4-siky 1,ary 11hiosenucarfcazides with cyanamide. //Indian j. Cham. -1S85. -V. 25B. -M. 5. -P. 530-531.

4. Пат, 4454147. США. Mernat id ical 2-oloro-5-aryl-l, 3,4- thiadiazoies. / Di Lfenna V/. S. ,Di Sanzo С. P. -Опубл. 12.05. 1984 -РЖлИМ,-1985. -5. 0. 399IL

5. V/alchsftofer N. Дinland B., Minjat M, sPetavy A. F, < Paris j. Recherche de parametres structuraur influencant raotivite' anthel-ininthique d' ureas derivees de thiadiszoles. // Eur. J. Med. Chem. -1987, -V, 22, -P. 457-471.

6. Щукуров С. ill, Куканкев a A., Насыров и. hi , Караганов F. А. Реакция тиосемикарбазида с цианоуксусаым эфиром. // Изв. АН, Сер. ХИМ. 1992, Т 5, С, 1222-1223- IDS

7. Я^куров С, Hi, Куканиев М. А. йэвых синтез 2-Р-?1ю-7-и9тш-5-ОКСО-5И-15 3,4~тиадиазодо3,2-а.пиримидинов. //ХГС,1982, М 8 с, 1148

8. Sulfur Letter. -1990, -V. 10, -H, 6. -P. 239-245.

9. Himatkumar V atel, Fernandas P. S., Kavita A vyas.

10. A novel synthesis of a № substituted S-triazoloC3,4-fo3С 1, 3,43 thiadiazoles and evaluation of their antibacterial activity. // Indian j,Chem, E, -1990. -V.29, -H. 2. -P. 135-141,

11. El Khawsss 5, \L , Khali 1 M, a,. Hazzaa A, A, s., Esssiony H, A,, Loutfy N. F. Synthesis of some 1,2,4-triszoloE3,4-ЬЗ С1, 3,43 thiadiazoles as potential snthelmenties. // Farmaoo, -1989, -V. 44, -M. 7-8. -P. 703-709.

12. Gogol P. 0, , Kataky J, 0, S. Synthesis of 5-aryl-3-(2,4.diohlorophenyl) S-triazolo-СЗ,4-bl 1,3,43thiadiazoles. // Jndian j, Ohem. B, -1990. -V. 29, -112. -P. 176-177.

13. Prasad A, R., Ramlingam T, , Bhaskar Rao A, Diwan P. , Sattur P, B, Synthesis and biological activity of 2-aryloxyalkyl5.(3i 4-mthylened i oxyphenyl) -S-tnazolof з, 4-b3-1,3,4-thiadiazoles. /./ jndian j, Ohem B. -1985, -V. 25, -N, 5,-P, 555-558.

14. Fernandas P. S., Sonar ТЛА Bridgehead nitrogen hate rooyoles. Synthesis and various reactions of 5-(2-morpholi-no quinoxaiine-3-s;I)-4-anuno-3-mercapto-4H-l,2,4-triazole. // j, Indian Ohem, Soc, -1989. -V, 65, -P. 49-50,

15. Gogol P.O., Kataky j, 0, S. Bridgehead nitrogen heterocyoles. Part 11, Synthesis of fused heterocyclic systems from 4-amino-3-(4-diohloroptenyl) -5-rnercapto-i, 2,4-S-triasoles. // Heterocyoles. -1990, -.31, -1112, -P, 2147-2152,

16. Dornov A., ivfensel H., biarx P. Uber 1}2}4-Tris2ine. I Derate 1 lungemiger neuer S-TriasoloE3,2-е.-as-triazme // Chem, Бег, , -1964, -Б97. -S. 2173-2178

17. Заявка 251, 78.54, ФРГ. С07Д 253/05; A01M 5/00 4-Ammo-5-thion-1.2,4-triazine, Vertahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Hebiside/Hoter V/, ,Riebe H. ,Rohe L, , Eue L. , Schmidt P.// РЕ Зшкя -1977, 20.0, 294IL

18. П^куров С. Ill Куканиев M, А, Упрошенный синтез 2-алкилтио-бй-5-оксо-5Н-1,3,4-тнадпзгодоС2,3-е.-1,2,4-триаеиков, // Яимкя гетероцикл, соед, -1993, -N. 1, -С. 139-140,

19. Okabe Т, Taniguohi Е, 1/aeke.wa К. Reaction of 2-anuno 5-substituted-l,3,4-thiadia20le with 1,3-dicarbonyl compound //j. Рас, Agr. Kyushu Univ, -1973, -Vol. 17. HE, -P. 195-202.

20. Edv/ard 0, , Robert V/, An Unusual Molecular Rearrangement of an N-Aminopyrymidine /7 j. Org. Ohe.m., -1957, -V. 3-2, -HIS, -P.1. A.O! 3 lisuu&j

21. Tsuji T. ,Takenaka K. Temperature-dependent Reaction of 1,4, 5-7ria!?unopyrimidine-2(lH)-thiones with Vilsmi&r Reagent. Formation of /1.2}4/Triazolo/l,5-o/pyrimidin-5(5H)-ones // j. Heterocyclic Chem, , -1990, -V. 27, -P. 851-854

22. Шукуров с. 01 Куканиев IL А. Еобогарибов E hi Сабиров С, 0. Однореакторный синтез перхлоратов 2R-tko-5,7-димэтил-1,3} 4-тпадиаволо3,2-а.пйрш,щишш,// Химия гетероцикл. соед. -1993, -N.8, -0, 1145-1147,- 103

23. Fat, 1373483 Brit, f 01, С 07 D, A 01 N. Herbicidal diaikyl acetals of heterocyclic ureldoaoetaldehyde and their water soluble salts // j, Krenzer, D. U. Olesch (SB); Velsicol Chemical Corp, (SB). Appl, 31 May 1973, -C.A. -1975. -V.83, N7, -58840d,

24. El-Kerdawy M, M. , Bayomi S. r>i, Shehata LA,, Siennon R, A, Condensed 1,3,S-triazmes: 1,3,4-thiadiazolo/3,2-a/-l,3,5-triazmes and isoxazolo/3,2-a/-l,3,5-triasmes // j, Heterocyclic Chem. -1987, -V,- 24; N2, -F, 501-504,

25. Hartmann H, Kationisohe Farbstoffe una Yorstufem 1,3,4-Thiadiazolo/3,2-a/pyrimidinium-salze em neuer Тур hete-roaromatischer Katmnen nut verbrucktem Sticks toff atom // Z. Chem. , -1971 ,-jg.il, -H. 12

26. Попдели м. к. , Чуйгук EA. Синтез тиадиазоло-1.3,4-/3,2-a/-яиримидикиевыи солей из 2-аминотиадиазолов-1,3,4 и симметричных -дикетоков, // Укр. ним. жур, , -1972, -N10,-0,1045-1047

27. Порлели м. К, .Чуйгук В, А. Конденсация солей 2-амине-1}3,4-тиадиаеолов с несимметричными дикетонами.// ХГС.-1973, -N2,-С. 199-201- 112

28. Бордели ?! К,, Океании Е В., чуйгук В. А. Конденсация солей 2-змино-i,3,4-тйадиааолов с -хлорвинилкетонами, -хлорвини-лзлъдегидами и 1,1,3,З-тетразтокеипропаном. // ХГО, -1873, -N9.-C.1285-1

29. Coburn R, A. 50arapeilotti R, A, s Glennon R. A, Mesoionic Pun-none Analogs. I LA PPP -SCF Variable Integral Study of Me-soionio Anflogs Based Upon Six-Membered Ring Mesoionio Systems //j, Heterocyclic Ohem-1973,-V,10,-N4,-P, 479-485

30. Coburn R, A., Glennon R, A. Mesoionio Pun none Analogs, 7, In vitro Antibacterial Activity of Шзоюпю 1,3,4-Ihiadiszo-lo/3,2-a/pyrimidine-5,7-dionss // j. Mad. Oherm ,-1974,-V. 17, -119, -P. 1025-1027

31. Glennon R, A,, Rogers ,Bass a a .Ryan s. B. hfesoionio Xanthine Analogs as Inhibitors of Cyclic AM? phosphodiesterase // J, Pharm, Sol, ,-1978,-V, 67,-N12,-P. 1752-1755

32. Чуйгук В, A, , Драпайло А, Б. 1,3,4-Тиадиазож>/3,2-а/пирими-ДйНйЙТПОдаты-2 // Укр, ХИМ, Кур. ,-1955,-Т, 51,-Ml,-С. 95-98

33. Келарев В,И., Швехгейшо Г, А, Синтез и свойства азолоб и их производных, 32, Синтез и некоторые превращения гкд-рохлоридов иминозфиров индолкарионовых кислот, // лимия гетеро-цикл, соед. -1980, N. 5, -с, 545-550.

34. Strzerneska L. Synthesis of ailyl derivatives of 1,2,4 -triazole and 1,3,4-tmadiazole.// Pol. j. Ohem -1983, -N. 4-6, -P. 551-555,

35. Еородкин Е Ф,, Колесников Е А. , Синтез и свойства симметричного макрогетероциклического соединения,содержащего остатки 1}3,4-тиадиазола // Химия гетероцикл, сое д. -1971. N. 2. -С. 194-195.

36. Hough T. L., Jones G. P. Reactions of alkali metal derivatives of some heterocyclic amines.// j, Heterocyclic Ohem, -1984. -V, 21, N. 5, -P. 1377-1380.148, Шукуров 0, E , Келарев В, К., Кошелев В, Е , Морозова Р.

37. Allen С. F, , Beilfuss Н, R. , Burness D. М,, Reynolds 6,- 119

38. Tinker J« F. The structure of certain polyazamdenes. 1. Absorption spectra /7 J, Org1, Chem -1959. -Vol. 24. -N 5 F. 779-787,

39. Левин Я A. , Швинк К A,. Кухтин Б, А, Конденсированные гетероциклы, Сообщение 9. О продуктах конденсации зток-симетилекмалонового эфира с Е~аминотиазолами и 2-амино тиадиазоламин // ДАЕ Серия химия, -1954 -Ы 8, -С 14811484,

40. Дашкевич JL Б, , Корбелайнен Э, С. Нэдоокись углерода и ее некоторые реакции, 28, Взаимодействие недокиси углерода с 2-амино-153,4-тиадиазоламп // аимия гете-ропикл, соед. -1958, -N 3, -С, 441-442,

41. Tsuji Т., lieda I. Syntheses and reactions of З-апипо-4( 3H) руг i ill i done s // Chem, Pharm Bull, -1971, -Vol, 19. -N 12. -P. 2530-2533.

42. Tsuji I., otsuka Y, Syntheses and reactions of rl-ami-nothiouracil and thiadiazolo /3,2-а/ pyrimidmones // Chem. Pharm. Bull. -1978, -vol, 25, 9. -P. 27552767.

43. Tsuji T., Ueda T. Syntheses arid reactions of 3-amino-4(3H)-pyrimidones // Chem, Pharm, Bull,-1971. -Vol, 19. -N 12, -P. 2530-2533,

44. Tsuji T,, Otsuka Y. Syntheses and reactions of N-ami-nothiourscil and t hi ad iazolo /3,2-а/ pyrimidinones // Ohem, Piiarm Bull, -1978. -vol. 25. -N. 9, -P. 27552767,

45. Tsuji L Synsesis of two amidine derivatives by the Vilsmeier-Haaok reaction of 3-ампо-4(ЗН)~руг1пн01пе-thione and their conversion into 5H-l}3,4-thisdiazGlo /3} 2-a/pyr i mi din-5-ones // Chern, Pharm. Bull, -1974,-¥01, 22. -M. 2. -P. 471-472.

46. S892-X893 а- 'XX *N- '97 'ЮЛ- :286х- 'ш6ц0 *ю18 'otjsv // ssuipтшt j/lu/b-2 'o/cio'z -eipeiqWS'I Jo QTXG^O'I+Ao рив swoiu^s ein use&^eqdtnsuotiBiea js ns-^щен s -g ep?use/teH f 7* o>uns -;yXiCt'auX-'oSfil "8

47. N- 'ff 'ЮЛ- '085Х- 'шецо 'хоте 'отаЗу // seutpttuuAdв-2(8/ cxozeipSTin-7;sfx Aq uoniqiqu? sissinuAs VHH jo ерс?л ^ 013 f 'Я Я&Щ5Щ ' '3 щопЗшвх 1 щ ом ins *89X1. ZQL-LVld- У

48. М- 'St "ход- Ж6Х- 'uieu.0 rloig -otjSv // seuipwnurtd /в-z'q/ oiozsipBitn-r Aq uonejidsej jeinneo jo uo niq щи i щ О4З ' 'л едвябгл f '3 тцопЗти©! ' o^ms '331

49. Metwallу М. А. , El-Hussiny \L S. , El-Ablak F. Z, , Khali A Synthesis of sorb hetenerooyoles of pharinaceutioal interest //Fharmasie -1989. -Vol, 44, -N. 4. -P. 251-255.

50. ДуильОерт 3, Е, Сульфирование органических соединений. U: ШШь, 1959,-414,

51. Paul Н. Sitte A, Uber emig; uir.setsungen von 2,5-dia-ш no-1,3,4-thi ad iasol imt -ketoosrbonseureestern und mit dike ten // Monatsh. Chen;. -1971. -Vol, юг, -N 2. F, 550-557,

52. Артыкова Д. А. .искусов с. Е .Нескров К. И ,Салолов С, С,,Захаров К. С,. Григина Е К, Синтез и бромирование 2-замещенных 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тпадпазояоЕЗ,2-а! пиримидинов //Докл. АН Тад^ ССР,-1990,-Т. 33,-МП,-С. 743-746

53. Шукуров С, 2L, Артыкова Д, А,,далолов С, С. ,Насыров ЛII .Захаров К. С. Синтез 2-гидразпно-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиа-дказолоС 3,2-аЗ пиримидин и его гидразоны // Изв. ЕУЗов, Химии и химическая технология,-1993,-N5,-С, 29-32

54. Chemical Corp, (OB), Appl. 31 May 1973. -C. A, -1975, -V, S3, N7, ~58840d,

55. El-Kerdaw hi hi . Bayomi S. hi , Shehata I. A,, Glennon R. A. Condensed 1,3,5-triSZineS: 1,3.4-thiadiS20l0/3,2-a/-l,3,5-triazines and isozazolo/3,2-a/-l ,3,5-triazmes // j. Heterocyclic Chem -1987. -¥,24, k2. -p. 501-504,

56. Pat. 2415055 PRO, 01. С 07 D, A 01 N. Herbicidal cyclic N-thiadiazolyl-(2)-carboxyliс sold amides / C, Metzger, L. Eue, R.R. Schmidt (FES); Bayer A 0= -Appl. 15, Oct. 1975. -0. A, -1975. -V. 84, N3, -17373Г",

57. Fat. 835155 Belg. , CI. 0 07 D. l"(!hiadiasolyl)-5-aoyl-iiindosolidinones / J. Krenzer (US); Velsicol Chemical Corp, (US), 15. Feb. 1975. -C. A. -1975, -V. 85, N25, -192741s.

58. Fat, 2013418 FRS, 01, С 07 D, A 01 N. HerbiOidal 1-(1,3,~ 4-thiadiazol-2-yl) -2-imidazolidinones / C. f&tzger, D. Ru-ecker, L, Eue (FRS); Farbenfabrican Bayer A-8 (FRO), -07, Oct, 1971, -c. A. -1972, V. 75, N5, -25301f.

59. Fat. 2013407 FRG, 01, С 07 D, A 01 U. HerbiOidal 1-(1,3,-4-thiadiazol-2-yl)-2-imidasolidinones / C. Lfetz^er, D, Ru-ecker, L. Ene (FR3; Farbenfabrican Bayer A-8 (FFS), -07, Oct, 1971, -C. A, -1972. V. 75, N5. -25288k,

60. J.-3BI i OV'. U>'ОС \J-~' з '-'ii W << < аЛ uri t'iL'iUQA bi IiCl'i idCiUJ. у i-■C'.'i UilVUJ. 'J ij'J|U UiOJiCibJI! *--t <CT£2 ; UL А X 1 CV.-A A V-'Г. V U-—V 5

61. Пл T С ' ч Pi,", ~ п л Л ПС ЯРl.-'-'L'iJ '-'АХ 'г S., UaJ,' « J. i • / (С,» /А. J. С? i J=, г j /" / , Л СП А

62. ОПП iC- A Lr С.мчлл; Л Ь" С: rv\t V-,,-.-.-, ,-,-р -i- И; --,»-! ;'wi'-i.^;1-£3 rt. i\< ; i с1 у j-.- jyin-'iivaio uu nzs \t u-i 11 a j. a

63. Wi v". .--л r-; v, t г f- ; ? rf-; л! л-; r< 1 1 ТГ f* ил лл'Д^^.'1 / / T

64. Uiiii-ч 1С i vca с; -; I.'J<JAIJ£ Х^-ПАА у cwavc олений // j<т-л,п'ллш с.----! inoc p.с j-.roo a 1 ю.ч лл

65. TT / /' ^ ~ *i no С-П -O S.C-^fi1 (Ut/£3 A A / 1 1! Л d-3 > с j I4fj. i , / <'«fr; rtf-л! ллг.11 п Пч глп f- v.; ч f.iTA i глаг. Нл»-,; ; -r-, ^ -i- л

66. U'.-CTACailU »J» j 1'A1!IA<-A iU Is- i4. JiU^CTtCS Lit i('A i-IC^A i VCi'.-i v3 A L-lU1 ; 1 t ^ О Л f Л Л i - 1 ; И ЛП г--. Г r-^л •г-л-^ 1 ! -"Ч 1 A.^lf i ai f Л -P--4V4—

67. Oi-uiu; ■-)< ь о.' qmiiUbUAii! uiicro ан-j ш у Аилуис^иуА и out,1ч !-■ I ; л t О /(•!- 1- А \ ^ -> л 1 л О «3 --ч /1 О v. 4 's»», fv /ч 7 1-. i г, л

68. DLi t'J'.fcu i j О j Ч !•! JACaUi А СбУАУ/ J Л-- С/ A Ы A Cj.il* A 1 1™ I L.I llUlVZZi

69. Г t T niv,w «ЗС-С MO D оппчгя/ i 1 !'! i CI; 1 Ji Oirrrlll. Уд ^'-'LJ; i , (.-UUfjU'i, AUCVA 5 I d1—' 1 , j 11СЩУ 'UA Qi UJ'A iilllH'J1. О / /1 <2 ,1 / /

70. ШАС !■•! 1 i ША X upi IQ'.-СД ■•' 1 Cil! ETv J-Г!. IVUij'w' j i CK'.£30J li |

71. Тл1-.; •!-.-.« f" , Сл-л1.-,,л П--- Тлп^л- .IC -1 П ГУ "5auu'i iaur.o juiii,u !, jcyaii; j uJi: и-.уи vu. ^ j cya; g i а и» j.1-'» f ai1. П Л. MO .(CCitB

72. П: AO I С,. iL1! i4-!; AlOUiilU1 «2 О1. J.

73. М. ХВ(!'« »« U'Jj И г J. u

74. Л1Л1 \ -O- •; »v.i n SW-IM»-, П Ot »с-1 uauioibui t. va; л tiu iun i<~/i «ere / w« hsvcsoji « u« nu

75. UH-.i --.^i аплТ \ •, iv,4 i Hi кл-л.л.-' / H ^ n? r^v\ Г! Ci

76. C-l 1 i C»J i ОйШ t- ух/ illliuaiui iUlJI'Jlira <-'= Mi'SOli.gcrX J t'. l'i(sл.-»-t-, T Г11Л 1'гагг, -C-.V-, D^-H,-,у-, ^ tTCi^i lT7

77. GUftETi j !. i J 1 ■!• Cis-'i JtiOll ij flyri r-1 iV-i/ , <'f .1 n'7-f п л п'зо \т r;p. tts1. J. г / X , iSlb, 5. j P.

78. ООО rr.-.m 01 й Л nnrns irj-tf П'1 n /ПО РлгчЧттм-гг / Отлгмслгч ТГt'X i x<-"i uuw j jr» =?,- i суиицг!^ г x sun.rvrp .

79. Ил.гпплп I» ПЛг,-, 7Г (T,3T!'| . .Тэт rvrt.nтгАп(Члгтгл-чrr Слйлг, Л Г! / ЛУОТЛ !■:? i Ф CU J.U J Ч^ИСГ VL-'i X / , челу-) -T nfj-lliU pyirvs Я XJCtVIC t> i-tx (,'Jtti/,

80. Г11? Ч П OM tr-.i-rr !.Т-~Г;1. U! . IU. /X, , UVJ-JU Joon rjn -irm /о тv-,v-, m л n-i м n /1 fj о л-ьv-,^ ^

81. CUi f и X и i X JCL'diii <'Xs Ji. <'X С/ X . X ^ij'-'jl 1 1 i C2:'J i о0?гТ V V-, ; 1 ',-x О h*. r-lr'-.Vti т r V А г т .-v -- ; 4 r"- ' Г 1 —yj.,' !=• UX iOill! UCJ i V C1L- 1 V Д <2.CJ ! CI )J i'J 1 UCC'. if СГ X

82. Пл-л.-, 1'л1/л< П<! Г* П Л .-iiW.

83. SiL'w'i l!U <-.'C3,X t-'i JCJ31! i Vv-'fY-n i . X -- X « I ''.< W. 1 D 1

84. M-i Л гУС5-'!РПш !s U'Jj rtxx. I Jilts

85. ООН n^f- ОЯССЙПП TfC m П П^ П Цл-л'л;

86. С? U. UU'JUU'J D X! !// 1 J —i i UC1X '.-IliOiJiOt-UAyA1.-СГ '-A CU iy UA ij'Ji'J UACJiCi^n '-/i S~ a / L-'i lD'A'XJ, i CItX XWft { UzJJ f

87. Lslezari I,, Vahdat A, Preparation and antimicrobial activity of M-thiadiazolу 1 carbamiс asid esters // j, Med, Ohem, -1971, -V, 14, HI, -p. 58-50,

88. Пат, 255555 СССР, ?Ш1 С 07 Д 285/12. Способ получения N-замещеняш: 5-аыико-1,Зг4-тиадиаволоз / к, шцгер, Л Ойе, X лак (ФРГ); £арбенфа5рикек Байер АГ (ФРГ), -ОпуОл, 17, 03. 70, , ВЮЛ N11,

89. Шукуров С. а } Нзсыров И, II, Сеймов Д, М,, Захаров КС,, Шр-зобаен Г, А, Синтез 1}3-диоксоланк5рбаматов 1,3-тиазола и 1,3,4-тиадиазолов // Докл. АН Тацж. СОР. -1987, -т. 30, Ml О, -С, 552-555.

90. Тао Е. У, P. Synthesis of l-(5-t-butyl-l!3,4-thiadiS20l-2-yl)-l,3-di.fiethyliirea // Synth, Сошшп, -1974, -У, 4, H4. -P. 248-250,

91. Пат. 4412079 США, МКЙ А 01 N 47/35, С 07 Д 285/12, Тиадиа-золы и их применение в сельском хозяйстве / Ceiabo Топу, V/alde Robert А, (США); Air Products and Chemical. Inc. (США), -Опубл. 25.10,83, -РЖХйЫ. , -1984, -N14, 0 353 П.

92. Шт, 1189343 СССР. ШИ С О? Д 285/12. СПОСОб получения ТИ-адиззолон или их кислотно-аддитивных солей / Томас Лоли

93. Rami2 МЛ£М,, Elgandour A. H. H., Elagamey A, G, A, Reactions vatn l-ethoxycarbonyl-4-oyanoaoetyltftiosemioarbazide, Synthesis of functionalized pyridinone and l33,4-thiadiS20le derivatives// j, Prakt, Ohem, -1988. -8, 330, H, 4, -P, 541-545.

94. Пат. 701538 СССР, ОТ 0 07 Д 285/12- Способ получения 2-дт1етйжар5аюш1и>,?ино-1,3,4-тиадиззолин-3~ида / Л Нюсс-ляйн И Ф, Арндт (ФРГ); Шеринг АГ (ФРГ), -Опубл, 30.11,79,, ВИЛ, N44.

95. Biusseppe V/, , Prances В, , Mantio G, The synthesis and reactivity of some 2-amino-5-hrom-l,3}4-thiadiasole and correcponding 1,3,4-thiadiazolines // j, Hetero-cycl, Cheim -1974, -Vol, 14, -M, 5, -P, 823-827,

96. Beyer H=, Kroger o.F. liber 1,2,4-triazole 1, Die reaction von thiocarbohydrasid und thyoseiaioarbazid mit aliphatischen carbonsauren und ihren derivaten // Ann, Chem, -1950. -B, 537, -M, 2, -P. 135-145.

97. Fromm E, Abkommlinge von thi o-senu carbasi den und hydraso-dithio-dicarbonaimden // Ann. Chem. -1924, -Б, 433, -11 1, -p. 1-17,

98. Бусев A, II Синтез новый органических реагентов дляn-S'Jpi Clilii-iC^i-.ri.'w'i U CvnCii-liJC'C

99. XJTiiX ОП« .ГШаСШД С1Ы Xft—iUJ^Ci1Л57Р U . ?T .1ПЙО

100. X'tiJAii» /• f.'it , ХШШГЛЛ J- DUU.lit -l1. DA onwHiuri'Ju

101. РОССКЙС<*Я I fbCYflAPCT3£M»t^ / ЧбЛИОТР^Г J