Синтез и превращения 2-N-замещенных 5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ ТАДЖИКИСТАН О ИНСТИТУТ ХИМИИ ИМ. В. И. НИКИТИНА

2 1 МАР 1994

На правах рукопиа

ЛРТЫКОВА ДИЛОРОМ АХМЕДОВНА

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 2 - N - ЗАМЕЩЕН НЫХ 5 - ОКСО - 5Н - 1, 3, 4 - ТИАДИАЗОЛО/ 3,2 - а/ ПИРИМИДИНОВ

(02. 00. 03 — Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ДУШАНБЕ — 19!)-!

Работа выполнена в лаборатории химии биологически активных веществ Института химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан.

Научные руководители: доктор химических наук, профессор 1 Насы-^ Т5ов"ТГЖ~\

кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник Шу-куров С. Ш.

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор химических наук, профессор Сабиров С. С.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Исобаев М- Д.

Ведущая организация: Государственная академия нефти и газа им. И. М. Губкина, г. Москва. ^

Защита диссертации состоится « ъ ¿, 1994 г. в

часов на заседании Специализированного Ученого Совета К 013. 02. 01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Институте химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан по адресу 734063, Душанбе, ул. Айни, 299/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан.

ат

Автореферат разослан «» & б-^/)?,) 1994 г.

Ученый секретарь >

специализированного совета „ /

кандидат химических наук /¿Сп^ Ворожцова М. Д

ВВЕДЕНИЕ

' Актуглыюсть прс^лэш. В последнее время одним из алъных направлений - привлекающих внимание исследователей ждется синтез новых алифатических и гетероциклических серо- и азотсодержг.цюс систем. ■ Повышенное внимание привлекает пол/ч*.-ние малотоксичных и экологически безвредных веществ, которые могли, бы найти применение в медищ.яе и сельском хозяйстве.

Известны такие препараты как зтазол, диакарб рекомендованные к применению в медицине.; В практике сельского хозяйства внедрены препараты сульфодиазол, • тиаз'афлурон и т слг'.ззурон в качестве гербицидов . и дефолиглга тонковолокнистого хлопчатника. Эти препараты получены на основе производьш 1,3,4-0'иадиа-золов. Их конденсированные производные 1,3,4-тиадиазоло/Г,^-а/ пиримидины являются синтетическим аналогами пурина и к настоящему Времени изучены недостаточно, хотя очевидно, что их функционализация может привести к практически ценным продуктам.

Щх^еденный а^аляз литературы показал, что разработка простых и доступных методов' синтеза новых, реакционсспоеобных синтонов, дающих возможность полученп эффективных и в тс- уз время^малотоксичных биологически активных соединений, расписание ассортимента производных 1,3,4-?иадиазолз/3,2-а/гтрикидк-нов и дальнейшего изучение их химических свойств предопрэдили-ли целесообразность исследований в этом направлении.

Настоящая работа является частью плановых ир;л?7;овакл2 лаборатории,химии синтетических биологически активных веаееа'з Института химии им. В. И. Никитина.АН Республики Таджикистан, проведенных по теме "Разработать методы синтеза новых би- к три-. циклических сэросодержащих соединений и их гетероаналогов и создать на их основе высокоэффективные средства зашиты и регуляторов роста растений" (3.2.01.86.00311755) в рамках научно'-технической программы АН СССР " Создание, развитие производства и применение безопасных для человека и окружающей природной среды аффективных химических средств запиты растенья от вредителей, болезней и сорняков" и в соответствии с планом комплексной научно-технической программы 0.10.03. "Реектив" (Постановление ГКНГ СССР N 555 с: РО. 10.1985).

- г -

Цель работы. Целью данного исследования являл ¿еь разработка новых методов синтеза 2- N - замоценных производных 1,3,4-тиадиазоло/З, íí-a/пиримидинов, введение , различных функциональных групп и исследование их реакционной способности.

Изучение реакционной способности тиадиазолопиримидинового кольца в положении 6.

Получение трициклических конденсированных производных ти-адиазслопиримидинов.

. Была поставлена гада*л проведения скрининга полученных соединений о целью выявления различных видов биологической активности для последующих углубленных испытаний в качестве фармакологических препаратов, средств защиты и регуляторов роста растений.

Научная новизна. Впервые исследована реакция нуклеофиль-ного замещения атома брома в 2-Ором-7-меткл-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадаазоли/З,2-а/пирииидине на амины, гидразин и гидргзинпро-ьз водные.

Исследована реакция замещения протона г б положении тиадиазолпиримидисопого цикла на атом брома.

Получены зфиры дитиокарбаминовой, диэфиры иминодитиоу-гольной и зфиры дстис.чарЗазш-овой кислот тиади&золопиримиди-пов.

Исследована реакци/ циклизации 2-гидразино-7-метил-5-оксо -5Н-1.3,4-тиадиазоло/З,2-а/пиримидина в производные 6-оксо-1,-2, 4-тр;!азоло/4,3-4,5/-1,3,4-тиадиазоло/З, 2-а/пиримидина.

Выявлена реакция аномального бромирования 2-фенилгидрази-ко-7-к:етил-5-окси-;:;К-1,3,4-тиадиазсло/З,2- а/пирге<мдина.

Практическая целость. В ходе провздензых работ синтезировано около 60 новых соединений ряда 1,3,4-тиадиазоло/З, 2-еУпи-римкд-лнов.

Найдены условия получения ашшо и гидр?зинпро1Эзодкьк 1,3, й-тиадиазоло/3,2- а/пирчжпиноа.

Разработаны условия цшеллзавди гидразинпроизводннч 7-i-e- ' tiui-5- оксо-БН-1,3,4-тиадиазоло/З,2 -а ииримидинов.

Кооледовс 'щ срстивогрибков&я: акт^Екость 2- брсм- 7-ыетил-5-

оксо-5Н-1,3,4-гиадкезоло/3,2-а/пир.чмидина прояьлявдзяся вше уровня эталона.

Апробацкя работы. Результаты работы были ;федставлены на 111 Всесоюзном совещании по химическим реактивам (г. Ашхабад ' 1989), Всесоюзном семинаре "Хюия физиологически активных соединений" (г. Черноголовка 1989), Всесоюзном совещании "Механизмы реакции нуклеофяльногт ззмесгния и присоединения" ' г. Дс»:ецк 1991), V Семинаре совещании потребителей и производителей ор-плических реактивов. Ярмарка идей. (г. Дилижгн,Армения, 1991), Первой .Всесоюзной конференции по теоретической органической химии (г.Волгоград, 1991),18 Конференции по химии технологии органических соединений се;^ (г.Казань, 1992).

. ¿Тубликацик. По теме диссертации имеется 11 публикаций.

Объем и структура рабс/га. Диссертация изложена на 149 стр. 'машинописного текста и состоит из взедения, обзора литературы, обсуждения результатов, экеперкметалькоЯ части, выводов и списка литературы включающего 99 источников. Работа Е!Ш)чает 16 рисунков и 19 та; лиц.

Основное содержание работы

1.1. Синтез 2-брог-7-метмл-5-окс<>-5Н-1,3,4-т»здиазоло /3, г-а/гвфкыидюа

Ти&диазолы и их конденсированные аналоги содеря.'адие. раз- ■ личны;- функциональные группы, мало измены. Базируясь на этом ••саго: сьа разработан синтез 2-броьг-7-метил-5-оксо-БН-1,3,4 -ти-ад/.аголс/3,2-а/ пиримидина в котором атом брома во втором по-т.с:-г-:1\:м г.вляетск подзитлым и легко замешав .'ся различными нук-лесфихами и .лет возмсаяость получить широкий круг производные. тиадказс.'.зпииасздинов.' • ; • ;

£-Б;ом-7-»'.етил-Б-оксо-5Н-1,3,4-тииадиазоло/3,2-а/тфими-. дин Сгш сизтезировсл из 2-ачино-5-бром-1,3,4-тиадиазола и аце-гоукеуеасго з>р;:ра в среде нелицемерной кислоты (ШЮ. Исходный ' ::-Ь'£1Н0-Ц-Ср;у-1,3,4-тиздиазол был синтезирован непосредственна С-ргмирсванигм 2-а\жно-1,3,4-тиздинэола молекулярным бромом в сг^де ледяной уксусной кислоты. .'• .

Кал оказалось, 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазол хорошо растворяется в ПИ при температуре 50-60*С V. 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,£,4-тиадказсло/3,2-а/пиримидин'(2) образуется'с 80 % выходом. • :

с

««.а,»« — ¿Д^

' 2 ■ >■.' .'-': _... .

КГ.1«? спектру (2) имеется сигнал, в области 2,25 м. д. -кот •гегь-'. соотз.-тсгвует протонам метильной группы и. в области 6,11 и., д. !.о:т_:!7 сотого голеженкя тиадиазадопиримидиноьзго холь- -..

а ъ с.Ч'.-кт^ и:.иется четкая полоса поглощения в области ■\ГЛо см' кссорая ссо-вететйует валентным колебаниям карбокиль- • группы, что подтверждает-наличче .00 группы в-тиадиазоле'-;

1.2. Синтез и хкьонвсяш) преврагцензся М-зглгацишьк-Т-кетмл 5- с,:о- ЬИ-1.3, 4- тяадиазоло/З.2- а /пкркетдииа

1.5.1. Роиаг-ш 2-бром-7-М8ТИЛ-5-оксо-5Н-1,3,4-лзд(1азол'1 /3,2-а/питп2г1Диков с аминаья

С целью получения различных 2-амш;о-прокзводн1г: тиадиазо-лопирмидинов была исполззована реакция 2-ором-7-1?бтил-5-оксо-5Н -1,3,4-тиад;*лзоло/3,2-а/Ги1р;!м1ид,лна с различными ам'жами по схеме:

. . л-

АА + + ш

3 - ¡2 /

?? - Н: С4Н5; Н; Н; Н; Я; Н;

й - С-Н^. С2н5; С2Н,0Н; СНгС00Н; Г); ч О :'Ъ0 '

Исследована реакция 2 с сомым раствором аммиака,которая проводилась при активной' перемешивании и нагревании в течении 2 часов.

Реакция 2 с алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами гладко протекает в апротонном растворителе (диоксане, бензоле, толуоле) при кипячении от 0,5-3 часов о образованием соответствующих М-замекенкых-7-метил-5-оксс-5К-1, 3,4-тиадиазоло/3,2-а/пирИ!лидщюв.

При введении в бензольный раствор 2 аминов ъ соотногзпин 1:2 моля и при кипячении в течении'от 0,5-до 3 часов выпадает гндробромидпая сслг амина, которая после охлаждения, реакционной смеси отделяется и продукт реакции выделяется путем Е-гЛарк-вш.'ия растворителя.

При реакции 2 с аыиноэтгнелом в среде дкокеана прч кипячении з течении 2 часов наряду с гидробромидом амкноятанола ■ вкпадайт и продучг реакции 2-этаноламш-7-ме:-йЛ-5-о!ссо-5Н-1.3, 4-тиадиагол/3,2-а/пьримидин (9).

3 случае получения 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2 -а'Тигжидин -г-ил-аминоуксусной кис/^ты (V) «¿пользована нглри-егаа соль а\«нэуксусно£ кислоты. Состав и структура вьше опи-;.ч.:;:-!ьх соединений подтверждена ТСХ, элементным анализом, ПМР и елект.оскопи^П,

Г^овегенн-д.- исследования показали, что атом брома в полол: ? тиадказодопкрнмидинового цикла обладает высокой актив-и лепта замешаась нуклеофильньш реагентами дает воз-".о.-:нсс,;;> получения различных 2-замещенных тиадчазолопиримиди-

1. 2. 2. Исследование реакции бронирования 2-Н-замеЕенньк 7-кетил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадаазода/3,2-а/ го.р»»зданов

Наличие гс-.местктеля е 6 положении тиадиаголопиримидиново-го ¡:олм.'ч,в частности введение атома хлора приводит к ппвшю-кн.0 а.'-.тнзнрстп производных тиадиазолопирмидинов. Но в литература • погчгичуски отсутствуют данные о реакции бромирования в 6 п ы-гамещенкых тиалиазолопириыидчнов.

исследовалил показали, что Громироваяие молекулярным йгл-ку.л П-гаме ¡денных производных тиадиазолпиримидичов идет избила?" льнг. а с поло:«кие тиадиазолпиримидинового кольца. При ис-г.сльз^Еанки молекулярного бромз не было замечено расщепление .•н^'/.а.'.-ч'ллиримидиновогс цикла

Iорсмкрсванкя К-замощенньос-?-метил-5-оксо-5К-1,3,4 гийдказоло/3,2-з/»:ир;аа:дй8ов проводили в среде ледяной уксусной •си :лоти при комнатной температуре.

л о -

'4 2 г У*^

_„ :г2 'п *—И I

■ ? к -— !! |! I Т«»г

а и. ' /V

? £ [ * * %

1 "■ 13-19

' - 7 -

В этих условиях реакции при взаимодействии молярного ее-отношения субстрата и брома (1:1) гамеазнио происходит однозначно в 6 положение тиадиазолпиримиднноЕогс цикл?.

В результате этой реакции сбразуеся гидробромидязл о о ль 6-брсм-Г-К-заметенных-7-метил-5-эксо-5Н-1,3,4-ткадиелогз.'2, >3 -/пиримйдинов, которые выделяются путем нейтрализации рагбы;-ленкой з воде реакционной смеси годным растворе!/ ецетата натрия.

При бромировании в этих условиях не затрагиваются таккэ группы как амин и фенил.

Выход продуктов реакции достигает 98%.

Во всех случаях з ПМР сга-.-ггре полученных соедгген/й исчезает сигнал протона з 6 положении тиадиазолпиркмидикоього ци:с-ла, что свидетельствует о замещении данного прогона на атом брома. В ИК спектрах этих соединений имеются полосы поглоазккк валентных колебаний карбонильной группы г/адиаголопирн^днно-вого кольца в области от 1665-1690 см."' Мы проследили, чгс г.рк бронзировании в 6 положение тиадиазолопиришдкнового ци;-сла, гс-лосы поглощения С-0 группы сдвигаится 2 более слабее поле.

"1.2.3. Исследование реакцю! 2- гжз!. х>- 7- ¡/этил- 5 с ч со г>~{-1,3,4-тладмазоло/3,2-а/ГОфИмид:ага о сероуглг?ра~ои

Сероуглерод широко используется ь синтезе се.'гмгох'рггг'/:: органических вещестз.

Органические соединения, имеющие аминные группа. с сероуглеродом в присутствии оснований в различных условиях образуют соли дитиокарбаминовой кислоты, которые при алкилирога--;!";: алкилгалогенидами дают эфиры дитиокарбамиковей кислоты и г/\тг/.-ры дитиоугольно'й кислоты.

С целью изучения реакционной способности и синтеза новых гротведньк тиадиазолопиримидинов, а так выявления ночьк физиологически активных соединении в этом ряду были проведечк исследования по реакции 2-амино-7-метил-5-оксо-5Н-1,3.4-ги&-диазолс/3,2-а/пиримидина с сероуглеродом в различны:: уело-

- о - <

виях. Сайдено, что 2-ам1шо-7-мгт1а-5-оксо-5Ь-1,3,4-гиадиаводо /3,2-а/пиркмэдин хорспга реагирует с сероуглеродом п среде Д),!ФА з присутствии КОН и ;1аОН.

гидроокись натрия добавляется в охлажденную до 0*С смесь амина с сероуглеродом в ДМФА и перемешивается при этой . температуре до полного его растворения. Затем, не выделяя образовавшуюся натриевую соль дитиокарбамиковой кислоты проводили реакцию алкилирования. Реакция абонирования алкил и арилгал-¿гогенидаии проводилась при комнатной температуре в течении 2 часов с выпадением в осадок продукта реакцям.

/Ч—И CSj.HJOK /ЧН—Й

I JL 1л jl *

«•X /чк—к

-LU. "

У s

KsC'V'-s'Vcsi 20 -Zk

к - C.Hj ; СНгСН-СНг ; СНгС»СН; СНгС00К; CH^Ph;

В случае монохлоруксусксй кислоты использована 'ее гель.

При использовании в качестве алкилируюкегэ агента ненасыщенных аркилгалогепидоз таких как бромистый аллил и бромистый прспаргпл реакция проводилась три температуре 0-5'С.

Дальнейшей задачей настоящего исследовании являлось изучение е.-'ЗМОжюстн синтеза диэфиров М-(?-метил-5-сксо-5Н-1,3,4-т11'адиаголо/3,2-а/пкрк.>.«д\ш-2-1'л)дит:юуголыюй кислота С цел:ю нх 1<сл;-чгкня синтезированы динатриеьыо соли дитиоутолыюй кис* доту. Оли образована кспош.зованиэм двух молей КаОН на 1 моль аликэ ь ДН'1А при температуре реакционной смеси О*С. Благодаря' высокой реакционной способности динатркеьо;: соли дктиоугольной :uïcjx-tu она легко, при комнатной температуре реаггрует с иод-летам метилом, диметилсульф^том, бромистым алдилом и щтар-г/.юы, натриевой солью иокохлоруксуеной кисло!а, хлористые егдогам и даот соответствующие гиэфиры-И-(7- метил-5-оксо~5Н~ 1,3,4-т;?адиазола/3,¿¡-а/пиржецшк-й-ид) имкноди*иокарбоаага.

0 Г 2 "> j

•-. • ■ saj

• , ' 25-М

R - 0H3; CH2CH"CH2; СНгОСН; CH..COOH; CH,Fb; СНЯ; Чп,

R' - СН3; СНяСН«СНг; СНгС=СН; С^СООН; СНгРП; СН, Fh; -Ьнг

Окончание реакции устанавливали определением рн реакционной среды. При нейтральной реакции ва универсальный индикатор реакцию считали заве¿сенной.

Дим=?ил-М-( 7-метил-5-.-мсо-5Н-1,3,4-тиидиазоло/З,2-а/пири-мид;щ-2-ил)иминодитиокарбонпт (25) был получен двумя методам/..

3 первом случае в качестве алгал'^уэдего агента йыл ис-" пользован кодистый метил, а в другом диметилсульфат.

При ступенчатом введении различьях алкилгалсгеяэдэв били получены несимметричные дизфира дитноуголькой >а:слсту. Эта реакция мо.хет проводился ступенчато с выделением промежуточного монотиозфира карбажиновей кислоты, а так же везмохен одкор^ак-горныЛ вариант. Так 5-метил-5-бензил-Н-(7-метил-5-ексо-5Н-1,3,4 тиадиазоло/3,2-а/пиримидин-2-ил) дитиокарбама-г (30) был получен введением скачала иоду.стого метила и выделением 20, а затем реакцией эквимоляркого' количества этого соединения и NaOH в ЕШ при ¡комнатной температура звед^я хлористый бензил и по окончании реакции получен искомый продута:' 30.

■ В случае реакции' динатриевой соли дктиокарбгудзювой кислой с бисалкилгалогенидаЫ получасе? циклические эфиры дитио-карбамкноьой кислоты. .Так, при реакции динатриевой юли (7-ме-■ли-5-сксс-5К-1,3,4-ткадиазоло/3,2-а/пкру.тдт-г-ил) дитиокзр-Самата с дкбромэтансм в среде- ДШ>А при комнатной температуре был получен. 1.3*даис)Ш-С-ил?л-ея-Н-7-мвтил-б-оксо-5Н-'1.3,4-. . тиадказоло/.З.г-а/пиримидин-г-ил с выходом 64%.

.-' Структур^ ичистота зтих зфироЕ яодуверзтаёяа даннь>ш эяе-/ыентного анали?а, 1<К.и ПМР спектросгэгтией и ТСХ. ,

- 1.0 - ■

1.3» Синтез и исследование 2- гмдразютроизводных-7- метнл-' 5-оксо- ЬН-1,3,4-тиадиазоло/3,2- а/пиримидинов

/лтерес к синтезу ¿-гидразинпроизводных тиадиазслопирими-г,::ксз был вызван тем обстоятельством, что гидразкновый фрагмент обладает высокой реакционной способностью и вступает ъ различие хцмичесга-э превращения. Кроме того, введение гидразиновой групли во 2 положение тиадиазолопиримидкнового цикла дает воз-. ¡.пм-юоть синтезировать трициклические конденсированные соеди-' пенил, которые положительно влияют на повышение биологической ¿.чткгкостк.

с о

{"Ч--* 1Игнн1 ■ /Г4

1Й2-НН1 ' ( и—к

АА

32-36

Н - Н; ССОС„Н,; ?п: СМН„; «~Г3-'к

С целью разработки удобного метода синтеза 2-гидразико-7-М\?'г>:л-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиааоло/3,2-а/пир!Шидина в качестве среды использована водно-диоксановая смесь, а концентрация исходных вешэств 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидина и гидразин гидрата 1:1,5.

Далее исследована реакция. 2-бромтиадиазолспиримидина с этсксикарОокилгидразином. При эквиыотарном соотношении реаги-рувдлх веществ в среде дикоана реакция проводилась при кипячена-; в-течении 3 -»асов.

Реакция 2 с Сенилгидрагином проведена в среде дкокеака при ■■ылаьяиоЯ температуре. Зремя затраченное'на реакцию 1 .час. ¡Тродукг М-фоки: .'!-(7-м«тил-5-оксо-5К'-1,3,4-тиадиазодо

, ':-а/п:!;п'1«:л;1и - г-ил) гидразине 34).

Ь уилазилх зд-^-сгрсФильного замещения так 'же исследована Г^пкция 2-бром-7-^;-ткл-5-01й0-5!1-1,3,4-тиадиазоло/З,2- а/пирчми-. дина с тшжмх гигс^инпроисводными «с_к ауиногуанидин и амньэ-розднил. В дачной - реакции с выходом 537. был синтегк-

р:ьан к "-мет»'.л-Б- сксс-5Н-1.3,4-тиадиа?оло/3,.?-аЛ|Иримицлн-2- .!

ил) аминогуанидин (35).

В'случае реакции с. аминороданином исспольгсван бэнзол и образовавшийся 2-(4-оксо-2-тиоксотиазолмдин-3-ил)шг/л;с-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/З,2-а/пиримидин (35) выделен с выходом 552.

Чистота и структура, полученных соединений псдтверждгка данными элеменного анализа, ИК и спектроскопией.

Основываясь на том, что гидразин и его замещенные достаточно активны в условиях глектрофильного замещения ¡.'оказана возможность синтеза различных производных тиади,13с.^о?.иримиди;;ов содержащих гидразиновь^ урагмог.ты.

1.3.1. Реакции 2-гидразино-7 1:етил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/З,2-а/пиримидина

1.3.1.1. Синтез гидразоюв 7-метил-5-оксо-5Н- 1,3,4 тиадказоло/3,2-а/пиримидкка

При взаимодействии 32 с различными альдегидами и кетенами (ацетон, бутанон, 1-окси-б^танон, ацетоуксусный эфир, бензаль-дегид,бромбензальдегид и др.) получены соответствующие гидра-зоны . Реакции проводились в среде диоксана при экзимолярном соотношении исходных соединений. ' Гидразоны 7-метил-5-оксе-сН-1,3,-1-тиадиэлоло/3,2-а/пирим>шика, полученные - из соответствующих альдегидов, труднорастворимке в органических растворителях вещества с температурой плавления свызе 350*С. Однако гнд-разоны полученные из кетонов растворимы в таких растворителям как бензол, ДМСО, ДМ$А и характеризуются более низкой температурой плавленчя.

в

|

с

Й - СН,;СН,; Н; Н; Н; Н; Н;

I? - Сн",;С,:!5;СгНи0Н;]И] ;Н5;П-Вг04Н;;П- ГС, Иг; п- N0.^0 Н,,;СЦ,С00;.Н,-

Соединение 37 (7-штлл- 5-окео-5Н-1,3.4~ гиадказоло/З,2- а/ .аиримидкя-2- ял) гадразон аце-гона бия'нами получен двумя путями:

1. взанмодейегадам 2тгидразино-1, 3,4-тиадиазояояиркшди-

иона с ацетоном .'.•',•'

2. взаимодействием 2-бром-1,3,4-тиадиазолопиримидинона о гидразоном ацетона .".,..■'.'.....';"■■-..

f Я,

, ¿2 . I j Ü .яГ . '

н а ,г

Продукты этих ресащий идентифицированы.как одно соединение с температурой. плавления 235-7*С .' и . подтверждены данными алементнож-о анализа ИГ. и ЯМР спектроскопией.- Б йК спектрах полученных соедш;ений имеется полосы. 3450 с.«"' (NH), 3680 см"1 (0=0) 18С0 см"' (Н-С), -1440 cm*'(C-S-C): . . -.

Далее нами исследована реакция циклизации (7-метил-5-оксо. 5Н--1,3,4-тиздиазоло/3,2-а/пиримидш!-2-ил) гидразона ацетоук-еусного эфира 47. до 1-( 7-мгтил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2- . г!/п::р:ас1Дии-^-нл)-3-метил-пиразолон-5 (48) в среде полифосфорной кислоты. Реакция прс-ьоднлась при кипячении на водяной бале в течении 2 кзеоз. -

Р г ■ .

■ iVi пфч iN~" •

. kl ¿^щ

1.3.1.2. -Рехшя 2-ги7р^шо-7-мгтил-5-оксо-5Н-1,3,4-ткадкгзслй/3,2-а./гвдиын1кна с еероуг^радом

Тетерсцш./иччскне сч^дкнезия» содержащие? . гкдразиновый

фрагмент обладают большой синтетической всзшуисстью. С отсй точки зрения интерес представляет 2-гидразино-7-метил-5-сксс-5Н-1,3,4-тиадиазодо/З,2-а/пиримидкн,имешкй гидре?иноьый фаг-мент У тиадиазольного ¡сольца погвадякшй получить полигонден-сироканные производные тиадпазола Необходимо птмотгть, что ;.о настоящего времени трициклические триазолотиадиазолопиримидикы не синтезировались. С целью пол^-чения этих соединений изучена реакция 2-гидразино-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тпадиаголо /3,2-а''пиримидина с сероуглеродом, уксусным ангидридом, орто-муравьиным эфиром. ■

. . , Установление,что реакция исходного гидразина 32 с сероуглеродом протекает при ■ комнатной температуре в сред? ДЫФА з присутствии МаОН при эквимолярном соотношении реагентов р течении 2-4 часов. ; Далее,- не выделяя промежуточную натриевую соль дитиокарбазата, проведена реакция апеллирования, ь случае синтеза карбоксиметил-М-(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/2, 2-а/пиргшдин-2-ил) дитиокарбазата (БО) использована натриевая соль монохлоруксусной кис.-оты, а бензилирование было проведено хлористым бензилом.

(*П СП * ^ п

о

й—X

5

» я Ч •>. I ; н э

8 гаис-« д.:

/,<¡-50

Я - СН^г, СНгС0СН .

Выход целевых продуктов достигает 64-74%.

- . В результате проведенных игследовакий по.'газана во-го.^ооть трансформации полученного 2-гидразиктиадиазолопиримидинэ в дн-тиокарбазаты.

При изменении условий реакции, сероуглерод всту: зя ь рс-а^ю с 32 дает З-меркапто-З-ыетил-б-оксо-1,2,4-'-риаголо/4,3-.4,5/-1.3,4-тиадиазоло/З,2-а/пиримидин (51).

р о

,«• п. -К-П-5В

С ,?. < I

Учитывав таутомерию производных гидразина, реакция с CSt была о Р.

.А;,_„ /Si—к •»

нДА^Г^Л*^^

приведена в условиях кипячения в пиридине, которая привела к циклическому продукту. Реакция проводилась в течении 5 часов. Результаты анализов показывает, что в данных условия:-: реакции происходит щтипизация.

Так в УЛ спектре 51 имеется полоса поглощения NH группы в' области 3470 см"1 ,а так хз в области 1630 см"1 имеется полоса поглощения относящаяся к карбонильной группе/ В исходном

2- г идраз ино-7- ыетил- 5- oi .со- 5Н-1,3,4гтиадиазоло/3,2-а/пиримиди-не имеется узкая полоса поглощения в области 1560 см*'относящаяся к G-N связи тиадиазольного кольца, в образовавшемся 3-мер-капто-8-метил-6-оксо-1, 2,4-триазоло/4,3-4,5/-1,3,4-тиадиазо.по . /3,2-а/пкримидкне з:са полоса поглощения расширяемся, что свидетельствует об образовании триазильного цикла.

В ПМР спектре имеется сигнал в области 10.22 м. д. относящийся к мн группе, который показывает, что протон находится у атома азэга, а не у серы. Основьшаясь на данных глементного анализа и данных ИК и ПМР спектров мы модам полностью доказать-, тршдалическую таутомерную <£орму ""• 'соединения 51.

о о ¡Ам-и-тти _w Г"1!-i~f5

«АЛА* m^AV

Для подтверждения строения полученного трициклического

3-ьеокапто-»-ыетих-5: оксо-1., 2,4-триазодо/4,3-4,5/- -1,3,4-тиадк-^золс/3,¿-а/пиримидина проведена реакция бензикфОЕания. Реакция проводилась в растворе ДУДА в зквимолярноы соотношении се-агмрующнх веществ (51, щелочи и хлористого бензила), в ре?улъ-тате которой бы., получен З-беяоюгаио-З мзтил-5-оксс-1,2,4-три-азоло/4,3-4,5А,-Т;,4-тяадиазоло/3.2-а/пир-Шдин (.52;.

В ИК спектре 52 отсутствует полоса поглощения в области 3470 см"', что свидетельствует о вступлении мзркапто гр:*пяы е реакцию бензилпроЕанил, полосы поглощения г области 1700 -V' относящаяся к карбонильной группе и 1515 см"*относящаяся к колебаниям G-N говорят о сохранении тиадиааолопиримидинового цикла В ПМР спектре появляется с иг наш з области 4.3? и 7. 30 м.,,, которые свидетельствуют о появлении в молекуле Сензилькога фрагмента, сигналы в области 2.73 и 5.85 "Свидетельствует о наличии метальной гоутшы к протона в положения весть пиримидино-вого кольца

1.3.1.3. Реакщся цгасогзации 2-псфазино-7-мвткл-5-оксо-511-

Трициклические. конденсированные производные тиадкаголопн-римидинов содержащие тетразольныи фрагмент обладает высоким аьтиаллергическим действием. Основываясь на згом исследована реакция 2-гидразино-7-метил-5-о:;со-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидина с уксусным ангидридом и триэтиловым эфиром ортофор-миата Как оказалось при кипячении 2-гидразино-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/З,2-а/пирихидина в среде уксусного ангидрида в присутствии п-толуолсульфокислоты в течении ? часов был получен 3,8-димьтил-б-оксо-1,2,4-триазоло/4,3-4,5/-1,3,4-тиадиазоло/3, 2-а/пиримидин (53). Так .гэ зто соединение получено путем циклизации 2-(2-ац"тилгидразико)-7-метгл-5-ок.со-5Н-1,3,4-тиадиазохо/с ,2-а/пиримидина (Г)4) в среде ГКК при нагревании на водяной бане р течении 1,5 часов. В сбои очередь 54 был получен при кипячении 2-гидразин'о-7-метйл-5-окео-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3, 2-а/пиримидина в уксусной.кислоте в течении трех

-1,3.4-тиадиззоло/З,2-а/пиркнидина

часов.

о

Б ПМР спектре имеются сигналы в области 2.17 и 2.25 м. д., а т.гкле им^отся сигнал в области 6. 'м. д. соответствующие протона двух «стильных гпупп и протону шестого положния пирими-Л^'.ю^огг. кольца. В Ж спектрг имеется полоса поглощения г об-. :.:;егг 170?> см"' отнсслщуяоя к валентным колебаниям-карйанильной г;-улпи, ,\ токуй широ!ц.я полоса поглощения в области 1510 см"' с-л1д^г»чч^'ствует о наличии С-М связи триалольного и тиедиазо-.".::-.ого цчкла. .

1.3.1!. Рогдцяя 2-£)е]аш7Иразкк-7-мзхил- 5-сксо-5Н-1.3,4-ткл^иаголо/П.Й-а/пиримцюпа с молекулярным бромом

Рех-схия галогекпрованид 2-гадразинпроизводных 1,3,4-тиа-у дисооло/ЗЛ'-а/пирюсдашов не исследована В связи с этим,визы-. гчл икторсс* изучения ?той ; «акции. В качестве субстрата мы Н-фен1и-М-(7-м-эти.1-5-оксо-5Н-1,3.^-тиадиазолб/З^-а'пи ¡г.^идии -2-ил)гидразин т. к. в данной мочекуле имеемся несколько ; ;-;.-:;.;:сннух центров способных реагировать с бромом. При после-дс:. .-.ельпом вйап^сдействж! с бромом определена активность • ;'еа'с:и:скнь'< центров. Реакцгя Лромировашзг изучена в среде ле-длнс-;: уксусной кислоты при молярном соотношении субстрата и брома 1:1 и 1:3. Синтез осуществлен по схеме:

и

Л-

о -о

—Л -

.55 5? ^

Л.

Уетачоклс-но, что при Орокиравгнии 34 е соотношении-1:V • (.-Ср-азуетсл 2-фенилиао1"/-иеткя-5-ожс-5Н- 1,3, ¿Ч'издиаголо/З,2-а/ пиряьпдап-Ч55). Обр:и,-огаи1;е- этогр.'продукта объясняется тем,.'что-пиразинок.?.. фраг«*!гг кмеюеий : с сторон эдекгроЬтрица::

тыльные' группировал". прп, взцаюдейетвии с- молекулярным--бромом ' :-

подвергается окислению до азогруппы. Результаты йизико-хпми--ческого анализа доказывают, что при данные условиях' реакции происходит окисление гидразинового фрагмента и непроисходит замены протона в шестом положении тиадиазолопиримидиксвого кольца, а тага© у фэкильного фршмэпта.

В ЙК спектре соединения 56 исчезает полоса поглощения Ш-группы в области 3335 см', которая свидетельствует о переходе гидразинового фрагмента в другое состояние, а также в ИК спектре сохраняется полоса поглощения 1са:,бонильной группы в области 1690 см",' которая указывает на-сохранение гпглшидиново-го цикла в этих условиях. .В ГЛР спе-стре также исчеьаиг сигналы протона К!Н-группы в области 1" 25 м.д. и 9.65 м.д., ,:еоторыз указывают на переход гидразинового фрагмента в другое состояние. В ПМР спектре имеются сигналы в области 6. 27 м. д. и 7. 6 м. д.. которые свидетельствуют о невступлении в реакцию бронирования протона в пестом положении тиадиазолпиримиднноЕого кольца, а также фенильного-фрагмента.

Далее, для выявления активных реакционных центров в молекуле, исследована дальнейшая реакция Оромирования 56. Результаты исследования показали, что в условиях бромирования происходит замена протона в 4 положен!',,! фенильного фрагмента, а протон з 6 положении тиадиг.золопиримиднновего цикла остается незатронуто. В Ш? спектре :юлученого 2-(п-бромфенилаго)-7-м'. ти1-5-01Х'0-5Н-1,3,4-тиадиаз0Л0/3,2-а/т:рид'д;ша (57; и;<ес-т; л сигнал в области б. 3 м. д., который говорит о наличии протола в шестом положении 1,3,4-тиадиаголо/3,2-а/пиримидина. Два сигнала в областях 7.85 и 7. 67 м. д. доказывают эквивалентность протонов фенильногэ фрагмента и свидетельствуют о вступлении фс-нильного фрагмента в реакцию бромирования.

При дальнейшем бромировании соединения 57 молекулярным брг.-_ом в среде ледяной уксусной кислоты стктезирован 6-бром-2-(п- бромфенилазо) -7-метил- 5-окоо-5Н-1,3,4-тиадиазэло/З,2-а/ пиримидин (58). Это соединение нами было получено тают? при бромировании 34 в соотношении 1:3, молекулярным бр-омом п тех же условиях. Результаты физико-химического анализа показы-

зают, что в обоих случаях получается одно и ;;оже соединение. Б Ш спектре 58 имеются полосы поглощения в области 1705 см"' от-ьосйвдкся 1С карбонильной группе и свидетельствует о сохранении тиадкззолопиримидинозого кольца в данных условиях реакции. В 1ШР спектре 58 отсутствует сигнал протоьа в шестом положении гиадиазалопирямидинового цикла, что свддетельствует о ззмецо-ним этого протона атомом брома

Также была исследована реавдия бромированкя N-эток-сикарбонил-ЬИ 7-метил-5-оксс-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пирими-днн-2-ил)гидразиг (33) с целью подтверждения полученных результатов при брокзфовании Н-фенил-К-(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-гиадиазоло/3,2-а/пиримидин-2-кл)гидразина. Как выяснилось, в условиях реакции Хромирования молекулярным бромом гидразкновый фрагмент в 33 остается незатронутым. Бромирование.проходит од-козначнэ в шестое пололсение тиадиазолопиримидинозого цикла в результате чего получен И-(б-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-':'иа-диазоло/3,£-а/Ш1римидин-2-ил)-Н-зтоксикарбонил гидразин (59) с 65% выходом.

' Лй> — Учл?

Такой ход реакции, по всей вероятности предпологает, что N-этохсиг-арбонил-К- (7- мэткл-5- оксо-ЬН-1,3,4-тиадиазоло/3,2- а/пи-ри.\щдка-2-пл)гидраз:1н может находиться в двух таутомерньк формах гидразнковой и азодигнозой. . .

8 с

S ßb^-CJOC^ нД/^К-КгСС CÄ

Бронирование шестого полоумия тнадиазолошримидинового цикла показывает, что 33 н-лодится в аьодиеноеои форме л поэтому ке происходит окисления гидразинового фрагмента. '

Результаты исследования, а так аа. анализ лигературньс: дачных показывают, чч'о при наличия фрагмента с более насыщенной

электронной плотностью - реакция электрсфильного замещения не лроисходит в шестое положение тиадиазолопиримидинового кольца. Неми был определен тот Факт, что азогруппа насыщает электронгой плотностью бензольное кольцо и активизирует его пои реатг-ш электрофильного замещения.

Так жэ нами было определено, что гтоксикарбонильнея группа хотя и является электроотрицательной, не дает возможности окисления гидразинового фрагмента ввиду того, что находится з г.зодиеновой таутомерией .Ьормэ.

1.4. Фунгщидтая азсгмзиость 2 брсн - 7- магил- Б- оксо--5К-i, 3,4-тиздЕСмзат/З, г-а/пиркчхсргса

С цэлью выявления фунгицвдной активности производных 1,3, ■4-тиадиазоло/3,г-а/пиримидгаа испытаниям был подвермэк 2-бром-7- метил- 5- оксо-оН-1,3,4- тиадиазоло/3,2- а/пиримидин.

Как было выязлено,2-Бром-7-метил-5-оксо-5К-1,3,4-тиадиазо-ло/3,2-а/пиримидин проявляет инг>;бирующее действие на реет грибов Thielaviopsís basicolas, verticillíum tíahllae.

Соединение 2-Бром-'>метнл-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/З, 2-а/ пиримидин возможно найдет применение при предпосевной обработке семян хлопчатника с целью уничтожения грибов. Рекомендуемое соединение в отличие от применяемого для этих целей препарата _фентиурам имеет сравнительно низгую токсичность, поэтому это соединение требуем более внимательного изучения.

3 и В о д ы

1. Разработан лрепаративннй метод синтеза 2-брсм-7-меткл-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидина - ключевого продукта в синтезе пооизводных 1,3,п-?иадиазоло/3,2-а/пиркмидннов.

Z. Предложен новый метод синтеза 2-аминопроизводных 1,3,4.-ткадиазоло/3,¿-а/пиримидинов ка основе рзшециг' 2-бром-7-л:етил-5-оксо-5Н-1,3,4-чиадиазоло/3,2-а/пиримидина с аминами позволяющий получить раоличпыо фугг'циополклыо проног>одпыо.

- 20 -

3. Изучена реакция бромирования 2-аыинопроизводчых 1,3,4-тиздиазоло/.З.г-а/'пирийидинов. Полусны ранее нейзвестные 6-бром 2-а'Ж!!опроизводные-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пи-римидины.

Д. Па основе реакции 2-амино-7~метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиа-дпззо::о/3,2-а/пир'1мидина с сероуглеродом разработан удобный метод синтеза эфиров дитиокарбаминовой кислоты, симметричных с нес1М.<етричных дизф'.фов иминодитиоугольной кислоты.

5. Получены различные производные гидразина содержащие тиадиазолопиримидиновый фрагмент, которые являются ключевыми синтонг^ми г» I интезе гетероциклических систем.

6. Разработаны два метода получения гкдразонов 7-метил-5-окго-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидинов и исследована реакция циклизации М- (этилового эфкра-2-илиден-4-бутановой кисло-т.ч)-Н' -(7-метил~5-окео-51М, 3,4-тиадиазоло/3,2-а/лиримидин-2-лл)гидразинч с образований 2-(3-метил-5-оксопиразолин-1)-7-№тил-б-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидина.

7. Пповедено систематическое изучение реакции сероулерода с 2-г/дразикс-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/З,2-а/Шфими-д'/ном Установлено, что в "зависимости от условий реакции получайся конденсированные трицикличес-гае 8-цетил-б-оксо-1,2,4-триазоло/4,3-4,5/-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пирлмидины или дутио-карбазатные производные гидразина, которые при алкилировании д^от яфиры дктиокарбазиновой кислоты.

а Сйнарулена необычная реакция бромироиания 2-фенилгид-разино- метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/пиримидина в результате которой происходит окисление гидразинового фрагмента до азогруппы. Доказано, что при наличии фрагмента с более нзс^знмсй электронной плотностью реакция электрофильного за-усггшм не яро исходит л шестое положение тиадпазолопиримидино-гсго кольца.- Так яе был определен, тот факт, что азогруппа на-с-г.ги?? глзкгронной плотностью бензольное кольцо и активизирует его при ресисдаи алектрофильного замещения. . '

В р?пульта?е проведечого исследования осуществлен синтез 59 ранее не огипанкпс производных М-замещенных 7-метил-^-око- Г» ,3, Ч-г'И^кюоло/Я.Е-г^пнрихидипов. -

: 10. В ходе первичного скрининга среди синтезированных со-■ единений выявлено, что 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-гшдиа-золо/3.2-а/пиримидин проявляет противогрибковую активность .

lio материалам диссертации опубликованы следующие работы:

1. Шукуров С. Е , Караев Е. , Куканиев У_ А., Артыкова Д. А. , Насыров

■ И. \L Производные 2-аи;;но-1,3,4-тиадиазолов. Пути и перепек- -тивы использования //Состояние, и перспективы развития ассортимента химических реативов для важнейших отраслей наро-

г дного хозяйства и научных исследований. III Всесоюзное со- вешание по химическим ро активам. Тез. док.-1989,-1.1,-С. 13С 2.. Артыкдва Д. А., Шукуров С. Ш. , Джалолоь О. С. , Шарипов Г. Д., Насыров И. М. Синтез новых замещенных 2-амико-7-метил-5-с!:со-5Н-•1,3,4-тиадиаэоло[3,2-аЗ пиримидине- потенциальных регуляторов роста растений // Химия физиологически активных соединений, Тез. докл. ,-1989,-Черно'ОЛОБка,'-С. 28

3. Артыкова Д. А., Шукуров С. EL*, Насыров И. М. , Дгалолов С. С. . Заха- • ров К.С.,Григкна И. Е Синтез и бромирование 2-замещенных-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазолоС3,2-ai пиримидинов //Докл. АН Тадж, ССР,-1990,-Т. 33,-N11,-С. 743-746

4. Шукуров С. Ш. .Насыров И. iL ,Куканиев М. А. .Артыкова Д. А. .Каримова М.Т. Реакция 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1.,3,4-тиадиазоло

■ . [3,2-а] пиримидина с N, S, 0, С-нуклеофилами // Механизмы реакции нуклеофильного замещения и присоединения, Тез. докл.,

>.991, Донецк,-С. 281 . .."

5. Щукурсв С. HL , Куканиев М. А., АртыкЬза Д. А.", Каримова Ii Т. ,Джа~ . лолов С.О. .Насыров И. М. Нозые реагенты на основ« 2-Ером-

'-'■ .7-метил-5-оксо-5Н-1.3,4-тиа,диаэолс[3,2-а]пис^млдина // Пот-• ребители и производители органических - реактивов. Ярмарка идей. ;.Тез. докл. ,Дилижан,-19Э1,-С. 108 .

6,. A.c. 1648068 (СССР) 2-Бром-7-метил-Г-оксс-5Н-1,3,4-:.'.-,1адиа-

■ зслсС З..-2-a] пиримидин проявляющий ингибирущее действие на ' рост грибов поражающих- хлопчатник /Шуе/ров С. Ш. .Касырпь

И. M., Куканиев M. A. .Окотникова JL /Артыкова Д. A. .Гальперина M H. , Хайдиров К. X. опуСл. СТ.. OV. 19 '..ДСП

7. ¡¡¡укуров С. Ш. .Артьсова Л А. .Джалолов С. С. .Насыров И. М. Исследование нуклеофичъного замещения бромгиадиазолпиримидико-ка с азотсодержащими нуклеофилами //Первая Всесоюзная конференции по тесретической органической химии, Тез.докл. , -1391, Волгоград,-С. 168

3. Цт-:уров С. Ш. , Куканиев Ы. А..Артыкова Д. А..Джалолов С. С. .На-сыров И.Ы., Синтез аминопроизводньк 1,3.4-ти£Диазоло[3,2-а] пиримидина и их производных // Конференция профессорс-ко-прэподавительскогс состава Таджикского Сельскохозяйственного института, Душанбе,-1991,-С. 51-52

9. Артыкова Д. А .Шукуров С. Ш., Джалолов С. С. .Захаров К. С. .Насы- . ров и. М. Химические преградения 2-гидрагино-!,3,4-тиадиазоло С3.2-е3пиримидина // 18 / онференция по химии и . химической технолог;»." органических соединений серы. Тез. докл. ,-1892, Каз^ь, -С. 130

10. •.¿•куров С. 11 .Артыкова Д. А. .Насыров И. Ы. .Захаров К. С. .Караганов Р. А Синтез и реакции М-фенил-М-(7-ыетил-5-оксо-5Н-1, Э,4-тиадиазолоСЗ,2-а]пиримидин-2-1!л)гидразина с бромом // ИзЕ. АН Сер. ХИМ. .-1993,-NI.-С. 219-220

11. Цгкуоов С. Ш. , Артыкога Д. А. .Джалолов С. С. .НасьроБ И. Ы. .Захаров К. С. Синтез 2-п'дразино-''-!,1етил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиа-диазолоСЗ. 2-а] пиримидин и его гидразоны // Изв. ВУЗов. Хи-'С'Ч химическая технология,-1993,-N5.-С. 29-32