Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-метил-7-оксо-7н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-α)пиримидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Сафаров Сайфидин Шахобидинович

СИНТЕЗ, ПРЕВРАЩЕНИЯ И СВОЙСТВА 2-БРОМ-5-МЕТИЛ-7-ОКСО-7Н-М,4-ТИ АДИАЗОЛ О [3,2-я] ПИРИМИДИН А

(02.00.03-органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Душанбе-2006 г

Работа выполнена в лаборатории "Химия гетероциклических соединений" Института химии им. В.И. Никитина и в Институте органической химии, Университета Майнц (ФРГ)

член-корр. АН РТ, доктор химических наук, профессор Куканиев Мухамадчо Ахмадович

доктор, профессор Майер Герберт

доктор химических наук, профессор Бандаев Сироджиддин Гадоевич

кандидат химических наук Пулатов Эльмурод

Таджикский государственный национальный университет, Кафедра органической химии

Защита диссертации состоится « 12 » июля 2006 г. в 12°° часов на заседании диссертационного совета Д 047.003.01 при Институте химии им. В.И. Никитина Академии наук Республики Таджикистан по адресу 734063 г. Ду шанбе-63 ,ул. Айни 299/2. Е-таи^и1сЬега@Н8г.ги

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан.

Автореферат разослан « 7 » июня 2006 г.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Касымова Г.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Синтетические аналоги природных веществ с низкой токсичностью представляют большой интерес для медицины и сельского хозяйства. Конденсированные производные 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина являются аналогами пурина и имеют широкий спектр физиологической активности. Анализ литературных данных показывает, что среди производных 1,3,4-тиадизадоло[3,2-а]пиримидина найдены вещества, обладающие противоопухолевой, бактерицидной, иммуностимулирующей, антиаллергической, фунгицидной, гербицидной активностью.

К настоящему времени разработаны методы синтеза производных 211-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, изучена их структура и биологическая активность. Однако по синтезу и свойствам производных другого изомера 2К.-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина информация ограничена. Одной из важных характеристик при идентификации органических веществ и исследовании их структуры являются спектры ЯМР.

В связи с этим представляется актуальным разработка методов синтеза 2К-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина и исследование структуры полученных производных методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР).

Настоящая работа является частью плановых гетероциклических соединений и биологически активных веществ Института химии им. В.И.Никитина АН РТ, проведенных по теме: «Синтез, химическое превращение и биологическая активность производных 211-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина».

Целью настоящей работы являлась разработка универсальных методов синтеза новых производных 211-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, где Я=Вг, >Щ2, первичные, вторичные и гетероциклические амины, алифатические, ароматические и гетероциклические тиолы. Изучение реакция электрофильного замещения в 6-ом положении гетероцикла, химических превращений синтезированных соединений.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие

задачи:

-разработать препаративные методы получения 2-бром-, 2-амино-, 2-сульфидпроизводных 211-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина;

-изучить реакцию электрофильного замещения в 2Н.-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинах. Исследовать подвижность атома водорода в 6-ом положении 2-бром-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и влияние заместителя в 6-ом положении на реакционную способность атома брома во 2-ом положении исследуемого гетероцикла; -провести исследование методом ЯМР спектроскопии структуры производных 211-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пири-

мидина, найти характерные полосы поглощения всех углеродов (данного цикла) в спектрах ЯМР13С в различных дейтерированных органических растворителях.

Научная новизна:

-разработаны эффективные методы синтеза новых 2-амино- и 2-S-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов, позволяющие получить ряд амино- и сульфидных производных с высокими выхода-ми;

-впервые исследована реакция электрофильного замещения в системах 2К.-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и изучены химические превращения производных, содержащих в 6-м положении атомы хлора, брома илиЖ)2; -впервые изучены спектры ЯМР "С - полученного гетероцикла. Вы-попнены двухмерные спектры ЯМР 'Н и "С (НМВС) производных 2R -5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, выявлен ядер-ный эффект Оверхаузера в данной гетероциклической системе и полу-чен тонкий, активный сигнал С-7. Найдены характерные полосы погло-щения для всех углеродов данного цикла на спектрах ЯМР13С.

Практическое значение работы.

Синтезирован ряд неописанных ранее производных 2-амино и 2-тио-5-метил-7Н -7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов, представляющих интерес как биологически активные соединения, спектральные спектров ЯМР 'Н и "С синтезированных соединений включены в Karanor"National Center for Biotechnology Inforatmion" и являются справочным материалом для систематизации данных, касающихся спектральных характеристик гетероциклического ряда тиадиазолопиримидинов

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуж-далась на научно-практической конфе-ренции молодых ученых Таджикистана (Душанбе, 2006 г.)

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и 1 тезис докладов.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и иллюстрирована 4 таблицами, 15 рисунками. Список цитируемой литературы включает 94 наименования.

Работа состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, цели и задачи исследования, раскрыто основное содержание диссертации.

В первой главе приведен литературный обзор, посвященный синтезу, свойствам и превращениям 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина.

Во второй главе, состоящей из 7 подпунктов (2.1-2.7), приведено обсуждение полученных результатов:

2.1. Синтез 2-замещенных 5-ацетоацетиламид-1,3,4-тиадиазолов

Ряд2-замещенных 5-ацетоацетиламид-1,3,4-тиадиазолов (1 и2) был получен реакцией 5-амино- 1,3,4-тиадиазолов с дикетеном.

1,2

и

К=Вг,8-С2Н5

Структура синтезированных соединений доказана методами ЯМР 'Н и "С, масс-спектроскопии и элементным анализом. Отмечено, что полученные 5-ацетоацетиламид-1,3,4-тиадиазолы находятся, преимущественно, в виде енольной таутомерной формы (В). Рис. 1

Рис.1 спектр ЯМР'Н 2-этилмеркапто- 5-ацетоацетиламид-1,3,4-тиадиазолы

2.2. Синтез 2-К-5-метил-7-оксо-1,3,4тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов

С целью получения новых производных 211-5-метил-7-оксо-7Н-1Д4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина нами был синтезирован ряд 2-11-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазолов, путем циклоконденсации 2-Я-5-аминоацетоацетил-1,3,4-тиадиазола.

К=Вг,8-СгН,

Реакция осуществлялась путем нагревания исходных 2-11-5-аминоацетоацетил-1,3,4-тиадиазолов в среде концентрированной Н2804. Выходы целевых продуктов составили порядка 80-85%. Строение соединений 3,4 было подтверждено спектроскопией ЯМР 'Н и "С и масс-спектроскопии.

2.3. Установление структуры 2-бром-5-метил-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина методом спектроскопии ЯМР "С

Сигналы углеродов 5-СН3 и С6-Н в области = 17.4 и 109.2 м.д. имеют однозначную интерпретацию и не требуют дополнительных экспериментов. Для отнесения еще 4-х углеродных сигналов бицикла в области = 132.5, 147.5, 163.7, 166.2 м.д. (С0350СВ3) было проведено сравнение сдвигов сигналов для 2-незамещенного тиадиазолопиримидина и его 2-бром производного. Такое сравнение позволило отнести сигнал С-2 цикла.

Замена растворителя на СР3СОСЮ приводит к следующему расхождению сигналов соединения 3 относительно измерения в СБ^ОСЮ,

СР3СОО" 3

При этом сильное изменение претерпел сигнал С-5, вследствие чего стало возможным его обнаружение. С помощью двухмерного спектра ЯМР 'Н и "С (20, НМВС) были обнаружены ^ для С-6, ^ для С-7 и 23 для С-5. (Рис. 2Ь). Было показано, при эффекте Оверхаузера (ИОЕ) увеличивается тонкий сигнал С-7 (Рис. 2а). Таким образом было найдено, что сигналы соединения 3 в СОзБОСВ, имеют следующие показатели: = 132.5 (С-2), 147.5 (С-5), 109.2 (С-6), 166.1 (С-7), 163.7 (С-8а), 17.4 (5-СН3) в м.д. Данные физико-химического анализа не противоречат предложенной структуре.

2.4. Реакция электрофильного замещения 2-Вг-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина

Реакция бромирования 2-Вг-5-метил-7оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-о] пиримидина была осуществлена молекулярным бромом и Ы-бромсукцинимидом. При бромировании молекулярным бромом в среде:

а)

С-7

С-ба С-5

Ъ)

5 (,ЭС)

6-Н

DMSOs

5-СНз

С-6-

С-2 —

С-5

С-8а — С-7

1 ( t

Y

0 \

( i

-по 5 ("С)

8(1Н)

Рис.2 спектр ЯМР 2-бром-5-метил-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина, а) ядерный эффект Оверхаузера, Ь) двухмерный спектр ЯМР 'Н и "С в ДМСО при 600 MHz.

уксусной кислоты при комнатной температуре получен целевой продукт с 30% выходом.

Реакции N-бромсукцинимида и N-хлорсукцинимида с 2-бром-5-метил-5-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидином были проведены в среде ледяной уксусной кислоты при температуре 90 С.

По окончании реакции температуру реакционной среды доводили до комнатной, добавляли по каплям петролейный эфир.При этом выпал осадок, который после фильтрации перекристаллизовывали из спирта. В этих условиях выход 2-бром-б-хлор-7-оксо-5-метил-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина составляет 85%, а 2,6-дибром-5-метил-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло [3,2-я]пиримидина 80 %.

В спектрах ЯМР 'Н 2-бром-б-хлор- и 2,5-дибром-5-метил-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина отмечается отсутствие сигнала протона С-6 в области 6,1 м.д., а в спектреЯМР "С уменьшение интенсивности С-б в области 118 м.д. по сравнению с исходным продуктом.

2.5. Синтез и свойства 2-RS-5-Menui-7-0KC0-7H-l,3,4-тиадиазоло [3,2-а]

пиримидинов

Реакция 2-Вг-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина с тиолятами была проведена в водно-спиртовой среде при добавлении по каплям эквимолярного количества соответствующей натриевой соли тиолятов при комнатной температуре в течение 2-3 ч. С выходом 55-60% были получены целевые продукты.

2-Фенилмеркапто-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин - белое кристаллическое вещество, устойчивое при хранении. 2-(4,5-дигидротиазол-2-илтио)-5-метил-7Н-1,3,4-тиадиозоло[3,2-а]пиримидин-7-он является неустойчивым веществом и в ходе синтеза переходит в изомер 5-метил-2-(2-тиоксотиазолидин-3-ил)-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-7-он.

Известно что, производные 2-меркапто-1,3-тиадиазола могут существовать в виде двух таутомерных форм - тиольной и тионной. В продуктах реакции можно наблюдать обе формы, т.е. тион-тиольное равновесие. Процесс перехода структуры А к В нами доказан данными ЯМР |3С спектроскопии, но обратный процесс не был.Рис.З

но №

Рис.3 спектр ЯМР "С 5-метил-2-(2-тиоксотиазолидин-3-ил)-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-я]пиримидин-7-она.

СН3

-----о

N 8а А

X а 5

У N аа 5 ^ 5

В

и

Сигнал Сг 2-меркапто-1,3,4-тиадиазола находится в области = 199,54 м.д., что указывает на его существование в данных условиях в виде тионной таутомерной формы В. 4 А

У-<2 -- Ы,

эн з

А В

Как видно, сигнал С-2 в спектре ЯМР13С (ДМФА) натриевой соли 2-меркапто-1,3-тиадиазола находится в области =179,8 м.д. Теоретически сигнал С-2 изомера А тиазола в спектре ЯМР "С должен быть в области О = 180.0 м.д., но этот сигнал отсутствует, и проявляется один сигнал в области = 199.0 м.д. в ДМСО-с^что типично только для изомера В.

В данных условиях алифатические производные соединения 4 были получены с низкими выходами. Более удобным способом получения 2-115-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] гтирим идина (4) является реакция циклизации 2-К8-5-аминоацетоацитил-1,3,4-тиадиазола (2) в концентрированной Н2Б04. Соединение 2 было получено, исходя из 2-118-5-амино-1,3,4-тиадиазола и дикетена в среде бензола при температуре кипения растворителя в течении 20 ч.

Хлорирование 2-этилмеркапто-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримидина 4 было осуществлено 1М-хлорсукцинимидом в среде ледяной уксусной кислоты при температуре 95°С в течение 2 часов.

ЭСгНз

ЗС2Н5

Ход реакции контролировали тонкослойной хроматографии. По окончании реакции растворитель был полностью удален, к сухому остатку добавли воду и продукт экстрагировали хлороформом. Перекристаллизация полученного продукта из метанола, хлороформа, диоксана и др.растворителей не дала желаемого результата, поэтому процесс очистки осуществляли хроматографически на колонке с силикагелем. В качестве растворителя использовали смесь хлороформа и метанола 94 : 6. Выход продукта составляет 50%.

Независимо от нахождения во 2-ом положении цикла этилмеркаптана, протон в 6-ом положении цикла является активным и вступает в реакцию электрофильного замещения. В спектре ЯМР 'Н отсутствует сигнал протона в 6-ом положении цикла, а в спектре ЯМР "С уменьшается интенсивность сигнала атома С-6.

Реакция окисления соединения 4 представляет интерес, с одной стороны, с точки зрения его химических свойств, с другой, с учетом его биологической активности, поскольку известно, что изомер продукта окисления - 2-этилсулфонил-7-метил-5Н-5-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-д]-пиримидин, обладает противораковой активностью. Ранее был осуществлен синтез 2-этилсулфонил-7-метил-5Н-5-оксо-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримидина окислением 2-этилмеркапто-7-метил-5Н-5-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина 3-хлорооксибензойной кислотой в среде дихлорметана при комнатной температуре. В аналогичных условиях нами был получен 2-этилсулфонил-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-я]пиримидин14:

Ход реакции, и чистота полученных продуктов контролировались тонкослойной хроматографии и ВЭЖХ. Показано, что реакция протекает в две стадии. В спектрах ЯМР "С исходного и целевого продуктов атомы углеродов цикла имеют близкие химические сдвиги. С использованием двухмерной ЯМР спектроскопии (20,НМВС) показано взаимодействие протонов метиленовой группы с С2-углеродом цикла в случае 4 заметно отличается от аналогичного взаимодействие в соединения 14 ,что указывает на изменение в структурном фрагменте включающий этилмеркаптан.

Синтез 2-фенилмеркапто-5-метил-6-хлор-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-я]пиримидина осуществляли исходя из 2-бром-6-хлор-5-метил-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и натриевой соли фенилмеркаптана. Реакция протекает в водно-спиртовом растворе и, несмотря на наличие атома хлора в положении 6 исходного продукта, бром в положении 2 остается активным и вступает в реакцию замещения. Продукт реакции белое вещество, хорошо растворимое в большинстве органических растворителей, кристаллизуется из этанола. В спектре "С ЯМР химические сдвиги углеродов С6Н5-группы располагаются в области характерной для 4-х квартетных атомов углерода цикла.

а

1Г

0*7 N е. э О 14

Для их отнесения нами были измерены спектры ЯМР 13С с применением DEPT-метода.

Спектр ЯМР13С показывает, что все сигналы водороднесущих углеродов в данном эксперименте проявляются в области = 161.3,161.9, 162.1 м.д., однако в области = 144.4 и 119.5 м.д. сигналы отсутствуют. Нами было также проведено аналогичное исследование 2-фенилмеркапто-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, у которого в условиях DEPT сигнал С6 должен проявляться, а сигналы квартета в области = 150.9,153.5,165.4 и 170.7 м.д. должны отсутствовать.

Сравнение спектров ЯМР|3С и DEPT подтвердило наше предположение: сигнал С6-атома углерода, несущий протон, проявляется в области =109.9 м.д. И -С„= 108.9 (CD2C12), а остальные четыре сигнала отсутствуют.

2.6.Синтез производных 2-КН'-амино-5-метил -7Н-7-оксо-1,3,4-ти адиазоло[3,2-а]пиримидина

Синтез 2-КК'-амино-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]-пиримидина проводили исходя из 2-бром-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина и соответствующего амина.

морфолин 12-17

Целью дальнейших исследований являлся синтез 2-амино-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина. Было показано, что при кипячении соединения 3 в среде ДМФА/вода/аммиак образуется 2-

Соединение 12 - белое кристаллическое вещество, трудно растворимое в большинстве органических растворителей, что затрудняло его очистку. Структура полученного соединения доказана ЯМР- и масс-спектроскопией. Из-за образования водородной связи типа Ы—Н—N в спектре ЯМР 'Н сигналы протонов ЫН2-группы с трудом поддаются иденти-

фикации, что также связано с плохой растворимостью 12. Сигналы протонов метальной группы в ЮМБО-с^ были обнаружены в области = 2.43 м.д., сигнал протона С6-Н =6.61 м.д., сигналы ЫН2-фуппы отсутствовали. На спектре ЯМР|3С- четко проявлялись сигналы углеродов: (м.д.) = 21.6 (СН3), 108.3 (С-6), 153.5 (С2), 153.7 (С5), 163.0 (С8а), 163.0(С7).

еакции первичных, вторичных, ароматических и гетероциклических аминов с 3 были осуществлены в спиртовом растворе при нагревании. Полученные продукты реакции экстрагировали хлороформом и перекристаллизовывали из соответствующих растворителей. Выход целевых продуктов составил 80-85%.

Р=С3Н7 ;С6Н5

15,17

NRR

Все полученные амины твердые кристаллические вещества с четкой температурой плавления, хорошо растворимы в метаноле, этаноле, диоксане иэтилацетате.

Ход реакции, и чистота полученных продуктов контролировались тонкослойной хроматографии и ВЭЖХ, а структура подтверждалась методами спектроскопией ЯМР.

Для подтверждения данных, по структуре синтезированных соединений, полученных ЯМР спектроскопией, были проведены масс-спектральные исследования соединений 12-17.

В масс-спектрах полученных соединений присутствуют пики молекулярных ионов и продуктов последующего распада, в частности, для соединения 17 имеется четкий пик молекулярного иона М* 238.5 m/z (100%), а для соединения 15 m/z=210.5 (100%).

Для изучения структуры полученных аминопроизводных были сняты двухмерные спектры ЯМР 'Н и 3С, которые показали, что протоны метальной- и фенильной групп с углеродами образуют островки 'J и 4J. Это подтверждает, что сигналы в области 151,5 м.д. и 160,8 м.д. принадлежат к соответствующему атому углерода С-2 цикла.

2.7.Синтез 2-диметиламино-5-метил-6-хлор-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина

При кипячении в смеси диоксан-вода соединения 6 с диметиламином образуется соединение 18 с выходом 85% по схеме:

Результаты исследований показывают, что в реакцию замещения вступает только атом брома, находящийся во втором положении цикла, а атом хлора остается не затронутым, независимо от продолжительности реакции.

Данные физико-химического анализа подтверждают предложенную структуру.

3.1 ВЫВОДЫ

1. Исследована реакция взаимодействия 2-К-5-амино-1,3,4-тиадиазола с дикетеном, и установлено, что зависимости от природы растворителя 2-11-5-ацетоацетиламид-1,3,4-тиадиазол может находиться в кето-енольной равновесии. При дальнейшей циклизации в среде концентрированной серной кислоты образуется 2К-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин с выходом 80-85%.

2. Впервые систематически исследованы химические свойства 7-оксоизомера 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина. Показано, что реакция электрофильного замещения (галогенирование и нитрование) 1,3,4-тиадаи-

золо[3,2-я]пиримидина идет в 6-ом положении цикла, не затрагивая протоны метальной группы 5-СН3.

3. Выполнены двухмерные спектры ЯМР 'Н и "С (НМВС) производных 2К-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина. Выявлен ядерный эффект Оверхаузера в данной гетероциклической системе, получен тонкий и активный сигнал С-7.

4. Исследована реакция нуклеофильного замещения атома брома, находящегося во 2-ом положении 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинового кольца. Показано, что атом брома во 2-ом положении цикла легко замещается нуклеофильными агентами, в то время как хлор, находящийся в 6-ом положении цикла практически не затрагивается.

5. Исследована реакция хлорирования сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и выявлено, что хлорирование проходит по атому углерода, находящемуся в 6-ом положении цикла, а образование илида серы по сульфидному фрагменту, находящемуся во 2-ом положении цикла,не наблюдается.

6. Показано, что 2-(4,5-дигидро-1,3-тиазоло-2-илсульфонил)-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-я]пиримидин переходит в 3-(4,5-дигидро-1,3-тиазолидин-2-тион)-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин и может существовать только в тионной форме.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах: l.S. Safarov, М. A. Kukaniev, Н. Kolshorn, Н. Meier //Preparation of2-Amino-5-methyl-7H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-ones //J.Het.Chem. 2005, V.42, P. 1105-1109.

2. S. Safarov, M. A. Kukaniev, E. Karpouk, H. Meier // Preparation 2-Sulfonyl-5-methyl-7H-l,3,4-thiadiazoIo[3,2-a]pyrimidin-7-ones//J. Het.Chem. in press.

3. M.A. Куканиев , С.Сафаров // Синтез 2-амино-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиа-диазоло[3,2-а]пиримидина // Известия Академии Наук РТ ,сер. физико-мат, хим.и геол. наук,2006,№ 2,с.23-25

4.С.Сафаров,М.А.Куканиев//Енолизации2-бром-5-ацетоацетиламид-1,3,4-тиадиазола// Конференция молодых ученых //Вестник

ТГНУ,Душанбе,2006, с. 105

Подписано в печать 31.05.2006 Бумага офсетная. Формат 60 х 80 1/16. Печать офсетная. Заказ 34 Тираж-100 экз. Отпечатано в типографии «Дониш», Ул. Айни, 121, корп.2

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Синтез 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримидинов на основе 2- R1

5- амино-1,3,4-тиадиазола.

1.2. Реакция электрофилыюго замещения 2-бром-7-метил-5

OKCO-5H- 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина.

1.3. Синтез производных 2-RS-7-MemFi-7H-7-OKCO-l,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина.

1.4. Синтез и свойства 2-гетерилтио-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а ]пиримидинов.

1.5. Исследование реакций тиоамидов и щелочных солей дитиокарбаматов с 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидином.

1.6. Синтезы на основе ( 2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил ) 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-2-ил- сульфида.

1.7. Реакции бромирования сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов.

1.8. Синтез и свойства 2-амино( гидразино )-6-хлор-7-метил-5-оксо

5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов.

1.9. Синтез и свойства 2-11-6-нитро-7-метил-5-оксо-5Н

1,3,4- тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов.

1.10. Химические свойства 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов. а) Расщепление производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов в кислой и щелочной среде. б) Восстановление производных 11-6-нитро-7-амино-5-оксо-5Н

1,3,4- тиадиазоло[3,2-а]пиримидина. в) Мезоионные соли 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина.

1.11. Спектральные характеристики 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов. а) Спектры ультрафиолетового поглощения. б) Спектры инфракрасного поглощения. в) Спектры 'Н-ядерного магнитного резонанса. г) Масс-спектры 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов. д) Спектры С-ядерно-магнитного резонанса.

Ш Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез 2-бром-5-ацетоацетилимид-1,3,4-тиадиазола.

2.2. Синтез 2-бром-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина.

2.3. Установление структуры 2-бром-5-метил-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло

3,2-а] пиримидина.

2.4. Реакция электрофильного замещения 2-бром-5-метил-7оксо-7Н

1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидин.

В 2.5. Синтез и свойства 2-118-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло

3,2-а] пиримидинов.

2.6. Синтез производных 2-Ю11-амино-5-метил -7Н-7-оксо

1,3,4 -тиадиазоло [3,2-а] пиримидина.

2.7.Получение 2- диметиламино-5-метил-6-хлор-7-оксо-1,3,4 -тидиазоло [3,2-а] пиримидина.

Глава 3.

3.1.Экспериментальная часть.

§ 3.2. Выводы.

Актуальность проблемы. Синтетические аналоги природных веществ с низкой токсичностью представляют большой интерес для медицины и сельского хозяйства. Конденсированные производные 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина являются аналогами пурина и имеют широкий спектр физиологической активности. Анализ литературных данных показывает, что среди производных 1,3,4-тиадизадоло[3,2-а]пиримидина найдены вещества, обладающие противоопухолевой, бактерицидной, иммуностимулирующей, антиаллергической, фунгицидной, гербицидной активностью.

К настоящему времени разработаны методы синтеза производных 211-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, изучена их структура и биологическая активность. Однако, по синтезу и свойствам производных другого изомера 211-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина информация ограничена. Одной из важных характеристик при идентификации органических веществ и исследовании их структуры являются ЯМР-спектры.

В связи с этим представляется актуальной разработка методов синтеза 2Я-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и исследование структуры полученных производных методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР).

Настоящая работа является частью плановых исследований лаборатории химии гетероциклических соединений и биологически активных веществ Института химии им. В. И. Никитина АН РТ, проведенных по теме: «Синтез, химическое превращение и биологическая активность производных 211-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина».

Целью настоящей работы явлется разработка универсальных методов синтеза новых производных 211-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, где R=Br, NH2, первичные, вторичные и гетероциклические амины, алифатические, ароматические и гетероциклические тиолы; изучение подвижности протона в 6-ом положении исследуемого гетероцикла, химических превращений синтезированных соединений и выявление их полезных свойств.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: -разработка препаративных методов получения 2-бром-, 2-амино-, 2-сульфидпроизводных 211-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]-пиримидина;

-изучение реакции электрофильного замещения в 211-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинах. Исследование подвижности атома водорода в 6-ом положении 2-бром-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и влияние заместителя в 6-ом положении на реакционную способность атома брома во 2-ом положении исследуемого гетероцикла;

-проведение исследования методом ЯМР спектроскопии структуры производных 211-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пирими-дина, нахождение характерных полос поглощения углеродов (данного цикла) в спектрах ЯМР 13С в различных дейтерированных органических растворителях.

Научная новизна:

-разработаны эффективные методы синтеза новых 2-амино- и 2-S-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов, позволяющие получить ряд амино- и сульфидных производных с высокими выходами;

-впервые исследована реакция электрофильного замещения в системах 2К.-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина и изучены химические превращения производных, содержащих в 6-ом положении атомы хлора, брома или NO2;

-впервые изучены спектры ЯМР 13С полученного гетероцикла.

1 13

Выполнены двухмерные спектры ЯМР 'Н и С (НМВС) производных 2R -5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пирими-дина. Выявлен ядерный эффект Оверхаузера в данной гетероциклической системе и получен тонкий, активный сигнал С-7. Найдены характерные полосы поглощения для всех углеродов данного цикла в спектрах ЯМР 13С. Практическое значение работы.

Осуществлены синтез и оптимизация реакций синтеза исходных замещенных тиодиазолов. Расширен ряд легкодоступных ацетоаце-тиламид-1,3,4-тиодиазолов - удобных «билдинг-блоков» для синтеза новых целевых производных тиадиазолопиримидина.

Осуществлен синтез новых производных 2-амино и 2-тио-5-метил-7Н -7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов (18 новых неописанных в литературе соединений ), однозначно установлена структура всех полученных соединений с применением широкого спектра физико-химических методов. Исследованы и осуществлены некоторые реакции функцио-нализации полученных тиадиазолопиримидинов.

Полученные в результате работы продукты представляют интерес как перспективные потенциально биологически активные соединения.

Данные спектральных исследований могут использоваться как справочные материалы при идентификации подобных структур при дальнейших исследованиях этого класса гетероциклических соединений, которые включены как эталоны в каталоги "National Center for Biotechnology Information".

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуждались на научно-практической конференции в честь 25-летия фармацевтического факультета ТГМУ (Душанбе, 2006 г.) и научно-практической конференции молодых ученых Таджикистана (Душанбе, 2006 г.).

3.2. ВЫВОДЫ

1. Исследована реакция взаимодействия 2-11-5-амино-1,3,4-тиадиазола с дикетеном, при этом установлено, что 2-R-5-ацетоацетиламид-1,3,4-тиадиазол находится в ходе реакции в кето-енольной форме, что, в свою очередь, зависит от природы растворителя. При дальнейшей циклизации в среде концентрированной серной кислоты образуется 2К-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидин с выходом 80-85%.

2. Впервые систематически исследованы химические свойства 7-оксоизомера 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина. Найдено, что реакция электрофильного замещения (галогенирование и нитрование) 1,3,4-тиадиазоло[3,2-я]пиримидина идет в 6-ом положении цикла, не затрагивая протоны метилыюй группы 5-СНз.

3. Выполнены измерения двухмерных спектров 1Н- и 13С-ЯМР (НМВС) производных 211-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-таадиазоло[3,2-а]пиримидина. Выявлен ядерный эффект Оверхаузера в данной гетероциклической системе, получен тонкий и активный сигнал С-7.

4. Исследована реакция нуклеофильного замещения атома брома, находящегося во 2-ом положении 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинового кольца. Показано, что атом брома во 2-ом положении цикла легко замещается нуклеофпльными агентами, в то время, как хлор, находящийся в 6-ом положении цикла, практически не затрагивается.

5. Исследована реакция хлорирования сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина и выявлено, что хлорирование проходит по атому углерода, находящемуся в 6-ом положении цикла, а образование илпда серы по сульфидному фрагменту, находящемуся во 2-ом положении цикла не наблюдается.

6. Показано, что 2-(4,5-дигидро-1,3-тиазоло-2-илсульфонил)-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,-1-таадиазоло[3,2-я]пиримидин переходит в 3-(4,5дигидро-1,3 -тиазолидин-2-тион)-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-<з]пиримидин и может существовать только в тионной форме.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. S. Safarov, М. A. Kukaniev, Н. Kolshorn, Н. Meier / Preparation of 2-Amino-5-methyl-7H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-ones // J.Het.Chem. 2005, V.42, P. 1105-1109.

2. S Safarov, M. A. Kukaniev, E. Karpouk, H. Meier / Preparation 2-Sulfonyl-5-methyl-7H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-ones // J.Het.Chem. in press.

3.Куканиев M.A., С.Сафаров / Синтез 2-амино-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина // Известия Академии Наук РТ , 2006, N 2,стр. 23-25.

1. Salimov Т.М., Kukaniev М.А., Sattorov I.T. and Osimov D.M.//Synthesis and antimicrobial activity of 2-Bromo-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo3,2-a.pyrimidin//Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol.39,N6,2005,311-312.

2. Andrea Santagati, Agostino Marazzo and Giuseppe Granata//Synthesis of• Potential Selective COX-2 Enzyme Inhibitors Derived from Ethyl Ester of 2-Isothiocyanato-5-phenyl-3-thiophenecarboxylic Acid //I.Het. cyclic.Chem ., 40,869-873 (2003).

3. J.Med.Chem. 1987.,30(11):2058-62

4. Okabe Т., Tanigachi E., Maekavva K.// Reaction of 2-amino 5-substituted• 1,3,4-thiadiazole with 1,3-dicarbonyl compound //J. Fac. Agr. Kyushu

5. Univ.-1973.-Vol.17. N2.-P. 195-202.

6. Okabe Т., Maekawa K., Taiiiguchi E.// Synthesis of thiadiazolo-pyrimidine and related compound//Agr. Biol. Chem. -1973, -Vol. 17. -N. 5.-P. 1197-1201.

7. Suiko M., Taniguchi E., Maekawa K., Eto M.//Mode of RNA synthesis inhibition by 1,3.4-lhiadiazolo 3,2-a. pyrimidines // Agpic. Biol. Chem. -1980. -Vol. 44. -N 8. -P. 1923-1927

8. Бобогарибов Б. М.//Синтез 1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов на основе нитрилов и эфиров тиоциановой кислоты //Душанбе -1996.

9. SuikoM., Nakatsu S., Kiyose Т., Imada К. Structure of 2-ethylsulfonyl-7-methyl-5H-l,3,4-thiadiazolo3.2-a.pyrimidin-5-one // Acta. Cryst. -1984. -Vol. 40. -N 6., 1078-1080

10. Masihito Suiko., Eiji Taniguchi., Kazuyubi Maekawa and Morifusa Eto.// RNA Synthesis Inhibition by 1,3,4-thiadiazolo 3,2-a. pyrimidines // Agric. Biol. Chem., 43(4), 741-746, 1979.

11. Masihito Suiko., Eiji Taniguchi., Kazuguki Maekawa and Morifusa Eto// Inhibition of Cellular Respiration by 1,3,4-Thiadiazolo 3,2-a.primidines/ Agric/ Biol. Chem., 43(4), 747-752, 1979.

12. Masahito Suiko and Kezuguri Mazkawa.//Synthesis and Antitumor Activity of 2-alkonesylfmyl (or alkonesylfonyl)-7-methil-5H-l,3,4 thiadiazolo 3,2-a. pyrimidin-5-ones// Agrc. Biol. Chem. 41 (10) 20472053, 1977.

13. Сангов М.Ш.// Синтез и преврашения некоторых конденсированных производных 1,3,4-тиадиазола// -Душанбе 1997.

14. Патент 1558915 СССР, КЛ С07Д513/04. Бюлл. Е.15.// 2(5-нитрофурил)-2,3-дигидро-5Н-1,3,4-тиадиазоло2,3-в.хиназолинон5,проявляющий противомикробную активность// Чернобровин Н. И., ® Когинова Т. В., Пупкова О. В.,Ладова Н.В., Сыропянов Б. я,

15. РЖХим.-1990,- 4.2. 21 0 81 П.

16. Doria J.K,Pasaratti С., Magrini R., Tibola M., Butti-noni A., Ferrari M., Tremolada L.//Synthesis and anti-inflammatory activity of 5-oxo-5Hv l,3,4-thiadiazolo3,2-a.pyrimidine-6-carboxamides// Farmaco Ed.Sc. 1986.-vol. 41, N10.-P.737-746.

17. Russo F., Santagati A., Santagati M., Caruso A., Trombadore S.,Amico• Roxas M.//Synthesis and pharmacological properties of thienothiadiazolopyrimidine derivatives//Eur. J. Chem 1986.- Vol. 21, N. 2.-P. 119-122.

18. Куканиев М.А., Салимов Т. М., Сатторов С.С., Сангов 3. Г.// 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидин, обладающий антибактериальной активностью // Заявка. Таджикистан. № 20000643 26.02. 2002 г.

19. Заявка 2138215 Япония, Заявл. 04.08.89.МНИ Ф61К 311505//

20. Антиаллергическое и противовоспалительное средствою//Сюндзо А. -РЖХим-1991.- 180 122П.

21. Патент 4866064 США. МКИ С07Д417/02//Производные тиадиазолпиримидин-5-она и фунгицидные составы. /Tokunaga Y., Kojima Y., Maeuo S., Sawai H., Saso Y.I I РЖХим. - 1991. -4. 2.7 Щ 384 П.

22. Kukaniev M.A. //Синтез и химические превращения конденсированных производных 1,3,4-тиадиазоло// Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук. Душанбе, 1997.

23. Shafei A., Lalezarl I., Selenium heterocycles.//Reaction of 2-aminoselenazoles and 2-amino-l,3,4-selendiazoles with acetylenic compounds // J. Heterocyclic Chem. -1975. -Vol. 12. -N. 4. P. 675-681.

24. Sahu J.K., Dehuri S.N., Naik S., Nayk A.// Synthesis of new condensed pyrimidine systems: Reactions of heterocyclic amines with acetylenic esters//Indian J. Chem. -1984. -Vol. 23B. -N. 1 -P. 117-120.

25. Lauer R.F., Zenchoff G.J.//Cyclic condensation of 2-amino -1,3,4-tiadiazole with 1,3-dicarbonyl compounds // J. Heterocyclic Chem. -1977. -Vol. 13. -N. 2. -P. 291-293.

26. Doad J.S., Okor D.I., Scheinmann F., Bates P.A., Hurs-thouse MB J I Synthesis of bicyclic and heterocyclic compounds involving nitrogen, sulphur, and carbon as nucleophiles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 .-1988.-N. 11.-P. 2993-3003.

27. Takayuki Okabe.,Eiji Taniguchi und Kazujuki Maekawa.Bulletin of the Chemical Society of Japan .vol. 17(2)2813-2817,1974.

28. Шукуров С.Ш., Куканиев M.A., Насыров И.М., Захаров К.С., Караханов Р.А. //Реакция электрофильного замещения 2-бром-7-метил-5-оксо-5 Н-1,3,4-тиадиазоло3.2-а.пиримидина.// Ж.общейхимии, 1993. Т.63 N 10 с. 2320-2323.

29. Куканиев M.A., Салимов T.M., Саторов C.C., Сангов З.Г.//2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1.3,4-тиадаазоло3,2-а.пиримидин, обладающий анти-бактериальной активности.// Заявка. Таджикистаню N 20000643 26.02.2002г.

30. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Насыров И.М., Захаров К.С., Караханов Р.А. //Реакция электрофильного замещения 2-бром-7-метил-5-оксо-5 Н-1,3,4-тиадиазоло3.2-а.пиримидина.// Ж. общей химии 1993. Т.63 N 10 с. 2320-2323.

31. Edward О., Robert W. //An Unusual Molecular Rearrangement of an N-aminopyrymidine // J.Org.Chem.,-1967,-V.32,-N12,-p. 2379-2382.

32. Заявка 52-118494 Япония КЛ I6EI С07Д513/04. Заявл.16. 03.76. -Т. 51-34388.//Производные тиадиазоло3,2-а.пиримидина // Маэкава К., Мыдзумицу С. -РЖХим. -1878. -Ч. 2. -4 0 213П.

33. Патент 4742063 США, МКИ AOIT43/54. Заявл. 18.03.87. Т. 27252.// Производные 5Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидин -5-она в качестве фунгицидов для садоводства //Yuiko Т. Yoshiyuki К., Shinichiro М., Nabumitsu S. Yasuo S. -РЖ. хим. -1989.10 401 П.

34. Заявка 63-45286 Япония, МКИ С07Д513/04, // Производные 5Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а. пиримидин-5-она и гермициды для сельского хозяйства // Юкио Т., Ясуитиро Ц., Эосиюки Л. -РЖ Хим. -Ч. 2. 13 0 400 П.

35. Заявка 64-6264 Япония, МКИ С07Д277/40. Заявл С., Мива Т. Фудзивара X., Йокахама X. -РЖ Хим. -1991. -Ч. 2. 2 0 98 П.

36. Куканиев М.А., Шукуров С.Ш., Насыров И.М., Захаров К.С.// Реакция 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1.3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидин с серосодержащими нуклеофилами // Докл. АН. Тадж. ССР -1990. -Т. 33. -N. 12. -С. 821-824.

37. Suiko М., Hayashida S. Nakatsu S. //Relationship between the structres and cytotoxic of l,3,4-thladiazolo3,2-a.pyrimidines // Agric. Biol. Chem. -1982. -Vol 46. -N. 11. -P. 2691-2695.

38. Куканиев M.A., Шукуров С.Ш., Гулин A.B., Скотникова Л.П., Шарипов Г.Д. Реакция серосодержащих нуклеофилов с 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадаазоло3,2-а.пиримидином // Химия физиологически активных соединении, Тез. Докл. -Черноголовка, 1989. С. 142

39. Katritzky A.R., Wang Z., Otfennan R.J.// S,S' and S,N-disubstituted derivatives of 1,3,4-thiadlazoletliiones // J. Heterocyclic Ohem. -1990. -Vol. 27.-N. 1 -P. 139-142.

40. Шукуров С.Ш.,Куканиев M.A.,Насыров И.М.,Захаров К.С.,

41. К.С.,Караханов Р.А. //Синтез и превращения 2 -(5-амино(меркапто)-1,3.4-тиадиазолтио )-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло3,2а.пиримидинов// Изв.АН, Сер.хим.,1993, TII, с.1954-1957

42. Марч Д.// Органическая химия // Пер. с англ. Т 4т.-М.:Мир. 1987.Т. 2. -504с.

43. Джильберт Э.Е. //Сульфирование органических соединений.// М: Химия, 1969.-414.

44. Tsuji Т., Otsuka Y.// Synthesis and reactions of N-aminothiouracil and thiadiazolo 3,2-a. pyrimidinones // Chem. Pharm. Bull. -1978. -Vol. 26. -N. 9. -P. 2765-2767.

45. Эльдерфилд Р.// Гетероциклические соединения// 8 т- М:ИЛ. I960. Т 6-611.

46. Paul Н., Sitte A.// Uber einige umsetzungen von 2,5-diamino-l,3,4-thiadiazol mit -ketocarbonsaureestern und mit diketen // Monatsh. Chem. -1971. -Vol. 102. -N 2. P. 550-557.

47. Артыкова Д.А., Шукуров С.Ш., Насыров И.М., Джалолов С.С., Захаров К.О., Григина И.Н.// Синтез и бромирование 2-замещенных-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидинов //Докл. АН Тадж. ССР,-1990,-T.33.-N.,-C.743-746.

48. Пордеж М.К., Чуйгук В.А.// Синтез тиадиазоло-1,3.4-3.2-а.-пиримидиниевых солей из 2-аминотиадиазолов-1.3,4 и симметричных -дикетонов.// Укр.хим.жур.,-1972, -Т.Ю,-С.Ю45-1047

49. Шукуров С.Ш., Артыкова Д.А., Джалолов С.С., Насыров И.М., Захаров К .С.// Синтез 2-гидразино-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а. пиримидина и его гидразонов // Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология,-1993,-N5,-С.29-32

50. Шукуров С.Ш., Артыкова Д.А., Куканиев М.А., Захаров К.С., Насыров И.М., Осимов Д.М.// Реакция 2-амино-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидина с сероуглеродом и алкилирование ее продуктов,// Изв. АН. Сер. х-им., -1994. -N.8. -с.1479-1481.

51. Шукуров С.Ш., Каримова М.Т., Насыров И.М., Захаров К.С., Кара-ханов Р. А.// Реакция присоединения акрилнитрила и метилакрилата к К-(5М-1,3,4-тиадиазол-2-ил)дитиокарбоматам.//Изв.АН.Сер.хим. -1994.—Т.4. -С. 749-752.

52. Куканиев М.А., Нуров У., Ходжибаев Ю., Аксенов B.C., Каримов Г. //Синтез и химические свойства 2-аминопроизвод-6-хлор-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидина/УДокл. АН РТ.-1998,-T.4I.-TI-2,-C.4I-44.

53. Артыкова Д.А.// Синтез и превращения 2-М-замещенных 5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидина // Дисс. кандидата хим. наук.-Душанбе. 1994г.

54. Elmoghayr M.R.H., Abdalla S.O., Nasr M.Y.A.// The reaction of isothiocyanates with 2-cyanoethanoic acid hidrazide. A novel synthesis of 1,3,4-thiadiazoles.// J.Heterocyclic Chem. -1984.-V.21. -P. 871-784.

55. Куканиев M.A., Нуров У., Щукуров С.Ш., Ходжибаев ЮЛ Синтез и превращения 6-нитропроизводных-1,3.4-тиадиазоло 3,2-а . пиримидина.//Ивв. АН. Сер.хим. 1999. -Т.6. С. 11 54-1556.

56. Tominaga Y.,Matsuda Y. //Synthesis of Heterocyclic Compounds Using Nitro Ketene Dithioacetal // J.Heterocycilc Chem., -1985,-V.22.-N4.-P.937-949

57. Glennon R.A.,Rogers M.E.,Bass R.G.,Ryan S.B.// Mesolonic Xanthine Analogs as Inhibitors of Cyclic AMP Phosphodies-terase // J. Pharm. Scl.,-1978.-V.67,-N12,-P. 1762-1765.

58. Заявка 2712932 ФРГ,МС07Д51304, A 61 К 31.505. Заявл. 24.03.77. //Лекарственные составы, содержащиеся в них новые гетероциклические соединения и способ их получения //Siegfried. Н. -РЖ Хим. -1979. -Ч. 2. -20 О 139.

59. Hartmann Н., //Katlonlsche Farbstoffe und Vorstufen; 1,3,4-Thiadiazolo3,2-a.pyrimldinlum-salze ein neuer Тур heteroaromatlscher Katlonen mit verbmcktem Stickstoffatom // Z.Chem.-1971 .-Jg.l 1.-H.12

60. Чуйгук В.А., Воловенко Ю.М.// Действие оснований на 1,3,4-ти-адиазоло3,2-а.пиримидиниевые соли // ХГС, -1974, -TI2,-C.I660-I66I

61. Пордели М.К., Чуйгук В.А. //Конденсация солей 2-амино-1,3,4-тиадазолов с симметричными дикетонами. ХГС,-1973,-Т2,- С. 199201

62. Coburn.A., Carapellotti R.A.// Mesolonic Purl-none Analogs.II.A PPP -SCP Variable Integral Study of Mesoionic Anflogs Based Upon Six-Membered Ring Mesolonic Systems //J.Heterocyclic Chem.-1973.-V.10,-N4.-P.479-485

63. Gobum R.A.,Glennon R.A. Mesolonic Purlnone Analogs. 7. In Vitro Antibacterial Activity of Mesolonic l,3,4-Thiadiazolo3,2-a. pyrimidin -5,7-dlones // J.Med.Chem.,-1974,-V.17,-N9,-P. 1025-102.7

64. Molina P.,Arqufis A.,Loren O. A. //Reaction of l-amlno-4.6-difenil-1.2-alhl(aropyrlmldlJie-2-thlone with Imidoi Clorides; Synthesis of 1,3,4-Thiadiazolo3.2-a.pyrimidinim salt //Synth. Gornmun.-1985,-N.7.-P.617-621

65. Чуйгук В.А., Драпайло А.Б.// 1,3,4-Тиадиазоло3,2-а.пирими-динийтиолаты-2 // Укр.хим.жур.,-1985.-Т.51,-Т1.-С.96-98

66. Liebscher J., Hartmann Н. //Zur Synthese und Abwandung N-sabstituierter 2 (1 H) -pyrimidin-thionein einfacherzugang zu pyrimidino2,3-b. 1,3,4-thiadiazoliumsalzen.// Journal.f. prakt.chemien. B.324. N.6 p.942-946.

67. Пат. ГДР кл. C07D 5I3.Q4.N.140889, опубл.2.04.80

68. Molina P., Arques A., Cartagena I., and othes. // Preparation of 2

69. Sut)Stltuted 1,3,4-Thiadiazoles and mesolonio l,3,4-thiadiazole3,2-c.qulnazoilnes from 4H-3,l-benzothiazine-4-thiones or 3-amino-4(3H)-qulnazollnethlones I I Llebigs Ann. Chem. -1988,-N2,-133-139

70. Taiufadar P.B., Sengupta S.K., Datta A.K.// Synthesis of 1,3,4-thiadiazolo2,3-d.qulnazolium-5-thiones and 1,3,4-triazolo [2.3-d]-qulnazolium-5-thiones // Indian J.O.Chem.,-1977,-B -B15.-N12.-P.1110-1114

71. Foti S., Russo P., Santagati A., Santagati M.// Electron Impact mass spectra of l,3,4-thiadiazolo3,2 -a. pyrimidin-7-one and izomeric-5-one derivatives // Organio Mass. Spectrometry. -1984. -Vol. 19. -N. 9. -P. 433-437.

72. A.L.Krasovsry, A.M.Moiseev, V.Nenajdenko, and E.S.Balenkova.// Cyclocondensations of 2-Amino-l,3,4-tiadiazoles with B-sulfoylvinilthifluoromethyldiols//Chemistry of Heterocyclie compounds, Vol. 38. No. 2. 2002/

73. Russo F., Santagati A., Santagati M. // Synthesis of 1,3,4-tyiadiazolo 3,2-a. pyrimidin-5-one and iso-meric 7-one derivatives // J. Heterocyclic Chem. -1985. -Vol. 22. -N. 2. -P. 297-299.

74. Organic compounds of sulphur, selenium and tellurium. London. 1970. Vol. l.p. 443-453.

75. Okabe Т., Maekawa K., Taniguchi E. // Synthesis of thiadiazolopyrimidine and related compound // Agr. Biol. Chem. -1973, -Vol. 17. -N. 5.-P. 1197-1201

76. Джильберт Э.А. //Сульфирование органических соединений.// -М.Химия, 1969,-414.

77. A.Shams El-Dine and O.Clouder// Derivatives of 1,3,4 -thiadazole as Potential senistosomicides// Acta Chemica Academial Scientiarum Hungarical. Tomus 84 (1). PP.85-91 (1975).

78. Giuseppe Werber, Francecko Bucchiri and Monlio Gehtile. The Synthesis and Reactivity of some 2-amino-5-bromo-l,3,4-thiadiazoles and theл

79. Correaponding A -l,3,4-thiadiazolines//J.Heterocycliachem., 14.823-827 (1977).