Синтез и превращения производных 2-хлорметил-7-метил-5-оксо-5Н-I,3,4-тиадиазолоI3,2-aIпиримидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Насыров, Масрур Иномович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Душанбе
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2000
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
lia правах рукописи
ОД
- Ъ та I!)
ПЛСЫРОП МЛСРУР ШЮ.МОВИЧ
СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ХЛОРМ ЕТУЛ-7-М ET^-S-OKCChSJUhU,*-
-ТИАДИАЗОЛО I 3,2-а| ПИРИМИДИНА
02.00. 03. - ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
А ВТОРЕФ ЕРАТ
ДИССЕРТАЦИЯ ИЛ СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК
ДУШАНБЕ -
2000 г.
Работа выполнена в лаборатории "Химии гетероциклических соединений" Института хиьяш ии. Е и. Никитина АН Республики
Таджикистан.
Научный руководитель: доктор химических наук,
старший наузгый сотрудник Куканиев У. А.
Официальные оппоненты: доктор -химических наук,
профессор йсооаев М.Д. кандидат химических наук, доцент Реаулов С. А.
Ведущая организация: Таджикский Государственный
Педагогический Университет им. К.Д?гураева
Ооо
Зашита состоитоя"2б^" ОУ 2000 года'в У часов на заседании диссертационного совета'Д, 013.02.01 при Институте химии им.В.] Никитина АН Республики Таджикистан по адресу: 734063 Республика Таджикистан, г.-Душанбе, ул.. Мни, 299/2, E-Mail: kotibilm е ал.tajik, net
С диссертацией можно ознакомиться г библиотеке Института химии им. Е И. Никитина АН 'Республики Таджикистан
Афтореферат разослан "<?/" 2000 года.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор химических наук
- о а и Л О
" з -
свддя шшт'шт, РАВОШ
¿етуашгзсть прсФзэкы. Химия конденсированных серосодер-шга гетвроарокатнчоских систем является одной из пе репе кг таких н интенсивно развивахщхся областей современной химии, что овавано со своеобразны их свойств и большой практической цен-аостьа
В последние года заштен повышенный интерес к производным авотсодержаадх гетероциклов, включающих в качестве заместителей амины, сульфиды, фенолы, а также различные гетероциклические радикалы. У многих соединения этого типа обнаружена высокая биологотеская активность. Пяти- и сестичленные гетероциклические соединения, содержащие вышеупомянутые загустители могут представлять интерес в качестве веществ с широю'у спектром прикладных свойств: ингибиторы корроаии, присадки к топлива»,« и маслам, стабилизаторы полимерных »материалов, поверхностно-активные вещества, красители, оптические отбеливатели, пластификаторы и я.
Однако, весьютря на неоспорит« успехи и все возрастающее число работ по изучении серо- и азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатс15аыи, синтез этих соединений, включающих перечисленные вшэ фрагменты, часто связан с многочисленными трудностями.
Исследование по разработке и усовершенствованию методов синтеэа производных 1, 3, 4-тиадиззоло С 3,2-а] пирт идинз, изучение иг реакционной способности, а такяэ поиск областей возможного практического применения этих соединений является веська пэрспаэтквным и актуальным. Разработка ковнх реакциоиноспособных синтоков ., дапдя возшгшсть переходить к высокоэффективным и иалотокимным биологически активным вег^стзам, расшрение ассортимента полупродуктов тонкого органического синтеза, химических рэ активов и верста, обдадаадк ценным комплексом полезных ссойств, п^допр©дэл1Ж1 целесообразность и необходимость систе-1-зт1Кзского исагэтш&м прозЕодных 1,3,4 -тиадкэдо С3,2-а] пиришдшгсз. . .
йастояшя работа я&сгется частьэ здакови исследований
лаборатории химии гетероциклических соединений Инстггтута ша им. ЕИ. Никитина АН Республики Таджикистан. по тот "Разработка ьгатодов . синтеза 'новых би- и трициклических свросоявряацкх соединений и их гегероаналогов и создание ка их осково высокоэффективных срегств защиты и регуляторов роста растений".
Паяь работы заключается в разработке пропараткзнын методов синтеза ноБкх сульфидных и 2- Я-замещэнных производив 1.3,4-тиадиазолоС 3,2-а] пиримидина, изучении реакционной способности и установлении строения полученных, соединений.
Для достижения поставленной цели решались следующие вела- :
чи:
1) Исследование реакционной способности 1 .ЗД-тнадкааоло [3,2- а] пиримидинового кольца в шестой положении.
2) Изучение реакции присоединения хинояа к к*эркапто прош-еодныы тиадиазолопиримидина, с целыэ введения новых фаршкэ-форшх групп в систему.
3) Поиск путей возьгокного графического пршзпэеей синтезированных соединений.
Научная иааиз!» рй&ш?
-впервые исследована реакция ьулгеофилького сужения ато-ь'л хлора в 2-хлоризтил-7-мэт11к-б-оксо-51Ь1.3,4-Т1ад;2эолоГЗ,е-еЗ пиримидине на мэркаято- и аминогруппы.
-разработал пятод синтеза сульфидных прокэеоше 1,3,4-тнадиазоло £3,2-а3' пиримидина с различными эа^чститоспп и последовала их ре&сдаопная способность.
-исследована реакция бронирования сьиШоароиаБОЯаз 1,3,4-тиадиазоло £342-а]пиримидина и разработан метод синтеза еокз-веотных 2-аьашо кетильньк производных гкагшазагошфагддкхш,
-иэучэпа реакция злоктрэфильного оемэщэнш с 2-2Лормеш:-7-штид-5-оксо-5Н-1,3,4-т11адаазодо £3,2-а] пирашданэ, на йоковз которой синтезированы неописанные ранее проеэводеыо этого кшоса.
- 5 -
Практическая х^ппссть робота:
-разработанц козыэ препаративные мэтода синтеза различных Фушсцсональных производных 1,.?,4-тиадаазоло [3,2-а1плршл1дкна, обзсшчвравдке высощй выход и чистоту целевых продуктов.
-прздлозвк шлфщированный метод синтеза 2-хлорметил-7-цзгаа-5-оксо-5К-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина-ксходного продукта в синтеза различии* производных тиадиазолоппркми-дзаа.
-э рэзультато направленного скрининга синтезированная соэдшмний шг.влош гфоизводныэ 2-ХЛОрМ0ТЯЛ-7- М6ТИЛ-5-0к-со-БН-1,3,4-тпадиаголо [3,2-а! пиримидина, проявляющие анти-епндзуо и противораковую активности.
-разработали лабораторные методики и техкичоскнэ условия рзпоэ неописанных гетероциклических систем.
Апробащя работе. Основные результаты работы обсуэдшпсь па научной коррекции, еосвящэнной памяти академика Нушшова ¡!.У. (Душанбе, IS94 г.), научной конференции "ТеорэтическЕЭ 3 пржшздщш пробЛ8г.щ химип" (Душанбе, 1995 г.), ПХ Всороо-аШслсй кокфэронцки по хшии к технологии органических соода-шгшЗ сэра (Казань, ISS5?.).
Цублнхяиш. По томе диссертация опубликовано 4 статья и 2 «essca докладов.
Сбъэы и содараавяэ работа. Диссертация состоит из введа-ейя, Трок глаз, вкводов н приложения, изложенных najgo отра-isatss Е12И}П1сппсного текста, содаргит 10 таблиц 8 рисунков. Спзсск использованной литературы включает 130 наименования.
0СЯ0ЭН03 С О Д S Р S Л И 'Л Е Р Д Б 0 * Ц
2.&2ГГЗО ,3,4-таадаазоло
13,2-'а] пзрпи^щша.
Одг-оЗ из гетуалышх проблам соирэмэнвой органической хишш язлязтея nsnot eos^sshx путай ввэдошгя функциональных групп в ткзяу-ду я ккгвзнэ», ззкпа образом, биологической зкпгвности паяу^зпзк создиеоеез.
Нзгзта сэдаакюго атсмз гаяогэаа в колэкулэ открнваэ? сссакЕЮогь сгщгегз раатппна шиссов органических нэпа ста, как
- б -
в случае 2-хлор /тил-7-ыэтад-5-оксо-5Н-1,3,4-?и£5даазодо[3,2-а] пиримидина.
Исходя из этого сделана попытка усовершенствовать цетод синтеза 2-х-торматил-7-мвтт.;л-5-оксо-Б-1,3,4-тиадиазоло13,2-а 1 пиримидина. Взаимодействием тиосемикарбазида с моиохлорук-суской кислотой и ацетоуксусш« &$иром в сродэ Г^л, без выделения промежуточных продуктов, с шхсдом 63% получаа 2-хпорметл-7-матил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиайиазоло[^,2-а 1пира-ыидик.
Синтез проводили сладущим образом: тиосэьзпгарбаззд пэрвш-давали о ГКК при температуре 30-40°С, во сзбекалиэ образования тиурокиевой соли, затем добавляли монохлоруксусвую кислоту а пра температуре кипения водяной бани перепаивали в течение 2 часоз. Далаэ, не выделяя промгзуточыаа продукт, к реакционной саэси добавляли ацетоуксуснай и пагрэьзла на юшядвй водяной Саве в течение 4-5 ч. Реакция протекает через стадию образования 2-Ш1-но-5- хлорштил-1,0,4-7иадаагола, котомка, в дальЕСЙзты, ера езе-имодействш с адатоуксусннм афироы, образует 2-хдорштШ!-7-катш1-б-оксо-БН-1,3,4- таадаазоло 13,2-а] шришдкЕ ко сшие:
Е—К
ПК й Й *
Нзй^И-СБ-т^ + «И-С^СОС® -,
+ Е-с-со-с^-сту^->
Предложенная структура водтвэрцдана ф&зяко-эк®»сетаи методами и соответствует литературным данным.
г.Сястсз и свойстга ,3,4-
Анализ литературных данных показал, что 2-зсгш:£Н2ыг 1,3, 4-тиадпазоло[3,2-аЗггир1м:дЕНй проявляют различнно полезно свойства, в том числе антибактериальную, протпвогрзбяо27», противсопухолзвую, а таюез гербицвдпу» активности.
Однако, посз.ютря на значительное число работ ею химии и физиологической активности сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло СЗ,2-а Эпиркмкдана, з литературе отсутствуют сведения о синтезе 2П-тиомэтильных производных 1,3,4-таадозоло13,2-а]тфимэдина. Наличие подвшяого атома хлора хлорметилыюй группы в 2-хлор.® -тпл-7- метш1-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло С3,2-а1 пиримидине позволяет перейти к различишь юш сульфидным производным 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а1 пиримидина. При взаимодействии 1 с тио-лятама алифатического, ароматического и гетероциклического рядов сшггэзированы 2-Г£мэгил~5-оксо-5Н-1 ,3,4-тиадиазоло £3,2-а]пири-наданы (11-17) по схеме:
(л-снд
+ нзн
ПаОП
о
КЗ-ОН^
2-5
С6Н5; 2-с?жяо-1,3,4-таадзазол-5-Ш1; 2-мэр-кепто-1 ,3,4-таадиазол-5-Ш1; 5-?да тяд-1,3,4 -триазол-2-ил
При обработке меркаптана эквивалентнш количеством щелочи образуется тиолят-штон (КЗ), который является активной нуклео-ф&пьнсй частицей, гступагдай з реакции нуклеофяльного замещения.
Реакция 1 с моркаптаяаш алифатического и ароматического строения гладко протекает в водно-спиртовой шгл водао-даоксаао-Еоа сродэ, з присутствии эквиюлярного количества едкого натрия , в точение 2-3 ч. при температуре кипения растворителя. Выход цэ-лзетх сульфидов при зтсм достигает 80-905. Полученные сульфады хорооо парвкристаллизовываются из водао-диоксановой среды, растворяются в большинстве органических растворителей, по плохо растворяются в воде. С целью изучения реакционной способ-поста п выявления новых физиологически активных соединений а ряду 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]П11ржэдша, нами бнла сделана попытка синтеза тяурониевых солей, исходя из тиоамидов и 2-хлор.«.этшь 7чятал-5-оксо-5К-1,3,4-тиадиазоло[3,2-я]пиримидина. Однако, аресте ожидаемого соединения было получено новое трицикличэскоэ конденсированное, производное 1,3,4-тиадаазоло(3,2-а]тфимндана:
- а -
О
/^Чгх_л
о
/Ч
—-► (Г ХК-К-/
«Алл? *
Предложенная структура была шдтьэрздека
ЬтЧЭДЕМЯ.
Благодаря высокой вхтазжгста атоиа хлора соедшншэ 1 » |фз кееячошш в водао-сшф-ювоз среде» легко раагаруоу с цалсоглш соляма дашжврбышоз. В роаулыкло, с количеетвэшзгл иймда?, Силц напучены та>н-т»«зкБрбаиа*1$.
. ■ Реакция осубрсталаиась даукя щ»«|ул: сэрвай-гашил ьведв-еео ксаптогэаата в реакционную стаду, ьтопой - водуча«2Э ксаи-тогшете из сероуглерода, НаОЯ и сеотЕате?ву£Цэго спирта. Ш«-дэдгтей бкл использован кок реагент к кок раогмрвтолъ. Получений ик>я-тазкарба-»й-.т прэдстааляэт со-Зо2 Селоо кр:;суадог.эсноо вещество, хорсЕо рзстворгаое в г-корофэрглз, ДЙА, ¿Еготе. Зло-ьмнхша анализ в спэктралыш дашю гюдгоэрэдшг прэддо-лагавкое стрсюннз подученного со^дааовяя.
У О
_« Л_^
• . ¡мо
Е= С33, С2Н,Г (ЩСЕ^
В ИК-опэктро щглсутствуэт полоса еэ^лоцзеея Б области 10001010 сы71относкцаясл к харахтерссияескЕа колзбзягпм С« 3
rpynw, caroca шгдсгзяка в сОлзста 1570-1590 ск71 откосится к sn&táesassj дьоЗаоА свята я 1гжз. Полоса еоглсь^нкя в сбдастк • Î7C3-X7Î0 см"1, аасаэдагиая в спектрах зфироз тлоа-таскарбат нагоэ, стгосптся к валзпткьа хкыазбашкм группы С=0 пиримэдано-гоге гшьцз.
Взягкодестеаом З-пш^б-зтотш&з-гал 1,3,4-тиадоазода л сда-гоукс^епсго афзра з среда REt, осуществлен встречный сшггоо
соедаоти 2» иэдтверздсна структура солучэшшх соединэетзз.
i í
ПФК N-
jf—'-I f rv-O-CC-CÜ^-ÍXC,!^—-- ]l ! S
Дшшйв фтато-хтагеесках ис-лдовшй сседянгнйя, содучвгшго
зотрзчшяз сянтоаоа. аз врзтзшорэчо? гфэдлогэгаоа структура.
Сгядуз? QTU3T3ть, что сяетоа суяы&дзз 1,3,4-таадазголо Î3, 2-aî к*ржяджхя» псяз^я пз 2-з5дарйП!л-7-5йтил-5-оксэ-5Н-1,3,4-тшдаазохо 13,3-al т^лядаа, является бодзо зффэктквкнм » чем а ерода Ian.
О цель» оок7*8шга орошъч5щг?х судьфзда 2 ксслэдовакэ рсан-
цая ого ешвяепяя изрзкпсъ?» г,сдоряда. Кгк известно,окйслэкеэ судьфуяях î,3,4-глздпезоло ta ,2-а1пщрш/идияа провода?
9 прпсутсгпдл срггзпчзскях nSp'îKaeSÎÎ, яепяяецихся МЯПОасг СГ.ИСЛ!-толгах, одадзкз сопатка ггэтольгозеть в качестве етшсли-
5'ЭЛЯ ЯЗПОКас'Ь ВОДОрЭДЗ.
о о
H «.г—-•—.U _ ___ __a ^ji—— л л
¡ ( Я ----—» п 9
1t
CIvíc-3F~]l соз^дашп 2 öri-П проведена в сродэ ¿9-дглйзЗ угяг/свсЗ ззхястч» а -тек>» 20-24 ч. при шкз&гпай теетэ-рч^урз. ваюд ayraftca сш 37%. состсз я структура солупойных сс0л;!3йга гэдтгзрзгря* auarjaoM, SIK а Пй?-спэк-
- »и -
3. Рвекдкя 9лактрсфш.аого вгжгщэю,-: г-гдоршта-Т-кзгкд-Б-оксо-БН-1,3,4-тиадоааоло С3,2-а] шразедага.
Несмотря на то, что роалсция олоктрофилыюго замэпюния подробно исследована в случае 2-бром-7-ыс1ткл-5-оксо-5Н-1,3,4-тиади-азоло [3,2- а] пиримидина, для других производных 1,3,4-тиадна-золо[3,2-г ]гагашздинз ока практически ш исследована.
Исходя из атого, мы поставили цель - изучить рзакцна алектрофильного замещения в 2-хлор-7-ыаткл-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидине.
О + о
(^^К-N _^ Ч^ ^Ч?-II •
Х=С1,Вг.Ш2 12-14
В качестве электрофггльного агента использовали катион С1* который образуется при нагревания трят-буталгипохлорита. Установлено, что при кипячении 2-2лэрзтл-7-кетил-5-оксо-5Н-1, 3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина с трзтбутилпшохларитоы, в среда тротбутипового спирта, в теченгж 2 часов, , с хороши Енходоы образуется 6-хлор-2-лЛорштил-5-оксо-5Н-1,3,4-тладаа~ ьолэ[3,2-а]шгакш;!зж. Однако,ира использовании в даш^ах условиях 2,7-дсшвт1и1-Б~оксо-5Н-1,3.4-таэдиазоло {3,2-а! пнримидапа» реакция на кдэт, что указывает на влияниэ электроотрицательной' 1руппы но активность протона, находшэг-ося в еэстоу шлсеоенк 1,3,4-?иад2азело [3,2-а3 пирпмидинового цгкла.
Бромкрогакие 2-хлор;;.ета:-7-ш?кл-5-оксо-5Н-1,3,4-ткадиа-ьоло[3,2 -а 1 гир^.г.ис::-.з проводилось пра ко?шатной температура, при мольном соотношении брома в срадэ ледяной уксусной кислоты. Выход конечного продукта в денных условиях составил 93«. В случаэ ислользовз^я при тех хса условиях 2,7-диыаткл-5-оксо-5Н-1,3,4- тиадяазоло [3,2-а] ящимудана реакция но идет.
Состав и структура полученных соединений 2 к 3 установлен^ на основании данных элеиэнтного анализа, ПМР и ШС-спэктров. В ШР спектрах присутствует сшглэт кэтилышх протонов п отсутствует сигнал штилзнового протона гогрэлщинового кольца. В
Ш-сгаитрах ааблвдаатся полоса поглощения, харахтврзио два »са-.гзетшх колобаштП карбо;к--.ыю*Е группы: для хлорпрсизводвых- ЩП 1710 C"J~1 t ДЛЯ брОМПроИЗВОДНЫХ при 1700 га-1, что поаволазт сделать о л ■ о тс«, что пиртакданогоэ кольцо 1,3,4-тагдяасояэ 13,2-nl пиримидина сохраняется в данных условиях рзокцпа.
Рлдо',! авторов прэдлогаэн вариант синтеза б-китропронзсодпях 1,Э,4-таад;и1золо£3,2-аЗпз1р21аадшор из соотнэтсгвупдэго 1,3,4-таад:тазоло[3,2-а]т1ржидиЕа и дымящэй азотной кислоты, в срэ-дэ ледяной уксусной кислоты.
Однако, для соединения 1 и 2,7-даг,'.зтил-5-охсо-- 5Н~1,3,4-?ж>дзазоло13,2-а)пириинд1ша ¡¡тот метод с-хаззлся непришлгаша. При проведении реакции нитрования,в среде концентрированной сэраоЗ кислота и дккядой взотпой кислота нам удалось с шходсм S0I излучать е-йитро-2-хлормотнл-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4- *аз-,?Т.згсло[3,2-аЗ глгрмнидин. A трс -2, ? - дто г/.л-5 - с;с со -К г I-J,3,4-тиздаззолоГЗ,2-а 1шгоимидан (155 Сил подучен с выходок 303 а тог. гэ условиях.
Элзмзнтныа анализ я спектральные дшшас- подтворила»? прод-Еэяагземоэ сзрсбниэ соедепэний 14 х 15. В Ш спектрах присутствуй? полосы шглжонгя С=С в области залентгох колебаний гирбэ-ЕзтагоЯ групш: для соединения 14. при *->=17£0 см "I для еоедитатгая 1S npii v * 1738 cr; *, "згсз присутствует полосы поглощения за-язгшах когабзавв ЕОи-гоуппн в озластя I5S0-I550 ctT1 и в об-ДМЕ1 1340-13-35 см/
рзаяцгз гзлагатегрещ^плл -¿дззедяах 2-,3,4-тнада23&Е0 i 3,2-а J
В ."¿¡тературз прздетезлены данные но реакции бромкрозетая - сулы!пд¡sis прсязюдаых . 1,3,4-тяадаазологз,2-а] ппргащдинов.
Шагая проэодаия рэгшай брыщоыятя в ряду гн-ткагетая 7-»тйл-5-сксо-5Н-1 ,3е4-таадназоло £3,2-а3 пар.зстдапоз показала,: «ко для дангаг соодакеий этот метод пепрггодон. Независим с? ' услагиЗ проведения реме; м хш но удалось получать гпнгаяогм-3-бром-~7-моЬл-Б-оксю-5М пхзз-
*<о оездбзк&го. продукта шлучзно агслсобрзззсэ вацество, ко-торса яз удалось ишетЕздкровать. ПЬ-га.цгмому, в этом случае .
0<ш агакуэт во шестое полоконис шргыадшювого цяклэ, a atoa сари боковой цепи, в результате чего образуется идид сору, которой гмуетсйчав и при раздодиюи дает маслообразный ироду;».
о о о
/'Ni—U вг2 д ЕГ-/*4^—и ifí! jf^4«
16-18
Б поисках нотода синтеза производных 2Н-тиоиеткя 1,2,4- «s-едааззяа, содорЕгаагх б s положении атом брода, нами била мсяэ-грвана реакция нуклэофхшюго замещения хлора в uopKenuassS групш, находящейся во 2-см полозсегеш 2-хлор7отил-6нЗро:л-7-иг>*-тал-б- оксо-5К-1,3,4-7надй^золо13«2-а]т1р1ааш1на, разлйчтьа с аросодэгксоз'л пуклесфклачз!. Было найдено, что при БзануодзЕот-соодшйнея 13 с иоркагггкдамя алифатического в ароматического сгрозная реакция протекает гладко г> водно-спиртовой иля содаэ-Д5юксановой средэ при кшячожш s течение 10-15 минут. Ваход ко-тчтх продуктов виге 802.
На основания получэгашх результатов иотзо сделать виюд о soa» что атса хлора хлоркетильвого Срагионте, неходяшлся в по-
zsvezzz 2- 7j:0panir.-7-i.i3Tmi-5-0KC0-5H-1.3,¿-ткодкзол;; í:.,2-aJ паркшдааэ, обладает высокой подзюаастъю и у.эг.эт легко atuaoaw.-оя ке различная нуклесфтяыэ частица, что расшряэт ъ-жнош спатеза прэазЕодозх 1,3,4-таадаазоло í3,2-a3 .
тадаазол? £3,2-2] шривдджкоя.
t 6.1. &щ?ез кд ссаог.з 2(2-4аркапто-1,3,<-тпадньйа4-(з-ю;)-
,3, г-тиадозсло £3,2-а) шцшыеддда.
Как видно аз раздала 2,при взаимодействии 9оХ,3,¿-тнедшояа (датд> с 2-2лор.иг(м-7-мат:1л-5-окоо-ьн-']1 тоадаазодз 13,2-е] шрщцдахюа, при йкмошярйоы соотьаш^.». [-агентов, был синтезирован 2 (uepasmro-I,3,4-гиадаазол-£-ялi
о^эстп-7чгэтпл-5-оксо-5Н-1,3,4-х;1ад;1азсзж! [3,2-а1го1роддаш-2-нл, автора служить исходанм воцаством в снятаз» различшх
поечт ссодакота.
. 2 (кэршгео-1,3,4-?иадиазол-5-ил)- тиодотиг.-7-шки-бчжсо--ОН-1,3,4-тпаддазоло [3,2-а1 пиримидин, содержащий свободную г^ар-кшггогруаау, Еступзот в реакции алкилирования и присоединения.
ДлкшЕфокаапэ осуществляли.с использованием в качество исажруютх агентов йодистого катила и 2-срсм-7-!Л9ТШ1-5-оксо-БК -1 гЗ,4-Т2:аднэголо 13,2-а] пиримидина, в присутствия щолочн» в сод^оспиртовой срэдэ, с мольным соотношением реагентов 1:1.
Рэакция прпсоэдинэния изучалось на примера зшнона. Ш-гш, ирг- кемэатеоа тдшература, в течение 5-7 г.мпут, присоэда-еязтля о рзсогрсссм реакционной среда (этанол), с ОбрааОЕПНЯ-£15 2~ (2,5 даеис::фондл) -5- (7~мэ?нл-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадаазоло 13,2-а] щривига 1!эпи1-2)-1,3,4-тиадаазол дисульфида. Еиход позорного продукта составляет 76%.
О О
N—н и—гГ^!
о 19
I я и—::
20 О
'' ^ n v «
~ п "г и—и
—••• И 1 ,, , И Й
» ¿'.с-ид ' н ' . г»---
. Л»'*-^--ч >-5 а
С3,3-а) пцрЕкедян
В ПК спектрах всех синтезированных соединений ешшся погаси ЕБлантких колебаний карбонильной груши а области 17001710 для соединения 20 полосы поглоцешш и области 3400сы~*соотввтстБувт валентным колебаниям СН-грутан.
Таккы образом, нагдл показана возможность волучоеей склзт-ричных и кесккштричных произаодных 2,5-дамеркапТ0-1,3(4-Тца-диазола, содержащих 1,3,4-тиадиазоло i3,2-al тфВзддан&гЕ
(£р2ГЫЭНТ.
5.2. Синтез НЗ QCH0113 сульфидах ПрОНЗБОДНЙХ laSeü-^-CÄ-дказоло [3,2-с] гшркиэдша, содаркирх волышй С-рах^скт.
Наличие омялогруппн в гетероаяклячесчих сзстоыэх псвеояй-ет осуществить синтез'новых, органических соедшеютЛ. Одной из задач настоящего исследования является изучение тасгшскпх превращение 2-(2-а:аыо-1,3,4-тиадказоло-5-ил)-ТЕОглатиг-7~ ьа-тш1-5-оксо-5Н-1,3,4-тЕедяазоло[3 щчкм Езааго-
дэствия с ацетоуксусным ефироы в срэдо ГШСлфй&эдг^глч) г. oflpssö-вааи» 2-(7-мотил^5-оксо-бН-1,3,4-*зддагэси» t3,2-cJnrpsffl®s-
пирнмаданш.
О
о о
'£" У» Вт 23-24
Структура подученных соедшзшгй Еэдтвэрзаэва дзнкгдз- Ш?
п ИК спектроскопией. В ИК-спектрах соединений 23,24 присутствует полосы тагловдняя в области 17Ю-16Э0 см-1, соответствуйте валентным колебаниям карбонильной группа, которые отсутствует в спектрах соединения 4 и 13, что свидетельствует о вступлении аминогруппы в реакции циклоприсоединения о яцетоуксусным рфиром.
В ПМР-споктре соединения 24 обнарукэн сигнал в области 2,21 м.д., который доказывает появление нового шзримидшзового кольца в молекуле и деэ сигнала при 2,43 и 2,25 м.д., которые указаваэт на наличие двух не эквивалентных метальных групп.
б. Спотоз п свойства 2-алка;:а1ЕШ1£шзтил-7-иэтал-5-спсо-5Н-1,3,4-таадаазоло (3,2-а] гшршндана.
Одной из актуальных проблем современной органической хи-1123 является поиск и синтез лекарственных препаратов для борьба со СГВДом.и другими заболеваниями. Как показали исследования, производные 1,3,4-тиадиазоло(3,2-а]гаф1пад1ша, содернЕзцие по втором пологениз аминогруппу,обладают иммуюстамулвруэдпа действием. В связи с чем нами била исследована реакция 2-хлор-квт:ья-7-кетш1-5-оксо-5Н-1,3,4-тяадиазо.:о 13,2-а! пиргсядагая с
Взаимодействие морфолина я пиримидина с 2-хлормэтпл-7-мзтал-5-оксо-5К-1,3,4-тпадяазоло (3,2-а Зпирямиднзсм лэп:о протекает при тэгдгзратурэ 50-60 С°в течение 3-4 часов.
О О
3 качэсте© реаюрсггог срэда сила исшшзозапз золао-сяг- (
ртовая сгясъ «в ¿о;^с-;дайочда>взя з ссстгмэгзга: 1:2. Прг яс-гшьэоваяЕЗ годнс-сн^п-овой емся реакция нротэкгэт гладко, реакционная срдз кз г:;•:■„ а образозаваяйся ¡язя, прн оглэглэ-
йзш кстадеэ? в осадок а гкдо белых хлопьез. Конечные продукты
Опт. получены с выходам ес-65%.
Б ЕЫР-сгмктрэ сигналы протонов 1Т-ыатисковой трухш него--длтся е более сильном поле- 3,85- 3,00 м.д, чем х/юриот&ш:ой группа. В ПНР спектрах этих аодеств нмзется сигналы протопав мотальной груши в области 2,35 м.д. Сигнал в область 6,22-6,20 м.д. сшдзтзльстзует о наличия протона в ёэстоу пологешш цан-ла. 11>,'эытся также сигнала протоков г.атклэношх групп гошЕрадз-на к иорфолана.
При броглфосшг/л иолэкулярным бромом 2-а\аноцэталькнх прозэзодаых 1,3,4-таадиазоло [ 3,2-а 3 тфк-,гадина, Сромирозш» протекает избирательно а 6-е положение тиадаазолопмримиданозэх'о • кольца. При отоа но было заыэчоно расцепление ткидаззодопцржада-еового кольца. Реакции брошроеанкя ающоматидьтних пранзЕОДКМЕ. 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а1пиримидана проводил;; з сроде лздялоП уксусной кислоту пр2 когаштной ■тшаратуре.
Вг2
о
иу4»-«
_____ !> I К *—
3 "ЧГ ^^ 2 4------'
В этих условиях при азаииодейстш-: субстрата к. Ира молярным соотношением 1:1 з «ладен»* происходят (доъзнечао к 6-и полагают ткадказолпирггаданового цкиш..
В результата реакции образуется пудмзро^ииа £ соль & Зром--2-К- з бмицешаа вмийоматзи-7-мэтул-5- окс~-5Н-1,3. 80Д0 13,2 -а] пиримидина, которая Бид.члл&ю.н пел пейтрад^агк реакционной смеси водным раствором ацетата нзтр:хя, • Дальнейшей задачей настоящего ксследовпшш «ейшйсь изучение решат 6-бром-2-хлорк0Г5'л-7-;■.;г.1Л-5-оасо-£Н-1 даазоло (3,2- а] пиримидина с аминами, о цдас юдучекка ноаии «швопроазБодннх тиадаазодпаршздвис, а зшз вдоддаша* . задаакаоота атоыа галогена, ишсэдяяэгося о взлегевнщ:
юаиш а хлора в хпоргатальпой группа.
- 17 -
С btcQ цэльп нами Сила исследована реакция в:язша с б-Оро:д~ 2-жлорап!л-7-?-гатай-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадаазоло (3,2-а) парама-
Установлено, что реакция 6-брс.м-2-хлормег41Л-7-;.:э,п;л-5-CKCO-5H-1,3,4-тиадиазоло13,2-а ]ггнри.\пцглнэ с ыдпшлл протекав? при мольном ссотпозэзпэт когяюнентсв 1:2, при тешоратурэ *0-50°С, в течение 5-В часов.
Реакция была пропс дела а водко-диоксановой с mcz (1:3), tfsst как соединение 13 плохо растворяется в водно-сппртсьоЗ сшся. Сгэпко-хкмнчески® константа соединений 27 и 28,полученные двунл ' кэтэдамя,идентичны.
7. Саэтзз 2R-6,З-дкштил-9-okco-I,3,4-тяадзазого í3,2~aí пнрадо í3,H-sJ ti ^шэдша.
Апализ литературных данных показывает, что лрз Ологшрсва-штп штилвц активной группы п шестом положения пиркмядшгавого удальца в реакции вступает memo группа. Учитывая вшеизлогакюо гсаяодована реакция 5-нмшю производных 1,3,4-тиадаазоло í3,2-aí £Еф;м!дая-7-она с ацетилацетоном. В качества водсотпкмаезего агзнга и реакционной среды .была использована полкфоа^оряая iata-zata. 06i;apyrei!O, что при взаимодействии 1пааю-праизводЕЯх 1,3,4-теадяяэолоСЗ.г-зЗпирйАдина с экшшолярным количеством пэнтая-3,4-дона в ерэдэ полафосфсрясЯ кислоты, при те!.шературэ котэгшл еодякой баш, в точешгэ 5-G часов, с хороазш выходом образуется , 23-6,8-- ™.:2.'этпл-2-<г.{со-1 ,3,4-тиадпазоло С3,2-П пирядо (3.2-з1 Hijracucai.
ъ ■
-/S
О ! J
t
_____„ , i
\ «У k i
fl lj ''i í
A
29-61
П«,'¿t C^SOfeCa,. G^IJSCEjCHS
Предполагаемый механизм этой реакции можно представить
Данная реакция была проведена в среде ГШ и наиболее оп-ТЕыалънаУи условиями являатся-использовшне мольного соотноаэ-ния реагентов 1:1 и температура 95-100°С.
В ШР-спектрах исходных из/гаов шэотся сигналы нротопоз CHg группы в виде широкого скнглета в сбл.астн 4,28-4,48 ц.д. Данный сигнал отсутствует в слектах 2й-е,0-дчмбтил-8-оксо-1,3, 4-тиадаазоло 12,3-Ъ] пирадо £2,3-6.1 пирииидкна. В спектрах ШР появляется сигнал в области 6,12-6,17 и.д. а виде еянглота, относящийся к протонам 6 положения данного гвтерошжла, а сигналы, относящиеся к протонам двух штильшх групп, шявляетса в виде синглета в области 2,42-2,50 и.д. n 2,10-2,16 м.д.. Сигналк кротонов заместителей во втором пологании,у исходного нмина п соединений 29-31, идентичны.
В ИК-спактрах соединений 29-31, в отлична от исходах шинопроизводннх тиадаазелшцайшдина, полоса поглощения еаешо группы в области 3200-3180 см-I отсутствуют, что свидетельствует о вступлении данной грунты в реакция цшапрасседЕШзння. В то sa время в ИК-спектрах исходного шш е продукта рзенвдн
сохртюттся полосл погжя^няя валентных колебаний кярбоншгь-пой группа в сблаота 1685-1676 см-1. Сигнал относятся к фрагаэкту, проявляется о области 1650-1645 см-1,
9. Вшаисваа • путей практического преценеиш пзкотсра сшгтэгз-
рсзяш« с09дзизш1й.
г*.1. Врстнвеояуходеаая а антиспвдмя вюгтпжоста 1,3,4-Т2эдаа-вазо 13,2-а) ппршшдшша.
Соейзство с Американским национальным центроа здоровья п щщпозаньшу онкологическим Институтом СПЦ (Мернлеяд), пссле-
довспы, противораков .я а ентиспидяая активности более 10 производных 1,3,4-тнадиазоло [3,2-а] пиримидина.
Активность производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пирястди-поэ тестировалась по 9 параметра« экспоримента: лейкемия, 7-ви-д>Э вяоток раковой опухала ¿елансуы, а такта на вирус СПИД.
Условия проведения опытов п результаты скрининга избира-г-здьзо приведены в прилегании диссертация.
' Вззультатз Исследования показывает, что производные 1,3,4 •¿•тза&газоло (3,2-а] пяримздша проявляют умеренную противора-позуп з штпепздзуэ активности.
ВЫВОДЫ
Х.Разработсз арзпаратнзЕУй ыетод синтеза 2-хлермаги"-7-мотал-. БЗ-1,3,4-тэдЛ1азоло[3,2га]пкрисздкна - ключевого продукта з еввтззэ Ефсззцоднах I,3,¿-тиадпозояо[3,2-э]яиригаданов.
2.на осзоез рзетцаг 2-2Лоркэтлл-7-кэтал-5-оксо-5я-1,3,4-тиада-' есло 13,2-а]ппртэдпна с алифатичесгс:..ш н ароматически:® шр-
кептвягка, з присутствия селэчей, предлсгсц способ получена* шгнх сулы^здпах пройзводшх 1,3,4-та?диазоло[3,2-а]п1фЕма-ддаа. .
3.Показано,что бч$раьй»а-тйо«гзтгл-7-^«тал-5-5!ссо-Б11-1.3,4-тиа-даеэаяо{3,2-оЗггргиг«ан нэзо? дать са^учэх яут-за нуклоофиль- ' еэго зе!.1315в2ая 2-хйэр«з5»х-»Зн^жм-б-оксо БЯ-Х,3,4-таадиазоло
ЕЗ, 2- а Зщ^.адгсггп
4.йсслздг?.?яа рэжшям элсктрсфиьаого замещения 2-хлормэтнл~7-5-оксо-5Я~1,3,4-таади9заао Г3,2-а]пирамвдина и разра-
- 20 - ■
бОТЕН удобный способ синтез производных этого класса, сощь ищях в положении 6-бром и нитрогруппу.
б.Впервые показана возможность синтеза 2-£ашноузтнл производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а]пиримидина на основа рашаща 2-хлормзтил-7-ыетил-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а ]пириаздива, поа-волящэго получать различных Функциональные производные.
6.На основе реакции циклодегидратащш пантандаона с шашопроцз-водЕыки 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а1гвф>кидина были гшучавн новые гетероциклические системы Э-оксо-14 3,4-тнадаазояо [3,2-s] пирвдоt3,2-е]пиримидина.
7.В ходе проведения первичного скрининга, в ряду сиптезнрованних сое дана кий, обнаружены препараты проявлявднэ противораковую и аптиспидную активности.
Осношые результата доссертащн взлсввш в слвдуща йуйлнкяцеяхх
1. Кукаяаев U.A..Шукуров С.Ш.,Насцров М.И. Сянтеш на основе 2-
июрметал-7-ыетил-5-оксо-БН-1,3,4-тиадаезавэ13,2-е]пзрша-дана.// Материалы научной конфэренцка, посвяцэнноЁ вшатв академика Нуыанова И.У. Тез. докл., Душанбе 1994т, С.72.
2. Шукуров С.Ш.,Куканиез Ц.А.,Насцров 11.И..Захаров K.G. .Карага-
нов P.A. .Кэкоторыэ превращения 7-ые тнл-2-хлор&штил-5Н-1,3,4 -тнадиазоло£3,2-аЗпиримидин-5-ояа.// Изе. Pili. Сар. шь, 1994, К 5. С. 908-910 '
3. Шукуров С.Ш., Куканиев И.А.. Наснров У.И. Синтез прскзводных
ново' гетероциклической скстгиа 9-оксо-1,3,¿-тп&даазоло СЗ,2 -а]пиримидине[3,2-е]пиримидина.// Материалы научаоЁ конференции "Теоретические и нринладанэ пройвоаа ssasaa". 5©з. докл. Душанбе. :Э95. 0.37
4. Шукуров С.Ш., Куканиев M.i.» Касырав 15.И. Сантез щюазвод-
шх новой гетероциклической система 9-сксо-1,3,4-"ГЕадвазаЕо • -[3,2-а]пирвдо[3,2-е]сирж^щза.//11зв- РД11. Сзр.ЕШ. ISS5. H.I0. С.2037-2038.
5. Щукуров С.Ш., Куканнев U.A., Нзсыров U.Ö. Взаслдз2с?в^
рида фэвнлдаазоння с Х.З.й-тнадг^о^саД-аЗгеф^зд-ша^, содержащими ектлЕнуп кэсихэвовуз грушу.// I£-aa EcoposcaU-
СОДЕРАНИЕ ВВЕДЕНИЕ.
1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Синтез и превращения 2-амино-5-К-1,3,4-тиадиазолов.
1.2. Синтез п правращения конденшфовашш.
1,3,4-тиадиазолов на основе 2-бром производных.
1.3. Синтез 1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов на основе нитрилов и зфиров тиоциановой кислоты
2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Синтез 2-хлорметил~7-штил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 13,2-а) тфишдина.36.
2.2. Синтез и свойства 2-КЗ-кэтил-7-метил-5-о1:со
5Н--1,3,4-тиадиазоло 13,2-а ] пиришдегоа.
2.3. Реакция электрофилького замещения З-хлормэтил-7-М5ТИЛ-5-оксо-5Н-1,3,4~тиадилзоло 13,2~а} пиримидина.
2.4. Исследование реакции га логе пиров а шш производных 2-ал1шлтиоэтил~7-метил-5-оксо-Г)Н-1,
3,4-тиадиазоло [3,2-з Зпиримиданов.
2.5. Реакция 2-гетерил тиомэтил-7-мэтил-5-оксо
5Н-1,3,4-тиадказодо [3,2-а1 пиржшданов.
2.5.1. Синтез на основе 2(2-яеркзпто~1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тиоштил-7~иатил-5~ оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 13,2-а] гафшидина.
- 3
2.5.2. Синтез на основе сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, содержащих 2-ашно-1,3,4-тиадиазольный фрагмент.
2.6. Синтез и свойства 2-алкиламиноиетил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло
3,2-а] пиримидина.
2.6. Синтез 2R-6,8-диметил-9-оксо-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а1пиридо [2,3-в] пиримидина.
3 Изыскание путей практического применения некоторых синтезированных соединений.
3.1. Противоопухолевая и антиспидная активность
1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пириыидинов.
4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
Актуальность проблемы. Химия конденсированных серосодержащих гетероароматических систем является одной из перспективных и интенсивно развивающихся областей современной химии, что связано со своеобразием их свойств и большой практической ценностью.
В последние годы заметен повышенный интерес к производным азотсодержащих гетероциклов, включающих в качестве заместителей амины, сульфиды, фенолы, а также различные гетероциклические радикалы. У многих соединений этого типа обнаружена высокая биологическая активность. Пяти- и шестичленные гетероциклические соединения, содержащие вышеупомянутые заместители могут представлять интерес в качестве веществ с широким спектром прикладных свойств: ингибиторы коррозии, присадки к топливам и маслам, стабилизаторы полимерных материалов, поверхностно-активные вещества, красители, оптические отбеливатели, пластификаторы и т. д.
Однако, несмотря на неоспоримые успехи и все возрастающее число работ по изучению серо- и азотсодержащих гетероциклов с несколькими гетероатомами, синтез этих соединений, включающих перечисленные выше фрагменты, часто связан с многочисленными трудностями.
Исследование по разработке и усовершенствованию методов синтеза производных 1, 3, 4-тиадиазоло С3,2-а3 пиримидина, изучение их реакционной способности, а также поиск областей возможного практического применения этих соединений является весьма перспективным и актуальным. Разработка новых реакционноспособных синтонов , дающих возможность переходить к высокоэффективным и малотоксичным биологически активным веществам, расширение ассортимента полупродуктов тонкого органического синтеза, химических реактивов и веществ, обладающих ценным комплексом полезных свойств, предопределили целесообразность и необходимость систематического исследования дигидробензо 1,3,4 -тиадизло [3,2-а] пиримидинов.
Еастояшдя работа является частью плановых исследований лаборатории химии гетероциклических соединений Института химии им. в. И. Никитина АН Республики Таджикистан, по теме "Разработка методов синтеза новых би- и трициклических серосодержащих соединений и их гетероаналогов и создание на их основе высокоэффективных средств защиты к регуляторов роста растений';
Цель работы заключается в разработке препаративных методов синтеза новых сульфидных и 2- Ы-замещенных производных 1,3,4-тиадиаз0л0[3,2-а3пиримидина, изучении реакционной способности и установлении строения полученных соединений.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1) Исследование реакционной способности 1,3,4-тиадиазоло С 3,2- а] пиримидинового кольца в шестом положении.
2) Изучение реакции присоединения хинона к меркапто производным тиадиазоло пиримидина, с целью введения новых фармако-форных групп в систему.
3) Шиск путей возможного практического применения синтезированных соединений.
Научная новизна работы; впервые исследована реакция нуклеофильного замещения атома хлора в 2-хлорметил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидине на меркапто- и аминогруппы.
-разработан метод синтеза сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина с различными заместителями и исследована их реакционная способность.
-исследована реакция бромирования аминопроиэводных 1,3,4-тиадиазоло С 3,2-аЗпиримидина и разработан метод синтеза неизвестных 2-амино метильных производных тиадиазолопкримидина.
-изучена реакция электрофильного замещения в 2-хлорметил-7-метап5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло СЗ,2-аЗ пиримидине, на основе которой синтезированы неописанные ранее производные этого класса.
Практическая ценность. Разработаны новые препаративные методы получения различных функциональных производных 1,3,4-тиадиазоло С3,2-а]пиримидина, обеспечивающие высокий выход и чистоту целевых продуктов.
Предложен модифицированный метод синтеза 2-хлорме-тил-7-метил5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло СЗ,2-аЗ пиримидина- исходного продукта для синтеза различных производных тиадиазоло-пиримидина.
Среди синтезированных соединений, в результате направленного скрининга, выявлены вещества, проявляющее антиспидную и противораковую активности.
Подготовленны лабораторные методики на полученные соединения и их технические условия.
Апробация работы. Результаты работы были представлены на научной конференции, посвященной памяти академика Нуманова
И. У. ( Душанбе, 1994 г.), научной конференции "Теоретические прикладные проблемы химии" ( Душанбе, 1995 г.), XIX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1995 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьии и 2 тезиса докладов.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
В настоящее время значительно расширились исследования в области синтеза и химических превращений производных I, 3, 4-тиадиазола, что связано с их широким спектром полезных свойств. Среди производных 1,3,4-тиадиазола найдены вещества с высокой противораковой , противомикробной, анальгетической, а также пестицидной активностью. По химии и биологической активности 1,3,4-тиадиазола опубликовано ряд работ [1-103. В настоящем обзоре приведены данные последних лет по химии производных 1,3,4-тиадиазола.
выводы
1.Разработан препаративный метод синтез 2-хлорметил-7-метил-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидина - ключевого продукта в синтезе производных 1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидинов.
2.На основе реакции 2-хлорметил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиади-золо (3,2-а) пиримидина с алифатическими и ароматическими меркаптанами, в присутствии щелочей, предложен способ получения новых сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидина
3.Показано,что 6-бром-2-К-тиометил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидин может быть получен путем нуклеофиль-ного замещения 2-хлорметил-6-бром-5-оксо 5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а)пиримидина.
4.Исследована реакция злектрофильного замещения 2-хлорметил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидина и разработан удобный способ синтез производных этого класса, содержащих в положении 6-бром и нитрогруппу.
5.В'Первые показана возможность синтеза 2-аминометил производных 1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидина на основе реакции 2-хлорметил-7-метил-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидина позволяющего получать различных функциональные производные.
6.На основе реакции циклодегидратации пентандиона с иминопроиз-водными 1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидина были получены новые гетероциклические системы 9-оксо-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиридо (3,2-е) пиримидина.
7.В ходе проведения первичного скрининга, в ряду синтезированных соединений, обнаружены препараты проявляющие противораковую и антиспидную активности.
1. Сеймов Д. М, Синтез и превращения 2-амико-5-алкитиоз-тил-1 , 3,4-тйадиазолов// Канд. дисс. Душанбе, - 1992. - 185 с.
2. Куканиев М.А. Синтез к превращения 2-3,С-замещенных 5-ок-со-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидина // Канд. дисс. Душанбе.-1992. 174 С.
3. Артыкова Д. А. Синтез и превращения 2-М-замещеякых-5-ок-со-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-зЗ-пиримидиков// Канд. дисс. Душанбе. - 1994.- 149 С.
4. Каримова Е Т. Взаимодействие амино (имино)-1,3,4-тиадиа-золов с сероуглеродом и химические превращения их продуктов// Канд. дисс. Душанбе. - 1995.- 145 с.
5. Шакуров С. Е Синтез, химические превращения и биологическая активность производных 1,3,4,-тиадиазола и 1,3,4-тиадиа-золо 3,2-а.-пиримидина// Докт. дисс. в форме научного доклада, -Москва, 1993. - 50 с.
6. Осимов Д. М,, Шукуров С. Е , Насыров PL Ы Синтез и прев-ращенияб-замещенных 2-амино-1, 3,4-тиадиазолов// ¡-Региональное совещание по химическим реактивам республик Средней Азии и Казахстана. Тез. докл. Душанбе. - 1985.-С. 258.
7. Осимов Д. Ы , Шакуров С. Е , Насыров И. Е , Захаров К. С. Сикico a-JirvrjJjLxrjüdхtux f-, dftíj'inL/ ±, xxiaДааоилиа ti riJÍ лриЛо-оиДпст./ г
8. Докл. АНТадж.ССР. 1987.- Т. 30. - N 7.- С. 437-440.
9. Щукуров С. Е, Касыров И. II, Сеймов Д. М. , Захаров К. С., Мирзобаев Г. А. Синтез 1,3-диоксоланкабьаматов 1,3-тиазола и 1,3,4-ткадиазолов// Докл. АН Тадж. ССР. 1987.- т. 30. - N 10.-С. 85£~о55.
10. Щг^уров С. Е 5 Гулйн А. В., Сеймов Д. II, Насыров И. М., Айдаров К, X. Синтез и нейрофармакологическая активность 1,3-диоксоланкарбаматов// Хйм. -фарм. журн. 1991.- N 10.- С. 29-31.
11. Щукуров С. Е , Осимов Д. м, , Максимова А. Н. Синтез и пути использования в органической химии новых замещенных 2-амино-1, 3,4-тиадиазолов// Наг^но-технкческое совещание по химическим реактивам. Тез. докл. и стенд, сообщ. Уфа. - 1986. - С. 163.
12. О Агтгятггтътгптт ^ Р Т>тя ттт. >/л ттп1Т1 о Т> Ф ТЗд 7гт*т/чг> Т> Т> // 1 П— пгг 1и< Н.ПА и. Л^х } 1 ^.ШЭЛ'ОПОХ}» I . ) Д. иС 4. < / / 1 V СМ!
13. Всероссийская конф. по химии и техн. органических соединений серы. Тез. докл. ч. I. Казань. - 1995. - С. 193.
14. Сеймов Д. М. Синтез новых М-замещенных 2-амино-1,3,4-тиадиазолов// Республ. научно-практ. конф. молодых ученых и спец. Секция "хим. науки". Тез. докл.- Душанбе, 1989.- С.47.
15. Сеймов д. II, Щгкуров с. Е , Насыров И. II, Захаров К. С.,
16. Пу-.гл-п ггтг'Ч Т.1 и Птхтггппп 1 тппгк тттт.тл """г1— г?— ' ЩИ!» V— Г\1?пг"\— С1Х— 1 /!гпт.г*2
17. А рт *1ПЫг /X« 1.Ь ОНПХСО ^ С-ЛГЛ-'И уШо Л Г ИСхЫ: О и ПЛ., и.! иДА X ю- 102 диазоло 3,2-а.пиркмидйнс>в и их окисление// Докл. АК Тадж. ССР. -1990, т. 33. N 10. - С. 555-669.
18. ТТ Пгтгглтгг-.т-! П ПТ Ппш гтлг-.п Т,? Л" Т1тгттт*тт Л Рл (. и и. ига-Цп Д. ¿чи , ¡Лу уиа и» ш. , А13,ызфи.е я и аи , Н» .13«
19. Циклодегидратация амино тиадиазояов// 3-региональное совещ, респ, Средней Азии и Казахстана по хим. ре акт, Тез. докл. -Ташкент. 1990,- т. 1.- 0.260.
20. Щукуров С. Ш., Каримова М.- Т., Захаров К. С., Насыров 51» М. Реакция 2-амино-1,3,4-тиадиазолов с сероуглеродом// йшия, применение и механизм действия инсектицидов и акарацидов. Тез. докл. -Москва-! —1990. -С. 50.
21. Шукуров С. 1И , Каримова II Т., Басьгров и. II, Захаров К. С., Караханов Р. А. Реакция присоединения акрилонитрила и метилакри-лата к N (5Н-1,3,4-тиадиазол-2-ил) дитиокарбаматам// Изв. РАН Сер. хим. — 1994. — N 4. 0. г49- гдё.
22. Артыкова Д. A. , Шукуров 0. Ш. , Джалолов С. С. , Шарипов Г.
23. Куканиев II А., Щукуров С. UL, Гулин А, Б., Скотникова JL IL , Шарипов Г. Д. Реакция серосодержащих нуклеофилов с 2-бром-7-ме-тил-5-оксо-1,3,4-тиадиазоло 3,2-si пиримидином// Там же.- с.142.
24. Шукуров С. Е , Куканиев II А., Гулин А. Б., Шарипов Г. Д., Насыров II М, Новые замещенные 2-амино (меркапто)-1,3,4тиадиазолов, содержащие фрагмент 7-метил-5-оксо-1,3,4-тиадиазолоС3,2-аЗ пиримидина и их биологическая активность// там же. С. 225.
25. Шукуров С. Е , Куканиев II А., Насыров и. М., Джалолов С. С., Орипов А. О., Измайлов С. Я. Новые реактивы на основе реакции тио-амидов с 2-бром-7-метил-5-оксо-1,3,4-тиадиазоло СЗ,2-аЗ пиримидином// Там же. С, 259.
26. ОС ПТггтл?г>-,,~,г> П ТГТ tfTTTff'-itTT'LÍri Д Arymr ttitmti TT А "ПЧа-п IT.~> ттпТЭ шуr\.,y jjUjd v.». in. , i'.V rvxinil^r-' l'u H. 5 «pi oirt'-íiJa Д. h. , Длуä^iu'diüiJ
27. Тез. докл. конференции профессорско-преподавательского состава сельхозинститута (по итогам каучн. деятельн. за 12-ю пятилетку). Душанбе. - 1991.- С. 51-52.
28. Артьжова Д. А,, Щгкуров С. Ш., Джалолов С. С., Захаров К. С., Насыров PL М Химические превращения 2-гидразино-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидина// 18-ая Конф. по химии и техн. оргакич. сое дин. серы, Тез. докл. ч. 2. Казань. - f 992. - С. 130,
29. ОО t?TTTí"-iTTTirí->n It Л ГТТггт^ттт-./^.п П ТП Ппгттчг\т. If Ш Пттгтт ~-.п ODmriín OVJ. AL-j tVOntiCD flu М. f Ujjrvjuuß U. IU-. ; UOni UD 11 и Iii. — О -.14 JL il'U- 105
30. О-XJIOp- МеТИЛ-и-0КС0- iJX 1 ± f U j -L i'JQ диазоло 3,2-al пиримидинов// Материалы науч. конф. посвящен. 50-летию инстит. химии им. Б. И. Никитина АН Респ. Таджикистан. Tes. докл. Душанбе. - 1995. - С. 48.
31. Куканиев М. А., Шукуров С. Е , Насыров И. II, Захаров К. С. Реакция 2-5ром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидина с серосодержащими нуклеофилами// Докл. АН Тадж. ССР.id г U. 1. и--1 iM xfj. ut^X и а;'±»
32. Шукуров С, Е , Куканиев м. А., Насыров И.II, Захаров
33. К.е., Караханов Р.А. Синтез и превращения 2-(5-амино(меркапто)1.3,4-тиадиазол-тио)-7-мэтил-5-оксо-5К-1,3,4-тиадиазоло С 3,2-а. пиримидинов// Изв. РАН сер. хим.- 1993.- N 11.- С. 1954-1957.
34. Clv/l-'! ШЛ1Г С СЦ 1Л И'"""' ' л*' Ъ? Л »V.atf Т Т.-чЬ'И'чучл« г Сjilyr»Lu uv J: Ь , i-iUrvM lj. с * in.44. , i^aoyiDY a. no. , j^aKi tail и v i\. <->. ,
35. Karakhsnov R. A. Synthesis and transformation of 2-(5-ашпо(гпег-capto)-1,3,4-thiadiazolyl tftio)-7-metyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-201 о 3,2-a. pyrinudines// Russ. Chem. Bull. 1993.- v. 42. - n1..- P. 1871-1874.
36. Артыкова Д, A., Щукуров С, E , Насыров И. M., данлолов С. С., Захаров К. С., Григина И.Е Синтез и бромирование 2-N-замещенных-7-метил-5-оксо-5-Н-1,3,4-гидрозоло3,2-а. пиримидинов// Докл. АН Тадж. ССР. 1990.- т. 33.- N 11.- С. 743-746.
37. Шукуров С. Е , Артыкова д. А., Куканиев II А., Захаров К. С., Насыров И. М., Сеймов Д. М. Реакция 2-амино-7-метил-5-ок-со-5Н-1,3,4,-тиадиазоло 3,2-а. пиримидина с сероуглеродом и алкилирование ее продуктов// Изв. РАЕ Сер. хим. 1994.и о п 1 л7пч/о1
38. Шукуров 0.0., Артыкова Д. A., Джалолв 0. С., Насыров И. II, Захаров К. С. Синтез 2-гидразино-7-мэтил-5-оксо-5К-1}3>4-тиадиазоло3,2-аЗпиримидина и его гидразоны// Язв. ВУЗов хим. и химич. техн.- 1993.- N 5.- С. 39-32.
39. Шукуров С. Е , Артыкова Д. А., Захаров К. С., Куканиев М. А., Оскмов Д. II Синтез и превращения дитиокарбазатов, содержащих фрагмент7.метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло с3}2-аЗ пиримидин-2-ила// Хймия гетероцикл. соедин. 1994. - М 4. - С. 550-552.
40. Шукуров С. Е , Артыкова Д. А., Насыров И. М., Захаров КС., Караханов Р. А., Синтез и реакции Ы-фенил-М'-(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4,-тиадиазоло СЗ,2-аЗ пиркмидин-2-ил) гидразина с бромом//йзе. РАЕ Сер7 хим. 1993.- N 1. - С. 219-20.
41. Шукуров С. E , Куканиев M. A., Насыров ii \L , Захаров к.- ios
42. С., Караханов Р.А. Взаимодействие 2-бром-7-метил-5-оксо-5Р-1,3, 4,-тиадиазоло 3,2-а3 пиримидинас- метилен активными соединениями и кислотный гидролиз его продуктов// Изв. РАЕ Сер. хим.-1ППО М Л Л П 1 ПР?-! QC'I ■1-C7£7U. 14 1 jL. J-»UI idui.
43. Y i IЯ sJ.1 1 I iLM 'i J-<>/i'.
44. AO IITTTr«mnrvn П TTT Tftrrfn тгтхлтч \S Д Una* гг\.-\г5 T<{ JÍ Oo^DVSnTJ V liij r\V jJuri L-. uLL , rv—riiicc i,l. H. , iictufflyUxj íu ши , иало^ис Гь>
45. С., Караханов Р. А. Реакция злектрофильного замещения 2-бром-7-метил-5-оксо-5Р-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидина// Ж. общейтгт*»«г*т» 1 ППО m СО М-1 П I"1 РООП-ОО^Олкипши Асги. i. U--1. injlU. Ь» ¡CUF.U
46. Шукуров С. Е, Куканиев II А., Бободжанов С. М., Сабиров С. С. Синтез 2-амино-5-арил-1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов// Изв. РАН, Сер. хим. 1995. - N 10. -с. 2035-2035.
47. Щукуров С. Е , Куканиев м, д.} Бободжанов Е, 11, Сабиров С. С. Нитрильный синтез производных 1,3,4-тиадиазола и его конденсированных аналогов// 19-ая Всероссийск. конф. по химии и технол. органич. сое дин. серы. Тез. докл. Казань. 1995. - С. 122.
48. Шукуров С. Е , Куканиев II А., Насыров IIМ., Захаров К. С.
49. UnrxiñTiTicrr тгтгмпгч» ггтг,ч"-»у-,Я»т-. TTTr^ п гтт*""1ттггт.»г-.гтг1ттт т\/ / / /' T.fi-iTi AtJ Плпх tío.r\iUfjn s. rjuucr/u'in.ctpuaojfi^ci цггап^ unsuvl снумуим/ / íjooi í-ííí.vrní 1 ППО M С n O O
50. Tf тт r.TQ i.f А ТТТтттг.тттчпт! П ТТТ Т/Оот/«''ГГ*ГГ г-п-!г»тг'ттт».-\гг.-1г»лг<п. «afütTy-i'-i iJ*s. nj ivcuiyiC ui. »-u , iL$ и*. i сй1\ц!П i!i;i3h1Y au LI оцшроьс 4-амино-3-меркапто-5К-1,2,4-триазолами// Хймия гетероцикл.
51. Г-ПО^'Ш 1ПП/1 Ч 1 п Ю^'.ЮО Lüc^ilh. ADBi. Ii X, AUi А('>.
52. Уттлтг» nr.n,-,n,-it'T<(iTi 1 ПП^ M D П < 1 10
53. U'HVUJ.n. L CACpW ЦГАГ-Л. L-UC^tUl. X ¡J 14 U. i.'iL'.
54. Шукуров С. HL , Куканиев IL L Упрощенный синтез 2-алкилтио-бК-5-оксо-5Н-1,3,4, -тиадиазоло С3,2-е. 1,2,3-триазинов// Химия гетероцикл. соединен, 1993.- N 1.1. П ЛПП-Ч.'-П L-. lud iiü.
55. СО ТТТгтг;!гг»-./-.п П ТТТ Рсть'^ттплп 1Г Л U'-'.ni »Л «т.тттггь-.ои u. ¿ф n^j ¿."-О ili. , Г'о7 Л-глйгй Л. iiJcnui uriniere
56. ODCO' -ткя1 О /1 m riTft ■"» п тгп ГО /l — V-Л Л О .1 гпт*.-1 тгттп1^ П f t Т^" "DAtTi\ Ol% А i'l\J А , й., AJJlilCloUjlO L U, 1 l-'J i , j А И'ЗДяСЬОи Jiijn/ / iiO£3. A «AI.n.-,n -1 НПО M 4 П 001 -О-'ЗО
57. CjJ. AiMlYl. АЗ i/o. И A. U» fj-JA (C'-Ji^.г. ily rVy Iii , üj rbCthhbb м. , iudul арпиий aj. ivu , ^aÜJrlf-'uB
58. С. С. Новый вариант дитиокарбазатного метода синтеза- но несимметричных дитиозфиров 2,5-димэркапто-1,3,4-тиадиазола// Яшия гетероцикл. соедин. 1993. - N 8. - С. 1145-1146.
59. Шукуров С. IÍL j Куканиев Lía. Новый способ синтеза 2-аьшо-5Р-тио-1,3,4-тиадиазолоЕ// Ж. органпч, химии. 1993.m OQ KT 1 1 П ООО1?-«50*30
60. J.» ►-•О. М la. f^df-y I (L>v!£JU.
61. Щукуров С. IÍL, Куканиев II А., Бобогарибов Б. М., Сабиров С. С. Взаимодействие-ме тил-5-оксо-2 -тиоцианати- 5Н-1 ¡ 3} 4—тиадиазоло 3,2-аЗ пиримидина с тиосешисарбаэидом// гетероцикл. соедин. -1994.- N 1.- С. 138-139.
62. Шукуров С. IIL, Куканиев IL А. Вариант синтеза 2Н-тио-б-фенилимидазо с 2,1-ЬЗ 1,3,4-тиадиазолов// химия
63. T\£iTTT»lT — 10П.1 И О П /!O-l ,1 О-? i dc'i.'Ut^vjrwJl. оиУ/ЦпЬ. J-Do-a« t*í vj. V-'. ifji *¡I(CÍ--,
64. Tsuji T. Synsesis of tv/o amidine derivatives by the1 ioiicici itojK i crcii-'L- luí i ил <-) diiil ни yyí iiilluiiicthione and their conversion into 5H-l,3,4~thiadiazolo /3, а/pyriínidin-5-üiies // Cneiti. РПагТн. Bull. —19;'4.
65. Uli fuf--. 14. fij. 1 . x *±(C.
66. Tsuji T., Otsuka i. SyntPrises anu reactions of M-ami— nothiouracil and thiadiazolo /3,2-а/ pyrimidinones // Chain Pharm. Bull. -1978. -Vol. 25. ~ll 9. -P. 27552757.
67. Заявка 2114129 Великобритания ЫКИ С07Д513/04, А61К31/- Ill
68. И CSC . Substituted 1,3,4-Ша31а2о1о/3,2-а/ рун-nudines and process for their preparation / Gianfsde-rico D. , Carlo P., Ada В. -РЕ M -1934, -4. 2. ~7 О 133 TL
69. Заявка 52-118494 Япония КЯ 15E1 С07Д513/04, Заявл. 15. 03.75. -II 51-34388. Производные тиадказоло/3,2-а/пи-римидина / Мазкава К. , Шдзумицу С. -РЕ ГШм. -1878,тт „ 1 п on
70. Заявка 64-6254 Яйон ИЯ, lv'Ii L>ï С07Д277/40, 30. 03,
71. МКЙ aGI КЧЗ/ 54, Заявл. i S. 03, 87. N.
72. CTíOPICl ГТту-.т-тп n,-iTr?Tf Trv rU.< O .1 n*twn n rn /O <-i /гттягчг« /т*тгт*тт-5-оыа в качестве фунгицидов для садоводства /Yuiko Т. Yoshiyuki
73. ГЧ. , Diiiíilüí iix'U ivi. , iabumitsu S., Yasuo S. 1. РЖ mi -1989. i 0 401 IL
74. ГЛК f-l'.; аЛ; 2Г!л1 л. лг,/) П 1 Л^Т »V4 J IV, i Я ; VA— Я'» TA -1 t лч / /DttlvL'ji ui iiausd^uxu anu u-i lOiiUxupyi xiiixuxn uci 1 / / uUi.
75. П'ллт Слл Тпл'.г, Г.7 Л М -1 -i D COI O-OQI
76. Ollcrili. kJViO. JGiJCili. i.ET'/*i. »ÜX. Г , 14. XX. 1 . (vUlÜ fvui I .
77. TO ТТ'-^.-vTjrn ЛКСКЛРч ПГТ1Л IfL'T.f ПГ^та О/1 TTTJT.T СЛ/1/ОП1 Th¡-/ l>. iicucnx 'iOfwU'iU VJUÎM 1VUI»X Wl X1:tu XÜUX U'i-i.' bull Xlllazolo/3,E-a/ /1. £,3/-triazolo/4,5-d/ pynniidine ai'id
78. X , •>, Ol ix OU X QùUXU / Ujhi О/ Lx XClsii'-iXU U/ругi nu dine deri1. VaoiVeS /1. Surriiro I,1. Nono j. . iairiOt"'su M. , Shunro А. РЖ химия -1988. -Ч. 2. -1 0 134П 79. Куканиев 11 А., Шукуров С. Е , Артккова Д. А. Реакция 6
79. Ull, АЦУ SXJ yuzi Ъ. Ш. ; Д1.уЛС1ПЛ1СС iii, ti, } JtlsiwEli-'UrJ л» IVi. , ^flViWiUJiUb
80. Т1 i f \ IJTrryrm<-^ П ТИ РаП'Т.^у ЯГfyf l\Ci.riMS-xi ii'i. ¿i. Í1SJ rvv í-'vJli LLL. nci'w n:JJL/.d iíU ¿Л.
81. Лггягплз г f rrn дпплпп v rrz-sr-ii /лтг.' "7— í íabik tí— ntjnr, CIX- Л О /|тг)Г5uhrflCODi Í1CI Üoriubt? AüÜüfíW Aíidi I ü'^XXiJs. Ür.bU üii 4 AJU®
82. Да^аоиЛис o, iC си ¿шр/дде^хша. / ¿ í.\j.c»a tí^Jü.—■ nnvjtl rwJnai'rpeацш*¡гюевященой памяти академика Нуманова >1 У. (тезисы докладов), Душанбе 1994Г, с. 72.
83. Заявка 2755615 ФРГ, КЛ С07Д513/04, С 07 Д 285/12, Заггтз V Í 4 1 Tlrvme,тTTtti* тгт»ттллтлт»'\ тгттгг/"\гтт»гг т» Т7С —лз^ъ^дсЬпок t¿j-''- л. лс, s¿„i. ; ^írji i Abu n.
84. РЖ mu. -1980. -4. 2, -9 0 171 IL
85. Santagati A-, Santagati M., Russe- F., Rons is vail S. Condensed heterocycles containing the pyrinudine nucleus // J. Heterocyclic Cftem. -1988. -Vol. 3. -P. 949 -953.
86. Q7 I «ил« P С Тлгч/чклРР Ц T П(1л1 -¡л л-Р
87. U'/. i^cidcr.1 5> i i ) jL>rrii'-/i i'Ji i G. ji uyi-'liU о j j lUciiaoii i t-ii j Ui2.amino -1,3,4-Uadis20le with 1,3-dicarbonyl compounds // J. Heterocyclic Cher;;. -1977. -Vol. 13. -N.0 n on-! ОПО1.-. I ■ luOJL luC^U1«
88. Heydenhaub D., jaenecke G., Voigt H., Hofniann F. Synthese von 7H-1,3,4-thiadiazolo/3}S-a/pyrUnidinen// Z. Chew. -1973. -Vol. 18. -N. 2. -P. 66-6?.
89. Tsuji T. Synthesis and Reaction of l,3,4-Thiadiaz.olo3,2-a.pyrimidinone Derivatives // J. Heterocyclic Chem.-1991.-V.
90. Куканиев M.A. Щукров с. HL Осимов Д. М. Артыкова Д. А.
91. З&мические превращения 2Р-5-имино-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло С 3,2-аЗпиримидина. // Материалы научной конференции, посвя-щеной памяти академика Нуманова И. У. (тезисы докладов),7Г"чпзггЛл 1 ПГ) л п пп ¿У üiönuo f О.
92. Шукров С. III, Куканиев М, А., Нуров У. Синтез новой гетероциклической системы 9-öKco-l,3,4-тиадиазолоЕ3,2-а.пиридино- 115
93. С 3, 2-е. пиримидины. // 19-ая Есеросийская конференция по химии и технологии органических соединений серы. Тез. Докл. -Казань. -1995. -Т. 1,-С. 121.
94. ПО ТТптгчгтп СП00/10П СГгт.щТ™'"'' (ЧгтгхплЛ гтг; тттгтт.лттг.т.-г rrv"»rujr'->'r>ritT
95. Tsuji T. Synthesis and Reaction of l,3,4-Thiadia20l0C3,2-a.pyrimidinone Derivatives // j. Heterocyclic Chem. -1991.-v. 28, -N2. -P. 489-492.
96. Куканиев ll А. Синтез поликонденсирование производние 1,3,4-тиадиазола.// Докл. АН РТ 1996, N. 1,2., с. 59-73,
97. Шукуров С. Ш,, Куканиев М, А., Насыров М, К.
98. Синтез производных новой гетероциклической системы 9-оксо-1,3,4-тиадиазолоЕ3,2-аЗпиримидиноЕ3,2-е.пиримидина. // "Теоретические и прикладные проблемы химии". Тез, докл. Душанбе. -1995. -С, 37.
99. QO Т7"П гп 0 цгп 1 001 07^ А О ППП Т> ОП ПГ» ОП? ГЧ.ттг ОД Пгггчппв B't. liciierii ( ii •> ^•L'UA . UUi Ul . Ul 1 Д-ШЛ. i-.'t, WIULUUполучения производных 1,3,4-тиадиазоло/З,2-а/пиримидин-5-она или их фармацефтически приемлемых солей /
100. ТТлгчтг*-. И ГТ'-' n n v г\ rt rr Xi' А —".ПО1? Т?тГ''П О /1p,O^JtiCí ,ц. 5 ii=tuL.cvüüi J. i-i хы , J. X ïinuriii i-U A.CÜM. AJÍÜJI.
101. Qfl Qnrjr-.T-Ci 0-1 -i .!-! on "D.-v гггяг,ч,~,Р.'пг.тт<-1ттт.ггт IfL'Trt ПГ)Г/7T¡Z-1 О /П,! AR-í ТГО-1 / эв. odrí .orvd, í^ia. í.d апил joiua uvi ¿V-J-IU-v Ut ¡ riUiiifji.'
102. Ш1 T7->m,-,rtrp /рос /■ПГПЛ гГС?Тл ПГ^ТТ^ О / А Л Г. tlL'T.T А /ОС-1 X. IJOiCni 'ÎUbUHJ иш ISAlUM. jUI /l'Jio/ 1"=U AlLUM fjÜJ. i i SA
103. O'! M CR-O'ÏOR 'Î TTr'j'Vî-irj.'-iTTTTt 'а fr.T.fnrrr.T>-iri,-n т-пттгг-nTív^
104. V'« , iii'iaB A. , vej , ML'1-i.ciAasfïci Л. Гй /uu/i.
105. Ч пги тт О О п по гт J.C7CX. -1. I-J О OU A As
106. ПЛ Ом.члл С ; Л ллдЬ r.¿ Ппул i,-:А ДaUí. i^uaj'j i . , b-'dilua.sci'-'a -H. , «jeu iocigdu i itb , udl uau A. ,
107. С Л f. ; -г лV f. Ct rv'-.'b ; T-.r'\
108. A A Ullli-'ClUvJA C? J. , i-U'.l A l^'w.'J^CSO iVi. jyilU ICOiD OA 1U lCUs-, 1 лл.'-í 1 * "л -y-, j--. f- ; V г *r' f Kí /чучл-í-V-; л.'! í Л r"* i-- т 7-v. гл; ri-; ■*
109. UUAUgiuüi JJi upe: I.-1CÛ Ui Ы Ii СГ1 1U u l 11 СЛА A CliOU AUfc-'У 1 AltíAUiliC
110. A^i^fiii.^ / i T '-^Г' П'-л;,.-- il Oí-, ил 1 f.'^ -M
111. Ucí i шыУса i ¡ tiUi « j « ivjiU. biiwtn xcuu. <üii i£,a. in.0 a -i i ni -jolúa 1 . J.AD lf-í~.>1ПС l fas! i ^ V l'itw"!« ТГ Нлллп M С ТЬ^лН^члТлгяНллчлТ i« iUÜ. 1,'ÏJUl U» 14t , ГчипЮА Ь ) ИИ Oil 14. JJ. i)li»JiQCUlL'£,UllidíjUA 111
112. UC1 1 mi.lVCD< 1 dit f wyilLlEÛiû Ui fe. di у А/ ülxr.y A F-, О
113. Я; híí/ÍVtA-CtJ.'i О /! f Ь i лХ ; лггл 1 л О— V-чf 1 i v-* --лл 1 ;
114. UliiyuiL' un 1 jUj-í Lin cLi X tí¿.LiJ,- f- j ') Lv Liuina^'Jiii! и Olivaft Tv-H ; J-VK-, T nh,-,r.¡ ПГ.-П О VT P C П.^ О; i i tux си i j. uiiviiu a a i U, и. ii. и. i . / i и / xu.
115. ПК с.--. 1 ^ Г Г q Л Л D П; РЧЛ С Л Стхии. tjuiiiira.il i . Os j палею, i-i. л. и. , jisaiaci uau— j> M. uyuыиою ui aüí.aLiLül'Cu i пуш илу un ijUji liiíduícüuíu
116. О О—л *v ; ,-ï : r.rí -"> к» Î" 4 ; 'V-- Г: г'. к, ■{• 4 г. \ iсУруА iliiiUiil и Unua ;(A-ii dii<-iUl pciucrü alLüiliijiuüл1 tí аклта1лг,;л П'?С СО <11xa, A M-'L-lVluy / / 1 1 КЗА 1I&Í.-A îr. A£MU. ILÍii ■")• 14. ix.гз с1 « I АО /AU.
117. Ч. ГУ? Oi-il и С- l-4-л-, Я Мл,-г«.-, ! □ r -.w .-¡--v-j.r. О /(iU/. 1 SUA 11. , JILL'T 1-». J MCCiüC; A il. jl ilil UCULiO > , A X } О ,•1-1,; лЛ; л /О гл; »-1лллй лчл
118. ZjÄJiiJi» IM XU. U íí^ii j- í-'Ji^J ) ^i'ii lirti-'^' А , •) j 'i AijO
119. ППП TT С Ol (Л O-i TT 1. SL-. fui U UA lb
120. ПО î.'il T .t M ft TI -Ui 1Я.-Ч V.«» \í С PI-JW С Т Г'л.-,'! Т ЛiUöi W- tïini А У ItJ. Ml , ¡A .«i. U. } 1-4A j-ti-'AC-t. i t ¿j, f lUlal A 14
121. Synthesis of some hetenerocyoles of phariT^oeutical in
122. Ubi ¡ / i i icsj. i'trviíie AÏUI'. Ï UA. •»•U. Я. -i. i . ¿uu.im П-^Т)'!'-' P'î.l ïï-t ^nc аггл.ттгл-г 1ÍIÍT.T Ti /ПП a^jrrt-. TT г,л пп
123. Okabe Т., Taniguchi Е., Maekav.'a К. Biological aotiviti of 1,3,4-thiadiazolo/3,2-a/pyrirnidines /7 j. Fao. Agr. Kyushu Univ. -1975. -Vol, 19. -N. 2-3. -P. 91-102.
124. Maekava K., Takeya R. Control of seedling growth by pseudopurme and ругimidine derivatives // j. Fao, Kyushu UniV, -1977. -Vol. 21 -N. 1 -P. 99-105,
125. Патент 204199 ГДР, 1Ш A01 N43/90, Заявл, 19.02.82. N. 3275207. Гербицид / Korst Н. . Dietrich Н. , Guenter J. Werner К. и др. -РЖ Хим. -1984. -Ч. 2, 16 0 417 IL
126. Патент 222487 ГДР МКИ A01N43/90, Заявл. 2.03.84 N. 2604823. Гербицидный препарат / Mittel Н., Claus-Rudiger К., Dietrich Н., Gunter j., Marion H. -РЖ Хим.1.ПОР, -TT С Л Г\ /НО гт1. JLi3uU< П. fw. \J Ii»
127. Патент 226757 ГДР, МКИ A00N43/82, Заявл. 12.09.84, N, 2672255. Альгецидные препараты / Сlaus-Rudider К., Dietrich «Ч., Gunter J. , Hain on H. -РЖ Хим, -1986. -Ч.
128. N. 52-52878. Производные тиадиазолопиримидин-5-она и гермициды для садоводства и сельского хозяйства на их основе / Юкио Т., Иосиюки К., Санъитиро Ы , Набумицу С Ясуо С. -РЖ Хим. -1989. -Ч. 2. 11 0 402 П.
129. Заявка 53-45285 Япония , МКй С07Д513/04, Производные 5Н-1,3,4-тиадиазоло/3,2-а/ пиримидин-5-она и гермициды для сельского хозяйства / Юкио Т., Ясуитиро Ц., Иосию-КИ JL -РЖ Хш, -Ч, 2, 13 0 400 Л
130. Патент 4855054 США, мки A01N43/54, С07Д417/02. Производные 5Н-1,3,4-тиадиазоло /3,2-а/ пкримидин-5-она и фунгицидные составы на их содержание / Tokunaga Y., Kojima Y., Maeuo S. , Sav/ai H. , Saso Y. -РЖ Хим. -1991.4. 2. 7 0 384 П.
131. Siiiko M , Nakatsu S., Kiyose T., Iniada K. Structure of 2-ethylsulfony1-7-methyl -5H-1,3,4-thiadiasolG/3,2-а/ pyriwi d i n-5-one // Acta. Cryst. -1984, -Vol. 40. -N5. -P. 1078-1080.
132. Заявка 52-113494 Япония FJI 16Е1 С07Д513/04, Заявл. 15.тг?р. V ГТ1 >Т> О С О ТТ!ЛГ\7Х1-. nr-.rrrit Г."-. СТ ГЧ.-j TTTT'-.-I Л Tin /О «п /'-ITS'—
133. I u. j1!, u'j. iiyJaanU^nc-l— x iid^ijcvouJxU.-'>, sC. w ни
134. Vf* JT»T,-.»7T.n / If'-, T--C; XT a !• ТТГ". Г TV iT,TT*i' Г". —PIT "Wjfw -! 070
135. Р*1вшД*ш& / «ааоЛсаягй xu , ика^цо j aaiuj l«« Га. ^fiti! ли/ u.
136. TT О "1 СП 4« &,< -У: и Uluxl.1 «ЗЛ CttiU-л Hi Р* V С* л » DMA
137. XXiL,. JUlhU iii. , X di ¡X UVi IX X-.« 5 blcSfSC-rf&btt i\. j XjL'J 1'iii xi и ix L'l ь lullof cellular respiration by 1,3,4-thiadiazolo /3,2-а/ pyrirnidir.es /V Agric. Biol. Chem. -1979. -Vol. 43. -Ni I 4.1 I Oiui.
138. См-. l-л Xi Тлп;«;,,^; ГГ 1. f Ci-л U HaHA APwjultsu wu , xcailxguuiix i^. , ividcмяо IL , uuU ivts wau'jfc ui
139. К! Л г-t nM- l-,/\,-> 4 ,-> ; i\bi lл л +- И< г 1 О л +• И ; ^¡/i 4 --v гг/ч 1 л. /О — »\ /
140. Kimm byiiuucaio х iililux uxuii iJy Ac- ji ыишю:,и1и a»'
141. Длч-м A D; л1 HVi.jtn И ПОП л Л мpyl xifixuxildci if Agx XU. LJiUls Ulldill. i3L'Ui »ui. t'.t< yiс a i nio.-i nom1. U. 1 . iCAvU XSfcli
142. XCt. ijUlr>.<j ни , ¡¡ауоЫпиа ^j. , идмиаи и» lid xui iai ixy
143. Ьл^г.'лли i- л v.лт г-Ь л-У лт?^ л л-г*' 'I О / , ; .-лЛ кuetnccii t ic; oi'iuui>ico axiu uybuvJAiu их i. у J -S. iiiidUia
144. Л /О O-n i'n<m;-,H; f A .v-v, ■; г- П; 1 niv, ^v, —'i ПО*3y,fj С1/ b-'yi ll!!xUiil3ia / i-i^X XU. SJXUX. Uli.-liU Л D'Jf.1. U. К. ХЛ. S . tusi fjUSU.
145. OO Onrtr,T.a 9П1 ОПОО TiPr -*TT ПП'УТТШ *Э /П/ Л P.1 tf ОЧ /СПС On. и<злх>гка f^/ xiCdvjiL, ¿'П , xu'i L'Ui ^Jlu.' yij ¡л их хь их / иШ) uaявл. 24.03.77. Лекарстзеккые составы, содер?шп51еся в них новые гетероциклические соединения и способ их
146. ГТГ-, ттгггтдгт»тт с; A,vfir,i и --D-ET "I'r.-w Q7Q -IT Г> -ОП Г.ilUJiy Mfcnjrxn / iJICgl 1 XC?U Ij. ;Jli ^^'ii:!!. ir / C; "b fcU u139.
147. Патент 272859 ГДР, MKK C09B44/08, Спосо? получения
148. D ЛЪО M «I Q -i -i Tf u* 14« i, i» A AI.1. NSC 677189O1.I \V1. CH2C1
149. DRUG SYNTHESIS AND CHEMISTRY BRANCH, DTP, DCT, NCI1. NSC NUMBER LIST
150. Dr. S. S. Shukurov VI Nikitifi Chem. Inst. Dushanbe 734063 Tajikstan
151. Transmittal Letter or Collection Date: 01/26/951. Supplier Compound ID:1. NSC Number: 677189-J
152. Molecular Formula: C7 H6 CI N3 0 S
153. Acquired for Testing Against: AIDS and Cancer677189 -J/0-1/37 Experiment ID: 9504MD31 Source:ate: April 4,1995 Review Date: May 9,1995
154. Pending Action by the NCI for this experiment1. X None
155. Repeat testing in the Primary Screen
156. Refer to Biological Evaluation Committee
157. Currently under Review by Biological Evaluation Committee1. Comments
158. National Cancer Institute Developmental Therapeutics Program In-Vitro Testing Results
159. C: 677189-J/0-1/37 Experiment ID: 9504MD31 Test Type: 8 Units: Molarport Date: May 9, 1995 Test Date: April 4,1995 QNS: MC:
160. MI: Stain Reagent: Dual-Pass SSPL: OFKP1.glO
161. Time Mean Optical Densitiesanel/Cell Line Zero Ctrl -Í S.O -7.0 6.0 5.0 4.0ukemia
162. CCRF-CEM 0, .301 0. 942 0. , 93 5 0. 969 0 . 904 0 .560 0 .224
163. HL-60(TB) 0. .437 1. 4 92 1. ,509 1. 5 62 1 .496 1 .327 0 .172
164. K-562 0, .183 0. 903 0. , 946 0. 910 0 . 909 0 .819 0 .065
165. MOLT-4 0, .451 1. 466 1. , 514 1. 426 1 .399 1 .033 0 .248
166. RPMI-6226 0. .463 1. 316 1. ,333 1. 340 1 .268 0 .906 0 .362
167. SR 0. .354 1. 204 1. ,270 1. 287 1 .272 0 .840 0 .341n-Small Cell Lung Cancer
168. A54 9/ATCC 0, .318 1. 5 92 1. , 533 1. 509 1 .539 1 .381 0 .096
169. EKVX 0. .626 1. 074 1. ,048 1. 094 1 .107 1 .021 0 .187
170. HOP-62 0. .607 1. 297 1. 272 1. 297 1 .388 1 .207 0 .262
171. HOP-92 0. .875 1. 319 1. . 364 1. 348 1 .347 1 .161 0 .188
172. NCI-H226 0, .584 0. 939 0. , 954 0. 950 0 . 984 0 .825 0 .251
173. NCI-H23 0. .528 1. 153 1. 143 1. 250 1 .246 1 .211 0 .248
174. NCI-H322M 0. .476 0. 780 0. 804 0. 806 0 .847 0 .765 0 .014
175. NCX-H460 0, .242 1. 077 1. ,075 1. 081 1 .102 0 .717 0 . 087
176. NCI-H522 0. .779 252 1. ,274 1. 255 1 .198 0 .953 0 .112lon Cancer
177. COLO 205 0. .490 1. 593 1. 684 1. 690 1 .781 1 .636 0 .029
178. HCC-299S 0, .508 0. 956 0. 953 0. 919 0 . 886 0 ,890 0 . 062
179. HCT-116 0, .207 1. 333 1. ,350 1. 316 1 .295 0 .943 -0 . 007
180. HCT-15 0. .359 1. 308 1. ,403 1. 385 1 .360 1 .043 0 .020
181. HT29 0. .220 0. 805 0. 791 0. 865 0 .671 0 .672 0 . 039
182. KM12 0. .488 1. 721 1. 696 1. 721 1 .715 1 .247 0 .1015W 62 0 0. .226 1. 167 1. ,199 1. 202 1 .267 0 .949 0 . 0971. Cancer
183. SF-268 0. ,440 1. 192 1. ,184 1. 224 1 .174 1 .005 0 .216
184. SF-295 0. .599 1. 727 1. ,696 1. 732 1 .814 1 .626 0 .281
185. SF-539 0, .804 1. 615 1. ,894 1. 862 1 .938 1 .835 0 .086
186. SNB-19 0, .517 1. 383 1. ,383 1. 387 1 .400 1 .171 0 .247
187. SNB-7 5 0, ,700 1. 157 1. ,116 1. 094 1 .074 0 .946 0 .252
188. U251 0. .299 1. 039 1. ,095 1. 055 1 . 009 0 .530 0 . 090lanoma
189. X IMVT 0. .225 0. 505 0. , 521 0. 536 0 .478 0 .296 0 .038
190. MALME-3M 0, .535 1. 035 1. ,013 1. 031 1 .033 0 .871 0 . 041
191. Ml 4 0, .436 1. 000 1. ,021 1. 029 1 .025 0 .761 0 . 007
192. SK-MEL-2 0, .54 5 0. 968 1. ,004 0. 901 0 . 894 0 .768 0 .206
193. SK-MEL-26 0. .564 1. 085 1. , 148 1. 061 1 .061 0 .916 0 .107
194. SK-MEL-5 0, .653 1. 707 1. .635 1. 663 1 .604 1 .221 0 . 030
195. UACC-257 0, .830 1. 416 1. ,457 1. 374 1 .359 1 .130 0 .198
196. UACC-62 0, .835 1. 613 1. . 866 1. 855 1 .796 1 .476 0 . 567arian Cancer
197. R-OV1 0, .489 1. 615 1. , 646 1. 537 1 .629 1 .300 0 .221
198. OVCAR-3 0, .716 1. 519 1. , 520 1. 519 1 .526 1 .367 0 . 016
199. OVCAR-4 0, .855 1. 456 1. . 503 1. 499 1 . 518 1 .442 0 .056
200. OVCAR-5 0, .354 0. 900 0. , 921 0. 882 0 .893 0 .797 0 .017
201. OVCAR-6 0, .419 1. 228 1. .224 1. 279 1 .338 1 .099 0 .132
202. SK-OV-3 0, .655, 1. 227 1. , 253 1. 223 1 .245 1 .042 0 .488nal Cancer 786.0 0, .256 0. 970 1. ,026 0. 991 1 .031 0 .801 0 .107
203. ACHN 0 .536 1. ,605 1. .544 1. ,4 67 1 .623 1 .363 0 .007
204. CAKI-1 0 .715 1. ,472 1. .522 1. 510 1 . 520 1 .105 0 .066
205. RXF-393 0, .592 0. 731 0. .720 0. 741 0 .737 0 .639 0 .156
206. SN12C 0. .463 1. 395 1. ,400 1. 378 1 .372 1 .114 0 .192
207. TK-10 1 .038 1. ,459 1, . 396 1. ,471 1 .523 1 .253 0 .106
208. UO-31 0 .643 1. ,761 1, .781 1. .777 1 .730 1 .536 0 . 093ostate Cancer
209. PC-3 0 .552 1. , 608 1. . 551 1. .566 1 . 610 1 .265 0 .138
210. DU-145 0 .429 1. .289 1, .356 1. .312 1 .336 1 .173 0 .191east Cancer
211. MCF7 0 .403 0. , 897 0, . 843 0. , 945 0 .883 0 .758 0 .060
212. MCF7/ADR-RES 0 .783 1. , 674 1, .701 1. ,705 1 . 668 1 .613 0 .442
213. MDA-MB-231/ATCC 0 .515 0. .797 0, .766 0. ,849 0 .659 0 .630 0 .087
214. HS 576T 0 .433 0. .821 0 . 864 0. .637 0 .864 0 .714 0 .327
215. MDA-MB-435 0 .421 0. . 982 1, . 022 1. , 016 0 . 990 0 .793 0 .035
216. MDA-N 0 .422 1. , 233 1, .293 1. ,252 1 .253 1 .026 0 . 025
217. BT-549 0 .761 1. ,304 1, .268 1. ,194 1 .176 0 .916 0 . 076
218. Noo-Small Cell Long Caocer1. CCRF-CEM Q %tVn-S2261. HL-60(TB>1. SR1.g |o of Sample Concentration (Molar)1. K-3624 MOLT-4 .q.- --• 1 V i i1. NC1-H226 # NCVH322&1.g |o of Sample Concentration (Molar)1. EKVX HOP-62A HOP-92 . ,
219. MCF7 0 MCf7/APR-BP.«MDA-MB-2J1/ .à HS J7*T
220. Non-Small Cell Luig Canc<r A549/ATCC EKVX HOP-62 HOP-92 NCI-H226 NCI-H23 NCI-H322M NCI-H460 NCI-H522 Colon Cancer COU) 203 HCC-2998 HCT-116 HCT-15 HT29 KM12 SW-620 CNS Cancer SF-268 SF-295 SP-539 SNB-19 SNB-75 U251
221. Melanoma LOXIMVI MALMH-3M MM
222. DRUG SYNTHESIS AND CHEMISTRY BRANCH, DTP, DCT, NCI1. NSC NUMBER LIST
223. Dr. S. S. Shukurov VI Nikitin Chem. Inst. Dushanbe 734063 Tajikstan
224. Transmittal Letter or Collection Date: 01/26/951. Supplier Compound ID:1. NSC Number: 677190-K
225. Molecular Formula: C7 H5 C12 N3 0 S
226. Acquired for Testing Against: AIDS and Cancer677190-K/0-1/38 Experiment ID: 9504MD31 Source:iDate: April 4, 1995 Review Date: May 9,1995
227. Pending Action by the NCI for this experiment1. X None
228. Repeat testing in the Primary Screen
229. Refer to Biological Evaluation Committee
230. Currently under Review by Biological Evaluation Committee1. Comments
231. C: 677190 -K/ 0-1 /38 Experiment ID: 9504MD31 Test Type: 8 Units: Molarport Date: May 9, 1995 Test Date: April 4, 1995 QNS: MC:
232. MI: Stain Reagent: Dual-Pass SSPL: OFKP1.glO
233. Time Mean Optical Densitiesanel/Cell Line Zero Ctrl -6.0 '.0 -i 6.0 5.0eukemia
234. CCRF-CEM 0. .301 0. 942 1. 007 0. 973 0 .924 0 .380
235. HL-60(TB) 0. .437 1. 4 92 1. 571 1. 612 1 .583 1 .135
236. K-562 0. .183 0. ,903 0. 930 0. 856 0 .896 0 .623
237. MOLT-4 0. .451 1. ,466 1. 552 1. 513 1 .524 0 .799
238. RPMI-8226 0. .463 1. ,316 1. 407 1. 351 1 .280 0 .759
239. SR 0. .354 1. 204 1. 275 1. 267 1 .225 0 .553on-Small Cell Lung Cancer
240. A54 9/ATCC 0. .316 1. 592 1 . 526 1. 4 67 1 .446 1 .346
241. EKVX 0. .626 1. 074 1. 045 1. 020 1 .076 0 .675
242. HOP-62 0. .607 1. 297 1. 258 1. 206 1 .333 1 .277
243. HOP-92 0. .675 1. 319 1 . 362 1. 389 1 .391 1 .002
244. NCI-H226 0. .584 0. 939 0. 966 0. 926 0 . 903 0 .654
245. NCI-H23 0. .528 1. 153 1. 126 1. 113 1 .160 1 .106
246. NCI-H322M 0. .478 0. 780 0. 792 0. 778 0 .788 0 .762
247. NCI-H460 0. .242 1. 077 1. 162 1. 110 1 .145 0 .690
248. NCI-H522 0. .779 1. .25^ 1. 269 1. 200 1 .211 0 .819olon Cancer
249. COLO 205 0. .490 I. 593 1. 529 1. 597 1 . 567 1, .477
250. HCC-2996 0. .508 0. 956 0. 970 1. 081 1 .073 1, .059
251. HCT-116 0. ,207 1. 333 1. 333 1. 261 1 .285 1, .016
252. HCT-15 0. ,359 1. 306 1. 285 1. 264 1 .289 0 .923
253. HT2 9 0. ,22C 0. 805 0. 826 0. 827 0 . 627 0 .618
254. KM12 0. ,488 1. 721 1. 726 1. 596 1 .62 5 1 .250
255. SW-620 0. ,226 1. 167 1. 141 1. 140 1 .136 0 .7171. NS Cancer
256. SF-266 0. .440 1. 192 1. 179 1. 176 1 .158 0 .970
257. SF-295 0. .599 1. 727 1. 791 1. 766 1 .779 1 .616
258. SF-539 0. .804 1. ,815 1. 785 1. 780 1 .736 1 .721
259. SNB-19 0, .517 1. ,363 1. 418 1. 423 1 .375 1 .261
260. SNB-7 5 0. .700 1. ,157 1. 126 1. 136 1 .115 0 .954
261. U251 0. .299 1. 039 1. 016 0. 999 1 .012 0 .574elanoma
262. X IMVI 0. .225 0. 505 0. 505 0. 487 0 .433 0 .199
263. MALME-3M 0. .535 1. 035 1. 034 1. 027 0 .995 0 .822
264. Ml 4 0. .436 1. ,000 1. 040 1. 018 1 . 004 0 .785
265. SK-MEL-2 0, .545 0. ,966 0 . 961 0. 946 0 .953 0 .780
266. SK-MEL-26 0, .564 1. ,085 1. 117 1. 085 1 .082 0 .909
267. SK-MEL-5 0, .653 1, ,707 1. 665 1. 531 1 . 541 1 .029
268. UACC-257 0, .830 1. .416 1. 350 1. 353 1 .359 1 .192
269. UACC-62 0, .635 1. .813 1. 827 1. ,794 1 .763 1 .495ovarian Cancer
270. R-OV1 0 .469 1. .615 1. 637 1. .635 1 .644 1 .323
271. OVCAK-3 0, .716 1. , 519 1. 513 1. 4 93 1 . 527 1 .421
272. OVCAR-4 0. .855 1. ,456 1. 432 1. 426 1 . 421 1 .366
273. OVCAR-5 0, .354 0. , 900 0. 862 0. 881 0 . 913 0 .802
274. OVCAR-8 0, .419 1. .226 1. 273 1. 164 1 .215 0 . 993
275. SK-OV-3 0, .655 1. .227 1. 202 1. 223 1 .310 1 .106enal Cancer 786.0 0. .256 0. .970 0. 942 0. 963 0 . 912 0 .641
276. ACHN 0, .536 1. .605 1. 593 1. 574 1 .603 1 .461
277. CAKI-1 0 .715 1. .472 1. 430 1. ,357 1 .467 1 .150
278. RXF-393 0 .592 0, .731 0. ,713 0. ,709 0 .789 0 .596
279. SN12C 0 .463 1. .395 1. ,389 1. ,410 1 .395 1 .056
280. TK-10 1 .036 1. .459 1. ,472 1. ,436 1 .469 1 .317
281. UO-31 0 .843 1, .761 1. .616 1. ,722 1 .766 1 .546róstate Cancer
282. PC-3 0 .552 1. .608 1. 557 1. 598 1 .616 1 .235
283. DU-145 0 .429 1. .289 1. ,266 1. ,267 1 .265 1 .1991.east Cancer
284. MCF7 0 .403 0. .897 0. ,727 0. ,686 0 . 613 0 .567
285. MCF7/ADR-RES 0 .783 1. .674 1. ,659 1. ,639 1 . 635 1 .511
286. MDA-ME-231/ATCC 0 .515 0, .797 0. ,774 0. .812 0 .660 0 .831
287. HE 578T 0 .433 0, . 621 0, .854 0. .626 0 .613 0 .766
288. MDA-MB-435 0 .421 0, . 982 1. . 022 0. . 976 0 . 929 0 .601
289. MDA-N 0 .422 1, .233 1. .218 1, .221 1 .184 0 .896
290. BT-549 0 .761 1 .304 1. . 238 1, .220 1 .147 0 .665
291. National Cancer Institute Developmental Therapeutics Program Dose Response Curves NSC: 677190-K/0-1/38 SSPL: 0FKP Exp. ID: 9504MD31
292. HOP-92 . 0 . k NCI-H460 m.1.X1MVI SK-MEL-281.g |o of Sample Concentration (Molar)1. MALME-3M«M14A SK-MEH .Q .
293. SK MEL3 UACC-257 UACC-621. Prostate Cancer' ' —t-- |\
