Реакции O- и N-алкилирования фенолов, спиртов и аминов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом и цианурхлоридом тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005001650

ТИМОФЕЕВА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА

РЕАКЦИИ О- И А^АЛКИЛИРОВАНИЯ ФЕНОЛОВ, СПИРТОВ И АМИНОВ 4-ХЛОРМЕТИЛ-1,3-ДИОКСОЛАНОМ И ЦИАНУРХЛОРИДОМ

1

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 О НОЯ 2011

Уфа-2011

005001650

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Уфимская государственная академи экономики и сервиса»

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Злотский Семен Соломонович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук Кузнецов Валерий Владимирович

кандидат химических наук, доцент Султанова Римма Марсельевна

Ведущая организация ФГБОУ ВПО «Ярославский

государственный университет им. П.Г. Демидова»

Защита состоится «23» ноября 2011 года в /У^часов на заседании совета п защите докторских и кандидатских диссертаций Д.212.289.01 при ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» по адресу: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1.

н

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Автореферат разослан «2/» октября 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Сыркин А.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

В последние годы пристальное внимание исследователей привлекают производные 1,3-диоксациклоалканов. Особый интерес вызывает функционализация хлорметилпроизводных 1,3-диоксоланов, которые легко могут быть синтезированы на основе доступного нефтехимического сырья (эпихлоргидрин, альдегиды и кетоны). Полученные на основе хлорметил-1,3-диоксоланов полупродукты и реагенты обладают ценными свойствами и находят широкое применение в различных областях науки и техники. Однако известные сведения о функционализации 4-хлорметилметил-1,3-диоксоланов не раскрывают всех возможностей использования данных соединений в органическом синтезе, в производстве практически ценных веществ.

Исходя из этого, изучение взаимодействия хлорсодержащих 1,3-диоксациклоалканов с одно- и двухосновными фенолами и спиртами, а так же аминами с целью усовершенствования методов селективного получения соответствующих гетероциклов является актуальной задачей и представляет научный и практический интерес.

Т1ель работы: Разработка и усовершенствование методов функционализации 4-хлорметилметил-1,3-диоксолана и цианурхлорида в замещенные гетероатомные структуры О- и ЛГ-алкилированием фенолов, спиртов и аминов.

В рамках данной диссертационной работы были определены следующие наиболее важные задачи:

— изучение реакции О-алкилирования фенолов и спиртов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом и определение относительной реакционной способности исходных реагентов с другими хлорметилсодержащими циклическими соединениями;

— исследование синтеза азотсодержащих соединений реакцией ЛГ-алкилирования аминов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом ицианурхлоридом;

— изучение возможности интенсификации процессов О- и ТУ-алкилирования использованием микроволнового излучения (2450 МГц);

— исследование антиоксидантных свойств синтезированных моноэфиров пирокатехина, содержащих циклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты, в жидкофазном радикально-цепном окислении органических соединений;

— определение биологической активности полученных соединений.

Научная новпзпа

Разработаны методы получения простых эфиров и аминов, содержащих гетероциклический фрагмент. О- и Л'-алкилированием фенолов, спиртов и аминов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом в условиях термического нагрева и микроволнового излучения (МВИ), отличающиеся от описанных синтезов, высокими выходами и селективностью образования целевых замещенных 1,3-диоксоланов.

Впервые осуществлен синтез карбо- и гетероциклических аминопроизводных 1,3,5-триазинов взаимодействием хлор-стш-триазинов со вторичными аминами, содержащими 1,3-диоксолановый и

гем-дихлорциклопропановый фрагменты.

Получены количественные характеристики антиоксидантной способности синтезированных моноэфиров пирокатехинов, содержащих гетеро- и карбоциклический фрагменты, в модельной системе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана.

Практическая ценность работы:

Определена гербицидная активность эфиров, содержащих 1,3-диоксолановый фрагмент; данные соединения прошли испытания в лаборатории препаративных форм и биологических испытаний ГУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством АН РБ».

Проведены расчеты фармакологической активности ряда синтезированных производных 4-хлорметил-1,3-диоксолана с использованием компьютерного прогнозирования (система PASS), которые показали потенциальную биологическую активность веществ.

Апробадия результатов работы

Результаты исследований представлялись на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученных и специалистов «Приоритетные направления современной российской науки глазами молодых ученых» (Рязань, 2009), VII Республиканской студенческой научно-практической конференции «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2010), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья» (Уфа, 2011), VIII Республиканской студенческой научно-практической конференции «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2011), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в

современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), IV Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-Образование-Инновации» (КНР, Санья, 2011) и 1 Республиканской конференции молодых ученых «Химия в интересах человека» (Уфа, 2011).

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 11 печатных работ, из которых 4 статьи в журналах перечня ВАК, и тезисы 7 докладов в материалах научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Материал работы изложен на 111 страницах машинописного текста, содержит 18 таблиц, 3 рисунка. Список литературы включает 102 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Реакции О-алкилирования фенолов и спиртов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом

В настоящей работе1 были проведены синтезы простых эфиров на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана 1 и замещенных фенолов 2-6, бензилового 7 и аллилового 8 спиртов в условиях межфазного катализа.

Схема 1

1 2-8 9 - 15

И = РЬ (2,9), 4-С1РИ (3,10), 2-Ме-Р1) (4,11), 4-г-Ви-РЬ (5,12),2,4-«-Ви-Р11 (6,13), Вп-(7,14), СН2СНСН2 (8,15).

В результате исследований найдены оптимальные условия проведения процесса: продолжительность, температура, количество и тип катализатора (табл. 1).

Оказалось, что взаимодействие 4-хлорметил-1,3-диоксолана 1 с фенолами 2-6 приводит к образованию эфиров 9-15 с высокими выходами (более 90%) за 4 ч при 70-80°С в системе диметилсульфоксид (ДМСО) / тв. ЫаОН / катамин АБ2

1 Конверсия исходных веществ, выходы образовавшихся продуктов и селективность реакции рассчитывались по результатам ГЖХ анализа с использованием внутреннего стандарта.

2 Катамин АБ - смесь алкилдиметилбензиламмоний хлоридов, где алкил - смесь нормальных алкильных радикалов Сш-С|8 или С^-Си.

(табл. 1). При О-алкилировании бензилового 7 и аллилового 8 спиртов хорошие выходы достигаются за 6 ч при получении соединения 14 и за 8 ч при синтезе эфира 15 соответственно.

Таблица 1

Взаимодействие фенолов и спиртов с 4-хлорметил-1,3-диоксоланом

Мольное соотношение: ^Тещ, - А : В : №ОН : катамин АБ = 0.009 : 0.01 : 0.0006 , 3.7 мл ДМСО, Т = 70-80°С; МВИ - А : В : ШОН : катамин АБ = 0.009 : 0.01 : 0.0006 , 3.7 ил ДМСО, 230 Вт.

Реагенты Условия Время Продукты Выход,

А В реакции реакции, ч %

Терм. 4 90

о 2 МВИ 0.1 95

ггон Терм. 4 Ро 95

МВИ 0.1 1 1 ! ■ ' III 98

ГУ" Терм. 4 95

о-л МВИ 0.1 и 95

Терм. 4 о-л 80

1 X X МВИ 0.1 X X 90

ггон Терм. 4 О-Л 92

МВИ 0.1 95

Терм. 6 О С/ 14 82

7 МВИ 0.1 90

Терм. 8 80

МВИ 0.1 88

Интенсификация процесса О-алкилирования фенолов 2-6 и спиртов 7,8 микроволновым излучением (МВИ) позволяет сократить продолжительность реакции при получении целевых зфиров 9-15 (табл. 1).

Методом конкурентных реакций исследовано взаимодействие 4-хлорметил-1,3-диоксолана 1, эпихлоргидрина 16 и 2-хлорметил-гел*-дихлорциклопропана 17 с фенолом. Относительную реакционную способность хлорметилпроизводных 1, 16 и 17 по отношению к фенолам 4,5 определяли по накоплению конечных продуктов реакции (конверсия исходных веществ не превышала 30%) путем прибавления смеси хлорметилпроизводных 1,16 и 17 к феноляту (табл. 2).

Установлено, что 4-хлорметил-1,3-диоксолан 1 уступает по активности эпихлоргидрину 16 в 3-4 раза и 1,1-дихлор-2-хлорметил-циююпропану 17 в 13 раз, что согласуется проведенной относительной реакционной способности хлорметилпроизводных гем-дихлорциклопропана 17 и оксоциклопропана 16 по отношению к фенолам (табл. 2).

Таблица 2

Относительная активность хлорметилпронзводных 1, 16 и 17 в реакции с фенолом и на/м-хлорфенолом

Мольное соотношение: А : В : 1,16,17 : НаОН : катамин АБ = 0.01 :0.01 : 0.003 : 0.04 : 0.00009, 10 мл ДМСО, Т- 50...60°С, т = 2ч

Реагенты Продукты Относительная активность А/В

А в

,0 16 О-д «чАЛ гт'4^ 18 О-Л О" 4/1

с 1 17 О-Л С1 СЛ0, 13/1

с 1 Гп О „ 3/1

,0 о-Л 1 5 20 О-Л ю 3/1

1 Гп С1 ГГ^* а-^/ 20 2,5/1

Аналогичным образом изучена относительная реакционная способность фенолов и спиртов 2,5-8 при взаимодействии с 4-хлорметил-1,3-диоксоланом 1 (табл. 3).

Таблица 3

Относительная активность фенолов 2,5,6 и сииртов7,8 в реакции с 4-хлорметил-1,3-диоксоланом 1

Мольное соотношение: А : В : 1 : ЫаОН : катамин АБ = 0.01 : 0.01 : 0.003 : 0.04 : 0.00009, 10 мл ДМСО,

Т= 50...60°С, т = 2 ч

Реагенты Продукты Относительная активность А/В

А В

а" 2 7 0-\ От , ГГ^О ЧУ ° 14 3,5/1

СГ°Н 7 8 3/1

а" 2 1 I 5 О-Л с , о—\ «.в»'- ^ 12 2,5/1

-О" 5 (-Во^А-Ви 6 О-Л о 1 0 XX о-Л X I 2,5/1

Активность бензилового спирта 7 в реакции с 4-хлорметил-1,3-диоксланом 1 в 3,5 раза уступает фенолу 2 и во столько же раз превосходит аллиловый спирт 8. Реакционная способность фенолов определяется положением заместителя по отношению к гидроксильной группе. Так, экспериментальные данные показывают, что 4-трет-бутилфенол 5 в 2,5 раза менее активен, чем фенол 2 и 2,4-ди-да/эет-бутилфенол 6. (табл.3).

Взаимодействие пирокатехина 22, его производных 23,24 и салицилового спирта 25 с хлорметилпроизводным 1,3-диоксоланом 1 приводит к образованию моно- 26, 27а,б, 28а,б и 29а,б и диэфиров 30-32 (схема 4). Установлено, что селективность образования продуктов реакции определяется строением исходных соединений и условиями проведения процесса (табл. 1).

Схема 2

0г~\

27-296

=Яг = Н, и = 0 (22,26,29) а, = Н, Я2=(-Ви, п= 0 (23, 27а, 276, 31) Я, = = <-Ви, п = 0 (24, 28а, 286,32) II, = Н, Я2 = Н, 11 - 1 (25, 29а, 296, 33)

Обнаружено, что в реакции О-алкилирования 4-тредаг-бутил-пирокатехина 22 с хлорметилпроизводным 1 влияние алкильного заместителя в мета-положении к гидроксильной группе на селективность процесса минимально, вследствие чего, образование возможных эфиров 27а,б происходит в равных количествах, трет-Еутильный заместитель в орто-попожвиии к ОН-группе способствует доминированию моноэфира 28а в смеси продуктов 28а+28б. Следует отметить, что моноэфир 29а - единственный продукт реакции салицилового спирта 25 и 4-хлорметил-1,3-диоксолана 1, поскольку, в двухосновном спирте фенольный гидроксил более чем на порядок активнее бензильного. Использование МВИ позволяет на порядок сократить продолжительность реакции (табл. 4).

Таблица 4

Взаимодействие пирокатехвпов 22-24 и салицилового спирта 25 с 4-хлорметил-1,3-ДИоксоланом 1

Мольное соотношение: Терм. - 22-25 : 1 : NaOH : ТЭБАХ = 0.1:0.12:0.25:0.0001, 50 мл ДМСО, т= 75_8()°С- МВИ- 22-25 :1 : NaOH : ТЭБАХ = 0.1:0.12:0.25:0.0001, 50 мл ДМСО, 230 Вт.

Реагенты Условия реакции Время Продукты Выход, % (А:Б:В)

А 1 Б В

о-А 4U 1 OL 22 Терм. 8 Ч^-ОН 26 ^»"-уЛ, 30 93 (17:1)

МВИ 0.2 95 (5 :1)

,-в^-ОС-он 23 Терм. 6 о-л l-Ou^4' ОН 27а пг о—/ 276 о-л r-Bu-^^O-^Y^O 0-J 31 87 (4:4:1)

МВИ 0.2 90 (2:2:1)

/-ви 24 Терм. 4 о-л /-bu 28а I-Bu 286 /-Bu О-Л 32 85 (15:1:1)

МВИ 0,1 96 (16:1:2)

ОС" 25 Терм. 14 ггон '' 29а ОСПО 296 Р-\ ^»•Yo 33 64 (20 : 1)

МВИ 0.2 90 (30 :1)

На примере реакции пирокатехина 21 с хлорметилпроизводным 1 изучено влияние соотношения реагентов, условий проведения процесса (растворитель, температура) и МВИ (табл. 5).

Таблица 5

Взаимодействие пирокатехина 21 с 4-хлорметил-1,3-диоксоланом 1

Мольное соотношение: 22 : 1 : №ОН : ТЭБАХ = 0.01 : 0.01 : 0.02: 0.0001, 3.8 мл ДМСО, Т = 75-80°С

Соотношение Температура Время Выход, %

реагентов 22:1 реакции, °С реакции,ч 26 30

2:1 75-80 4 95 -

65-70 80 5

1:1 75-80 о 88 8

МВИ* 0.2 80 15

0.4** 79 5

75-80 1 12 80 16

1:3 МВИ* 0.5 40 57

" 10 мл ДМФА, 0.02 (2.76 г) К2С03

В ходе проведенных исследований установлено, что в системе МЛГ-диметилформамид (ДМФА) / тв. К2С03 в присутствии триэтилбензиламмония хлористого (ТЭБАХ) образование продуктов 26 и 30 происходит только при

использовании МВИ, при термическом нагреве реакция не протекает. В системе ДМСО / тв. N3011 / ТЭБАХ реакция образования эфиров 26 и 30 происходит при 65-85°С за 4-12 ч и в условиях МВИ за 0.2-0.4 ч. Отмечено, что повышение температуры не оказывает значительного влияния на конверсию исходных соединений. Так, при увеличении нагрева до 75-80°С выход эфира 26 возрастает с 80 до 88%. К тому же, повышение концентрации хлорзамещенного циклоацеталя 1 в системе способствует увеличению образования диэфира 30, применение МВИ позволяет повысить выход дизамещенного продукта 30 примерно до 57% (табл.5).

Таким образом, были синтезированы простые эфиры на основе 4-хлорметил-1,3-диоксолана и замещенных одно- и двухосновных фенолов, а так же спиртов. Изучена относительная реакционная способность исходных реагентов в реакции О-алкилирования фенолов и спиртов хлорметилсодержшцими циклическими соединениями. Отмечена эффективность интенсификации МВИ в синтезе простых эфиров, содержащих гетероциклический фрагмент.

2 Реакции Л'-алкилирования аминов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом и цианурхлоридом

Известно, что амины, содержащие гетероциклический фрагмент, широко используются в органическом синтезе и находят применение в различных областях науки и техники. Нами изучено взаимодействие 4-хлорметил-1,3-диоксолана 1 с первичными и вторичными аминами 33-38 в условиях межфазного катализа (схема 3).

»1 о-\ и I

кч То | о

Схема 3

ЛН * к/ -»- N

К2' К2'

33-38 1 39"44

Л1 = н-С4Н, (33,39,45), н-С5Н„ (34,40,46), Вп- (35,41), С2Н5 (42);

Я2 = Н (39-41), С2Н5 (42). "-С4Н9 (46,47) + Л2 = -(-СН2СН2ОСН1СН2-)- (43);^+ Я2 = -(-СН2-),- (44)

Обнаружено, что амины 33-38 с приемлемыми выходами замещают галоген в гетероцикле 1 с образованием соответствующих аминоацеталей 39-44 (табл. 6).

Известно, что гетероциклический хлорид 1 в реакции с первичными аминами малоактивен и выход целевых аминов 39-44 при проведении реакции в условиях межфазного катализа за 6 ч не превышает 50% (табл. 6). Стимулирование процесса МВИ позволяет сократить продолжительность

процесса до 0.5 ч, а также повысить выход аминов 39-44 до 80-92%.

Таблица 6

Зависимость выхода аминов 39-44 от условий их получения

Мольное соотношение: 1еш - А : 1: тв.КОН : ТФЭФИ = 0.08 : 0.05: 0.12 : 0.005, 20 мл ДМСО, Т= 70 80°С; MBU - А : I: тв.КОН : ТФЭФИ = 0.08: 0.05:0.12: 0.005, 20 мл ДМСО, 230 Вт

Реагепты Условия реакции Время реакции, ч Продукты Выход, %

А В

о-\ 1 »3C^NH233 Терм. 6 47

МВИ 0.1 80

34 Терм. 6 р-Л CIIj V ^ 40 53

МВИ 0.1 83

^ 35 Терм. 6 kJ 41 58

МВИ 0.1 85

ч3с—ч nh ^ 36 Терм. 6 H3C-}JC° н,с-/ 42 32

МВИ 0.1 90

гг 37 Терм. 6 О-д 35

МВИ 0.1 92

0Н38 Терм. 6 СХЛ/0« 32

МВИ 0.1 90

Кроме того, интенсификация микроволнового излучения в реакции вторичных аминов 38 и 39 с н-бугилхлоридом 45 позволяет получить третичные аминоацетали 46 и 47 с выходом 90%, тогда как при нагревании выход аминов составляет примерно 20% за 12 ч (схема 4, табл. 7).

Схема 4

с4н» о-^ч

J, I

^.N^J^y0* C4H9-CI-► Rr

39,40 45 46,47

R, =«-С4Н,,(39Х «-С5Н,,(40)

Зависимость выхода аминов 46 и 47 от условий их получения

Мольное соотношение: Хщм - А : 1 : тв.КОН : ТФЭФИ = 0.08 : 0.05: 0.12 : 0.005, 20 мл ДМСО, Г= 70-80 "С- МВИ - А : 1 : тв.КОН : ТФЭФИ = 0.08 : 0.05: 0.12 : 0.005, 20 мл ДМСО, 230 Вт

Реагенты Условия реакции Время реакции, ч Продукты Выход,V»

А В

сн, 45 39 Терм. 12 „с 20

МВИ 0.5 90

о-\ HjC ^ 40 Терм. 12 hjc о—/ 47 21

МВИ 0.5 90

Как известно, цианурхлорид 48 и другие хлор-аш-триазины широко используются в синтезе биологически активных веществ, присадок и различных малотоннажных продуктов с широким спектром полезного действия.

С целью получения гетеро- и карбоциклических аминопроизводных 1,3,5-триазинов в реакцию с цианурхлоридом 48 и 2,4-дихлор-6-морфолино-1,3,5-триазином 49 были вовлечены вторичные амины, содержащие 1,3-диоксолановый 39,40 и геи-дихлорциклопропановый 50 фрагменты. В результате получены соответствующие моно- и дизамещенные аминопроизводные 51-59 (схема 5).

Схема 5

х

X

iAN cAAci

48,49

NH

N^ N

AV

N11'

N^N

N л A

KS' M N

40,41,50

51-55

56-58

X = С1 (48,51-53,56-58 ); (49,54,55);

С1

о-Л, Ьа

ч <

Я1» ™> (40,41,51,52,54, 56,57); (50,52,55, 58); Я2 = Вп (41, 50, 51, 53,54,56,57); н-С5Н„ (40,52,57)

Образование моноаминопроизводных цианурхлорида 51-55 происходит с выходом 85-91% за 4 ч при 90-95°С в безводном 1,4-диоксане3 (табл. 8). В то время как, проведение реакции по известной методике в водном растворе 1,4-диоксана не приводит к замещению хлора в триазине 48.

Таблица 8

Взаимодействие хлор-сгш-триазинов 48 и 49 со вторичными аминами 40,41 и 50

Мольное соотношение: 48,49 :40,41,50 = 0.007 моль : 0. 007 ноль, 20 мл 1,4-диоксана, Т = 85,..90°С, 2 ч

Исходные соединения Соот-с реаг-в Продукты Выход, % (С:Д)

А Б С Д

1 2 3 4 5

а aANAcl 48 о-Л 41 1 : 1 С1 Ан Bu о—/ 5i 73

1 :2 С1 AN cAAN^Y^O Bn o^J л el ÍAN C/Y'A'STN» V^o Bn Bn o—/ 55 86 (1:8)

3 Во всех случаях в качестве акцептора хлороводорода применяется водный раствор щелочи.

Продолжение таблицы 8

1 2 3 1 4 5

а 48 о-Л № С5Н„- 40 1 : 1 С| сЛЛ«^ с,н„ о—/ 52 (91)

1 :2 а с5Нн о-_/ 52 С| Л N ^О с^и с,нп о^У 57 85 (1 : 16)

в.,- 50 1 : 1 а сЛЛГу « а 53 80

1 :2 С1 сг'ЧАк^-, к X С1 С153 С1 С1 а а С1 58 85 (1 :16)

С1 ^к-'ЧАа 49 о-Л 1 о ЫН ---- 41 1 : 1 а О^ Яп 0^/ 54 48

N11 в.,- V 50 1 :1 а О - х а с| 55 63

В аналогичных условиях были получены дизамещенные триазины 56-58 с выходом 75-80% при изменении эквимолекулярного соотношения вторичный амин: цианурхлорид от 1 : 1 до 2 : 1 (табл. 8). Взаимодействие вторичных аминов 41 и 50 с 2,4-дихлор-6-морфолино-1,3,5-триазином 49 приводит к образованию соответствующих аминопроизводных 54 и 55 с выходом 48% и 63% (табл. 8). Следует отметить, что полного замещения атомов хлора в триазинах 48,49 не происходит.

Строение полученных аминозамещенных триазинов подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'Н и 13С и хромато-масс-спектрометрией.

Анализ ЯМР 'Н соединения 51 показывает, что транс-расположенные протоны Н1 в и Н5б по отношению к протону С4Н-группе диоксоланового цикла имеют химический сдвиг (ХС) в области 3.50 м.д и 3.56 м.д. в виде дублет-дублетов с константами спин-спинового взаимодействия (КССВ) 2■/[• = 14.4 Гц,

= 8.4 Гц, = 8.1 Гц и = 5.7 Гц. 1/ис-Расположенные протоны Н а и Нга к С4Н протону наблюдаются с ХС 3.80 м.д и 3.88 м.д. (КССВ,= 14.4 Гц, 274 = 8.4 Гц, Ьгьа = 3.1 Гц 3У5а4 = 6.2 Гц). Протон С4Н-группы циклоацегаля формирует сигнал в виде четырех дублетов в области 4.36 м.д. с КССВ = 8.1 Гц, = 3.1 Гц, 3/5а.4 = 6.2 Гц, 3У564 =5.7 Гц. Сигналы атомов СН2-группы второго атома циклоацеталя образуют интенсивные синглеты с ХС 4.85 м.д. и 5.06 м.д. Бензильной группе в спектре соответствуют сигналы: два дублета с ХС 4.70 м.д. и 5.30 м.д. (КССВ 2У = 15.4 Гц) метиленовых протонов, а так же мулмиплет в интервале 7.20—7.40 м.д. ароматического кольца. Аналогичным образом, определены структуры соединений 52,54,56 и 57.

В спектре ЯМР 'Н соединения 53 протон циклопропанового кольца С3Н-группы имеет ХС 1.90 м.д. в виде четырех дублетов с КССВ 3.Л-за= 10.7 Гц, 3У2-зб = 7.6 Гц, 3У2. 1'а = 7.7 Гц, 3У2-гб = 5.8 Гц. Протоны СН2-группы, связанной с атомом азота, характеризуются наличием дублет-дублетного сигнала с ХС 3.50 м.д. (КССВ: Ь= 14.6 Гц, 3./2-га = 7.7 Гц) для СгНа и 4.00 м.д. (2/= 14.7 Гц, 3У2. н, = 5.8 Гц) - для СгНб соответственно. Как и в соединении 50, бензильной группе принадлежат два дублета с ХС 4.80 м.д. и 5.30 м.д. (КССВ 2У= 15.4 Гц), соответствующие сигналам СН2-группы, и мультиплет в интервале 7.20-7.40 м.д. протонов ароматического кольца. Аналогичным образом, определены структуры соединений 55 и 58.

Особенностью спектров ЯМР 13С синтезированных соединений 51-58 является характерное присутствие сигналов триазинового кольца в слабом поле спектра. Сигналы с ХС 165.49 (51), 164.9 (52),165.42 (53), 164.54 (54), 165.42 (55), 164.9 (57), 165.09. (58), 165.39 и 165.61 м.д. (56) соответствуют углеродам, образующим С-М-связи с аминозаместителями, 170.33 (52), 170.59 (53), 170.74 (54), 170.59 (55), 167.7 (56), 170.16 (57), 170.33 (58), 170.32 и 170.49 (51) м.д. — атомам углерода триазинового цикла с С-С1 —связью.

При изучении масс-спектров синтезированных соединений 51-58 обнаружена низкая интенсивность молекулярных ионов («1%). Под действием электронного удара молекулекулярный ион аминопроизводных триазина образует интенсивные ионы аминозаместителей, которые подвергаются дальнейшему распаду. Максимальную интенсивность имеет ион с т/г=91 (100%) для соединений 51, 53-56 и 58, т/г=85 (100%) — 52 и 57, 54 — т/г=51 и 55 — ти/2=84. Содержание ионов, соответствующих наличию триазинового кольца, в спектре не превышает 10% для 51-53 и 5% - 54-58.

3 Изучение антиоксндантной активности синтезированных

моноэфиров пнрокатехинов, содержащих в гетеро- и карбоцнклнчеекнй

фрагменты

Антиокислительная способность4 синтезированных моноэфиров пирокатехина 26, 27а+27б, 28а, а так же 2-[(2,2-дихлородилопропил)метокси]фенола 59 и /юра-креюпа 60 определена в модельной системе инициированного окисления 1,4-диоксана, которое в изученных условиях (60°С, инициатор - АИБН, Щ=5.3-10"8 моль-(л с)"1) протекает по радикально-цепному механизму с квадратичным обрывом цепи (схема 6):

Схема 6

АИБН к' > г" ян Я' 0)

Я' +02 к! -> ЯОг' (1)

1Ю2' + ЕШ к2 -> ЯООН + Я* (2)

Я02' + ГЮ2" молекулярные , 5

(б)'

продукты

Введение в окисляющийся субстрат фенолов приводит к снижению скорости поглощения кислорода, вследствие появления дополнительного канала расходования пероксильных радикалов по реакции:

Схема 7

Юг'+ЫН > ЯООН + 1п" (7)

1п' + К02" _> неактивные продукты (8)

С ростом концентрации моноэфиров 26, 27а+27б, 28а, 59 и 60 наблюдается снижение скорости поглощения кислорода (рис. 1,2, табл. 9). Следует так же отметить, что все исследуемые соединения — слабые ингибиторы, лишь снижающие скорость процесса, поскольку на кинетических кривых периоды индукции отсутствуют.

Для определения количественной оценки эффективности ингибирования используется уравнение:

= щ-к'- нКи'оУ' =/ку[ 1пЩ0-{2к6-щ)-'и (I)

где Т7 - параметр ингибирующего действия; м>о и уу - начальные скорости поглощения кислорода в отсутствие и в присутствие ингибитора, соответственно,

4 Автор выражает глубокую признательность д.х.н. Сафиуллину Р Л и к.х.н. Якуловой Л.Р. за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы.

5 Нумерация реакций производится согласно традиционной схеме жидкофазного окисления углеводородов.

моль-(л-с)"1; [1пН]0 - начальная концентрация фенола, моль-л" ; 2кб и,Д'? - константы скорости обрыва цепи окисления по реакции рекомбинации пероксидных радикалов 1,4-диоксана и на молекулах ингибитора, соответственно, л-(моль'с)"1;/- стехиометрический коэффициент ингибирования.

Рис. 1 Кинетические кривые поглощения кислорода при окислении 1,4-диоксана без ингибитора и присутствии 26, 59 и 60 (60°С, [1пН] = 1 *10"3 моль/л"1).

Рис. 2 Кинетические кривые поглощения кислорода при окислении 1,4-диоксана без ингибитора и в присутствии 27а+27б и 28а (60°С, [1пН] =1x10° моль/л'1).

Таблица 9

Зависимость начальной скорости инициированного окисления 1,4-диоксана и параметра (Р) от концентрации 26, 27а+27б, 28а, 59 и 60

0^= 5.3x10"" моль л^с'1, [АИБН] = 6.2x10'2 моль/л"', 333 К растворитель - хлорбензол

Ингибитор [1пН]х104 моль/л 1Го2х107 моль л"'с"1 Г /к^щ-4

0.0 8.5 0

о-л 1.7 6.5 0.7

5.0 5.4 1.2

ОСон 10.0 4.2 1.9 1.7±0.1

он 26 20.0 2.3 4.6

35.0 1.8 6.5

50.0 1.1 15.3

0.0 8.8 0.0

а™ С1 С1 5.0 7.4 0.5

10.0 15.0 20.0 5.8 5.3 5.0 1.1 1.4 1.5 0.6±0.01

59 30.0 4.3 1.9

40.0 4.1 2.1

50.0 3.5 2.7

о-л 0.0 7.8 0

1.7 6.3 0.6

2.5 5.8 0.8 2.0±0.1

5.0 4.1 1.8

10.0 3.2 2.6

15.0 2.3 4.3

27а+27б 20.0 1.3 9.8

0.0 8.4 0

О-л 1.0 1.7 6.9 6.2 0.6 0.8

2.5 4.0 5.6 4.2 1.0 1.9 3.9±0.2

28а 6.0 10.0 3.1 1.7 3.3 7.1

20.0 1.1 15.0

0.0 8.5 0.0

2.5 7.1 0.5

5.0 6.0 0.9

60 10.0 15.0 4.4 3.4 1.8 2.7 1.2±0.02

20.0 3.1 3.1

25.0 2.1 5.2

30.0 2.0 5.7

На рис. 1 представлена типичная зависимость параметра F от концентрации фенолов 26, 27а+27б, 28а, 59 и 60. Наблюдаемая удовлетворительная линейная зависимость позволяет количественно оценить антирадикальную эффективность исследованных соединений Д7Д/2й7. Константы скорости (/£7) для изученных соединений рассчитаны в предположении, что 2кб = Ю9 л-моль"1'с"'(табл. 8).

[1пН], моль/л

0,0000 0,0002 0,0004 0,0006 0,0008 0,0010

[1пН], моль/л

Рис. 3 Типичная зависимость скорости инициированного окисления 1,4-диоксана и параметра от концентрации ингибитора 28а (60°С, Щ= 5.3хЮ"8 моль л"'с')

Анализ кинетических параметров скорости инициированного окисления 1,4-диоксана в присутствии моноэфиров 59 и 26 (табл. 9) показывает, что экранирование ОН-группы карбо- или гетероциклическим фрагментом в орто-положении приводит к снижению скорости поглощения кислорода при концентрации [1пН] > 2х1СГ3. Антиоксидантная активность моноэфира 25 незначительно превышает пара-крезол 60, а для соединения 59 - гораздо ниже (табл. 9).

Появление т/хгот-бутильного заместителя в пара- и л/ета-положении фенола (смесь 27а+27б) усиливает ингибирование окислительного процесса. Полученные экспериментальные результаты показывают, что значительное понижение скорости поглощения кислорода в присутствии моноэфирной смеси 27а+27б происходит при концентрации [1пН]>1хЮ~3 моль/л"1. мрет-Бутильный заместитель в орто-положении соединения 28а способствует подавлению скорости окисления при [1пН] > 6x10 4 моль/л"1 (табл. 9).

Таким образом, кинетические исследования антиоксидантной активности моноэфиров пирокатехина 26, 27а+27б, 28а, 59 в модельной системе радикально-

цепного окисления 1,4-диоксана показано, что синтезированные соединения обладают умеренной ингибирующей активностью. Среди изученных наилучшим антиоксидантом является 2,4-ди-/и/;ет-бутил-6-( 1,3-диоксолан-4-нлметокси)-фенол 28а (//с7 = (3.9±0.2) хЮ"4 л-моль^-с"1), самым слабым моноэфир с циклопропановым фрагментом 59 с константной ингибирования (0.6±0.2)х10^ л моль"'-с"1.

4 Некоторые области применения синтезированных соединений 4.1 Гербицидная активность

В лаборатории препаративных форм и биологических испытаний ГУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством АН РБ» проведена оценка возможности использования некоторых 4-арилоксиксиметнл-1,3-диоксоланов 9-12, 26, 27а+27б в качестве гербицидов на проростках двудольных (подсолнечник) и однодольных (пшеница) растений (табл. 10).

Таблица 10

Результаты первичного скрининга алкосиметил-1,3-диоксоланов

Кои Пшеница Кон ценр ация ДВ, мг/л Подсолнечник

цен Длина побега Масса побега Масса побега Длина побега

Препарат рац 11 я среди. ингиби среди, ингиби среди, ингиби среди, ингиб

ДВ, мм р% г р% мм р% г ир%

мг/л

Контроль — 81.9 - 0.103 - - 70.9 — 0.277 —

9 50 87.1 15.8 0.083 24.5 5 76.0 +1.2 0.292 1.2

100 65.7 36.5 0.062 43.6 10 64.8 13.7 0.169 30.8

11 50 42.2 50.4 0.036 64.0 5 69.5 20.5 0.247 10.8

100 29.2 65.8 0.025 75.0 10 70.1 19.8 0.260 6.1

12 50 26.1 69.4 0.024 76.0 5 47.5 45.7 0.24 13.4

100 18.2 78.7 0.018 82.0 10 38.2 56.3 0.203 26.7

26 50 73.1 10.7 "005 73.1 5 76.5 + 7.9 0.252 9.0

100 63.3 22.7 0.05 63.3 10 64.6 8.9 0.234 15.5

27а+27б 50 66.9 18.3 0.067 35.0 5 62.7 11.6 0.227 18.0

100 542 33.8 0.053 48.5 10 56.7 20.0 0.213 23.0

Октапон 50 32.6 60.2 0,038 63.1 5 23.5 66.8 0.180 35.0

20% д.в -Эталон 100 26.3 67.9 0,037 64.1 10 17.3 75.6 0.136 50.9

В результате проведенных исследований обнаружено, что (табл. 10) на пшенице препараты 9-12 по эффективности превосходят «Октапон-экстра», использованного в качестве эталона, на подсолнечнике соединения проявляют умеренную гербицидную активность. Отмечается ростосгимулирующая активность образца 26 на двудольных растениях (ингибирование со знаком плюс), что может представлять интерес его применения в качестве регулятора роста растений.

4.2 Прогноз фармакологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы PAAS

В рамках поиска возможного применения синтезированных соединений осуществлен виртуальный скрининг некоторых синтезированных соединений с помощью компьютерной программы Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS), которая разработана в НИИ биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН и способна прогнозировать фармакологические эффекты и механизмы действия на основе структурной формулы химического соединения.

Таблица 11

Прогнозируемая фармакологическая активность соединений согласно PASS

Прогнозируемая активность Вероятность, Pa / Pi

Соединение

9 10 11 14 15 26 28a 51 52 53 54 55

Ро1у(3-hydroxybutyrate) depolymerase inhibitor 0.775 0.522 0.541 0.821 0.701 0.737 0.647 - - - - -

Membrane integrity agonist 0.847 0.870 0.796 0.727 0.528 0.865 0.803 - - - - -

Pulmonary hypertension treatment 0.827 0.705 0.714 0.722 0.571 0.804 0.675 - - - - -

Antineoplastic 0.740 0.677 0.638 0.581 0.530 0.736 0.514 - - - - -

Cytoprotectant 0.690 0.585 0.657 0.629 0.587 0.690 0.627 - - - - -

Transcription factor inhibitor 0.525 - 0.712 0.722 0.779 0.724 0.812 0.831 0.819 0.851 0.774 0.776

Dopamine D4 agonist 0.716 0.814

Cyclic AMP agonist 0.585 0.614 0.625 0.575 0.600

Tumour necrosis factor alpha antagonist - - - - - - - 0.620 0.611 0.649 0.527 0.645

Прогноз биологической активности был проведен для разных групп соединений (простые эфиры 9-15, 25 и 27а, аминопроизводные 1,3,5-триазинов 50-52), содержащих в своем составе карбо- и гетероциклические фрагменты (табл. 11). Для всех изученных соединений предсказано появление того или иного вида фармакологической активности с вероятностью более 0.5.

Расчетный скрининг показывает, что практически все соединения способны к ингибиторованшо фактора транскрипции. Арилоксипроизводные 1,3-диоксолана 9-15, 25 и 27а могут выступать в роли ингибиторов действия полимераз и антагонизм проницаемости мембран, а так же обладать противоопухолевыми и цитозащитными эффектами. Аминопроизводные цианурхлорида 50-53 способны антагонизму циклического АМФ и альфа-фактора некроза опухоли. К тому же, соединения 51 и 52 могут обладать эффектом антагонизма нейрогормона дофамина D4 с вероятностью 0.716 и 0.814 соответственно.

ВЫВОДЫ

1. Исследован синтез 4-алкоксиметил-1,3-диоксоланов на основе циклического формаля эпихлоргидрина и соответствующего спирта (фенола) в условиях межфазного катализа. Показано, что микроволновое излучение на порядок ускоряет процесс О-алкилирования фенолов и спиртов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом и целевые соединения образуются за 0.1-0.5 ч с выходом 90%, тогда как при термическом нагреве продолжительность реакции составляет 4-8 ч.

2. Определена относительная реакционная способность хлорметилпроизводных, фенолов и спиртов в реакции О-алкилировапия. 4-Хлорметил-1,3-диоксолан в 3-4 раза уступает по активности эпихлоргидрину и на порядок 1,1-дихлор-2-хлорметил-циклопропану. Фенол в 3,5 раза активнее бензилового спирта, который во столько же раз - аллилового спирта. Алкильный заместитель в пара-положенин уменьшает активность фенола, а в оршо-положении - усиливает.

3. Обнаружено, что в результате взаимодействия пирокатехинов с 4-хлорметил-1,3-диоксоланом образуются соответствующие моно- и диэфиры, селективность образования зависит от молярного соотношения реагентов и условий проведения процесса. Интенсификация микроволновым излучением сокращает время реакции на порядок, при увеличении концентрации 4-хлорметил-1,3-диоксолана выход циклоацетального диэфира пирокатехина составляет 57%.

4. При изучении реакции Л-алюширования первичных и вторичных аминов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом показано, что образование соответствующих аминов, происходит с выходами 80-92% с использованием микроволнового излучения за 0.5 ч.

5. Впервые получены моно- и дизамещенные аминопроизводные 1,3,5-триазина, содержащие карбо- и гетероциклический фрагменты на основе синтезированных вторичных аминов. Установлено, что замещение хлора на аминогруппу с

полифункциональными фрагментами в цианурхлориде происходит в безводном 1,4-диоксане, при эквимолекулярном соотношении реагентов образуются монопроизводные, при увеличении - только соответствующие дизамещенные хлор-сши-триазины, образование тризамещенных аминопроизводных не наблюдается.

6. Оценена антиокислительная активность моноэфиров пирокатехинов, содержащих карбо- и гетероциклический фрагменты, в модельной системе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана. Показано, что синтезированные соединения проявляют ингибирующую активность, среди изученных соединений наилучшую — 2,4-ди-/ире»1-бутил-6-(1,3-диоксолан-4-илметокси)фенол (fk7 = (3.9±0.2)х104 лмоль-1-c-l).

7. Проведенный анализ гербицидной активности на пшенице синтезированных 4-арилоксиксиметил-1,3-диоксоланов показал, что в ряду изученных соединений высокое подавление роста растений оказывает 4-(2-метилфеноксиметшт)-1,3-диоксолан и 4-(4-т/)ет-бутилфенокси)метил-1,3-диоксолан. На подсолнечнике отмечается росгостимулирующий эффект 2-(1,3-Диоксолан-4-илметокси)фенола.

Основное содержание работы изложепо в следующих публикациях:

1. Богомазова A.A., Тимофеева С.А., Злотский С.С. Взаимодействие пирокатехина с 1,2,3-три-галогенпропанами // Известия вузов. Химия и химическая технология. - 2010. - Т. 53 - вып. 12 - С. 8-11

2. Тимофеева С.А., Злотский С.С., Грудников И.Б., Юмакаева Ю.М.. О-алкилирование фенолов и спиртов некоторыми карбо- и гетероциклическими галоидметилпроизводными // Башкирский химический журнал. - 2010. - Т.17. -№. З.-С. 25-29.

3. Казакова А.Н., Тимофеева С.А., Юмакаева Ю.М., Хайруллина А.Ф., Злотский С.С. Синтез аминов, содержащих циклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты // Башкирский химический журнал - 2010. - Т. 17. - №. 4. - С. 19-23

4. Тимофеева С.А., Казакова А.Н., Кутуков Д.И., Юмакаева Ю.М., Хайруллина А.Ф., Парамонов Е.А., Злотский С.С. Масс-спектры аминоацеталей и амино-гем-дихлорциклопропанов // Башкир ский химический журнал - 2010. - Т. 18. - №. 1. — С. 13-18

5. Богомазова A.A., Тимофеева С.А. Взаимодействие пирокатехина с 1,2,3-три-галогенпропанами // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции молодых ученных и специалистов «Приоритетные направления современной российской науки глазами молодых ученых». - Рязань. - 2009. - С. 280-281.

6. Тимофеева С.А., Юмакаева Ю.М. Взаимодействие фенолов и спиртов с 4-хлорметил-1,3-диоксоланом // Тезисы докладов VII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий». - Уфа: УГАЭС. 2010. - С. 124

7. Тимофеева С.А., Раскильдина Г.З., Юмакаева Ю.М., Злотский С.С. Синтез аминов, содержащих 1,3-диоксолановый фрагмент II Тезисы докладов Всероссийской научно-технической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья». - Уфа: 2011. - С. 298-299

8. Тимофеева С.А., Раскильдина Г.З. Использование с 4-хлорметил-1,3-диоксолана в О-алкилировании пирокатехинов и салицилового спирта // Научное и экологическое обеспечение современных технологий. Тезисы докладов VIII Республиканской конференции молодых ученых - Уфа: УГАЭС. 2011. - С. 109

9. Тимофеева С.А., Юмакаева Ю.М. Взаимодействие пирокатехина с 4-хлорметил-1,3-диоксоланом // Тезисы докладов V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире»,- Санкт-Петербург. 2011.— с.458 -459.

10. Тимофеева С.А., Раскильдина Г.З., Юмакаева Ю.М., Богомазова A.A., Злотский С.С. О-алкилирование пирокатехинов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом // Тезисы докладов IV Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество Наука - Образование - Инновации». - КНР. Харбин-Санья. - 2011. - С. 69.

11. Тимофеева С.А., Раскильдина Г.З., Злотский С.С. Влияние микроволнового излучения на синтез простых эфиров, содержащих 1,3-диоксолановый фрагмент // Тезисы докладов I Республиканской конференции молодых ученых «Химия в интересах человека»-Уфа: Принт+. - 2011. - С. 86-87.

Подписано в печать 20.10.2011. Бумага офсетная. Формат 60x84 г/16 Гарнитура «Тайме». Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1. Тираж 100. Заказ 157.

Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета Адрес издательства и типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Синтез простых эфиров на основе производных 1,3-диоксоциклоалканов

1.2 ТУ-Алкилирование аминов галоидсодержащими гетероциклическими соединениями

1.3 Нуклеофильное замещение цианурхлорида и его производных

1.4 Преимущества использования микроволнового излучения в синтезе органических соединений •

1.5 Реакции взаимодействия фенольных антиоксидант(?в с пероксильными радикалами

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 35 2.1. Реакции (9-алкилирования фенолов и спиртов 4-хлорметил-1,3диоксоланом т

2.2 Реакции тУ-алкилирования аминов 4-хлорметил-1,3-Диоксоланом и цианухлоридом

2.3 Изучение антиоксидантной активности моноэфиров пирокатехина, содержащих гетеро- и карбоциклический фрагменты

2.4 Некоторые области применения синтезированных соединений

2.4.1 Гербицидная активность

2.4.2 Прогноз фармакалогической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы РАА

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Актуальность

В последние годы пристальное внимание исследователей привлекают производные 1,3-диоксациклоалканов. Особый интерес * вызывает функционализация хлорметилпроизводных 1,3-диоксоланов, которые легкомогут быть синтезированы на основе доступного* нефтехимического сырья» (эпихлоргидрин, альдегиды и кетоны). Полученные на основе хлорметил-1,3-диоксоланов полупродукты и реагенты обладают ценными свойствами и находят широкое применение в различных областях науки и техники. Однако известные сведения о функционализации 4-хлорметилметил- 1,3-диоксоланов не ■ раскрывают всех возможностей использования, данных соединений в органическом синтезе, в производстве практически ценных веществ.

Исходя, из этого, изучение взаимодействия хлорсодержащих 1,3-диоксациклоалканов с одно- и двухосновными фенолами* и спиртами, а так же аминами с целью > усовершенствования методов селективного получения соответствующих гетероциклов является, актуальной задачей и представляет научный и практический интерес.

Цель работы: Разработка и усовершенствование методов функционализации 4-хлорметилметил-1,3-диоксолана и цианурхлорида в замещенные гетероатомные структуры О- и ТУ-алкилированием фенолов, спиртов и аминов.

В рамках данной диссертационной работы были определены следующие наиболее важные задачи: изучение реакции О-алкилирования фенолов и спиртов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом и определение относительной- реакционной способности исходных реагентов с другими хлорметилсодержащими циклическими соединениями; исследование синтеза азотсодержащих соединений реакцией алкилирования аминов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом и цианурхлоридом; изучение возможности интенсификации процессов О- и Ы-алкилирования использованием микроволнового излучения (2450 МГц); исследование антиоксидантных свойств синтезированных моноэфиров пирокатехина, содержащих циклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты, в жидкофазном радикально-цепном окислении органических, соединений; определение биологической активности полученных соединений.

Научная новизна

Разработаны,методы получения-простых эфиров и аминов, содержащих гетероциклический фрагмент, О- и ТУ-алкилированием фенолов, спиртов и аминов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом в условиях термического нагрева и микроволнового излучения (МВИ), отличающиеся» от описанных синтезов, высокими выходами и селективностью образования1 целевых замещенных 1,3-диоксоланов.

Впервые осуществлен синтез карбо- и гетероциклических аминопроизводных 1,3,5-триазинов взаимодействием хлор-сгш-триазинов со вторичными аминами, содержащими 1,3-диоксолановый' и гем-дихлорциклопропановый фрагменты.

Получены количественные характеристики антиоксидантной способности синтезированных моноэфиров пирокатехинов, содержащих гетеро- и карбоциклический фрагменты, в модельной системе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана.

Практическая ценность работы:

Определена гербицидная- активность эфиров, содержащих 1,3-диоксолановый фрагмент; данные соединения прошли испытания в лаборатории препаративных форм и биологических испытаний ГУ «Научноисследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством АН РБ».

Проведены расчеты фармакологической активности ряда синтезированных производных 4-хлорметил-1,3-диоксолана с использованием компьютерного прогнозирования (система PASS), которые показали потенциальную биологическую активность веществ.

100 ВЫВОДЫ

1. Исследован синтез 4-алкоксиметил-1,3-диоксоланов на основе циклического формаля эпихлоргидрина и соответствующего спирта (фенола) в условиях межфазного катализа. Показано, что микроволновое излучение на порядок ускоряет процесс О-алкилирования фенолов и спиртов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом и целевые соединения образуются за 0.1-0.5 ч с выходом 90%, тогда как при термическом нагреве продолжительность^ реакции составляет 4—8 ч.

2. Определена относительная реакционная- способность хлорметилпроизводных, фенолов И' спиртов в реакции^ О-алкилирования. 4-Хлорметил-1,3-диоксолан в 3-4 раза уступает по-активности,эпихлоргидрину и на порядок 1,1-дихлор-2-хлорметил-циклопропану. Фенол в 3,5 раза 4 активнее бензилового спирта, который во столько же раз - аллилового спирта. Алкильный' заместитель в лд/?я-положении уменьшает активность фенола, а* в оршо-положении - усиливает.

3. Обнаружено, что в- результате взаимодействия пирокатехинов с 4-хлорметил-1,3-диоксоланом образуются соответствующие моно- и диэфиры, селективность образования зависит от молярного соотношения реагентов и« условий проведения процесса. Интенсификация микроволновым излучением сокращает время реакции на порядок, при- увеличении концентрации 4-хлорметил-1,3-диоксолана выход циклоацетального диэфира пирокатехина составляет 57%.

4. При изучении реакции TV-алкилирования первичных и вторичных аминов 4-хлорметил-1,3-диоксоланом показано, что образование соответствующих аминов происходит с выходами 80-92% с использованием микроволнового излучения за 0.5 ч.

5. Впервые получены моно- и дизамещенные аминопроизводные 1,3,5-триазина, содержащие карбо- и гетероциклический фрагменты на основе синтезированных вторичных аминов. Установлено, что замещение хлора на аминогруппу с полифункциональными фрагментами в цианурхлориде происходит в безводном 1,4-диоксане, при эквимолярном соотношении реагентов образуются монопроизводные, при увеличении - только соответствующие дизамещенные хлор-сгш-триазины, образование тризамещенных аминопроизводных не наблюдается.

6. Оценена антиокислительная активность моноэфиров пирокатехинов, содержащих карбо- и гетероциклический фрагменты, в модельной системе радикально-цепного окисления 1,4-диоксана. Показано, что синтезированные соединения проявляют йнгибирующую активность, среди изученных соединений наилучшую — 2,4-ди-/и/?ет-бутил-6-(1,3-диоксолан-4-илметокси)фенол = (3.9±0.2)х104 л-моль^-с"1).

7. Проведенный анализ гербицидной активности на пшенице синтезированных 4-арилоксиксиметил-1,3-диоксоланов показал, что в ряду изученных соединений высокое подавление роста растений оказывает 4-(2-метилфеноксиметил)-1,3-диоксолан и 4-(4-/ире/?2-бутилфенокси)метил-1,3-диоксолан. На подсолнечнике отмечается ростостимулирующий эффект 2-(1,3 -диоксолан-4-илметокси)фенола.

102

1. Демлов Э., Демлов'З. Межфазный катализ. - М.: Мир. - 1987. -466 с.

2. Freedman H., Dubois. R.A., An improved Williamson ether synthesis using phase transfer catalysis // Tetrahedron Lett. 1975. - V. 16 - Is. 38. - P 3251-3254.

3. Dou H. Jm., Delfort В., Hassanaly P., Gallo R., Kister J., Solid liquid phase transfer catalysis using solid sodium hydroxide in preparative ethers, synthesis // Bulletin des Sociétés Chimiques Belges. -1980. - V. 89 - Is.6. - P. 421-426.

4. Ugelstad J., Ellingsen T. andBerge A. The effect of the solvent on the reactivity of potassium and quaternary ammonium- phenoxides in nucleophilic substitution reactions. Part III// Acta Chem. Scand. 1966. - V. 20 - P. 1593я1598.

5. Nelson D.J., Uschak E.A. Synthesis of aryl alkynes. 2-Ethyl-4-methoxyphenyl-acetyleneV/ J: Org. Chem. 1977. - V. 42 - Is. 20. - P. 3308-3309.

6. Ковач Я., Рахманкулов Д.Л;, Крутошникова А. и др., Прогресс химии кислородосодержащих гетероциклов / Под ред. Ковач Я. М.: Химия. -1992- 160 с.

7. Рахманкулов Д.Л., Злотский С.С., Зорин В.В., Межфазный катализ в химии 1,3-диоксоцикланов. -М.: Химия. — 1993. 96 с.

8. Терегулова Г.Т., Рольник Л.З., Злотский С.С., Рахманкулов Д.Л.,

9. Синтез, свойства и применение простых эфиров 4-гидроксиметил-1,3-диоксолана // ЖПХ. 1989. - Т. 62. - вып. 7. - С. 1620-1624'.

10. Михайлова Н.Н. Синтез, дигалогенкарбенирование непредельных 1,3-диоксациклоалканов и некоторые превращения полученных-соединений: Дисс. канд. хим. наук: 02.00.03.- Уфа, 2009 -133 с.

11. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа. - 1978. - 365 с.

12. Терегулова Г.Т, Рольник JI.3., Злотский С.С., Рахманкулов Д.Л., Синтез 1,3-диоксоланов, содержащих ароматические фрагменты // ЖПХ. — 1990. Т. 63 - вып. 6. - С. 1383-1386.

13. Чанышева А.Т., Поилучение и реакции в условиях межфазного катализа бромсодержащих 1,3-диоксоланов. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Уфа - 1994.

14. Рольник Л.З., Ягафарова Г.Г., Синтез и биологическая,активность функционально замещенных циклических ацеталей // Перспективные-процессы н продукты малотоннажной химии: Тез. докл. науч. конф. № 4. -Уфа: ГИНТЛ «Реактив» 2000. - С. 120.

15. R. N. Salvatore; Yoon Ch. Н. and Jung K.Wi Synthesis of secondary amines // Tetrahedron 2001. - V. 57. P. - 7785 - 7811.

16. Gatto V.J., Miller S.R., Gokel G. W. Organic Syntheses Collect. Vol. 1. New York: Wiley. - 1973. - 447 p.

17. Norman R.O.C, Coxon J.M. Principles of Organic Syntheses. 3rd ed.- New York: Blackie Academic. 1993 - 301 p.

18. Beyer H., Walter W. Handbook of Organic Chemistry. New York: Prentice Hall. - 1996 - 158 p.

19. Alder R.W. Strain effects on amine basicities// Chem. Rev. 1989. -P. 1215-1223.

20. Tilley J.N., Eldred A.A.R. N-y-Butyl-N-alkylcarbamoyl chlorides. A new synthesis of isocyanates // J. Org. Chem. 1963. - V. 28 - P. 2076 -2079.

21. Хабибуллин И.Р., Рольник Л.З., Злотский C.C., Рахманкулов Д.Л. Синтез и каталитическая активность аммониевых солей, содержащих 1,3-диоксолан-4-илметильный фрагмент // ЖОргХ 1992. - 28- вып. 11. — С. 2325-2327.

22. Хабибуллин И.Р., Рольник Л.З., Злотский С.С., Рахманкулов Д.Л., Получение 1,3-диоксоланов, содержащих аминогруппы //Изв. Вузов. Химия и химическая технология — 1989. — Т. 35 вып. 1. — С. 37-40.

23. Бахтегареева Э.С, Рольник ji.3,. Злотский С.С, Рахманкулов Д.Л, Амины и четвертичные соли аммония на основе 4-галоидметил-1,3-диоксоланов. Синтез, строение, свойства // Башкирский химический журнал 1996. - Т. 3 - №7. - С. 30-32.

24. Межфазный катализ: Химия, катализаторы, применение / Подред. Старкса Ч.М. -М.: Химия. 1991. - 157 с.

25. Satrio J.A.B, Doraiswamy L.K, Phase-transfer catalysis a new rigorous mechanistic model for liquid-liquid systems // Chemical Engineering Scince, - 2002 - V. 8. - P. 1355-1377. '

26. Кумарова E.C, Голуб H.M. Синтез К-алкил-2-окса-6-азоспиро(3,3)гептанов и К-алкил-6,8-диокса-2-азаспиро(3,5)нонанов-//Новые реактивы на основе ацеталей, ортоэфиров, их аналогов и производных/ Сборник научных трудов. М.: Иреа. 1986. - С. 138-141.

27. Blotny G. Recent applications of 2,4,6-trichloro-l,3,5-triazine and5its derivatives in organic synthesis // Tetrahedron — 2006. — V. 62: P. 9507-9522.

28. Мур В.И. Цианурхлорид и перспективы его применения // Успехи химии. 1964. - Т. 33 - № 2. - С. 182-204.

29. Келарев В.И, Белов Н.Б, Ремизов А.С, Куатбеков A.M., Морозова F.B. Синтез амино-, окси- и тиопроизводных 1,3,5-триазина // Изв.t вузов. Химия и хим. технология. 1994. - Т. 37 - вып. 10 - 12. - С. 16 - 23р