Синтезы простых эфиров, кеталей, аминов и дихлоралкениларенов на основе замещенных галогенметил-гем-дихлорциклопропанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Казакова, Анна Николаевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2011
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
копией
005001026
КАЗАКОВА АННА НИКОЛАЕВНА
СИНТЕЗЫ ПРОСТЫХ ЭФИРОВ, КЕТАЛЕЙ, АМИНОВ И ДИХЛОРАЛКЕНИЛАРЕНОВ НА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ГАЛОГЕНМЕТИЛ-гем-ДИХЛОРЦИКЛОПРОПАНОВ
Специальность 02.00.03 - Органическая химия
1 о ноя 2011
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Уфа-2011
005001026
Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».
Научный руководитель
доктор химических наук, профессор Злотский Семен Соломонович.
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Докичев Владимир Анатольевич;
доктор химических наук, профессор Халилов Леонард Мухибович.
Ведущая организация
ФГБОУ ВПО «Башкирский государственный университет»
Защита состоится « 23 » ноября 2011 года в Ю30 на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.212.289.01 при ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» по адресу: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».
Автореферат диссертации разослан <dffl>> октября 2011 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета j / Сыркин A.M.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Карбоциклические соединения, в частности производные циклопропанов, являются важными интермедиатами в органическом синтезе, поскольку соединении и материалы, получаемые на их основе, находят широкое применение в различных областях науки и техники. Применение метода межфазного катализа для генерирования дигалогенкарбенов и использование последних в реакции циклоприсоединения к олефинам позволило получить широкую гамму разнообразных гем-дигалогенциклопропанов. Поэтому перспективным направлением является изучение химических свойств замещенных гем-дигалогенциклопропанов с целью создания методов их селективной трансформации.
Особый интерес вызывает синтетический потенциал замещенных гем-дихлорциклопропанов, которые с высокими выходами могут быть получены присоединением дихлоркарбенов к промышленно-доступным
галогенолефинам. Однако известные, описанные способы трансформации галогенметил-гам-дихлорциклопропанов не раскрывают всех возможностей использования этих соединений в аспекте органического синтеза.
В этой связи разработка эффективных методов синтеза полифункциональных соединений, обладающих биологической активностью, на основе доступных галогенметил-гкм-дихлорциклоиропанов является важной и актуальной задачей.
Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг. по теме: «Разработка и создание высокоэффективных ресурсосберегающих методов и технологий получения малотоннажных химических продуктов и реагентов для ключевых отраслей отечественной промышленности» (гос. контракт № 14.740.11.0910 от 29 апреля 2011 г.).
Цель работы. Разработка методов синтеза эфиров, кеталей и аминов, содержащих циклопропановый фрагмент, а также алкенилпроизводных ароматических соединений на основе реакций замещенных галогенметил-гем-дихлорциклопропанов с нуклеофильными и электрофильными реагентами.
В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
- разработка методов О- и ДГ-алкилирования спиртов, фенолов и аминов галогенметил-гельдихлорциклопропанами;
- создание эффективных способов замещения галогенов в гем-дихлорциклопропанах;
— изучение алкилирования ароматических соединений хлорметил-гам-дихлорциклопропанами;
- оценка биологической активности полученных соединений.
Научная новизна.
Разработаны методы синтеза эфиров и аминов, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, в условиях термического нагрева и микроволнового излучения, отличающиеся от описанных синтезов, высокими выходами и селективностью получения целевых амино-, арил- и алкоксиметил-гел<-дихлорциклопропанов.
Впервые проведен синтез 1,1-дизамещенных 2-хлор-З-метилен-циклопропанов, 1,1-дизамещенных (хлорметилеи)циклопропанов в виде смеси изомеров с Z - и ^-конфигурацией взаимодействием фенолов и спиртов с замещенными гам-дихлорциклопропанами, полученных на основе стереоизомерных 1,3- и 2,3-дихлорпропенов.
Разработана новая эффективная методика алкилирования бензола и толуола хлорметил-гам-дихлорциклопропанами в присутствии хлористого алюминия, которая позволяет получить с высокими выходами 3,3-дихлоралкениларены.
Практическая ценность работы. Показана возможность использования [(2,2-дихлорциклопропил)метил]фениламина и [(2,2-дихлорциклопропил)-метил]диэтиламина в качестве химических средств защиты растений. Испытания проведены в лаборатории препаративных форм и биологических испытаний ГУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством АН РБ».
Апробация результатов работы. Результаты исследований представлялись на VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010), Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010), II Международной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы науки и техники» (Уфа,
2010), VII Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса» (Уфа, 2010), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), I Республиканской конференции молодых ученых «Химия в интересах человека» (Уфа,
2011), IV Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука - Образование -Инновации» (КНР, Санья, 2011).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и 7 в
материалах конференций.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы. Материал изложен на 131 странице, содержит 21 таблицу и 4 рисунка. Список цитируемой литературы включает 127 наименований.
Автор выражает глубокую благодарность к.х.н. Спирихину JI.B. и к.х.н. Ахматдинову Р.Т. за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1 Взаимодействие фенолов и спиртов с замещенными г&м-дихлорциклопроианами
гам-Дихлорциклопропаны широко применяются в органическом синтезе для получения как циклопропановых производных, так и соединений других классов, многие из которых являются биологически активными веществами.
В настоящей работе изучено взаимодействие ге,и-дихлорциклопропанов, полученных на основе хлоролефинов (хлористого (бромистого) аллила, цис- и транс-\,Ъ- и 2,3-дихлорпропенов, 3,4-дихлорбутена), с наиболее доступными
фенолами и спиртами.
Фенолы 2а-г реагируют с 2-бромметил-гел«-дихлорциклопропаном 16 при мольном соотношении 1:1 в условиях межфазного катализа (система толуол-20%-ный водный раствор гидроксида натрия, межфазный катализатор -катамин АБ1) при температуре 105-110°С за 20 часов с образованием соответствующих арилоксипроизводных За-г (схема 1), в то время как 2-хлорметил-1,1 -дихлорциклопропан 1а в данных условиях в реакцию с
фенолами не вступает.
Следует отметить, что присутствие в ароматическом ядре электроотрицательных атомов хлора увеличивает скорость нуклеофильного замещения и выходы продуктов алкилирования повышаются до 80%.
1 Катамин АБ - смесь алкилдиметилбензиламмоний хлоридов, где алкил - смесь нормальных алкильных радикалов Сю-С|8 или Сп-Сн-
Схема 1
За 36 Зв Зг
Терм, нагрев 45 33 75 80
МВИ 80 60 90 93
r'=r2=h (2а, За); r'=H, r2=C1 (2в, Зв); r'=CH3, r2=h (26, 36); r!=r2=c1 (2r, Зг).
Использование микроволнового излучения (МВИ, Sanyo EM-SI073W, 420 Вт) в реакции О-алкилирования фенолов 2а-г бромидом 16 в условиях межфазного катализа позволяет сократить время реакции до 30 минут и получить соответствующие арилоксиметил-гаи-дихлорциклопропаны За-г с выходами 60-93%. Выход синтезированных продуктов рассчитывали по результатам ГЖХ-анализа.
Известно, что взаимодействие фенолов 2а-г с 2-хлормстил-гел<-дихлорциклопропаном 1а удается осуществить только при использовании в качестве растворителя - диметилсульфоксида (ДМСО), твердого NaOH и межфазного катализатора - триэтилбензиламмония хлористого (ТЭБАХ) при температуре 50-55°С, в результате которого параллельно образуются соответствующие арилоксиметилпроизводные За-в и кетали 4а-в, причем последние соединения доминируют (схема 2).
Схема 2
r1= сн3, r2=h (26, 36,46, 66); r1=h, r2=C1 (2в, Зв, 4в, 6в).
С целью оптимизаций условий синтеза изучено влияние МВИ на региоселективносчъ протекания реакции хлорида 1а с фенолами 2а-в в ДМСО (табл. 1). Обнаружено, что микроволновая активация (Sanyo EM-SI073W, 280 Вт) взаимодействия фенолов 2а-в с хлоридом 1а, в отличие от термического нагрева, при прочих равных условиях, сокращает время реакции до 0.2 часа и повышает селективность образования соответствующих 2-(арилоксиметил)-гел(-дихлорциклопропанов За-в (в 2-18 раз). Следует отметить, что продукты замещения элйо-циклических атомов хлора 4а-в в реакционной массе не обнаружены (табл. 1).
Таблица 1
Выходы продуктов взаимодействия фенолов с 2-хлорметил-га«-дихлорциклопропаном при термическом и микроволновом нагреве (мольное соотношение: NaOH : фенол 2а-в : ге.и-дихлорциклопропан 1а :
ТЭБАХ = 6:3:1:0.03, растворитель - ДМСО, Т= 50-55°С)_
Условия реакции Выход продуктов 3 и 4, %
За | 4а r'=r2=h 36 | 46 r'=ch,, r2=h Зв 1 4в r'=h, r2=ci
Терм, нагрев (5 ч) 5 86 20 61 38 59
МВИ* (0.2ч) 90 73 - 77 -
* 280 Вт
Предполагаем, что замещение дадо-циклических геминальных атомов хлора при термическом нагреве происходит только после отщепления молекулы НС1 в соединении 1а, тогда как в условиях микроволнового излучения преобладает замещение экзо-циклического атома хлора на арилоксигруппу и гам-дихлорциклопропановый фрагмент сохраняется.
С целью выяснения влияния наличия заместителей в положении 2 циклопропанового кольца на процесс О-алкилирования было исследовано взаимодействие 1,1-дихлор-2-(хлорметил)-2-метилциклопропана 5 с фенолами 2а-в в ДМСО в присутствии твердого гидроксида натрия (при мольном соотношении 2а-в : NaOH : 5 = 6:3:1) и ТЭБАХ в качестве межфазного катализатора при температуре 50-55°С (схема 2), в результате которого установлено, что реакция селективно протекает по экзо-циклическому атому хлора и в качестве единственных продуктов за 1-2 часа образуются соответствующие (гаи-дихлор-1-метилцикпопропил)метилариловые эфиры ба-в с выходом 75-82%. Использование МВИ (Sanyo EM-SI073W, 280 Вт) на примере взаимодействия фенола 2а с хлоридом 5 позволило сократить время реакции до 10 минут, при этом выход эфира 6а составил 80%.
Следует отметить, что продукты замещения эн<Эо-циклических атомов хлора в реакционной массе не обнаружены. Реакция в направлении образования метиленовых производных идет только при наличии атома водорода у С2-атома циклопропанового кольца, что согласуется с литературными данными.
Для О-алкилирования спиртов 7а-г галогенметил-гсш-дихлорциклопропанами 1а,б использовали классический метод получения простых эфиров по Вильямсону: к алкоголяту, полученному взаимодействием металлического натрия с избытком соответствующего спирта, добавляли галогенметил-г&м-дихлорциклопропаны 1а,б, смесь нагревали до 60-100°С и выдерживали в течение 3-4 часов (схема 3).
Схема 3
+ кон > %
У 60-юо0 с
СГ С1 7а-г
С1 С1 8а-г
Выход, %
8а 86 8в 8г
90 73 65 56
95 90 85 88
1а,б
Х=С1 (1а) Х=Вг (16)
К = СН2=СН-СН2 (7а, 8а); И = ;/-С4Н9 (76, 86); Я = С6Н5СН2 (7в, 8в);
Я = в/иор-СдНэ (7г, 8г).
Приемлемые выходы (56-90%) алкоксиметил-гам-дихлорциклопропанов в случае хлорпроизводного 1а достигнуты при температуре 100°С за 4 часа, тогда как бромид 16 образует продукты 8а-г с выходом 85-95% за 3 часа при 60-65°С. В изученных условиях взаимодействия спиртов 7а-г с карбоциклами 1а,б продукты замещения кольцевых атомов хлора в реакционной массе не обнаружены.
Следует отметить, что ранее соединения 8а,в были получены циклопропанированием соответствующих аллиловых эфиров. Разработанный нами метод получения алкоксиметил-гел/-дихлорциклопропанов взаимодействием спиртов с замещенными гем-дихлорциклопропанами предпочтителен в случае аллилоксипроизводных, содержащих функциональные группы, которые способные реагировать в условиях дигалогенкарбенирования.
Для выяснения влияния природы и положения заместителей в циклопропановом кольце на замещение атомов галогена было исследовано взаимодействие фенолов и спиртов с хлорметил-1,1,2-трихлорциклопропанами. Соответствующие тетрахлорпроизводные были получены с высокими
выходами (85-90%) при дихлоркарбенировании индивидуальных цис- и транс-1,3- и 2,3-дихлорпропенов в межфазных условиях (хлороформ: 50%-ный водный раствор гидроксида натрия : межфазный катализатор - катамин АБ).
Реакция 1,1,2-трихлор-2-(хлорметил)циклопропана 9 с фенолами 2а-в в ДМСО в присутствии твердого КаОИ без межфазного катализатора при температуре 0-5°С селективно протекает по геминальным эиг)о-цнклическим атомам хлора и приводит к образованию 1,1-дизамещенных (хлорметилен)-циклопропанов 11а-в, 12а-в с выходом 78-88% (схема 5, табл. 2). Полученные хлорметиленовые кетали 11а-в, 12а-в представляют собой смесь стереоизомеров с Х- и ¿'-конфигурацией относительно С=С-связи с преимущественным содержанием изомеров 2-формы 11а-в (селективность более 70%).
X = С1, У = Н (9); X = Н, У = цис-С\ (цисА 0); X = Н, У = транс-С 1 {транс-Щ\ Я = РЬ (2а, 11а, 12а, 13а); Я = 2-МеС6Н4 (26,116,126,136); Я = 4-С1С6Н4 (2в, Ив, 12в, 13в); И = СН2=СН-СН2 (7а, 14а, 15а); И = Ви (76,146,156,16); И = СН2РЬ (7в, 14в, 15в).
Следует отметить, что значительное влияние на селективность образования стереоизомеров 11а-в, 12а-в в реакции фенолов 2а-в с соединением 9 оказывает природа заместителей в ароматическом кольце. Так, в случае фенола 2а и орто-крезана 26 наблюдается образование двух стереоизомерных кеталей 11 и 12 в соотношении 5 : 1 и 6 : 1 в пользу 7-формы, тогда как электрофильный заместитель в пара-положении фенола 2в резко увеличивает стереоселективность реакции (11в : 12в = 15 : 1).
В продуктах реакции цис- и транс-1,1,2-трихлор-3-(хлорметил)-циклопропанов цис-10, транс-10 с фенолами 2а-в в ДМСО наряду с
Схема 5 Н
13а-в, 16
пространственными соединениями 11а-в, 12а-в присутствуют их структурные изомеры 13а-в с суммарным выходом 79-94% (схема 5, табл. 2).
Следует отметить, что в случае взаимодействия фенолов 2а-в с соединениями цис-10 и транс-10 заместители в ароматическом ядре незначительно влияют на регио- и стереоселективность реакции и образование изомера с 7-конфигурацией 11а-в является более предпочтительным.
Таблица 2
Взаимодействие 1,1,2-трихлор-2-(хлорметил)циклопропана 9, цис- и транс-1,1,2-трихлор-3-(хлорметил)циклопропанов цис-10, транс-10 с фенолами 2а-в и
спиртами 7а-в
Реагенты Условия реакции Продукты реакции Суммарный выход, % (соотношение изомеров)
2а R = Ph 9 А 11а,12а 88 (5:1)
цис-10 11а, 12а, 13а 80(10:1:2)
транс-IQ 11а, 12а, 13а 90 (25:1:8)
26 R-2-MeC6H4 9 А 116,126 87 (6:1)
i^tic-10 116,126,136 79(11:2:1)
транс-10 116,126,136 87 (25:1:2)
2в R = 4-C1C6H4 9 А 11в, 12 в 78(15:1)
цис-10 IIb, 12в, 13в 89(16:1:4)
транс-10 Ив, 12в, 13в 94 (30:1:5)
7а r=ch2=chch2 9 В 14а, 15а 29(1.5:1)
цис-10 14а, 15а 15(3:1)
транс-10 14а, 15а 13 (2:1)
76 R = Bu 9 В 146,156 28(4.5:1)
цис-10 146,156,16 24 (8:1:15)
транс-10 146,156,16 19(6:1:15)
7в R=CH2Ph 9 В 14в, 15в 18(1.6:1)
цис-10 14в, 15в 8(2:1)
транс-10 14в, 15в 6(1.5:1)
Система А - мольное соотношение: №ОН : фенол 2а-в : хлорид 9, цис-10, транс-III = 6:3:1, растворитель - ДМСО, Т = 0-5°С, х = 0.2 ч
Система В - мольное соотношение: ХаОН : спирт 7а-в : хлорид 9, цисЛО, трапс-Н) = 10:5:1, растворитель - ДМСО, Т = 0-5°С, х = 0.2 ч
При взаимодействии спиртов 7а-в с гам-дихлорциклопропанами 9, цис-10 и транс-10 в ДМСО также образуются 1,1-диалкокси-2-(хлорметилен)-циклопропаны 14а-в, 15а-в. Для уменьшения нежелательного процесса осмоления тетрахлорпроизводпых 9, цисАЪ, транс-10 все реакции со спиртами
выполнены с пятикратным избытком реагента 7а-в, при этом конверсия исходных хлоридов составила 90-98% при выходе кеталей 14а-в, 15а-в, 16 1329%. Аллиловый 7а и бензиловый 7в спирты реагируют с цис-10 и транс-10 только с образованием стереоизомерньтх хлорметиленкеталей 14а,в, 15а,в, тогда как в случае бутанола 76 в продуктах реакции обнаружен изомер 16 с метиленовой группой, содержащий атом хлора в карбоцикле (селективность 63-68%). Соотношение изомеров с 2- и ^-конфигурацией изменяется от 1.5 : 1 в случае 14а : 15а, 14в : 15в до 8 : 1 для соединений 146 :156.
На примере реакций фенола 2а с гем-дихлорциклопропанами 9, цис-Ю и транс-10 изучено влияние растворителей и микроволнового излучения на выход и соотношение образующихся изомеров (табл. 3).
Таблица 3
Влияние условий реакции взаимодействия фенола 2а с
гаи-дихлорциклопропанами на выход и соотношение изомеров 11а, 12а, 13а
гем-дихлор-циклопропан Условия реакции Время реакщга, ч Продукты реакции Суммарный выход, % (соотношение изомеров)
9 ДМСО", Т=0-5°С 0.2 11а, 12а 88 (5:1)
ДМФАЬ, Т=50-55°С 3 76 (2:1)
ДМФАС, МВИ 0.1 90 (2:1)
Толуол", Т=П0°С 9 -
цис-10 ДМСОа, Т=0-5°С 0.2 11а, 12а, 13а 80(10:1:2)
ДМФАЬ, Т=50-55°С 3 70 (2:1:4)
ДМФА0, МВИ 0.1 59 (8:1:2.5)
Толуол", Т=110°С 9 -
транс-10 ДМСОа, Т=0-5°С 0.2 11а, 12а, 13а 90(25:1:8)
ДМФАЬ, Т=50-55°С 3 65(20:1:18)
ДМФАС, МВИ 0.1 68(19:1:20)
Толуол'1, Т=110°С 9 -
а мольное соотношение: МаОН : фенол 2а : хлорид 9, иис-10, транс-10 = 6:3:1 ь мольное соотношение: К2СОз : фенол 2а : хлорид 9, цис-10, транс-10 : ТЭБАХ = 2:3:1:0.02 с 280 Вт
'' мольное соотношение: фенол 2а : хлорид 9, цис-10, транс-10 : ТЭБАХ - 3:1:0.02, 20-50%-ный водный раствор КаОН
Замена ДМСО на ЛГ,ЛГ-диметилформамид (ДМФА) оказывает существенное влияние на проведение реакции. Так, в ДМФА образование кеталей 11а, 12а, 13а протекает с суммарным выходом 60-90% при температуре 50-55°С при этом время реакции увеличивается в ~ 15 раз по сравнению с использованием в качестве растворителя ДМСО. Взаимодействие фенола 2а с хлоридами цис-10 и транс-10 в ДМФА приводит к снижению селективности образования
пространственного изомера с Z-конфигурацией, при этом выход структурного изомера 13а возрастает (11а : 12а : 13а = 2 : 1 : 4 и 20 : 1 : 18 соответственно для цис-10 и транс-10). При воздействии микроволнового излучения (Sanyo ЕМ-S1073W, 280 Вт) на реакцию замещения атомов хлора в гем-дихлорциклопропанах 9, цис-10, транс-10 на фенокси-группы в ДМФА время реакции сокращается до 0.1 часа по сравнению с термическим нагревом (табл. 3). Следует отметить, что в данном случае использование микроволнового излучения не привело к образованию продуктов замещения экзо-циклического атома хлора. При взаимодействии хлоридов 9, цис-10, транс-10 с фенолом 2а в толуоле в присутствии 20-50%-ного водного раствора гидроксида натрия при 110°С за 9 часов образование кеталей 11а, 12а, 13а не наблюдается.
На основании литературных и экспериментальных данных предложена схема протекания реакции фенолов (спиртов) с цис- и транс-1,1,2-трихлор-З-(хлорметил)циклопропанами (цисАО, транс-10) в ДМСО и ДМФА (схема 6).
Схема 6
Х-а
mC1 цис-lv,
транс-10 - !• -
У
C1CI
HCl
CI CI
CI
a
ci^ci
-HCl
Cl™«^
13a-
PhOH
CI
PhO
CI
-HCl
PhOH
Y
Cl_
I PhOH
.OPh
PhO CI
a
OPh
CI
1 -hc1
^РЬОН 11a, 12a
Предполагаем, что начальной стадией реакции является атака фенокси-анионом наиболее стерически доступного положения циклопропанового кольца с образованием высокореакционноспособных циклопропенов и метиленцикло-пропанов. При этом циклопропены претерпевают дальнейшие превращения: экзо-изомеризацию циклопропеновой двойной связи, с образованием метиленциклопропанов, последовательное отщепление молекул HCl и присоединение фенокси-групп по образующимся двойным связям (схема 6).
Из реакционной массы взаимодействия фенолов 2а-в и спиртов 7а-в с реагентами 9, цис-10, транс-10 методом колоночной хроматографии были выделены индивидуальные 1,1-дизамещенные (хлорметилен)циклопропаны 11а-в, 12а-в, 14а-в, 16 и 1,1-дизамещенные 2-хлор-З-метиленциклоиропаны 15а-в, а также смесь изомеров 14а+15а, 146+156, 14в+15в. Структура метнленовых и хлорметиленовых кеталей установлена на основе анализа спектров ЛМР 'Н, 13С и хромато-масс-спектрометрин. Так, для стереоизомера с г-конфигурацией соединения 11а протон концевой двойной связи при атоме хлора проявляется в виде триплета в области 6.93 м.д. (с константами спин-спинового взаимодействия (КССВ) Ч.3а и 4Л.3ь 3.2 Гц), тогда как сигнал аналогичного протона в ¿.'-изомере 12а находится в более сильном поле - 6.37 м.д. (с КССВ Ч.за " 4-/4.зь 2.6 Гц), вследствие экранирования кольцевыми токами ароматического кольца (рис. 1). Отметим, что в спектре ЯМР |3С сигнал атома углерода С4 изомера 11а сдвинут в более сильное поле 113.73 м.д. по сравнению с аналогичным сигналом изомера с ^-конфигурацией 12а, который имеет химический сдвиг 115.34 м.д. Аналогичным образом были определены структуры соединений 116,в, 126,в, 14а-в, 15а-в.
Рисунок 1. 1,1'-[[2г-(Е-)-2-(хлорметилен)циклопропан-1,1-диил]бис-(окси)]дибензол 11а, 12а.
В спектре ЯМР 'Н соединения 13а протон циклопропакового кольца при атоме хлора наблюдается в виде триплета в области 4.03 м.д. (с КССВ и V3_4b 2.1 Гц), тогда как протоны концевой двойной связи в виде двух дублет-дублетов проявляются в области 5.95 и 6.07 м.д. (с КССВ 2/4a-4b 1-6 Гц и Js,м 2.1 Гц). Структуры соединений 136,в, 16 определены аналогичным образом.
Для выяснения влияния заместителей в боковой CHCI-группе на процесс замещения экзо- и экЭо-циклических атомов хлора в гел(-дихлорциклопропанак было исследовано взаимодействие фенолов и спиртов с дихлорэтил-гаи-дихлорциклопропанами, полученными на основе 3,4-дихлорбутена-1.
Дихлоркарбенирование 3,4-дихлорбутена-1 протекает в межфазных условиях (хлороформ : 50%-ный водный раствор NaOH : межфазный катали-
Н т, 6.37 м.д.
затор - катамин АБ) при 40-45°С с образованием смеси стереоизомерных 1,2-дихлорэтил-гам-дихлорциклопропанов (17а+17б), суммарный выход которых составил 84% (схема 7). Диастереоизомеры 17а,б (соотношение 17а : 176 = 1.5 : 1) были разделены вакуумной перегонкой и охарактеризованы с помощью спектроскопии ЯМР 11], 13С и масс-спектрометрии.
Схема 7
н ? ¥
П 1 1 -С1
С1 н
сГ 'С1
176
В спектре ЯМР !Н соединения 17а сигнал протона СН-группы циклопропанового кольца наблюдается в виде дублет-дублет-дублетов в области 2.05 м.д. (с КССВ 3-/3а-2 7.7 Гц, 3У3ь-2 10.4 Гц, 3/2-г 9.4 Гц), тогда как сигнал аналогичного протона в соединении 176 имеет химический сдвиг 2.05 м.д. в виде дублет-дублет-дублетов (с КССВ: 37зь.2 7.7 Гц, 3У3а.2 10.4 Гц, 3У2-г 5 Гц). Величины вицинальных констант спин-спинового взаимодействия протона СН-группы циклопропанового кольца соединений 17а (9.4 Гц) и 176 (5 Гц) указывают на /и^ео-конфигурацию соединения 17а и эритро-конфигурацию -соединения 176. В спектрах ЯМР 13С соединения 17а сигналы углеродных атомов СНС1- и СН2С1-групп находятся в более слабом поле при 60.54 м.д. и 47.96 м.д., чем сигналы аналогичных углеродных атомов в соединении 176 — 60.27 м.д., 47.48 м.д. соответственно. Сдвиг сигналов углеродных атомов в эритро-изомере в более сильное поле свидетельствует о сик-взаимодействии по атомам СНС1- и СС12-групп в большей степени, чем в трео-структуре. Сигналы углеродных атомов циклопропанового кольца СН2- и СН-групп в соединении 176 напротив наблюдаются в более слабом поле по сравнению с сигналами аналогичных атомов в соединении 17а (химические сдвиги атомов углерода СН2- и СН-групп в эритро- и /ирео-изомере соответственно равны 28.07 м.д., 34.87 м.д. и 27.29 м.д., 34.45 м.д.).
Взаимодействие полученной смеси стереоизомерных 1,2-дихлорэтил-гел/-дихлорциклопропанов 17а+17б с фенолами 2а-в и спиртами 7а,6 в ДМСО в присутствии твердого НаОН (мольное соотношение 2а-в : КаОН : 17а+17б = 6:3:1 и 7а,6 :КаОН: 17а+17б = 10:5:1) при комнатной температуре за 15-20 минут приводит к образованию кеталей с экзо-циклической двойной 18а-в, 20а,б и тройной 19а-в, 21а,6 связями (схема 8).
В реакции фенолов 2а-в со смесью 17а+17б суммарный выход продуктов 18+19 составил 70-80%, причем соотношение этиленовых и ацетиленовых структур (18а-в/19а-в) определяется природой и положением заместителя в ароматическом кольце. Так, в реакции с фенолом 2а выход ацетиленовой кетали 19а на порядок выше, чем этиленовой 18а, тогда как в реакции с пара-хлорфенолом (2в) выход продукта полного дегидрохлорирования 19в всего в 2 раза выше, чем частичного дегидрохлорирования 18в.
Схема 8
дмсо
тв. NaOH
ROH + 17а+17б ro-^OR RO^OR
2а"В'73'6 18а (6%) 20а (4%) 19а (71%) 21а (26%)
186(15%) 206(6%) 196(58%) 216(14%)
18в (23%) 19в (47%)
R = Ph (2а, 18а, 19а); R = 2-СН3С6Н4 (26, 186, 196); R = 4-С1С6Н4 (2в, 18в, 19в); R = СН2=СНСН2 (7а, 20а, 21а); R = Bu (76, 206, 216).
Следует отметить, что замена фенола на линейные (аллиловый 7а и бутиловый 76) спирты приводит к частичному осмолению смеси 17а+17б, и соответствующие кетали 20а,6, 21а,6 были получены с суммарным выходом 20-30%, при этом ацетиленовые структуры 21а,6 в продуктах реакции
доминируют (схема 8).
Смесь гаи-дихлорциклопропанов 17а+17б в среде ДМФА в присутствии К2С03 при температуре 55-60°С в реакцию с фенолами 2а-в и спиртами 7а,6 не вступает.
Полагаем, что взаимодействие смеси 17а+17б с фенолами и спиртами протекает по схеме, аналогичной той, что была предложена ранее для реакций с цис-ХЪ и транс-10 (схема 6). Ацетиленовые кетали образуются при дополнительном элиминировании HCl.
Из реакционной массы взаимодействия фенолов 2а-в и спиртов 7а,6 с реагентами 17а+17б методом колоночной хроматографии были выделены индивидуальные соединения 18а-в, 19а-в, а также смесь изомеров 20а+21а и 206+216. Так, в спектрах ЯМР 'Н этиленовых кеталей 18а-в, 20а,6 протоны концевой двойной связи характеризуется наличием двух дублетных сигналов в области 5.2-5.5 м.д. (КССВ 2J= 1.4-1.5 Гц), тогда как в ацетиленовых кеталях 19а-в, 21а,б протон концевой тройной связи наблюдается в виде дублетного сигнала в области 1.9-2.1 м.д. (КССВ %.Т = 1.9-2.2 Гц).
В результате проведенных исследований установлено, что значительное влияние на реакцию фенолов и спиртов с замещенными гем-дихлорциклопропанами оказывает как природа и положение заместителей в циклопропане и нуклеофиле, так и условия проведения реакции - растворитель, микроволновое излучение.
2.2 Взаимодействие аминов с замещенными ге.дг-дихлорциклоароиаиами
Учитывая важную роль различных функциональных заместителей в индукции биологической активности и продолжая исследование реакций замещенных гем-дихлорциклопропанов, обнаружено, что использование галогенметил-гем-дихлорциклопропанов 1а,б в реакциях Л/-алкилирования первичных и вторичных аминов 22а-в, 23а,б в среде ДМСО при температуре 25-75°С приводит к образованию соответствующих амино-ге.и-дихлорциклопропанов 24а-в, 25а,б (схема 9).
Схема 9
-о
С! С1 СГ С1
1а,б 22а-в, 23а,6 24а-в, 25а,б
X = С1 (16); Вг (1а); = к-С5Нц; Н (22а, 24а); Я) = трет-Ви,
Я2 = Н (226, 246); Я! = РЬ; 112 = Н (22в, 24в); = Я2 = С2Н5 (23а, 25а);
^+1*;;= (-СН2СН2ОСН2СН2-) (236, 256).
При этом взаимодействие 2-бромметил-1,1-дихлорциклопропана 16 с аминами 22а,б, 23а,6 протекает при температуре 25-30°С с выходами 80-98%, тогда как сопоставимые выходы (50-90%) в случае хлорпроизводного 1а достигаются только при 70-75°С (табл. 4).
Следует отметить, что существенное влияние на процесс ЛТ-алкили-рования оказывает природа и структура заместителей при атоме азота. Так, возрастание степени разветвленности алкильного радикала при атоме азота снижает выход амина, содержащего г&м-дихлорциклопропановый фрагмент 226 (48 и 73% в случае 1а и 16 соответственно). Взаимодействие ариламина 22в с галогенпроизводными 1а,б удалось осуществить только при температурах 60 и 100°С, при этом выход продукта тУ-алкилирования 24в составил 50-80% (табл. 4).
Таблица 4
Выход продуктов М-алкилирования аминов 2-галогенметил-гаи-дихлорциклопропанами (мольное соотношение: амин 22а-в, 23а,б : гам-дихлорциклопропан 1а,б = 3:1;
растворитель - ДМСО, Т= 25-30°С (в случае 1а Т= 70-75°С)_
Исходное соединение Выход продуктов, %
24а 246 24в 25а 256
1а 90 48* 50" 82 83
16 98 73* 80'" 95"" 93
* время реакции 5 ч Г= 100°С, время реакции 4 ч
" Т= 55-60°С, время реакции 7 ч *"* время реакции 1 ч
При введении второго гам-дихлорциклопропанового фрагмента во вторичный амин 24а было установлено, что образование бис[(2,2-дихлорциклопропил)метил]пентиламина 26 наблюдается с выходом 41 и 89% при температуре 30-70°С за 7 часов (схема 10).
Схема 10
Х=Вг (16) 89%
Таким образом, галогенметил-гаи-дихлорциклопропаны взаимодействуют с первичными и вторичными аминами в ДМСО с образованием соответствующих аминов, содержащих г&м-дихлорциклопропановый фрагмент, выходы которых зависят от структуры исходных аминов и галоид-заместителей в гам-днхлорциклопропане.
3 Алкилирование бензола и толуола замещенными гелг-дихлорциклопропанами
Алкенил-гам-дихлорциклоиропаны, полученные при дихлоркарбени-ровании промышленных диенов, вступают в реакцию алкилирования бензола и толуола в присутствии кислот Льюса с образованием соответствующих ароматических соединений, содержащих в боковой цепи гем-дихлорциклопропановый фрагмент. Однако какие-либо сведения о
возможности использования хлорметил-г&и-дихлорциклопропанов в реакциях алкилирования ароматических соединений в литературе отсутствуют.
Алкшшрование бензола и толуола замещенными гем-дихлорциклопропанами на основе хлористого аллила и металлилхлорида в присутствии хлористого алюминия (А1С13) при 70°С и мольном соотношении реагентов 27а,б : 1а, 5 : А1С13 равном 10:1:0.14 сопровождается раскрытием циклопропанового кольца и образованием соответствующих 3,3-дихлоралкенилпроизводных 28а,б, 29а-г (схема 11).
+
■к2 а1сь
Схема 11
СГ^а
1а, 5 27а,б 28а,б,29а-г
Я1 = Н (1а); Я1 = СН3 (5); И2 = 11 (27а); К2 = СН3 (276); И1 = 11, Я2=П (28а); Я1 = Я2 = СН3 (286); а1 = Н, Я2 = орто-СН3 (29а); Я1 = Н, Л2= пара-СН3 (296); Л1 = СН3, Я2= орто-СН3 (29в); Л1 = СН3, Л2 = пара-СН3 (29г).
Существенное влияние на продолжительность реакции алкилирования и выход целевых продуктов оказывают строение гем-дихлорциклопропана и наличие заместителей в ароматическом кольце (табл. 5).
Таблица 5
Выход продуктов алкилирования бензола и толуола хлорметил-гел(-дихлорциклопропанами (мольное соотношение: бензол (толуол):1а, 5:А1С13 = 10:1:0.14, Г=70°С, т=2 ч)
Продукты реакции Я выход, % соотношение орто- и пара- изомеров
28а к'=я2=н 75 -
286 к'=сн3, к2=н 21* -
29а+29б Я2=СНз 80 1:7.5
29в+29г К]=К2=СНз 43* 1:9
время реакции 3 часа
Так, выходы продуктов алкилирования толуола 29а-г на 5-23% выше, чем соответствующих производных бензола 28а,б. Введение метального радикала в положение 2 циклопропанового кольца увеличивает время реакции до 3 часов, при этом выходы продуктов алкилирования 286, 29в,г значительно ниже, чем при использовании хлорида 1а. В то же время соотношение орто- и пара-изомеров при алкшшровании толуола примерно одинаковое независимо от строения гам-дихлорциклопропана (29а : 296 = 1 : 7.5; 29в : 29г =1:9).
Методом конкурентной кинетики оценена относительная активность соединений 1а, 5 по отношению к бензолу. Присутствие метальной группы в циклопропановом фрагменте уменьшает активность соединения 5 в 3 раза, что согласуется с полученными данными (табл. 5).
Предполагаем (схема 12), что первая (медленная) стадия образования продуктов 28а,б и 29а-г связана с отщеплением молекулы галогенводорода с раскрытием циклопропанового кольца по С -С -связи и образованием промежуточного неустойчивого диена, который реагирует с ароматическим субстратом (вторая (быстрая) стадия).
Схема 12
Из реакционной массы алкилирования ароматических соединений реагентами 1а, 5 вакуумной перегонкой были выделены индивидуальные соединения 28а,б и смесь изомеров 29а+29б и 29в+29г. Методами ЯМР 'Н и хроматомасс-спектрометрии были определены их строение и соотношение орто- и пара-изомеров.
В спектре ЯМР 'Н продуктов реакции бензола и толуола с реагентом 1а сигналы протонов СН3-группы наблюдаются в виде дублета в области 1.36 м.д. (КССВ V 7.2 Гц) в случае соединения 28а и в области 1.40 и 1.41 м.д. (КССВ 3J 6.9 Гц, 377.2 Гц) в соединениях 29а,б соответственно. Сигнал протона двойной связи наблюдается в виде дублета в соединении 28а в области 5.95 м.д. (КССВ ^ 9.6 Гц), аналогичные протоны в смеси соединений 29а+29б проявляются в области 5.98 м.д. (КССВ 3.79.6 Гц) и 6.0 м.д. (КССВ V9.0 Гц) для пара- и орто-изомера соответственно.
В спектре ЯМР 'Н продуктов реакции бензола и толуола с хлоридом 5 характерные сигналы протонов двух СН3-групп в виде синглета наблюдаются в области 1.53-1.55 м.д., тогда как сигнал протона двойной связи в виде синглета имеет химический сдвиг 6.52 и 6.23 м.д. для 286 и 29в+29г соответственно.
При алкилировании бензола и толуола 1,1,2-трихлор-2-(хлорметил)-циклопропаном 9, цис- и транс- 1,1,2-трихлор-3-(хлорметил)циклопропанами (г(г;с-10, транс-Щ и смесью стереоизомерных 1,2-дихлорэтил-гел«-дихлор-циклопропанов 17а+17б наблюдалось осмоление реакционной смеси, выделить из которой какие-либо индивидуальные продукты взаимодействия не удалось.
Таким образом, хлорметил-гем-дихлорциклопропаны могут быть использованы как алкилирующие агенты для получения замещенных аренов, содержащих дихлоралкенильный фрагмент.
4 Области применения синтезированных соединений
В лаборатории препаративных форм и биологических испытаний ГУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством АН РБ» была оценена гербицидная активность некоторых синтезированных соединений на проростках двудольных (подсолнечник) и однодольных (пшеница) растений (табл. 6).
Таблица б
Результаты первичного скрининга замещенных гем-дихлорциклопропанов
Препарат Подсолнечник Пшеница
Концентрация, мт/л Средняя длина побега, мм (% ингиби-рования) Средняя масса побега, г (% ингаби-рования) Средняя длина побега, мм (% ингиби-рования) Средняя масса побега, г (% ингиби-рования)
Контроль — 87.4 (-) 0.28 (-) 85.3 (-) 0.10 Н
СН3 Ч 5 5 76.2 (13) 0.24 (13) - -
10 58.0 (34) 0.21 (24) - -
50 _ - 72.8 (15) 0.06 (39)
100 — - 64.0 (25) 0.05 (49)
ВиО-^^-у С1 а 86 5 65.0 (26) 0.32 (+16) - -
10 61.0 (30) 0.26 (5) - -
50 — - 58.7 (31) 0.07 (31)
100 - - 56.3 (34) 0.07 (32)
/=\ н о*^ С1Аа24в 5 71.3(18) 0.24 (12) - -
10 70.9 (19) 0.26 (7) - -
50 _ — 49.6 (42) 0.05 (49)
100 — - 44.0 (48) 0.04 (60)
с.ХС125а 5 66.4 (24) 0.24(14) - -
10 63.6 (27) 0.24 (14) - -
50 _ — 48.9 (43) 0.05 (49)
100 - - 42.2 (50) 0.04(61)
Эталон-Октапон экстра 5 27.1 (69) 0.20 (27) - -
10 24.5 (72) 0.19(31) - -
50 _ — 31.4(63) 0.04 (64)
100 | - 20.5 (76) 0.03 (73)
Результаты первичного скрининга на пшенице (табл. 6) показали, что препараты 24в, 25а проявляют противозлаковую активность, хотя и уступают эталону в ингибировании по массе побегов в 1.5 раза. На подсолнечнике соединения 5, 86, 24в, 25а показали умеренную гербицидную активность. Отмечена ростостимулирующая активность в отношении подсолнечника образца 86 (ингибирование со знаком плюс), что представляет интерес для его применения в качестве регулятора роста растений.
В рамках поиска путей возможного практического применения синтезированных соединений было проведено теоретическое прогнозирование их биологической активности с использованием программного продукта Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS), разработанного в Научно-исследовательском институте биомедицинской химии РАМН, позволяющего прогнозировать более 3500 фармакологических эффектов и механизмов действия на основе структурной формулы химического соединения.
Согласно прогнозу программы PASS данные вещества обладают антивирусной, антисеборейной активностью, способствуют усилению антибактериальных эффектов (табл. 6).
Таблица 6
Прогнозируемая фармакологическая активность соединений согласно
PASS
Прогнозируемая активность Вероятность, Pa / Pi
Соединение
6a 86 11a 13a 18a 19a 24в 28a
Ligasc inhibitor 0.679 0.633 0.845 0.745 0.829 0.789 0.799 0.760
Diamine oxidase inhibitor 0.361 _ 0.651 0.529 0.430 0.430 0.796 0.561
Antibacterial activity enhancer 0.503 0.390 0.644 0.612 0.693 0.576 0.689 0.573
Antiviral Arbovirus) 0.647 0.685 0.643 0.527 0.599 0.512 0.700 0.621
Antiseborrheic 0.846 0.774 0.807 0.710 0.782 0.654 L 0.473 0.667
Acaricide 0.472 0.853 0.582 0.733 0.661 0.346 0.288 0.412
Beta-adrenergic-receptor kinase inhibitor 0.721 0.614 0.623 0.517 0.739 0.403 0.309 0.630
IgA-specific serine endopeptidase inhibitor 0.586 0.805 0.715 0.606 0.589 0.390 0.745 0.657
Exoribonuclease II inhibitor 0.503 0.783 0.662 0.575 0.509 0.509 0.453 0.536
По полученным результатам [(2,2-дихлорциклопропил)метил]фениламин 24в с вероятностью 79.6% может проявлять свойства ингибитора диаминоксидазы, применяемого для лечении болезни Меньера. Кроме того, исследуемые соединения могут быть потенциальными эффективными ингибиторами ферментов, а также применяться для борьбы с клещами (наиболее активные 86,13а).
22
ВЫВОДЫ
1. Разработаны методы селективного синтеза арил- и алкоксиметил-гем-дихлорциклопропанов с выходом более 70%, основанные на взаимодействии замещенных фенолов и спиртов с галогенметил-гелг-дихлорциклопропанами как в условиях межфазного катализа, так и в присутствии металлического натрия. Использование микроволнового излучения позволяет сократить время реакции О-алкилирования фенолов и повысить выход арилоксиметил-гаи-дихлорциклопропанов до 90%.
2. Установлено, что микроволновое излучение способствует замещению экзо-циклического атома хлора в 1,1-дихлор-2-хлорметилциклопропане с образованием соответствующих арилоксиметил-гем-дихлорциклопропанов с высокими выходами (73-90%), при этом продолжительность процесса сокращается с 5 до 0.2 часа.
3. Показано, что взаимодействие фенолов и спиртов с цис- и транс-1,1,3-трихлор- и 1,1,2-трихлор-2-(хлорметил)циклопропанами в ДМСО протекает с образованием стереоизомерных метиленовых и хлорметиленовых кеталей с преимущественным содержанием изомеров с г-конфитурацией относительно двойной углерод-углеродной связи (селективность более 70%).
4. Взаимодействием 1,2-дихлорэтил-гем-дихлорциклопропанов с замещенными фенолами и спиртами синтезирован ряд 1,1-дизамещенных хлорвинил- и этинилциклопропанов с суммарным выходом 70-90%.
5. Разработан эффективный метод синтеза вторичных и третичных аминов, содержащих карбоциклический фрагмент, основанный на селективном замещении эюо-циклического атома галогена на аминогруппы в галогенметил-гем-дихлорциклопропанах.
6. Осуществлено алкилирование ароматических углеводородов замещенными хлорметил-гетк-дихлорциклопропанами в условиях Фриделя-Крафтса (А1С13) с образованием 3,3-дихлоралкениларенов. Показано, что введение метил-радикала в положение 2 циклопропанового кольца уменьшает выход продуктов алкилирования бензола и толуола до 43%.
7. Установлено, что синтезированные [(2,2-дихлорциклопропил)-метил]диэтиламин и [(2,2-дихлорциклопропил)метил]фениламин проявляют гербицидную активность на посевах пшеницы близкую к известному гербициду - «Октапон-экстра». Выявлена ростостимулирующая активность 2-(бутокси-метил)-гем-дихлорциклопропана в отношении подсолнечника.
Содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Казакова А.Н., Хайруллина А.Ф., Злотский С.С. Влияние микроволнового излучения на селективность замещения атомов хлора в 2-хлорметил-гел(-дихлорциклопропане // Башкирский химический журнал. -2010. - Т. 17. -№4. - С. 16-18.
2. Казакова А.Н., Тимофеева С.А., Юмакаева Ю.М., Хайруллина А.Ф., Злотский С.С. Синтез аминов, содержащих циклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты // Башкирский химический журнал. - 2010. - Т. 17. -№4.-С. 19-23.
3. Казакова А.Н., Тимофеева С.А., Кутуков Д.И., Юмакаева Ю.М., Хайруллина А.Ф., Парамонов Е.А., Злотский С.С. Масс-спектры аминоацеталей и амино-гел1-дихлорциклопропанов // Башкирский химический журнал. - 2011.
- Т. 18. - №1. - С. 13-18.
4. Казакова А.Н., Злотский С.С. О-Алкилирование спиртов и фенолов галогенметил-геи-дихлорциклопропанами // Известия высших учебных заведений. Серия химия и химическая технология. - 2011. - Т.54. - №3. - С.3-6.
5. Казакова А.Н., Хайруллина А.Ф., Злотский С.С. Реакции О-алкилирования спиртов и фенолов галогенметил-ге.и-дихлорциклопропанами // Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина». — Уфа. -2010. — С. 192-193.
6. Казакова А.Н., Хайруллина А.Ф., Злотский С.С. Реакции О-алкилирования фенолов 2-хлорметил-гел<-дихлорциклопропаном в условиях микроволнового воздействия // Тезисы докладов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». - Казань: - 2010. - С.36.
7. Казакова А.Н., Хайруллина А.Ф., Курбанкулиева Э.К., Злотский С.С. Реакции фенолов с замещенными гем-дихлорциклопропанами // Тезисы докладов II Международной научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы науки и техники». - Уфа. - 2010. - С.155.
8. Казакова А.Н., Хайруллина А.Ф., Злотский С.С. Синтез замещенных гелг-дихлорциклопроланов // Тезисы докладов VII Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса». - Уфа. - 2010.
- С.68-70.
9. Казакова А.Н., Хайруллина А.Ф. Взаимодействие фенолов с цис-, транс- 1,1,2-трихлор-3-(хлорметил)циклопропанами // Тезисы докладов V Всероссийской конференции студентов и аспирантов «Химия в современном мире». - Санкт- Петербург. -2011. - С.371.
Ю.Казакова А.Н., Хайруллина А.Ф., Богомазова A.A., Злотский С.С. Замещение галогена в гети-дихлорциклопропанах // Тезисы докладов I Республиканской конференции молодых ученых «Химия в интересах человека». - Уфа. - 2011. - С.63.
11. Казакова А.Н., Хайруллина А.Ф., Курбанкулиева Э.К., Злотский С.С., Богомазова A.A. Реакции фенолов с 1,1,2-трихлор-2-(хлорметил)-циклопропаном // Тезисы докладов IV Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука - Образование - Инновации». - Санья (КНР). - 2011. - С.57.
Подписано в печать 14.10.2011. Бумага офсетная. Формат 60x84 Гарнитура «Тайме». Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1. Тираж 90. Заказ 152.
Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета
Адрес издательства и типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1 Общие методы генерирования дихлоркарбена и его взаимодействие с функциональнозамещенными олефинами
1.2 Реакции гаи-дигалогенциклопропанов с О-нуклеофилами
1.3 Взаимодействие азотсодержащих соединений с галоид алкилами
1.4 Алкилирование ароматических углеводородов замещенными циклопропанами
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1 Взаимодействие фенолов и спиртов с замещенными гем-дихлорциклопропанами
2.2 Взаимодействие аминов с замещенными гем-дихлорциклопропанами
2.3 Алкилирование бензола и толуола замещенными гем-дихлорциклопропанами
Актуальность
Карбоциклические соединения, в частности производные циклопропанов, являются важными интермедиатами в органическом синтезе, поскольку соединении и материалы, получаемые на их основе, находят широкое применение в различных областях науки и техники [1]. Применение метода межфазного катализа для. генерирования! дигалогенкарбенов и ' использование последних в реакции циклоприсоединения к олефинам обусловило создание большого массива разнообразных гем-дигалогенциклопропанов. Поэтому перспективным направлением является изучение химических свойств гел*-дигалогенциклопропанов с целью их широкого применения в органическом- синтезе:
Особый интерес вызывает синтетический потенциал замещенных гем-дихлорциклопропанов, которые с высокими выходами могут быть получены присоединением дихлоркарбенов к промышленно-доступным галоге-нолефинам [2-5] (хлористый аллил, стереоизомерные 1,3-дихлорпропены, 3,4-дихлорбутен-1). Однако известные, описанные способы трансформации' галогенметил-гем-дихлорциклопропанов не раскрывают всех возможностей использования этих соединений в аспекте органического синтеза.
Вс связи с вышеизложенным, разработка эффективных методов синтеза полифункциональных соединений, обладающих биологической активностью, на основе доступных галогенметил-ге/и-дихлорциклопропанов является важной и актуальной задачей.
Работа выполнена в рамках федеральной- целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной'России» на 20092013 гг. по теме: «Разработка и создание высокоэффективных ресурсосберегающих методов и технологий получения малотоннажных химических продуктов и реагентов для ключевых отраслей отечественной промышленности» (гос. контракт № 14.740.11.0910 от 29 апреля 2011 г.).
Цель работы
Разработка методов синтеза эфиров, кеталей и аминов, содержащих циклопропановый фрагмент, а также алкенилпроизводных ароматических соединений на основе реакций замещенных галогенметил-гети-дихлорциклопропанов с нуклеофильными и электрофильными реагентами.
В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи: разработка методов О- и ТУ-алкилирования спиртов, фенолов и аминов галогенметил-гам-дихлорциклопропанами; создание эффективных способов замещения галогенов в- гем-дихлорциклопропанах; изучение алкилирования ароматических соединений хлорметил-гем-дихлорциклопропанами; оценка биологической активности полученных соединений.
Научная новизна
Разработаны методы синтеза эфиров и аминов, содержащих гем-дихлорциклопропановый • фрагмент, в условиях термического и микроволнового нагрева, отличающиеся от описанных синтезов, высокими выходами и селективностью получения соответствующих амино-, арил- и алкоксиметил-ге/и-дихлорциклопропанов.
Впервые проведен синтез 1,1-дизамещенных 2-хлор-З-метиленциклопропанов, 1,1-дизамещенных (хлорметилен)циклопропанов в виде смеси изомеров с Z - и ¿^-конфигурацией взаимодействием фенолов и спиртов с замещенными гем-дихлорциклопропанами, полученных на основе стереоизомерных 1,3- и 2,3-дихлорпропенов.
Разработана новая« эффективная методика алкилирования бензола и толуола хлорметил-гем-дихлорциклопропанами в присутствии хлористого алюминия, которая позволяет получить с высокими выходами 3,3-дихлоралкениларены.
Практическая ценность работы: оценена гербицидная активность 2-хлорметил-2-метил-ге/и-дихлорциклопропана, 2-(бутоксиметил)-гем-дихлорциклопропана, [(2,2-дихлорциклопропил)метил] фенил амина и [(2,2-дихлорциклопропил)метил]-диэтиламина. Испытания прошли в лаборатории препаративных форм и биологических испытаний ГУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно экспериментальным производством АН РБ»; выполненные расчеты с использованием компьютерного прогнозирования (система PASS) показали, что ряд синтезированных соединений является потенциально биологически активными веществами с широким спектром физиологического воздействия.
Автор выражает глубокую благодарность к.х.н. Спирихину Л.В. и к.х.н. Ахматдинову Р. Т. за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы.
ВЫВОДЫ
1. Разработаны методы селективного синтеза арил- и алкоксиметил-га/и-дихлорциклопропанов с выходом более 70%, основанные на взаимодействии замещенных фенолов и спиртов с галогенметил-гам-дихлорциклопропанами как в условиях межфазного катализа, так и в присутствии металлического натрия. Использование микроволнового излучения позволяет сократить время реакции (9-алкилирования фенолов1 и повысить выход арилоксиметил-гам-дихлорциклопропанов до 90%.
2. Установлено, что микроволновое излучение способствует замещению экзо-циклического атома хлора» в 1,1-дихлор-2-хлорметилциклопропане с образованием соответствующих арилоксиметил-гем-дихлорциклопропанов с высокими выходами- (73-90%), при этом» продолжительность процесса сокращается-с 5 до 0.2 часа.
3. Показано, что * взаимодействие фенолов и спиртов с цис- и транс-1,1,3-трихлор- и 1,1,2-трихлор-2-(хлорметил)циклопропанами в ДМСО протекает с образованием стереоизомерных- метиленовых и хлорметиленовых кеталей с преимущественным содержанием изомеров» с 2-конфигурацией' относительно двойной' углерод-углеродной связи (селективность более 70%)).
4. Взаимодействием 1,2-дихлорэтил-геуи-дихлорциклопропанов с замещенными фенолами и спиртами синтезирован ряд 1,1 -дизамещенных хлорвинил- и этинилциклопропанов с суммарным выходом 70-90%.
51. Разработан эффективный метод синтеза вторичных и третичных аминов, содержащих карбоциклический фрагмент, основанный на селективном замещении экзо-циклического атома галогена на аминогруппы в галогенметил-геуи-дихлорциклопропанах.
6. Осуществлено алкилирование ароматических углеводородов замещенными хлорметил-гем-дихлорциклопропанами в условиях Фриделя
Крафтса (А1С13) с образованием 3,3-дихлоралкениларенов. Показано, что введение метил-радикала в положение 2 циклопропанового кольца уменьшает выход продуктов алкилирования бензола и толуола до 43%.
7. Установлено, что синтезированные [(2,2-дихлорциклопропил)-метил]диэтиламин и [(2,2-дихлорциклопропил)метил]фениламин проявляют гербицидную активность на посевах пшеницы близкую к известному гербициду - «Октапон-экстра». Выявлена ростостимулирующая активность 2-(бутокси-метил)-гем-дихлорциклопропана в отношении подсолнечника.
1. Кирмсе В: Химия карбенов. М.: Мир. - 1966. - 324 с.
2. Левашова В.И. Синтез iV-алкенилпиридиниевых солей на основе отходов производств алкенилхлоридов и пиридина // Нефтепереработка и нефтехимия. 2001. - № 10. - С.25-29.
3. Левашова В.И. Синтез реагентов для повышения нефтеотдачи наоснове пиридина и алкенилхлоридов // Нефтепереработка и нефтехимия. 2001. — №8. С.33-36. .
4. Технологический регламент производства аллилхлорида. Стерлитамак, ЗАО "Каустик". -1995.5: Юкельсон&ИИ! Технология основного органического синтеза: 1. М: Химия. 1968. - С. 712.
5. Billups W.E., Shields Т.С., Chow W.Y., Deno N С. Vinylalkylidcnecyclopropanes from: g-em-dichlorocyclopropanes by HC1 eliminations //J. Org. Chem. 1972. - V.37.-№ 23;-P. 3676-3678. .
6. Дьяченко А.И., Абрамова Н.М., Зотова С.В., Несмеянов О.А., Брагин О.В. Новый метод синтеза бицикло1.1.0.бутановых углеводородов // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1985. - С. 2043-2047.
7. Копсов С.В. Некоторые реакции присоединения и восстановления с участием трис(триметилсилил)силана: автореф. дис. . канд. хим. наук. Уфа. - 2008. - С. 16-21.
8. Арбузова Т.В. Синтез замещенных гем-дихлорциклопропанов и реакции на их основе: дис. . канд. хим. наук. — Уфа. — 2006. — 111 с.
9. Михедькина Е.И., Неделько П.В., Преждо В.В. Синтез сульфидов в реакциях 1,1-дихлор-2-хлорметилциклопропана с 5-нуклеофилами // Журн. орган, химии. 2005. - Т. 41. - № 3. - С. 381-386.
10. Fedorynski М. Syntheses of ge/w-dihalocyclopropanes and their use in organic synthesis // Chem. Rev. 2003. -V. 103. -№ 4. - P. 1099-1132.
11. Зефиров H.C., Казимирчик И.В., Лукин К. JT. Циклопри-соединение дихлоркарбена к олефинам. — М.: Наука. — 1985. — 152 с.
12. Doering W.E., Hoffman А.К. The additions of dichlorocarbene to olefins //J. Am. Chem. Soc. 1954. - V.76. - P. 6162-6165.
13. Wagner W.M. A new synthesis of dichlorocarbene // J. Chem. Soc. Proc. 1959. - V. 8. - P. 229-231.
14. Demlow E. V. Anwendungen der phasen-transfer-katalyse: eine variante der dichlorcarben-erzeugung // Tetrahedron Lett. 1976. - № 2. - P. 9194.
15. Seyferth D., Burlitch J.M., Heeren J.K. A new preparation of dihalocarbenes by an organometallic route // J. Org. Chem. 1962. - V. 27. - P. 1491-1492.
16. Parham W.E., Schweizer E.E. An improved synthesis of dichlorocarbene from ethyl trichloroacetate // J. Org. Chem. 1959. - V. 24. - P. 1733-1735.
17. Вебер В., Гокель Г. Межфазный катализ в органическом синтезе: Пер. с англ. / Под ред. И.П. Белецкой. М.: Мир. - 1980. - 327 с.
18. Яновская JI.А., Юфит С.С. Органический синтез в двухфазных системах. -М.: Химия. 1982. — 184 с.
19. Демлов Э., Демлов 3. Межфазный катализ: Пер. с англ. / Под ред. JI.A. Яновской. М.: Мир. - 1987. - 467 с.
20. Кунакова Р. В., Куковинец О.С., Николаева С.В., Каскарадзе В.Г. Циклопропаны (свойства, синтез, применение). — Уфа: Гилем. — 2006. — 96 с.
21. Gouch E.V., Landgrebe J.A. Charge distribution in the addition of dichlorocarbene to olefins // J. Org: Chem. 1972. - V. 37. - P. 1251-1253.
22. Doering W.E., Henderson W.H.A. The electron-seeking demands of dichlorocarbene in its addition to olefins. // J. Amer. Chem. Soc. — 1958. — V. 80: — P. 5274-5277.
23. SeyferthD., Burlitch J.M. Concerning the mechanism, of the reaction of phenyl(trihalometyl)mercurials with olefins // J. Amer. Chem. Soc. 1964. -V. 86.-P. 2730-2731.
24. Doering W,, LaFlamme P.M. The сгл-addition of dibromocarbene and methylene to cis- and trans-butene 11 J. Amer. Chem. Soc. 1956. — V. 78 — № 20.' -P. 5447-5448.
25. Костиков P.P., Молчанов А.П., Тарасова O.A., Амосова C.B., Трофимов- Б.А. Реакция дихлор- и дибромкарбенов с 2-винилокси-1,3-бутадиеном // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1979. - № 6. - С. 1286-1290.
26. Skatteb0l L. Chemistry of gera-dihalocyclopropanes. IV. Ring opening of gem-dichlorocyclopropyl ethers // J. Org. Chem. — 1966. — V. 31. — № 5.-P. 1554-1559.
27. Hiyama Т., Mishima Т., Kitatani K., Nozaki H. Preparation of methylated a,^-unsaturated ketones via dichlorocarbene adducts of enol ethers. Synthesis of ¿//-muscone- from cyclotetradecanone // Tetrahedron Lett: — 1974. — V. 15. № 37. - P. 3297-3300.
28. Kajigaeshi S., Kuroda N., Matsumoto G., Wada E., Nagashima A. A new method for the synthesis of butatrienes // Tetrahedron Lett. — 1971. — V. 12. -№51.-P. 4887-4888.
29. Клеггер Е.А., Ганиуллина Э.Р., Мусавиров О.Р., ШириазД^нова А.Р., Злотский С. С. Дихлоркарбенирование симметричных и несимметричных диолефинов // Башкирский химический журнал. :2009. -Т. 16.-№ 1.-С. 16-19.
30. Ившин В.П., Комелин М.С., Сафронова Г.Б., Зыкова Т.В. С0Нтез и некоторые реакции (2,2-дигалогеноциклопропил)-7У-нитроаминов // ЭКУРН> орган, химии.-1982.-Т. 18.-№ 1.-С. 101-105.
31. Singh Н., Singh P. Synthesis of heterocyclics via enammes —-Reactions of l-substituted-4,4,6-trimethyll,4-dihydropyrimidine-2(3//)"tbi°ne derivatives with dihalocarbenes // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - № 6. - P. 12-151219.
32. Parham W.E. Potoski J.R. Reaction of allylamines with phenyl(trichloromethyl)mercury // J. Org. Chem. 1967. - V. 32. - № 2. - P- 278282.
33. Greibrokk T. Dichlorocarbene insertion reactions // Tetrahedron X^ett- 1972.-№ 17.-P. 1663-1664.
34. Parham W.E., Groen S.H. The reaction of alkyl aryl sulfidesethyl trichloroacetate and sodium methoxide // J. Org. Chem. 1965. - V. *3 0. — №9-P. 3181-3185.
35. Parham W.E., Groen S.H. Reaction of enol ethers with carbenes. ~VTL Substituted allyl sulfides // J. Org. Chem. 1966. -V. 31. -№ 6. - P. 1694-1
36. Нефедов O.M., Иоффе А.И. Менчиков Л.Г. Химия карбенов. — UVi--Химия. 1990. - С. 228-233.
37. Shields T.C., Shoulders B.A., Krause J.F., Osborn C.L., Gardner P.D. An elimination-addition route to substituted methylenecyclopropanes // J. Am. Chem. Soc. 1965. -V. 87.-№ 13.-P. 3026-3027.
38. Варакин Г.С., Костиков P.P:, Оглоблин K.A. Получение ацеталей 2-фенил-1 -циклопропанона из 2,2-дибром-1-фенил циклопропана // Журн. орган, химии. 1983. -Т: 19. -№ 8. - С. 1768-1769: /
39. Костиков P.P., Варакин F.G., Молчанов А.П:, Оглобин К.А Реакции гети-дигалогенофенилциклопропанов с нуклеофильными?реагентами: образование ацеталей фенилциклопропанона и- 2-фсншшропеналя // Журн. орган, химии. 1996. - Т. 32. -№1.-С. 33-38.
40. Анфиногенов В .А., Охтеменко ИШК, Хлебников А.И., Огородников В.Д. Алкоголиз гем-дихлорциклопропановых производных карбазола, фенотиазина и феноксазина // Журн; орган.химии;.,—-2001'. — Т. 37. -№ 1.-С. 122-125.
41. Parkham» W.E., Yang K.S. Steric effectsin the solvolysis of c/s- and trans-1,l-dichloro-2,3-dipropilcyclopropane. // J. Org. Ghem. 1968. - V. 33. -№10.-P. 3947-3948.
42. Sandler S.R. Reactions of gem-dihalocyclopropanes with electrophilic reagents. Formation of allil derivatives and or dienes. // J. Org. Chem. — 1967. -V 32. № 12-P. 3876-3881.
43. Sydnes L.K. Formation of acetylenes by ring-opening of 1,1,2-trihalocyclopropanes //Eur. J. Org. Chem. -2000. -№ 21. -P. 3511-3518.
44. Sydnes L.K., Bakstad E. Formation of acetylenic acetals by ring opening of 1,1,2-trihalocyclopropanes under phase-transfer conditions // Acta Chem. Scand. 1996. -V. 50. - P. 446-453.
45. Sydnes L.K., Bakstad E. A new and simple synthesis* of cyclonon-2-ynone//Acta Chem. Scand. 1997. - V. 51.-P. 1132-1133.
46. Seyferth D., Mai V.A., Mui J.Y.-P., Darragh K. Halomethyl metal compounds. IX. The reaction of phenyl(bromodichloromethyl)mercury with alcohols // J. Org. Chem. 1966. - V. 31. - № 12. - P. 4079-4081.
47. Jonczyk A., D^browski M., Wozniak W. A new reaction of 1Д-dicloro-2-halomethylcyclopropenes in basic medium // Tetrahedron Lett. — 1983. — V. 24.-№ 10.-P. 1065-1066.
48. Jonczyk A., Kmiotek-Skarzynska I. Two way reactivity of 1,1-dicloro-2-(chloromethyl)cyclopropene in basic medium: a simple synthesis of 1,1-bis(aiyloxy)-2-methylenecyclopropanes // Synthesis. 1992. - № 10. - P. 985989.
49. Jonczyk A., Kmiotek-Skarzynska I., Zdrojewski T. Reaction of 1Д-dichloro-2-(chloromethyl)cyclopropane with some carbanions: a simple synthesis of 1,2-disubstituted methylenecyclopropanes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1- — 1994. -№ 12.-P. 1605-1609.
50. Богомазова А.А., Злотский C.C. Конденсация пирокатехинов с хлорметил-гам-дихлорциклопропаном // Башкирский химический журнал. — 2010.-Т. 17 — № 3. С. 1-3.
51. Insaf S.S., Witiak D.T. Facile non-racemizing route for the N-alkylation of hindered secondary amines // Synthesis. 1999. - № 3. - P. 435-440.
52. Salvatore R.N., Yoon G.H., Jung K.W. Synthesis of secondary amines //Tetrahedron. -2001. -V. 57. -№ 37. P. 7785-7811.
53. Ramiandrasoa F.,. iMilat M.-L., Kunesch G., Ghuilon S. A new regioselective synthesis of W1- and A^-monoacylated spermidines // Tetrahedron Lett. 1989.-V. 30;-№11.-P. 1365-1368:
54. Kashiwagi I I., Enomoto S. Amines and amides iV-ammonium; halide-catalyzed;alkylationi// Ghem. Soc.: Jpn:.— 1980i — № 2. — P: 279-281. :
55. Dehmlow li.V., Thieser R., Zahalka H.A., Sasson Y. The mechanism of 7V-alkilation;of weak /V-//-acids by phase transfer. catalysis // Tetrahedron Lett. — 1985.—V. 26. №3. -P. 297-300:
56. Бахтегареева Э.С., Рольник Л.З., Злотский С.С., Рахманкулов ДЛ: Синтез, свойства и применение аминов и аммониевых солей на основе 4галоидметил-1,3-диоксоланов // Журн. прикл. химии. 1997. - Т. 70. - № 7. — С. 1150-1153.
57. Steinbeck К. l-Bromomethyl-2,2-dichlorcyclopropan als alkylierungsreagenz // Liebigs Ann. Chem. 1979. - P. 920-922.
58. Mullen K., Heinz W., Klarner F.-G., Roth W.R., Kindermann I., Adamczak O., Wette M., Lex J. Inversionsbarrieren ortho, ortho1-verbriiekter biphenyle // Chem. Ber: 1990. - V. 123. -P. 2349-2371.
59. Rashidi-Ranjbar P:, Taghvaei-Ganjali S., Wang S.-L., Liao E.-L., Heydari A. The conformational diastereomers of 5-substituted-5#-6-chlorodibcnzoa,6-.cycloheptenc // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. — 2001. -№ J. P.I 255-1260. •. .
60. Taghvaei-Ganjalii S„ Zadmard R., Mirfattah B:,. Seifi Sh. The synthesis and conformational studies of 9-monosubstituted-10-chloro-9//-cycl oheptafJe/.phenanthrene // Iranian J. of Org. Chem. 2009. — V. 1. - № 1. -P. 9-12. . ^ v./' • ' '
61. Сагинова Л.Г., Альхамдан M:, Петросян B.C. Реакция гем-дихлорфенилциклопропана с нитритом натрия в трифторуксусной кислоте // Вестн; Моек, ун-та: Сер/2, химия. 1995: -Т. 36.-Ж:6.573-574.;
62. Зык H.B:, Бондаренко О.Б., Гаврилова А.Ю., Чижов A.O., Зефиров Н.С. гем-Дихлоралкилциклопропаны в реакции с N0C1*2S03: синтез алкилзамещенных 5-хлоризоксазолов // Изв. АН. Сер. хим. — 2011. — № 2. — С. 321-326.
63. Беккер Г. и др. Органикум. Практикум по органической химии.-М.: Мир. 1979.-Т. 2.-231 с.
64. Липович В.Г., Полубенцева М.Ф. Алкилирование ароматических углеводородов. -М.: Химия, 1985. -272 с.
65. Справочник нефтехимика / под ред. Огородникова С.К. — Л.: Химия. 1978. - Т. 2. - 591 с.
66. Friedel С., Crafts J.-M. Sur une nouvelle méthode générale de synthèse d'hydrocarbures, d'acétones, etc. // Compt. Rend. 1877. - V. 84. — P-1392-1395.
67. Friedel C., Crafts J.-M. Sur une méthod générale nouvelle de synthèse d'hydrocarbures, d'acétones, etc. // Compt. Rend. 1877. -V. 84. - P. 1450-1454.
68. Томас Ч. Безводный хлористый алюминий в органической химии. М: Издатинлит. 1949. - 1000 с.
69. Roberts R.M., McMahon R. Е., Hine J.S. Rearrangements of carbon atoms in i-butyl and i-amyl derivatives// J. Amer. Chem. Soc. 1950. - V. 72. — № 9. - P. 4237-4244.
70. Roberts R.M., Brandenberger S.G. Disproportionation of alkylbenzenes. II. Rearrangement of the «-propyl group in treatment of n-propyl-/?-C14-benzene with aluminum chloride // J. Amer. Chem. Soc. — 1957. V.79. — №20.-P. 5484-5488.
71. Roberts R.M., Han Y.W., Schmid C.H., Davis D.A. Alkylbenzenes. V. Interconversion of sec-butylbenzene and isobutylbenzene // J. Amer. Chem. Soc. 1959. - V. 81. - № 3. - P. 640-643.
72. Roberts R.M., Khalaf A.A., Greene R.N. Alkylbenzenes. XIV. Diphenylalkanes as intermediates in fragmentation, rearrangement, and disproportionation reactions of alkylbenzenes // J. Amer. Chem. Soc. 1964. — V. 86. - № 14 - P. 2846-2850.
73. Calloway N.O. Reactions in the presence of metallic halides. II- The behavior of fluorides and the reactivity of the halogens // J. Amer. Chem. Soc. — 1957. V. 59. - № 8. - P. 1474-1479.
74. Smith L.J., Dobrovolny F.J. A study of the methylation of xylene. The preparation of durene, pentamethylbenzene and hexamethylbenzene // J. Am. Soc.- 1926. V. 48.-№ 5.-P.,1413-1419;
75. Deno N.C., LaVietes D., Mockus J., Scholl P. Carbonium ions. XXL Protonated cyclopropane: // J. Amer. Chem. Soc. — 1968: • V. 90. № 23. — P. 6457-6460.
76. Иоффе Б.В;, Столяров Б.В. Об изомеризации и; фрагментации карбениевых. ионов при сернокислотном алкилировании // ДАН СССР., — 1965. — Т. 161. — № 6. С 1339-1341. : ;
77. Столяров Б.В., Исидоров В.А., Иоффе Б.В. О роли карбениевых ионов; при алкилировании бензола, циююпропановыми углеводородами // ДАН СССР. 1970. - Т, 191 •. - № 2. - С. 369-372. \
78. Столяров Б.В., Исидоров B.A., Иоффе Б.В. О механизме алкилирования ароматических углеводородов циклопропаном // ДАН СССР.- 1972.-Т. 205.-№ 3. -С. 585-588. ! О • '
79. Buddrus J., Nerdel lv Eine einfache . indensynthese aus • dihalogencyclopropanen // Tetrahedron Lett. 1965. - № 36 - P. 3197-3198.
80. Skatteb0f L., Boulette*B'ii Chemistry ofgera-diclorocyclopropanes. Ш!. A new synthesis.of indenes // J. Org. Chem.- 1966. V. 31. - P; 81-85:
81. Tanabe Y., . WakimuraK., Nishii. Y., Muroya Y. Synthesis of 2,5-V^ diary 1-3-halofurans jvia, regioselective ring cleavage of aryl 3-aryl-2,2dihalocyclopropyl ketones;// Synthesis. — 1996.-№3. P. 388-392. .; .
82. Nishii Y., Tanabe Y. Sequential and regioselective Friedel-Grafts reactions of gew-dihalocyclopropanecarbonyl chlorides with benzenes for the synthesis- of 4-aryl-Г-naphthol derivatives // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. — № 48: - P. 8803-8806.
83. Nishii Y.,. Tanabe Y. Sequential and regioselective' Friedel—Grafts reactions of gem-dihalogenocyclopropanecarbonyl chlorides with benzenes for the synthesis of 4-aryl-1-naphthol derivatives // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. — 1997.-№4.-P. 477-486.
84. Хамидуллина А.Р., Брусенцова Е.А., Злотский С.С. Акилирование бензола и толуола винил-гети-дихлорциклопропанами // Известия вузов. Химия и хим. технология. 2008. - Т. 51. - № 9. - С. 106107.
85. Клеттер E.A. Дихлоркарбенирование сопряженных диеновых углеводородов и некоторые реакции алкенил-геж-дихлорциклопропанов: дис. . канд. хим. наук. Уфа. - 2009. - 134 с. .-.'. v;
86. Taylor R.M. gem-Dihalocycloproparies as building bloks in natural product synthesis // Aust. J. Chem. 2003.- V. 56. - № 6 - P. 631.
87. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В? 2 т. — Mi: Новая волна. 2002. - Т. 1.- С. 448:
88. Казакова А.Н., Злотский С.С. О-Алкилирование спиртов и фенолов галогенметил-гем-дихлорциклопропанами // Изв. ВУЗов. Химия и хим: технология.-2011,- Т.54:- №3:-С.3-6.
89. Giguere R.J., Bray T.L., Duncan S.M. Application of commercial microwave ovens to organic synthesis // Tetrahedron bett. 1986. - V. 27.— №41.-P. 4945-4948.
90. Рахманкулов Д.Л., Бикбулатов И.Х., Шулаев Н.С., Шавшукова С.Ю. Микроволновое излучение и интенсификация химических процессов. -М.: Химия. 2003. - 220 с.
91. Казакова А.Н., Хайруллина А.Ф., Злотский С.С. Влияние микроволнового излучения на селективность замещения атомов хлора в 2-хлорметил-гем-дихлорциклопропане // Башкирский химический журнал. -2009. Т. 17. - №4. - С. 16-18.
92. Ганиуллина Э.Р: Синтез и дигалогенкарбенирование арилаллиловых эфиров и аллиловых'эфиров о-аллилфенолов: дис. . канд. хим.- наук. Уфа. - 2008. - 107 с.
93. Опарина JT.A., Высоцкая О.В., Паршина Л;Н., Хилько М.Я., Гусарова Н.К. Винилирование ацетиленом гидроксилсодержащих циклических формалей // Журн. орган, химии. — 2008. — Т. 44. — № 10. — С. 1458-1461.
94. Михайлова H.H. Синтез, дигалогенкарбенирование непредельных 1,3-диоксациклоалканов и некоторые превращения полученных соединений: дис. . канд. хим. наук. Уфа. — 2009. — 133 с.
95. Сильверстейн Р., Басслер Г., Моррил Т. Спектрометрическая идентификация органических соединений: Пер. с англ. — М.: Мир. — 1977. -С. 301.
96. Бранд Дж., Эглинтон- Г. Применение спектроскопии в органической химии: Пер. с англ. — М.: Мир. — 1967. — С. 91-102.
97. Вульфсон Н.И., Заикин В.Г., Микая А.И. Масс-спектрометрия органическтх соединений: —М: Химия. — 1986. С. 312.
98. Гюнтер X. Введение-в курс спектроскопии -ЯМР: Пер. с англ. -М.: Мир.-1984.-478с.
99. Богомазова A.A., Злотский С.С., Кунакова Р.В. О-Алкилирование фенола и спиртов аллилбромидом и 1,2,3-тригалогенпропанами // Известия вузов. Химия и хим. технология. 2011. - Т. 54. — №. 4. - С. 10-13.
100. Казакова А.Н., Тимофеева С.А., Юмакаева Ю.М., Хайруллина А.Ф., Злотский С.С. Синтез аминов, содержащих циклопропановый и 1,3-диоксолановый фрагменты // Башкирский химический журнал. — 2009. Т. 17. -№4.-С. 19-23.
101. Казакова А.Н., Тимофеева С.А., Кутуков Д.И., Юмакаева Ю.М., Хайруллина А.Ф., Парамонов Е.А., Злотский С.С. Масс-спектры аминоацеталей и амино-гем-дихлорциклопропанов // Башкирский химический журнал. -2009. Т. 18. -№1. - С. 13-18.
102. Государственный каталог пестицидов и агрохимикатов, разрешенных к применению на территории Российской Федерации. М.: Минсельхоз России. - 2011. - С. 224-397.
103. Poroikov V., Filimonov D. PASS Online. URL: http://www. pharmaexpert.ru/PASSOnline/index.php. - Дата обращения: 02.08.2011.
104. Гордон А., Форд P. Спутник химика. М.: Мир. - 1976. — 589 с.
105. Лабораторная техника органической химии / Под ред. Б. Кейла — М.: Мир. 1966. - С. 591-613.
106. Makosza М., Fedorynski М. Reactions of organic anions. LII1. Reactions of organic thiocyanates with carbanions in aqueous medium // Synthesis. 1974. -№ 6. -P. 274-276.
