Синтез и превращения полихлор-, бромциклопропанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

АМИНОВА ЭЛЬМИРА КУРБАНГАЛИЕВНА

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ПОЛИХЛОР-, БРОМ-ЦИКЛОПРОПАНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2013

14 НО Я 2013

005538136

Работа выполнена в ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Научный руководитель: кандидат химических наук

Казакова Анна Николаевна

Официальные оппоненты: Абдрахманов Ильдус Бариевич

академик АН РБ, доктор химических наук, профессор, Институт органической химии Уфимского научного центра РАН, ведущий научный сотрудник лаборатории «Фармакофорных циклических систем»

Халилов Леонард Мухибович

доктор химических наук, профессор, Институт нефтехимии и катализа РАН, заведующий лабораторией структурной химии

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Башкирский

государственный университет»

Защита диссертации состоится « 26 » ноября 2013 года в 14-00 на заседании диссертационного совета Д.212.289.01 при ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет» по адресу: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет».

Автореферат диссертации разослан «25» октября 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета профессор

Сыркин А.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Соединения циклопропанового ряда обладают биологической активностью широкого спектра действия и представляют интерес в плане синтеза важных труднодоступных карбо- и гетероциклов. Особую роль в органическом синтезе играют замещенные гем-дихлорциклопропаны, имеющие в своей структуре, наряду с циклопропановым кольцом, другие функциональные группы. К таким полифункциональным соединениям относятся галоген-, алкенил-гел(-дихлорциклопропаны, которые нашли применение в качестве ценных реагентов в синтезе полизамещенных циклопропанов, олефинов, диенов и алленов. Кроме того, применение межфазного катализа для генерирования дигалогенкарбенов в реакциях циклоприсоединения позволяет получать разнообразные по строению гем-дигалогенциклопропаны с высокими выходами.

Несмотря на большое число работ, посвященных функционализации и трансформации замещенных гел(-дигалогенциклопропанов, синтетический потенциал этих соединений, содержащих в своем составе хлоралкильные, алкенилъные группы и атомы галогена, остается практически неизученным. В этой связи исследование синтетических возможностей полихлор-, бромциклопропанов, полученных на основе промышленно доступных галогенолефинов, а также разработка удобных методов синтеза полифункциональных соединений, обладающих биологической активностью, является важной и актуальной задачей.

Настоящая диссертация выполнена в рамках общей программы исследований химии и химической технологии карбо- и гетероциклических соединений, которые проводятся на кафедре «Общая химия» УГНТУ под руководством член-корр. АН РБ профессора С.С. Злотского.

Работа проведена по плану федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг. по теме: «Синтез и превращения замещенных гелг-дпхлорциклопропанов» (соглашение № 14.В37.21.1189 от 17 октября 2012 г.).

Цель работы: разработка методов синтеза и исследования свойств полихлор-, бромциклопропанов алифатического и ароматического рядов в реакциях с нуклеофильными и электрофильными реагентами.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

— разработка и усовершенствование методов селективного дихлоркарбенирования моно- и дигалогенциклопропанов;

-создание эффективных способов замещения галогенов в полихлор-, бромциклопропанах на алкокси- и аминогруппы;

- изучение алкилирования ароматических углеводородов полигалоген-циклопропанами;

-разработка подхода к синтезу замещенных 1,3-диоксоланов, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, на основе алкенил-гам-дихлорциклопропанов;

- оценка биологической активности полученных соединений.

Научная новизна. Впервые разработана методика дигалогенкарбениро-

вания 1,1-дихлоралкенов, которая позволяет получать 1,1,2,2-тетрахлорциклопропаны. Проведена оценка влияния заместителей при двойной связи на скорость дихлоркарбенирования 1,1-дихлоралкенов.

Предложен новый метод синтеза ацеталей фенилпропаргилового альдегида на основе взаимодействия 2-бром-2-фенил-ге,и-дихлорциклопропана с фенолами и спиртами.

Установлено, что в зависимости от наличия заместителей в трехчленном цикле взаимодействие хлоралкил-гелг-дихлорциклопропанов с О-нуклеофилами проходит с образованием либо простых эфиров, содержащих гельдихлорциклопропановый фрагмент, либо 1,1-дизамещенных винилциклопропанов.

Разработан метод синтеза ряда амино-гак-дихлорциклопропанов при Ы-алкилировании первичных и вторичных аминов хлоралкил-гаи-дихлорциклопроианами, который, в отличие от известных методов, позволяет с высокими выходами и селективностью получать целевые продукты как в условиях термического нагрева, так и микроволновой активации.

Предложен новый эффективный метод синтеза дихлоралкениларенов с геминальным и вицинальным расположением атомов хлора на основе реакции 2-бром-2-фенил- и хлоралкил-гел/-дихлорциклопропанов с ароматическими углеводородами в присутствии каталитических количеств хлористого алюминия.

Разработан новый подход к синтезу 1,3-диоксоланов, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, на основе реакций эпоксидирования замещенных винил-гем-дихлорциклопропанов с последующей конденсацией полученных эпоксидов с формальдегидом.

Практическая ценность. Проведены испытания на гербицидную активность ряда полученных соединений в лаборатории препаративных форм и биологических испытаний ГБУ «Научно-исследовательский технологический

институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством АН РБ» и показана возможность использования 1-хлорэтил-гел<-дихлорциклопропана и 2,3-бис(бутоксиметил)-1,1 -дихлорциклопропана в качестве химических средств защиты растений.

В ряду новых синтезированных функционально замещенных гем-дихлорциклопропанов, ацеталей и дихлоралкенилпроизводных ароматических углеводородов на основании данных компьютерного скрининга (программа PASS) выявлены соединения, которые проявляют высокую антисеборейную активность и являются эффективными ингибиторами ферментов.

Апробация работы. Результаты исследований представлялись на XXV Юбилейной международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2011), Всероссийской молодежной конференции «Инновации в химии: Достижения и перспективы» (Казань, 2012), Всероссийской молодежной конференции «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений» (Уфа, 2012), XXVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Республика Беларусь, Минск, 2012), II Всероссийской научно-технической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Высокие технологии в современной науке и технике» (Томск, 2013), Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Актуальные вопросы науки и образования» (Уфа, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 статей, в том числе 8 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации, 6 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Материал работы изложен на 112 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 1 рисунок. Список литературы включает 105 наименований.

Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией «Физико-химические методы анализа» Института органической химии Уфимского научного центра РАН к.х.н. JI.B. Спирихину за помощь при обсуждении спектров ЯМР.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Реакции [2+1] циклоприсоединения дихлоркарбенов к полихлор-,

бромалкенам

Функционально замещенные гам-дигалогенциклопропаны представляют значительный интерес в качестве биологически активных соединений, промежуточных продуктов в органическом химии и пр.

Синтез модельных объектов - полихлор-, бромциклопропанов -осуществляли дихлоркарбенированием соответствующих моно- и дигалогеналкенов (1-хлор-3-метилбутен-2 1, цис-1,4-дихлорбутен-2 2, 3-хлорбуген-1 3, а-бромстирол 4, 1,1-дихлорнонен 5, Д/?-дихлорстирол 6 и а-мстил-Д/?-дихлорстирол 7) в условиях межфазного катализа (хлороформ -50%-ный водный раствор NaOH, межфазный катализатор - катамин АБ) (схема 1, табл. 1). 1,1-Дихлоролефины 5-7 бьши получены по реакции олефинированияВ.Г. Ненайденко.

Схема 1

R\ ?

R>KX —

C1AC1

1-7 8-14

R^ CH2C1, R2=H, X=Y=CH3 (1, 8); R'= X=CH2C1, R2=Y=4«c-H (2, 9); R]= CH(CH3)C1,

R2=X=Y=H (3,10); R1= Ph, Rz=Br, X=Y=H (4,11); R'= «-C7H15> R2=H, X=Y=C1 (5,12);

R'= Ph, R2=H, X=Y=C1 (6,13); R'= Ph, R2=CH3, X=Y=C1 (7,14).

Таблица 1 - Взаимодействие полихлор-, бромолефинов 1-7 с дихлоркарбеном (условия: 0.0025 моль алкена 1-7, 8 г 50%-ного водного

раствора NaOH, 7.5 мл СНС13, 0.005 г катамина АБ, Т = 40-45°С)

Продукты реакции r Время, ч Выход, %

8 r'=ch2ci, r2=h, x=y=ch3 2* 95

9 r'=x=ch2ci, r2=y=h 2 31 (92***)

10 r'=ch(ch3)c1, r'=x=y=h 2* 92

11 RI=Ph, Rz=Br, x=y=h 2 97

12 r'=c7h15, r2=h, x=y=c1 1 98

13 R'=Ph, R2=H, x=y=c1 2 8 (20****)

j** 20

14 R'=Ph, R2=ch3, x=y=c1 2 6(12****)

* Т = 15-20°С; ** МВИ, 120 Вт;

*** время реакции 12 ч; **** время реакции 15 ч.

В изученных условиях выход полигалогенциклопропанов 8-12 практически количественный (табл. 1), тогда как 1,1,2,2-тетрахлорциклопропан 13 был обнаружен в реакционной массе через 15 ч с выходом 20%. Присутствие метального заместителя в а-положении (соединение 7) выход соответствующего циклопропана 14 не увеличило.

Микроволновое облучение (Sanyo EM-SI073W, 120 Вт) реакции дихлоркарбенирования Д/?-дихлорстирола б позволило сократить время реакции до 1 ч и получить соответствующий полихлорциклопропан 13 с выходом 20% (табл. 1).

Методом конкурентных реакций оценена относительная активность 1,1-дихлоролефинов 5-7, нонена и стирола в реакции дихлоркарбенирования по накоплению конечных продуктов при конверсии исходных реагентов не более 30%. Установлено, что 1,1-дихлоралкен 5 в 4 раза менее активен, чем нонен, тогда как ДД-дихлорстирол 6 более чем на порядок уступает в активности стиролу. Этот результат хорошо объясняется известными представлениями о том, что рост активности олефина связан с эффектом стабилизации заместителями при двойной связи положительного заряда, возникающего при подходе дихлоркарбена.

Таким образом, в результате проведенных исследований подобраны оптимальные условия для синтеза полигалогенциклопропанов, определена относительная активность полихлоролефинов в реакции [2+1] циклоприсое-динения дихлоркарбена.

2 Реакции полихлор-, бромциклопропанов с 0-нуклеофплами

С целью выяснения синтетических перспектив

полигалогенциклопропанов мы обратились к изучению взаимодействия наших субстратов с одноосновными фенолами и спиртами.

Известно, что наличие галогеналкильного заместителя в гем-дихлорциклопропанах обуславливает протекание реакций с одно- и двухосновными фенолами как по экзо-, так и по энЭо-циклическим атомам хлора с образованием простых эфиров и кеталей циклоиропанонов.

Продолжая изучение влияние природы и положения заместителя в трехчленном цикле на выход и направление реакции, нами исследованы реакции замещенных хлоралкил-гад/-дихлорциклопропанов - 2,2-диметил-З-хлорметил-гел<-дихлорциклопропана 8, г/ис-2,3-бис(хлорметил)-гел<-

дихлорциклопропана 9, l-хлорэтил-ге/и-дихлорциклопропана 10-е фенолами 15а,б (схема 2).

Я1—Я2=СНз, Я3=СН2С1

16а (69%), 166 (63%)

а ";о

+

я1

(

я''Я3СН2а. я2=н

9

С1

17а (50% за 3 ч; 25% за 12 ч)

176 (20% за 3 ч; 68% за 12 ч)

8-10

15а,б

я'-я2=н,

Я3=СН(СН3)С1

10

18а (22%), 186 (12%) 19а (61%), 196 (45%)

Я' -Я^СН,, Я3=СН2С1 (8); Я^К^-СНгС!, Я2=Н (9); Я'-Я2-!!, Я3=СН(СН3)С1 (10); Я4-Н (15а, 16а, 17а,6,18а, 19а); Я4=СН3 (156,166, 186, 196).

Реакции проводили при температуре 50-55°С в условиях межфазного катализа (ТЭБАХ) путем прибавления хлоралкил-гел(-дихлорциклопропана 8, 10 к избытку соответствующего фенолята натрия в ДМСО при мольном соотношении г&к-дихлорциклопропан : фенол 15а,б : твердый NaO.il, равном 1:3:6. В аналогичных условиях бис(хлорметил)-гам-дихлорциклопропан 9 реагирует с фенолом 15а с осмолением реакционной массы, поэтому мы осуществили данную реакцию при температуре 20-25°С без межфазного катализатора и мольном соотношении гел(-дихлорциклопропан : фенол : твердый КаОН, равном 1:6:12.

В выбранных условиях О-алкилирование фенолов 15а,б 2,2-диметил-З-хлорметил-гаи-дихлорциклопропаном 8 селективно протекает по экзо-циклическому атому хлора, приводя за 12 часов к образованию соответствующих арилоксипроизводных 16а,б с выходом более 60%.

В случае взаимодействия хлорида 8 с фенолами 15а,б заместители в ароматическом ядре не значительно влияют на выход целевых эфиров 16а,б. Продукты замещения эндо-циклических атомов хлора на арилоксигруппы в реакционной массе не обнаружены. Следовательно, реакция в направлении образования 1,1-дизамещенных метиленциклопропанов идет только при наличии атома водорода у С2-атома циклопропанового кольца, тогда как введение метальных групп в трехчленный цикл приводит к синтезу только

арилоксиметил-гел<-дихлорциклопропанов, что согласуется с литературными данными.

Взаимодействие 1/мс-2,3-бис(хлорметил)-гел«-дихлорциклопропана 9 с фенолом 12а протекает последовательно с замещением эгао-циклических атомов хлора на феноксигруппы. Установлено, что через 3 часа в реакционной массе О-алкилирования фенола 15а дихлоридом 9 основным продуктом является моноэфир 17а, тогда как через 12 часов выход диэфира 176 достигал 68% (схема 2).

При взаимодействии г/мс-2,3-бис(хлорметил)-гел(-дихлорциклопропана 9 с бутанолом 20а в выбранных условиях наблюдался нежелательный процесс осмоления дихлорида 9 и продукты 21 а,б получены с суммарным выходом 30% (соотношение 21а : 216 = 1:3) за 12 ч, при этом конверсия исходного реагента 9 составила более 90% (схема 3). В этой связи нами рассмотрен альтернативный путь синтеза ф/е-2,3-дибутоксимстил-геи-

дихлорциклопропана 216 из промышленно доступных реагентов - цыс-2-бутен-1,4-диола 22 и бутилхлорида (схема 3).

Схема 3

катамин АЕ

22 23а 236

Альтернативный вариант синтеза включал на первой стадии О-алкилирование диола 22 бутилхлоридом в условиях межфазного катализа (система: твердый КОН - ДМСО, межфазный катализатор - катамин АБ) при температуре 40°С с последовательным образованием соответствующих моно- и диэфиров 23а,б в течение 20 ч с выходом 10% и 85% соответственно для 23а и 236 (схема 3). В результате дихлоркарбенирования двойной связи диэфира 236 по методу Макоши (хлороформ : 50%-ный водный раствор ЫаОН : межфазный катализатор - катамин АБ) при 40-45°С был получен г/кс-2,3-дибутоксиметил-гел/-дихлорциклопропан 216 с выходом 98%.

Для дополнительного сравнения двух методов нами осуществлено конкурентное дихлоркарбенирование цис-1,4-дихлорбутена-2 24 и диэфира 236 по накоплению продуктов реакции (конверсия исходных реагентов не

превышала 30%). Установлено, что цис-1,4-дихлорбутен-2 24 в реакции с дихлоркарбеном в 3 раза менее активен, чем г/ыс-1,4-дибутоксибутен-2 236.

Таким образом, метод, основанный на первичном О-алкилировании дпола 22 с последующем дихлоркарбенированием образующегося диэфира 236 (схема 3), является предпочтительным и может использоваться для препаративного синтеза г^с-2,3-(диалкоксиметил)-гел(-дихлорциклопропанов с выходом более 80%.

Реакция 1-хлорэтил-гел<-дихлорциклопропана 10 с фенолом 15а и орто-крезолом 156 в ДМСО протекает значительно сложнее и в продуктах реакции за 3 часа присутствуют как простые эфиры 18а,б, так и продукты замещения геминальных энЭо-циклических атомов хлора - 1,1-дизамещенные винилциклопропаны 19а,б (схема 2). Заместители в ароматическом кольце при взаимодействии вторичного этилхлорида 10 с фенолами 15а,б незначительно влияют на селективность реакции и образование винилкеталей 19а,б является более предпочтительным.

На основании экспериментальных результатов и литературных данных предполагаем, что доминирование в продуктах реакции винилциклопропанов 19а,б связано с образованием промежуточных нестабильных высокореакционноспособных циклопропенов в результате последовательных реакций элиминирования-присоединения (схема 4).

Схема 4

-НС1

сн,

■а

сК ^а ю

-нс1

С1

рьон

РЬО

у- С1

-на

РЬО

V4

РЬОН

18а,б

19а,б

Весьма интересными оказались результаты взаимодействия 2-бром-2-фенил-гем-дихлорциклопропана с О-нуклеофилами. Имевшиеся до наших исследований данные раскрывали лишь синтетические возможности полихлор-или полибромциклопропанов, тогда как влияние атома брома в гем-дихлорциклопропановом кольце на направление реакции с фенолами изучено не было.

Реакция 2-бром-2-фенил-ге,и-дихлорциклопропана 11с фенолами 15а-в в ДМФА в присутствии твердого КаОН без межфазного катализатора при 20°С селективно протекает с образованием соответствующих ацеталей фенилпропаргилового альдегида 25а-в с выходом 33-78% (схема 5, табл. 2).

вг

ал + кон -

с1 с1

15а-в, 20а,б

Я = РЬ (Х5а, 25а); 2-СН3СбН4 (156,256); 4-С1С6Н4 (15в, 25в); н-С4Н9 (20а, 2ба); СН2=СН-СН2 (206, 266).

Таблица 2 - Взаимодействие 2-бром-2-фенил-гам-дихлорциклопропана 11 с фенолами 15а-в и спиртам 20а,б ___

Реагент Условия реакции Продукты реакции Время реакции, ч Выход, %

15а А 25а 2 78

4 85

156 К=2-СН3С6Н4 256 4 69

15в К=С1С6Н4 25в 4 33

20а Ы=к-С4Н9 В 26а 4 5

12 11

206 Я=СН2-СН=СН2 266 4 20

8 30

Система А - Мольное соотношение: КаОН : 15а-в : 11 = 6:2:1, растворитель - ДМФА, Т -20-25°С;

Система В - Мольное соотношение Иа : 20а,б : И = 2.4:20:1, Т - 100°С.

Исходя из данных таблицы 2, следует, что значительное влияние на выход продуктов реакции оказывает природа заместителей в ароматическом ядре. Так, присутствие электрофильного заместителя в иара-положении фенола 15в значительно снижает выход целевого продукта 25в, тогда как фенол 15а в 2 раза более реакционноспособен, чем соединение 15в.

При замене растворителя ДМФА на ДМСО в реакции 2-бром-2-фенил-гел/-дихлорциклопропана 11 с фенолами 15а-в наблюдалось осмоление реакционной массы, выделить из которой какие-либо продукты взаимодействия не удалось.

В отличие от фенолов 15а-в спирты 20а,б с соединением 11 в изученных условиях (ДМСО - твердая ИаОН) не реагирует. Однако, нам удалось осуществить данную реакцию при температуре 100°С добавлением 2-бром-2-фенил-гед«-дихлорциклопропана 11 к алкоголяту, полученному взаимодействием металлического натрия со спиртами 20а,б (схема 5, табл. 2).

О-Я

Обнаружено, что взаимодействие гам-дихлорциклопропана 11 со спиртами 20а,б также приводит к раскрытию циклопропанового кольца и образованию соответствующих ацетиленовых ацеталей 26а,б с выходом 1130% (табл. 2).

Образование ацеталей фенилпропаргилового альдегида 25а-в, 26а,б в реакции 2-бром-2-фенил-гел<-дихлорциклопропана 11 с фенолами 15а-в и спиртами 20а,б, очевидно, связано с отщеплением молекулы НВг и образованием производных циклопропена, которые претерпевают замещение аллильных атомов хлора на арил- и алкоксигруппы с последующим раскрытием циклопропанового фрагмента (схема 6).

Схема 6

11-

■С1

Подобное раскрытие циклопропанового кольца замещенных гем-дибромциклопропанов в реакции с О-нуклеофилами с образованием пропаргиловых эфиров было описано в работах P.P. Костикова и L.K. Sydnes с сотр. Нами впервые установлено, что в подобных превращениях могут участвовать гел!-дихлорциклопропаны с атомом брома в цикле.

В результате проведенных исследований установлено, что основным фактором, оказывающим влияние на направление реакции фенолов и спиртов с полигалогенциклопропанами являются природа и положение заместителя в циклопропановом кольце.

3 Реакции полихлор-, бромциклопропанов с аминами

Реакция замещенных геи-дихлорциклопропанов с JV-нуклеофилами применяется в органическом синтезе как удобный и селективный метод получения аминов, содержащих циклопропановый фрагмент.

В настоящей работе нами оценено влияние заместителей в циклопропановом кольце на взаимодействие ге,м-дихлорциклопропанов 8-10, 11 с некоторыми первичными и вторичными аминами (бутил-, бензил- и диэтиламины) 27а-в.

Обнаружено, что монохлоралкил-гам-дихлорциклопропаны 8, 10 реагируют с трехкратным избытком аминов 27а,в в ДМСО при температуре 75-80°С, образуя в течение 4-20 ч продукты замещения экзо-циклических атомов хлора 28а,б, 30а,б (схема 7).

Н-1"1

8

н3с-

r3=ch2c1,

r4=r5=h

5.

28а,б

n-h +

С1-

С1

r3-r4=ch2ci, < r5=r2=h

9

29а,б

27а-в

8-10

10

r3=ch(ch3)c1, r4=r5=h ci'

30а,б

R^Bu, R2=H (27а, 28а, 29а, 30а) ; R1=Bn, R2=H (276, 296); R^R^QHj (27в, 286, 306)

Установлено, что 2,2-диметил-З-хлорметил-гам-дихлорциклопропан 8 реагирует с аминами 27а,в медленнее, чем вторичный этилхорид 10. Так, выход третичного амина 306, равный 93%, был достигнут за 15 ч, тогда как выход амина 286 из соединения 8 даже за 20 ч не превышал 50% (табл. 3).

С целью оптимизаций условий синтеза было изучено влияние МВИ на выход продуктов Д'-алкилирования вторичного амина 27в гем-дихлорциклопропанами 8, 10. Найдено, что микроволновая активация (Sanyo EM-S1073W, 240 Вт) реакции, в отличие от термического нагрева, при прочих равных условиях, позволила сократить продолжительность процесса и получить те же выходы продуктов 286 и 306 за 1 час (табл. 3).

Взаимодействие г(ис-2,3-дихлорметил-гел«-дихлорциклопропана 9 с первичными аминами 27а,б протекает в условиях межфазного катализа (система: ДМСО - твердый КОН и межфазный катализатор - ТЭБАХ) при температуре 75-80°С с образованием бициклического третичного амина 29а,б (табл. 3).

Использование микроволнового излучения (Sanyo EM-SI073W, 240 Вт) для данной реакции позволило сократить время реакции и достичь выхода 3-бензил-6,6-дихлор-3-азабицикло[3.1.0]гексана 296, аналогичного при термическом нагреве (58%) за 1 ч (табл. 3).

Следует отметить, что во всех реакциях г&м-дихлорциклопропанов 8-10 с аминами 27а-в замещение эн<Эо-циклических атомов хлора на аминогруппы не наблюдалось.

Таблица 3 - Л^-алкидирование аминов 27а-в монохлоралкил- и цис-2,3-дихлорметил-гам-дихлорциклопропанами 8-10

Реагенты Условия реакции Время реакции, ч Продукты реакции (выход, %)

16 Я^Я^СНз, Я3=СН2С1 27а ВиМН2 А 4 28а (48)

12 28а(93)

27в (С2Н5)2Ш 4 286 (8)

20 286 (40)

1* 286 (42)

17 И'=К3=СН2С1, к2=н 27а ВиОТ12 В 4 29а (75)

8 29а (90)

276 ВпМН2 4 296 (12)

18 296 (55)

1* 296 (58)

18 Я3=СН(СН3)С1 27а Ви№12 А 4 30а (95)

27в (С2Н5)2КН 4 306 (32)

15 306 (93)

1* 306 (95)

Система А - мольное соотношение: 27а,в : 8,10 = 3:1, растворитель - ДМСО, Т = 75-80°С;

Система В - мольное соотношение: 27а,б : 9 : КОН : ТЭБАХ = 2:1:0.3:0.04, растворитель -ДМСО, Т = 75-80°С. * МВИ 240 Вт

2-Бром-2-фенил-гаи-дихлорциклоиропан 11 в реакцию с первичными и вторичными аминами 27а-в в данных условиях не вступает.

Таким образом, выходы аминов, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, зависят от заместителей в циклопропановом кольце и условий проведения реакций — термический или микроволновый нагрев.

4 Алкилирование ароматических углеводородов полихлор-, бромциклопропапами

Основная задача этого раздела диссертационного исследования заключалась в сравнительном изучении влияния заместителей в трехуглеродном цикле на реакционную способность замещенных гем-дихлорциклопропанов в реакции с аренами в присутствии кислот Льюиса.

Так, а-хлорэтил-гам-дихлорциклопропан 10 реагирует с бензолом 31а и пара-ксилолом 316 в присутствии каталитических количеств хлористого алюминия (мольное соотношение: арен 31а,б : гаи-дихлорциклопропан 10 :

А1С13 = 10:1:0.14) при температуре 70-75°С за 2 ч с раскрытием циклопропанового кольца и образованием соответствующих гем-дихлоралкенилпроизводных 32а,б (схема 8).

Схема 8

С

31а,б

R,=R2=H (31а, 32а); R1=R2=CH3(316,326).

А1С13

Терм, нагрев

мви

32а,б

Выход, % 32а 326 47 17 65 49

Бензол 31а, судя по выходу целевых продуктов (схема 8), более чем в 2 раза активнее пара-ксилола 316. Воздействие микроволнового излучения (Sanyo EM-SI073W, 480 Вт) позволило снизить продолжительность реакции с 2 до 0.5 ч и в 1.5-2.5 раза повысить выход продуктов алкилирования 32а,б.

Принимая во внимание результаты, описанные в литературе по раскрытию циклопропанового кольца под действием кислотных катализаторов, можно предположить, что реакция ге.н-дихлорциклопропана 10 протекает с отщепление молекулы хлороводорода и раскрытием циклопропанового кольца, образующийся при этом неустойчивый диен присоединяется к ароматическому субстрату с образованием наблюдаемых продуктов 32а,б (схема 9).

Схема 9

С1 Л1С1з

-на*

сн

а

АгН

32гцб

Весьма неожиданными оказались результаты взаимодействия 2,2-диметил-З-хлорметил-гам-дихлорциклопропана 8 с бензолом 31а и толуолом 31в, приводящее к образованию геи-диметилдихлоралкенаренов ЗЗа-в с вицинальным расположением атомов хлора за 4 ч (схема 10).

Установлено, что при алкилировании субстратов 31а и 31в выходы продуктов соединений 33а, ЗЗб+ЗЗв близки (схема 10). В случае толуола 31в орто- и паря-изомеры 336,в образуются с одинаковой селективностью.

С1-

31 а,в

с Г С1 8

,сн3 сн3

С1

А1С13

С1

.СП, СН3

ЗЗа-в

Выход, % (соотношение орто- и яа/иг-изомеров) 33а 70% ЗЗб+ЗЗв 65% (1:1)

К = Н (31а, 33а); II = СН3 (31в, 336,в).

Образование соединений ЗЗа-в мы объясняем тем, что дегидрохлорирование сопровождается раскрытием циклопропанового кольца по С2-С3-связи с миграцией атома хлора и взаимодействием промежуточного неустойчивого диена с ароматическим субстратом 31а,в (схема 11).

Схема 11

С1"

,сн3

IV СН3 С1/ЧС1 8

А1С13

-НС1

С1

С1

сн,

СН3

АгН

Важно отметить, что до настоящего времени при расщеплении гем-дихлорциклопропанов перемещения атома галогена не наблюдалось и основными продуктами алкилирования ароматических углеводородов являлись соединения с геминальным расположением атомов хлора.

Строение соединений 34а-в установлено с использованием метода 2Э-спектроскопии ЯМР на основании Н8С)С- и НМВС-спектров и подтверждено данными масс-спектрометрии. Образование гем-диметилдихлоралкенильного фрагмента с вицинальным расположением атомов хлора доказано наличием в двумерных корреляционных спектрах НМВС взаимодействия протонов метальных групп (С5Н3 и С6Н3) с атомами углерода (С4 и С3) при двойной связи и протона С2НС1-группы с атомами углерода С3 и С1.

Далее было установлено, что в присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса алкилирование ароматических соединений 31а-в 2-бром-2-фенил-гем-дихлорциклопропаном 11 при температуре 100°С сопровождается раскрытием циклопропанового кольца и приводит к образованию соответствующих 2-арил-3-фенил-1,1-дихлорпропенов-1 34а-е (схема 12, табл. 4).

Анализируя полученные результаты (табл. 4), можно сделать вывод, что существенное влияние на выход целевых продуктов оказывает как природа

заместителей в ароматическом кольце, так и условия реакции - тип нагрева. Метальные заместители в ароматическом ядре («ара-ксилол 316 и толуол 316) снижают активность ароматического соединения, тогда как электроотрицательный хлор (хлорбензол 31г) практически не влияет на выход продуктов алкилпрования (табл. 4).

Схема 12

r'=R2=H (31а, 34а); R'=R2=CH3 (316, 346); R'=CH3, R2=H (31b, 34B); R'=H, R2=CH3 (34r); r'=C1, R>H (31r, 34д); R:-H, R2=CI (31r, 34e).

Таблица 4 - Алкилирование ароматических углеводородов 31а-г 2-бром-2-фенил-г<?л(-дихлорциклопропаном 11 (мольное соотношение: 31а-г : 11 : А1С13 = 8:1:0.3, Т= 100°С)

Продукты реакции r Время, ч Выход, % Соотношение орто-и пара-изомеров

34а r'=r2=h 2 47 -

0.5* 98 -

346 r1=r2=ch3 2 29 -

0.5* 60 -

34в+34г r'=h, r2=ch3 2 37 1 : 1

0.5* 65 2.5 : 1

34д+34е r'=h, r2=ci 2 48 1:1

0.5* 97 2:1

* МВИ, 420 Вт

Использование микроволнового излучения (Sanyo EM-SI073W, 480 Вт) позволило сократить продолжительность реакции и практически в два раза увеличить выход 2-арил-3-фенил-1,1-дихлорпропенов-1 34а-е, при этом возрастает селективность образования ор/ио-изомеров из соединений 31в и 31г (табл. 4).

Полагаем, что образование наблюдаемых продуктов 34а-е связано с первичным отщеплением молекулы НВг и алкилированием ароматического кольца 31а-г неустойчивым циклопропеном, которое сопровождается раскрытием цикла с миграцией атома водорода (схема 13).

и

^ £

СГ С1

■С1

11

Таким образом, реакции, основанные на использовании в качестве алкилирующих агентов полигалогенциклопропанов, открывают возможность для синтеза ароматических соединений, содержащих дихлоралкенильный фрагмент с геминальным и вицинальным расположением атомов хлора.

5 Синтез замещенных 4-(гем-дихлорциклопропнл)-1,3-диоксола110в

Полифункциональные циклические ацетали обладают широким спектром физиологической активности и представляют значительный интерес как промежуточные продукты тонкого органического синтеза, растворители, компоненты лакокрасочных материалов. Подобными свойствами также обладают различные замещенные циклопропаны. Сочетание этих фрагментов в одной молекуле позволяет ожидать у целевых продуктов высокой биологической активности и других ценных свойств.

На примере доступного 1,3-бутадиена 35а проведено экспериментальное сравнение двух разных подходов к введению карбо- и гетероциклического фрагментов в структуру образующейся молекулы (схема 14).

По первому направлению (схема 14) винилоксиран 36 в соответствии с литературными данными получается при моноэпоксидировании диена 35а /ирет-бутилгидроперекисидом в присутствии Мо(СО)6 с выходом 60-70%. Винилпроизводное 36 взаимодействует с дихлоркарбенами крайне не селективно, поэтому мы перевели его с количественным выходом в 4-винил-1,3-диоксолан 37 конденсацией с формальдегидом. Полученное соединение 37 подвергли дихлоркарбенированию в условиях межфазного катализа, при этом выход целевого продукта 38а составил 88-92%.

По альтернативному варианту монокарбенирование диена 35а приводит к образованию винил-гем-дихлорциклопропана 39а с выходом 92%. Последний нами был селективно окислен л<е/яд-хлорпербензойной кислотой до 2-(2,2-дихлорциклопропил)оксирана 40а с выходом 98% (схема 14). Тогда как,

конденсация эпоксида 40а с формальдегидом позволила получить целевое соединение 38а с выходом не менее 95%.

Схема 14

(СН,),СООН Мо(СО)6

:СС1т

С1

35а,б

СГЬО

РигШе БТ-275

:ССЬ

С1 39а,б

л-ХПБК

Я о

Риййе БТ-275

С1-

С1

38а,б

40а,б

Я = Н (35а, 36, 37, 38а, 39а, 40а), СН3 (356, 386, 396, 406).

Сравнение эффективности данных подходов к получению соединения 38а позволяет заключить, что второй метод более эффективен так, как дает возможность синтезировать молекулы, содержащие карбо- и гетероциклический фрагменты, с общим выходом на трех стадиях до 93%, тогда как выход данного продукта по первому пути составляет не более 78% на взятый диен 35а.

Дополнительным преимуществом второго способа является возможность получения из изопрена 356 4-(г£м-дихлор-1-метилциклопропил)-1,3-диоксолана 386 (схема 14). Образование целевого соединения 386 через эпоксидирование диена 356 крайне затруднительно, поскольку эта стадия протекает неселективно, и разделение образующихся по замещенной и незамещенной двойной связи изомерных эпоксидов достаточно сложно. По выбранному нами способу выход соединения 386 на взятый изопрен 356 составил 90%.

6 Области применения некоторых синтезированных соединений

В рамках поиска путей возможного практического применения синтезированных соединений в ГБУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений» были исследованы некоторые полученные вещества на гербицидную активность (табл. 5). В качестве модельных растений использовались проростки гороха и пшеницы.

Анализ полученных данных (табл. 5) показал, что синтезированные соединения проявляют умеренную гербицидную активность на проростках двудольных и однодольных растений, тогда как результаты препаратов 10, 216

и 236 по степени подавления роста гороха приближают к эталону.

Таблица 5 - Результаты первичного скрининга соединений 8, 10, 216 и

236

Препарат Концентрация, мг/л Горох Пшеница

Средняя длина побега, мм (% ингиби-рования) Средняя масса побега, г (% ингиби-рования) Средняя длина побега, мм (% ингиби-рования) Средняя масса побега, г (% ингиби-рования)

Контроль - 30.9 (-) 0.48 (-) 104.5 (-) 0-19 (-)

- 37.0* (-) 0.55* (-) - -

СНз НзС-U^Cl СКХ1 g 5 23.8 (23.0) 0.54 (+13) - -

10 22.2 (28.2) 0.52 (+8) - -

50 — — 44.9 (34) 0.11 (18)

100 — - 33.9 (41) 0.10(23)

СНз Xе1 cK^ci 10 5 26.6 (14) 0.45 (6) - -

10 18.5(40) 0.49 (+4) - -

50 — — 74.6 (28) 0.15 (23)

100 - — 71.9 (31) 0.13 (32)

ови ови 235 50 22.0* (41) 0.5* (9) 33.6 (46) 0.08 (32)

100 20.0* (46) 0.48* (13) 33.1 (47) 0.09 (23)

Я OBu ОВи 216 50 22.4* (40) 0.52* (6) 47.3 (24) 0.09 (19)

100 16.8* (55) 0.49* (11) 33.6(46) 0.05 (53)

Эталон -Октапон-экстра 5 15.6 (50) 0.52 (+9) - -

10 10.5 (66) 0.47 (+1) - -

50 11.6* (69) 0.46* (16) 31 (63) 0.04 (64)

100 9.6* (74) 0.44* (20) 21 (76) 0.03 (73)

* Опыты с концентрацией действующих веществ 50 кг/га и 100 кг/га

Также отмечена ростостимулирующая активность (ингибирование со знаком плюс) в отношении массы побегов проростков гороха для образца 8, что представляет интерес для его применения в качестве регулятора роста растений.

Для комплексного исследования физиологической активности синтезированных соединений был осуществлен первичный скрининг с помощью компьютерной программы Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS), разработанной в Научно-исследовательском институте биомедицинской химии РАМН и позволяющей прогнозировать более 3500 фармакологических эффектов и механизмов действия на основе структурной

формулы химического соединения.

Согласно прогнозу программы PASS (табл. 6) данные вещества являются эффективными ингибиторами, которые способны замедлять протекание ферментативных реакций с вероятностью более 70%.

Таблица 6 - Прогнозируемая фармакологическая активность соединений согласно компьютерной программе PASS

Прогнозируемая активность Соединения

12 16a 216 25a 286 29a 30a 33a

Acylcarnitiae hydrolase inhibitor 0.889 0.626 0.780 0.525 0.779 0.780 0.774 -

Sugar-phosphatase inhibitor 0.879 0.700 0.894 0.798 0.602 0.736 0.567 0.762

Acrocylindropepsin inhibitor 0.885 0.856 0.851 0.785 0.610 0.748 0.759 -

Phobic disorders treatment 0.860 0.732 0.876 0.759 0.780 0.878 0.800 0.841

Omptin inhibitor 0.708 0.578 0.523 0.661 0.619 0.548 0.693 0.781

Antiseborrheic 0.765 0.823 0.625 0.738 0.820 - - 0.707

Saccharopepsin inhibitor 0.885 0.856 0.851 0.785 0.610 0.748 0.759 0.667

L-glutamate oxidase inhibitor 0.583 - - 0.604 - - - 0.692

Taurine dehydrogenase inhibitor 0.869 0.569 0.507 0.714 0.731 0.580 0.563 0.827

Cardiovascular analeptic 0.752 0.567 0.487 - 0.813 - - -

Кроме того, практически все синтезируемые соединения, за исключением 29а и 30а, обладают антисеборейной активностью.

Выводы

1. Разработаны методы селективного дихлоркарбенирования моно- и полигалогенциклопропанов и найдены эффективные способы их селективной функционализации и трансформации с сохранением и разрушением карбоцикла в реакциях с электрофильными и нуклеофильными реагентами.

2. Впервые получены 1,1,2,2-тетрахлорциклопропаны дихлоркарбени-рованием соответствующих 1,1-дихлоралкенов. Показано, что концевые атомы хлора при двойной связи в 4-20 раз снижают активность олефина в реакции с дихлоркарбенами. Найдено что, использование микроволнового излучения при дихлоркарбенировании Д/?-дихлорстирола, в отличие от термического нагрева, позволяет сократить время реакции с 15 до 1 часа.

3. Показано, что взаимодействие 2-бром-2-фенил-гел«-дихлорциклопропана с фенолами и спиртами протекает с раскрытием циклопропанового кольца и образованием соответствующих ацеталей фенилпропаргилового альдегида.

4. Установлено, что реакция а-хлорэтил-гаи-дихлорциклопропана с фенолами протекает с образованием простых эфиров и 1,1-дизамещенных винилциклопропанов с преимущественным содержанием последних. В этих условиях взаимодействие хлорметил-1,1-днхлорциклопропана с геминальными метальными заместителями у С2-атома, а также бис(хлорметил)-гам-дихлорциклопропана с фенолами протекает только с замещением экзо-циклического атома хлора на арилоксигруппу.

5. Разработан эффективный метод синтеза аминов, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, с выходом более 60% на основе реакции первичных и вторичных аминов с хлоралкил-гел<-дихлорциклопропанами в условиях термического и микроволнового нагрева.

6. Показано, что алкилирование ароматических углеводородов 2-бром-2-фенил- и хлоралкил-гам-дихлорциклопропанами в условиях Фриделя-Крафтса приводит к образованию ряда дихлоралкениларенов с геминальным и вицинальным расположением атомов хлора. Установлено, что микроволновое излучение позволило сократить продолжительность процесса с 3 до 0.5 часа и получить соответствующие 2-арил-З -фенил- и З-арил-З-этил-1,1-дихлорпропены-1 с высокими выходами (60-98%).

7. Впервые осуществлен селективный синтез замещенных 4-(гем-дихлорциклопропил)-1,3-диоксоланов на основе дивинила и изопрена, включающий дихлоркарбенирование диенов с последующей эпоксидиро-ванием и циклизацией с формальдегидом образующихся а-окисей.

8. Установлено, что 1-хлорэтил-гам-дихлорциклопропан и 2,3-бис(бутоксиметил)-1,1-дихлорциклопропан проявляют гербицидную активность на посевах гороха близкую к известному гербициду - «Октапон-экстра».

На основании компьютерного прогнозирования биологической активности (программа PASS) среди синтезированных веществ выявлены перспективные соединения, которые способны замедлять протекание ферментативных реакций и проявлять антисеборейную активность с вероятностью более 70%.

Основное содержание диссертации изложено изложено в следующих публикациях, в том числе № 1-8 в журналах, рекомендованных ВАК для публикации:

1. Аминова, Э.К. Новая перегруппировка замещенных хлорметил-гел«-дихлоциклопропанов в условиях реакции Фриделя-Крафтса / Э.К. Аминова,

A.H. Казакова, JI.B. Спирихин, C.C. Злотский // Доклады академии наук. -2013. — Т.451. — №3. - С. 288-290.

2. Курбанкулиева, Э.К. (Аминова, Э.К.). Реакция 2-бром-2-фенил-1,1-дихлорциклоиропана с фенолами и спиртами / Э.К. Курбанкулиева, (Э.К. Аминова), А.Н. Казакова, С.С. Злотский // Доклады академии наук. - 2013. -Т.445. - №4. - С. 419-420.

3. Курбанкулиева, Э.К. (Аминова, Э.К.). Алкилирование ароматических углеводородов 2-бром-2-фенил-гал(-дихлорциклопропаном / Э.К. Курбанкулиева (Э.К. Аминова), А.Н. Казакова, JI.B. Спирихин, С.С. Злотский// Журнал общей химии. - 2013. - Т. 83. - №6. - С. 929-931.

4. Аминова, Э.К. Синтез циклический ацеталей, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент / Э.К. Аминова, С.С. Злотский, А.Н. Казакова, М.В. Проскурнина // Известия вузов. Серия химия и химическая технология.-2013.-Т. 56,-№6.-С. 11-13.

5. Аминова, Э.К. Реакции 1,1-дихлоролефинов с дихлоркарбенами / Э.К. Аминова, Н.И. Борисов, JI.P. Мусавирова, А.Н. Казакова, С.С. Злотский // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19. - №4. - С. 191-193.

6. Аминова, Э.К. Синтезы на основе г/«с-2-бутен-1,4-диола / Э.К. Аминова, З.Р. Вильданова, В.Д. Байбулатов, А.Н. Казакова, Г.О. Торосян, С.С. Злотский // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19. - №3. - С. 5-7.

7. Аминова, Э.К. Реакции замещенных гед<-дихлорциклопропанов с ароматическими углеводородами / Э.К. Аминова, А.Н. Казакова, H.H. Михайлова, Э.Р. Низаева, В.Д. Байбулатов, С.С. Злотский // Башкирский химический журнал. -2013. - Т.20. - №1. - С. 28-30.

8. Аминова, Э.К. О-алкилирование фенолов хлорэтил-гам-дихлорциклопропанами / Э.К. Аминова, А.Н. Казакова, H.H. Михайлова, С.С. Злотский // Башкирский химический журнал. - 2013. - Т. 20. - №2. - С. 106109.

9. Курбанкулиева, Э.К. (Аминова, Э.К.). Синтез 2-бром-2-фенил-ге.и-дихлорциклопропана / Э.К. Курбанкулиева (Э.К. Аминова), А.Н. Казакова, М.О. Старков, А.Г. Биктимирова, С.С. Злотский // Тезисы докладов XXV Юбилейной Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». - Уфа. - 2011. - С. 41.

10. Аминова, Э.К. Реакции С-алкилирования ароматических углеводородов 2-бром-2-фенил-гем-дихлорциклопропаном / Э.К. Аминова, В.Д Байбулатов, А.Н. Казакова // Тезисы докладов Всероссийской молодежной

конференции «Инновации в химии: Достижения и перспективы». - Казань. -2012.-С. 18-19.

11. Аминова, Э.К. Взаимодействие 2-бром-2-фенил-г&и-дихлорциклопропана с фенолами и спиртами / Э.К. Аминова, В.Д. Байбулатов // Тезисы докладов Всероссийской молодежной конференции «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений» - Уфа. - 2012. - С. 15.

12. Курбанкулиева, Э.К. (Аминова, Э.К.). Алкилирование бензола и толуола замещенными ге.к-дихлорциклопропанами / Э.К. Курбанкулиева (Э.К. Аминова), А.Н. Казакова, С.Ю. Шавшукова, С.С. Злотский // Тезисы докладов XXVI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» - Минск. - 2012. - С. 100.

13. Аминова, Э.К. Реакции 1,1-дихлоролефинов с дихлоркарбенами / Э.К. Аминова, A.B. Иванова, Э. А. Мустафина, А.Н. Казакова // Тезисы докладов II Всероссийской научно-технической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «Высокие технологии в современной науке и технике» - Томск. - 2013. — С. 16.

14. Аминова, Э.К. Взаимодействие фенолов с замещенными гем-дихлорциклопропанами / Э.К. Аминова, А.Н. Казакова, H.H. Михайлова // Тезисы докладов Всероссийской молодежной научно-практической конференции «Актуальные вопросы науки и образования» - Уфа - 2013. - С. 255.

Подписано в печать 17.10.2013. Бумага офсетная. Формат 60x84 1Аб Гарнитура «Тайме». Печать трафаретная. Усл. печ. л. 1 Тираж 90. Заказ 160

Типография Уфимского государственного нефтяного технического университета Адрес типографии: 450062, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1

ФГБОУ ВПО «УФИМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НЕФТЯНОЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

На правах рукописи

АМИНОВА ЭЛЬМИРА КУРБАНГАЛИЕВНА

ПОЛУЧЕНИЕ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ПОЛИХЛОР-, БРОМ-

ЦИКЛОПРОПАНОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ СО на соискание ученой степени

со

^ кандидата химических наук

го

со -со я

^ С£> Научный руководитель:

^ кандидат химических наук

О

Казакова Анна Николаевна

Уфа-2013

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ................................................ 5

ВВЕДЕНИЕ.................................................................... 6

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.................................... 9

1.1 Общие методы генерирования дихлоркарбена и его взаимодействие с галогенсодержащими непредельными соединениями.................................................................... 9

1.2 Взаимодействие замещенных гети-дихлорциклопропанов с фенолами и спиртами.......................................................... 13

1.3 Взаимодействие замещенных гел*-дихлорциклопропанов с Ы-нуклеофилами................................................................... 22

1.4 Алкилирование ароматических углеводородов замещенными

циклопропанами..............................................................................................................................25

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.............................. 31

2.1 Реакции [2+1] циклоприсоединения дихлоркарбенов к полихлор-, бромалкенам...................................................... 31

2.2 Реакции полихлор-, бромциклопропанов с О-нуклеофилами... 35

2.3 Реакции полихлор-, бромциклопропанов с аминами............................47

2.4 Алкилирование ароматических углеводородов полихлор-, бромциклопропанами........................... ....................... 53

2.5 Синтез замещенных 4-(гел/-дихлорциклопропил)-1,3-диоксоланов...................................................................... 62

2.6 Области практического использования некоторых

синтезированных соединений..............................................................................................64

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ........................... 68

3.1 Методы анализа и подготовка исходных материалов............... 68

3.1.1 Методики синтеза 1,1-дихлоралкенов............................... 69

3.2 Методика взаимодействия полихлор-, бромалкенов с дихлоркарбенами............................................................... 72

3.3 Методики взаимодействия полигалогенциклопропанов с фенолами и спиртами............................................................ 75

3.3.1 Методика взаимодействия 2,2-диметил-З-хлорметил и 2-(1-хлорэтил)-гем-дихлорциклопропанов с фенолами...................... 75

3.3.2 Методика взаимодействия 2,3-бис(хлорметил)-гем-

дихлорциклопропана с фенолами........................................... 78

3.3.2Методика синтеза 2,3-бис(бутоксиметил)-гем-дихлорциклопропана........................................................... 79

3.3.1 Методика взаимодействия 2-бром-2-фенил-ге/и-дихлорциклопропана с фенолами........................................... 81

3.3.2 Методика взаимодействия 2-бром-2-фенил-гелг-дихлорциклопропана со спиртами.......................................... 83

3.4 Методики взаимодействия полихлорциклопропанов с аминами 84

3.4.1 Методика А^-алкилирования первичных и вторичных аминов 2,2-диметил-З-хлорметил и 2-хлорэтил-гем-дихлорциклопропанами

в условиях термического нагрева............................................ 84

3.4.2 Методика А^-алкилирования первичных и вторичных аминов 2,2-диметил-З-хлорметил и 2-хлорэтил-гети-дихлорциклопропанами

— - - в-ус л овиях-микроволнового излучения. . . .. гг... г.. т...... .77.. ".7.. :7.. .7 "8 5 ~ ~ ~

3.4.3 Методика А^-алкилирования первичных аминов 2,3-бис/ хлопметитт гтихлорциклопропаном в условиях

\ А / ~ ~ ' "X 4 ± У

термического нагрева.......................................................... 87

3.4.3 Методика 7У-алкилирования первичных аминов 2,3-бис(хлорметил)-гем-дихлорциклопропаном в условиях микроволнового излучения................................................... 87

3.5 Методики алкилирования ароматических углеводородов

полихлор-, бромциклопропанами........................................... 88

3.5.1 Методика алкилирования бензола и пара-ксилола 2-(1-хлорэтил)-гем-дихлорциклопропаном в условиях термического нагрева.............................................................................. 88

3.5.2 Методика алкилирования бензола и пара-ксилола 2-(1-хлорэтил)-геж-дихлорциклопропаном в условиях микроволнового излучения......................................................................... 89

3.5.3 Методика алкилирования бензола и толуола 2,2-диметил-З-хлорметил-гелг-дихлорциклопропаном.................................... 90

3.5.4 Методика алкилирования ароматических углеводородов 2-бром-2-фенил-ге./и-дихлорциклопропаном в условиях термического нагрева............................................................................. 92

3.5.5 Методика алкилирования ароматических углеводородов 2-бром-2-фенил-гети-дихлорциклопропаном в условиях микроволнового излучения................................................... 92

3.6 Методика синтеза замещенных 4-(гел4-дихлорциклопропил)-1,3-диоксоланов....................................................................... 95

3.7 Методика исследования гербицидной активности................... 98

ВЫВОДЫ......................................................................... 100

ЛИТЕРАТУРА................................................................... Ю2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А1к ал кил

Аг арил

Ме метил

Ег этил

Рг пропил

Ви бутил

РЬ фенил

МФК межфазный катализатор

ТЭБАХ триэтилбензиламмонийхлорид

ДМФА Ы,Ы-диметилформамид

ДМСО диметилсульфоксид

МВИ микроволновое излучение

гжх газожидкостная хроматография

ЯМР ядерный магнитный резонанс

КССВ константа спин-спинового взаимодействия

Катамин АБ - смесь алкилдиметилбензиламмоний хлоридов, где

~алкил~— смесь нормальных алкил1>ныхГрадйкалов Сш-С^ или С12-С14.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Соединения циклопропанового ряда обладают широким спектром биологической активности и представляют интерес в плане синтеза важных труднодоступных карбо- и гетероциклов. Особую роль в органическом синтезе играют замещенные гем-дихлорциклопропаны, имеющие в своей структуре, наряду с циклопропановым кольцом, другие функциональные группы. К таким полифункциональным соединениям относятся галоген-, алкенил-гам-дихлорциклопропаны, которые нашли применение в качестве ценных реагентов в синтезе полизамещенных циклопропанов, олефинов, диенов и алленов. Кроме того, применение межфазного катализа для генерирования дигалогенкарбенов в реакциях циклоприсоединения позволяет получать разнообразные по строению гем-дигалогенциклопропаны с высокими выходами.

Несмотря на большое число работ, посвященных функционализации и трансформации замещенных ге/и-дигалогенциклопропанов, синтетический потенциал этих соединений, содержащих в своем составе хлоралкильные, алкенильные группы и атомы галогена, остается практически неизученным. В этой связи исследование синтетических возможностей полихлор-, бромциклопропанов, полученных на основе промышленно доступных галогенолефинов, а также разработка удобных методов синтеза полифункциональных соединений, обладающих биологической активностью, является важной и актуальной задачей.

Настоящая диссертация выполнена в рамках общей программы исследований химии и химической технологии карбо- и гетероциклических соединений, которые проводятся на кафедре «Общая химия» УГНТУ под руководством член корр. АН РБ профессора С.С. Злотского.

Работа проведена по плану федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг. по

теме: «Синтез и превращения замещенных гети-дихлорциклопропанов» (соглашение № 14.В37.21.1189 от 17 октября 2012 г.).

Цель работы. Разработка методов синтеза и исследования свойств полихлор-, бромциклопропанов алифатического и ароматического рядов в реакциях с нуклеофильными и электрофильными реагентами.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи: разработка и усовершенствование методов селективного дихлоркарбенирования моно- и дигалогенциклопропанов; создание эффективных способов замещения галогенов в полихлор-, бромциклопропанах на алкокси- и аминогруппы; изучение алкилирования ароматических углеводородов полигалогенциклопропанами; разработка подхода к синтезу замещенных 1,3-диоксоланов, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, на основе алкенил-ге.м-дихлорциклопропанов; оценка биологической активности полученных соединений.

Научная_новизна._Впервые разработана методика

дигалогенкарбенирования 1,1-дихлоралкенов, которая позволяет получать 1,1,2,2-тетрахлорциклопропаны. Проведена оценка влияния заместителей при - —двойнойсвязинаскоростьдихлоркарбенирования 171^дихлоралкеновг

Разработан новый метод синтеза ацеталей фенилпропаргилового альдегида на основе взаимодействия 2-бром-2-фенкл-гелг-дихлорциклопропана с фенолами и спиртами.

Установлено, что в зависимости от наличия заместителей в трехчленном цикле взаимодействие хлоралкил-гем-дихлорциклопропанов с Онуклеофилами проходит с образованием либо простых эфиров, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, либо 1,1 -дизамещенных винилциклопропанов.

Разработан метод синтеза ряда амино-гети-дихлорциклопропанов при TV-алкилировании первичных и вторичных аминов хлоралкил-ге>г-дихлорциклопропанами, который, в отличие от известных методов,

позволяет с высокими выходами и селективностью получать целевые продукты как в условиях термического нагрева, так и микроволновой активации.

Найден новый эффективный метод синтеза дихлоралкениларенов с геминальным и вицинальным расположением атомов хлора на основе реакции 2-бром-2-фенил- и хлоралкил-гети-дихлорциклопропанов с ароматическими углеводородами в присутствии каталитических количеств хлористого алюминия.

Предложен новый подход к синтезу 1,3-диоксоланов, содержащих гем-дихлорциклопропановый фрагмент, на основе реакций эпоксидирования замещенных винил-гети-дихлорциклопропанов с последующей конденсацией полученных эпоксидов с формальдегидом.

Практическая ценность. Проведены испытания на гербицидную активность некоторых полученных соединений в лаборатории препаративных форм и биологических испытаний ГБУ «Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством АН РБ» и показана возможность использования 1-хлорэтил-гем-дихлорциклопропана и

----2^3-бис(бутоксиметил)^171^дихлорциклопропана—в~ качестве "химических

средств защиты растений.

В тзяпу новых синтезиповяннтлх г!гункттш^на пьио замещенных гем-

1 ' v " 1 Т J ' ^

дихлорциклопропанов, ацеталей и дихлоралкенилпроизводных ароматических углеводородов на основании данных компьютерного скрининга (программа PASS) выявлены соединения, которые проявляют высокую антисеборейную активность и являются эффективными ингибиторами ферментов.

Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией «Физико-химические методы анализа» Института органической химии Уфимского научного центра РАН к.х.н. JI.B. Спирихину, за помощь при

обсуждении спектров ЯМР

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.20бщие методы генерирования дихлоркарбена и его взаимодействие с галогенсодержащими непредельными соединениями

Замещенные гем-дихлорциклопропаны широко используются как полупродукты при создании биологически активных препаратов и др. материалов с ценными и полезными свойствами [1-7].

Наиболее распространенным методом синтеза циклопропанов является реакция [2+1] циклоприсоединения дихлоркарбена по двойной углерод-углеродной связи олефина [1]. Путь генерации дихлоркарбена основан на реакции а-элиминирования по схеме:

УСХС12 —> УХ + :СС12

Такое элиминирование может происходить либо постадийно через промежуточное образование аниона СС12Х~ (путь А), либо как одностадийный согласованный процесс (путь Б).

А

УСХС1^-

[СС12Х]---

"А :СС12

В

X = CI, Br, CQ2Et

Основные методы генерации дихлоркарбена связаны либо с варьированием основания на первой стадии депротонирования, либо с модификацией групп в исходной структуре УСХС12.

В работе W. Е. Doering и А. К. Hoffman [8] описано генерирование дихлоркарбена путем взаимодействия трет-бутилата калия с хлороформом:

СНС13 + i-BuOK :СС12 + i-BuOH + КС1

Существенным недостатком данного метода является быстрое разложение дихлоркарбена при взаимодействии с трет-бутиловым спиртом в случае малореакционноспособных олефинов.

Широкое распространение в органическом синтезе из-за простоты проведения эксперимента получил метод, предложенный W. M. Wagner [9] и основанный на термическом разложении трихлорацетата натрия при 80-90°С:

CCl3C02Na -> :СС12 + С02 + NaCl

Благодаря работе Е. В. Демлова [10, 11] появилась возможность получать геуи-дихлорциклопропаны из олефинов, чувствительных к воде и

основаниям. Данный метод основан на использовании в реакции

(

дихлорарбенирования межфазного катализ, что позволило снизить температуру до 70°С и провести реакцию в хлороформе.

Циклопропанирование электроннодефицитных алкенов наиболее эффективно протекает при генерировании дихлоркарбена термическим разложением фенилбромдихлорметилртути (метод Зейферта) [12]:

PhHgCCl2Br - :СС12 + PhHgBr

Однако метод малоэффективен в случае термически нестабильных олефинов и циклопропанов. В этом случае удобнее использовать метод Пархама, заключающийся во взаимодействии этилтрихлорацетата с метилатом натрия при температуре -5-10°С [13]:

--------ee-lâeOjEt+"MeONa-^-СС12~+-МёОСОЕГ+ NaCl —

О

Однако, широкое распространении дихлоркарбенирование получило благодаря разработке M. Makosza и С. Starks метода генерации карбена в условиях межфазного катализа при взаимодействии гидроксида натрия с хлороформом [14, 15]:

СНС13 + NaOH -> :СС12 + NaOH + Н20

Механизм реакции заключается в том, что образующийся на границе раздела фаз трихлорметильный анион транспортируется в органическую фазу катализатором, где разлагается с выделением дихлоркарбена. Данная реакция может проводиться при 0-70°С.

Метод [2+1] циклоприсоединения в условиях межфазного катализа был успешно применим для синтеза полигалогенциклопропанов [1, 16-23]. В работе Н.С. Зефирова [1] показано, что наличие галогена в винильном или аллильном положении молекулы олефина сильно дезактивирует двойную связь по отношению к дихлоркарбену.

Так, в работе P.P. Костикова с сотр. [16, 17] описано взаимодействие 3-хлор-пропена-1 с дихлоркарбеном, генерируемым из хлороформа и 50%-ного водного раствора NaOH в присутствии ТЭБАХ, с образованием 1,1 -дихлор-2-хлорметилциклопропана, выход которого составил 56%.

В работе А.Р. Шириаздановой [18, 19] установлена стереоспецифичность присоединения карбена :СС12 к индивидуальным стереоизомерам 1,3-дихлорпропена. Методом конкурентной кинетики было показано, что г/ш>1,3-дихлорпропен в реакции дихлоркарбенирования в 2 раза активнее, чем транс-изомер.

гг - гС1 Г1

с г xi цис-, транс-

иис-. тианс-

Дихлоркарбенирование 3,4-дихлорбутена-1 в условиях межфазного катализа (хлороформ: 50%-ный водный раствор №ОН: межфазный

I

катализатор - катамин АБ) при 40-45°С позволило получить с выходом 84% 1,2-дихлорэтил-гелг-дихлорциклопропаны в виде смеси эритро- и трео-изомеров в соотношении 1:1 [20].

с1 н тт н н

Н

:сс12

Н

-С1

Н Н + \/ С1 н СГ С1 С1

-С1

В работе Костикова P.P. [21] изучено взаимодействие в условиях межфазного катализа дихлоркарбена со стиролами, содержащими в а- или (3-положении атомы галогена. Так, установлено, что дихлокарбенированием замещенных стиролов (R-Cl, R2=R3=H; R]=Br, R2=R3=H; R'=C1, R2=R3=CH3;

1 0 3

R =OCH3, R =R =C1) в условиях: хлороформ : 50%-ный водный раствор NaOH, ТЭБАХ в качестве межфазного катализатора - получены соответствующие дихлорциклопропаны [21]. Галогензамещенные стиролы -(3-бромстирол (R'=R2=H, R3=Br), |3,(3-дихлорстирол (R-H, R2=R3=C1), а,(3,(3-

12 3

трихлорстирол (R =R =R =С1) в этих условиях в реакцию с дихлоркарбенами не вступают.

pi R3 Ph R3

r/ R Cl^Cl

r'=C1, r2=r3=h; r1=Br, r2=r3=h; r=c1, r2=r3=ch3; r1=och3, r2=r3=c1;

r'=r2=h, R3=Br; R=H, R2=R3=c1; R1= R2=R3=c1.

Методом конкурентных реакций было показано, что введение атома галогена в (3-положение существенно снижает активность кратной связи, тогда как двойные связи а-замещенных стиролов по реакционной способности располагаются в следующий ряд в зависимости от природы заместителя: С1>Вг>Н [21].

В работе M.S. Baird [22] сообщается об образовании 1,1,2,2-тетрахлор-3-(хлорметил)-3-метилциклопропана в результате присоединения дихлоркарбена, генерируемого из хлороформа и 50%-ного водного раствора NaOH в присутствии цетрамида, к 1,1-дихлор-2-метилалкену-1 (R=C1, ОМе, Ph).

сн

ч/4

R

снсь

aq. NaOH

cetrimide

R=C1, OMe, Ph

В этих же условиях был получен 1,1,2,2-тетрахлор-3,3-

диметилциклопропан взаимодействием дихлоркарбена с 1,1 -дихлор-2-метилпропеном-1 [23].

Таким образом, взаимодействие дихлоркарбенов с галогенолефинами в условиях межфазного катализа открывает широкие возможности для синтеза полигалогенциклопропанов с высокими выходами.

1.2. Взаимодействие замещенных гем-дигалогенциклопропанов с

Основные превращения замещенных гем-дигалогенциклопропанов связаны либо с замещением одного или двух атомов галогенов [1, 12, 24], либо с раскрытием циклопропанового кольца и получением соответствующих олефинов, диенов и алленов [25-27].

Так, в работах Т. С. Shields с сотр. [26, 28] описано взаимодействие 7,7-дихлорбицикло [4.1.0] гептана с изопропоксидом калия в ДМСО, протекающее с сохранением циклопропанового кольца и образованием смеси моно- и дизамещенных продуктов - ^г/с-1-изопропокси-7-хлорбицикло [4.1.0] гептана и ^wc-1,6-диизопропокси-7-

С1

фенолами и спиртами