Синтез и биологическая активность тиофосфорилированных производных салициловой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГ6 ОД

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ЗАЩИТЫ РАСТЕНИЙ

На правах рукописи

ЧВЕРТЮША ЛЮДМИЛА ВИКТОРОВНА

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ТИОФОСФОРИЛИРОВАШШ ПРОИЗВОДНЫХ САЛИЦИЛОВОЙ кислоты

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1993 г.

Работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательском институте фитопатологии.

Научный консультант - доктор химических наук, профессор П.С.Хохлов.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор А.Ф.Грапов, кандидат химических наук, доцент Л.В.Коваленко.

Ведущая организация - Химический факультет Казанского государственного университета им.В.И.Ульянова-Ленина.

Защита диссертации состоится " 1993 г. в 40 час, на заседании специализированного Совета Д-158-03-01 при научно-исследовательском институте химических средств защиты растений (109088, Москва, Угрешская, 33).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеки НИИХСЗР.

Автореферат разослан " 45 . 1993 г.

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат химических наук

Н.И.ФАДДЕЕВА

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время одним из важных факторов в интегрированной системе защиты растений является применение химических средств защиты. Перед исследователями стоит задача по изысканию высокоэффективных, экологически безопасных пестицидов широкого спектра действия, малотоксичных для теплокровных и полезных организмов.

Одной из перспективных груш для поиска соединений с пестицидной активностью являются зфиры тиокислот фосфора, среди которых широко известны дефолианты, фунгициды, инсектициды, нематициды.

Большой интерес в плане поиска новых практически ценных веществ могут представить соединения, содержащие в своих молекулах фрагменты тиофосфорной и салициловой кислот. Салициловая кислота и ее производные обладают фунгицидной, немагициднсй, бактерицидной и рострегулирующей активностью. Особенно следует отметить применение ацетилсалициловой кислоты - аспирина в качестве анальгетического и жаропонижающего средства. Его фосфорный аналог - фосфорилсалицило-вая кислота (РобГобэП известна как анальгетическое средство.

Фосфорсодержащие производные салициловой кислоты заслуживают пристального внимания не только по причине их высокой и разносторонней биологической активности, но и их своеобразной существенно отличающейся от обычных ацильных производных фосфора реакционной способности.

Салициловая кислота имеет в ортоположении две функциональные группы, которые в отличие от других гидроксибензойных кислот, способны к взаимодействии по атому фосфора в его производных с образованием циклически и ацикличесих соединений. Химические свойства фосфорных производных салициловой кислоты во многом определяются их циклическим и ациклическим строением, а также зависят от координационного состояния атома фосфора.

Таким образом, поиск биологически активных веществ в ряду тио-фосфорилированых производных салициловой кислоты является важной и актуальной задачей.

Цель работы - синтез, изучение свойств и исследование биологической активности новых тиофосфорилированных производных салициловой кислоты. '

Научная новизна. Разработаны препаративные способы получения I-хлор-, 1-аридокси- и 1-хлор(полихлор)алкокси-4,5-бензо-2,6-диокса-

- г -

фосфорин-3-онов и показано, что они являются удобными полупродуктами синтеза разнообразных циклических и ациклических тиофосфори-лировакных производных салициловой кислоты.

Впервые исследованы реакции соответствующих 4,5-бензо-2,6-диок-сафосфорин-3-онов (БДФО) с серосодержащими соединениям: с алкил (арил)сульфенилхлоридами, диалкилдисульфидами и хлористым сульфу-рилом, а также с тиотреххлористым фосфором. Показано, что реакция 1-алкокси-БДЮ с сульфенилхлоридами протекает по двум направлениям: с разрывом и сохранением цикла.

Синтезирован неизвестный ранее 1-зтокси-1-тио-БДФО и установлено, что при нагревании это соединение подвергается перегруппировке в 1-этилтио-4,5-Сензо-2,6-диоксафосфорин-1,3-дион.

Практическая ценность. Синтезированы новые тиофосфорилированные производные салициловой кислоты, среди которых выявлены вещества, обладаодие фунгицидной, инсектицидной, акарицидной и нематицидной активностью, представляющие интерес для практического использования в качестве пестицидов.

Апробация работы - доклад на коллоквиуме им. А.Е.Арбузова по химии фосфорорганических соединений (Санкт-Петербург,1992), доклад на 18-ой конференции по химии и технологии органических соединений серы (Казань, 1992), доклад на межлабораторном коллоквиуме по химии фосфорорганических соединений в институте элементорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН (Москва, 1992).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи, тезисы доклада и 25 авторских свидетельств на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 196 страницах, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов синтетических исследований, биологической активности синтезированных соединений, выводов, экспериментальной части, списка литературы и приложения. Работа включает 31 таблицу и 17 рисунков. Библиография содержит 257 литературных ссылок.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава I. Обзор литературы

В обзоре изложено современное состояние исследований по методам синтеза, изучению химических свойств и областей практического применения фосфорорганических производных салициловой кислоты. Рас-

- 3 -

смотрены особенности химических превращений циклических и ациклических фосфорсодержащих производных салициловой кислоты, связанные с координационным состоянием атома фосфора.

Глава 2. Результаты исследования и их обсуждение

В главе рассмотрены результаты исследований по синтезу ряда продуктов - 1-хгор-, 1-арилокси- и I-хлор(полихлор)алкокси-БДЮ, 1-хлор-1-тио-БДФО, 2-(2-алкоксжарбонилфенил)-1,3,2-диоксафосфола-нов и -фосфоринанов (ДОФ), а также разнообразных тиофосфорилиро-ванных производных салициловой кислоты, полученных на основе этих полупродуктов.

I. Синтез полупродуктов Основными полупродуктами синтеза тиофосфорилированных производных салициловой кислоты япляюгся циклические ФосФорпроиаподпио салициловой кислоты - соответствующие БДФО.

Известные до наших исследований 1-хлор-БД<10 получали реакцией салициловой (замещенной сал1:циловой) -кислоты с треххлористым фосфором в присутствш! акцептора хлористого водорода или без него с еыходсм £9-90%.

ос ■ - 00« »

о о

Наши исследования реакции треххлористого фосфора с салициловой (замещенной салициловой) кислотой были направлены на повышение выхода целевых продуктов, что удалось достигнуть проведением реакции в большом избытке треххлористого фосфора (способ I) в условиях, исключающих конкурирующую реакцию салициловой кислоты с с 1-хлор-ЕДФО с образованием фосфорана

Нами установлено, что реакцию салициловой кислоты с треххлористым фосфором можно проводить при стехиометрических соотношениях реагентов при температуре 20-25°С в присутствии каталитических ко-

- 4 -

личеств пиридина в среде инертного неполярного органического растворителя (способ 2). Из-за различной растворимости салициловой кислоты, конечного продукта и треххлористого фосфора в неполярных растворителях - бензол, четыреххлористый углерод, хлороформ, хлористый метилен (салициловая кислота плохо растворяется или совсем не растворяется в этих растворителях) реакция протекает при избытке треххлористого фосфора. Проведением реакции в гетерогенных условиях исключается контакт образующегося I-хлор-БДФО с салициловой кислотой, и, следовательно, образование фосфэрана. Применение катализатора - пиридина сокращает время проведения реакции.

Таким образом, разработанные способы получения Г-хлор-БДФО позволили получать эти соединения с количественным выходом, минуя их перегонку, в практически чистом виде. В спектре ЯЛ5 31Р 1-хлор-БДФО наблюдается синглет в области 151 м.д., что соответствует литературным данным.

Оказалось, что, если проводить реакцию салициловой кислоты с треххлористым фосфором в присутствии фенола при стехиометрических соотношениях реагентов, то образуется 1-фенокси-4,5-<5ензо-2,6-дн-оксафосфорин-3 —он с выходом 6555. .он

+ PhOH + PCI, -►

-ЗНС1

Повысить выход этого соединения до 79^ удалось путем последовательного смешения треххлористого фосфора сначала с фенолом, затеи с салициловой кислотой. Очевидно, что в этих условиях салициловая кислота реагирует с образующимся в реакции фенилди-хлорфосфигом с получением целевого продукта. Поэтому для синтеза разнообразных 1-арилокси-БДФО мы вовлекали в реакцию с салициловой кислотой индивидуальные арилдихлорфосфиты и реакцию проводили при нагревании в среде инертного органического растворителя в присутствии каталитических количеств пиридина. Вещества выделяли

перегонкой в вакууме с выходом 67-832.

« И

о о

Разработанный способ получения 1-аршюкси-ЦЦФО позволил

- 5 -

упростить процесс и повысить селективность протекания реакции, увеличив выход 1-арилокси-БДЗО.

Строение этих соединений доказано физико-химическими методами анализа. В спектре ШР Р 1-арилокси-БДФО наблюдается синглет в области 5 117-118 м.д.

Подобно аршщихлорфосфнтам с салициловой кислотой реагируют 2-(хлор/полихлор/алкокси)дихлорфосфиты с образованием I-(2-хлор/по-лихлор/алкокси)-БДФО А он

/у'У (У

и + с1-а-орс1- -> п

\ -2нс1

V' сон

»

о

а = -сн2сн-2 , -сн2сн(сн3) , -сн2сн(сн2с1) , -сс12сн2-

Как и следовало ожидать, при перегонке 1-(2-хлорзтокси)-БД50 частично изомеризуется до соответствующего фосфоната, в силу чего продукт выделяется с небольшим выходом. В спектре ЯМР 31Р фракции с температурой кипения 190-195 °С/1 мм рт.ст., выделенной при перегонке 1-(2-хлорзтокси)-5ДФ0, наблюдаются два синглета с химическими сдвигами 124,8 м.д. и -13,8 м.д., соответствующие 1-(2-хлор-этокси)-БДФО и I-(2-хлорэ тил)-4,5-бензо-2,6-диоксафосфорин-1,3-диону

о Л О ,0 чр-0сн,сн„с1 (/^ v • 2 2 -' ум>сн2сн2с1

бр 124.8 М.д. „ бр—13.8 М.д.

Для дальнейших химических превращений 1-(2-хлор/полихлор/-алкокси)-БД£0 целесообразно применять без выделения. Полученный таким образом 1-(2-хлорзтокси)-ВДЮ в спектре ЯМР 31Р имеет синглет в области 124,8 м.д. В спектре ПМР протоны С1СН2 группы представлены в виде характерного триплета в области 3,68 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 6 Гц. Протоны

мегиленовой группы /Р-ОС}^/ образуют мультиплег в области от 4,1 м.д. до 4,58 м.д. Фенильные протоны имеют сложный мультиплет в области 6,70-8,18 м.д. Интегральные интенсивности соответствуют числу протонов в каждой функциональной группе.

В качестве полупродуктов синтеза тиофосфоршшрованных производных салициловой кислоты использованы неизвестные ранее 2-(2-алкоксикарбонилфенил)-1,3,2-диоксафосфоланы и -фосфоринаны, кото-

- 6 -

рые мы получали реакцией соответствующих 2-хлор-ДОФ с эфирами салициловой кислоты в присутствии акцептора хлористого водорода. В качестве последнего использованы, помимо триэтиламина, гексаметил-дисилазан и водный раствор щелочи

а( Ч>-с1

* а

-Ег3и*нс1

1/3(Не^Б1)

СОЙ 1 О

-2/ЗМе351С1, 1/ЗКН4С1

С

ЫаОН/ Н20,КТ

о О

х>

о

оя

п

о

-N301

где А=-СН2СН2-, -СН2СН(СН3)-, СН^НСНСН3, -СН2С(СН3)СН-

с1-с4 ажил нормального или изостроения Пр и м е некие гексаметилдисилазана позволило значительно уменьшить количество растворителя, так как количество образующегося в реакции хлористого аммония по отношению к жидким продуктам незначительно. К тому же хлористый аммоний в отличие от хлоргидрата триэтиламина практически'' не растворим в продуктах реакции и легко отделяется от реакционной массы.

Показана возможность использования водной щелочи при получении производных фосфористой кислоты из легко гидролизуекых хлор-фосфитов при проведении реакции в двухфазной системе вода -органический растворитель в присутствии катализатора фазавого переноса при -5 - +5°С. Установлено, что выход конечных продуктов зависит от размера цикла и заместителей в нем. Лучшие результаты получены при синтезе 2-(2-алкоксикарбонилфенил)-5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринана. Хиысдвиги ДОФ в спектре ЯМР 31 Р находятся в области 112-128 м.д.

В качестве полупродукта синтеза циклических тиофосфорилиро-ванных производных салициловой кислоты мы использовали неизвестный ранее Г-хлор-1-тио-БДФО, полученный нами реакцией 1-хлор-БД<Ю с тиотреххлористым фосфором при температуре 130-150°С с одновременной отгонкой треххлористого фосфора.

Методом ЯМР 31Р установлено, что в этой реакции наряду с 1-хлор-1-тио-БДФ0 (I, г 53 м.д.) образуются в минорных количес-

м.д.), датио

твах его тио- (и, бр 18 (IV, г 63 м.д.) и оксо

(иг, <5р 68 м.д.), тритио-(V, в -6 м.д. и VI, гр -11,3 м.д.)

аналоги

от

Отнесения сигналов ядер фосфора Р в тиофосфориновых соединениях ii-v сделаны по аналогии с данным! Лоуссона отнесений продуктов реакции салициловой кислоты с реактивом Лоуссона.

2. Циклические тиофосфорилированные производные салициловой кислоты

До наших исследований эти соединения не были известны. Они могут представить интерес в качестве биологически активных веществ, а также силтонов для синтеза соединений с биологической активностью.

Обменом атома хлора в I-хлор-Г-тио-БДФО в реакции с этанолом получен 1-ЭТОКСИ-1-ТШ-БДФО (vu), Методом ЯМР и направленным синтезом - реакцией Г-хлор-БДФО с этилсульфенилхлоридом в присутствии уксусной кислоты показано, что 1-зтоиеи-1-тио-БДФО при нагревании и перегонке подвергается изомеризации Пищимуки в 1-зтилтио-4,5-бензо-2,6-диоксафосфорин-1,3-дион - I-этилтио-БДФД (vin).

Это же вещество образуется и при. присоединении сери к 1-этокси-БДФО при нагревании в среде диоксана

4pf +C2H5OH +■ Et,N

¿\i

2 (Г

Q4^~C1+EtSCI + CHgCOOH-

С

VII

О .S рч

«5 Зр51М.Д.

С

6р51 М.Д.

V5

(У

OEt

VIII

X

q SEt

СУ

II

О

_J 5p19 М.Д.

О

Наши попытки в получении 1-фенокси-1-тио-БДФО присоединением серы к 1-фенокси-БДФО в аналогичных условиях не привели к успеху. Очевидно, в силу пониженной нуклеофильности атома фосфора в 1-фенокси-БДФО, присоединение серы происходит труднее. Процесс удалось осуществить при длительном нагревании в среде толуола. Однако образовавшийся циклический тионфосфат оказался веществом нестабильным и при перегонке или при комнатной температуре выпадала сера и выделялся исходный 1-фенокси-БДФО.

3. Ациклические тиофосфорилированные производные салициловой

В поисках эффективных пестицидов и установления зависимости пестицидной активности от строения нами проведены исследования по методам синтеза и изучению свойств ациклических тиофосфорилирован-ных производных салициловой кислоты разнообразных структур.

3.1. 0-Арил-5-алкил(арил)-0-(2-алкокси-, арилоксикарбониларил

До наших исследований эти соединения не были известны. Для их получения наиболее удобным оказался метод, основанный на использовании в качестве синтонов 1-арилокси-БДФ0 в реакции с алкил(арил)сульфенилхлорилами.

В соответствии с существующими представлениями эта реакция может протекать по нескольким направлениям с образованием фосфо-ниевого (хх) , квазифосфониевого(х) соединения или фосфорана (XI)

кислоты

и карбамоиларшОтиофосфаты

+

/ ч

о

+

6+ 5-С1 — БЕ

/ Ч

БН

X

о

» о

В

XI

от

Спектрами ЯМР Р при охлаждении

п о

установлено, что реакция

- 9 -

1-арилокси-БДФО с сулъфенилхлоридами протекает через образование интермедиатов с пятикоординированным атомом фосфора - фосфзрановОа, 5р -19 м.д.), которые далее стабилизируются в 0-(2-хлорформилфе-шл)-0-арил-5-ажил(арил)тиофосфаты (хи, бр 21,5 м.д. 1 Их строение доказано данными яда 31Р,'3С и масс-спектрам

^Р^-ОАг

^;

SR

ЧОАг

■C-C1 Я

О XII

В спектре ЯМР XJC 0-фенил-5-пропил-0-(2-хлорформилфенил)тио-фосфата наблюдается пик с химсдвигом 5 169 м.д., что характерно для хлоракгидридов ароматических карбоновых кислот. Наличие в масс-спектре пиков с m'/z 335, 293, 200 указывает на то, что одним из направлений фрагментации под электронным ударом является последовательный отрыв CL, CgH7 CgH50. Другим вероятшм направлением расщепления является отщепление CgH^S (m/z 295) или CgH50 (n/z 277), СдН7 (и/z 237). Пик молекулярного иона (М+ 370) малоинтенсивен и составляет 2% от максимального с m/z 295.

Подобное протекание реакции и образование 2-хлорфор1Лилфенил-тиофосфатов. наблюдалось и при взаимодействии 1-арилокси-БДФО с арилсульфенилхлоридами.

Поскольку алкилсулъфенияхлориды нестабильны и могут разлагаться уже в процессе синтеза ига непродолжительного хранения, были предприняты попытки исключить стадию их выделения. С этой цель» была проведена реакция I-арилокси-БДЮ с диалкилдисульфидами (тиолами) и хлористым сульфурилом, завершающаяся получением хлор-ангидридов(хи)

1/2RSSR + 1/2S02C1

Т—ОЛг

.°х0аг

x

-so

HCl

Найдено, что при проведении реакции путем одновременного прибавления 1-арилокси-БДФО и хлористого сульфурила к диалкилдисуль-фиду с некоторым опережением хлористого сульфурила при умеренном

- 10 -

охлаждении (-10 - +10 °С), с высоким выходом образуется(хи).

Реакциями хлорангидридов хи. с нуклеофильными реагентами: спиртами, фенолами и аминами получены неизвестные ранее 0-арил-5-алкил(арил)-0-(2-алкокси-,арилоксикарбокиларил и карбамоиларил)-тиофосфаты (хш, XIV, XV)

й2ОН

АгОН + В

в-нс1

3 4

НЫЙ II + в

В-НС1

В = ЫЕ^

113К4МН, На0Н/Н,0

XIII

XIV

XV

Нами оптимизированы условия проведения этих реакций. Так как реакция 2-хлорформилфенилтиофосфатов с нуклеофильными реагентами, в частности со спиртами, протекающая по механизму чувстви-

тельна 'к стерическим фактором,, то для ее завершения требовалось нагревание.

Реакцию 2-хлорформилфенилтиофосфатов с фенолами и аминами проводили в присутствии акцептора хлористого водорода при температуре 0-20°С.

2-Арилоксикарбониларил- и 2-карбамоиларилтиофосфаты получены нами и встречным синтезом - взаимодействием соответствующих гидрофосфорильных соединений с фрагментами салициловой кислоты с сульфенилхлоридами в присутствии акцептора-хлористого водорода или без него.

Исходные фосфиты синтезированы реакцией салициловой кислоты с диарилхлорфосфитами или 1-хлор-БДФО с фенолами в мольных соотношениях 1:2.

.Соединения (XIII-Xv) были получены также нуклеофильным замещением у атома фосфора в 5-алкил(арил)тиодихлорфосфатах. Б ка-

- 11 -

честве нуклеофильных реагентов использовали фенолы и эфиры салициловой кислоты. Причем, при применении на первой стадии салицилатов в силу стерических препятствий происходит избирательное замещение атома хлора

1с

.он

w

r^pci2 + r iL |Т о

V4,

+ Et3N

-EtgN. HCl

■411

4C1

NV \

C-Y

ll О

ArOH + EtjN (2Na0II,H20) - Et3N-HCl (2NaCl,Et3N)

X

OAr

XIII-XV

У

Физико-химические характеристики полученных разными способами соединений xiri-xv подтверждают их строение. Так, в спектре ПМР 0-фенил-3-пропил-0-(2-этоксикарбонилфенил)тиофосфата имеется четкий квартет, соответствующий протонам метиленовой группы (4,0-4,35 м.д.). Химсдвиги этих соединений в спектрах ЯМР 31Р расположены в области dp 19,5-21 м.д.

Фрагментация О-фенил-Б-пропил-О-(2-Н-бутилкарбамоилфенил)тио-фосфата под электронным ударом осуществляется по нескольким направлениям: с отщеплением CgHyS, m/z 332, интенсивностью (I) 257, от молекулярного иона М+407, X 87, или С(0ЖНС^Бд, m/z 307, (427,),

m/z 276 (100%), или

или C3H7S

И с4нд,

m/z 275 (83),C3H?S и СДН£

С6Н50, m/z 314 (87,).

Для синтеза также неизвестных ранее соединений с галогенал-кильными радикалами при углеродном атоме карбонильной группы нами была использована реакция I-арилокси-БДФО с диалкилдисульфидами, окисью алкилсна и хлором или бромом

V-OAr

O.öR^SR1

+ 0,5Hal2

К

ОАг -OA^tal

Исследования показали, что при одновременном прибавлении к смеси дисульфида и окиси алкилена брома или хлора и 1-арилокси-БДФО при температуре 0°С в среде инертного органического растворителя, процесс протекает селективно в соответствии с приведенной выше схемой.

3.2. О-Галогеналкил-Б-алкил(арил)-О-(2-алкокси-бониларил и-карбамоиларил)тиофосфагы

арилоксикар-

Для синтеза вышеназванных неизвестных ранее соединений нами использована реакция 1-(2-хлор (полихлор )алкокси)-БД<Ю с сульфеншг-хлоридами, завершающаяся образованием О-хлоралкил-Б-алкил(арил)-0-(2-хлорформиларил)тиофосфатов (хуш) - полупродуктов синтеза галогенакилзамещенных салицилтиофосфатов (хгх-хх1 иххш).

Методом ЯМР 31Р установлено, что взаимодействие 1-(2-хлор-этокси)-БД40 с этилсульфенилхлоридом при температуре 0-5°С в среде инертного органического растворителя протекает за 3-4 часа также

через стадию образования фосфорана (XVII,

-12,9 м.д.) с

последующим расщеплением цикла до 2-хлорформилфенилтиофосфата

(XVIII, бр 24,5 м.д.)

0-а-с1

+ И БС1

о-а-с!

хуш

В спектре ПМР 0-(2-хлорэтил)-2-этил-(2-хлорформилфенил)тио-фосфата наблюдается сигнал прогонов метальной группы в виде триплета в области 1,3 м.д. Протоны тиомегаленовой группы резонируют в области 2,6-3,3 м.д. в виде мультишета, протоны С1СН2 группы представлены в ваде характерного триплета в области 3,7 м.д. Протоны метиленовой группы (Р-0СН2) образуют мультиплет в области 4,2-4,5 м.д. Феннльные протоны имеют сложный мультиплет с химсдвигом 7,2-8,1 м.д. Интегральные интенсивности соответствуют числу протонов в каждой функциональной груше, что полностью согласуется со структурой хуш.

Реакцией обмена атома хлора в соединениях хуш на спирты, фенолы и амины получены неизвестные ранее салицилтиофосфаты с галогеналкильными заместителями при атоме фосфора (х1х-хх1)

и2 он

.4Т

X

ОАС1

"СС1 п о

чр' XIX ЧОЛС1

АгОН + В

В • НС1

ны1г31?4 + в

В * Н СI

XXI

В = ЫЕ^, й-Я N1!, Ма0Н/Н20

Как и следовало ожидать, из-за побочной реакции нуклеофила по связи углерод-хлор в хлоралкильном радикале выходы конечных продуктов, получаемых в присутствии акцепторов хлористого водорода (В)- триэтиламина или водного раствора щелочи, достигают всего 63-70%.

Удобным способом получения галогеналкилзамещенных тиофос-форилированкых производных салициловой кислоты явился способ получения, основанный на реакции расщепления цикла 2-(2-алкоксикарбо-нилфенил)-ДОФ сульфенилхлоридами

+ Й^С!

оч;/гг

\>ЛС1 XIX

гок

« и

о о

Если вместо сульфенилхлоридов использовать диалкилдисульфиды и

хлористый сульфурил (хлор) или бром, то этой реакцией могут быть

получены бромалкилзамещенные тиофосфорилированные производные

салициловой кислоты

~ о ,,„1

,1

р' ук +■ 0.5 1ГБ31Г + 0,5 На!

ЗГг

'СОЙ

«/к

\)-А-

А-На!

Методом ЯМР Р установлено, что в зависимости от размера цикла и заместителей в нем, реакция протекает как с расщеплением цикла, так и его сохранением. Наиболее устойчивыми к расщеплению цикла оказались 5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринаны

+ R SCI

\)CH„CCH„C1

XIX

XXII

S +23 М.Д.

P M

N 2)CMe2 OCH g

+ R C1

5p+51,7 Н.Д.

Соединения хгх-ххг получены также реакцией О-хлоралкил-Б- ал-килхлортиофосфатов или галогеналкилдихлорфосфатов с эфирами салициловой кислоты, а в последнем случае и с тиолами

о

Hal-A-OPCl~ + RSH + Е

■С Л?

OH

Hal-A-O

RS

\ »

^PCl +

4- В

-HCl-В

/Гч AvSR

Hai

Hai

Cl, Бг

у= алкокси,арилокси,амидогруппа

в= триэтиламин, гидроокись щелочного металла

Галогеналкилзамещенные салицилтиофосфаты идентифицированы с

помощью спектров ИК, ЯМР, а также масс-спектрометрией. В масс-спектре под электронным ударом 0-(2-хлорэтал)-Б-прошл-0-(2-это-ксикарбонилфенил)тиофосфата наблюдается последовательное отщепление от молекулярного иона фрагментов С2Н50С(0), т/г 293, интен-

сивностью I 185!,

С6Н4'

m/z 201,1 100%, C3H?S, m/z 126, I 10?

Другими вероятными расщеплениями являются отщепления CgHsOCfO)« CgHgO фрагментов - m/z 200, I 153! или CgHyS, m/z 291, I 45%. Пик молекулярного иона малоинтенсивен и составляет 5% от максимального с n/z 201.

Соединения с галогенажильными радикалами при атомах фосфора и углерода карбонильной группы синтезированы взаимодействием 1-(2-хлоражокси)-БДФО с диажилдисульфидами, галогеном и окисью ажилена

Л о л о °

2 *Ш'0АС1+я1ззге1+,,а12+2А-° р(°-л-с1

^ [Г ?чо-л-с

5 ХХ111 о

Проведение реакции путем одновременного прибавления 1-(2-

хлоралкокси)-ВДФО и галогена к смеси даалкилдасульфвда и окиси

алкилена при 5-15°С исключает возможность образования побочного

1-хлор-4,5-бензо-2,6-диоксафосфорин-1,3-диона

с!

2 -с1сн2сн2с!

VI

р-с1

Удобным методом синтеза салицилтиофосфатов с одноименныш хлоралкильными радикалами как при атоме фосфора, так и углеродном атоме карбонильной группы (ххш) оказалась реакция 0-(2-хлор-алкил)-0-(2-хлоралкоксикарбонил)арилфосфитов с сульфенилхлоридами

¿<у°4'н 1 -

г 'т \jaci + н 301 -* к-- Т Час!

^/\:-олс1 I ^\:олс1

Д алкил, арил «

и О! * и

В спектре Я?ЛР Р рассматриваемых соединений наблюдается сигнал с химсдвигом 5р 24-24,5 м.д.

Исходные гидрофосфорильные соединения получали взаимодействием салициловой кислоты с ди(2-хлоралкил)хлорфосфптами.

3.3. О-Алкил-Б-алкил(арил)-0-(2-алкоксикзрбониларил)-тнофосфаты

Для синтеза этих соединений в качестве полупродуктов синтеза

можно было бы использовать 1-алкокси-БДФО в реакции с сульфенил-

хлоридами. Однако, незамещенные 1-алкокси-БДФО, в отличие от 1-(2-

хлоралкокси)-БДФО, реагируют с сульфенилхлоридами иначе. Методом от

ЯМР АР нами установлено, что реакция протекает неоднозначно и сопровождается как расщеплением цикла и образованием Э-алкил(арил)-0-(2-хлорформиларил)хлортиофосфатов(хх1У), так и его сохранением с образованием 1-алкил(арил)тио-БДФД (viii) и элиминированием хлористого алкила

+ Л ЭС!

XXIV

VIII

Следует отметить, что 1-алкокси-БДОО труднодоступны и получаются реакцией 1-хлор-ЕДФО со спиртами в присутствии акцепторов хлористого водорода - триэтиламина или диметиланилина с невысоким выходом. Поэтому в качестве исходных полупродуктов для синтеза 0-алкил-5-алкил(арил)-0-(2-алкоксикарбониларил)тиофосфатов мы использовали 1-хлор-БДФЭ в известной реакции с сульфенилхлори-дами. Результаты налшх исследований показали, что эта реакция также протекает через стадию образования фосфорана (XXV, бр -10 м.д.) с последующей стабилизацией его до 5-алкил(арил)-0-(2-хлорформил-

арил)хлортиофосфатов(XXVI,

Х" + ЯБС1

5р 31 м.д.)

6р +151 Н.Д.

XXV

5о -10 м.д.

X

С-С1

£ XXVI

6 +31 м.д.

Нами впервые проведена реакция 1-хлор-БД$0 с диалкилдисульфи-дами и хлористым сульфурилом, завершающаяся получением (.XXVI)

""Р-С!

О ,51*581* + о,5зо2с12

и о

х

-С1 XXVI

а

О

При проведении реакции путем одновременного прибавления 1-хлор-БДФ0 и хлористого сульфурила к диалкилдисульфиду с некоторым опережением хлористого сульфурила при охлаждении от -Ю°С до Ю°С образуются вещества(ххУ1)с выходом 97-100 %.

Фрагментация Б-пропил-0-(2-хлорформилфенил)хлортиофосфата под электронным ударом осуществляется путем последовательного

отщепления атома хлора от молекулярного ионаМЬ m/s 312 интенсивностью I 1%, n/z 277, I 69%, CgHg m/z 235, I 10055 или C3H?S и/а 237, I 83%.

Значительное внимание мы уделили реакциям зтерификации 3-алкил(арил)-0-(2-хлорформиларил)хлортиофосфатов спиртами с целью получения салицилтиофосфатовСххуп)

' ^ч A°/sr1 21г20„ -, R fV Х„2

V' >С-ОП XXVII

II

В =А О, СНдСН, (Н30)3СН 0

Интересно отметить, что в качестве акцепторов хлористого водорода с успехом могут быть использованы окиси алкиленов и ацетонитрил, что позволяет вести .процесс в гомогенных условиях и свести к минимуму количество органического растворителя.

Установлено также, что зтерификации спиртами можно проводить и в отсутствии акцептора, используя избыток спирта с последущей отдувкой или нейтрализацией хлористого водорода аммиаком, карбонатами или гидроокисями щелочных металлов.

■ Показано -также, что соединения XXVи образуются в реакции XXVI с ортоформиатами в присутствии каталитических количеств соответствующего спирта, где ортоформиат выступает одновременно в качестве акцептора хлористого водорода и исгочиком спирта.

Салицилтиофосфаты с разноименными радикалами при атоме фосфора и углероде карбонильной группы получены нами замещением атома хлора в Б-алкилдихлортиофосфтах спиртами, фенолами, 'алкило-выми, ариловыми эфирами и амидами салициловой кислоты

о

R!SPC12 + HY + EtjN

о у

1 II/1

Е SP + Et N- HCl ЧС1 J

о

Ii

су1 О' 7r' nP

• HCl

4И

чс_у1 XXVII-XXIX

4

и = алкил, арил; у= алкокси,арилокси; •

у1 = алкокси,арилокси,амидогруппа;

в = триэтиламин или водный раствор щелочи.

Отметим, что применение в качестве акцептора хлористого

водорода водного раствора щелочи позволяет регенерировать тризтил-

амин. Этой реакцией получен большой ассортимент неизвестных ранее салицилтиофосфатов.

По данным ИК-спектров 0-алкил-Б-алкш1-0-(2-карбамоилфенил)-тиофосфаты в растворах существуют в мономерной Са,б) и димерной (в) форме '

N-H

А б.

XXIX

Hl-Н.................^Ш,

В' спектре ЯМР

31

в.

Р этих соединений наблюдается сигнал с

химсдвигом <5р 23,5-24 м.д.

3.4. О-Алкил-Э-алхил(арил)-0-(2-алкокси/арилокси/карбонил-арил)дитиофосфаты Представители этих соединений в литературе не описаны. Для их синтеза мы использовали реакцию З-алкилдихлордитиофосфатов с алканолаыи, фенолами и зфирами салициловой кислоты в присутствии акцептора хлористого водорода - тризтиламина он

R SPC1, + D » ' к

S

А

+ EtgN

PJ.SR1"'

X

ХС1

COR

r он + et3n

- EtjN'HCl R= Н, N02; R*= Pr, i-Bu

r2= алкил; r3= алкил, арил

Вещества xxx в этой реакции образуются с выходами 80-90%.

Строение их подтверждалось ИК-, ЯМР- и масс-спектрами.

Глава 3. Биологическая активность тиофосфорилированных производных салициловой кислоты Биологическая активность синтезированных соединений исследо-

вана в токсикологических лабораториях ВНИИФ, ВНИИХСЗР, СКНШ1Ф. САНИИФ и ВИЗР. Токсичность для теплокровных определена во ВНИИФ и ВШИГЛНТОКС.

Синтезированные соединения проявили инсектицидную, акарицнд-ную, ненатицидную и фунгицидную активность. Наиболее выраженным инсекто-акарицидным и нематицидным действием обладали салицилтио-фосфаты с алкоксильными группами у атома фосфора и углерода карбонильной группы. Максимальная инсектоакарицидная и нематициднал активность отмечена у соединений с изо(втор)-бутилтио- и этоксп-группами у атома фосфора при алкокси- и арилоксизаместителях у атома углерода карбонильной группы (табл.1), а также у соединений с пропилтио- и зтоксигруппами при атоме фосфора.

Нами установлено, что с заменой алкоксигруппы на арнлокси-группу у атома фосфора при алхоксильных заместителях у углерода карбонильной группы, инсектицидная и нематицидная активность сохраняется, но снижается акарпцидное действие салицилтиофзсфзтов. Замена алкилтиогруппы на арилтиогруппу снижало инсекто-акарицидную и ненатицидную активность. Заметим, что при этом увеличивалось фунгицидное действие, равно как и приведении атома хлора в положение 4 ароматического фрагмента салициловой кислоты. Введение метил- и нитрогруппы в фенильный фрагмент салициловой кислоты не оказало заметного влияния на пестицидную активность этих соединений.

Наиболее выраженным защитным действием против возбудителей ржавчины пшеницы и пирикуляриоза риса обладали О-алкил-Б-алкил-(арил)-0-(2-алкоксикарбониларил)тиофосфаты. При замене алкоксигруппы у атома фосфора на арилоксигруппу фунгицидное действие против возбудителя бурой ржавчины пшеницы сохранялось, но значительно снижалась активность против возбудителя пирикуляриоза риса.

Результаты исследований показали, что среди большого числа испытанных веществ, интерес может представить 0-зтил-Э-пропил-0-(2-метоксжарбокил-4-хлорфенил)тиофосфат (табл.2), который наряду с инсекто-акарицидной активность против ряда тест-объектоп и нематицидной активности, обладает эффективным фунгицидшм действием против пирикуляриоза риса. Расширенные полевые испытания этого соединения подтвердили его высокую фунгицидную активность, причем по хозяйственной эффективности оно превосходило рицид П. Это соединение представляет интерес с целью практического использования его в сельском хозяйстве.

Таблица I.

Инсекто-акарицидная активность 0-этил-5-изобутил-0-(2-алкокси-карбонилфенил)тиофосфатов

Тест-объекты

Свекло- Черная Гусеницы Оранже- Паутин-

N Соединение вичная бобо- непарного рейная ный

тля вая шелкопря- бело- клещ

тля да крылка

СК50' % по действующему веществу

1. ч

4 .

5.

6.

СоНвО 'п Р7

г о ?Г

-4

сося, 2-10

-4 -4 -5

3,5•10 7,4-10 7-10

О

-4 -5 -4 -3 -5

3-10 1-10 4-10 5,2-10 8-10

2. ¿-с^)Р-о-<д)

о

3. 3,5-10 МО 2,5-10 4-10 5-10

о

-5

-3 -8

С2НцО

8-ю

" ¡г

О

-4

Т1гСАН9

-О

о 9°*** о

-4

1 ,5 -10

-3

О — 1,2-10

-3

7. Этафос

8. Карбофос э. Актелик

-4 -5 -4 -2

2,5-10 8•10 3,5-10 1,2-10 5-10

-4 -3 -4

5-10 2,4-10 2,5-10

-2

- - 4,5-10

ю.Рогор

5-10

Таблица 2

Фунгицидная и нематицидная активность 0-этил-S-пропил--0-(2-метоксикарбонил-4-хлорфенил)тиофосфата

Фунгицидная активность Нематицидная активность LD50 для белых

Соединение Снижение пораженности растений Биологическая эф- мышей при введении per or мг/кг

Пирику- ляриоз риса Фито- фтороз томатов Бурая ржавчина пшеницы Мучнистая роса пшеницы фуктивность против галловых нематод в почве

норма рас- снижение внии-

0,025% 0,1% 0,155 0,13 хода г/кг почвы д.н. галлооб-разования йк контр. гантокс

1. Citlso'» о-ф-се соон3 О 90 76 100 100 0,096 0,0036 99, S 61,6 260+89

2. Рицид 78 30 50 70 200-294

3 . Цинеб 71,5 100 100 0 5200

4 . Гетерофос 0,096 0,0036 91,3 46,6 30-60

I

ВЫВОДЫ

1. Проведены систематические исследования методов синтеза тиофос-форшшрованных производных салициловой кислоты.

2. Исследована реакция 1-хлор-4,5-бензо-2,6-диоксафосфорин-3-она с тиотреххлористым фосфором и показано, что она протекает с образованием неизвестного ранее 1-хлор-1-тио-4,5-бензо-2,6-диоксафос-форин-3-она, который при нагревании подвергается внутри- и'" межмолекулярному обмену атомов кислорода и серы.

3. Установлено, что 1-зтокси-1-тио-4,5-бензо-2,6-диоксафосфорин-3-он при нагревании подвергается изомеризации Пищимуки.

4. Исследована реакция 4,5-бензо-2,6-диоксафосфорш-3-онов с сульфенилхлоридами. Методом ЯМР 31Р спектроскогош показано, что реакция протекает через образование неустойчивых интермедиатов с пентакоординированным атомом фосфора с последующей трансформацией до стабильных тиофосфоршшрованных производных салициловой кислоты (С-хлорангидридов) - синтонов синтеза биологически активных сали-цилтиофосфатов,

5. Исследована реакция 4,5-Оензо-2,6-диоксафосфорин-3-онов с ди-алкилдисульфидами и хлористым сульфурилом, в результате которой также образуются С-хлорангидриды.

6. Реакцией С-хлорангидридов с нуклеофильными реагентами и окисями алкиленов синтезированы неизвестные ранее тиофосфорилирован-ные производные салициловой кислоты,

7. Предложен способ получения 0-ажил-5-ажил(арилЬ0-(2-алкок-сикарбониларил)хлортиофосфатов реакцией Б-алкил(арил) -0-(2-хлор-формиларил)хлортиофосфатов с алканолами. Установлено, что в качестве акцепторов хлористого водорода могут быть ис пользованы окиси алкиленов или ацетонитрил.

8. Исследована реакция 2-(2-алкоксикарбонилфенил)-1,3,2-диокса-фосфоланов и -фосфоринанов с сульфенилхлоридами. Найдено, что в зависимости от размера цикла и заместителей в нем, реакция протекает с расщеплением или сохранением цикла.

9. Синтезированы неизвестные ранее датиофосфорилированные производные салициловой кислоты.

10. Исследована биологическая активность синтезированных соединений. Среди них выявлены эффективные фунгициды, инсектициды, акарициды, нематоциды, а также вещества с комплексной пестицид ной активностью.

- 23 -

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах^

1. Чверткина Л.В., Хохлов П.С., Миронов В.Ф. Химия фосфорных производных салициловой кислота. // Успехи химии.- 1992.- Вып.10.-С.1839-1863.

2. Чверткина Л.В., Хохлов П.С. Химия фосфорных производных салициловой кислоты. Деп.ВИНИТИ. ГЗ.04.92. ÎI I237-B92. // РЯХим.-1992.- 15 Я 325 Деп.

3. Чверткина Л.В., Смирнова С.Б., Чверткин Б.Я., Хохлов П.С. 1-Хлор-Г-тио-4,5-бензо-2,6-диоксафосфорин-З-он. //Журн.общ.хим:ш.-1992.- Т.62, вып.II.- C.25I6-25I8.

4. A.c. I39745I СССР, МКИ С07 F 9/14.

5. A.c. 550399 СССР, МКИ С07 F 9/Г46. Бюл. 1977. N 10.

6. A.c. 485120 СССР, МКИ С07 F 9/14. Бюл. 1975. N 35.

7. A.c. 1397453 СССР, МКИ С07 F 9/14. Бюл. 1988. N 19.' • 8. A.c. 1397452 СССР-, МКИ С07 F 9/14. Бюл. 1988. N '19.

9. A.c. 1049495 СССР, МКИ С07 F 9/141. Бюл. 1983. H 39.

10. A.C. II02239 СССР, МКИ С07 F 9/21.

11. A.c. I094310 СССР, МКИ С07 F'9/20.

12. A.c. 763351 СССР, МКИ С07 F 9/20. Бюл.

13. A.c. III4033 СССР, МКИ С07 F 9/40.

14. A.c., 1088337 СССР, МКИ С 07 F 9/18.

15. A.C. 1088338 СССР, МКИ С07 F 9/18.

16. A.C. I44I75I СССР, МКИ С07 F 9/145.

17. A.C. I44I752 СССР, МКИ С07 F 9/145.

18. A.c. 566847 СССР, МКИ С07 F 9/29. Бюл.

19. A.c. 995493 СССР, МКИ С07 F 9/14.

20. A.c. 1007362 СССР, МКИ С 07 F 9/14.

21. A.c. III2759 СССР, МКИ С07 F 9/18.

22. A.c. 495322 СССР, МКИ С07 F 9/14. Бюл.

23. A.c. 1493032 СССР, МКИ С07 F 9/145.

24. A.c. 1436472 СССР, МКИ С07 F 9/18.

25. A.c. I46982I СССР, МКИ С07 F 9/145.

26. Положительное решение по заявке H 4929235/04. Заявлено 22.04.91. МКИ AOI N 57/14, С07 F 9/18.

27. Положительное решение по заявке N 4929827/04. Заявлено 24.04.91. МКИ AOI К 57/14, С07 F 9/18.

28. A.C. 1573830 СССР, МКИ АОГ N 57/14, С07 F 9/18.

29. Положительное решение по заявке N 48338335. Заявлено 11.06.90. МКИ СО7 F 9/18.

1980. N 34.

1977. N 28.

1976 H 46.