Дитиофосфорильные производные циклических монотерпенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ

004614547 На правах рукописи

СОФРОНОВ Артём Владимирович

ДИТИОФОСФОРИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ МОНОТЕРПЕНОВ

02.00.08 - химия элементоорганических соединений

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

-2ДЕН2010

Казань - 2010

004614547

Работа выполнена на кафедре высокомолекулярных и элементоорганических соединений Химического института им. A.M. Бутлерова федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Научный руководитель: доктор химических наук

Низамов Ильяс Саидович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Газизов Мукаттис Бариевич

доктор химических наук,

профессор Гареев Роберт Давлетшиевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургский технологический

институт (технический университет)

Защита состоится 16 декабря 2010 г. в 1430 ч на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 по защите диссертаций на соискание учёной степени доктора и кандидата наук в ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, КГУ, Бутле-ровская аудитория.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет».

Электронный вариант автореферата размещен на сайте ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» www.ksu.ru

Отзывы на автореферат, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлёвская, 18, ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», научная часть.

Автореферат разослан 13 ноября 2010 г.

Учёный секретарь диссертационногосовета, кандидат химических наук, доцент ¡(¡{¡"fiif/ С Казымова М.А.

оМЩ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Тиокислоты четырёхкоординированного атома фосфора и их производные привлекают внимание исследователей своим фундаментальным значением в синтезе различных фосфорорганических соединений, обладающих полезными свойствами (присадки к смазочным маслам и топливам, экстрагенты, комплексоны, пестициды, лекарственные препараты, регуляторы вулканизации каучуков и т.п.) и в развитии ряда теоретических проблем химии фосфора (таутомерии, реакционной способности, комплексо-образования, стереохимии, конформационного анализа и т.п.). Среди тиокис-лот четырёхкоординированного атома фосфора и их производных особый интерес представляют соединения с хиральными центрами в качестве потенциальных биологически активных веществ. Источником хиральности при получении этих соединений могут служить такие доступные природные соединения, как терпены. Терпеноиды являются биорегуляторами, играющими важную роль в ферментативном синтезе биополимеров. На основе фосфорсодержащих производных терпеноидов могут быть получены практически полезные вещества для лесохимической, нефтехимической, фармацевтической и парфюмерной промышлености. Субстратами могут служить терпенолы и непредельные терпеновые углеводороды, в том числе оптически активные. В качестве тиофосфорилируюших агентов в диссертационной работе использованы тетра-фосфордекасульфид, 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфиды и дитиофос-форные кислоты.

Целью работы является синтез тиофосфорилироваиных производных монотерпенов и изучение их биологической и антикоррозионной активности.

Научная новизна работы. Впервые систематически изучены реакции тетрафосфордекасульфида и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с циклическими монотерпенолами, в результате которых синтезированы новые 0-терпениловые дитиофосфорные и арилдитиофосфоновые кислоты, в том числе оптически активные. Реакции тетрафосфордекасульфида с ¿-(-)- и и £)-(+)-формами ментола приводят к образованию новых оптически деятельных 0,0-дитерпениловых дитиофосфорных кислот, из которых получены соответствующие аммониевые соли. Реакции 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с энантиочистыми формами ментола открывают путь к новым оптически активным О-терпениловым арилдитиофосфоновым кислотам. Установлено, что рацемизации в реакциях ¿-(-)-ментола или £>-(+)-ментола с тетра-фосфордекасульфидом и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами не происходит.

Впервые установлено, что при тиофосфорилировании энантиочистых би-циклических монотерпенолов, таких как (-)-борнеол, (1Д)-эндо-(+)-фенхиловый спирт, (15,25,35,5Л)-(+)-изопинокамфеол и (1Л)-(-)-нопол под действием тетрафосфордекасульфида и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов, перегруппировки Вагнера-Меервейна не происходит. В ходе этих превращений оптическая активность сохраняется. Впервые проведено тиофосфорилирование тимо-

ла в качестве ароматического монотерпенола с образованием дитиофосфорных и дитиофосфоновых кислот с фармакофорными О-арильными заместителями.

Полученные дитиофосфорные и дитиофосфоновые кислоты с О-тер-пениловыми заместителями превращены в соответствующие аммониевые соли, которые в реакциях с бензоилхлоридом, монохлорметилацетатом и эпихлор-гидрином привели к образованию новых дитиофосфатов и дитиофосфонатов с фармакофорными группами в S-органическом заместителе. Полученные эфиры являются терпеновыми аналогами важнейших пестицидных препаратов. В процессе этерификации потери оптической активности не происходит.

Впервые установлена структура первичных продуктов присоединения дитиофосфорных кислот к непредельным терпеновым олефинам, таким как камфен и Л-(+)-лимонен. В реакциях дитиофосфорных кислот с рацемическим камфеном и /?-(+)-лимоненом определена региохимия присоединения по двойным связям. Реакции протекают в соответствии с правилом Марковникова в присутствии кислот Льюиса - хлоридов цинка, никеля, меди и железа(Ш). Присоединение дитиофосфорных кислот к камфену сопровождается перегруппировкой Вагнера-Меервейна камфановой структуры в борнановую. В случае /?-(+)-лимонена присоединение происходит региоспециифически с участием экзоциклической двойной связи.

Практическая значимость работы. Полученные дитиофосфорные и дитиофосфоновые кислоты, их аммониевые соли и эфиры испытаны в качестве биологически активных веществ. Анализ компьютерных прогнозов биологической активности по программе PASS показал, что 0,0-диментилдитиофосфор-ные кислоты и им подобные 0,0-дитерпенилдитиофосфорные кислоты могут проявлять потенциальную активность в качестве соединений для укрепления стенок кровеносных сосудов и ингибировать действие ряда ферментов. Экспериментальными исследованиями установлено, что дитиофосфаты, синтезированные на основе камфена и Д-(+)-лимонена, мутагенной активностью не обладают и являются генетически безопасными. Дитиофосфорные и арилдитиофос-фоновые кислоты с О-терпениловыми заместителями проявляют антимикробную активность.

Дитиофосфаты, полученные на основе монотерпенолов, содержат дитио-фосфорильную группу, способную к координации с активными центрами поверхности железа. Эта способность дитиофосфатов монотерпенов использована при изучении их антикоррозионной активности по отношению к изделиям из мягкой стали. Установлено, что эти соединения эффективно ингиби-руют коррозию мягкой стали с ингибирующей активностью до 91-93 %. Дитиофосфорные кислоты на основе терпенолов позволяют получать длительный защитный эффект при ингибировании углекислотной коррозии железа в меньшей концентрации препаратов (10 мг/л) по сравнению с концентрациями 20-40 мг/л товарных ингибиторов (Lubrizol, Corexit, Азимут, Danox, Рекорд 608).

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на итоговой научной конференции ФГАОУВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (2009 гг.); VI-ой и VII-ой научных кон-

4

ференциях молодых учёных, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского университета «Материалы и технологии XXI века» (2007 г., 2008 г.); 17-ой международной конференции по химии фосфора (г. Ксиамен, КНР, 2007 г.); региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (г. Казань, 2007 г.); XV-ой международной конференции по химии соединений фосфора (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), первом кластере конференций Chem-WasteChem. (г. С.-Петербург, 2010 г.) и 18-ой международной конференции по химии соединений фосфора (г. Вроцлав, Польша, 2010 г.).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 13 публикациях, в том числе в 5 статьях, и тезисах 8 докладов международных и всероссийских конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, трёх глав, списка литературы и приложения; включает 9 таблиц, 72 рисунка и библиографию из 161 литературной ссылки. В первой главе приведён литературный обзор, посвященный синтезу фосфорсероорганических соединений на основе сульфидов фосфора и тиокислот фосфора. Во второй главе обсуждаются результаты исследования автора. В третьей главе приводится описание экспериментов.

Диссертационная работа поддержана грантом совместной программы CRDF (REC-007) и министерства образования и науки РФ "Фундаментальные исследования и высшее образование". Автор приносит благодарность научному руководителю доктору химических наук Низамову И.С. за помощь в работе и доктору химических наук профессору Черкасову P.A., принимавшему участие в обсуждении отдельных результатов работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Тиофосфорилирование различных форм ментола

Ранее тетрафосфордекасульфид использовали для определения энантио-мерного и диастереомерного избытка спиртов, содержащих хиральные центры, с помощью метода ЯМР 3IP (Feringa B.L., 1987; Альфонсов В.А. с сотр., 1998). До нашей работы реакция ¿-ментола с тетрафосфордекасульфидом изучена методом спектроскопии ЯМР 31 Р. Нами установлено, что 0,0-ди-(-)-1Л,25,5Л-2-г«о-пропил-5-метилциклогекс-1-илдитиофосфорная кислота 2а образуется с выходом 88 % (т. пл. 152 °С) при нагревании смеси ¿-(-)-ментола 1а с тетрафосфордекасульфидом в молярном соотношении 8:1 в хлороформе при 50 °С в течение 2 ч (реакция 1). Кислота 2а проявляет оптическую активность ([a]""D-64.7° (с 1.0, С6Нб), что согласуется со знаком угла оптического вращения !-(-)-ментола 1а ([а]"30-48°, с 10, ЕЮН). В спектре ЯМР 31Р в бензоле кислоты 2а имеется синглетный сигнал при 5Р 81.9 м.д. В ИК спектре продукта 2а валентные колебания связи S-H проявляются в виде слабой широкой полосы поглощения при V 2406 см"1. По данным спектров ЯМР 'Н кислоты 2а в CDC13 установлено смещение в слабое поле сигнала протона фрагмента РОС'Н при 5 4.46

м.д. в виде дублета дублетов триплетов (1/нн 6.6 Гц, 3Jm 11.0 Гц) по сравнению с аналогичным протоном фрагмента ОС'Н в спектре ЯМР 'Н ¿-(-)-ментола 1а (8 3.43 м.д.). В масс-спектре химической ионизации соединения 2а присутствует массовый пик miz 407.2 его молекулярного иона [М + Н]~ (вычислено М 406.6).

p,S„

Л*

3 Vi он А.

l

-2H,S

2 |

Го

PSH (1)

L 2а

Образование изомерной 0,0-ди-(+)-15,2Л,55-2-«зо-пропил-5-метилцик-логекс-1-илдитиофосфорной кислоты 26 происходит при нагревании смеси £>-(+)-ментола с тетрафосфордекасульфидом в хлороформе при 50 °С в течение 1 ч с выходом 88 % (реакция 2). И в случае кислоты 26 сохраняется соответствующий знак угла оптического вращения ([а]"0 +65.8°, с 1.0, СбН6) относительно данных £>-(+)-ментола 16 ([а]230 +48°, с 10, ЕЮН). Параметры ИК и ЯМР 'Н спектров кислоты 26 идентичны данным ¿-(-)-изомера 1а.

(2)

Кислота 2а введена в реакцию с таким хиральным первичным амином, как ¿-(-)-а-фенил(этил)амин За с экзотермическим эффектом с образованием соответствующей 1-а-фенил(этил)аммониевой соли 4а с выходом 70 % (реакция 3). Соль 4а сохраняет оптическую активность ([a]22D - 60.0°, с 1.0, С6Н6). В спектре ЯМР 3|Р соли 4а в бензоле имеется синглетный сигнал при 5р 106.6 м.д. ИК спектр соединения 4а содержит две широкие полосы поглощения при v 3345 и 3273 см"1 валентных колебаний группы NH3+. Молекулярный ион [Мр продукта 4а определяется в виде массового пика m/z 527.3 в масс-спектре электронного удара (вычислено М 527.8).

4^1 6

JVTO

psh + hjn-.^'

Ph

6

3Vr°

П- + .Ph PS HjN-.*/ (3)

2 H '' Me

H 'Me

l l l

2a 3a 4a

При замене тетрафосфордекасульфида на 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиади-

фосфетан-2,4-дисульфиды 5а,б в реакции с ¿-(-)-ментолом 1а при 50 °С в тече-

ние 1 ч в хлороформе или бензоле получены 0-(-)-1Л,25,5Л-2-изо-пропил-5-метилциклогекс-1-ил(арил)дитиофосфоновые кислоты 6а,б с выходами 87-94 % (реакция 4).

5 „ бг^4 Б «г^и

Аг-^ЪЦ-Аг + 2 но'Ы3-- 2 Н5;Р-0"Ы3

й Б /Ч. Аг А.

I I

5а:б 1а 6а,б

= 5а,6а;<0>-0-^[^> 56,66

В дитиофосфоновых кислотах 6а,б оптическая активность обусловлена хиральностью О-ментильного заместителя (для кислоты 6а [а]220 -33.2°, с 1.0, С6Н(„ для соединения 66 [а]22ь -35.0°, с 1.0, С6Н6). В спектрах ЯМР 3|Р кислот 6а и 66 в бензоле имеются по одному синглетному сигналу при 5р 86.1 и 83.7 м.д. В масс-спектрах химической ионизации соединений 6а и 66 имеются массовые пики т/г 457.3 и 421.1, соответственно, их молекулярных ионов [М + Н]т (вычислено М 456.7 и 420.6, соответственно).

Установлено, что 0-(+)-15',2/?,55,-2-г«о-пропил-5-метилциклогекс-1-ил-3,5-ди-/я/7ет-бутил-4-гидроксифенилдитиофосфоновая кислота 7а и 0-(+)-15',2Л,5^-2-ызо-пропил-5-метилциклогекс-1-ил-4-феноксифенилдитиофосфоно-вая кислота 76 образуются с выходами 94-97 % при нагревании £)-(+)-ментола 16 с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами 5а,б в хлороформе при 50 °С в течение 1 ч (реакция 5). Продукт 7а: [а]22в +32.4°, с 1,0, С6Н6; кислота 76: +33.5° (с 1.0, С6Н6). Данные ИК, ЯМР 3,Р и !Н спектров £>-(+)-изомеров 7а,б идентичны данным ¿-(-)-изомеров 6а,б.

5 Л и 5

»5 I ], НЭ.» ^Ку^

Аг<5^-Аг + 2 но<^л — (3)

5

О о

5а,б , 16 7а,б

Аг=НО^>5а,7а;<0>-0-^0> 56,76

£-а-фенил(этил)аммониевая соль 0-(-)-1Л,25,5Л-2-г«о-пропил-5-метилци-клогекс-1 -ил-3,5-ди-и/?т-бутил-4-гидроксифенилдитиофосфоновой кислоты 8 (5р 103.0 м.д., [а]22,о -39.2°, с 1.0, С6Н6) получена при обработке £-(-)-а-фенил-(этил)амином За бензольного раствора кислоты 6а при 20 "С (реакция 6). Кислоты 7а и 76 превращены в соответствующие аммониевые соли 9а,б в результате барботажа аммиака через их бензольные растворы при 20 °С (реакция 7). Соль 96 имеет температуру плавления 86-88 "С. В спектрах ЯМР в бензоле

или хлорофоре солей 9а,б содержатся по одному синглетному сигналу при 8Р 104.0 и 100.4 м.д., соответственно.

5

4

Р11 +■ ,РН . в II,

---^-О^Ы3 <«>

Н *''Ме д/ /Ч Ь 8

КНз ^ (7)

76,96

Таким образом, в реакциях 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дису-льфидов с энантиочистыми ментолами рацемизации образующихся арилдитио-фосфоновых кислот и их аммониевых солей не происходит.

2. Тиофосфорилирование (-)-борнеола

Круг оптически деятельных терпенсодержащих дитиофосфорных и ди-тиофосфоновых кислот расширен путем вовлечения хиральных бициклических монотерпенолов в реакции тиофосфорилирования. Особенностью бициклических терпеновых спиртов является их способность к скелетным перегруппировкам. Установлено, что реакция (-)-борнеола 10 с тетрафосфордекасульфи-дом протекает в бензоле при 50 °С в течение 1 ч с образованием 0,0-дп{эндо-(15)-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитиофосфорной кислоты 11 (выход 77 %, очищен колоночной хроматографией, реакция 8). Знак угла оптического вращения кислоты 11 ([а]"в -13.2°, с 1.0, СбН^) согласуется со знаком угла [а]23о (-)-борнеола 10 (-35.6°, с 5, ЕЮН). Продукт 11: 8Р 86.9 м.д. в С6Н6.

-2

(8)

Аммониевая соль 0,0-ди{эм<к>-(15)-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитиофосфорной кислоты 12 (т. пл. 182-183 °С; [а]220 -14.3°, с 1.0, С6Н6; 5Р

112.1 м.д. в С,,Н5) образуется при барботаже аммиака через бензольный раствор кислоты 11 в течение 1 ч при 20 °С (реакция 9).

№

При обработке раствора (-)-борнеола 10 в бензоле 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами 5а,б при 50 °С в течение 1 ч происходит образование 0-{эндо-(15)-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-арилдитиофос-фоновых кислот 13а,б с выходами 73-93 % (реакция 10). Кислота 13а: [а]"о -8.9° (с 1.0, С(,Н6); §Р 86.4 м.д. в С6Н6. Продукт 136: 6Р 84.6 м.д. в С6Н6. По данным спектров ЯМР ®Н установлено, что в процессе; образования дитиофосфор-ных и дитиофосфоновых кислот на основе (-)-борнеола скелетных перегруппировок терпенового фрагмента в мягких условиях не происходит.

Б

аг< ;

'-Аг

5а,б

/

Аг

)Р-0

(10)

5а, 13а; 56,136

Аммониевая соль 0-{эндо-(15)-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-4-феноксифенилдитиофосфоновой кислоты образуется с выхолом 84 % в реакции кислоты 136 с аммиаком при 20 "С (реакция 11). Соль 136: [а]2:в-10.0°, с 1.0, С6Н6:3Р 106.7 м.д.

ю^ 7 >9

(И)

В цепи превращений: энантиочистый (-)-борнеол - тиокислота четырёх-координированного атома фосфора - её аммониевая соль - рацемизации не происходит.

3, Тиофосфорилирование (1Л)-эш)о-(+)-фенхилового спирта

При проведении реакции тетрафосфордекасульфида с (1/?)-эн<Зо-(+)-фен-хиловым спиртом 15 в бензоле при 50 °С в течение 2 ч синтезирована 0,0-ди-(1 Я)-эидо-(+)-\,3,3-триметилбицикло[2.2.1 ]гепт-2-илдитиофосфорная кислота 16 с выходом 98 % ([а]220 +30.0°, с 1.0, С6Н6; 5Р 87.6 м.д. в С6Н6; реакция 12). Отметим низкопольное смещение сигнала (5 3.98 м.д.) метанового протона (фрагмент Р-ОС2Н, 3/рН 15.9 Гц) в спектре ЯМР 'Н кислоты 16 в СОС13 относительно сигнала (5 3.37 м.д.) аналогичного протона (1Л)-энс>о(+)-фенхилового спирта 15 (фрагмент С-ОС2Ы).

р s

4 10

-2 Н,8

(12)

Оптически активная аммониевая соль 0,0-ди-( 1 Е)-эидо-(+)-1,3,3-триме-тилбицикло[2.2.1]гепт-2-илдитиофосфорной кислоты 17 (т. пл. 120-121 °С; [а]:2о+16.0°, с 1.0, С6Н6; 5р 112.1 м.д. в С6Н6) получена в реакции 16 с аммиком (20 °С, 1 ч, бензол, реакция 13).

(13)

Установлено, что 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфиды 5а,б реагируют с (17?)-эндо-(+)-фенхиловым спиртом 15 при 50 °С в течение 1 ч с образованием 0-(1/?)-эн<ЭсК+)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил-арилди-тиофосфоновых кислот 18а,б с выходами 87-98 % (реакция 14). Продукты 18а,б очищены колоночной хроматографией. Кислота 186: [а]220 +19.5°, 1.0, С6Н6; 5Р 85.3 м.д. в С6Н6).

Аг< >-Аг + 2

5а,6

Ат = Н

18а,б

5а, 18а; 56,186

Аммониевая соль 0-(1Л)-эндо-(+)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-феноксифенилдитиофосфоновой кислоты 19 (бР 104.1 м.д. в С(,Н6) получена с выходом 82 % при барботаже аммиака через бензольный раствор кислоты 186 при 20 °С (реакция 15).

nh,

/SH4N

(15)

Аг= О-О-О 18:1,19

Спектральные данные указывают на сохранение оптической активности, знака угла оптического вращения и отсутствие вторичных превращений в реакциях тиофосфорилироваия (1Л)-эн<Эо-(+)-фенхилового спирта.

4. Тиофосфорилирование (15,25,35,5й)-(+)-изопинокамфеола

При обработке (15,25,35,5Л)-(+)-изопинокамфеола 20 тетрафосфордека-сульфидом при 50 °С в течение 2 ч в бензоле синтезирована 0,0-ди(15,25,35,5Л)-(+)-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-илдитиофосфорная кислота 21 с выходом 77 % (реакция 16). Кислота 21 очищена хроматографированием на колонке ([а]220+35.0°, с 1.0, С6Н6; 5Р 85.1 м.д. в С^; ИК спектр: V 2583 и 2403 см"1 - валентные колебания связи 8-Н).

РА,

-2 h,s

Из кислоты 21 при 20 "С в бензоле получена соответствующая аммониевая соль 22 (т. пл. 154-155 °С; [afb +21.1°, с 1.0, С6Н6; 5Р 110.5 м.д. в С6Н6, реакция 17).

4

•-5 nh,

(17)

21

Реакция 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов 5а,б с (15,25,35,5#)-(+)-изопинокамфеолом 20 в бензоле при 50 °С в течение 1 ч приводит к образованию 0-(15,25,35,5Л)-(+)-триметилбииикло[3.1.1]гепт-3-ил-арилдитиофосфоновых кислот 23а,б (выходы до 99 %), для очистки которых использовали колоночную хроматографию (реакция 18). Величина [а]22о кислоты 236 (+50.7°, с 1.0, С6Н6) существенно выше значения [а]220 (15,25,35,5Л)-(+)-

изопинокамфеола 20 (+35. Г, с 20, ЕЮН). В спектрах ЯМР 31Р в бензоле соединения 23а сигнал находится при 5р 86.0 м.д., а кислоты 236 - при 5Р 83.4 м.д.

9Ч

(18.)

Аг = НО-/~Л 5а, 23а; fi V_o—/ \ 56,236

23а,б

Кислота 23а превращена (20 "С, 1 ч, бензол) в соответствующую аммониевую соль 24 (реакция 19).

Аг=НО-/~Л 23а, 24

Аммониевая соль 0-( 15,25,35,5/?)-(+)-триметилбицикло[3.1.1 ]гепт-3-ил-3,5-ди-/ярт-бутил-4-гидроксифенилдитиофосфоновой кислоты 24 оптически активна (т. пл. 110-111 °С; [a]22D + 18.0°, с 1.0, СбН6; 5Р 105.7 м.д. в С6Н6). В реакциях тиофосфорилирования (15,25,35,5/?)-(+)-изопинокамфеола происходит сохранение знака угла оптического вращения.

5. Тиофосфорилирование (1Я)-(-)-нопола

В рассмотренных выше реакциях использованы монотерпенолы, содержащие 10 атомов углерода. В то же время, химическое поведение терпеновых спиртов, имеющих в своих молекулах 11 углеродных атомов, в реакциях тиофосфорилирования оставалось неизвестным. Среди них отметим (1/?)-(-)-нопол 25 с двойной связью. Найдено, что взаимодействие (1/?)-(-)-нопола 25 с 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами 5а,б в бензоле происходит при 50 °С в течение 1 ч с образованием 0-{(1Л)-(-)-6,6-диметилбицикло-[3.1.1]гепт-2-ен}-2-этил-арилдитиофосфоновых кислот 26а,б с выходами до 98 % (реакция 20). Очистку кислот 26а,6 проводили хроматографированием на колонке. Кислота 26а имеет величину [а]22о-13.0° (с 1.0, С6Нб). Спектры ЯМР 31Р (С6Н6) продукта 26а содержит синглетный сигнал при 5Р 87,1 м.д., а кислоты 266 при 5р 84.3 м.д. В ИК спектре кислоты 26а при V 1635 см'! находится полоса поглощения валентных колебаний двойной связи. В спектре ЯМР 'Н соединения 26а в СЭСЬ протон при двойной связи С=С3Н проявляется в виде двух мультиплетов при 8 5.30 и 5.36 м.д.

ÍU

Лг-Р< >-Ar 5 S

5a,ó

Ar- HO-<^3 5a, 18a; (ГЛ^О-^) 56,186

Эти данные свидетельствуют о сохранении структуры нопола как непредельного терпенового спирта в продуктах 26а,б.

6. Тиофосфорилирование тимола

Среди ароматических монотерпеновых спиртов одним из доступных является тимол, который ранее в реакции тиофосфорилирования не вводился. Между тем развитие этого направления может открыть путь к новым биологически активным соединениям, содержащим фармакофорные ароматические группы. Установлено, что реакция тетрафосфордекасульфида с тимолом 27 при 50 °С в течение 2 ч приводит к образованию 0,0-ди(2-г«о-пропил)-5-метилфен-1-илдитиофосфорной кислоты 28 с выходом 79 % (реакция 21).

Л

(21)

Химический сдвиг кислоты 28 в спектре ЯМР 31Р (5Р 76.5 м.д. в С6Н5) смещен в сторону высокого поля по сравнению с алифатическим аналогом -кислотой 2а (5Р 81.9 м.д.). Спектр ЯМР 'Н соединения 28 в CDCI3 содержит интенсивный дублет при 8 1.26 м.д протонов двух геминальных метальных групп мостикового фрагмента (СНз)гСН (Уни 7.0 Гц). Три протона метального заместителя дают синглет при 5 2.29 м.д. Септет при 5 3.18 м.д. относится к метановому протону ызо-пропильного заместителя (СНУьСН (3./цц 7.0 Гц).

Аммониевая соль 0,0-ди(2-мзо-пропил)-5-метилфен-1 -илдитиофосфор-ной кислоты 29 получена в реакции (22) (т. пл. 50-51 °С; 5Р 105.8 м.д. в С6Н6).

мн3

О—Р—O J , < + ^

s NH.

29

(22)

Установлено, что 2,4-бис(3,5-ди-т/?<?ш-бутил-4-гидроксифенил)-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид 5а тиофосфорилирует тимол 27 при 50 °С (1

13

ч) с образованием 0-(2-юсьпропил)-5-метилфен-1-ил-3,5-ди-треш-бутил-4-ги-дроксифенилдитиофосфоновой кислоты 30 с выходом 72 % (5р 86.0 м.д. в С6Н,„ (реакция 23). Спектр ЯМР 'Н продукта 30 в СОС13 содержит дублет при 5 7.83 м.д. двух орто-протонов 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенильного заместителя (фрагмент 2,6-СбЦгР. 'Лц 15.7 Гц).

5а 27 30

Барботаж аммиака через раствор кислоты 30 в бензоле при 20 °С привел к образованию соответствующей аммониевой соли 31 с выходом 72 % (§Р 109.1 м.д., реакция 24).

4

(24)

Аммониевые соли 29 и 31 могут быть использованы для дальнейших превращений, например, в реакциях замещения с целью ввода фармакофрных групп.

7. Реакции аммониевых солей терпениловых дитиофосфорных и дитио-фосфосфоновых кислот с бензоилхлорндом

Традиционный подход к синтезу дитиофосфатных пестицидов включает введение фармакофорной группы в Б-органический заместитель. В отличие от этого в диссертационной работе предлагается новый подход к физиологически активным соединениям дитиофосфатного строения путем введения фармако-форных терпениловых фрагментов в 0,0-диорганические заместители у ди-тиофосфорильного синтона. При этом Б-органический заместитель в дитио-фосфатах может содержать фармакофорную группу, как и другие обычные ди-тиофосфатные пестициды. В связи с этим оптически активные дитиофосфор-ные кислоты 12, 17 и 22, полученные в реакциях (-)-борнеола 10, (1Л)-энс)о-(+)-фенхилового спирта 15 и (15,25,35,5Л)-(+)-изопинокамфеола 20 с тетрафос-фордекасульфидом, в виде их аммониевых солей введены в реакции с органическими соединениями, содержащими лабильные связи С-С1. Впервые установлено, что аммониевые соли 0,0-ди{эндо-(15)-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитиофосфорной кислоты 12, 0,0-ди-(1Д)-эндо-(+)-1,3,3-триметилби-цикло[2.2Д]гепт-2-илдитиофосфорной кислоты 17 и 0,0-ди( 15,25,35',5/?)-(+)-триметилбицикло[3.1.1]гепт-3-илдитиофосфорной кислоты 22 реагируют с бен-

14

зоилхлоридом в бензоле с образованием 0,0-дитерпенил-8-фенилкарбонилди-тиофосфатов 32а-в, очищенных колоночной хроматографией (выходы 77-92 %, реакция 25).

r-os ,s

R-0

12,17,22

S NH,

-Ph

C1

-NH4C1 R-O

32 а,б,в

2 12,32a;

(

Ph

17,326;

(25)

22,32b

Дитиофосфаты 32а-в оптической активности не теряют (соединение 32а: [afo -9.3°, с 1.0, С6Н6; продукт 326: [а]220 +37.3°, с 1.0, С6Н6). В спектрах ЯМ? 31Р соединений 32а-в в бензоле содержится по одному сигналу в области Sp 7884 м.д. В ИК спектре дитиофосфата 32а имеется сильная характеристическая полоса поглощения при v 1687 см"' валентных колебаний связи С=0 у фениль-ного заместителя. Масс-спектр электронного удара соединения 32а содержит массовый ион m/z 506 его молекулярного иона [М]+ (вычислено М 506.7).

Аммониевые соли 0-{эндо-(15)-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-4-феноксифенилдитиофосфоновой кислоты 14, 0-( 1 И)-эндо-(+)-1,3,3-триметил-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-феноксифенилдитиофосфоновой кислоты 19 и 0,0-ди( 1 S,2S,3£,5Д)-(+)-триметилбицикло[3.1.1 ]гепт-3-илдитиофосфоновой кислоты 24 реагируют с бензолилхлоридом при 20 DC (1 ч), давая О-терпенил-Б-фе-нилкарбонил(фенил)дитиофосфонаты ЗЗа-в в виде смеси диастереомеров с выходами 89-96 % (реакция 26). Продукты ЗЗа-в очищены хроматографирова-нием на колонке. Они оптически деятельны (соединение 32а: [а]220 -9.3°; 336: [a]:2D +23.0°; ЗЗв: +15.2°, для всех случаев с 1.0, С6Н6). Масс-спектр электронного удара соединения 336 содержит массовый пик m/z 522.95 его молекулярного иона (вычислено М 522.7).

Аг= »с

Аг\

О.

Ar\ yf О

R-0 4 а -^Н4С1 R—о

Л

14,19,24

Ph

ЗЗа-в

(26)

14,33а 19,336

» 24,ЗЗв

8. Реакции аммониевых солей терпениловых днтиофосфорных и дитиофосфосфоновых кислот с метиловым эфиром монохлоруксусной кислоты

Установлено, что аммониевые соли 0,0-ди{энс)о-(15)-триметилбицик-ло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-дитиофосфорной кислоты 12, 0,0-ди-( 1 К)-эндо-{+)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-илдитиофосфорной кислоты 17 и О.О-ди(15,25,35,5/?)-(+)-триметилбицикло[3.1.1]гепТ"3-илдитиофосфорной кислоты 22 вступают во взаимодействие с метиловым эфиром монохлоруксусной кислоты в бензоле при 20-60 °С в течение 1 -2 ч, приводя к образованию соответствующих 0,0-дитерпенил-8-(метоксикарбонилметил)дитиофосфатов 34а-б с выходами 53-91 % (реакция 27). В спектрах ЯМР 3|Р дитиофосфатов 34а-в в бензоле присутствуют по одному сигналу в области 8Р 92-99 м.д. Спектр ЯМР 'Н продукта 34а в СБСЬ содержит дублет при 5 3.70 м.д. метиленовых протонов (фрагмент Р5СН?С(0), 1/РН 10.5 Гц). Протоны метокси-группы ОСНз дают синглетный сигнал при 5 3.76 м.д.

При введении метилового эфира монохлоруксусной кислоты во взаимодействие с аммониевыми солями 0-{эн^о-(15)-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил}-(-)-4-феноксифенилдитиофосфоновой кислоты 14, 0-(1/?)-эндо-(+)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-феноксифенилдитиофосфоновой кислоты 19 и СКи^З^ЛХ+Угриметилбицикло^. 1.1]гепт-3-ил-3,5-ди-от/?т-бутил-4-гидроксифенилдитиофосфоновой кислоты 24 в бензоле при 20 °С образуются соответствующие 0-терпенилил-8-(метоксикарбонилметил)арилдитиофосфо-наты 35а-в с выходами 51-95 % (реакция 28).

Продукты 35а -в очищены колоночной хроматографией (35а: [а] □ +22.2°; 356: [а]220 +12.0°; 35в: [<xj22D +21.8°, для всех случаев с 1.0, С6Н6). В спектре ЯМР 31Р дитиофосфоната 35в (смесь диастереомеров) присутствуют два сигнала при 5р 96.8 и 95.7 м.д. (1:1). Масс-спектр электронного удара соединения 356 содержит массовый пик m/z 489.8 его молекулярного иона М*'.

9. Реакции аммониевых солей терпениловых дитиофосфорных и дитиофосфосфоновых кислот с эпихлоргидрином

Установлено, что реакции рацемического эпихлоргидрина с аммониевыми солями 0,0-дитерпенилдитиофосфорных кислот 12 и 22 протекают в бензоле с образованием 0,0-дитерпенил-8-(2,3-оксиранмет-1-ил)дитиофосфатов 36а,б с выходами 69-92 % (реакция 29). Продукты 36а,б очищены колоночной хроматографией. В спектрах ЯМР 31Р дитиофосфатов 36а,б в бензоле сигналы находятся в области 8р 97-95 м.д.

Реакции рацемического эпихлоргидрина с аммониевыми солями 0-{зндо-( 15)-триметилбицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил} -(-)-4-феноксифенилдитиофосфо-новой кислоты 14, 0-(1й)-.эн(Эо-(+)-1,3,3-триметилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил-4-феноксифенилдитиофосфоновой кислоты 19 и 0-( 15,25,35,5Я)-(+)-триметил-бицикло[3.1.1]гепт-3-ил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилдитиофосфоно-вой кислоты 24 в бензоле при 20 °С дают 0-терпенилил-Б-(метоксикарбонил-метил)арилдитиофосфонаты 37а-в (выходы 77-96 %), очищенные колоночной хроматографией (реакция 30). В спектре ЯМР 31Р дитиофосфоната 376 имеется два сигнала при 5р 99.1 и 98.0 м.д. в соотношении 1:1 (смесь изомеров). В спектре ЯМР 'Н в СБСЬ соединения 37а при 5 3.12 и 3.19 м.д. находятся два дублета дублетов метиленовых протонов (фрагмент РЗСГЬСН, \7Нн 6.4 Гц, 16.3 Гц и 1/нн 5.2 Гц, 3УРН 13.6 Гц, соответственно).

Таким образом, разработан новый подход к физиологически активным соединениям дитиофосфатного и дитиофосфонатного строения путем введения фармакофорных групп как в 0-, так и S-органические заместители у дитиофос-форильного синтона.

10. Реакции 0,0-диалкилднтнофосфорных кислот с непредельными монотерпенами

В патентах (Barlett J.H. et al. Пат. США 2611728, 1952; Augustine F.B. Пат. США 2665295,1954) показано, что реакции дитиофосфорных кислот с пи-ненами и дипентеном при 100-200 °С приводят к образованию смесей фосфорсодержащих продуктов, структура которых установлена не была. В отличие от этого нами найдено, что 0,0-диалкилдитиофосфорные кислоты 38а,б присоединяются по двойной связи рацемического камфена 39 в присутствии каталитических количеств безводного хлорида цинка при 50-60 °С в течение 2-3 ч с образованием 0,0-диалкил-5-2-(1-метил-7-диметилбицикло[2.2.1 ]гептил)ди-тиофосфатов 40а,б (реакция 31).

s х2/8 Y, И V rC ZnCI: s

(RO)2PSH + i / 9_„ vO3 " ГЗП

10 6 io 3

38a,б 39 40a,б

R = Et (38a, 40a), Pr-i (386,406)

В спектрах ЯМР 31P дитиофосфатов 40a,б сигналы находятся при 6Р 94.0 м.д. (соединение 40а) и 92.3 м.д. (продукт 406). В масс-спектрах электронного удара соединений 40а и 406 имеются массовые пики m/z 322.7 и 350.2, соответственно, их молекулярных ионов [Мр (вычислено М 322.2 и 350.2). В соответствии со спектрами ЯМР 'Н присоединение О.О-диалкилдитиофосфорных кислот 38а,б по двойной связи камфена 39 протекает по правилу Марковникова и сопровождается скелетной перегруппировкой Вагнера-Меервейна камфановой структуры в борнановую, приводя к смеси экзо- и эндо-изомеров. В спектре

ЯМР 'Н протонам трех метальных групп дитиофосфата 406 соответствуют синглеты при 8 0.84,0.93 и 1.00 м.д.

Найдено, что присоединение О.О-диалкилдитиофосфорных кислот 38а,б к Л-(+)-лимонену 41 протекает в присутствии хлорида цинка при 20-60 °С в течение 2-3 ч с участием экзо-циклической двойной связи, приводя к образованию 0,0-диалкил-5-8-[(+)-1-метил-4-и?0-пропилциклогек-1-енил]дитиофосфа-тов 42а,б (реакция 32).

(32)

s 1

S-P(OR),

38а,6 41 42а,6

R = Et (38а, 42а), Рr-i (385,426)

Сигналы в спектрах ЯМР ЛР аддуктов 42а,б расположены в области оР 87.1-90.4 м.д. Массовый пик m/z 323.2, имеющийся в масс-спектре химической ионизации дитиофосфата 42а, соответствует его молекулярному иону [М + Н]+. В масс-спектре электронного удара соединения 426 содержится массовый пик m/z 350.2, соответствующий его молекулярному иону [М]+ . Установлено, что электрофильное присоединение дитиофосфорных кислот 38а,б к камфену и Я-(+)-лимонену ускоряется в присутствии также и других кислот Льюиса (NiCh, CuCl, CuCl2, FeCl3) при 20 °C.

11. Практически полезные свойства тиокислот четырёхкоординированно-го атома фосфора и их производных с терпениловыми заместителями 11.1. Биологическая активность.

Проведенный нами анализ компьютерных прогнозов биологической активности по программе PASS показал, что О.О-диментилдитиофосфорные кислоты и им подобные 0,0-дитерпенилдитиофосфорные кислоты могут проявлять потенциальную активность в качестве соединений для укрепления стенок кровеносных сосудов и ингибировать действие ряда ферментов. Экспериментальными исследованиями установлено, что дитиофосфаты, синтезированные на основе камфена и Л-(+)-лимонена, мутагенной активностью не обладают и являются генетически безопасными. Дитиофосфорные и арилдитиофос-фоновые кислоты с О-терпениловыми заместителями проявляют антимикробную активность.

11.2. Антикоррозионная активность дитиофосфорных кислот на основе терпенолов

Дитиофосфаты, полученные на основе монотерпенолов, содержат дитио-фосфорильную группу, способную к координации с активными центрами поверхности железа. Эта способность дитиофосфатов монотерпенов использована при изучении их антикоррозионной активности по отношению к изде-

19

(RO),PSH +

ZnClj

лиям из мягкой стали. Установлено, что эти соединения эффективно ингиби-

Время (час)

Рис. 1. Динамика изменения скорости коррозии стали под действием 0,0-ди-(1Л)-эи()о-(+)-1,3,3-триметилбицикло[2.2Л]гепт-2-илдитиофосфорной кислоты 16 в зависимости от концентрации ингибитора (для сравнения приведена кривая коррозии в отсутствие добавок - Blank).

Снижение скорости коррозии стали в присутствии 10 мг/л соединений 26, 16, 11 и 21 происходит уже через 1,5-2.0 ч после внесения добавок. Полученный нами результат существенно отличается от ингибирующего действия штатного американского ингибитора коррозии Корексит 1001, обладающего высокой токсичностью, защитный эффект которого наступает через 5 ч после внесения ингибитора. Дитиофосфорные кислоты на' основе терпенолов позволяют получать длительный защитный эффект при ингибировании углекис-лотной коррозии железа в меньшей концентрации препаратов (10 мг/л) по сравнению с концентрациями 20-40 мг/л товарных ингибиторов (Lubrizol, Corexit, Азимут, Danox, Рекорд 608).

ВЫВОДЫ

1. Впервые установлено, что в процессе образования оптически активных дитиофосфорных и арилдитиофосфоновых кислот в реакциях тетрафосфорде-касульфида и 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с энантио-чистыми циклическими монотерпенолами перегруппировки Вагнера-Меервейна не происходит.

2. В ходе превращения дитиофосфорных и арилдитиофосфоновых кислот, полученных на основе нерацемических циклических монотерпенолов, в соответствующие аммониевые соли с последующей этерификацией бензоил-хлоридом, монохлорметилацетатом и эпихлоргидрином оптическая активность сохраняется.

3. Впервые осуществлено электрофильное присоединение дитиофосфор-ных кислот по двойной углерод-углеродной связи неактивированных олефинов в соответствии с правилом Марковникова на примере непредельных циклических монотерпенов с использованием кислот Льюиса. Присоединение дитио-фосфорных кислот к камфену сопровождается перегруппировкой Вагнера-Меервейна камфановой структуры в борнановую.

4. Дитиофосфаты, полученные на основе камфена и /?-(+)-лимонена, мутагенной активностью не обладают и являются генетически безопасными. Ди-тиофосфорные и арилдитиофосфоновые кислоты с О-терпениловыми заместителями проявляют антимикробную активность.

5. Дитиофосфорные кислоты на основе терпенолов ингибируют углеки-слотную коррозию мягкой стали в низких концентрациях.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, для размещения материалов кандидатских диссертаций:

1. Низамов И.С., Софронов A.B., Низамов И.Д., Черкасов P.A., Никитина Л.Е. Реакция 0,0-диизопролилдитиофосфорной кислоты с (+)-лимоненом // Журн. орг. химии. 2007. Т. 43. № 4. С. 621-622.

2. Nizamov I.S., Sofronov A.V., Cherkasov R.A., Nikitina L.E. Dithiophospho-rylation of cyclic monoterpenes // Phosphorus, Sulfur, Silicon, and the Related Elements. 2008. V. 183. N 2-3. P. 675-676.

3. Софронов A.B., Альметкина JI.A., Никитин E.H., Низамов И.С., Черкасов P.A. Оптически активные арилдитиофосфоновые кислоты и их соли на основе ¿-(-)-ментола и £>-(+)-ментола // Журн. орг. химии. 2010. Т. 46. № 2. С. 304-305.

4. Софронов A.B., Низамов И.С., Альметкина Л.А., Никитина Л.Е., Фатыхова Д.Г., Зеленихин П.В., Ильинская О.Н., Черкасов P.A. Дитиофосфаты моно-терпеноидов. Синтез и биологическая активность // Журн. общ. химии. 2010. Т. 80. №7. С. 1101-1105.

5. Низамов И.С., Софронов A.B., Альметкина Л.А., Мусин Р.З., Черкасов P.A. Синтез оптически активных 0,0-ди-1-(-)- и 0,0-ди-£Ц+)-ментилдитио-фосфорных кислот и их аммониевых солей II Журн. общ. химии. 2010. Т. 80. №8. С. 1401-1402.

Тезисы докладов

6. Софронов A.B., Низамов И.С., Мартьянов Е.М., Низамов И.Д., Черкасов P.A. Дитиофосфорные кислоты в реакциях с монотерпенами // VI Науч. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского госун-та "Материалы и технологии XXI века". Тез. докл. Казань, 2006. С. 104.

7. Софронов A.B., Шамилов Р.Р., Низамов И.С., Низамов И.Д., Никитина Л.Е., Черкасов P.A. Тиофосфорилирование терпеноидов // VII Научн. конф. молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Ка-

занского госун-та "Материалы и технологии XXI века". Тез. докл. Казань, 2007. С. 118.

8. Nizamov I.S., Sofronov A.V., Cherkasov R.A., Nikitina L.E. Dithiophos-phorylation of cyclic monoterpenes // 17th Intern, conf. on phosphorus chemistry. Abstract book. Xiamen. China, 2007. P. 115 (P-165).

9. Софронов A.B., Низамов И.С., Глушко Н.И., Лисовская С.А., Никитина Л.Е., Черкасов Р.А. Монотерпены в реакциях с дитиофосфорными кислотами // Всероссийская научно-практ. конф. "Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений". Тез. докл. Казань, 2007. С. 18.

10. Nizamov I.S., Sofronov A.V., Nizamov I.D., Cherkasov R.A. Thiophos-phorylation of chiral natural alcohols and diols // XV-th Intern, conf. on the chemistry of phosphorus compounds. Book of abstracts. Saint-Petersburg. Russia, 2008. P. 193.(P-99).

11. Nizamov I.S., Sofronov A.V., Gabdullina G.T., Martianov Ye.M., Al'metkina L.A., Cherkasov R.A. S-Esters and S-organoelement derivatives of monoterpe-nyl dithiophosphonic acids // Первый кластер конф. ChemWasteChem. Тез. докл. С.-Петербург, 14-18 июня 2010 г. С. 120.

12. Nizamov I.S., Bolshakova O.V., Almetkina L.A., Sofronov A.V., Gabdullina G.T., Martianov Ye.M., Alfonsov V.A., Cherkasov R.A. Phosphorylated monotepenes and tartrates // Первый кластер конф. ChemWasteChem. Тез. докл. С.-Петербург, 14-18 июня 2010 г. С. 119.

13. Cherkasov R.A., Sofronov A.V., Martianov Ye.M., Nizamov I.S., Terenzhev D.A. Terpen analogues of dithiophospate pesticides // 18-th Intern, conf. on the chemistry of phosphorus compounds. Book of abstracts. Wroclaw. Poland, July 1 l-150!h 2010. P. 135. (P2.03.92).

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПДт-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 12.11.2010 г. Печ.л.1,2 Заказ № К-6976. Тираж 100 экз. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Введение.

Глава 1. Синтез тиокислот четырёхкоординированного атома фосфора, их солей и эфиров(литературный обзор).

1.1. Тиофосфорилирование непредельных углеводородов сульфидами фосфора и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами.

1.2. Реакции сульфидов фосфора и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-ди-сульфидов со спиртами.

1.3. Реакции тетрафосфордекасульфида и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с диолами.

1.4. Реакции тетрафосфордекасульфида и 1,3,2,4-дитиадифосфеган

2,4-дисульфидов с тиолами.

1.5. Реакции сульфидов фосфора и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-ди-сульфидов с аминами, нитронами, диазосоединениями, аминоспиртами, иминоспиртами и нитрилами.

1.6. Реакции 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с оксимами и амидоксимами.

1.7. Реакции 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с гидразона

1.8. Реакции тетрафосфордекасульфида и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с амидами.

1.9. Реакции 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с диазолами, триазолами, триазинами, тиомочевинами, сульфонатами и цианамидами.

1.10. Тиофосфорилирование непредельных соединений тиокислотами четырёхкоординированного атома фосфора.

1.11. Стереоселективный синтез тиокислот четырёхкоординированного атома фосфора и их производных.

1.12. Дитиофосфорильный синтон как основа для получения важнейших пестицидов. --------------.:.:. 3?

Глава 2. Дй гиофосфорильные производные циклических монотерпе нов (обсуждение результатов)«. —

2.1:. Тиофосфорилирование монотерпенолов.

211.1. Тиофосфорилирование различных форм ментола.332.1.2. Тиофосфорилирование (-)-борнеола.

2.1.3. Тиофосфорилирование (12?)-эмдо-(+)-фенхилового спирта.

2.1.4. Тиофосфорилирование (125,35',57?)-(+)-изопинокамфеола.

2.1.5. Тиофосфорилирование (1Я)-(-)-нопола.

2.1.6. Тиофосфорилирование тимола.

2.2. Реакции аммониевых солей терпениловых дитиофосфорных и дитиофосфосфоновых кислот с бензоилхлоридом.

2.3. Реакции аммониевых солей терпениловых дитиофосфорных и дитиофосфосфоновых кислот с метиловым эфиром монохлоруксус-ной кислоты.•.

2.4. Реакции аммониевых солей терпениловых дитиофосфорных и дитиофосфосфоновых кислот с эпихлоргидрином.

2.5. Реакции О,О-диалкилдитиофосфорных кислот с непредельными монотерпенами.

2.6. Практически полезные свойства тиокислот четырёхкоордини-рованного фосфора и их производных с терпениловыми заместителями;.:.942:6.1. Биологическая активность.

216:1.1. Исследование на генотоксичность и выявление мутат генных эффектов.

2.6:1.2. Антимикробная активность.

2.6:2. Антикоррозионная активность дитиофосфорных кислот на основе терпенолов. —.

Глава 3. Экспериментальная часть

3:1. Спектроскопические исследования

3.2. Определение оптической активности.

3.3. Антикоррозионная активность.

3.4. Синтез и очистка исходных соединений.

3.5. Описание опытов.

Выводы.

Актуальность работы. Фосфорсероорганические соединения имеют большое практическое значение в качестве присадок к смазочным маслам,и топ-ливам, экстрагентов, моющих средств, комплексонов, пестицидов, лекарственных препаратов, регуляторов вулканизации каучуков и т.п. [1-3]. Среди них особый интерес представляют тиокислоты четырехкоординированного атома фосфора. Эти соединения привлекают внимание исследователей своим фундаментальным значением в синтезе различных фосфорорганических соединений, обладающих полезными свойствами, и в развитии ряда теоретических проблем химии фосфора (таутомерии, реакционной способности, комплексообразова-ния, стереохимии, конформационного анализа и т.п.). Среди тиокислот четырехкоординированного атома фосфора и их производных особый интерес представляют соединения с хиральными центрами в качестве потенциальных биологически активных веществ избирательного действия. Источником хираль-ности при получении этих соединений могут служить такие доступные природные соединения, как терпены. Терпеноиды являются биорегуляторами, играющими важную роль в ферментативном синтезе биополимеров. На основе фосфорсодержащих производных терпеноидов могут быть получены практически полезные вещества для лесохимической, нефтехимической, фармацевтической и парфюмерной промышлености.

Объект исследования. Субстратами тиофосфорилирования служили терпенолы и непредельные терпеновые углеводороды, в том числе оптически активные. В качестве тиофосфорилирующих агентов в работе использованы тетрафосфордекасульфид, 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид и дитиофос-форные кислоты.

Методы исследования. В диссертационной работе использованы следующие методы: тонкий органический синтез, выделение, очистка, идентификация, элементный анализ, колоночная хроматография, ИК спектроскопия, спектроскопия ЯМР Н, Си Р, масс-спектрометрия и хромато-масс-спектрометрия, поляриметрия, метод линейного поляризационного сопротивления при определении скорости реакции коррозии стали.

Целью> работы является синтез тиофосфорилированных производных монотерпенов и изучение их биологической и антикоррозионной активности.

Научная новизна работы. Впервые систематически изучены реакции тетрафосфордекасульфида и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с циклическими монотерпенолами, в результате которых синтезированы новые О-терпениловые дитиофосфорные и арилдитиофосфоновые кислоты, в том числе оптически активные. Реакции тетрафосфордекасульфида с £-(-)- и и £>-(+)-формами ментола приводят к образованию новых оптически деятельных 0,0-дитерпениловых дитиофосфорных кислот, из которых получены соответствующие аммониевые соли. Реакции 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с энантиочистыми формами ментола открывают путь к новым оптически активным О-терпениловым арилдитиофосфоновым кислотам. Установлено, что рацемизации в реакциях /,-(-)-ментола или 1>-(+)-ментола с тетра-фосфордекасульфидом и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидами не происходит.

Впервые установлено, что при тиофосфорилировании энантиочистых бициклических монотерпенолов, таких как (-)-борнеол, (1Я)-эядо-(+)-фенхи-ловый спирт, (15',25',35,,5^)-(+)-изопинокамфеол и (1/?)-(-)-нопол под действием тетрафосфордекасульфида и 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов, перегруппировки Вагнера-Меервейна не происходит. В ходе этих превращений оптическая активность сохраняется. Впервые проведено тиофосфорилирование тимола в качестве ароматического монотерпенола с образованием дитиофосфорных и дитиофосфоновых кислот с фармакофорными О-арильными заместителями.

Полученные дитиофосфорные и дитиофосфоновые кислоты с О-терпе-ниловыми заместителями превращены в соответствующие аммониевые соли, которые в реакциях с бензоилхлоридом, монохлорметилацетатом и эпихлоргид-рином привели к образованию новых дитиофосфатов и дитиофосфонатов с фармакофорными группами в S-органическом заместителе. Полученные эфиры являются терпеновыми аналогами важнейших пестицидных препаратов. В процессе этерификадии потери оптической активности не происходит.

Впервые установлена структура первичных^ продуктов присоединения дитиофосфорных кислот к непредельным терпеновым олефинам, таким как камфен и 7?-(+)-лимонен. В реакциях дитиофосфорных кислот с рацемическим камфеном и Я-(+)-лимоненом определена региохимия присоединения по двойным связям. Реакции протекают в соответствии с правилом Марковникова в присутствии кислот Льюиса - хлоридов цинка, никеля, меди и железа(Ш). Присоединение дитиофосфорных кислот к камфену сопровождается перегруппировкой Вагнера-Меервейна камфановой структуры в борнановую. В случае R-(+)-лимонена присоединение происходит региоспециифически с участием экзоциклической двойной связи.

Практическая значимость работы. Полученные дитиофосфорные и дитиофосфоновые кислоты, их аммониевые соли и эфиры испытаны в качестве биологически активных веществ. Прогноз по программе PASS показал, что 0,0-диментилдитиофосфорные кислоты и им подобные 0,0-дитерпенилдитио-фосфорные кислоты могут проявлять потенциальную биологическую активность в качестве препаратов укрепления стенок кровеносных сосудов и ингибиторов ряда ферментов. Установлено, что дитиофосфаты, синтезированные на основе камфена и 7£-(+)-лимонена, мутагенной активностью не обладают по отношению к Salmonella typhimurium и являются генетически безопасными по отношению к бактериям Salmonella typhimurium и Echerichia coli. Дитиофосфорные и арилдитиофосфоновые кислоты с О-терпениловыми заместителями проявляют антимикробную активность.

Дитиофосфаты, полученные на основе монотерпенолов, содержат дитио-фосфорильную группу, способную к координации с активными центрами поверхности железа. Эта способность дитиофосфатов монотерпенов использована при изучении их антикоррозионной активности по отношению к изделиям из мягкой стали. Установлено, что эти соединения эффективно ингибируют коррозию мягкой стали с ингибирующей активностью до 91-93 %. Дитиофос-форные кислоты, полученных тиофосфорилированием терпенолов, позволяют получать длительный защитный эффект при ингибировании углекислотной коррозии железа в меньшей концентрации препаратов (10 мг/л) по сравнению с концентрациями 20-40 мг/л товарных ингибиторов (ЬиЬпго1, Согехй, Азимут, Бапох, Рекорд 608).

Научные положения, выносимые на защиту.

- синтез новых 0,0-дитерпениловых дитиофосфорных и О-терпениловых арилдитиофосфоновых кислот и их аммониевых солей, в том числе оптически деятельных, взаимодействием тетрафосфордекасульфида и 1,3,2,4-дитиадифос-фетан-2,4-дисульфидов с циклическими монотерпенолами (¿-(-)- и и />(+)-формами ментола, (-)-борнеолом, (17?)-э«до-(+)-фенхиловым спиртом, (15',25',35,,57?)-(+)-изопинокамфеоло, (1Л )-(-)-нополом и тимолом);

- реакции аммониевых солей 0,0-дитерпениловых дитиофосфорных и О-терпениловых арилдитиофосфоновых кислот с бензоилхлоридом, монохлорме-тилацетатом и эпихлоргидрином с образованием новых дитиофосфатов и ди-тиофосфонатов с фармакофорными группами в 8-органическом заместителе;.

- синтез продуктов присоединения дитиофосфорных кислот к рацемическому камфену и /?-(+)-лимонену;

- антимикробная активность дитиофосфорных и арилдитиофосфоновых кислот с О-терпениловыми заместителями;

- ингибирование углекислотной коррозии железа под действием тиофос-форных кислот, полученных тиофосфорилированием терпенолов.

Область применения результатов. Полученные продукты могут найти применение в качестве антимикробных препаратов в ветеринарии и сельском хозяйстве.

Список публикаций. Основное содержание диссертации изложено в 13 публикациях, в том числе в 5 статьях, и тезисах 8 докладов международных и Всероссийских конференций.

Апробация результатов. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на итоговой научной конференции ФГАОУВПО «Казанский

Приволжский) федеральный университет» (2009 гг.); VI-ой и VII-ой научных конференциях, молодых учёных,, аспирантов и студентов, научно-образова

1 ' ' . тельного центра Казанского университета «Материалы»и технологии XXI века» t

2007 г., 2008 г.); 17-ой международной! конференции по- химии, фосфора (г. Ксиамен, КНР; 2007 г.); региональной- научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (г. Казань, 2007 г.); XV-ой международной конференции по химии соединений фосфора (г. Санкт-Петербург, 2008 г.), первом кластере конференций ChemWasteChem. (г. С.-Петербург, 2010 г.) и 18-ой международной конференции по химии соединений фосфора (г. Вроцлав, Польша, 2010 г.).

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, трех глав, списка литературы и приложения; включает 9 таблиц, 72 рисунка и библиографию из 161 литературных ссылок. В первой главе приведен литературный обзор, посвященный синтезу фосфорсероорганических соединений на основе сульфидов фосфора и тиокислот фосфора. Во второй главе обсуждаются результаты исследования автора. В третьей главе приводится описание экспериментов.

ВЫВОДЫ

1. Впервые установлено, что в процессе образования оптически активных дитиофосфорных и арилдитиофосфоновых кислот в реакциях тетрафосфордекасульфида и 2,4-диарил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфидов с энантиочистыми циклическими монотерпенолами перегруппировки Вагнера-Меервейна не происходит.

2. В ходе превращения дитиофосфорных и арилдитиофосфоновых кислот, полученных на основе нерацемических циклических монотерпенолов, в соответствующие аммониевые соли с последующей этерификацией бензоилхлоридом, монохлорметилацетатом и эпихлоргидрином оптическая активность сохраняется.

3. Впервые осуществлено электрофильное присоединение дитиофосфорных кислот по двойной углерод-углеродной связи неактивированных олефинов в соответствии с правилом Марковникова на примере непредельных циклических монотерпенов с использованием кислот Льюиса. Присоединение дитиофосфорных кислот к камфену сопровождается перегруппировкой Вагнера-Меервейна камфановой структуры в борнановую.

4. Дитиофосфаты, полученные на основе камфена и /?-(+)-лимонена, мутагенной активностью не обладают и являются генетически безопасными. Дитиофосфорные и арилдитиофосфоновые кислоты с О-терпениловыми заместителями проявляют антимикробную активность.

5. Дитиофосфорные кислоты на основе терпенолов ингибируют углекислотную коррозию мягкой стали в низких концентрациях.

155

1. Ван-Везер. Фосфор и его соединения. Иностранная литература. М., 1962. 687 с.

2. Корбридж Д. Фосфор. Основы химии, биохимии, технологии. Мир. М., 1982. 680 с.

3. Химия алкенов. Под ред. С. Патая, пер. с англ. Химия. Л., 1969. 755 с.

4. Нифантьев Э.Е. Химия гидрофосфорильных соединений. Наука. М., 1983. 263 с.

5. Коновалова И.В., Бурнаева Л.А. Реакция Пудовика. Изд. Казанского университета. Казань, 1991. 148 с.

6. Hoffmann Н., Becke-Goehring М. Phosphorus sulfides / Topics in Phosphorus Chemistry / Eds. E. J. Griffith, M. Grayson / John Wiley and Sons, Inc. New York, London, Sydney, Toronto, 1976. V. 8. P. 193-271.

7. Cherkasov R.A., Kutyrev G.A., Pudovik A.N. Organophosphorus reagents in organic synthesis // Tetrahedron. 1985. V. 41, N 13. P. 2567-2624.

8. Lecher H.Z., Greenwood: R.A., Whitehousc K.C., Ghao T.Hi The phospho-nation of aromatic compounds with phosphorus pentasulfide // J. Amer. Chem. Soc. 1956. V. 78, N 19. P. 5018-5022.

9. Мазитова Ф.Н., Хайруллин B.K. Реакция красного фосфора и серы с анизолом // Журн. общ. химии. 1981. Т. 51, № 4. С. 958-959:

10. Slawin A.M.Z., Williams D.J., Wood Р.Т., Woolins J.D. The preparation and x-ray structure of naphthalenedithiadiphosphetane disulfide // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. N 22. P. 1741.

11. Wood P.T., Woolins J.D. New phosphorus-selenium heterocycles // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 1989. V. 41, N 1-2. P. 51-56.

12. Fay P., Lankelma H.P. The reaction of cyclohexene with phosphorus pentasulfide // J. Amer. Chem. Soc. 1952. V. 74, N 5. P. 4933-4935.

13. Bartleson J.D. Furnace oils containing organic phosphorus compounds // Pat.2695223 USA (1954); Chem. Abstr. 1955. V. 49, N 5. 428lh.

14. Кулиев A.M., Мамедова P.K., Садыхов К.И. Взаимодействие пяти-сернистого фосфора с непредельными углеводородами // Азерб. хим. журн. 1964. № 1.С. 17-21.

15. Мамедова Р.К. Кулиев A.M., Садыхова К.И. Синтез фосфорсодержащихорганических соединений и исследование их влияния на свойства смазочных масел // Азерб. хим. журн. 1961. № 4. С. 9-13.

16. Borzsonyi S.A., Marko-Monostory B. Studies of the composition of thiophosphonate additives // Schmierungstechnik. 1985. Bd. 16, N 1. S. 12-14.

17. Bencze P., Pudmer E., Nemes E., Szimai N., Marko-Monostory В., Lehoczky P.E. Manufacture of polyolefine-based lubricating oil additives // Pat. 236344 USA (1984); Chem. Abstr. 1987. V. 106, N 14. 105215j.

18. Муравйов I.B., Федорович I.C. Взаемодш п'ятиЫрчистого фосфору з 1зобутиленом та пропшеном // Вюник Льв1в. ун-ту. Сер. хим. 1975, № 17. С. 68-71.

19. Uhing Е.Н. Reaction products of unsaturated hydrocarbons with phosphorus compounds // Pat. 4231970 USA (1980); Chem. Abstr. 1981. V. 94, N 11. 84303c.

20. Арбузов Б.А., Крупнов B.K., Визель A.O. Новый способ получения 1-галоид-1-тиоксофосфоленов // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1973. № 5. С. 1176-1177.

21. Uhing Е.Н. Reaction products of unsaturated hydrocarbons with P4Si0 and PSX3 // Pat. 4540526 USA (1985); Chem. Abstr. 1986. V. 104, N 5. 34193w.

22. Uhing E.H. Preparation of polymeric dithiophosphonyl halides as agroche-micals and addifives for lubricants and polymers // Pat. USA. 4758684 (1988); Chem. Abstr. 1989. V. 110, N 9. 75800j.

23. Navech J., Majoral J.P., Kraemer R.Synthesis of the first stable metadithiophosphonate // Tetrahedron Lett. 1983. V. 24. N. 52. P. 5885-5886.

24. Foreman M.R.SU., Slawin A.M.Z., Woollins D.J. Novel 1,2-thiaphosphetanes from diferrocenyldithiadiphosphetane disulfide // Chem. Commun. 1997. N 9. P. 855-856.

25. Foreman M.R.StJ., Slawin A.M.Z., Woollins D.J. Heterocycles from diferro-cenyl dithiadiphosphetane disulfide // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 1997. V. 124/125. P. 469-472.

26. Foreman M.R.StJ., Slawin A.M.Z., Woollins D.J. The reactions of dithia-iphosphetane disulfide with dienes, alkenes and thioaldehydes // J. Chem. Soc., Dalton. Trans. 1999. N 7. P 1175-1184.

27. Благовещенский B.C., Власова С.Н. Получение триалкилтетратиофос-фатов на основе спиртов и пентасульфида фосфора // Журн. общ. химии. 1971. Т. 31, № 5. С. 1032-1034.

28. Литовченко Н.Р., Купко Г.Г., Зьоло М.Й., Силинов Ю.П. Изучение скорости реакции пятисернистого фосфора со спиртами // Повышение качества смазочных материалов и эффективности их применения. М., 1980. С. 99-107.

29. Annarelli D.C., Dominiani F.J. Method of increasing the reactivity of phosphorus pentasulfide // Pat. USA 4681964 (1985) / РЖХимия. 1988. 11Н144П.

30. Масленников И.Г., Лаврентьев A.H., Кириченко Л.Н. О синтезе 0,0-ди(1,1,3-тригидроперфторпропил)дитиофосфорной кислоты // Журн. общ. химии. 1989. Т. 59, № 4. С. 958-959.

31. Julien Y., Georges J., Sindt M., Schneider M., Mieloszynski J.L., Paquer D.

32. Synheses d'esters dithiophosphoriques comportant les functions -S02-0H et -0-S02-0H//Phosphorus, Sulfur, Silicon. 1998. V. 134-135. P. 137-149.

33. Neels J., Wolf G-U., Meisel M. Preparing mixtures of bis(dialkoxy)thio-phosphoryl sulfides // Pat. GDR 228722 (1984) / Chem. Abstr. 1986. V. 105, N 19. 172729x.

34. Кабачник М.И., Мастрюкова Т.А. Исследование в области фосфорорга-нических соединений. О реакции сульфидов фосфора со спиртами // Изв. АН СССР. ОХН. 1952. N 4. С. 727-735.

35. Petschik Н., Steger Е. Zur Alkoholyse des Phosphorsulfids P4S7 // Angew. Chem. 1964. Bd. 76, N 8. S. 344.

36. Мазитова Ф.Н., Хайруллин B.K. О реакции фенолов с красным фосфором

37. Докл. АН СССР. 1980. Т. 250, № 4. С. 871-874.

38. Мазитова Ф.Н., Хайруллин В.К. О реакции алифатических спиртов с серой и красным фосфором // Журн. общ. химии. 1980. Т. 50, № 8. С. 17181722.

39. Мазитова Ф.Н., Хайруллин В.К. Новый метод синтеза диарилдитиофос-форных кислот, триарилтиофосфатов и тетраароксидифосфиндисуль-фидов //Журн. общ. химии. 1980. Т. 50, № 4. С. 815-821.

40. Robert D., Curci М., Chantar Н., Seddiki Es., Born M., Mieloszynski J.L., Paquer D. Synthesis of phospho-sulfurated compounds derived from sulfurated alcohols // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 1994. V. 89. P. 145-150.

41. Черезова E.H., Черкасова O.A., Мукменева H.A. Дитиокислоты фосфора с пространственно-затрудненными группировками // Журн. общ. химии. 1987. Т. 57, № 12. С. 2696-2698.

42. Chen W., Wang M., Ge W. Preaparation of 1,3,2-dioxaphosphocanes as germicides // Pat. CN 1154370 China (1997); Chem. Abstr. 1999. V. 131, N 26. 351459t.

43. Chauhan H.P.S., Bhasin C.P., Srivastava G., Mehrotra R.C. Synthesis and characterization of 2-mercapto-2-thiono-l,3,2-dioxaphospholanes and dioxa-phosphorinanes // Phosphorus and Sulfur. 1983. V. 15, N 1. P. 99-104.

44. Кутырев Г.А., Королев О.С., Сафиуллина Н.Р., Яркова Э.Г., Лебедева О.Е., Черкасов Р.А., Пудовик А.Н. Синтез и свойства бисдитио-фосфоновых кислот // Журн. общ. химии. 1986. Т. 56, № 6. С. 1227-1233.

45. Foreman M.R.StJ., Novosad J., Slawin A.M.Z., Woollins D. New organo-phosphorus-sulfiir heterocycles // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1997. P. 13471350.

46. Maier L. A., Van Wazer J. Principles of phosphorus chemistry. XIII. Thiopho-sphate salts and esters // J. Amer. Chem. Soc. 1962. V. 84, N 16. P. 30543058.

47. Davy H.A. Direct conversion of carboxylic acids into dithioesters // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. N 8. P. 457-458.

48. Scott C.B., Menefee A., Alford D.O. Synthesis of unsymmetrical trialkyl phosphorotetrathioates // J. Org. Chem. 1957. V. 22, N 7. P. 789-791.

49. Белоус Г.Ф., Муравьев И.В., Землянский Н.И. Реакция пентасульфида фосфора с меркаптанами // Журн. общ. химии. 1971. Т. 41, № 10. С. 2184-2186.

50. El-Barbary А.А., Clausen К., Lawesson S.O. Reaction of 2,4-bis(4-methoxy-phenyl)-l,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide with phenol and mercapta-nes // Egypt. J. Pharm. Sci. 1984. V. 25, N 1-4. P. 203-211. // Chem. Abstr. 1987. V. 107, N25. 236854k.

51. Землянский ГШ., Белоус Г.Ф., Муравьев И.В. О синтезе и некоторых свойствах гетероциклических тетратиофосфатов //Журн. общ; химии. 1972. Т. 42, № 7. С. 1647-1648.

52. Fei Zh., Slawin A.M.Z., Woollins D.J. Reaction of 2,4-(naphthaline-l,8-diyl)l,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide with bases and acids // Phosphorus Sulfur, Silicon. 2001. V. 168-169, P. 69-72.

53. Dubau-Assibat N., Baceiredo A., Bertrand G. Lawesson's reagent: an efficient 1,3-dipole trapping agent // J. Org. Chem. 1995. V. 60, N 12. P. 3904-3906.

54. He L., Luo Y., Li K., Yang G., Ding M., Liu X., Wu T. A facile synthesis of fused phosphorus-heterocycle with bioactivity via Lawesson's reagent // Phosphorus Sulfur, Silicon. 2002. V. 177. P. 2675-2678.

55. Deng S., Liu D.Zh. Studies on phosphoroheterocycle chemistry. II. A simpleand new route to l,3,2-diazaphospholidine-4-thione 2-sulfide derivatives // Synthesis. 2001. N 16. P. 2445-2449.

56. Deng S.-L., Chen R.Y. Studies on phosphoroheterocycle chemistry. III.,-An unusual way to l,3,2-thiazaphospholidine-4-thione 2-sulfide derivatives // Synthesis. 2002. N17. P; 2527-253 L

57. Testa M.G., Perrini G., Chicchio U., Corraso A. l,2-Dihydro-2-(4-methoxy-phenyl)-2-sulphide-l,3,2-diazaphosphorin-4(3H)-thiones // Phosphorus Sulfur, Silicon. 1994. V. 86, N 1-4. P. 75-80.

58. Gryaznov P.I., Naumova O.E., Alimova D.R., Krivolapov D.B., Litvinov I.A.,

59. Alfonsov V.A. 2-Aminoalkoxyaryldithiophosphonates. Convenient method for the preparation // XIV Conference on the chemistry of phosphorus compounds. Book of abstracts. Kazan, 2005.

60. El-Barbary A.A., Shabana R., Lawesson S.-O. Simple new routes to oximinophosphonodithioates, 1,3,5,2-oxathiazaphospholes and 1,3,2-thiaazaphospho-lines from oximes and treir derivatives // Phosphorus, Sulfur. 1985. V. 21, N 31. P. 375-382.

61. Yousif N.M. Reaction of amidoximes with l,3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4-disulfides //Phosphorus, Sulfur, Silicon. 1992. V. 73, N 1-4. P. 93-98.

62. El-Barbary A.A., Lawesson S.-O. Studies on organophosphorus compo-unds.-XXXVII. Syntheses of A^-^^-diazaphospholines and indoles from hydrazones // Tetrahedron. 1981. V. 37, N 15. P. 2647-2650.

63. Sarma C.S., Kataky J.C.S. Phosphorus heterocycles. Part 3. Synt-hesis of ^ 5-2,1,3-azaoxaphospholines from hydrazones and oximes using phase transfer catalysts // Indian J. Chem. B. 1999. V. 38, N 3. P. 364-366.

64. Barauch P., Kataky J.C.S. Synthesis of * 3-2,l,3-diazaoxaphospholines and of5.2,l,3-azaoxaphospholines from hydrazones and oximes // Indian J. Heterocyclic. Chem. 1998. V. 8, N 1. P. 43-46.

65. Touil S., Ben Dhia M.T., Zantour H., Baccar B. Action du reactif de Lawesson sur les hydrazones y-phosphonatees: synthese de nouveaux derives de la ^ 53.thioxo-1,2,3-diazaphospholine // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 1996. V. 119. P. 295-302.

66. Nilov D.B., Kadushkin A.V., Solov'eva N.P., Sedov A.L., Granik V.G. Interaction of P2S5-pyridine with enamines. Synthesis and reactions of 1,6-trimethylene-5-cyano-2-mercapto-1,3,2-diazaphosphorine-2-thione // Mendeleev Commun. 1996. N 5. P. 191-193.

67. Nilov D.B., Granik V.G. Synthesis and properties of benzob.thiopheno[2,3-d]-1,3,2X,5-diazaphosphmane-2-thione derivatives // Mendeleev Commun. 2003. N 2. P. 78-79.

68. Нилов Д.Б., Соловьева Н.П., Николаева И.С., Петере В.В., Крылова Л.Ю., Гуськова, Т.А. Граник В.Г. Синтез и антивирусная активность пиразоло-3,4^.-1,3,2-диазафосфоринанов // Хим.-фарм. журн. 1998. Т. 32, № 7. С. 16-19.

69. Neda I., Kaukorat Т., Schmutzler R., Niemeyer U., Kutscher В., Pohl J., Engel J. Benzodiaza-, benzoxaza-, and benzodioxaphosphorinones formation, reactivity, structure, and biological activity // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 2000. V. 162. P. 81-218.

70. He L.-N., Li K., Liu X., Luo Y.-P., Lu A.-H., Ding M.-N. Synthesis of 1,3-diaryl-l,3,2-diazaphospholidin-4-thione-2-sulfides via Lawesson's reagent // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 2000. V. 158. P. 117-123.

71. Abdel-Ghany H., Khodairy A. Synthesis of polyfused thieno(2,3-b)thiophenes. Part 2. Synthesis of thienopyrimidine, thienothiazine, thienopyrrolopipe-razine, and thienothiazaphospholine derivatives // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 2000. V. 166. P. 45-56.

72. Khodairy A., Abdel-Ghany H. Synthesis of polyfused thieno(2,3-b)thiophenes. Part 1. Synthesis of thienopyrimidine derivatives // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 2000. V. 162. P. 259-273.

73. Fahmy A.A. Simple new routes to phosphorins from 2-mercapto-l,3,4-oxa-and thiadiazole and 3-mercapto-l,2,4-triazole // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 1992. V. 68, N 1-4. P. 139-145.

74. Ibrahim Y.A., Kadry A.M., Ibrahim M.R., Lisgarten J.N., Potter B.S., Palmer R.A. Synthesis and structure of l,2.-thiaphospholo[4,5-e]][l,2,4]triazines // Tetrahedron. 1999. V. 55, N 47. P. 13457-13462.

75. He L.-N., Huang T.-B., Cai F., Chen R.-Y. Studies on reaction of Lawesson's reagent with phenylthiourea and oxamide // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 1998. V. 132. P. 147-153.

76. Cava M.P., Levinson M.I. Thionation reactions of Lawesson's reagent // Tetrahedron. 1985. Y. 41, N 17. P. 5061-5087.

77. Chen J. A new type of thionating reagent Lawesson's reagent // Huaxue Shiji. 1988. V. 10, N 3. P. 156-162. // Chem. Abstr. 1989. V. 110, N 5. 38281v.

78. Foreman M.R.StJ., Slawin A.M.Z., Woollins DJ. Phosphorus-sulfur-nitogen heterocycles from diferrocenyl l,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfides // Chem. Commun. 1997. N 14. P. 1269-1270.

79. Мельников H.H., Швецова-Шиловская К.Д. Из области органических инсектофунгисидов. XIV. Синтез некоторых смешанных эфиров дитио-фосфорной кислоты // Журн. общ. химии. 1953. Т. 23, № 7. С. 1352-1357.

80. Norman G.R., LeSuer W.M., Mastin T.W. Chemistry of the aliphatic esters of thiophosphoric acids. II. 0,0,S-Trialkyl thionophosphate by the addition 0,0-dialkyl thiolthionophosphoric acids to olefins // J. Amer. Chem. Soc. 1952. V. 74, N5. P. 161-163.

81. Bacon W.E., LeSuer W.M. Chemistry of the aliphatic esters of thiophosphoric acids. III. Alkoxide cleavage of 0,0,S-trialkyl phosphorodithioates // J. Amer. Chem. Soc. 1954. V. 76, N 3. P. 670-676.

82. Norman G.R., LeSuer W.M., Mastin T.W. Methods of preparing tri-esters of thiophosphoric acids // Pat. USA. 2802856 (1957) // Chem. Abstr. 1958. V. 52. 1201.

83. Bacon W.E., Meinhardt N.A., LeSuer W.M. The preparatrion of mercaptanes by the saponification of 0,0,S-trialkyl phosphorodithioates // J. Org. Chem. 1960. V. 25, N 11. P. 1993-1996.

84. Cerf M., Mieloszynski J.L., Paguer D. Synthesis of thioacrylic monomers having a dithiophosphoryl group // Sulfur Lett. 1993. V. 16, N 1. P. 25-30.

85. Черкасов P.А. Строение дитиокислот фосфора и их реакционная способность в реакциях присоединения // Строение и реакционная способность органических соединений. Наука, М., 1978. С. 107-145.

86. Черкасов Р.А. Исследование строения и реакционной способности дитиокислот фосфора: Автореф. дисс. . докт. хим. наук. Казань. 1975. 28с.' 166

87. Пудовик А.НМ Евстафьев Г.И., Черкасов Р.А. Присоединение неполных эфиров кислот фосфора к непредельным полиэфирам // Докл. АН СССР. 1962. Т. 145, № 2. С. 344-346.

88. Mebach J.M.N., Mieloszynski J.E., Paquer D. Reactivity of O.O-diethyl-dithiophosphoric acid towards different ethylenic systems // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 1992. V. 73, N 1-4. P. 49-56.

89. Hanneman W.W., Porter R.S. The thermal decomposition of dialkyl phosphates and 0,0-dialkyl dithiophosphates // J. Org. Chem. 1964. V. 29. P. 2996-2998.

90. Низамов И.С., Попович Я.Е., Низамов И.Д., Габдуллина Г.Т., Черкасов Р.А. Тиофосфорилирование олефинов промышленной фракции С.б-С]8 бисдитиофосфоновыми кислотами // Журн. орг. химии. 2007. Т. 43, № 12. С. 1866-1867.

91. Низамов И.С., Попович Я.Е., Низамов И.Д., Альфонсов В.А., Черкасов Р.А. О реакции 0,0-диэтилдитиофосфорной кислоты с 1-гексадеценом. Катализ хлоридом цинка // Журн. общ. химии. 2008. Т. 78, № 6. С. 1051-1052.

92. Hopkins T.R., Vogel P.W. Aromatic phosphinic acids and derivatives. II. Direct esterification of diphenylphosphinodithioic acid // J. Amer. Chem. Soc. 1956. V. 78, N 17. P. 4447-4450.

93. Scott C.B. Preparation of unsymmetrical trialkyltetrathio-ortho-phosphates // Pat. 2820049 USA; РЖХим. 1959. 83179П.

94. Scott C.B. Preparation of unsymmetrical trialkyltetrathio-ortho-phosphates // Pat. 2769831 USA; Chem. Abstr. 1957. V. 51. 7401.

95. Scott C.B., Menefee A., Alford D.O. Synthesis of unsymmetrical trialkyl phosphorotetrathioates // J. Org. Chem. 1957. V. 22, N 7. P. 789-791.

96. Davy H.A. Direct conversion!of carboxylic acids into dithioesters // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. N 8. P. 457-458.

97. Землянский Н.И., Климовская JT.K., Галибей В.И., Драч Б.С., Муравьев И.В., Туркевич В.В. Синтез некоторых производных эфиров 0,0'-диал-килдитиофосфорных кислот и их ИК-спектры // Журн. общ. химии. 1962. Т. 32, № 12. С. 4066-4069.

98. Oswald A.A., Griesbaum К., Hudson В.Е. Organic sulfur compounds. IX. Addition of diethyldithiophosphoric acids to dienes // J. Org. Chem. 1963. V. 28; N5. P. 1262-1268.

99. Kolodiazhnyi O.I. Asymmetric synthesis of organophosphorus compounds // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. V. 9. P. 1279-1332.

100. Племенков B.B. Химия изопреноидов. Изд-во Алтайского ун-та, Барнаул, 2007. 322 е.

101. Племенков В.В. Введение в химию природных соединений. Изд-во Казанского ун-та. Казань, 2001. 376 с.I

102. Альфонсов В.А., Гарифзянова Г.Г., Димухаметов М.Н., Бредихин А.А. P4Sio новый ахиральный реагент для определения энантиомерного состава хиральных спиртов // Журн. общ. химии. 1998. Т. 68, № 3. С. 517.

103. Feringa B.L. 3IP N.M.R. Nonequivalence of diastereoisomeric 0,0-dialkyl phosphorodithioates // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. N 9. P. 695696.

104. Perlikowska W., Gouygou M., Mikolajczyk M., Daran J.-C. Enantiomerically pure disulfides: key compounds in the kinetic resolution of chiral P1"derivatives with stereogenic phosphorus // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. V. 15. P. 3519-3529.

105. Мельников H.H. Химия и технология пестицидов. Химия. М., 1974. 768 с.

106. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Пылова Т.Н. Химические средства защиты растений. Химия. М., 1980. 287.

107. Мельников Н.Н., Новожилов К.В., Белан С.Р., Пылова Т. Н. Справочник по пестицидам. Химия. М., 1985. 352 с.

108. Мельников Н. Н. Пестициды (Химия, технология и применение). Химия. М., 1987. 712 с.

109. Мельников Н. Н., Новожилов К. В., Белан С. Р. Пестициды и регуляторы роста растений. Химия, М., 1995. 576 с.

110. Низамов И.С. Органические соединения четырехкоординированного атома фосфора. Изд-во ТГГПУ. Казань, 2010. 205 с.

111. Aldrich. Cataloc Handbook of fine chemicals. Milwaukee, USA, 1994-1995. P. 933, 1016.

112. Crutchfield M.M., Dungan C.H., Letcher J.H., Mark V., Van Wazer J.R.31

113. Topics in phosphorus chemistry. P Nuclear magnetic resonance // Eds. by M. Grayson, E.J. Griffith. Interscience publishers, a division of John Wiley and Sons, New York, London, Sidney: 1967. V. 5. 492 p.

114. Шагидуллин P.P., Чернова A.B., Виноградова B.C., Мухаметов Ф.С. Атлас ИК-спектров фосфорорганических соединений (интерпретированные спектрограммы). Наука. М., 1984. 336 с.

115. Barlett J.H., Rudel H.W., Cyphers Е.В. Insecticidal compositions containing esters of diethyl dithiophosphoric acids // Pat. USA 2611728 (1952). Chem. Abstr. 1953. V. 47, N 5. 2930a.

116. Augustine, F.B. Esters of dithiophosphoric acids and terpenes // Pat. US2665295 (1954). Chem. Abstr. 1954. V. 48, N 21. 12807f.

117. Никитина JI.E. Синтез серосодержащих монотерпеноидов // Дисс. .докт. хим. наук. Казань, 2001. С. 330.

118. Никитина Л.Е., Старцева В.А., Вакуленко И.А., Племенков В.В. Синтез высокофункциональных терпеноидов из монотерпенов и N-(2-меркаптопропионил)глицина // Журн. общ. химии. 2002. Т. 72, № 6. С. 1041-1042.

119. Сиразиева Е.В, Старцева В.А., Никитина Л.Е., Племенков В.В., Клочков В.В., Хайрутдинов Б.И. Каталитическое электрофильное присоединение тиолов к (-)-карвону // Хим. прир. соед.2004. Т.5. С. 393.

120. Моргунова В.А., Никитина Л.Е., Племенков В.В., Чугунов В.В., Фазлыева М.Г. Каталитическое электрофильное присоединение тиолов к (±)лимонену // Журн. орг. химии. 2000. Т. 36, № 4. С. 512-514.

121. Шкуро O.A. Синтез серосодержащих производных терпенового ряда на основе камфена // Дисс. канд. хим. наук. Казань, 1996. 118 с.

122. Диева С.А. Синтез серосодержащих терпеноидов на основе бицик-лических монотерпенов // Дисс. канд. хим. наук. Казань, 2001. 126 с.

123. Сиразиева Е.В. Функционализация монотерпеноидов ментанового ряда серосодержащими реагентами // Дисс. . канд. хим. наук. Казань, 2006. 127 с.

124. Вакуленко И.А. Синтез биологически активных серосодержащих терпеноидов // Дисс. канд. хим. наук. Казань, 2008. 187 с.

125. Nikitina L.E., Startseva V.A., Shamov G.A., Vakulenko I.A., Plemenkov

126. V.Y. Regioselective anti-Markovnikov addition of thiols onto monoterpenes // 3 Recontres de Chim. Org. de Marseille. Book of abstracts. Marseille. France, 2004. P73.

127. Nizamov I.S., Sofronov A.V., Cherkasov R.A., Nikitina L.E. Dithiophospho-rylation of cyclic monoterpenes // Phosphorus, Sulfur, Silicon. 2008. V. 183, N2-3. P. 675-676.

128. Софронов A.B., Низамов И.С., Альметкина Л.А., Никитина Л.Е., Фатыхова Д.Г., Зеленихин П.В., Ильинская О.Н:, Черкасов P.A. Дитиофосфаты монотерпеноидов. Синтез и биологическая активность // Журн. общ. химии. 2010. Т. 80, № 7. С.

129. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии / Под ред. Б.А. Ершова. Химия. Л., 1983. 272 с.

130. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. Пер. с англ. Мир. М., 1976. 541 с.

131. Софронов A.B., Низамов И.С., Альметкина Л.А., Никитина Л.Е., Фатыхова Д.Г., Зеленихин П:В., Ильинская O.H., Черкасов P.A. Дитиофосфаты монотерпеноидов. Синтез и биологическая активность // Журн. общ. химии. 2010. Т. 80, № 7. С.

132. PASS Inet электронный ресурс.: Режим доступа: http://l 95.178.207.233/PASS/

133. Ильинская; О.Н;, Маргулис А.Б. Краткосрочные тест-системы для определения генотоксичности. Методическое руководство Изд-во КГУ. 2005. С. 31.

134. Фонштейн Л.М. Абилев С.К., Бобринев Е.В. Методы первичного выявления генетической активности загрязнителей среды с помощью бактериальных тест-систем; Методические указания. М. 1985. С. 34

135. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. Медицина. М. 1971. С. 171-192.

136. Органикум. Практикум по органической химии. Мир. М. 1979. Т. 2. 442 с.

137. Препаративная органическая химия. Химия. М. 1964. 908 с.

138. Кормачев В.В., Кухтин В.А. Лабораторный практикум по химии фос-форорганических соединений. Изд-во. Чуваш, ун-т. Чебоксары. 1987. 84 с.

139. Кормачев В.В., Федоренко М.С. Препаративная химия фосфора. Изд-во ин-та технической химии УрО РАН. Пермь. 1992. 457 с.