Разработка методов синтеза новых хиральных полигетероатомных производных альфа-замещённых оксимов терпенового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Бизяев, Сергей Николаевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Новосибирск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2012
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ НОВОСИБИРСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. Н.Н. ВОРОЖЦОВА СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК
На правах рукописи
Бизяев Сергей Николаевич
РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ СИНТЕЗА НОВЫХ ХИРАЛЬНЫХ ПОЛИГЕТЕРОАТОМНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АЛЬФА-ЗАМЕЩЁННЫХ ОКСИМОВ ТЕРПЕНОВОГО РЯДА
Специальность 02.00.03 — органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук
2 О ДЕК 2012
Новосибирск 2012
005047594
005047594
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском Институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Ткачёв Алексей Васильевич
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор,
Юсубов Мехман Сулейман-оглы Заведующий кафедрой химии, Сибирский государственный медицинский университет г. Томск
кандидат химических наук, Полиенко Юлия Федоровна научный сотрудник, Новосибирский институт органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное
образовательное учреждение высшего профессионального образования Омский государственный университет им. Ф. М. Достоевского
Защита диссертации состоится 26 декабря 2012 г в 9 часов 30 минут на заседани диссертационного совета Д003.049.01 при Федеральном государственно бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии ш Н.Н.Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук по адрес 630090, Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, д. 9.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИОХ СО РАН.
Автореферат разослан АЗ ноября 2012 г.
Учёный секретарь диссертационного совета НИОХ СО РАН
доктор химических наук Р^) у® Петрова Тамара Давыдовна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Широкое распространение терпенов в природе и их лёгкая доступность позволяют рассчитывать на них как на удобные исходные вещества в органическом синтезе. Большинство терпенов присутствует в природных источниках в ввде одного из оптических изомеров, что вместе с существованием методов функционализации терпеновых углеводородов позволяет строить на их основе молекулы определённой конфигурации, которые могут использоваться как хиральные лиганды в реакциях асимметрического синтеза и как реагенты для определения энантиомерной чистоты. Кроме того, все производные терпенов - и азотсодержащие производные, прежде всего, - являются потенциально биологически активными веществами. Оптически активные диаминооксимы и хиральные циклические полиамины представляют интерес как хиральные лиганды для катализаторов асимметрического синтеза, для диагностики заболеваний тканей организма. Многие бис-а-аминооксимы являются сильными антиоксидантами. Возможность сшивания по оксимным группам в условиях межфазного катализа делает бис-а-аминооксимы перспективными для синтеза макроциклов. В настоящее время в связи с развитием супрамолекулярной химии множество химиков проявляет интерес к макроциклическим соединениям как к лигандам, селективно образующим прочные комплексы с ионами металлов, катализаторам межфазного переноса, сенсорам, моделям энзимов и многого другого. Циклические полиамины, имеющие в структуре молекулы терпеновые фрагменты, особенно притягательны благодаря своим природным предшественникам. Они интересны в плане приготовления оптически активных лигандов для катализаторов асимметрического синтеза и как вещества, специфически узнающие хиральные субстраты. Таким образом, разработка методов получения новых типов азотистых производных терпенов является актуальной задачей.
Цель работы - разработка новых вариантов синтеза бис-а-аминооксимов и диамино-диоксимов терпенового ряда, расширение ассортимента структурных фрагментов, дополнительно вводимых в молекулы оксимов терпенового рада, синтез макроцикли-ческих полиаминов на основе оксимов терпенов и исследование реакции макроциклизации на примере синтезированных бис-а-аминооксимов и диаминодиоксимов терпенового ряда.
Научная новизна и практическая ценность работы. Разработаны новые варианты синтеза бис-а-аминооксимов из нитрозохлоридов монотерпенов и а,со-диаминов и синтезирован широкий круг новых хиральных С2-симметричных бис-а-аминооксимов с линкерными группами на основе этилендиамина, 1,3-диаминопропана, а,а'-диами-но-л<-ксилола, диэтилентриамина и пиперазина. Разработан метод поэтапный сборки молекул несимметричных диаминодиоксимов путем последовательного введения в реакцию двух разных нитрозохлоридов и впервые синтезированы несимметричные диаминодиоксимы, содержащие в структуре молекулы два различных терпеновых
фрагмента (каран-пинан, каран-л-ментан, пинан-гс-ментан). Полученные диаминоди-оксимы и бис-а-амннооксимы исследованы как исходные вещества в процессах сборки макроциклов и разработаны методы синтеза новой группы хиральных полигетеро-атомных макроциклических соединений симметрии С2 и П2, содержащих в молекуле соответственно 2 и 4 монотерпеновых фрагмента. Многие из синтезированных соединений показали себя перспективными хиральными реагентами для координационной химии.
Апробация работы. Отдельные части работы докладывались на Интернациональной конференции по природным продуктам и физиологически активным соединениям :
("International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances", ICNPAS-98, 1998), на школе молодых ученых «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), на V Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), на III Евроазиатской конференции «Гетероциклы в органической и комбинаторной химии» (3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistiy", Novosibirsk, 2004), на IV Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006).
Публикации. Основное содержание работы изложено в 21 научной статье. Объём диссертации и её структура. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из Введения, Обзора литературы «Методы построения хиральных макроциклических соединений", Обсуждения результатов собственных исследований, Экспериментальной части, Выводов и Списка цитируемой литературы, включающего 97 наименований.
В качестве исходных соединений мы использовали доступные природные монотерпеновые соединения (+)-3-карен (1), а-пинен (2) и Д-(+)-лимонен (3).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ ДИАМИНООКСИМЫ И ДИАМИНОДИОКСИМЫ
Рисунок 1
(+)-3-карен 1
(-)-а-пинен (+)-а-пинен 2
К-(+)-лимонен 3
Мы разработали простой и эффективный метод синтеза ряда а-аминооксимов из ненасыщенных монотерпеновых углеводородов с использованием нитрозохлоридов в качестве ключевых промежуточных веществ, полученных по Схеме 1, и
з
демонстрируем примеры превращения доступных природных терпенов в новые хиральные полифункциональные азотистые производные.
Здесь и далее по тексту мы будем использовать следующие наименования для отдельных групп производных:
Рисунок 2
.N14
N4,
ОН
диаминомоноок сим
.N4
он
нм..
.ын
NN.
ОН
он
он
бис-а-аминооксим симметрия С2
диаминодиокси симметрия С-|
им
Диаминомонооксим - продукт алкилирования а,ш-диамина по одной из аминогрупп. Бис-а-аминооксим - производное симметрии С2, полученное путём алкилирования а,ю-диамина по обеим аминогрупп одинаковыми терпеновыми остатками. Диаминодиоксим - производное симметрии С\, полученное путём алкилирования а,ю-диамина по обеим аминогрупп разными терпеновыми остатками.
Синтезы а-дминооксимов
Оказалось, что алифатические и алициклические а,ю-диамины, такие как этилендиамин, 1,3-диаминопропан, пиперазин, гексаметилендиамин и диэтилентриамин, в реакциях с димерными терпеновьми нитрозохлоридами приводят к двум типам а-аминооксимов - продуктам алкилирования одной из концевых аминогрупп а,ю-диамина - аминомонооксимам - и продуктам алкилирования обеих концевых аминогрупп а,ш-диамина - бис-а-аминооксимам [1] (Схема 1).
СХЕМА 1
1/2
N4 Ж2 _
г—мн2
І-ІМ
он
N
ОН
80%
ОН 80%
11
Ґ^І -= NN ЫН2
ОН 80%
ОН 80%
N
ОН 80%
N
ОН 80%
СХЕМА 1 (ПРОДОЛЖЕНИЕ)
г і-рг2ш
• ^
І NN2 N
и І %
<ІннІі> он он
16
ЬІН2 N42
4 12 14 13
п
N42 МНа
15
г^ п по г4^ иСт
МН2 N42 ЫНа ЫН2 н ЫНг ЫН2 N82 Н—^
А
17
18
19
20
21
16
но он
34
40%
.....дч>*р-< Чуор^ ^о^
22
60%
л
НС?
23
40%
N N
но' ОН
24
50%
і'
. ^=
25
50%
ОН он "
25 60%
27
60%
А
N КІ
ОН ОН 28
50%
„мн ныц^.
А>Г
он он 30
60%
он он
31
40%
он он 32
30%
но
он
зз 60%
Также как и в случае простейших аминов [1], реакция нитрозохлоридов 3-карена и а-пинена со всеми а,ш-диаминами в каждом случае протекает стереоселективно с образованием единственного стереоизомера при сохранении конфигурации атома, у которого происходит замещение атома хлора на аминогруппу. Реакция нитрозохлорида лимонена с вторичными аминами также даёт единственный диастереомер, в то время как реакция с первичными аминами приводит к образованию пары диастереомеров в соотношении от 3:1 до 10:1, основной изомер из таких смесей можно выделить кристаллизацией. Во всех случаях наблюдается образованиме оксимов с ^-конфигурацией оксимной группы. Наилучшие выходы диаминодиоксимов даёт методика с диизопропилэтиламином в ацетонитриле.
Разработка метода выделения диаминомонооксимов открывает путь к синтезу несимметричных диаминодиоксимов типа 40, в структуру молекулы которых входит фрагменты двух разных терпеновых остатков (Схема 2).
СХЕМА 2
терпен 1
35
-"1—1
N0)2 нитрозохпорид 1
36
терпен 2 38
N0)2 нитрозохпорид 2
39
NN2
диаминомонооксим
*1"Г I
N
ОН
нКи,
ОН
"1*2
40
Согласно такой схеме нитрозохлорид 36, полученный из терпена 35, вводят в реакцию с избытком диамина и получают диаминомонооксим 37, который после выделения и очистки далее вводят в качестве аминного компонента в реакцию с нитрозохлоридом 39, полученным из другого терпена 38. Реакцию диамина 37 с нитрозхлоридом 39 можно проводить в различных растворителях, таких как диэтиловый эфир, метиловый спирт, этиловый спирт, тетрагидрофуран, ацетонитрил. С использованием описанного подхода осуществлен синтез разнообразных «смешанных» диаминодиоксимов 41-49 (Схема 3).
Строение диаминодиоксимов
Строение бис-а-аминооксимов и диаминооксимов, полученных из нитрозохлоридов лимонена, карена и пинена, доказано на основании анализа спектральных данных ЯМР 'Н и 13С полученных соединений, и подтверждено
данными рентгеноструктурного анализа комплексных соединении, синтезированных с использованием полученных аминооксимов в качестве лигандов.
СХЕМА 3
41
N4
N Ы^^ ОН ОН 50%
^орч
N N
42 ОН ОН 60%"
КУОХ^
..ын нг^.
44 НО
ОН 60%
N
N
N
43 ОН ОН 60%11
45 НО
он 60%
46 НО
ОН 40%
. ^ .
47
у у
он он
50%
48
. Гч =
= ,N4 НМ = N
он он ----11
. ^ =
60%
49
6н °н 60%
Сопоставление спектральных данных — значений химических сдвигов и констант спин-спинового взаимодействия (ССВ) '/с-н, 3^с-н, 2^н-н, 3-Лш и 4-/н.н, полученных в результате анализа одномерных спектров ЯМР *Н и 13С с учётом данных двумерных спектров ЯМР 'Н-'Н и 'Н—13С корреляций на прямых и дальних коснтантах ССВ, позволяет заключить следующее:
• во всех случаях наблюдается образованиме оксимов с ^-конфигурацией оксимной группы;
• в случае производных лимонена в основном продукте реализуется цис-расположение входящей аминогруппы в а-положении к оксиму и изопропенильного фрагмента;
• в производных 3-карена входящая аминогруппа занимает трансрасположение относительно гем-диметилциклопропанового фрагмента;
• в производных а-пинена входящая аминогруппа занимает цис-расположение по отношению к незамещённому мостиковому атому С-7.
Таким образом, терпеновое ядро и а-замещённый оксимный фрагмент во всех синтезированных аминооксимах имеют следующую конфигурацию:
Рисунок 3
Л"
N
I
ОН
производные Я-(+)-лимонена
И, = А1ку1 = Н, А1ку1
Химическое и пространственное строение синтезированных соединений подтверждается структурными исследованиями комплексных соединений1, полученных с использованием аминоокимов в качестве лигандов [2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11,12,13,14].
Пример комплекса, полученного из синтезированного триаминодиоксима:
Структура катиона [№ЬС1]+ комплексного соединения, полученного из триаминодиоксима 32 (по данным РСА) [15]
С(«а)
НИТРОЗОХДОРИДЫ ТЕРПЕНОВ КАК АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ ДЛЯ ДИЭТИЛМАЛОНОВОГО ЭФИРА И АЗОТИСТЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ
В целях разработки методов синтеза новых типов производных природных терпенов и создания новых хиральных полигетероатомных НО-центрированных лигандов, содержащих карбоксильные, гетероциклические и терпеновые фрагменты, мы изучили варианты прямого алкилирования нитрозохлоридами терпенов азотистых гетероциклов и СН кислот.
нитрозохлориды в реакциях с сн-активными реагентами
Синтез диэтилмалонатных производных монотерпеновых оксимов
Оказалось, что в реакциях терпеновых нитрозохлоридов со многими СН-активными соедиениями и их синтетическими аналогами С-алкилирования не наблюдается. В ходе перебора различных реагентов выяснилось, что хорошие результаты могут быть получены в определённых условиях при использовании диэтилмалонатов а качестве С-Н кислоты. При использовавнии метанола, диметилформамида, диэтилового эфира или бензола в качестве растворителя, а триэтиламина, бикарбоната натрия или карбоната калия основным продуктом реакции является нежелательный оксим 2-кареи-4-она, хотя при проведении реакции
Комплексные соединений синтезированы и изучены в Институте неорганической химии им. А.В.Николаева СО РАН под руководством д.х.н., проф. С.В.Ларионова .
в диэтиловом эфире при использовании карбоната калия в качестве основания было отмечено появление целевого продукта с выходом до 8%.
Наилучшие результаты достигнуты при использовании в качестве основания безводный карбонат калия и проведении реакции в отсутствии дополнительного растворителя при большом избытке диэтилмалоната (53), который одновременно использовался и как реагент, и как растворитель. При таком варианте проведения реакции были достигнуты хорошие выходы (до 90%) целевых продуктов алкилирования (Схема 4) [16].
СХЕМА 4
14
L>ci о
О С1І
У
13
53
К2СОз
Установление строения а-малонатоксимов
Строение полученных соединений доказано методами молекулярной спектроскопии (масс-спектрометрия, ИК- и ЯМР-спектроскопия), данными элементного анализа и рентгеноструктурным анализом.
В масс-спектрах а-(2-диэтилмалонат)-замещеных оксимов 50-52 наблюдался пик молекулярного иона состава C17H27NO5, что соответствует сумме остатка диэтилмалоната, остатка терпенового фрагмента и оксимной группы. В ИК-спектрах соединений 50-52 обнаруживаются полосы колебаний сложноэфирных групп и оксимной группы.
Таким образом, полученные новые производные 50-52 принадлежат к тем же самым конфигурационным рядам соединений, образующихся из нитрозохлоридов терпенов в результате реакции отщепления-присоединения. Подтверждением такому выводу служит результат рентгеноструктурного исследования малонатного производного пинанового ряда - соединения 51:
Пространственное строение молекулы малонатного производного пинена 51 по данным монокристальной дифрактометрии2.
Как видно из приведенного выше рисунка, в молекуле соединения 51 реализуется транс-расположение диэтилмалонатного заместителя при атоме С-2 по отношению к гем-диметильному фрагменту, как и в других 2-замещённых производных пинокамфона, полученных по реакции замещения хлора в нитрозохлориде а-пинена.
Реакции нитрозохлорндов терпенов с ароматическими азотистыми гетероциклами
Перспективность а-замещенных оксимов как синтонов при построении сложных хиральных полициклических ансамблей стимулирует дальнейшее изучение химии нитрозохлоидов и разработки синтетических методов введения различных заместителей в а-положение к оксимной группе с использованием нитрозохлоррдов как удобных промежуточных высоко реакционноспособных соединений. С целью расширения синтетических возможностей нитрозохлорндов мы изучили взаимодействием нитрозохлорндов 3-карена, лимонена и а-пинена с простейшими азагетроциклами (имидазолом, бензотриазолом, индолом) [17].
Реакция с имидазолом. Для получения имидазольных производных реакцию нитрозохлорида с имидазолом следует проводить в метанольном растворе ЫаОН при +30 °С, используя эквимольное количество щёлочи, что обеспечивает образование а-(1Я-имидазол-1-ил)-замещённых производных с хорошими выходами (Схема 5).
Выходы полученных соединений в реакции с имидазолом колеблются от 30 до 50%. При использовании литиевых солей и тетрагидрофурана как растворителя можно увеличить выходы до 80%.
2 Реитгеноструктурное исследование выполнено Ю.В.Гатиловым, результаты эксперимента приведены в работе [16].
СХЕМА 5
г
14
Н і О
І-СІ о
А*
н
О СІЇ
57
хСр
№ОН - МеОН +30 °С
А
N 50% 54 ОН
У
55
N 40% ОН
= ^
V.
^ 30% 56 ОН
Реакция с бензотриазолом. Если реакцию нитрозохлоридов терпенов с бензотриазолом (62) проводить так же, как и реакцию с имидазолом, то выходы производных бензотриазола не превышают 1-3%. Однако если реакцию проводить в метаноле при +35 °С в присутствии безводного Гу^(С104)2, а в качестве основания использовать К2СОэ, то удаётся достичь удовлетворительных выходов целевых а-(1Я-бензоМ[1,2,3]триазол-1-ил)-производных (Схема 6).
Примечательно, что в случае реакции с нитрозохдлридом пинена, наряду с «обычным» а-(1Я-бензо[й][1,2,3]триазол-1-ил)-производным 60 образуется также в небольшом количестве а-(2Я-бензо[й][1,2,3]триазол-2-ил)-производное 61.
СХЕМА 6
><1ах
>
62
■ £
хХ-1
47"
58
N
ОН
г\
ї^сі О
А«
¿ПГ~
о сіт
»■"■и
<
ЫаОН - МеОН Мд(сю4ь +35 °С
У
АХ 50 %
59
N
ОН
£
60 ОН 61 он
■ гР
Реакция с индолом. При реакции нитрозохлоридов монотерпенов с анионом индола в метанольном растворе не удалось выделить индивидуальных продуктов. Однако в среде простых эфиров при использовании магниевой соли индола в качестве реагента нами были выделены и охарактеризованы продукты присоединения терпенового карбоцикла по третьему положению индола.
Для получения а-(1Я-индол-3-ил)-замещенных оксимов в реакцию требуется вводить предварительно приготовленную соль индола (готовится из индола и Е1М£Вг) в эфирном растворе в инертной атмосфере. Характер реакции сильно меняется при изменении температуры в довольно узких пределах. Так, при +25+30°С наблюдается сильное осмоление, а выходы целевых продуктов не превышают 10%. При температуре +20+25 °С выходы чуть выше (10-20%), но реакционная смесь значительно осмоляется. Оптимальные выходы достигаются при проведении реакции при +15 °С (Схема 7).
В случае реакции нитрозохлорида лимонена образуется два стереоизомерных продукта. Основной продукт реакции - соединение 64 - имеет такую же конфигурацию асимметрического атома С-1, как и соответствующие а-диэтилмалонатное производное и сс-аминооксимы, образующиеся из нитрозохлорида и вторичных аминов. Минорный продукт — соединение 65 - имеет обращенную конфигурацию асимметрического атома С-1.
Установление строения замещеных гстероцнклов
Все гетероциклические производные монотерпенов - бесцветные кристаллические вещества - выделены в аналитическом виде и охарактеризованы
СХЕМА 7
У
V, вб он
требуемым набором физико-химических данных, а структура молекул полученных веществ установлена в результате анализа спектральных данных.
Химический сдвиг сигнала Н4 в производных 55, 59 и 64 (8Н 2.09-2.22 м.д.) мало отличается от химического сдвига этого сигнала в соответствующих аминооксимах (8я 2.08-2.09 м.д). Сигнал аксиального атома водорода рго-Я-Н3 имеет химический сдвиг Ън 1.24-1.66 м.д., что значительно меньше, чем в соответствующих аминооксимах (5# 1.99-2.06 м.д). Такой сдвиг в сильное поле может быть объяснён анизотропным влияние гетероциклического фрагмента, который при ^ас-расположении относительно атома рго-Й-Н3 занимает аксиальное положение и обеспечивает сильнопольный сдвиг за счёт анизотропии магнитной восприимчивости ароматического фрагмента:
С V
производное (+)-лимонена 64
производное (+)-лимонена 65
Пространственное строение синтезированных гетероциклических производных - а-замещённых оксимов ряда лимонена на примере индольных производных (геометрия молекулярных моделей уточнена полуэмпирическими квантово-химическими расчётами методом РМЗ).
Стереоизомер 65 диагностируется по аномальному химическому сдвигу аксиального атома рго-Я-Н6: в случае «обычных» производных лимонена с Я-конфигурацией атома С-1 положение сигнала атома рго-Я-Н6 мало меняется в зависимоти от природы входящей группы у атома С-1 (5# 1.78-1.98 м.д. для соединений 55, 59 и 64), в случае «аномального» изомера с Б-конфигурацией атома С-1 химический сдвиг сигнала атома рго-ІЇ-Н6 увеличивается до 6Я 2.41 м.д., что обусловлено дезэкранирующим влиянием арильной группы при атоме С-1 (см. Рисунок 2).
Во всех синтезированных производных оксимная группа имеет Е-конфигурацию, на что указывает химический сдвиг атома углерода метиленовой группы в а-положении к оксиму: во всех полученных гетероциклических производных сдвиг этого атома всего на 0.5-1 м.д. отличается от химических сдвигов для соответствующих по структуре терпенового остатка аминооксимов. В случае образования продуктов с 2-конфигурацией оксимной группы следовало бы ожидать существенных отклонений (на 4—8 м.д.) этих значений.
Синтезы макроциклических соединений
Обсумедение особенностей синтеза и механиза превращений
Мы получали макроциклические соединения в условиях межфазного катализа. Двухфазная система состояла из 50%-ной водной щёлочи и смеси бензола с хлористым метиленом. В качестве катализатора межфазного переноса использовали четвертичные аммониевы соли - хлорид бензилтриэтиламмония, гидроксид тетрабутиламмония, сульфат тетрабутиламмония.
При проведении реакции с эквимолярными количествами гидроксида тетрабутиламмония в реакционной смеси не отмечается образование плотной эмульсии. По всей вероятности, оксиматы исходных соединений находятся в полностью растворённом состоянии в органической фазе, а в качестве противоиона выступает тетрабутиламмоний.
Таким образом, есть все основания полагать, что все дальнейшие стадии образования продуктов происходят в органической фазе. Замещение первого атома галогена в дигалогениде под действием оксимат-аниона протекает по механизму 8К2. Образующийся при этом моногалогенид типа А оказывается неустойчивым в условиях реакции и, не накапливаясь в заметном количестве, подвергается дальнейшему замещению оставшегося атома хлора. Если замещение второго атома хлора под действием оксимат-аниона в продукте А, протекает внутримолекулярно, чему способствует большое разбавление, то образуется макроцикл симметрии Сг (из бис-а-аминооксимов) или макроцикл симметрии С, (из несимметричных диаминодиоксимов). Если замещение второго атома хлора в продукте А, протекает межмолекулярно, то из бис-а-аминооксимов образуются продукты типа В2 и далее -макроциклы симметрии В2. Продукты межмолекулярной сшивки несимметричных производных - диаминодиоксимов не исследовались, так как в этих случаях должны получаться пары структурно изомерных соединений типа в2 (за счёт двух вариантов сшивки - «голова к хвосту» и «голова к голове»), и далее - пары соответствующих структурно изомерных макроциклов симметрии С2 (Схема 8).
Синтез макроциклов симметрии С2 и С1
Для большинства испытанных бис-а-аминооксимов и несимметричных диаминодиоксимов, приведённых в разделе 3.1, основным продуктом в реакции с дигалогенметаном в условиях межфазного катализа в системе водная щёлочь - бензол является простейшее макроциклическое соединение, получающееся в результате внутримолекулярной сшивки продукта типа А, (см. схему 8).
Обращают на себя внимание очень хорошие (по меркам синтеза макроциклических соединений) выходы терпен-содержащих макроциклических соединений, которые для всех случаев составляют 25-40% кристаллического продукта (Схема 9).
СХЕМА 8
N N-04 n
СН2СІ2
-¿л
|д_он межиолекулярная сшивка
диаминодиоксим симметрия С, (Я, = 132)
ИгГ І I
N9 он
І I
с
^Т I I
он
I
n.
голова к хвосту симметрия Сі
В2
V-,
"голова к голове" симметрия С2 —
Г
X
I I Тк2
о
о>
симметрия С2
с _>
симметрия Сг
макроцикл II
Специфическим образом в условиях сшивок оксимных групп хлористым метиленом ведут себя бис-а-аминооксимы — производные пиперазина 22, 23 и 24, при макроциклизации которых не образуется даже следов макроциклов симметрии С2
(макроциклы типа I на схеме 8), а продуктами реакции являются макроциклические производные симметрии (макроциклы типа II на схеме 8).
Синтез макроциклов симметрии 02
Производные с пиперазиновой линекрной группой. Как уже упоминалось выше, бис-а-аминоокимы - производные пиперазина - в реакциях макроциклизации гладко приводят к необычным продуктам - макроциклическим соединениям симметрии 02 (Схема 10).
СХЕМА 10
77
(выход 30%)
О (выход 30%)
но он
22
о-ксилол-СН2С12 50% Ыа0Н-Н20 п-В1цЫ*0Н-
СН2С12
ША1203
п-Ви4№+ОН-
>-ОЧ>ЧХ
N/
О О
) < 79 о' о (выход 60%)
N.
к^орч
ОН
80
он (выход 80%)
кЗчОт^ч
Промежуточный продукт типа В2 на пути образования Д>-симметричных макроциклов (см. Схему 8) удалось зафиксировать только в случае реакции производного лимонена 22. Препаративно такой продукт (соединение 80 на Схеме 10) удаётся получить также при межфазном катализе, с использованием в качестве основания безводного фтористого калия, нанесённого на окись алюминия.
Производные с этилендиаминовой линекрной группой. Выделение и установление строения £>2-симметричных макроциклов с пиперазиновым линкером открывает возможности поиска путей селективного синтеза £>2-симметричных макроциклов с другими линкерными группами.
При детальном исследовании макроциклизации простейшего бис-а-аминооксима 34 выяснено, что наряду с уже описанным С2-симметричным макроциклом 81 образуется небольшая примесь ¿)2-симметричного производного 82 (Схема 11)
СХЕМА 11
гл .
ХІ
ГЛ :
ЫН НМ
Х><
СбНв-СНгСІг 50% Ыа0Н-Н20 п-ВщЫ'ОН-
ХІГІЬ<
о^о 81 (выход 21%)
«■■А
N N
ОН ОН
34
К
\ г/
<°
Оч О
/ ны-
"7' "
82 (выход 19%)
Однако, если использовать гидроксид тетрабутиламмония в качестве катализатора межфазового переноса, а соотношение катализатор-бис-а-аминооксим довести до 1:3, то два макроцикла 81 и 82 образуются в соотношении 1:1. При дальнейшем увеличении количества катализатора (соотношение катализатор-бис-а-аминооксим 1:2) выход макроциклов падает за счёт образования значительного количества олигомерных продутое.
Сшивка бис-а-аминооксимов, содержащих линкерную группу из 1,3-диаминопропана и диэтилентриамина, даёт только «обычные» продукты макроциклизации (макроциклические соединения симметрии С2, см. Схему 8), а макроциклы симметрии Д> обнаружить не удаётся (контроль - жидкостная хромато-масс-спектрометрия) ни при каких соотношениях субстрат-катализатор.
По схеме 11 образуется смесь двух макроциклов 81 и 82, и требуется применение трудоёмкой процедуры хроматографического разделения двух похожих по физико-химическим свойствам веществ. Поэтому мы разработали вариант селективного синтеза ¿^-симметричного макроцикла 82 (Схема 12), заключающийся во внутримолекулярной сшивке оксимных групп промежуточного продукта типа В2 (см. Схему 8) в условиях большого разбавления.
СХЕМА 12
83
СвН6-СН2С12 (100:1) 50% ИаОН-НзО п-ВіцЬҐОН-
82 (выход 40%)
Исходный продукт такого типа - соединение 83 может быть получено принципиально двумя разными путями. Первый путь включает темплатный синтез с использованием комплекса №2+ (Схема 13). Второй путь состоит в поэтапной сборке с использованием разных производных, содержащих карановый углеродный скелет (Схема 14).
СХЕМА 13
■КХТ'Хук
он он 34
N¡012
хсі:хЬ<
N N ¿.„¿9
84
ДМСО-СН2Вг2-№ОН
83 (выход 38%)
Н,5
ХЙСЬх
0 ое Ъ сР
1 I
Ж ^
><актх
85
Мы использовали это обстоятельство для осуществления темплатного синтеза: бис-а-аминооксим 34 сначала превращали в комплекс 84, который далее вводили в реакцию с бромистым метиленом и получали никелевый комплекс продукта сшивки по оксимным группам, который предположительно имеет структуру 85. Примечательно, что в этих условиях образования макроциклов не происходит, и реакция останавливается на стадии образования продукта сшивки исходного аминооксима 34 по одной паре оксимных групп. Продукт сшивки 85 образует очень прочный комплекс с ионами М2+, однако при длительном выдерживании продуктов реакции с избытком Н28 удаётся выделить целевое соединение с удовлетворительным выходом.
Второй вариант синтеза соединений 83 заключается в поэтапной сборке, показанной на Схеме 14. Согласно этой схеме, две молекулы диаминомонооксима 8 сшивают метиленовым мостиком по оксимным группам. Получающийся при этом тетраамин 86 без выделения и очистки вводят в реакцию с нитрозохлоридом 12, что обеспечивает алкилирование двух концевых первичных аминогрупп соединеия 86 и образование целевого продукта 83.
Строение новых макроциклических соединений
Задача установления строения макроциклических соединений и полупродуктов при их синтезе состоит в (1) доказательстве образования метиленового мостика, образующегося между оксимными фрагментами, (2) анализ на присутствие/отсутствие оксимных гидроксилов, (3) установлении молекулярного веса получающихся соединений.
Образование метиленового мостика легко обнаруживается по спектрам ЯМР, поскольку резонансные сигналы фрагмента -0-СН2-0- имеют характерные форму и положение в спектре. Так, в спектрах ЯМР 13С атом углерода мостиковой метиленовой группы имеет химический сдвиг в диапазоне 93-100 м.д., а сигналы соответствующих атомов водорода в спектрах ЯМР 'Н обнаруживаются при 5.2-5.7 м.д., причём для С2 и />2-симметичных производных атомы водорода метиленовой группы проявляются в виде синглета (поворотная ось С2 проходит через атом
СХЕМА 15
86
83 (выход 19%)
углерода мостиковой метиленовой группы, поэтому присоединённые атомы водорода оказываются гомотопными), а для С,-симметичных макроциклических соединений сигналы этих атомов проявляются в виде АВ-системы с 2./АВ = |б+7! Гц (атомы водорода мостиковой метиленовой группы являются диастареотопными).
Присутствие/отсутствие оксимных гидроксилов легко определяется по ИК-спектру (присутствие/отсутствие полос колебаний уо н в области 3500-3600 см"1) и по спектрам ЯМР !Н (присутствие/отсутствие сигнала оксимного протона в диапазоне 9-11 м.д.).
Определение молекулярного веса синтезированных соединений имеет решающее значение, поскольку пары родственных С2 и £>2-симметричных производных (например, пара соединений 81 и 82 на Схеме 11) имеют одинаковые наборы функциональных групп и одинаковое соотношение элементов в молекуле, что приводит к молекулярным спектрам очень схожего вида. Молекулярную массу бис-а-аминооксимов, диаминодиоксимов, диаминомонооксимов и простейших С, и С2-симметричных макроциклов опеределяли по масс-спектрам высокого разрешения в условиях электронного удара. Молекулярную массу сшитых по оксимным группам производным определяли по результатам обратной эбулиоскопии (парофазной осмометрии) или по данным масс-спектрометрии высокого разрешения в условиях химичексой ионизации.
Химическое и пространственное строение синтезированных соединений подтверждается рентгеноструктурным анализом (РСА) комплексных соединений, полученных с использованием некоторых макроциклов в качестве лигандов [18, 19, 20]3. Пример структуры комплекса с новым макроциклическим лигандом:
оД < I ..
Структура комплексного катиона [СоЬ(Ы03)]+ (по данным РСА), полученного из макроцикла 70 [21]
„ -і.
Строение двух соединений, содержащих по 4 терпеновых фрагмента, также подтверждено данными рентегноструктурных экспериментов4 (Рис. 5 и Рис. 6).
3 Комплексные соединений синтезированы и изучены в Институте неорганической химии им. А.В.Николаева СО РАН под руководством д.х.н., проф. С.В.Ларионова.
4 Ренггеноструктурное исследование выполнено Ю.В.Гатиловым (НИОХ СО РАН).
Рисунок 5. Пространственное строение молекулы макроциклического соединения 82 симметрии 02, содержащего 4 карановых фрагмента, две пиперазиновых линкерных группы и две мостиковых метиленовых группы, по данным монокристальной дифрактометрии (показаны только неводородные атомы).
С62
Рисунок 6. Пространственное строение молекулы соединения 80, содержащего 4 лимоненовых фрагмента, две пиперазиновых линкерных группы и одну мостиковую метиленовую группу, по данным монокристальной дифрактометрии (показаны только неводородные атомы).
Выводы.
1. Изучены реакции нитрозохлоридов монотерпенов (3-карена, а-пинена и лимонена) с диэтилмалонатом и простейшими азотистыми гетероциклами и разработаны методы получения новых групп хиральных реагентов — <х-(2-диэтилмало-нат)-, а-(1Я-имидазол-1-ил)-, а-(1Я-бензо[аГ][1,2,3]триазол-1-ил)- и а-(1Я-индол-3-ил)-замещенных оксимов каран-4-она, пинан-3-она и я-мент-7-ен-2-она.
2. Отработаны новые вараинты синтеза бис-а-аминооксимов из нитрозохлоридов 3-карена, а-пинена, лимонена и а,со-диаминов и синтезирован широкий круг новых хиральных Сг-симметрнчных бис-а-аминооксимов с линкерными группами на основе этилендиамина, 1,3-диаминопропана, а,а'-диамино-л<-ксилола, диэтилен-триамина и пиперазина.
3. Разработан поэтапный метод сборки несимметричных диаминодиоксимов путем последовательного введения в реакцию двух разных нитрозохлоридов и впервые синтезированы несимметричные диаминодиоксимы, содержащие в стурктуре молекулы два различных терпеновых фрагмента (каран-пинан, каран-п-ментан, пинан-я-ментан).
4. Полученные диаминодиоксимы и бис-а-аминооксимы исследованы как исходные вещества в процессах сборки макроциклов и разработаны методы синтеза новой группы хиральных полигетероатомных макроциклических соединений симметрии С2 и D2, содрежащих в молекуле соответственно 2 и 4 монотерпеновых фрагмента.
5. Химическое строение и стереохимическая конфигурация молекул всех синтезированных соединений доказана с использованием комплекса микроаналитических (элементный анализ методом сжигания, парофазная осмометрия, термогравиметрия) и спектральных методов (ИК- и УФ-спектроскопия, ЯМР, MC, РСА) и поляриметрических измерений. Многие из синтезированных соединений показали себя перспективными хиральными реагентами для координационной химии, что подстверждается синтетической практикой Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН, где они на протяжении ряда лет успешно изучаются в качестве полидентантных лигандов в комплексах с переходными металлами.
Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:
1 Петухов П.А., Бизяев С.Н., Ткачев A.B.. Синтез а-аминооксимов и бис-а-аминооксимов из монотерпеновых углеводородов 3-карена и а-пинена и а,ю-диаминов. Известия . Академии Наук, серия химическая.-2001.-№ 1.-С. 2013-2018.
Ларионов C.B., Савельева З.А., Глинская JI.A., Клевцова Р.Ф., Икорский В.Н., Бизяев С.Н., Ткачев A.B.. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура комплекса [CuLC1]2[CuC14] (L-оптически активный терпеновый (£)-оксим (15,35,ЗЛ)-3-[Ы-(3-аминопропил)амино]-4-каранона) // Журнал неорганической химии. - 2005. - Т.50, № 5. - С. 786-789.
Ларионов C.B., Мячина Л.И., Глинская Л.А., Клевцова Р.Ф., Шелудякова Л.А., Ткачев A.B.,. Бизяев С.Н. Синтез, строение и свойства координационных соединений никеля(Н) и кобальта(Н) с оптически активным диаминодиоксимом (H2L) - производным 3-карена. Молекулярные и кристаллические структуры комплексов [Ni(H2L)(N03)]N03 и [Ni(HL)]C104-H20 // Координационная химия. -2003. -Т. 29, № 11. - С. 857-866.
Ларионов C.B., Мячина Л.И., Савельева З.А., Глинская Л.А., Клевцова Р.Ф., Шелудякова Л.А., Ткачев A.B., Бизяев С.Н.. Синтез и структура оптически активных соединений [Ni(HLl)]NOj и [Ni(HL2)]N03-H20, содержащих лиганды-анионы диаминодиоксимов Н21Л и HJL2 - производных а-пинена и (+)-3-карена // Координационная химия. - 2004. - Т. 30, № 12. - С. 888-896.
Ларионов C.B., Мячина Л.И., Шелудякова Л.А., Богуславский Е.Г., Ткачев A.B., Бизяев С.Н.. Синтез и строение комплексов меди(Н) с диаминодиоксимом (H2L)-производным монотерпеноида (+)-3-карена // Координационная химия. - 2004. -Т. 30, №12.-С. 897-901.
Ларионов С. В., Ткачев А. В., Мячина Л. И., Савельева 3. А., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Агафонцев А. М., Бизяев С. Н.. Синтез двухъядерных комплексов PdCl2 с хиральным мета-а, а'-диаминоксилодциоксимами H2L1, H2L2, H2L3 - производными терпенов (+)-3-карена, (Я)-(+)-лимонена и (S)-(-)-a-пинена. Кристаллическая структура [Pd2(H2Ll)Cl„] // Координационная химия. -2009. - Т. 35, № 4. - С. 291-300.
Савельева З.А., Бизяев С.Н., Глинская Л.А., Клевцова Р.Ф., Ткачев A.B., Ларионов C.B.. Синтез, структура и свойства комплексов никеля(П) с оптически активными бис(ментановым), пинано-пара-ментановым этилендиаминоокси-мами и пинано-пара-ментановым, бис(пинановым) пропилендиаминодиокси-мами // Координационная химия. - 2006. - Т. 32, № 10. - С. 754-763.
Ларионов C.B., Ткачев A.B., Савельева З.А., Мячина Л.И., Глинская Л.А., Клевцова Р.Ф., Бизяев С.Н.. Синтез, строение и свойства координационных соединений кобальта(Ш) с оптически активными бис(ментановым), пинано-пара-ментановым, карано-пара-ментановым и бис-(карановым) пропилендиаминоди-оксимами // Координационная химия. - 2006. - Т. 32, № 4. - С. 261-272.
9 Савельева З.А., Клевцова Р.Ф., Глинская JI.A., Икорский В.Н., Бизяев С.Н., Ткачев A.B., Ларионов C.B.. Синтез и строение соединений [Cu(H2L)](N03)2 и [Cu(H2L)C1]2[CuCI2]C1-0.5I 120, где H2L - хиральный бис(ментановый) пропилен-диаминодиоким // Координационная химия. - 2006. - Т. 32, № 11. - С. 816-822.
10 Савельева З.А., Ткачев A.B., Глинская JI.A., Бизяев С.Н., Клевцова Р.Ф., Ларионов C.B.. Синтез двухъядерных комплексов PdCl2 с хиральным этилен-диаминодиоксимом (H2L1), пиперазинодиоксимом (H2L2) и пропиленди-аминодиоксимом (Н2ЬЗ), производными природного монотерпеноида (R )-(+)-лимонена // Кристаллические структуры [Pd2(H2Ll)Cl4] и [Pd2(H2L2)CL,] // Координационная химия. - 2009. - Т. 35, № 2. - С. 130-137.
11 Ларионов C.B., Савельева З.А., Глинская Л.А., Клевцова Р.Ф., Шелудякова Л.А., Бизяев С.Н., Ткачев A.B.. Синтез и структура комплексов меди(П) с хиральными этилендиаминодиоксимом и пропилендиаминодиоксимом - производными монотерпеноида а-пинена // Координационная химия. - 2006. - Т. 32, № 5. - С. 365373.
12 Кокина Т. Е., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Богуславский Е. Г., Шелудякова Л. А., Бизяев С. Н., Ткачев А. В., Ларионов С. В.. Синтез и свойства комплексов Cu(II) с хиральным бис-{(Е)-[(18,4Я)-Д7,8-1-амино-2-пара-менталиден]амино-гидрокси}метаном (L) - производным природного терпеноида (Я)-(+)-лимонена. Кристаллическая структура сольвата [Си(Ь)(ц-С1)СиС13] х изо-PrOH //Координационная химия. - 2009. - Т. 35, № 3. - С. 202-211.
13 Кокина Т.Е., Мячина Л.И., Глинская Л.А., Ткачев A.B., Клевцова Р.Ф., Шелудякова Л.А., Бизяев С.Н., Агафонцев А.М., Горшков Н.Б., Ларионов C.B.. Синтез двухядерных соединений палладия(И) с хиральным этилендиоксимом (H2L) и бис-а-тиооксимом (H2L1) - производньми монотерпеноида (+)-3-карена кристаллические структуры Pd2(H2L)Cl4 и Pd2(H2L)Cl4-3CDCl3 // Координационная химия. - 2008. - Т. 34, № 2. - С. 120-132.
14 Ларионов C.B., Савельева З.А., Глинская Л.А., Клевцова Р.Ф., Бизяев С.Н., Ткачев A.B.. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура комплекса [Co(HL)C12] (H2L- оптически активный пинановый пропилендиаминодиоксим) // Журнал структурной химии. - 2005. - Т. 46, № 3. - С. 558-563.
15 Ларионов С. В., Мячина Л. И., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Бизяев С. Н., Ткачев А. В.. Синтез и структура комплекса [Ni(H2L)Cl]Cl, где H2L - хиральный пентадентатный азотсодержащий лиганд - производное природного терпеноида (+)-3-карена // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2007. - № 9. - С. 1708-1711.
16 Bizjaev S. N., Rybalova T. V., Gatilov Y. V., Tkachev A. V.. C-Alkylation of nitroso chlorides with diethyl malonate: the X-ray structure of diethyl (±)-(lR*,2S*,5R*)-2-{3(E)-hydroxyimino-2,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]hept-2-yl}malonate. // Mendeleev Communications.-2004.-Vol. 14,№ l.-Pp. 18-20.
17 Бизяев С. H., Ткачев А. В. Реакция нитрозохлоридов 3-карена, лимонена и (-пинена с имидазолом, бензотриазолом и индолом // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2012. - № 3. - С. 587-593.
18 Ларионов C.B., Мячина Л.И., Клевцова Р.Ф., Глинская Л.А., Шелудякова Л.А., Бизяев С.Н., Ткачев A.B.. Синтез и свойства комплексов никеля(11) и кобальта(П) с хиральным диоксатетраазамакроциклическим лигандом (L) на основе природного монотерпена (+)-3-карена. Кристаллическая структура комплекса [NiL](N03)2. // Журнал неорганической химии. - 2005. - Т.50, № 4. - С. 582-588.
19 Ларионов С. В., Мячина Л. И., Шелудякова Л. А., Богуславский Е. Г., Бизяев С. Н., Ткачев А. В.. Синтез и свойства координационных соединений меди(И) с хиральным диоксатетраазамакроциклическим лигандом на основе природного монотерпена (+)-3-карена // Журнал неорганической химии. - 2007. - Т. 52, № 1. -С. 47-50.
20 Ларионов C.B., Мячина Л.И., Клевцова Р.Ф., Глинская Л .А., Шелудякова ЛА., Бизяев С.Н., Ткачев A.B.. Синтез, структура и свойства координационного соединения [CoLC1]3[CoC14]C1, где L- первый хиральный диоксатетраазамак-роциклический лиганд на основе природного монотерпена (+)-3-карена // Доклады Академии Наук. - 2004. - Т. 397, № 2. - С. 214-218.
21 Ларионов C.B., Ткачев A.B., Мячина Л.И., Бизяев С.Н., Глинская Л.А., Клевцова Р.Ф.. Хиральный пентадентатный макроциклический лиганд (L) на основе природного монотерпена (-)-а-пинена и семикоординационное соединение [CoL(N03)]N03 // Доклады Академии Наук. - 2006. - Т. 411, № 2. - С. 198-203.
Формат бумаги 60*84 1/16. Объём 1 печ. л. Тираж 110 экз.
Отпечатано на ротапринте ФГБУН Новосибирского института органической им. Н. Н. Ворожцова СО РАН 630090, Новосибирск, 90, пр. академика Лаврентьева, 9
1. Введение.
2. Методы построения хиральных макроциклических соединений
Литературный обзор).
2.1. Лактамизация.
2.1.1. Реакции активированных сложных эфиров с аминами (Пептиды).
2.1.2. Реакция гидрокси- и аминоацилыюго включения.
2.1.3. Реакция диизоцианатов с диаминами.
2.1.4. Взаимодействие дихлордиангидридов с диаминами.
2.2. Нуклеофильное замещение в ароматическом ядре (биариловые эфиры).
2.3. Лактонизация.
2.3.1. Использование эффекта иона цезия.
2.3.2. Реакции с участием ониевых солей.
2.3.3. Реакция Мукоямы.
2.3.4. Катализ соединениями кобальта.
2.3.5. Реакция хлорангидридов кислот со спиртами.
2.4. Конденсации карбонильных соединений с диаминами на ионах металлов.
2.5. Получение краун-соединений.
2.6. Аллилэпоксиды.
2.7. Макроциклизация с помощью ЯСМ.
2.8. Фотоинициированная макроциклизация.
2.9. Синтезы макроциклов на основе терпеновых соединений.
Широкое распространение терпенов в природе и их лёгкая доступность позволяют рассчитывать иа них как на удобные исходные вещества в органическом синтезе. Большинство терпенов присутствует в природных источниках в виде одного из оптических изомеров, что вместе с существованием методов функционализации терпеновых углеводородов позволяет строить на их основе молекулы определённой конфигурации, которые могут использоваться как хиральные лиганды в реакциях асимметрического синтеза и как реагенты для определения энантиомерной чистоты. Кроме того, все производные терпенов - и азотсодержащие производные, прежде всего, - являются потенциально биологически активными веществами.
Оптически активные диаминооксимы и хиральные циклические полиамины представляют интерес как хиральные лиганды для катализаторов асимметрического синтеза, для диагностики заболеваний тканей организма. Многие бис-а-аминооксимы являются сильными антиоксидантами. Возможность сшивания по оксимным группам в условиях межфазного катализа делает бис-а-аминооксимы перспективными для синтеза макроциклов. В настоящее время в связи с развитием супрамолекулярной химии множество химиков проявляет интерес к макроциклическим соединениям как к лигандам, селективно образующим прочные комплексы с ионами металлов, катализаторам межфазного переноса, сенсорам, моделям энзимов и многого другого. Циклические полиамины, имеющие в структуре молекулы терпеновые фрагменты, особенно притягательны благодаря своим природным предшественникам. Они интересны в плане приготовления оптически активных лигандов для катализаторов асимметрического синтеза и как вещества, специфически узнающие хиральные субстраты.
Таким образом, разработка методов получения новых типов азотистых производных терпенов является актуальной задачей.
Целыо данной работы является разработка новых вариантов синтеза бис-а-аминооксимов и диаминодиоксимов терпенового ряда, расширение ассортимента структурных фрагментов, дополнительно вводимых в молекулы оксимов терпенового ряда, синтез макроциклических полиаминов на основе оксимов терпенов и исследование реакции макроциклизации на примере синтезированных бис-а-аминооксимов и диаминодиоксимов терпенового ряда.
Для достижения поставленных целей были решены следующие задачи. Изучены реакции нитрозохлоридов с диэтилмалонатом и простейшими азотистыми ароматическими гетероциклами и алифатическими диаминами. Подобраны условия для реакции нитрозохлоридов с диэтилмалонатом и выделены продукты С-алкилирования. Найдены условия для алкилирования нитрозохлоридами монотерпенов ароматических гетеро-циклов. Показано, что имидазол и бензотриазол алкилируются терпеновыми нитрозо-хлоридами по атому азота гетероцикла, в то время как индол подвергается С-алкилированию по положению С-3. В результате изучения пространственного строения полученных соединений установлено, что все основные продукты изученных превращений принадлежат к тем же стереохимическим рядам, что и детально исследованные ранее соответствующие а-аминооксимы. Исключение составляют минорные продукты некоторых реакций нитрозохлорида лимонена.
Показано, что реакция димерных нитрозохлоридов монотерпенов с избытками алифатических диаминов приводит к диаминомоноокимам, в то время как с двумя эквивалентами диамина нитрозохлориды дают бис-а-аминооксимы. Введение в реакционную массу дополнительных оснований, таких как карбонат натрия и диизопропилэ-тиламин, для связывания выделяющегося хлористого водорода позволяет использовать для получения бис-а-аминооксимов только один эквивалент диамина. Замена метилового спирта на безводный ацетонитрил позволяет повысить выход бис-а-аминооксимов за счет исключения побочной реакции образования метоксипроизводного и замедления другой побочной реакции - дегидрохлорирования с образованием а,р-непредельных оксимов. Усовершенствованная методика позволила ввести в реакцию с нитрозохлори-дами монотерпенов различные диаминомонооксимы и с хорошими выходами получить несимметричные диаминодиоксимы с разными терпеновыми фрагментами в составе молекулы.
Реакцией диаминодиоксимов и бис-а-аминооксимов с хлористым метиленом в условиях межфазного катализа получены тетрааза-, пентааза- и октаазамакроцикличе-ские соединения. Найдено, что бис-а-аминооксимы, содержащие пиперазиновый фрагмент, дают в условиях реакции макроциклы с двумя фрагментами бис-а-аминооксимов (реакция двух молекул бис-а-аминооксима с двумя молекулами дигалогенида; далее по тексту это «продукты макроциклизации по типу 2+2»), без примеси макроциклов с одним фрагментом бис-а-аминооксима (реакция одной молекулы бис-а-аминооксима с одной молекулой дигалогенида - «продукты макроциклизации по типу 1+1»), Обнаружено, что для непиперазиновых диаминодиоксимов также возможен значительный выход продуктов макроциклизации по типу 2+2: варьирование условий проведения макроциклизации позволяет получать продукты макроциклизаций «2+2» и «1+1» в разном соотношении. Разработаны два метода селективного синтеза макроциклов типа 2+2, в том числе темплатный метод с использованием комплексов N1 .
Полученные результаты показывают, что нитрозохлоридьг циклических монотер-пеноидов могут служить удобным исходным материалом для синтеза разнообразных оптически активных а-замещенных оксимов - перспективных хиральных лигандов для координационной химии. Полученные в работе соединения нашли применение в синтетической практике Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН, где они изучаются в качестве полидентантпых лигандов в комплексах переходных металлов.
Все вновь полученные соединения охарактеризованы необходимым набором физико-химических (температуры плавления или разложения, удельное вращение, элементный анализ, данные по измерению молекулярного веса) и спектральных данных (спектры ЯМР 'II и 13С, включая двумерные корреляционные спектры 'Н-'Н и 'Н-13С, масс-спектры электронного удара, ИК-спектры и электронные спектры поглощения). Для ряда соединений строение молекул доказано методом рентгеноструктурного анализа. Для большого числа синтезированных полигетероатомных соединений сотрудниками Института неорганической химии им. А.В.Николаева СО РАН под руководством д.х.н., профессора С.В.Ларионова получены и охарактеризованы комплексы переходных металлов, для большинства из которых структуры решены методом РСА, что, помимо всего прочего, позволило доказать строение синтезированных нами производных, входящих в состав комплексных соединений в качестве полидентантпых лигандов.
Автор выражает благодарность научному руководителю - д.х.н., профессору Ткачёву Алексею Васильевичу, сотрудникам Лаборатории физических методов исследования НИОХ СО РАН — за регистрацию спектров, всем сотрудникам Лаборатории тер-пеновых соединений НИОХ СО РАН — за содействие и доброжелательное отношение, сотрудникам Отдела химии координационных соединений ИИХ СО РАН, а в особенности - д.х.н., профессору Ларионову Станиславу Васильевичу, к.х.н. Кокиной Татьяне Евгеньевне, Мячиной Людмиле Ивановне, к.х.н. Савельевой Зое Александровне, а также сотрудникам Группы рентгеноструктурного анализа НИОХ СО РАН д.х.н. Юрию Васильевичу Гатилову и к.х.н. Татьяне Васильевне Рыбаловой за проведение рентгено-структурных экспериментов, к.х.н., доценту Чибиряеву Андрею Михайловичу за ценные замечания и полезную дискуссию при подготовке настоящей рукописи.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 10-03-00346а.
5. ВЫВОДЫ
1. Изучены реакции нитрозохлоридов монотерпенов (3-карена, а-пинена и лимонена) с диэтилмалонатом и простейшими азотистыми гетероциклами и разработаны методы получения новых групп хиральных реагентов - а-(2-диэтилмало-нат)-, а-(1Я-имидазол-1-ил)-, а-(1#-бензо[г/][1,2,3]триазол-1-ил)- и а-(1#-ин-дол-3-ил)-замещенных оксимов каран-4-она, пинан-3-она и я-мент-7-ен-2-она.
2. Отработаны новые варианты синтеза бис-а-аминооксимов из нитрозохлоридов 3-карена, а-пинена, лимонена и а,со-диаминов и синтезирован широкий круг новых хиральных Сг-симметричных бис-а-аминооксимов с линкерными группами на основе этилендиамина, 1,3-диаминопропана, а,а'-диамино-д/-ксилола, диэти-лентриамина и пиперазина.
3. Разработан поэтапный метод сборки молекул несимметричных диаминодиокси-мов путем последовательного введения в реакцию двух разных нитрозохлоридов и впервые синтезированы несимметричные диаминодиоксимы, содержащие в структуре молекулы два различных терпеновых фрагмента (каран-пинан, ка-ран-и-ментан, пинан-и-ментан).
4. Полученные диаминодиоксимы и бис-а-аминооксимы исследованы как исходные вещества в процессах сборки макроциклов и разработаны методы синтеза новой группы хиральных полигетероатомных макроциклических соединений симметрии Сг и Б2, содержащих в молекуле соответственно 2 и 4 монотерпено-вых фрагмента.
5. Химическое строение и стереохимическая конфигурация молекул всех синтезированных соединений доказана с использованием комплекса микроаналитических (элементный анализ методом сжигания, парофазная осмометрия, термогравиметрия) и спектральных методов (ИК- и УФ-спектроскопия, ЯМР, МС, РСА) и поляриметрических измерений. Многие из синтезированных соединений показали себя перспективными хиральными реагентами для координационной химии, что подтверждается синтетической практикой Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН, где они на протяжении ряда лет успешно изучаются в качестве полидентантных лигандов в комплексах с переходными металлами.
1. Преображенская М. П., Мирошникова О. В., Павлов А. 10., Олсуфьева Е. Н. // ХГС. 1998. - №12.- 1605-1631 с.
2. Valenza S., Cordero F. M., Brandi A. Regio- and stereoselective cycloadditions of cyclic nitrones to maleic diamide forced in a peptide: synthesis of potent ligands of human NK-2 receptor. // J. Org. Chem. Vol. 65. - Pp.4003-4008.
3. Frish L., Sansone F., Cosnaty A., Ungaro R. Complexation of a Peptidocalix4.arene, a Vancomycin Mimic, with Alanine-Containing Guests by NMR Diffusion Measurements // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - Pp. 5026-5030.
4. Robinsona J. L., Taylora R. E., Liottaa L. A., Bollaa M. L., Enrique V. Azevedoa, I. Medinaa and McAlpine S. R. A progressive synthetic strategy for class В synergimy-cins // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45, No. 10, - Pp. 2147-2150.
5. Antonov V.K., Agadzhanyan Ts.E., Telesnina T.R., Dvoryantzeva G.G., Sheinker Yu.N., Shemyakin M.M. Aminoacyl incorporation into linear and cyclic peptides // Tetrahedron Lett. 1964. - No. 13. - Pp. 727-732.
6. Bois-Choussy M., Neuville L., Beugelmans R., and Zhu J. Synthesis of Modified Binding Pockets of Vancomycin and Teicoplanin // J. Org. Chem. 1996. - Vol. 61. - Pp. 9309-9322.
7. Colletti S. L., Li C., Fisher M. II., Wyvratt M. J., Meinke P. Т. Tryptophan-replacement and indole-modified apicidins: synthesis of potent and selective antiprotozoal agents // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - Pp. 7825 - 7829.
8. Meinke P. Т., Colletti S. L., Fisher M. II., Wyvratt M. J. Synthesis of side chain modified apicidin derivatives: potent mechanism-based histone deacetylase inhibitors // Tetrahedron Lett. -2000. Vol. 41. - Pp. 7831-7835.
9. Colletti S. L, Myers R. W, Fisher M. H, Wyvratt M. J., Meinke P. Т. Design and synthesis of histone deacetylase inhibitors: the development of apicidin transition state analogs // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - Pp. 7837 - 7841.
10. Bodanszky M. Principles of Peptide Synthesis. Berlin, Springer-Verlag. 1984. - 217 P
11. Shemyakin M.M, Antonov V.K, Shkrob A.M., Shchelokov V.I, Agadzhanyan Z.E. Activation of the amide group by acylation: Hydroxy- and aminoacyl incorporation in peptide systems // Tetrahedron. 1965. - Vol. 21. - Pp. 3537-3572.
12. Glover G.I, Rappoport H. Amide-Amide Interaction via a Cyclol // J. Amer. Chem. Soc. 1964. - Vol. 86. - P. 3398.
13. Антонов В.К, Агаджанян Ц.Е, Телеснина Т.Р, Шемякин М.М. Активирование амидной группы ацилированием // Журн. общ. химии. 1965. - Т. 35, № 12. - С. 2231-2238.
14. Mendoza J, Alcazar V. Total synthesis of non-natural compounds for molecular recognition. The double challenge // Pure & Appl. Chem. 1997. - Vol. 69, No. 3. - Pp. 577582.
15. Valenza S, Cordero F. M, Brandi A. Regio- and stereoselective cycloadditions of cyclic nitrones to maleic diamide forced in a peptide: synthesis of potent ligands of human NK-2 receptor // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - Pp. 4003-4008.
16. Choi H. J, Kwak M. O, Kim J. M. Tetrahedrally Arranged tetramide macrocycle: Synthesis and properties of L-tartaric acid-based macrocyclic tetramide // Tetrahedron Lett.- 1997. Vol. 38, No. 35. - Pp. 6217-6220.
17. Трост Б, Хатчинсон К, Органические синтезы сегодня и завтра. 1984 - М.: Мир. - 432 с.
18. You J, Li X, Yan Q, Xie R. Enantioselective hydrolysis of long chain a-amino acid esters by chiral sulfur-containing macrocyclic metallomicelles // Tetrahedron Asymetry.- 1998. Vol. 9, No. 7. - Pp. 1197-1203.
19. Дрозд В. H, Левченко Е. С, Усов В. А, "Получение и свойства органических соединений серы" М.: Химия. - 560 с.
20. Roassi G., Zamora E. G., Carbounnele A. C., Beugelmans R. The first synthesis of a 15-membered macrocycle. Model of ring I of kistamycin // Tetrahedron Lett. 1997. -Vol. 38.-Pp. 4405-4406.
21. Beugelmans R., Bourdet S., Zhu J. A New Access to 14-Membered Macrocycle : Synthesis of Model F-O-G Ring of Teicoplanin // Tetrahedron Lett. 1995. - V.36, No. №8.-Pp. 1279-1282.
22. Bois-Choussy M., Neuville L., Beugelmans R., Zhu J. Synthesis of Modified Carboxyl Binding Pockets of Vancomycin and Teicoplanin // J. Org. Chem. 1996. - Vol.61, No. 26.-Pp. 9309-9322.
23. Kruizinga W. H., Kellog R. M. Cesium carboxylate promouted conversion of secondary mesilates to corresponding alcohols with inversion of configurations // J. Am. Chem. Soc.- 1981. -Vol. 103.-P. 5183.
24. Narasaka K., Maruyama K., Maukaiyama T. A useful method for the synthesis of mac-rocyclic lactone // Chem. Lett. 1978. - P. 885.
25. Maukaiyama T., Usui M., Saigo K. The facile synthesis of lactones // Chem. Lett. -1976.-No. l.-P. 49.
26. Corey E. J., Nicolaou K. C., Melvin Jr. L. S. Synthesis of brefeldin A, carpaine, verta-line, and erythronolide B from nonmacrocyclic precursors // J. Am. Chem. Soc. 1975. -Vol. 97.-P. 654.
27. Gombos J., Haslinger E., Zak H., Schmidt U. Gezielte synthese des nonactins // Tetrahedron Lett.-1975.-P. 3391.
28. Schmidt U., Gombos J., Haslinger E. Hochstereoselektive Totalsynthese des Nonactins // Chem. Ber. 1976. - Vol. 109. - Pp. 2628-2645.
29. Kuroda T., Imashiro R., Seki M. Facile Synthesis of 11-Membered C2 Symmetric Chiral Binaphthyl Ketone via Co(salen)-Catalyzed Macrolactonization // J. Org. Chem. -2000.-Vol. 65, No. 13.-Pp. 4213^1216.
30. Seki M., Furutani T., Imashiro Kuroda R., T., Yamanaka T., Harada N., Arakawa H., Kusama M., Hashiyama T. A novel synthesis of a key intermediate for diltiazem //Tetrahedron Lett., 2001- Vol. 42, No. 46. - Pp. 8201-8205.
31. Kobayashi Y., Okui Н. An Efficient Synthesis of Antibiotic (-)-A26771B // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65, No. 2. Pp. 612-615.
32. Qian M., Gou S. II., Ju H. X., Huang W., Duan C. Y., You X. Z. A mononuclear man-ganese(III) complex of an asymmetric macrocyclic ligand with a ring contraction MnHL2(C104).(C104) ■ 2.5H20 // Transition Metal Chemistry 2000. - Vol. 25. - Pp. 584-588.
33. Bernhardt P. V., Buriel K. A., Kennard С. II., Sharpe P. C. Stereoselective assembly of a new pendant-arm macrocycle // J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1996. - Pp. 145-146.
34. Gao J., Martell A. E. Self-assembly of achiral and chiral macrocyclic ligands: synthesis, protonation constants, conformation and asymmetric catalysis // Org . Biomol. Chem. 2003. - Vol. 1. - Pp. 2795 -2800 (также см. ссылки в статье)
35. Gao J., Martell A. E. Novel chiral N4S2- and NeSi-donor macrocyclic ligands: synthesis, protonation constants, metal-ion binding and asymmetric catalysis in the Henry reaction//Org . Biomol. Chem.-2003. Vol. l.-Pp. 2801-2806.
36. Wudl F., Gaeta F. A versatile synthesis of chiral crown amino-ethers // J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1972. - P. 107.
37. Dietrich В., Viout P., Lehn J. M. Macrocyclic Chemistry. New York. Cambridge. 1993.-384 pp.
38. Hain W., Lenert R., Rottele H., Schroder G. Chirale kronenether mit monosacchariden als chiralitatstragern // Tetrahedron Lett. 1978. - Pp. 625-628.
39. Demirel N., Bulut Y. Synthesis of chiral diaza 18-crown-6 ethers from chiral amines and molecular recognition of potassium and sodium salts of amino acids // Tetrahedron Asymmetry. 2003. - No. 14. - Pp. 2633-2637.
40. Яцимирский К. Б, Кольчинский А. Г, Павлищук В.В, Таланова Г.Г, Синтез мак-роциклических соединений. Киев: Наукова думка. 1987. - С. 159-166.
41. Лукьяненко Н. Г. Новые методы и подходы к эффективному синтезу краун эфи-ров // У. X. Ж. 1999. - Vol. 65, No. 9-10. - С. 17-34.
42. Lukyanehko N. G, Reder A. S, Lyamtseva L. M. Synthesis of Chiral Cryptands and Polynuclear Crown Ethers // Synthesis. 1986. - Pp. 932-934.
43. Furstner A, Ruthenium-Catalyzed Metathesis Reactions in Organic Synthesis. -Springer, Top. Organomet. Chem. 1998. 72 pp.
44. O'Leary D. J, Miller S. J, Grubbs R. H. Template-promoted dimerization of C-allylglycine: A convenient synthesis of (S,S)-2,7-diaminosuberic acid // Tetrahedron Lett. 1998.-Vol. 39.-Pp. 1689-1690.
45. Hayashi S, Adachi K, Tezuka Y. ATRP-RCM Synthesis of 8-Shaped Poly(methyl acrylate) Using a 4-Armed Star Telechelics // Polym. J. 2008. - Vol. 40. - Pp. 572576.
46. Furstner A, Kindler N. Macrocycle formation by ring-closing-metathesis. 2. An efficient synthesis of enantiomerically pure (R)-(+)-lasiodiplodin // Tetrahedron Lett. -1996. Vol. 37, No. 39. - Pp. 7005-7008.
47. Furstner A, Weintritt H. Total Synthesis of Roseophilin // J. Am. Chem. Soc. 1998. -Vol. 120.-P. 2817.
48. Harrity J. P. A., Visser M. S., Gleason J. D., Hoveyda A. II. Ru-Catalyzed Rearrangement of Styrenyl Ethers. Enantioselective Synthesis of Chromenes through Zr- and Ru-Catalyzed Processes // J. Am. Chem. Soc. 1997. - Vol. 119. - P. 1488.
49. Heron N. M., Adams J. A., Hoveyda A. H. A Convenient Route to Enantiomerically Pure Carbocycles // J. Am. Chem. Soc. 1997. - Vol. 119. - P. 6205.
50. Visser M. S., Heron N. M., Didiuk M. T., Sagal J. F. Catalytic and Enantioselective Route to Medium-Ring Heterocycles. Asymmetric Zirconium-Catalyzed Ethylmagnesa-tion of Seven- and Eight-Membered Rings // J. Am. Chem. Soc. 1996. - Vol. 118. - P. 4291.
51. Vicic D. A., Duncan T. O., Barton J.K. Oxidative Repair of a Thymine Dimer in DNA from a Distance by a Covalently Linked Organic Intercalator // J. Am. Chem. Soc. -2000.-Vol. 122.-Pp. 8603-8611.
52. Nakazaki M., Yamamoto K., Marda M. Asymmetric synthesis of an optically active trans doubly bridget ethylene (-)-(R)-D2-Bicyclo8.8.0.octadec-l(10)-ene // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980. - Pp. 294-295.
53. Griesbeck A. G., Mattay J. Synthetic Organic Photochemistry // Molecular and su-pramolecular photochemistry. 2005. - Vol. 12. - Marcel Dekker, New York. - Pp. 434-435.
54. Yang D., Yip Y. C., Tang M. W., Wong M. K., Zheng J. H„ Cheung K. K. A C2 Symmetric Chiral Ketone for Catalytic Asymmetric Epoxidation of Unfunctionalized Olefins // J. Am. Chem. Soc. 1996. - Vol. 118, No. 2. - Pp. 491-492.
55. Bulman P. C., Buckley B. R., Heaney H., Blacker A. J. Asymmetric Epoxidation of cis-Alkenes Mediated by Iminium Salts: Highly Enantioselective Synthesis of Levcromaka-lim // Org. Lett. 2005. - Vol. 7, No. 3. - Pp. 375-377.
56. Sakurai T., Kuzuhara H., Emoto S. The crystal structure and the absolute configuration of a chiral vitamin B6 analogue, (-)-14-hydroxy-2,8-dithia9.(2,5)-pyridinophane-15-methanol //Acta Cryst. 1979. - No. 35. - Pp. 2984-2988.
57. Trost B. M., Hutchinson C. R., Organic synthesis today and tomorrow. Pergamon press. 1980. P. 303.
58. Rasmussen В. S, Elezcano U, Skrydstrup Т. Synthesis and binding properties of chiral macrocyclic barbiturate receptors: application to nitrile oxide cyclizations // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-2002.-Pp. 1723-1733.
59. Петухов П. А, Новые реакции нитрозохлоридов терпенового ряда: дис. . канд. хим. наук 02.00.03.-Институторганической химии. СО РАН, 04.03.1998.- С. 51.
60. Ramalingam К, Raju N, Nanjappan Р, Nowotnik D.P. // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51, No. 10.-Pp. 2875-2894.
61. Hosokawa T, Ohta T, Murahashi S. I. Synthesis of novel heteromacrocyclic compounds from (E,E)-l,2-diketone dioximes and dichloromethane // J. Chem. Soc, Chem. Commun. -1982. P. 7.
62. Петухов П. А, Бизяев С. H, Ткачев А. В. Синтез а-аминооксимов и бис-а-аминооксимов из монотерпеновых углеводородов 3-карена и а-пинена и а,ш-диаминов // Известия Академии Наук, серия химическая. 2001. - № И. - С. 2013-2018.
63. Petukhov P. A, Tkachev А. V. Synthesis of chiral hexahydrophenazines by treatment of dimeric nitrosochlorides with 1,2-diaminoarenes // Tetrahedron 1997. - Vol. 53, No. 28.-Pp. 9761-9768.
64. Tkachev A V, Rukavishnikov A. V, Chibiryaev A. M, Denisov A. Yu, Gatilov, Yu. V. Bagryanskaya I.Yu, Stereochemistry of a-amino oximes from the monoterpene hydrocarbons car-3-ene limonene and a-pinene // Aust. J. Chem. 1992. - Vol. 45. - Pp. 1077-1086.
65. Ткачев, А.В. Нитрозохлорирование терпеновых соединений // Российский химический журнал Т. XLII. - 1998. - № 1. - С. 42-66.
66. Ляпкало И. М, Иоффе С. Л. Сопряжённые нитрозоалкены // Успехи химии. -1998.-Т. 67, №6.-С. 523-541.
67. Ларионов С. В, Мячина Л. И, Шелудякова Л. А, Богуславский Е. Г, Ткачев А. В, Бизяев С. Н. Синтез и строение комплексов меди(П) с диаминодиоксимом (Н2Ь)- производным монотерпеноида (+)-3-карена // Координационная химия. 2004.-Т. 30,№ 12.-С. 897-901.
68. Ларионов С. В., Савельева 3. А., Глинская Л. А., Клевцова Р. Ф., Бизяев С. Н., Ткачев. А. В. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура комплекса
69. Co(HL)Cl2. (H2L- оптически активный пинановый пропилендиаминодиоксим) // Журнал структурной химии. 2005. - Т. 46, № 3. - С. 558-563.
70. Ткачев А. В., Рукавишников А. В., Коробейничева Т. О., Гатилов Ю. В., Багрянская И. Ю. Превращения нитрозохлоридов 3-карена и а-пинена в растворе // Журнал органической химии. 1990. - Т. 26, № 9. - С. 1939-1947.
71. Бизяев С. II., Ткачев А. В. Реакция нитрозохлоридов 3-карена, лимонена и (-пинена с имидазолом, бензотриазолом и индолом // Известия Академии наук. Серия химическая. 2012. -№ 3. - С. 587-593.
72. Volpin М. Е., Kursanov D. N., Dulova V. G. New mutual conversion of aromatic systems tropilium salts and benzene // Tetrahedron. 1960. - Vol. 8, No. 1. - Pp. 33-36.
73. Демлов Э., "Межфазный катализ" /Демлов Э., Демлов 3. Москва, Мир, 1987. -С. 485
74. Горяев М. Методы исследования эфирных масел./Горяев М,Плива И. Алма-Ата: Издательство АН Казахской ССР. -1962 - 750 с.
