Синтез новых хиральных серосодержащих производных монотерпенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ГОРШКОВ НИКОЛАЙ БОРИСОВИЧ

Синтез новых хиральных серосодержащих производных монотерпенов

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2011

1 4 /_и11

4843704

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Новосибирском институте органической химии имени H.H. Ворожцова СО РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор А. В. Ткачев

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, доцент А. Е. Просенко

кандидат химических наук, доцент А. М. Чибиряев

Ведущая организация:

Национальный исследовательский Томский политехнический университет

Защита состоится «15» апреля 2011 г. в 915 часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Учреждении Российской академии наук Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии наук Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО

РАН.

Автореферат разослан w-з» марта 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор химических наук

Т. Д. Петрова

Актуальность темы. В последние годы успешно выполнен цикл синтетических исследований, связанных с получением и изучением свойств новой группы хиральных полигетероатомных макроциклических соединений, молекулы которых построены на основе нескольких углеводородных фрагментов монотерпеновой природы и включают несколько атомов азота и кислорода. Полученные макроциклические соединения, равно как и их непосредственные ациклические предшественники, показали себя перспективными хиральными реагентами и успешно используются в синтетической практике как К-центрированныс хелатирующие лиганды для приготовления комплексов с ионами металлов первого переходного ряда и палладия. Известно, что комплексообразующие свойства яигандов определяются, в том числе, и природой донорных атомов, участвующих в образовании координационных связей. Особый интерес представляют лиганды, имеющие в структуре молекулы атом серы. Также замена атома азота на серу может привести к значительному изменению химических свойств. Однако серосодержащие макроциклические терпен-содержащие соединения до сих пор не были изучены, а синтетические подходы к соединениям такого рода не исследованными.

Цель работы. Целью данной работы является разработка методов синтеза новых хиральных, содержащих сульфидную серу, производных циклических монотерпенов (+)-3-карена, (-)-а-пинена, Д-(+)-лимонена.

Научная новизна и практическая ценность. В ходе проведенной работы были исследованы синтетические возможности реакций нитрозохлоридов монотерпенов с серосодержащими реагентами с целью получения 1,2-(К8)-бифункциональных производных. Так, была показана принципиальная возможность протекания реакции солей моно- и а,ш-дитиолов с нитрозохлоридами монотерпенов (+)-3-карена, (-)-а-пинена, Д-(+)-лимонена. Обнаружена зависимость реакции от типа используемого противоиона. Получены первые представители рядов а-сульфанилоксимов и бис-а-сульфанилоксимов терпеновой природы.

Разработан новый метод стереоселективного синтеза 1Д-(0,8)-бифункциональных производных (+)-3-карена с использование его транс-эпоксида и тиолятов щелочных металлов, позволяющий проводить превращение в мягких условиях, за короткий промежуток времени и с большими выходами целевых соединений. Получены новые представители ряда а тиозамещенных третичных спиртов в оптически активном виде с углеродным скелетом каранового типа.

Исследованы синтетические возможности новых бис-а-сульфанилоксимов в направлении построения полигетероатомных макроцикпических соединений на основе монотерпенов (+)-3-карена и (-)-а-пинена. Показана принципиальная возможность и разработан метод макроциклизации бяс-а-сульфанилоксимов терпеновой природы сшивкой хлористым метиленом по оксимным группам в условиях межфазного катализа.

При проведении исследований по поиску синтетического приложения новых производных (+)-3-карена обнаружено (возможно впервые), что а-сульфанилоксимы и бис-а-сульфанилоксимы способны вступать в реакцию аминометилирования (реакция Манниха) с образованием а-тио-р-аминооксимов и бис-а-тио-р-аминооксимов соответственно. Установлено, что реакция протекает стереоспецифичво.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на всероссийской научной кноференции «Своременные проблемы органической химии» (Новосибирск

2007 г.), международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва 2007 г.), Российско-Корейской конференции (Новосибирск 2010 г.), а также на Молодежной научной школе по Органической химии (Екатеринбург

2008 г.).

Публикации. Результаты работы опубликованы в 4 статьях и 5 тезисах докладов на конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора по теме «Серосодержащие макроциклы», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста; содержит 40 схем, 13 рисунков и 5 таблиц; список цитируемой литературы состоит из 108 наименований.

ОСНОВОНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Синтез а-сульфанилоксимов

Объектом нашего исследования являются производные монотерпенов (+)-3-карена (1), (-)-а-пинена (2) и Л-(+)-лимонена (3), для которых в тексте работы используется общепринятая нумерация терпенового остова.

10 10

1 2 3

Нашими предшественниками были успешно получены и охарактеризованы многие а-аминооксимы и бис-а-аминооксимы, на их основе совместно с сотрудниками ИНХ СО РАН получены комплексные соединения и исследованы некоторые их свойства.

Мы попытались разработать схему построения аналогичных серосодержащих диоксимов 4 и макроциклов 5 на их. основе (схема 1). Большая часть описанных в литературе методик оказалась не пригодной в нашем случае. Во-первых, производные серы легко окисляются на воздухе, поэтому реакцию получения бис-а-сульфанилоксимов проводили в атмосфере аргона. Во-вторых, из-за различия нуклеофильных и основных свойств аминов и тиолятов реакции проводили без нагревания (либо при охлаждении).

Схема 1

6 4 5

1.1 Бис-а-сульфанилоксимы из 1,2-этандитиола

В случае с этандитиолом связь С-Э формировалась действием тиоалкоголята натрия на димерный нитрозохлорид 6. При действии одного моля тиоалкоголята на два моля нитрозохлорида образуются бис-а-сульфанилоксимы. В ходе реакции возможно образование меркагггоалкилсульфанилоксима. Для того, чтобы избежать образования этого побочного продукта, раствор тиоалкоголята прикапывался к раствору нитрозохлорида с тем, чтобы реакция проходила при постоянном избытке нитрозохлорида. Ситуация значительно осложняется тем, что нитрозохлорида монотерпенов при комнатной температуре довольно быстро образуют сопряженные оксимы за счет дегидрохдорирования под действием основания. Поэтому при

получении а-сульфанилоксимов всегда образуется некоторое количество сопряженного оксима.

В случае, когда исходными веществами являлись нитрозохлориды (-)-а-пинена и (+)-3-карена, удалось выделить продукты 7 и 8:

*сО>

он он он он

7 8

В случае производных лимонена продукт реакции получается в виде смеси стереоизомерЬв, и после хроматографии получить аналитический образец для детального анализа не удалось. Вероятно, образуется смесь следующих диастереомеров:

Различие в поведении нитрозохлоридов а-пинена и 3-карена с одной стороны, и нитрозохлорида лимонена, с другой стороны, можно объяснить с точки зрения механизма реакции, в соответствии с которым сначала в присутствии основания от нитрозохлорида отщепляется НС1 с образованием нитрозоолефина, затем идёт присоединение нуклеофила по двойной углерод-углеродной связи в а-положение к нитрозогруппе. Нитрозолимонен (9) одинаково хорошо образует как цис- (10), так транс- (11) изомеры (схема 2), что и приводит к образованию трёх диастереомерных бис-а-сульфанилоксимов.

Схема 2

I он I 6н

10 11

В реакции производных карена и пинена одна из сторон двойной С=С связи нитрозокарена (12) и нитрозопинена (13) экранирована метильной группой, что и обуславливает строго селективное течение процесса (с образование полупродукта 14 в случае производных карена и полупродукта 15 в случае производных пинена) (схема 3).

Схема 3

Г СНз) V

х£

он

12

14

он

13

15

Строение соединений 7 и 8 установлено пут£м анализа молекулярных спектров. Данные рентгеноструктурного анализа комплексов1 бис-а-сульфанилоксима 8 на основе солей никеля(Ц), меди(Ц) (рис. 1) и паладия(Ц) подтверждают наши выводы о строении полученного бис-а-сульфанилоксима.

Рисунок 1. Структура комплексов бис-а-сульфанилоксима 8 с хлоридами меди (слева), никеля (справа) по данным рентгеноструктурного анализа.

1 Комплексные соединения синтезированы нашими коллегами в Институте неорганической химии им. АЗ. Николаева СО РАН.

1.2 Установление пространственного строения комплекса 5,5'-[(15,35,6Я)-4(£)-гидроксииминокаран-3-ил]-1,2-этандитиола (8) с палладием (II) в растворе

Изучение строения комплекса лиганда 8 с хлоридом палладия (16) при растворении и его строения в растворе проводилось методом ЯМР спектроскопии.

В спектрах ЯМР 13С раствора комплекса обнаруживается единственный набор из 11 сигналов, что для хиральной молекулы, содержащей 22 атома углерода, свидетельствует об образовании Осимметричиого комплекса. Анализ величин химических сдвигов и вициналъных констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) 3Ун-н в спектрах позволяет заключить, что шестичленный карбоцикл (С1-С2-СЗ-С4-С5-С6) имеет конформацию искаженной ванны. В такой конформации величина экзоциклического двугранного угла 8-СЗ-С4-Ы приближается к 20°, что возможно только в случае образования дополнительного металлоцикла в результате комплексообразования по атомам серы и азота.

Сигналы четырёх атомов водорода этиленового мостика образуют спиновую систему типа АА'ВВ'. С использованием программы $рт\Уогк5 2.5.4 (24.03.2006) выполнена симуляция спектра и определены параметры этой спиновой системы:

8а = 6А' = 3.858 мл-, 8В = 5в = 3.921 м.д., (Д5ав = -31.5 Гц),

Лв = Л-в' = -12.0 Гц, Лв- = Лв = 5.7 Гц, Ла- = Ю.5 Гц, УВв' = 4.0 Гц

На рисунке 2 приведены фрагменты экспериментального спектра в области резонанса протонов этиленового мостика и спектра, рассчитанного на основе перечисленных выше параметров.

Такому набору констант ССВ отвечает единственная Сг-симметричная структура этиленового мостика, в которой двугранный угол $-С-С-8 составляет величину около -60°:

(р (Н(1)-С-С-Н(3)) «= 160° Унн = 10.5 Гц Ф (Н(1)-С-С-Н(4)) = 50° -> Лш = 5.7 Гц Ф (Н(2)-С-С-Н(3)) » 50° -> Лн = 5.7 Гц Ф (Н(2)-С-С-Н(4)) * 70° Унн = 4.0 Гц

зэт 3360 зэта 39« зуд эта> зэю зад это заю зал) зав] звбо зм зкзо аир ээщ экю

Рисунок 2. Экспериментальный (внизу) и расчетный (вверху) спектры ЯМР 'н палладиевого комплекса лиганда 8 в области резонанса атомов водорода этиленового мостика.

Таким образом, спектральные данные показывают, что полученный комплекс с РёСЬ при растворении в дейтерохлороформе сохраняет структуру биядерного комплекса симметрии Сг, аналогичную его структуре в кристаллическом состоянии.

1.3 Получение бис-а-сульфанилоксимов из пропан-1,3-дитиола

В реакции нитрозохдоридов (+)-3-карена и (-)-а-тшена с пропан-1,3-дитиолом были получены бис-а-сульфанилоксимы 17 и 18. Связь С-Э формировалась действием тиоалкоголята щелочного металла на нитрозохлорид терпена б (схема 1). К раствору щелочи в безводном метаноле прибавлялся пропандитиол и через 30 минут добавлялся твердый нитрозохлорид монотерпена. Реакция проводилась в течении 10 ч при перемешивании в атмосфере аргона. Основным побочным продуктом является сопряженный оксим. В случае нитрозохлорцда пинена реакцию проводили при охлаждении льдом, т. к. при комнатной температуре выход бис-а-сульфанилоксима существенно ниже. Целевой продукт отчищался методом колоночной хроматографии на силикагеле. В обоих случаях выделен единственный диастереомер.

*0> О

он он он он

17 18

В процессе получения соединений 17 и 18 обнаружена зависимость выходов бис-а-сульфанилоксимов от вида применяемой щелочи. При применении ШОН максимальные выходы составили 30-40%, в то время как с КОН удалось выделить

50-70% целевого продукта. Такое поведение можно объяснить темплатным эффектом катиона щелочного металла, что наблюдается при синтезе краун-эфиров.

Производное (-)-а-пинена 18 удалось выделить в виде бесцветных кристаллов, в то время как продукт 17 на основе (+)-3-карена - желтоватое масло. Строение соединений 17 и 18 было установлено с помощью анализа молекулярных спектров.

В масс-спеюре высокого разрешения соединения 17 наблюдается пик с m/z 438.23638, что соответствует молекулярному иону бис-а-сульфанилоксима состава C23H38N2O2S2. В ИК-спектрах соединения 17 отсутствует полоса поглощения, характерная для S-H групп, но присутствует полоса, характерная для колебаний О-Н (3482 см"1). В спектре ЯМР 13С присутствуют сигналы 12 атомов углерода, что при наличии в молекуле 23 атомов углерода говорит об образовании С^-симметричной структуры. Сигналы в спектрах ЯМР ('н и 13С) терпеновой части молекулы соединения 17 практически идентичны сигналам терпеновой части соединения 8. Это говорит об одинаковом строении терпеновой части обоих соединений.

Для соединения 18 обнаружить пик молекулярного иона не удалось, однако, данные микроанализа соответствуют брутто-формуле бис-а-сульфанилоксима (C23H38N2O2S2). Методом парофазной осмометрии в хлороформе для соединения 18 получена величина молекулярной массы 430 ± 22 при теоретическом значении 438, что подтверждает наши выводы об образовании бис-а-сульфанилоксима. В ИК-спектрах соединения 18 отсутствует полоса поглощения, характерная для S-H групп, но присутствует полоса, характерная для колебаний О-Н (3311 см"1). В спектре ЯМР 13С присутствуют сигналы 12 атомов углерода, что при наличии в молекуле 23 атомов углерода говорит об образовании Сгсимметричной структуры. В спектре ЯМР 'Н соединения 18 обнаруживаются сигналы 1,3-дитиопропанового фрагмента, проявляющиеся в виде спиновой системы А2В2Х2, где Х2 - эквивалентные атомы водорода центральной металеновой группы (связаны осью симметрии С2), а AB - пара диастереотопных геминальных атомов водорода метиленовой группы, присоединенной к гетероатому.

1.4 Получение моно-а-сульфанилоксимов из бензил-меркаптана, н-гептилмеркаптана и нитрозохлоридов монотерпенов

Так как бис-а-сульфанилоксимы оказались интересными и перспективными лигандами, мы решили попробовать получить а-замещенный оксим с более простым

серосодержащим заместителем. В качестве таких реагентов были выбраны бензилмеркаптан и «-гсптилмеркаптан. Реакцию проводили в атмосфере аргона при комнатной температуре. К раствору едкого натра в этиловом спирте приливали бензилмеркаптан, выдерживали смесь 30 минут и приливали к взвеси нитрозохлорида монотерпена в тетрагидрофуране, а затем оставляли при перемешивании на 10 ч. Полученный маслообразный продукт очищали колоночной хроматографией на окиси алюминия в системе гексан-этилацетат. Таким образом, с бензилмеркаптаном были получены и охарактеризованы производные (+)-3-карена 19 и (-)-а-пине!и 20. Оба вещества получены с хорошими выходами (70-95%) и представляют собой маслообразные продукты.

Строение веществ устанавливалось по данным молекулярных спектров. В Институте неорганической химии им. A.B. Николаева СО РАН был синтезированы комплексы солей меди и рутения с соединением 20 в качестве лиганда. Данные рентгеноструктурного анализа комплекса с хлоридом меди 11 (рис, 3) подтверждают наши выводы Я-конфигурации нового асимметрического центра 2 полученных соединений.

Реакция бензилмеркаптана с нигрозохлорвдом Л-(+)-лимонена в присутствии гидроксида натрия приводит к получению желтоватого масла с выходом 77%. По данным ЯМР реакционная масса содержит два органических вещества в соотношении 3:1. Замена гидроксида натрия на гидроксид калия позволила увеличить это соотношение до 7:1. После колоночной хроматографии полученного масла выделили вещество 21 с выходом 80%. Второе вещество в чистом виде выделить не удалось, но по данным ЯМР оно имеет схожую структуру и, по-видимому, представляет собой вещество 22 - диастереомер соединения 21 (по аналогии с этзндитиолом - схема 2).

ОН

ОН

19

20

21

22

Рисунок 3. Структура комплекса а-сульфанилоксима 20 с хлоридом меди по данным рештеноструктурного анализа.

Строение соединения 21 устанавливалось путем анализа молекулярных спектров. По данным расчетов методом молекулярной механики циклогексановый фрагмент молекулы имеет две устойчивые конформации искаженного кресла (рис. 4(а,б». В соответствии с уравнением Карплуса А + ВсоБр +Ссов2р) при

аксиальном положении протона Н-4 (рис. 4а) следует ожидать констант ССВ 12, 11-12,3-4,3-4 Гц. В случае экваториального положения протона (рис. 46) следовало бы ожидать КССВ Зн-н~ 6-7, 6-7, 2-3, 2-3 Гц. Из данных спектров ЯМР ]Н константы спин-спинового взаимодействия протона Н-4 имеют значения ^ 12.3, 12.3, 3.7, 3.7 Гц. Таким образом, протон имеет аксиальное положение, изопропенильная группа -экваториальное (рис. 4а). Данные спектров ЯМР 15С позволяют получить диэдральные углы между атомом углерода метальной группы СЮ и протонами Н-6. Константы ^с-я= 2.7, 0.5 Гц (формула 1/= 4.3 - соа? + 3.6соз2р) свидетельствуют об углах С-С-С-Н, близких к 51° и 90°. Это говорит об псевдо-экваториальном положении метальной группы СЮ (рис. 4в). В случае аксиального положения метальной группы (рис. 4г) следовало ожидать констант 3/~ 2, 8-9 Гц. Так как метальная группа СЮ находится в экваториальном положении, следовательно, хиральный центр 1 имеет 5-конфигурацию.

Рисунок 4 Стабильные (а, 6) конформации соединений 21 и 22 - продуктов реакции ншрозохлорида Д-(+)-лимонена с бензилмеркаптаном где R1, R2 - СН3 и SCH2Ph в различных комбинациях. Конформации искаженного кресла с экваториальной изопропенильной группой соединений 21 (в) и 22 (г).

По реакции нитрозохлоридов (+)-3-карена и (-)-а-пинена с н-гептилмеркаптаном были получены и охарактеризованы производные 23 и 24, соответственно. Как и в случае с бензилмеркаптаном, оба вещества были выделены с хорошими выходами (5095 %).

хХ™ st:-™

ОН ОН

23 24

ЯМР спектры соединений 23 и 24 отличаются от ЯМР спектров производных бензилмеркаптана 19 и 20 главным образом тем, что в них отсутствуют сигналы бензильного заместителя и присутствуют сигналы н-гелтильной группы.

В дальнейшем соединения 19, 20, 23, 24, неподеленная смесь 21 и 22 использовались как модельные соединения при отработке условий реакций, а также поиске дальнейших путей функционализации а-сульфанилоксимов монотерпенов.

1.5 Синтез макроциклов на основе бис-а-сульфанилоксимов

Известны случаи алкилирования сульфидов по атому серы, поэтому мы решили проверить принципиальную возможность алкилирования а-сульфапилоксимов по

атому кислорода оксимной группы. Для этого мы провели реакцию а-сульфанилоксима 20 с диметилсульфатом и получили продукт 25.

<йГ"

25

Для проверки принципиальной возможности протекания реакции а-сульфанилоксимов с хлористым метиленом в условиях межфазного катализа мы провели реакцию с соединением 20 (схема 4). Так, было получено соединение 26 с хорошим выходом (90%).

Схема 4

/—РЬРИ—\

20 26

Реакция циклизации бис-а-сульфанилоксимов 7, 8 и 17 проводилась сшивкой хлористым метиленом в бензоле в условиях межфазного катализа. Предположительно, реакция идёт по общепринятому механизму межфазного катализа типа алкилирования спиртов.

В результате были получены и охарактеризованы следующие продукты:

хсГ;ь< 0^,0 0^0 27 28

О-^О

29

Для циклизации производных этандитиола 7 и 8 первоначально в качестве компонентов межфазной системы применили бензилтриэтиламмонийхлорид (ТЭБАХ) и ШОН, но такая комбинация оказалась малоэффективной, поэтому мы опробовали систему с дициклогексил-18-краун-6 и КОН, которая оказалась более продуктивной.

Реакцию проводили при комнатной температуре. В этих условиях удалось получить макроциклы 27 и 28. Оба соединения представляют собой кристаллические вещества.

В реакционных смесях при получении соединений 27 и 28 присутствуют преимущественно по одному веществу с небольшим количеством примесей (по данным спектров ЯМР и ТСХ), однако после хроматографии удаётся выделить относительно небольшие количества чистых продуктов (10-15% от теоретического). С хроматографической колонки элюируется большое количество веществ, сигналов которых в спектрах ЯМР исходной смеси не наблюдается. Это может быть обусловлено тем, что на силикагеле вещества 27 и 28 нанесены на поверхность большой площади и благодаря этому могут быстро окисляется на всех стадиях хроматографии (появляется желто-оранжевая окраска). Это сильно затрудняет очистку и выделение конечного продукта. Очищенные вещества 27 и 28 (в виде кристаллов) на воздухе вполне устойчивы, и заметного окисления не наблюдается. Следует также отметить довольно продолжительное время протекания реакций получения макроциклов 27 и 28 (несколько дней до исчезновения пятен исходных оксимов на ТСХ). При попытке провести синтез при более высокой температуре (до 40°С) резко увеличивается содержание побочных продуктов, и выделить целевые макроциклы 27 и 28 не удается.

Для макроциклизации бис-а-сульфанилоксима 17 наиболее эффективной оказалась комбинация гидроксида тетрабутиламмония в качестве катализатора межфазного переноса и раствора едкого натра при температуре ~ 40-50 °С. Другие опробованные системы (ТЭБАХ, краун-эфиры - в качестве катализатора; ШОН, карбонаты натрия, калия, цезия - в качестве основания) не привели к желаемому результату. По отработанной методике удается получить целевой продукт (продукт 29) с довольно большими для реакции макроциклизации выходами - 30%, в то время как для ранее полученных макроциклов удавалось достичь выходов только в 15%. Макроцикл 29 представляет собой бесцветное вязкое вещество.

Строение макроциклических соединений 27, 28 и 29 устанавливалось анализом данных физико-химических измерений и спектральных данных.

1.6 Получение сульфидов из нитрозохлоридов

Известно, что взаимодействием сульфида натрия с различными галогепроизводными возможно образование не только меркаптанов, но и сульфидов, и полсульфидов. Так как в ходе работы было обнаружено значительное различие химических свойств различных бис-а-сульфанилоксимов, была предпринята попытка получить бис-а-оксиминосульфиды, не содержащие линкерной группы между атомами

серы, С этой целью мы провели реакцию нитрозохлоридов монотрепенов с сульфидом натрия в различных условиях.

После реакций нитрозохлоридов (+)-3-карена и К-(+)-имонет с избытком КагЭ в водном ТГФ на воздухе удалось выделить бесцветные твердые вещества. При попытке провести в тех же условиях реакцию с нитрозохлоридом пинена удается выделить маслообразный продукт, установить строение которого не удалось. Предположительно выделенный продукт является сложной смесью полимерных соединений полисульфидной природы.

Реакция с нитрозохлоридом Я-(+)-лимонена проводилась в атмосфере аргона при прочих одинаковых условиях, в результате был выделен маслообразный продукт с резким запахом, характерным для меркаптанов. После выдерживания этого маслообразного вещества на воздухе и последующей пере>фисталлизации было получено такое же кристаллическое вещество, что получается при реакции нитрозохлорида с сульфидом натрия при доступе воздуха. Этот факт позволил нам предположить, что реакция димерного нитрозохлорида лимонена с сульфидом натрия идёт с промежуточным образованием а-меркаптооксима с последующим его окислением кислородом воздуха до дисульфида.

Необычность реакци й-(+)-лимонена с сульфидом натрия заключается в том, что был получен только один стереоизомер, что не характерно для нитрозохлорида лимонена. По результатам анализа спектров ЯМР реакционной смеси выяснено, что образуется преимущественно одно вещество с небольшой примесью сопряженного оксима (оксима .й-карвона). Из этой реакционной смеси было выделено с выходом 40% и охарактеризовано соединение 30.

При реакции нитрозохлорида (+)-3-карена с сульфидом натрия в абсолютно аналогичных условиях было выделено белое аморфное вещество с выходом 50%. В отличие от производного Я-(+)-лимонена данное вещество является сульфидом 31.

Такое различие можно объяснить большей реакционной способностью нитрозохлорида (+)-3-карена по сравнению с нитрозохлоридом й-(+)-лимонена. Таким образом, возможно два пути протекания реакции (схема 5):

30

31

а) Присоединение к нитрозолефину одного эквивалента сульфида натрия с последующим гидролизом до меркаггтооксима и возможное окисление кислородом воздуха с образованием дисульфида.

б) присоединение одного эквивалента сульфида к двум эквивалентам нитрозоолефина.

Так мы выяснили, что нитрозохлориды трех простейших циклических монотерпенов в реакциях с Э-нуклеофилами склонны реагировать совершенно по-разному.

1.7 Синтез аминометилированных производных а-замещенных оксимов

Обычные условия проведения реакции Манниха с использованием системы формалин-вторичный амин-спирт и каталитических количеств уксусной (соляной) кислоты в нашем случае оказались непригодны. Реакция либо не идет совсем, либо вдет с сильным осмолением (при нагреве). Та же ситуация повторилась при попытке использовать концентрированную соляную и трифторуксусную кислоты. После длительных экспериментов удалось подобрать такие условия реакции, в которых реакция аминометилирования проходит без значительного осмоления.

Исходный оксим растворяли в смеси ледяной уксусной кислоты и метанола 1:3 по объему. К полученному раствору приливали 30% водный диметиламин и свежеприготовленный 40% формалин. Реакцию проводили при 80 °С в течении 24 часов - до полного исчезновения исходного оксима (по ТСХ). Затем обрабатывали водным аммиаком до рН 10 и экстрагировали реакционную смесь хлороформом, экстракт упаривали и получали бесцветный порошок, который перекристаллизовывали из этилацетата. В результате были выделены продукты 32 (выход 83%) и 33 (выход 61%) - производные оксимов 19,17 соответственно (схема 6).

Оба соединения представляют собой бесцветные вещества, хорошо кристаллизующиеся из этилацетата. Конфигурацию новых хиральных центров С16 веществ 32 и 33 устанавливали анализом спектров ЯМР. Следует обратить внимание, что в данной реакции возможно образование двух соединений - стереоизомеров по вновь образующемуся хиралыюму центру. Однако, образование второго изомера не наблюдается. Дня соединения 32 были получены данные РСА (рис. 5), которые полностью подтвердили наши выводы о строении соединения.

(СНЛННюдч.)

Фори*алки(эодн), МеОН. АсОН

19

---^^ •ЧЯЯИиЦвт./^^У^!

Фо*лгалмн(водн), N

МвОН. АсОН = I I

ОН ОН

N

N

17

| 61% I

33

Рисунок 5. Строение соединения 32 по данным рентгеноструктурного анализа.

Механизм реакции аминомегилирования можно описать общепринятым способом как электрофильное присоединение солей иммония к енольной форме "карбонильного" субстрата. Взаимодействуя с формальдегидом, вторичный амин 34 образует полуаминаль 35, который в кислых условиях отщепляет воду и образует соль 36. Однако, в случае оксимов возможно два пути образования целевых аминооксимов (схема 7):

а) Под действием уксусной кислоты оксим 37 протонируется по азоту и переходит в форму 38. Затем происходит элехтрофильная атака соли 36 с образованием новой С-С связи и образованием р-аминооксима 39.

б) Оксим взаимодействует с полуаминалем 35 либо с солью 36 с образованием соединения 40. Такие вещества в кислых условиях неустойчивы и могут превращаться в целевое соединения 39.

МШ2 + СН20 34

АсОН, -Н,0 ♦

2 —ЫЯг О Ас"

35 36

о, Н.+ „, И

Т)

/ 38

35 либо 36.

< ) мнр£

"Л

39

-Н+ ы-он

В дальнейшем мы попытались расширить синтетическое приложение реакции аминометилирования для оксимов на основе монотерпенов и выяснить, какие типы аминов могут быть использованы в этой реакции. Реакция с первичными аминами (гексаметилендиамином и этилендиамином) и свободным аммиаком не идет. После длительного кипячения из реакционной смеси удалось выделить только исходные оксимы в смеси с сопряженным оксимом. Та же ситуация наблюдалась при попытке вовлечь в реакцию пиперазин. В случае с морфолином, пиперидином и 1,6-бис(метиламино)-гексаном удалось выделить целевые амины 41 (выход 25%), 42 (выход 53%) и 43 (выход 70%), соответственно.

...Б

«и

N

ОН

41

О'

N

ОН

42

0О><

43

НО I,

„и.

ОН

Ч(СН2)^ 4

Во всех трёх случаях реакция идет с неполной конверсией (-30%). Попытки прибавления метанола, уксусной кислоты и исходного амина, либо более продолжительное кипячение степень превращения не увеличивают. Прибавление же водного формалина приводит к выпадению в осадок нерастворимого в воде оксима. Одна из возможных причин такого поведения реакции - побочная реакция

17

восстановительного аминирования (Лейкарта-Валлаха). Для варианта с диметиламином продуктом данной побочной реакции будет триметиламин, но в условиях нашей реакции он представляет собой газ (Тпш= 3,5 °С) и легко улетучивается из системы. Для случая с пиперазином возможно образование полимерных продуктов, которые также не были выделены в чистом виде. При попытке получить диоксим на основе а-сульфанилоксима 19 и 1,б-бис(метиламино)-гексана после хроматографической очистки была выделена смесь целевого аминооксима 43 и 1,6-бис(диметиламино)-гексана в соотношении 1:1. Это подтверждает наши выводы о характере побочной реакции.

1.8 Синтез ß-алкилсульфанилспиртов из транс-эпоксида (+)-3-карена

Транс-эпокст (+)-3-карена (44) получали по стандартной методике окислением (+)-3-карена надуксусной кислотой. Для получения ß-алкилсульфанилспиртов навеску натрия (5-10 ммоль) растворяли в смеси 4-5 мл метанола 1-го эквивалента тиола. Полученую смесь выдерживали 30 минут, за тем прибавляли к 1 эквиваленту транс-эпоксида карена. Далее реакционную смесь выдерживали под действием СВЧ излучения при перемешивании и постоянной температуре 140°С. Ход реакции контролировали по ТСХ. В результате экспериментов установили, что для полного исчезновения исходного эпоксида необходимо 35-40 минут.

В ходе работы исследовали реакцию транс-эпоксида (+)-3-карена с гепгшшеркаптаном, бензилмеркаптаном, 2-меркагггоэтанолом, этандитиолом, пропадитиолом и выделили продукты 45 (выход 91%), 46 (выход 95%), 47 (выход 83%), 48 (выход 75%) и 49 (выход 81%), соответственно (схема 8).

Вещества 45-49 представляют собой вязкие жидкости. В масс-спектрах соединений присутствуют пики молекулярного иона с m/z соответсвующими брутто-формулам полученных соединений.

Соединение 46 уже было ранее получено взаимодействием m/юис-эпоксида (+)-3-карена (44) с солью бензилизотиурония. Спектральные характеристики (ЯМР 'Н, ИК), полученного нами соединения и вещества полученного по литературной методике полностью совпадают, что говорит об образовании одного и того же соединения. Сигналы терпеновой части в спектрах ЯМР 'Н (хим. сдвиги и КССВ) всех полученных нами ß-алкилсульфанилспиртов каранового ряда (соединения 45-49) практически совпадают. Это позволяет говорить об одинаковой абсолютной конфигурации каранового остова вновь полученных соединений и ранее описанного соединения 46. В

спектрах ЯМР 13С производных этан- и пропандитиолов присутствуют сигналы 11 (для 48) и 12 (для 49) атомов углерода, в то время как по данным масс-спектрометрии соединения содержат 22 и 23 атома углерода соответственно, что говорит об образовании Сгсимметричных соединений.

Схема 8

Х±

он

I

NaS-R

--- s4 ОН

СВЧ 47 83% '

МеОН

R=-(CH2)20H

-CHjPh

-(СН2)бСНз

СВЧ МеОН R=-(CH2)2

_ Х><

-<СН2)г 49 ...

Во всех случаях происходило раскрытие эпоксидного цикла с образованием третичного спирта. Предположительно реакция протекает по Sn2 механизму нуклеофильного замещения у насыщенного атома углерода. Это объясняет трансрасположение гетероатомных заместителей в циклогексановом кольце продуктов реакции. Согласно литературным данным ускорение реакции транс-эпоксида (+)-3-карена (44) с тиолами может быть вызвано эффектом "локального перегрева", либо "специфическим микроволновым эффектом".

Таким образом, нами разработан новый эффективный способ синтеза алкилсульфанилпиртов на основе транс-эпоксида карена, позволяющий получить целевые соединения с высокими выходми (81-95%) за короткое время (35-40 минут).

ВЫВОДЫ

1. Исследованы новые реакции нитрозохлоридов монотерпенов (+)-3-карена, (-)-а-пинена, Л-(+)-лимонена с алкилтиолятами щелочных металлов и с сульфидом натрия. Показано, что в реакции солей алкильных моно- и а,со-дитиолов с нитрозохлоридами монотерпенов образуются а-сульфанилоксимы и бис-а-сульфанилоксимы, соответственно. Получены первые представители рядов а-

сульфанилоксимов и бис-а-сульфанилоксимов терпеновой природы. Обнаружена зависимость выходов реакции от типа используемого противоиона в случае пропандитиола: выходы целевых продуктов увеличиваются при использовании К* в качестве противоиона в сравнении с Na+,

2. Показана принципиальная возможность макроциклизации бис-а-сульфанил-оксимов сшивкой хлористым метиленом по ОН оксимной группы в условиях межфазного катализа. Разработан метод синтеза макроциклических соединений на основе бис-а-сульфанилоксимов из этандитиола и пропан-1,3-дитиола.

3. Показано, что реакция транс-эпоксида (+)-3-карена с алкилтиолятами натрия ускоряется в условях СВЧ излучения. Разработан быстрый и эффективный способ синтеза ß-алкилсульфанилспиртов из транс-эпоксида карена.

4. Обнаружено, что а-супьфаншюксимы и бис-а-сульфанилоксимы (+)-3-карена способны стереоспецифично вступать в реакцию аминометилирования с формальдегидом и аминами (диметиламином, морфолином, пиперидином, бис-(диметил-М,Ы')-гексаметилендиамином), образуя о-сульфанил-Р'-аминооксимы и бис-а-сульфанил-Р'-аминооксимы, соответственно.

5. Строение всех новых соединений установлено на основании результатов конформационного анализа, выполненного с использованием спектральных (ЯМР-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии) и расчетных методов, пространственное строение для трех ключевых соединений подтверадено данными ре нтге неструктурного анализа.

Основные результаты исследований изложены в следующих работах:

1. Ларионов С. В., Кокина Т. £., Агафонцев А. М., Горшков Я. Б., Ткачев А. В., Кпевцоеа Р. Ф., Глинская Л. А. Синтез и строение координациооных соединений Ni(U) и Cu(ll) с хиральным бис-а-тиооксимом - производным природного терпеноида (+)-3-карена. //Координационная химия. - 2007. - Т. 33, № 7 - с. 525533.

2. Кокина Т. Е., Мячипа Л. Я., Глинская Л. А., Ткачев А. В., Кчевуова Р. Ф„ Шелудякова Л. А., Бизяев С. Н„ Агафонцев А. М., Горшков Н. Б., Ларионов С. В. Синтез двухъядерных соединений палладия(П) с хиральными этиленаминдиоксимом (H2L) и бммх-тиооксимом (H2L1) - производными монотерпеноида (+)-3-карена. Кристаллические структуры [1М2(Н2Ь)СЬ] и [Pd2(HjL!)CL0'3CDCl3. II Координационная химия. - 2008. - Т. 34, № 1 - с. 1-13.

3. Nikolay В. Gorshkov, Alexander M. Agafontsev, Yurii V. Gatilov and Alexey V. Tkachev Mannich-typc three component condensation of a-substituted сагап-4-опе oximes with formaldehyde and secondary amines: the X-ray structure of (15,35,5i,6S)-3-benzylthio-5-(dimethylamino)methyl-caran-4-one (£)-oxime. // Mendeleev Communications. - 2009 - №2-c. 139-140.

4. Горшков H. Б., Агафонцев A. M., Ткачев А. В. Синтез бис-а-сульфанилоксимов терпенового ряда и макроциклов на их основе. // Известия Академии Наук, Серия Химическая. - 2010. - № 7 - с. 1434-1438.

Результаты диссертации доложены на отечественных и международных

конференциях:

1. Гориков Н. Б., Агафонцев А. М., Ткачев А. В. Синтез бис-а -тиооксимов терпенового ряда и макроциклов на их основе. П Сб. тез. IV Всероссийская науч. конф. "Химия и технология растительных веществ", Сыктывкар. -2006.- с. 55.

2. Горшков Н. Б. Синтез новых хиральных тиопроизводных терпенового ряда. // Сб. тез. Международная конф.студентов, аспирантов и молодых ученых "ЛОМОНОСОВ", Москва.- 2007. - с. 320.

3. Гори/ков Н. Б., Агафонцев А. М., Синтез новых хиральных а-тиооксимов терпенового ряда и макроциклов на их основе. // Сб. тез. Всероссийская науч. конф. "Современные проблемы органической химии", Новосибирск. - 2007. - с. 133.

4. Горшков Н. Б., Агафонцев А. М„ Реакция Манниха а-тиозамещенных оксимов -производных карена. // Сб. тез. XI Молодежная конференция по органической химии, Екатеринбург. - 2008. - с 52.

5. Nikolay В. Gorshkov, Alexander М. Agafontsev Mannich-Tipe Three Component Condensation of a-Substituted Сагап-4-опе Oxime with Formaldehyde and Secondary Amine. // Book of Abstracts Td Annual Russian-Korean Conference "Current issues of natural products chemistry and biotechnology", Novosibirsk. -2010-p, 70.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л.

Тираж 100 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Воржцова СО РАН 630090, Новосибирск 90, пр. ак. Лавреньева, 9.

1 Введение

2 Серосодержащие макроциклы. Синтез и применение (обзор литературы)

2.1 Введение

2.2 Методы синтеза серосодержащих макроциклов

2.2.1 Макроциклизация с использованием солей щелочных металлов с тиолами на ключевой стадии

2.2.2 Макроциклизация с участием соединений олова

2.2.3 Макроциклизация с применением малых серосодержащих циклов при катализе переходными металлами

2.2.4 Макроциклизация с участием серы как электрофила

2.2.5 Макроциклизация без формирования связи С—Б на ключевой стадии

2.3 Некоторые аспекты применения серосодержащих макроциклов

Монотерпеновые соединения — продукты переработки растительного сырья и отходов лесохимической промышленности — являются ценным возобновляемым сырьем для получения химических веществ разнообразного значения.

В последние годы успешно выполнен цикл синтетических исследований, связанных с получением и изучением свойств новой группы хиральных полигетероатомных макроциклических соединений, молекулы которых построены на основе нескольких углеводородных фрагментов монотерпеновой природы и включают несколько атомов азота и кислорода. Полученные макроциклические соединения, равно как и их непосредственные ациклические предшественники, показали себя перспективными хиральными реагентами и успешно используются в синтетической практике Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН как N-центрированные хелатирующие лиганды для приготовления комплексов с ионами металлов первого переходного ряда и палладия. Известно, что комплексообразующие свойства лигандов определяются, в том числе, и природой донорных атомов, участвующих в образовании-координационных связей. Особый интерес представляют лиганды, имеющие в структуре молекулы атом серы. Замена атома азота на серу также может привести к значительному изменению химических свойств. Однако серосодержащие макроциклические терпен-содержащие соединения до сих пор не были изучены, а синтетические подходы к соединениям такого рода не исследованными.

Целью данной работы является разработка методов синтеза новых хиральных, содержащих сульфидную серу, производных циклических монотерпенов (+)-3-карена, (-)-а-пинена, .й-(+)-лимонена.

В ходе проведенной работы были исследованы синтетические возможности реакций нитрозохлоридов монотерпенов с серосодержащими реагентами с целью получения 1,2-(ТМ,8)-бифункциональных производных. Так, была показана принципиальная возможность протекания реакции солей моно- и а,оэ-дитиолов с нитрозохлоридами монотерпенов (+)-3-карена, (—)-а-пинена, Я-(+)-лимонена.

Обнаружена зависимость реакции- от типа используемого противоиона металла. Получены первые представители рядов а-сульфанилоксимов и бис-а-сульфанилоксимов терпеновой природы. Строение соединений* установлено на основе анализа спектральных данных. Выводы о строении производных (+)-3-карена были полностью подтверждены данными рентгеноструктурного анализа комплексов, полученных сотрудниками Института неорганической химии , им. А. В. Николаева СО РАН.

Разработан новый метод стереоселективного синтеза 1,2-(0,8)-бифункциональных производных (+)-3-карена с использованием его транс-эпоксида и тиолятов щелочных металлов, позволяющий проводить превращение в мягких условиях, за короткий промежуток времени и с большими выходами целевых соединений. Получены новые представители ряда а-тиозамещенных третичных спиртов в оптически активном виде с углеродным скелетом каранового типа. Строение полученных впервые спиртов установлено, с использованием литературных данных по ранее известным аналогам и анализа спектральных данных.

Исследованы синтетические возможности новых бис-а-сульфанилоксимов в направлении построения полигетероатомных макроциклических соединений на основе монотерпенов (+)-3-карена и (—)-а-пинена. Показана принципиальная возможность и разработан метод макроциклизации бис-а-сульфанилоксимов терпеновой природы сшивкой хлористым метиленом по оксимным группам в условиях межфазного катализа. Строение новых макроциклических соединений установлено путем анализа спектральных данных.'

При проведении исследований по поиску синтетического приложения новых производных (+)-3-карена обнаружено, что а-сульфанилоксимы и бис-а-сульфанилоксимы способны вступать в реакцию аминометилирования (реакция Манниха) с образованием а-тио-р'-аминооксимов и бис-а-тио-Р'-аминооксимов, соответственно. В реакцию вовлекаются формалин в качестве карбонильной компоненты и вторичные амины в качестве амино-компоненты (диметиламин, морфолин, пиперидин, бис-(диметил-Ы,К')-гексаметилендиамин), в то время как первичные амины и аммиак в реакцию не вступают. Установлено, что реакция протекает стереоспецифично (второго возможного стереоизомера не обнаружено). Полученные Р-аминооксимы открывают новые перспективы в синтетической химии терпеноидов.

Результаты вьшолненной работы показывают, что нитрозохлориды циклических монотерпеноидов могут служить удобным исходным материалом для синтеза оптически активных а-тиозамещенных оксимов и спиртов, которые могут также быть основой для синтеза большого числа разнообразных полигетерофункциональных соединений. Полученные а-сульфанилоксимы, макроциклы на их основе, а также а-тио-Р'-аминооксимы нашли применение в синтетической практике Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН , где они в настоящее время активно изучаются в качестве лигандов для комплексов на основе солей переходных металлов.

Автор выражает глубокую признательность сотрудникам Лаборатории терпеновых соединений НИОХ СО РАН за полезные дискуссии и повседневную помощь; д.х.н. Юрию Васильевичу Гатилову — за выполнение рентгено-структурного анализа (#)-оксима (15, 35", 551, 65)-3-бензилтио -5-(диметиламино)-метилкаран-4-она; сотрудникам ЛФМИ НИОХ СО РАН за регистрацию масс-, ИК-спектров, части спектров ЯМР 'Н и 13С; сотрудникам Лаборатории микроанализа за проведение С, Н, Ы, Б микроанализов; благодарит сотрудников Лаборатории синтеза комплексных соединений Института неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН д.х.н. Ларионова Станислава Васильевича, к.х.н. Кокину Татьяну Евгеньевну, Мячину Людмилу Ивановну за благотворное сотрудничество. Отдельное Спасибо к.х.н. Александру Михайловичу Агафонцеву и д.х.н., проф. Алексею Васильевичу Ткачеву — моим проводникам в мир синтетической органической химии.

Выводы

Исследованы новые реакции нитрозохлоридов монотерпенов (+)-3-карена, (—)-а-пинена, Л-(+)-лимонена с алкилтиолятами щелочных металлов и с сульфидом натрия. Показано, что в реакции солей алкильных моно- и а,ю-дитиолов с нитрозохлоридами монотерпенов образуются а-сульфанилоксимы и бис-а-сульфанилоксимы, соответственно. Получены первые представители рядов а-сульфанилоксимов и бис-а-сульфанилоксимов терпеновой природы. Обнаружена зависимость выходов реакции от типа используемого противоиона в случае пропандитиола: выходы целевых продуктов увеличиваются при использовании К+ в качестве противоиона в сравнении с Ка+.

Показана принципиальная возможность макроциклизации бис-а-сульфанилоксимов спшвкой хлористым метиленом по ОН оксимной группы в условиях межфазного катализа. Разработан метод синтеза макроциклических соединений на основе бис-а-сульфанилоксимов из этандитиола и пропан- 1,3-дитиола.

Показано, что реакция т/?анс-эпоксида (+)-3-карена с алкилтиолятами натрия ускоряется в условях СВЧ излучения. Разработан быстрый и эффективный способ синтеза Р-алкилсульфанилспиртов из транс-эпоксица карена.

Обнаружено, что а-сульфанилоксимы и бис-а-сульфанилоксимы (+)-3-карена способны стереоспецифично вступать в реакцию аминометилиро-вания с формальдегидом и аминами (диметиламином, морфолином, пиперидином, бис-(диметил-К,1Ч')-гексаметиленди амином), образуя а-суль-фанил-р'-аминооксимы и бис-а-сульфанил-Р'-аминооксимы, соответственно.

Строение всех новых соединений установлено на основании результатов конформационного анализа, выполненного с использованием спектральных (ЯМР-, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии) и расчетных методов, пространственное строение для трех ключевых соединений подтверждено данными рентгеноструктурного анализа.

2.4 Заключение

По результатам сделанного обзора мировой литературы, очевидно, что серосодержащие макроциклы представляют собой чрезвычайно перспективную в практическом отношении группу органических соединений, исследования которой сулят весьма интересные результаты. Так, хиральные макроциклические соединения оказываются незаменимыми в некоторых случаях при энантиоселективном синтезе в качестве катализаторов. Поэтому исследования новых способов синтеза таких макроциклов, а также их открытоцепных предшественников представляет собой важную научную проблему. Особый интерес представляют хиральне макроциклические соединения, построенные с использованием оптически активных природных веществ. В качестве таких предшественников могут выступать доступные терпеноиды. Однако область синтеза хиральных макроциклических серосодержащих соединений на основе терпенов, а также способы построения таких макроциклов представляется мало исследованной и нуждается в детальном изучении.

3 Синтез а-сульфанилоксимов (обсуждение результатов)

Как следует из литературного обзора, разработка методов синтеза макроциклических соединений на основе доступных природных оптически активных веществ представляет важную задачу. Источником таких природных веществ могут служить эфирные масла и живицы многих растений. Однако, существует серьезный пробел в литературных данных по использованию хиральных монотерпенов для построения углеродного скелета оптически активных макроциклов, содержащих сульфидную серу.

Объектом нашего исследования являются производные монотерпенов (+)-3-карена (56 ), (—)-а-пинена (57 ) и -лимонена (58 ). Выбор этих исходных соединений обусловлен их легкой доступностью. (+)-3-Карен и (—)-а-пинен могут быть получены из скипидара сосны, а Л-(+)-лимонен получают из эфирного масла цитрусовых растений. а-Пинен и лимонен доступны в виде двух энантиомеров, в то в время как 3-карен присутствует в природе в виде единственного энантиомера. Для данных терпеноидов хорошо изучены химические свойства и отработаны методы функционализации по двойной связи [52], что позволяет планировать на их основе многостадийные синтезы с сохранением оптической активности в конечных соединениях.

В тексте работы используется общепринятая нумерация терпенового остова [53]. Далее на некоторых схемах и структурах нумерация повторяется для удобства обсуждения спектральных данных. открытоцепных предшественников хиральных серосодержащих

56

57

58

Нашими предшественниками были успешно получены и охарактеризованы многие а-аминооксимы и бис-а-аминооксимы [54], на их основе совместно с сотрудниками ИНХ СО РАН получены комплексные соединения и исследованы некоторые их свойства [55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71]. Общая схема синтеза бис-а-аминооксимов и соответствующих макроциклов [72, 73, 74] выглядит так, как показано на схеме 29.

Схема 29

59 60

К суспензии димерного нитрозохлорида 59 в метаноле прибавляли избыток диамина, после окончания реакции смесь упаривали и обрабатывали 1 молярной соляной кислотой, при этом бис-а-аминооксим 60 протонируются и переходит в водный раствор, а примеси (в основном - сопряженный оксим) удаляли экстракцией органическим растворителем. После нейтрализации водной фазы бис-а-аминооксим экстрагировали этилацетатом.

Мы попытались разработать схему построения аналогичных серосодержащих диоксимов 61 и макроциклов 62 на их основе (схема 30). Большая часть описанных в литературе методик оказалась не пригодной в нашем случае. Во-первых, производные серы легко окисляются на воздухе, поэтому реакцию получения бис-а-сульфанилоксимов проводили в атмосфере аргона. Во-вторых, из-за различия нуклеофильных и основных свойств аминов и тиолятов реакции проводили без нагревания (либо при охлаждении).

3.1 Бис-а-сульфанилоксимы из 1,2-этандитиола

В случае с этандитиолом связь С—Б формировалась действием тиоалкоголята натрия на димерный нитрозохлорид 59. При действии одного моля тиоалкоголята на два моля нитрозохлорида образуются бис-а-сульфанилоксимы. В ходе реакции возможно образование меркаптоалкилсульфанилоксима 63. Для того, чтобы избежать образования этого побочного продукта, раствор тиоалкоголята прикапывался к раствору нитрозохлорида с тем, чтобы реакция проходила при постоянном избытке нитрозохлорида. Ситуация значительно осложняется тем, что нитрозохлориды монотерпенов при комнатной температуре довольно быстро образуют сопряженные оксимы 64а-Ь за счет дегидрохлорирования под действием основания (схема 31). Поэтому при получении а-сульфанилоксимов всегда образуется некоторое количество сопряженного оксима. Разделить целевой продукт 65 и сопряженный оксим удалось при помощи колоночной хроматографии.

В случае, когда исходными веществами являлись нитрозохлориды (-)-а-пинена и (+)-3-карена, удалось выделить продукты 66 и 67: N

I I ОН ОН

66

N N I I

ОН ОН

67

Схема 31 в ЭЫа се либо N I

ОН

64а

64Ь

В случае производных лимонена продукт реакции получается в виде смеси стереоизомеров, и после хроматографии получить аналитический образец для детального анализа не удалось. На рисунке 2 показан спектр исходной смеси в сравнении со спектром фракции, обогащенной одним из диастереомеров. Как можно заметить, сигналы некоторых групп удваиваются либо утраиваются, что говорит о присутствии нескольких соединений, содержащих пара-ментановый фрагмент. Вероятно, образуется смесь следующих диастереомеров: транс, цистранс, транс

Различие в поведении нитрозохлоридов а-пинена и 3-карена, с одной стороны, и нитрозохлорида лимонена, с другой стороны, можно объяснить с точки зрения механизма реакции [75], в соответствии с которым сначала в присутствии основания от нитрозохлорида отщепляется НС1 с образованием нитрозоолефина, затем идёт присоединение нуклеофила по двойной углерод-углеродной связи в а-положение к нитрозогруппе. Нитрозолимонен (68) одинаково хорошо образует как цис- (69), так транс- (70) изомеры (схема 32), что и приводит к образованию трёх диастереомерных бис-а-сульфанилоксимов. |||||||м1р|||||||1ит|м111нм|и|||||и|||н||||||1м|||п|)|||||1т[||и||ифп|||н||мм

90 в.0 7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 ррт

Рисунок 2.

Спектры ЯМР Н продукта реакции нитрозохлорида лимонена и этандитиола (внизу) и образца, обогащенного одним из изомеров (вверху).

Схема 32

68

69

70

В реакции производных карена и пинена одна из сторон двойной С=С связи нитрозокарена (71) и нитрозопинена (72) экранирована метальной группой, что и обуславливает строго селективное течение процесса (с образование полупродукта 73 в случае производных карена и полупродукта 74 в случае производных пинена) (схема 33).

ОН

Схема 33

71

73

Н,С

NO "S S" \ S S" N I он

72

74

Строение соединений 66 и 67 установлено путём анализа молекулярных спектров. В масс-спектрах высокого разрешения наблюдается пик с то/г=424.22220, соответствующий молекулярному иону бис-а-сульфанилоксима состава СггНзбКгОгБг. В ИК-спектрах отсутствует полоса поглощения, характерная для Э-Н групп, но присутствуют полосы, характерные для колебаний О—Н (3287 см"1 для соединения 66 и 3345-см"1 для соединения 67). В спектре ЯМР 'Н обоих соединений наблюдаются сигналы, характерные для терпеновой части молекулы, и два сигнала (сложной, как правило, мультиплетности),

1 т принадлежащие протонам метиленовой группы Б-СНг. В спектре ЯМР С присутствуют сигналы 11 атомов углерода, в то время как по данным масс-спектрометрии соединения содержат 22 атома углерода, что говорит об образовании С^-симметричного производного.

Для установления конфигурации вновь образующегося хирального центра был проведён подробный анализ спектров ЯМР. Как было показано в работе [76], молекула 3-замещенного оксима каран-4-она имеет плоский фрагмент С2-С1—С6-С5, поэтому может иметь две стабильные конформации полукресла 75а,Ь и 76а,Ь для - 35" и 3Я диастереомеров, соответственно:

75а 75b 76а 76Ь

Однако, конформации 75Ь и 76Ь были исключены из дальнейшего рассмотрения, так как по данным расчетов1 серозамещенные производные (Х= SR) оказались менее стабильны, чем конформации 75а и 76а из-за отталкивания метальной группы гем-диметильного фрагмента С9-С7-С8 и заместителей в положении СЗ (заместителя SR либо метальной группы). Соединение 67 принадлежит к тому же структурному ряду, что и ранее полученные азотсодержащие аналоги [54]. В Таблице 1 приведены сравнительные данные для соединения 67 и его азотсодержащего аналога 77 [54] (растворимость веществ в одних и тех же растворителях значительно различается, что не позволяет зарегистрировать спектральные характеристики в одном и том же дейтерорастворителе при одинаковой концентрации). Константы спин-спинового взаимодействия в спектрах ЯМР 'Н соединений практически совпадают, что свидетельствует об однотипной конформации шестичленного цикла в

1 Расчеты проводили' методами молекулярной механики (ММ2) и полуэпирическими методами (AMI, MNDO) X=SCH3. соединениях 75а и 76а и позволяет предположить, что эти соединения имеют одинаковую конфигурацию атома СЗ. Данные рентгеноструктурного анализа комплексов бис-а-сульфанилоксима 67 с солями меди(П) (рис. 3), никеля(П) [77] (рис. 4) и палладия(П) [78] (рис. 5) свидетельствуют о 35-конфигурации хирального центра СЗ1.

Обсуждение установления строения терпеновой части соединения 66 (производного (-)-а-пинена) вынесено в раздел 3.4.

Рисунок 3. Структура комплекса бис-а-сульфанилоксима 67 с хлоридом меди по данным рентгеноструктурного анализа [77]

Рисунок 4. Структура комплекса бис-а-сульфанилоксима 67 с хлоридом никеля по данным рентгеноструктурного анализа [77].

Комплексные соединения синтезированы в Институте неорганической химии им. A.B. Николаева СО РАН.

1. Gokel G. Crown Ethers&Cryptands The Royal Society of Chemistry, Thomas Gram House, Science Park, Cambridge CB4 4WF - 1994, 204 p.

2. Воронков M. Г., Кнутов В. И. Успехи химии серу со держащих макрогетероциклов. // Успехи химии. — 1982.— Т. 51 с. 1484-1515.

3. Black D. St. С., McLean I. A. New Macrocyclyc Polythioethers. // Tetrahedron Letters. 1969. - Vol. 45 - p. 3961-3964.

4. Buter J., Kellogg R. M. Synthesis of Sulfur-Containing Macrocycles Using Cesium Thiolates. // Journal of Organic Chemistry. ,-1981.- Vol. 46 — p. 4481

5. Яцимирский К. Б., Павлищук В. В., Стрижак П. Е. Синтез тетратиамакроциклических лигандов и изучение их комплексообразования с ионами меди (II). //Журнал общей химии. 1987. - Т. 57 - с. 2750-2754.

6. Павлищук В. В., Стиржак П. Е. Синтез 15- и 18-членных политиамакроциклических лигандов. // Химия гетероциклических соединений. 1989. - №5 - с. 660-662.

7. Zeltner S., Oik R.-M., Wagner M., Oik В. Synthesis and Reactions of Thioether-tiolate Compounds of l,3-Dithiole-2,4-dithiolate // Synthesis. 1994. - p.1445-1449.

8. Chandrasekhar S., McAuley A. Syntheses and Reactivity of Nickel Complexes of 8-Aza-l,5-dithiacyclodecane and the Macrobicyclic Ligand l,2-Bis(8-aza-l,5-dithia-8-cyclodecanyl)etane. // Inorganic Chemistry. — 1992. — Vol. 31 p.2234-2240.

9. Rausch B. J., Werz D. В., Rittinger St., Gleiter R„ Oeser Т., Rominger F. Cyclic thiatetraynes: syntheses and structural properties. // Journal of Chemistry Society Perkin Trans. 2002. - Vol. 2 - p.72-76.

10. Liu R. C. W., Pui-Shan Fung, FengXue, Мак Т. C.W., Ng D. K. P. Synthesis of Mixed Aza, Oxa and Thia Crown Ethers. // Journal Chemical Research. 1998. -p. 414-415.

11. Tor Y., Libman J., Folow F., Gottlieb H.E., Lazar R„ Shanzer A. Template Synthesis, Structure, and Binding Properties of Macrocyclic S,0 Lactones // Journal of Organic Chemistry. — 1985. - Vol. 50 - p. 5476.

12. Vujasinovic /., Veljkovic J, Molcanov K, Kojic-Prodic B. Mlinaric-Majerski K. Tiamacrocyclic Lactones: New Ag(T)-Ionophores // Journal of Organic Chemistry. 2008. - Vol. 73, No. 23. - p. 9221-9227.

13. Vujasinovic I., Veljkovic J, Mlinaric-Majerski K. New Tin Templates for the Synthesis of Macrocyclic Polythiaether-Polythiaester Ligands // Journal of Organic Chemistry. 2004. - Vol. 69, No. 24. - p. 8550-8553.

14. Adams R. D., Yamamoto J. H., Holmes A., Baker B. J. Catalytic Transformations of Thiiranes by (Thiirane)W(CO)5 Complexes. // Organometallics. — 1997. — Vol. 16-p. 1430-1439.

15. Adams R D., Mingsheng Huang, Wen Huang Catalytic Ring Opening of /?-Propiothiolactones by Dirhenium and Dimanganese Carbonyl Complexes. // Organometallics. 1997. - Vol. 16 - p. 4479-4485.

16. Adams R. D., Perrin J. L., Queisser J. A., Wolfe J. B. Catalytic Macrocyclization of 3,3-Dimethylthietane by Re2(CO)9(SCH2CMe2CH2). // Organometallics. -1997.-Vol. 16-p. 2612-2617.

17. Chen K, Z. A. Liang, Meng Y. Z„ Hay A. S. One-pot method of preparing novel macrocyclic (thio arylene) oligomers. // European Polymer Journal. — 2004. -Vol. 40-p. 403-408.

18. Ellis K K., Wilke B., Zhang Y., Diver S. T. A New Method for the Synthesis of Imidazolidinone- and Benzimidazolone-Containing 2.2.Cyclophanes // Organic Letters.-2000.- No. 24-p. 3785-3788.

19. Ellis-Holder K K, Peppers B. P., Kovalevsky A. Y., Diver S. T. Macrocycle Ring Expansion by Double Stevens Rearrangement // Organic Letters. 2006. - Vol. 8, No. 12-p. 2511-2514.

20. Richman J. E., Atkins T. J. Nitrogen Analogs Of Crown Ethers. // Journal of American Chemical Society. 1974. - Vol. 96 - p. 2268-2270.

21. Danks J. P., Champness N. R., Shroder M. Chemistry of mixed nitrogen- and sulfur-donor tridentate macrocycles. // Coordination Chemistry Reviews. 1998. -Vol. 174-p. 417-468.

22. Matthews R. W., McPartlin M., Scowen I. J. Metal-ion-directed synthesis of sulfur-based macrocyclic helicates. // Journal of Chemical Society, Dalton Trans. -1997.-p. 2861-2863.

23. Jingsong You, Xiaoqi Yu, Xingshu Li, Qianshun Yan, RugangXie Enantioselective hydrolysis of long chain amino acid esters by chiral sulfur-containing macrocyclic metallomicelles. I/Tetrahedron: Asymmetry. 1998. - Vol. 9 - p. 1197-1203.

24. Islyaikin M. K., Danilova E. A., Yagodarova L. D., Rodriguez-Morgade M. S., Torres T. Thiadiazole-Derived Expanded Heteroazaporphyrinoids. // Organic Letters. -2001. Vol. 3, No. 14-p. 2153-2156.

25. Fallis I. A. Coordination chemistry of macrocyclic ligands. // Annual Reports on the Progress of Chemistry, Section A. 2002. - p. 321-368.

26. Gezahegn Chaka, Ochrymowycz L. A., Rorabacher D. B. Physical Parameters and Electron-Transfer Kinetics of the Copper(II/I) Complex with the Macrocyclic Sexadentate Ligand 18.aneS6. // Inorganic Chemistry. 2005. - Vol. 44 - p. 9105-9111.

27. Grant G. J., Pool J. A., VanDerveer D. G. Chiral effects on a fluxional ligand: chiral diphosphine platinum(II) complexes with thiacrowns. // Journal of Chemical Society, Dalton Trans.- 2003. p. 3981-3984.

28. Eun-Ju Kang, So Young Lee, Hayan Lee, Shim Sung Lee. Sulfur-Containing Mixed-Donor Tribenzo-Macrocycles snd Their Endo- and Exocyclic Supramolecular Silver(I) and Copper(I) Comolexes. // Inorganic Chemistry. — 2010. Vol. 49 - p. 7510-7520.

29. Dilworth J. R., Wheatley N. The preparation and coordination chemistry of phosphorusjsulfur donor ligands. // Coordination Chemistry Reviews. — 2000. — Vol. 199-p. 89-158.

30. De Santis G., Fabbrizzi L., Licchelli M., Mangano C., Sacchi D., Sardone N. A fluorescent chemosensor for the copper (II) ion. // Inorgánico Chimica Acta. — 1997.-Vol. 257-p. 69-76.

31. Fakhari A. R, Ganjali M. R., Shamsipur M. PVC-Based Hexathia-18-crown-6-tetraone Sensor for Mercury(II) Ions. // Analytical Chemistry. — 1997. Vol. 69 — p. 3693-3696.

32. Lindoy L. F. Heavy metal ion chemistry of linked macrocyclic systems incorporating oxygen and/or sulfur in their donor sets. // Coordination Chemistry Reviews. 1998. - Vol. 174 - p. 327-342.

33. Timonen S., Parkkanen T. T., Pakkanen T. A. Novel single-site catalysts containing a platinum group metal and a macrocyclic sulfur ligand for ethylene polymerization. // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. — 1996. — Vol. Ill p. 267-272.

34. Sheng-Tung Huang, Hsien-Shou Kuo, Chiao-Long Hsiao, Yuh-Ling Lin Efficient Synthesis of 'Redox-Switched' Naphthoquinone Thiol-Crown Ethers and Their Biological Activity Evaluation. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. — 2002. p. 1947-1952.

35. Nabeshima T. Ag+ Selective Macrocycles Containing Soft Ligating Moieties and Regulation of Ag+ Binding. // Journal of Inclusion Phenomena and Molecular Recognition in Chemistry. 1998.-Vol. 32-p. 331-345.

36. Poulsen T. B., Jorgensen K. A. Catalytic Asymmetric Friedel-Crafts Alkylation ReactionssCopper Showed the Way. // Chemical Reviews. 2008. - Vol. 108 - p. 2903-2915.

37. Levi M. S., Mukund P. S. Enantioselective Copper-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions // Chemical Reviews. 2008. - Vol. 108 - p. 2887-2902.

38. Ken-ichi Yamada, Kiyoshi Tomioka Copper-Catalyzed Asymmetric Alkylation of Imines with Dialkylzinc and Related Reactions. // Chemical Reviews. 2008. -Vol. 108-p. 2874-2886.

39. Mellah M., Voituriez A., Schulz E. Chiral Sulfur Ligands for Asymmetric Catalysis. // Chemical Reviews. 2007. - Vol. 107 - p. 5133-5209.

40. Masdeu-Bulto A. M., Dieguez M., Martin E., Gomez M. Chiral thioether ligands: coordination chemistry and asymmetric catalysis. // Coordination Chemistry Reviews. 2003. - Vol. 242 - p. 159-201.

41. Ткачев А. В. Нитрозохлорирование терпеновых соединений. // Российский химический журнал — 1998. — T. XLII № 1-2 с. 42-66.

42. Ткачев А. В. Исследование летучих веществ растений.— Новосибирск: И. п. п. «Офсет», 2008. 969 с.

43. Петухов П.А., Бизяев С.Н., Ткачев А.В. Синтез а-аминооксимов и бис-а-аминооксимов из монотерпеновых углеводородов 3-карена и а-пинена и а,сй-диаминов. // Известия Академии Наук, Серия Химическая. 2001. - № 11-с. 2013-2018.

44. Ляпко И. М., Иоффе С. Л. Сопряженные Нитрозоалкены. // Успехи химии. — 1998.-Т. 67-с. 523-540.

45. Gschwind R.M. Organocuprates and Diamagnetic Copper Complexes: Structures and NMR Spectroscopic Structure Elucidation in Solution. // Chemical Reviews. -2008. Vol. 108 - p. 3029-3053.

46. Шабалина И. Ю., Кирин В. П., Максаков В. А., Вировец А. В., Головин А. В., Агафонцев А. М., Ткачев А. В., Новые карбонильные комплексы рутения с азамещенными оксимными производными терпенов. // Координационная химия. 2008. - Т. 34, № 2 - с. 1-9:

47. Karplus M. Contact electron-spin coupling of nuclear magnetic moments. // Journal Chemical Physics. 1959 - Vol. 30 - p. 11-15.

48. Karplus M. Vicinal Proton Coupling in Nuclear Magnetic Resonance. // Journal of American Chemical Society. 1963 - Vol. 85 - p. 2870-2871.

49. Bothner-By A. B. Geminal and Vicinal Proton-Proton Coupling Constants in Organic Compounds. // Advances in Magnetic Resonance — 1965 — Vol. 1 p. 195-316.

50. Breitmaier E., Voelter W. Carbon-13 NMR Spectroscopy High-Resolution Methods and Applications in Organic Chemistry and Biochemistr. VCH Publishers, New York, 1987 - p. 514.

51. Socrates G. Infrared and Raman characteristic group frequencies: tables and charts. John Wiley & Sons, inc, 2001. - 366 p.

52. Демлов Э., Демлов 3. Межфазный катализ. Москва: Мир. 1987. - с. 59.

53. Горшков H. Б., Агафонцев A. M., Такчев А. В. Синтез бис-а -тиооксимов терпенового ряда и макроциклов на их основе. // Сборник тезисов IV

54. Всероссийской научной конференции "Химия и технология растительных веществ". — Сыктывкар. — 2006. — с. 55.

55. Горшков Н. Б. Синтез новых хиральных тиопроизводных терпенового ряда. // Сборник тезисов Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "ЛОМОНОСОВ". Москва. - 2007. - с. 320.

56. Горшков Н. Б., Агафонцев А. М. Синтез новых хиральных а-тиооксимов терпенового ряда и макроциклов на их основе. // Сборник тезисов Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии ". Новосибирск. — 2007. — с. 133.

57. Горшков Н. Б., Агафонцев А. М., Ткачев А. В. Синтез бис-а-сульфанил-оксимов терпенового ряда и макроциклов на их основе. // Известия Академии Наук, Серия Химическая. — 2010. № 7 - с. 1434-1438.

58. Linderv R., Wanger С., Steinborn D. Different coordination modes of the dimethyldisulfide lagand in trimethylplatinum(IV) complexes. // Transitition Metal Chemistry. 2010 - Vol. 35. - p. 19-25.

59. Tan J. Т., Barwell J. C. A. Key Players Involved in Bacterial Disulfide-Bond Formation. // Chem Bio Chem. 2004. Vol. 5 - p. 1479-1487.

60. Matsumoto K., Sugiyama H. Organometallic-like C-H Bond Activation and C-S Bond Formation on the Disulfide Bridge in the RuSSRu Core Complexes. // Accounts of Chemical Research. 2002. - Vol. 35, No 11 - p.915-995.

61. Petukhov P. A., Tkachev A. V. Sodium Borohydride in an Acetonetrile Medium: an Efficient Reagent for Reductive Beckmann Type Fragmentation of a-Amino Oximes. // Tetrahedron. 1997. - Vol. 53, No 7 - p. 2535-2550.

62. Вулъфсон H. С., Заикин В. Г., Микая А. И. Дисульфиды // Масс-спектрометрия органических соединений. Москва: Химия, 1986. - с. 271272.

63. Bur S. К, Martin S. F. Vinylogous Mannich reaction: selectivity and synthetic utility. // Tetrahedron. -2001 Vol. 57,No 16-p. 3221-3242.

64. Martin S. F. Evolution of the Vinylogous Mannich Reaction as a Key Construction for Alkaloid Synthesis. // Accounts of Chemical Research. 2002. - Vol. 35, No 10 —p.895-904.

65. Смит В. А., Бочков А. Ф., Кейпл. P. Органический синтез. Наука и искусство Москва:Мир, 2001. - 573 с.

66. Risch N., Arend М. Diastereomerycally Pure Mannich Bases from the Additition of Enamines to Ternary Iminium Salts. // Angewandte Chemie International Edition. 1994. - Vol. 33 - p. 2422-2423.

67. Arend M., Risch N. Regio- and Diastereoselective Synthesis of (3-Amino Ketones by Addition of Imines to Iminium Salts. // Angewandte Chemie International Edition. 1995. - Vol. 34 - p. 2639-2640.

68. Arend M., Westermann В., Risch N. Modern Variants of the Mannich Reaction. // Angewandte Chemie International Edition. 1998. - Vol. 37 - p. 1044-1070.

69. Ковальская С. С., Козлов Н. Г., Изокамфон в синтезе бициклических оснований Манниха. // Журнал органической химии. — 1997. — Т.ЗЗ — с. 206211.

70. Ковальская С. С., Козлов Н. Г. 1^мс-4,4,6-триметилбицикло3.1.1.гептан-2он в синтезе азотсодержащих циклических соединений. // Журнал органической химии. — 2000. — Т.36 — с. 819-827.

71. Ковальская С. С., Козлов Н. Г., Ткачев А. В. 3,3,5-Трициклоциклогексанон и его оксим в конденсации Манниха. И Журнал органической химии. — 2005. -T.41-C. 1869-1878.

72. ГладыхДж. М. 3., Хартли Д. Простые аминоэфиры. // Общая органическая химия. Т. 3. Азотсодержащие соединения. / Под. ред. Кочеткова Н. К., Бакиновского JI. В. Москва: Химия, 1982. - С. 139-141.

73. Горшков Н. Б., Агафонцев А. М. Реакция Манниха а-тиозамещенных оксимов производных карена. И Сборник тезисов XI Молодежной конференции по органической химии. - Екатеринбург. — 2008. - с 52.

74. Артемова H. П., Бикбулатова Г. Ш., Племенков В. В., Ефремов Ю. Я. Взаимодействие окисей 3-карена с тиомочевиной. // Журнал общей химии. -1991.-Т. 61-с. 1484-1485.

75. Способ получения 4-р-алкилтиокаран-З-а-олов: авторское свидетельство 1498760 СССР. № 4С07149/273; заявл. 31.03.87; опубл. 07.08.89, Бюл. № 29. 77 с.

76. Bagnell L., Cablewski T., Strauss C. R., Trainor R. W. Reactions of Allyl Phenyl Ether in High-Tempereture Water with Conventional and Microwave Heating // Journal of Organic Chemistry. 1996. - Vol. 61 - p. 7355-7359.

77. Goosseen L. J., Manjolinho F., Khan B. A., Rodriguez N. Microwave-Assisted Cu-Catalyzed Protodecarboxylation of Aromatic Carboxylic Acids. // Journal of Organic Chemistry. 2009. - Vol. 74 - p. 2620-2623.

78. Pironti V., Colonna S., Моего wave-promoted synthesis of P-hydroxy sulfides and sulfoxides in water. // Green Chemistry. 2005. - Vol. 7 — p. 43-45.

79. Арбузов Б. А, Исследования в области изомеризации окисей терпенов// Журнал общей химии. — 1939 — Т. 9 — с. 255-271.

80. Ткачев А. В., Рукавишников А. В. Лабораторная методика получения оксалата амидоксима А3-карена — Новосибирск: СО АН СССР, Новосибирский институт органической химии, 07.04.1986.