Хиральные лиганды на основе монотерпенов для асимметрического сульфоксидирования тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

КОНЕВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСЕЕВНА

ХИРАЛЬНЫЕ ЛИГА ЯДЫ НА ОСНОВЕ МОНОТЕРПЕНОВ ДЛЯ АСИММЕТРИЧЕСКОГО СУЛЬФОКСИДИРОВАНИЯ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 1 НОЯ 2010

Новосибирск - 2010

004612159

Работа выполнена в Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Воронцова СО РАН

Научный руководитель: доктор химических наук,

с.н.с. Салахугдинов Нариман Фаридович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

проф. Катаев Владимир Евгеньевич

кандидат химических наук, Хлебникова Татьяна Борисовна

Ведущая организация: Институт нефтехимии и катализа РАН г. Уфа

Защита состоится «19» ноября 2010 г. в 915 часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 в Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан « ^уеетября 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета

доктор химических наук Петрова Т. Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из важнейших классов органических соединений являются хирапьные сульфоксиды, широко применяемые в асимметрическом синтезе, рад хиральных сульф оксидов проявляет высокую биологическую активность.

Одним из самых простых и эффективных способов получения хиральных сульфоксидов является асимметрическое металлокомплексное окисление сульфидов водной перекисью водорода с использованием в качестве катализаторов комплексов ионов ванадия с хиральными основаниями Шиффа. Однако на настоящий момент лишь небольшой набор лигандов является доступным и успешно применяемым в данной каталитической системе, помимо этого, необходимо отметить, что не существует универсальных лигандов, подходящих для асимметрического окисления разнообразных сложных полифункциональных сульфидов и для решения такого рода задач желательно иметь библиотеку различных доступных оптически активных лигандов. Перечисленные факторы стимулируют работы по синтезу новых оптически активных лигандов.

При разработке синтезов хиральных биологически активных соединений важную роль играют природные вещества, которые могут быть использованы как источник хиральности для синтезируемого соединения, так и в качестве вспомогательных хиральных агентов. В последнее время монотерпеноиды все чаще рассматриваются как перспективные источники хиральности для синтеза оптически чистых соединений и, в частности, лигандов для асимметрического синтеза. Необходимо отметить, что, до настоящей работы, для получения хиральных лигандов для ванадийкатализируемого асимметрического окисления сульфидов в хиральные сульфоксиды монотерпеноиды не применялись.

Цель работы. Целью настоящей работы является синтез ряда новых хиральных оснований Шиффа, подходящих для использования в качестве лигандов в окислительной системе с ацетилацетонатом ванадила, на основе распространенных монотерпенов и изучение особенностей асимметрического окисления некоторых сульфидов с использованием полученных лигандов.

Научная новизна и практическая ценность. В представленной работе впервые изучено взаимодействие (+)-2-карена с хлорсульфонилизоцианатом и показано, что при этом образуется смесь двух изомерных азетидин-2-онов, соответствующих первоначальному образованию третичного и а-циклопропилкарбинильного ионов. Полученные соединения разделены дробной перекристаллизацией и использованы в качестве исходных соединений для синтеза новых хиральных аминоэфиров, аминоспиртов и аминокислоты, а так же их производных.

Реакцией у-аминоспиртов, полученных по модифицированным нами литературным методикам, из (+)-, (-)-а-пиненов, (+)-3-карена, а так же аминоспирта, синтезированного на основе (+)-2-карена, с салициловым альдегидом, его разнообразными производными, 2-гидрокси-1-нафтальдегидом и пиколинальдегидом впервые синтезирован большой набор хиральных оснований Шиффа с высокой оптической чистотой. Восстановлением некоторых оснований Шиффа получены новые хиральные амины.

Обнаружено, что часть полученных оснований Шиффа при комнатной температуре полностью, или частично находится в оксазинановой форме. Интересно, что если в случае оснований Шиффа с пинановым остовом образованию оксазинанов способствовали электроноакцепторные заместители, то в случае оснований Шиффа с карановым остовом - электронодонорные.

Полученные основания Шиффа и амины опробованы в качестве лигандов для асимметрического ванадийкатализируемого окисления модельных сульфидов, таких как тиоанизол, бензилфенилсульфид и лора-бромфенилметилсульфид. Энантиомерный избыток (ее) получаемого сульфоксида зависел от строения исходного терпеноида лиганда, объёма и электронных факторов заместителей в ароматическом кольце лигандов, а также типа окислителя (органические перекиси, или водная перекись водорода), растворителя и температуры реакции (ее достигало 32%). Показано, что хиральные амины при асимметрическом окислении тиоанизола оказались менее эффективны, чем соответствующие основания Шиффа.

В результате настоящей работы разработан новый метод получения ■У-омепразола с использованием в качестве катализатора окисления комплекса

ванадила с хиральным основанием Шиффа, синтезированным на основе (+)-а-пинена. Эзомепразол ((5)-эншггиомер омепразола) является действующим веществом эффективного противоязвенного препарата, продающегося под торговой маркой «Нексиум» и входящего в число лидеров мировых продаж в денежном выражении среди лекарственных средств. Разработанный метод позволяет получать .У-омепразол без создания специальных условий (поддержания определенной влажности, использования инертной атмосферы) и использовать комплекс ванадила с хиральным основанием Шиффа в каталитических количествах (1 моль%). При разработке данного метода варьировались: хиральный лиганд, окислитель, растворитель, температура; изучено влияние различных добавок на оптическую чистоту продукта. В отличие от тиоанизола, при окислении сульфида, являющегося предшественником омепразола, наибольший энантиомерный избыток

- 31% достигался при использовании менее пространственно затруднённого основания Шиффа, синтезированного на основе (+)-а-пинена и салицилового альдегида. Обнаружено положительное влияние добавки NJJ-диизопропилэтиламина на оптическую чистоту омепразола. Дальнейшее повышение энантиомерного избытка может осуществляться перекристаллизацией в соответствии с предложенными ранее методиками. На разработанный метод получен патент РФ.

Апробация работы. Основные результаты обсуждены на семинарах Отдела природных и биологически активных веществ, молодежных конкурсах научных работ НИОХ СО РАН; отдельные части работы были доложены на IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар 2006), на Всероссийской научной конференции "Современные проблемы органической химии", посвященной 100-летию со дня рождения академика H.H. Ворожцова (Новосибирск 2007), на Всероссийской научной конференции «Фундаментальные науки - медицине» (Новосибирск 2008), на Всероссийской научной конференции «Органическая химия дня медицины» -Орхимед 2008 (Черноголовка 2008), на научной конференции «Химия и медицина»

- Орхимед 2009 (Уфа 2009), на Второй ежегодной Российско-Корейской конференции «Current issues of natural products chemistry and biotechnology» (Новосибирск 2010), на Первом ежегодном мировом конгрессе по каталитическому

3

асимметрическому синтезу (Китай, Пекин 2010) и на Всероссийской научной конференции «Химия и полная переработка биомассы леса» (Санкт-Петербург (пос. Репино) 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 статей в рецензируемых журн&чах, 8 тезисов, получено 2 патента РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (107 наименования). Работа содержит 29 схем, 36 рисунка и 16 таблиц.

Литературный обзор, представленный в работе, посвящен обобщению и анализу опубликованного на настоящий момент набора хиральных лигандов для асимметрического ванадийкатализируемого окисления сульфидов в хиральные сульфоксиды. Анализ литературы показал, что в настоящее время в этой каталитической системе в основном применяются лиганды двух типов, с использованием в качестве источника хиральности аминокислот и циклогексан-1,2-диамина. Необходимо отметить, что нами обнаружен единственный пример синтеза лигандов для катализируемого ионами ванадия асимметрического окисления сульфидов с использованием монотерпена, однако и в этом случае в качестве первоначального источника хиральности использовалась оптически активная аминокислота.

Синтез новых хиральных лигандов на основе (+)-, (-)-а-пиненов.

Ранее (Szakonyi Z. и др. Tetrahedron: Asymm., 2000, 11, 4571) была предложена методика стереоспецифичного получения у-аминоспиртов из (+)- и (-)-а-пиненов 1. Ключевой стадией этой методики являлась реакция пинена с хлорсульфонипизоцианатом (CSI), ведущая к образованию лактама 3, дальнейшим этанолизом которого и последующим восстановлением был получен аминоспирт 5.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

SO,Cl

I *■

н

(+>а-гашен

(+Н

г

(+)-3

(-И

(->-5

Мы решили воспроизвести синтез аминоспиртов (+)- и (-)-5 и использовать их в дальнейшем для получения новых хиральных оснований Шиффа. Однако на ряде стадий мы были вынуждены модифицировать предложенные авторами методики. Так, вопреки данным статьи, при проведении реакции (+)-а-пинена 1 с С81 при комнатной температуре нами была получена сложная смесь продуктов, практически не содержащая искомого соединения. Нами показано, что при проведении реакции (-)- и (+)-а-пиненов 1 с хлорсульфонилизоцианатом при 0°С гладко образуются соответствующие энантиомеры соединения 3 с выходом 82-Н?6%. Уменьшение времени этанолиза азетидинона 3 в соединение 4 с 12 ч, как это предлагалось в литературе, до 6 ч позволило нам поднять выход на этой стадии с 60 до 92%.

Взаимодействием аминоспирта (+)-5 с 3,5-ди-шрет-бутилсалициловым альдегидом 6а мы синтезировали новое хиральное основание Шиффа 7 с выходом 88%.

г-Ви

С целью изучения влияния типа и объема заместителей в ароматическом кольце лигапда на ход окисления сульфидов, нами взаимодействием аминоспирта (-)-5 с салициловым альдегидом 66, его производными 6а,в-к, 2-гидрокси-1-нафтальдегидом 8 и пиколинальдегидом 9 получен ряд новых хиральных оснований Шиффа 10а-л, 11 и 12.

Эти соединения, как правило, образовывались с хорошими выходами, при необходимости очистку проводили перекристаллизацией (10а - из метанола, 10д -из диэтилового эфира, Юз - из смеси диэтилового эфира с гексаном, 10и - из смеси диэтилового эфира с гексаном, 10к - из смеси хлороформа с гексаном, Юл - из диэтилового эфира, 11 - из диэтилового эфира) или колоночной хроматографией (Юв, г). Контроль хода реакций осуществляли методами ТСХ и ВЭЖХ или ГЖХ.

Кз ОН

^ ^ ,,, оУ"

ба-л

\ он

лон

10а-л

'V

Н-5

ОНС N

Н»

II

аЯ| = И3 = >-Ви,112 = Н; = ^ = ^ = ^ вЯ,= ¿х^ , Я2 = Н, Я3 = СН3; г Я, = Я,= ,Я2 = Н;

д = Я2 = Н, Я3 = М02; еЯ| = Я3 = М02,Я2 = Н; жЯ, =*Яг = а= ОСН3; зИ,-ОСН3,Я2 = Я, = Н; и Я, >= Я3 = Н, Я, = ЦС2Н5)2; к Я, = Вг, Я2 = Н, Я3 = Ы02; л Я, = /-Ви, Я2 = Н, Я3 = СН2СН,ОМе

Полученные соединения ранее не были описаны в литературе, их строение устанавливали с помощью ЯМР 'Н и |3С, масс-спектроскопией высокого разрешения, строение соединения 10а подтверждено данными РСА.

Отметим, что при взаимодействии амипоспирта (-)-5 с 2-гидрокси-3,5-динитробензальдегидом бе в качестве основного продукта образовывалось трициклическое соединение 10е-1.

ын2

он

он

ОгЫ^Л^СНО

ЫОг бе

02Ы

о,ы

N0,

(-У-5

N О"

Ля

10е

Чш

Юе-1

Соотношение между тридиклической формой соединения 10е и «раскрытой» при 28 °С составляло 1:0.6. В случае соединений 10а-д, ж-л, 11 мы зафиксировали

наличие только «раскрытой» формы, а соединение 12 находилось только в трициклической форме.

Возможность образования комплексов полученных нами хиральных оснований Шиффа с металлами была показана на примере соединения 10а сотрудниками Института неорганической химии СО РАН, где был синтезирован комплекс Cu(HL)Cl, взаимодействием лиганда 10а (H2L) с CuCI2 и установлено его строение.

Авторами работы (Sun J. и др. J. Org. Chem., 2004, 69, 8500) было обнаружено, что применение в качестве лигандов в асимметрическом ванадийкатализируемом окислении сульфидов не оснований Шиффа, а соответствующих аминов может оказаться более эффективным. Руководствуясь этими данными, мы гидрировали салицилальдимины 10а-б, л в соответствующие амины 13 а-в.

10ач>, л 13а-в

a R[ = R2 = г-Bu; б R, = R2 = Н; л (в) R, = i-Bu; R2 = СНгСН2ОМе

Синтез новых хиральных лигандов на основе (+)-3-карсна.

В работе (Gyonfalvi S. и др. Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 3965) была описана методика синтеза аминоспирта из (+)-3-карена 14, схожая с методикой получения аминоспирта 5 из а-пинена 1.

Взаимодействие (+)-3-карена 14 с CSI, как и в случае а-пинена 1, протекает стереоспецифично и приводит исключительно к продукту транс-присоединения (3-лактаму 15. Кислотно-катализируемый гидролиз (3-лактама 15 невозможен из-за низкой устойчивости соединения 15 в кислой среде. Это препятствие было обойдено активацией амидной группы присоединением к ней трет-бутапдикарбонатной группы и последующим основно-катализируемым метанолизом; дальнейший гидролиз и восстановление соединения 18 позволяют получить искомый аминоспирт 19.

Мы синтезировали аминоспирт 19 из (+)-3-карена руководствуясь данной методикой.

СБ1

(+)-3-карен 14

",ч"ОН ЬШИ4 ТФУ

МеОЫа МеОН

ВосНЫ. „ О

Ао"

18 "

Используя полученный аминоспирт 19, мы синтезировали ряд новых оснований Шиффа 20а-е и 21.

ОН

к.^Л^сно

сто

ОУ

а И, = И2 = /-Ви;б К]=К2-Н;в I*, =--Н; И2-Ш2; г И, -Н;й2 = ОСН3;

е К,=ОСН3;]12 = Н

Скорость реакции и методы очистки полученных оснований Шиффа в значительной степени зависели от строения используемого замещенного салицилового альдегида.

В отличие от соединений 10е, лигапд 20г, синтезированный из (+)-3-карена 14 и также содержащий две нитрогруппы, присутствовал только в ациклической форме. В то же время, соединение 20д с метоксигруппой в п-положении к фенольной гидроксигруппе содержало при 28 °С заметное количество (около 23%) трициклического соединения. Образование оксазинанового кольца наблюдалось также в небольших количествах (до 10%) в случаях лигандов 20в (и-нитрогруппа) и

20е (о-метоксигруппа), тогда как лиганды 20а, б, 21 находились полностью в ациклической форме.

О взаимодействии с 2-карена 22, как правило существенно

отличающегося от 3-карена 14 по реакционной способности в реакциях с элеетрофилами, до настоящей работы ничего не было известно.

Нами обнаружено, что взаимодействие (+)-2-карена с С81, судя по полученным продуктам, протекает по двум путям - с образованием и третичного 23 и а-циклопропилкарбинильного 24 ионов, приводя, после обработки N82803, к смеси соединений 25 и 26 с общим выходом 79%. Соотношение соединений 25 и 26 варьировалось от опыта к опыту от 1 : 1.6 до 1 : 2.1, соответственно. Разделение смеси полученных продуктов проводили дробной перекристаллизацией из гексана.

Как и в случае 3-карена 14, попытки раскрытия лакгамного цикла с использованием Ме01Ма или НСШ20 не привели к желаемому результату ни с одним из изомеров, во всех случаях нами были выделены исходные соединения.

В то же время, соединение 27, полученное нами взаимодействием лактама 25 с Вос20 легко подвергается основно-катализируемому метанолизу, но в качестве продукта, в основных условиях в присутствие даже небольших количеств воды, которая использовались при обработке реакционной смеси для удаления МеОЫа, помимо образующегося Лг-Вос аминоэфира 28 мы наблюдали продукт его гидролиза - кислоту 29.

Нами обнаружено, что если по окончании данной реакции для удаления МеОЫа, применять не воду, как это предлагалось в случае (+)-3-карена, а

Синтез новых хиральных лнгандов на основе (+)-2-карена.

502С1

трифторуксусную кислоту, то гладко с выходом 95% образуется ЛЧЗос аминоэфир 28, который мы использовали в дальнейшим для получения аминоспиртаЗ!.

ШВос

31 " 30 28 32

Аминоспирт 31 получен нами восстановлением аминоэфира 30 с помощью 1ЛА1Н4 с количсственнь™ выходом.

Смесь соединений 28 и 29 восстановлена без предварительного разделения с получением аминоспирта 32, выход которого составил 60%, в расчете на исходный ЛМЗос Р-лактам.

В отличие от своего изомера 27 Аг-Вос р-лактам 33 гладко повергается метанолизу, который приводит к ожидаемому соединению 34 с выходом 82%. Получешшй кислотным гидролизом соединения 34 аминоэфир 35, мы восстановили УАИгЦ, но к сожалению образовавшееся соединение 36 не содержало первичной аминогруппы.

ВосНЫ I) МеОН /МеОЫа

2)Н20

Используя в качестве исходного соединения аминоэфир 35, мы синтезировали два новых хиральных оснований Шиффа 36,37 с количественным выходом. Основание Шиффа 37 восстановлено нами ЦАЩ4 до хирапьного амина 38 с количественным выходом.

он

„сно

/-Ви^А^С

35

Исходя из аминоспирта 31 мы получили новые основания Шиффа 39 а-в с количественными выходами. По данным ЯМР 'Н соединение 396 содержит 29% трициклической формы.

Я2

ОН

№ уг

я2

31 39а-в

а К, = 112 = /-Ви;б К,=К2 = Н;в К,=К2 = Ы02

Асимметрическое окисление модельных сульфидов, с использованием новых хиральных лигандов, полученных на осиове а-пиненов.

Для изучения возможности применения синтезированных новых лигандов в ванадийкатализируемом асимметрическом окислении сульфидов в качестве тестового соединения мы выбрали тиоанизол, часто применяющегося с этой целью.

Для подбора условий окисления тиоанизола 40 мы использовали лиганд 7, при этом варьировались растворитель, окислитель и температура реакции.

/-Ви

Б

0=в=0

Ю1

УО(асас ^/Ь

40

41

42

/-Ви

Если использование в качестве окислителей безводных органических перекисей (5.5 М раствор треет-бутилгидропероксида в гексане (ТВНР) или 80%-ный раствор гидропероксида кумола в кумоле (СНР)) оказалось неэффективным -оптическая чистота продукта была менее 10%, то применение 70%-ной водной перекиси водорода позволило получить соединение 41 с умеренным энантиомерным избытком (ее), составившим 29%. При окислении 30%-ной водной перекисью водорода ее сульфоксида41 снижался до 15%.

Изучение влияния температуры реакции показало, что наилучшие результаты достигаются при проведении окисления в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, в последнем случае оптическая чистота продукта составила 32%. Как снижение температуры реакции до -23°С, так и повышение её до 28°С вело к резкому снижению ее.

При проведении реакции в различных растворителях оказалось, что наилучшие результаты достигаются при использовании хлористого метилена, применение в качестве растворителей хлороформа и этилацетата вело к понижению оптической чистоты продукта до 2Н24%, в присутствии бензола образующийся сульфоксид 41 был почти рацемическим. Основным продуктом реакции при проведении реакций в этилацетате или бензоле становился сульфон 42, образование которого в значительных количествах, наблюдалось практически с самого начала реакции.

Таким образом, наилучшие результаты при асимметрическом окислении тиоанизола комплексом \Ю(асас)2 с хиральным лигандом 7 были достигнуты при проведении реакции в хлористом метилене при комнатной температуре и использовании 70%-ной водной перекиси водорода в качестве окислителя.

Для изучения влияния типа и объёма заместителей в ароматическом кольце лиганда, мы провели асимметрическое ванадийкатализируемое окисление тиоанизола с использованием в качестве лигандов всех синтезированных нами на основе а-пинена хиральных оснований Шиффа в подобранных условиях.

Как увеличение пространственной затрудненности а-положения у фенолыюй группы, при переходе от трет-бутшьного заместителя (соединение 7) к кумильному или изоборнильному (соединения Юг и 10в), так и её уменьшение (соединение 106), ведет к резкому снижению оптической чистоты сульфоксида 41.

При замене в ароматическом кольце лиганда трет-бутильного заместителя, стоящего в /игра-положении по отношению к фенолыюй гидроксигруппе на группу -СНгСНгОМе Юл, оптическая чистота сульфоксида снизилась до 10%. Интересно, что при использовании в качестве лигандов соединений 106 и 10в наблюдался небольшой избыток 5-изомера, тогда как в случаях применения соединения Юг в избытке образовывался Л-изомер.

Оптическая чистота сульфоксида 41 при отсутствии заместителя в а-положении у фенольной гидрокси-группы лиганда (соединения 106, 10д, 10ж и 10и) не превышала 8% и зависела от природы заместителей Я2 и Я3.

Использование лиганда Юж. содержащего лара-метоксигруппу способствовало предпочтительному образованию Я-энантиомера.

Введение двух нитрогрупп (соединение 10с) позволило получить 5-фенилметилсульфоксид 41 с оптической чистотой 19%; при этом замена орто-нитрогруппы на бром, при переходе к соединению 10к, привела к образованию практически рацемического продукта.

Применение восстановленных лигандов 13а, б для асимметрического окисления тиоанизола 40 оказалось менее эффективно, чем соответствующих оснований Шиффа - энантиомерный избыток не превышал 8%.

В качестве других модельных сульфидов для асимметрического ванадийкатализируемого окисления мы использовали бензилфенилсульфид 43 и даро-бромфенилметилсульфид 44. Окисление проводили в подобранных ранее для тиоанизола условиях.

¡01 V о_р

с -„»

*-»-Т» ._ I Щт Г) 4- Г>

УО(асас)21Ъ'

43 Я] = РЬ, = СН2РЬ 45 46

44 И, = пара-ВгРИ, Я2 = Ме 47 48

При окислении сульфида 44 наблюдалось резкое снижение энантиомерного избытка по сравнению с незамещенным тиоанизолом. Наиболее эффективной (ее 12%) является каталитическая система, включающая лиганд 10а, содержащий в ароматическом кольце два трет-бутильных заместителя, переход к менее пространственно затруднённому лиганду (Юб) и лиганду имеющему два

акцепторных заместителя (10е) приводит к резкому уменьшению оптической чистоты продукта.

В случае бензилфенилсульфида энантиомерный избыток мало зависел от строения заместителей в ароматическом кольце ли ганда и составлял 3(Ь-37%, лучший результат был достигнут с лигандом 10а. Переход к лигандам 106 и 10е приводил к небольшому снижению ее образующегося сульфоксида 45. Интересно, что если в случае окисления сульфида 44 в избытке образовывался избыток 1{-изомера, то в случае сульфоксида 43 основным был 5-энангиомср.

При использовании в качестве лигандов оснований Шиффа, полученных на основе (+)-3- и (+)-2-каренов, больший ее 20% был достигнут в присутствии лиганда синтезированного из (+)-3-карена и салицилового альдегида.

Таким образом, мы показали, что основания Шиффа, синтезированные на основе (+)-, (-)-а-пиненов и (+)-2-, (+)-3-каренов подходят для использования в качестве лигандов в катализируемом ионами ванадия окислении сульфидов в хирапьные сульфоксиды. Оказалось, что варьирование заместителей в лиганде оказывает значительное влияние не только на энантиоселективность реакции, но и на абсолютную конфигурацию образующегося сульфоксида.

Асимметрическое окисление 5-метокси-2-((4-метокси-3,5-

диметилпиридин~2-ил)метилтио)-1Я-бензо[{/]имидазола.

Наиболее востребованным оптически активным сульфоксидом в настоящее время является ззомепразол - современный высокоэффективный противоязвенный препарат. Эзомепразол представляет из себя (5)-энантиомер омепразола и значительно превосходит последний по клиническому эффекту. Первое время эзомепразол получали разделением энантиомеров, одновременно предпринимались усилия по разработке методов асимметрического окисления сульфида 49.

Необходимо отметить, что при окислении сульфида 49 возможно образование целого ряда побочных веществ - сульфона, продуктов окисления по пиридиновому атому азота, деструкции и т.д., что оказывает значительное влияние

49

50

эзомепразол

на выход целевого продукта и накладывает серьезные ограничения на выбор реагентов и условий окисления.

Первая эффективная методика получения эзомепразола каталитическим асимметрическим окислением сульфида 49 была предложена (Patent 9602535 WO. Larsson, Е.М., Stenhede, U.J., Sorensen, H., von Unge, P.O.S., Cotton, H.K.; 01.02.1996) химиками фармацевтической кампании Astra-Zeneka и основывалась на глубокой модификации сульфоксидирующей системы Кагана. Окисление проводилось гидропероксидом кумола в присутствии каталитического комплекса, состоящего из изопропилата титана (30 моль%), D-диэтилтартрата (60 моль%), воды и диизопропилэтиламина (ср. Хоменко Т.М. и др. ЖОрХ., 2008, 44, 126).

Этот способ имеет ряд недостатков, неизбежно возникающих при использовании систем на основе изопропилата титана. Это, во-первых, повышенные требования к контролю за влажностью среды, связанные с тем, что изопропилат титана неустойчив в присутствии влаги, и, во-вторых, необходимость применения значительных количеств катализатора.

В качестве альтернативы уже существующим методам асимметрического окисления сульфида 49 можно рассматривать каталитические системы на основе комплексов ванадила, которые лишены практически всех перечисленных выше недостатков. Однако мы не обнаружили в литературе примеров использования для синтеза оптически активного омепразола ванадийсодержащих хиральных каталитических комплексов.

Нами показано, что классическая система Больма, основанная на окислении водной перекисью водорода в присутствии каталитических количеств комплекса VO(acac)2 с хиральным основанием Шиффа (мы использовали коммерчески доступное соединение 57), не применима для получения оптически активного омепразола, что связано с низкой конверсией исходного сульфида 49 и протеканием значительного количества побочных реакций.

Мы модифицировали систему Больма и изучили влияние различных факторов, таких как строение и скорость прибавления окислителя, температура реакции, природа растворителя, применение различных добавок и т.д. Нам удалось подобрать подходящие условия для асимметрического окисления сульфида 49 с использованием комплекса ванадила с соединением 57, в качестве окислителя мы

применили гидропероксид кумола, растворителя - толуол. Энантиомерная чистота сульфоксида 50 составила в этих условиях 14%, а выход продукта - 62%. МЮ.^ы^ уОМе [О] N чОМе

^ »-В и Н 50 ^

к

/=Н ОН

н

49

Г-Ви-/ У-ОН /-Ви

57

Использование различных добавок - как хиральных ((-)-диэтилтартраг, натриевая соль эзомепразола), так и ахиральной (диизопропилэтиламин) не приводило к повышению энантиомерной чистоты образующегося сульфоксида 50, однако способствовало увеличению выхода продукта.

Отметим простоту предложенной методики окисления, по сравнению с методиками, основанными на применении комплексов изопропилата титана, -смешение реагентов и дальнейшее окисление происходят в присутствии атмосферного воздуха, а полученный продукт отделяется простым фильтрованием, что существенно повышает привлекательность метода для последующего применения.

Для дальнейшего повышения оптической чистоты продукта было необходимо провести широкое варьирование используемых лигандов.

Часть синтезированных нами новых лигандов была использована нами для получения оптически активного омепразола 50 в найденных ранее условиях окисления. Наиболее интересный результат был достигнут с хирапьным основанием Шиффа 106. Замена соединения 57 лигандом 106 привело к повышению энантиомерной чистоты сульфоксида 50 до 19% при практически том же выходе.

Нами неожиданно обнаружено, что при проведении окисления сульфида 49 с использованием комплекса \Ю(асас)2 с лигандом 106 в присутствие диизопропилэтиламина энантиомерная чистота сульфоксида 50 увеличивается с 19 до 31%. Для изучения процессов, протекающих при сульфоксидировании

соединения 49 этой системой, мы провели окисление с контролем в ходе реакции энантиомерной чистоты продукта

/-Bu

К

N ОН

í-Bu-fVoH

S-Bu 57

N

' ОН 105 19% 66%

Оказалось, что энантиомерная чистота омепразола существенно повышается в процессе реакции, что может быть объяснено кинетическим разделением образующегося сульфоксида 50.

ее

Выход

14%

62%

106 + NEt(/-Pr)2

31% 60%

^ Л

v ^ <ъ- v V время, ч:мин

зависимость оптической чистоты сульфоксида 50 от времени реакции

Для проверки этого предположения мы выдержали рацемический омепразол в условиях реакции и действительно получили преимущественно (5)-гаомер омепразола 50 с ее 50%, тогда как в отсутствие диизопропилэтиламина расходовались оба энантиомера, что вело к образованию сложной смеси продуктов, практически не содержащей сульфоксид 50.

Интересно, что такой рост оптической чистоты продукта в присутствии диизопропилэтиламина наблюдался при использовании комплекса ванадила только с лигандом 106. Отметим, что нами не обнаружено в литературе примеров предпочтительного влияния добавок ахиральных аминов на ход ванадийкатализируемого асимметрического окисления сульфидов.

Таким образом, нами разработан новый патентночистый метод получения оптически активного омепразола с использованием в качестве катализатора окисления комплекса ванадила с хиральным основанием Шиффа, полученным из доступного монотерпена (+)-а-пинена. Хотя оптическая чистота полученного омепразола составляет 31%, дальнейшее её повышение может быть осуществлено перекристаллизацией в соответствии с разработанными ранее методиками. Действительно, известно, что однократная перекристаллизация из ацетона S-омепразола с ее 20% позволяет повысить ее сульфоксида до 91% с практически количественным выходом, считая на избыток S-изомера (Patent 9702261 WO. von Unge,S.; 23.01.1997).

Предложенный нами метод позволяет проводить реакцию в присутствии атмосферного воздуха, а продукт отделять простым фильтрованием. Подчеркнем, что это первый метод получения оптически активного омепразола, в котором хиральный металлсодержащий комплекс используется в действительно каталитических количествах.

ВЫВОДЫ

1 Впервые синтезирован большой набор хиральных оснований Шиффа с высокой оптической чистотой, исходя из аминоспиртов, полученных на основе (+К (-)-а-пиненов, (+)-3- и (+)-2-каренов. Полученные лиганды существенно отличаются друг от друга по пространственной затруднённости и электронным факторам.

2 Впервые изучено взаимодействие (+)-2-карена с хлорсульфонилизоцианатом и показано, что при этом образуется смесь двух азетидин-2-онов, на основе которых синтезированы соответствующие аминокислоты, аминоэфиры, основания Шиффа.

3 Показана возможность применения полученных оснований Шиффа, а также синтезированных на их основе аминов в качестве лигандов для асимметрического ванадийкахализируемого окисления тиоанизола. Оптическая чистота получаемого сульфоксида существенно зависит от строения исходного терпеноида, объёма и электронных факторов заместителей в ароматическом кольце лигандов, а также

типа окислителя, растворителя и температуры, при которой проводилось окисление. При использовании основания Шиффа, синтезированного на основе а-пинена и салицилового альдегида, содержащего два трет-бутильных заместителя, энантиомерный избыток соответствующего сульфоксида достигал 32%. 4 Разработан новый патентночистый метод получения (5)-омепразола с использованием каталитических количеств комплекса ацетилацетоната ванадила с хиральиым основанием Шиффа, полученным из доступного монотерпена (+)-а-гшнена, позволяющий проводить реакцию без создания специальных условий (поддержания определенной влажности, использования инертной атмосферы) и использовать комплекс ванадила с хирапьным основанием Шиффа в каталитических количествах (1 моль%). Обнаружено положительное влияние добавки диизопропилэтиламина на ход ванадийкатализируемого асимметрического сульфоксидирования. При использовании основания Шиффа, синтезированного на основе а-пинена и салицилового альдегида, энантиомерный избыток омепразола без дополнительных стадий очистки и перекристаллизации составлял 31%.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих сообщениях:

1. Конева, Е.А., Хоменко, Т.М., Курбакова, С.Ю., Комарова, Н.И., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдиное, Н.Ф., Толстите, А.Г., Толстите, Г.А. Получение оптически активного омепразола при катализе комплексами ванадила с хиральными основаниями Шиффа // Изв. РАН. Сер. Хим. - 2008. - № 8. - С. 16481653.

2. Конева, Е.А., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Комарова, H.H., Кочнев, А.И., Салахутдиное, Н.Ф., Толстиков, А.Г. Синтез новых хиральных оснований Шиффа на основе (+)- и (-)-а-пиненов для использования в асимметрическом металлокомплексном окислении сульфидов // Изв. РАН. Сер. Хим. - 2008. - № 1. -С. 105-113.

3. Koneva, Е.А., Volcho, K.P., Gatilov, Y.V., Korchagina, D.V., Salnikov, G.K, Salakhutdinov, N.F. Synthesis of the Derivatives of the Optically Active ß-Amino Acids from (+)-2-Carene//HelveticaChimica Acta. -2008. - V. 91. -P. 1849-1856.

4. Топстикова, Т.Г., Морозова, ЕЛ., Павлова, A.B., Болкунов, A.B., Долгих, М.П., Конева, Е.А., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, Г.А. Производные аминокислот пинанового ряда - новые противосудорожные агенты // ДАН. Химия. - 2008. - Т. 422. - № 4. - С. 490-492.

5. Патент № 2341524 от 20.12.2008. Способ получения оптически активного 5-мегокси-2-((4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метилсульфинил)-1//-бензо[(1]имидазола / Климова, Е.А., Хоменко, Т.М., Курбакова, С.Ю., Комарова, Н.И., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Толстяков, Г.А., Толстиков, А.Г.; НИОХ СО РАН, РФ.

6. Патент № 2370260 от 20.10.2009. Противосудорожное средство / Конева, Е.А., Болкунов, A.B., Долгих, М.П., Волчо, К.П., Толстикова, Т.Г., Салахутдинов, Н.Ф.; НИОХ СО РАН, РФ.

7. Конева, Е.А., Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, А.Г. Синтез новых хиральных оснований Шиффа на основе (+)-3-карена и использование их в асимметрическом меггаллокомплексном окислении сульфидов II Ж. Орг. Хим. - 2009. - Т. 45. - Вып. 6. - С. 832-841.

8. Кокина, Т.Е., Клевцова, Р.Ф., Глинская, J1.A., Богуславский, Е.Г., Конева, Е.А., Волчо, КП., Ларионов, C.B. Синтез и свойства комплекса Cu(II) с хиральным основанием Шиффа (Н2Ь), на основе природного монотерпеноида (+)-а-пинена, и его сольвата с ацетонитрилом. Кристаллическая структура [Cu(HL)Cl] • Н20 // Изв. РАН. Сер. Хим. - 2010. - № 4. - С. 698-702.

9. Конева, Е.А., Корчагина, Д.В., Гатшов, Ю. В., Генаев, A.M., Крысин, А.П., Волчо, К.П., Толстиков, А.Г., Салахутдинов, Н.Ф. Новые хиральные лиганды из (+)-а-пинена // Ж. Орг. Хим. - 2010. - Т. 46. - Вып. 8. - С. 1109-1115.

Основные результаты диссертации доложены на отечественных и международных конференциях:

1. Климова, Е.А., Курбакова, С.Ю., Комарова, Н.И., Корчагина, Д.В., Волчо, КП., Салахутдинов, Н.Ф. Синтез новых хиральных лигандов для асимметрического сульфоксидирования на основе монотерпенов // IV

Всероссийская научная конференция «Химия и технология растительных веществ». Сыктывкар, 25-30 июня 2006 г., стр. 92.

2. Климова, ЕЛ, Волчо, К.П., Корчагина, Д.В., Комарова, Н.И., Кочнев, А.И., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, А.Г. Синтез новых хиральных оснований Шиффа на основе (+)- и (-)-а-пиненов для использования в асимметрическом металлокомплексном окислении сульфидов И Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии", посвященная 100-летию со дня рождения академика Н. Н. Ворожцова. Новосибирск, 5-9 июня 2007 г., стр. 138.

3. Салахутдинов, Н.Ф., Волчо, К.П., Хоменко, Т.М., Конева, Е.А. Синтез биологически активных соединений асимметрическим металлокомплексным сульфоксидированием // Всероссийская научная конференция «Фундаментальные науки - медицине». Новосибирск, 2-5 сентября 2008 г., стр. 16-27.

4. Салахутдинов, Н.Ф., Волчо, К.П., Хоменко, Т.М., Конева, Е.А. Асимметрическое металлокомплексное окисление сульфидов в синтезе биологически активных соединений // Всероссийская научная конференция «Органическая химия для медицины» (0рхимед-2008). Московская обл., Черноголовка, 7-11 сентября 2008 г., стр. 223-224.

5. Конева, Е.А., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Новые хиральные лиганды на основе (+)-2- и (+)-3-каренов для асимметрического металлокомплексного катализа // Всероссийская научная конференция «Химия и медицина» (0рхимед-2009). Уфа, 1-5 июля 2009 г., стр. 46.

6. Koneva, Е.А., Volcho, К.Р., Gatilov, У. К, Korchagina, D. V., Salakhytdinov, N.F. Synthesis of new chiral ligand from (+)-2-carene И 2nd Annual Russian-Korean conference «Current issues of natural products chemistry and biotechnology». Russia, Novosibirsk, 15-18 march 2010, p. 86.

7. Volcho, K.P., Koneva, E.A., Khomenko, T.M., Salakhytdinov, N.F. Monoterpenes as a source for new chiral ligands for asymmetric sulfoxidation // BIPs 1st Annual world congress of catalytic asymmetric synthesis. Beijing, China, 19-21 May 2010, p. 84.

8. Конева, ЕЛ, Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Синтез новых хиральных лигандов на основе оптически активных монотерпенов для асимметрического металлокомплексного катализа // Всероссийская научная

конференция «Химия и полная переработка биомассы леса». Санкт-Петербург (пос. Репино), 14-18 июня 2010 г., стр. 257.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л. Тираж 100 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии СО РАН им. Н. Н. Ворожцова. 630090, Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева, 9

ВВЕДЕНИЕ

1. АСИММЕТРИЧЕСКОЕ СУЛЬФОКСИДИРОВАНИЕ, КАТАЛИЗИРУЕМОЕ КОМПЛЕКСАМИ ИОНОВ ВАНАДИЛА С ХИРАЛЬНЫМИ ОСНОВАНИЯМИ ШИФФА (обзор литературы)

1.1 Хиральные лиганды, применяемые для асимметрического ванадийкатализируемого сульфоксидирования, с одним хиральным центром.

1.2 Хиральные лиганды, применяемые для асимметрического ванадийкатализируемого сульфоксидирования, с двумя и более хиральными центрами.

1.3 Иммобилизованные хиральные лиганды, применяемые для асимметрического ванадийкатализируемого сульфоксидирования.

Хиральные сульф оксиды являются важным классом органических соединений, находящим широкое применение в асимметрическом синтезе, ряд . хиральных сульфоксидов проявляет высокую биологическую активность.

Одним из самых простых и эффективных способов получения хиральных сульфоксидов является асимметрическое металлокомплексное окисление сульфидов водной перекисью водорода с использованием в качестве катализаторов комплексов ионов ванадия с хиральными основаниями Шиффа, Этот метод позволяет проводить окисление при комнатной температуре в присутствии атмосферного воздуха (в отличие от титансодержащих каталитических систем, нет необходимости использовать инертные газы и безводные растворители), металлокомплексный катализатор используется в каталитических количествах (~1 моль%). Однако в настоящее время существует лишь небольшой набор доступных лигандов, успешно применяющихся в этой каталитической системе. Необходимо отметить, что не существует универсальных лигандов, подходящих для асимметрического окисления разнообразных сложных полифункциональных сульфидов, и для решения такого рода задач желательно иметь библиотеку различных доступных оптически активных лигандов.

В последнее время терпеноиды все чаще рассматриваются как перспективные источники хиральности для синтеза оптически чистых соединений и, в частности, лигандов для металлокомплексного асимметрического синтеза.

Целью настоящей работы является синтез ряда новых хиральных оснований Шиффа, подходящих для использования в качестве лигандов в окислительной системе с ацетилацетонатом ванадила, на основе распространенных монотерпенов и изучение особенностей асимметрического окисления некоторых сульфидов с использованием полученных лигандов.

В представленной работе впервые изучено взаимодействие (+)-2-карена с хлорсульфонилизоцианатом и показано, что при этом образуется смесь двух изомерных азетидин-2-онов, соответствующих первоначальному образованию третичного или а-циклопропилкарбинильного ионов. Полученные соединения разделены дробной перекристаллизацией и использованы в качестве исходных соединений для синтеза новых хиральных аминоэфиров, аминоспиртов и аминокислоты, а так же их производных.

Реакцией аминоспиртов, полученных по модифицированным нами литературным методикам из (+)-, (-)-а-пиненов, (+)-3-карена, а так же аминоспирта, синтезированного на основе (+)-2-карена, с салициловым альдегидом, его разнообразными производными, 2гидрокси-1-нафтальдегидом и пиколинальдегидом впервые синтезирован большой набор хиральных оснований Шиффа с высокой оптической чистотой. Восстановлением некоторых оснований Шиффа получены новые хиральные амины.

Обнаружено, что часть полученных оснований Шиффа при комнатной температуре полностью или частично находится в оксазинановой форме. Интересно, что если в случае оснований Шиффа с пинановым остовом образованию оксазинанов способствовали электроноакцепторные заместители, то в случае оснований Шиффа с карановым остовом — электронодонорные.

Возможность образования устойчивых комплексов полученных оснований Шиффа с металлами подтверждена в ИНХ СО РАН. Синтезированы комплекс Си(НЬ)С1 и сольват Си(НЬ)С1 * МеС1М, а так же выращены монокристаллы гидрата [Си(НЬ)С1] • Н2О (где Ь -основание Шиффа, полученное исходя из (+)-а-пинена и салицилового альдегида), строение которого подтверждено данными РСА.

Необходимо отметить, что при проверке биологической активности полученных терпеноидных аминоспиртов и аминоэфиров впервые обнаружено, что эти соединения оказывают значительное воздействие на нейромедиаторные системы, при этом большое значение имеют как тип функциональной кислородсодержащей группы, так и абсолютная конфигурация указанных соединений, а аминоэфир, полученный на основе (+)-а-пинена, проявляет высокую противосудорожную активность.

Полученные основания Шиффа и амины опробованы в качестве лигандов для асимметрического ванадийкатализируемого окисления тиоанизола. Оптическая чистота получаемого сульфоксида зависела и от пространственной затруднённости лиганда, и от электронных факторов лиганда, природы окислителя (органические перекиси или водная перекись водорода), растворителя и температуры реакции. При использовании основания Шиффа, синтезированного на основе а-пинена и салицилового альдегида, содержащего два трет-бутильных заместителя, энантиомерный избыток соответствующего сульфоксида достигал 32%, наибольший энантиомерный избыток (37%) при окислении других модельных сульфидов (бензилфенилсульфид, ияря-бромфенилметилсульфид) был достигнут в присутствии этого же лиганда. Показано, что хиральные амины при асимметрическом окислении тиоанизола оказались менее эффективны, чем соответствующие основания Шиффа.

В результате настоящей работы получен новый метод синтеза оптически активного омепразола с использованием в качестве катализатора окисления комплекса ванадила с хиральным основанием Шиффа, полученным из доступного монотерпена (+)-а-пинена. Эзомепразол ((¿^-энантиомер омепразола) является действующим веществом эффективного противоязвенного препарата, продающегося под торговой маркой «Нексиум» и входящего в число лидеров мировых продаж в денежном выражении среди лекарственных средств. Разработанный метод позволяет получать оптически активный омепразол без создания специальных условий (поддержания определенной влажности, использования инертной атмосферы) и использовать комплекс ванадила с хиральным основанием Шиффа в каталитических количествах (1 моль%). В отличие от тиоанизола, при окислении сульфида, являющегося предшественником омепразола, наибольший энантиомерный избыток - 31% достигался при использовании менее пространственно затруднённого основания Шиффа, синтезированного на основе а-пинена и салицилового альдегида. При разработке данного метода варьировались: хиральный лиганд, окислитель, растворитель, температура; изучено влияние различных добавок на оптическую чистоту продукта; обнаружено, что присутствие уУ,А^-диизопропилэтиламина позволяет увеличить энантиомерный избыток продукта с 19 до 31%. Дальнейшее повышение энантиомерного избытка оптически активного омепразола может осуществляться перекристаллизацией в соответствии с предложенными ранее методиками. На разработанный метод получен патент РФ.

Строение всех впервые полученных соединений доказано данными спектров ЯМР и 13С, РСА, а также масс-спектрометрии высокого разрешения.

Автор выражает искреннюю благодарность сотруднику ЛФМИ к.х.п. Корчагиной Д.В. за установление структуры всех полученных новых соединений с помощью ЯМР спектроскопии, ведущему инженеру ЛЛ и ПБАС Комаровой Н.И. за анализ проб, отобранных для контроля хода некоторых реакций, и определение энантиомерного избытка в оптически активном омепразоле с помощью ВЭЖХ, д.х.н. Гатилову Ю.В. за проведение рентгеноструктурного анализа и расчетов методами квантовой химии, д.б.н. Толстиковой Т.Г. и её сотрудников за проведение фармакологических исследований, к.х.н. Карповой Е.В. за определение энантиомерного избытка в ряде продуктов методом хиральной ГЖХ-МС, к.х.п. Генаеву A.M. за проведение расчётов методом молекулярной механики, д.х.н. Ларионову С. В., к.х.н. Кокиной Т. Е. за синтез комплексов с предоставленными лигандами. Также выражает признательность д.х.н. Волчо К.П. за научные консультации и внимательное отношение к соискателю.

ВЫВОДЫ

1) Впервые синтезирован большой набор хиральных оснований Шиффа с высокой оптической чистотой, исходя из аминоспиртов, полученных на основе (+)-, (-)-а-пиненов, (+)-3- и (+)-2-каренов. Полученные лиганды существенно отличаются друг от друга по пространственной затруднённости и электронным факторам.

2) Впервые изучено взаимодействие (+)-2-карена с хлорсульфонилизоцианатом и показано, что при этом образуется смесь двух азетидин-2-онов, на основе которых синтезированы соответствующие аминокислоты, аминоэфиры, основания Шиффа.

3) Показана возможность применения полученных оснований Шиффа, а также синтезированных на их основе аминов в качестве лигандов для асимметрического ванадийкатализируемого окисления тиоанизола. Оптическая чистота получаемого сульфоксида существенно зависит от строения исходного терпеноида, объёма и электронных факторов заместителей в ароматическом кольце лигандов, а также типа окислителя, растворителя и температуры, при которой проводилось окисление. При использовании основания Шиффа, синтезированного на основе а-пинена и салицилового альдегида, содержащего два трет-бутильных заместителя, энантиомерный избыток соответствующего сульфоксида достигал 32%.

4) Разработан новый патентночистый метод получения (5)-омепразола с использованием каталитических количеств комплекса ацетилацетоната ванадила с хиральным основанием Шиффа, полученным из доступного монотерпена (+)-а-пинена, позволяющий проводить реакцию без создания специальных условий (поддержания определенной влажности, использования инертной атмосферы) и использовать комплекс ванадила с хиральным основанием Шиффа в каталитических количествах (1 моль%). Обнаружено положительное влияние добавки диизопропилэтиламина на ход ванадийкатализируемого асимметрического сульфоксидирования. При использовании основания Шиффа, синтезированного на основе а-пинена и салицилового альдегида, энантиомерный избыток омепразола без дополнительных стадий очистки и перекристаллизации составлял 31%.

1. Posner, G.H. The chemistry of sulfones and sulfoxides / Ed. S. Patai, Z. Rappoport. Stirling C.J.M. UK: J. Wiley & Sons Inc., 1988. - V. 3. - P. 55.

2. Carreno, M.C. Applications of sulfoxides to asymmetric synthesis of biologically active compounds // Chem. Rev. 1995. - V. 95. - P. 1717-1760.

3. Mikolajczyk, M., Drabowicz, J., Kielbasinski, P. Chiral Sulfur Reagents: Applications in Asymmetric and Stereoselective Synthesis / New York: CRC Press, 1997.

4. Mellah, M., Voituriez, A., Schulz E. Chiral sulfur ligands for asymmetric catalysis // Chem. Rev. 2007. - V. 107. - P. 5133-5209.

5. Owens Т., Souers A., Ellman J. The preparation and utility of bis(sulfinyl)imidoamidine ligands for the copper-catalyzed Diels-Alder reaction // J. Org. Chem. 2003. - V. 68. - P. 3-10.

6. Толстиков, А. Г., Толстяков, Г. А., Ившина, И. Б., Гришко, В. В., Толстикова, О. В., Глушов, В. А., Хлебникова, Т. Б., Салахутдинов, Н. Ф., Волчо, К. П. Современные проблемы асимметрического синтеза / Екатеринбург: Типография УрО РАН, 2003.

7. Юнусов, С.Ю. Алкалоиды / Ташкент: ФАН. 1981. Р. 212.

8. Takaishi, Y., Murakami, Y., Uda, M., Ohashi Т., Hamamura N., Kido M., Kadota S. Hydroxyphenylazoformamide derivatives from Calvatia craniformis // Phytochemistry. 1997. -V. 45.-P. 997-1001.

9. Meng, D., Chen, W., Zhao, W. Sulfur-containing spiroketal glycosides from Breynia fruticosa И J. Nat. Prod. 2007. - V. 70. - P. 824-829.

10. Pitchen, P., France, C.J., McFarlane, I.M., Newton, C.G., Thompson, D.M. Large scale asymmetric synthesis of a biologically active sulfoxide // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - P. 485-488.

11. Cotton, H., Elebring, Т., Larsson, M., Li, L., Sorensen, H., von Ungeb, S. Asymmetric synthesis of esomeprazole // Tetrahedron: Asymmetry 2000. - V. 11. - P. 3819-3825.

12. Лапина, Т. Эзомепразол первый блокатор протонной помпы - моноизомер: новые перспективы в лечении кислотозависимых заболеваний // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. - V. 11.

13. Ozaki, S., Ortiz de Montellano, P.R. Molecular engineering of horseradish peroxidase: thioether sulfoxidation and styrene epoxidation by phe-41 leucine and threonine mutants // J. Am. Chem. Soc. 1995. - V. 117. - P. 7056-7064.

14. Colonna, S., Gaggero, N., Pasta, P., Ottolina, G. Enantioselective oxidation of sulfides to sulfoxides catalyzed by bacterial cyclohexanone monooxygenases // Chem. Commun. 1996. -P. 2303-2307.

15. Auret, B.J., Boyd, D.R., Henbest, H.B., Ross, S. Stereoselectivity in the oxidation of sulfoxides to sulfones in the presence of Aspergillus niger // J. Chem. Soc., C. 1968. - P. 23742376.

16. Holland H.L. Chiral sulfoxidation by biotransformation of organic sulfides // Chem. Rev. -1988.-V. 88.-P. 473-485.

17. Berkessel, A., Frauenkron, M. Stoichiometric asymmetric oxidation with hydrogen peroxide activated by a chiral phosphoryl chloride // Tetrahedron: Asymmetry. 1996. - V. 7. - P. 671672.

18. Bethell, D., Page, P.C.B., Vahedi, H. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides mediated by chiral 3-substituted-l,2-benzisothiazole 1,1-dioxides // J. Org. Chem. 2000. - V. 65.-P. 6756-6760.

19. Page, P.C.B., Heer, J.P., Bethell, D., Collington, E.W., Andrew, D.M. Asymmetric sulfide oxidation using (3,3-dimethoxycamphoryl)sulfonyl.oxaziridine // Tetrahedron: Asymmetry. -1995.-V. 6.-P. 2911-2914.

20. Bohe, L., Lusinchi, M., Lusinchi, X. Oxygen atom transfer from a chiral N-alkyloxaziridine promoted by acid. The asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // Tetrahedron. 1999. - V. 55.-P. 155-166.

21. Pitchen, P., Dunach, T., Desmukh, N.N., Kagan, H.B. An efficient asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - P. 8188-8193.

22. Di Furia, F., Modena, G., Seraglia, R. Synthesis of chiral sulfoxides by metal catalyzed oxidation with t-butyl hydroperoxide // Synthesis. - 1984. - P. 325-326.

23. Katsuki, T., Sharp less, K.B. The first practical method for asymmetric epoxidation // J. Am. Chem. Soc. 1980. -V. 102. - P. 5974-5976.

24. Zhao, S.H., Samuel, O., Kagan, H.B. Asymmetric oxidation of sulfides mediated by chiral titanium complexes: mechanistic and synthetic aspects // Tetrahedron. 1987. - V. 43. - P. 51355144.

25. Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, А.Г. Металлокомплексное асимметрическое окисление сульфидов // ЖОРХ 2003. - V. 39. - Р. 1607-1622.

26. Noyori, R. Asymmetric catalysis in organic synthesis. NY: John Wiley and Sons, 1994. - P. 155.

27. Kagan, H.B. Catalytic asymmetric synthesis, Second Edition / Ed. I. Ojima. NY: Wiley-VCH, 2000. Chapter 6C. - P. 327.

28. Procter, D.J. The synthesis of thiols, selenols, sulfides, selenides, sulfoxides, selenoxides, sulfones and selenones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P. 835-871.

29. Fache, F., Schulz, E., Tommasino, M.L., Lemaire, M. Nitrogen-containing ligands for asymmetric homogeneous and heterogeneous catalysis // Chem. Rev. 2000. - V. 100. - P. 21592231.

30. Туе, H. Catalytic asymmetric processes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P. 275298.

31. Туе, H., Comina, P.J. Catalytic asymmetric processes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -2001.-P. 1729-1747.

32. Procter, D.J. The synthesis of thiols, selenols, sulfides, selenides, sulfoxides, selenoxides, sulfones and selenones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001. - P. 335-354.

33. Fernandez, I., Khiar, N. Recent Developments in the Synthesis and Utilization of Chiral Sulfoxides // Chem. Rev. 2003. - V. 103. - P. 3651-3705.

34. Ligtenbarg, A.G.J., Hage, R., Feringa, B.L. Catalytic oxidations by vanadium complexes // Coordin. Chem. Rev.-2003.-V. 237.-P. 89-101.

35. Katsuki, T. Unique asymmetric catalysis of cis-b metal complexes of salen and its related Schiff-base ligands // Chem. Soc. Rev. 2004. - V. 33. - P. 437-444.

36. Ramon, D.J., Yus, M. In the Arena of Enantioselective Synthesis, Titanium Complexes Wear the Laurel Wreath // Chem. Rev. 2006. - V. 106. - P. 2126-2208.

37. Baleizao, C., Garcia, H. Chiral Salen Complexes: An Overview to Recoverable and Reusable Homogeneous and Heterogeneous Catalysts // Chem. Rev. 2006. - V. 106. - P. 3987-4043.

38. Matsumoto, K., Saito, В., Katsuki, T. Asymmetric catalysis of metal complexes with non-planar ONNO ligands: salen, salalen and salan // Chem. Commun. 2007. - P. 3619-3627

39. Pavlov, V.A. C2 and CI Symmetry of chiral auxiliaries in catalytic reactions on metal complexes // Tetrahedron. 2008. - V. 64. - P. 1147-1179.

40. Nakajima, K., Kojima, M., Fujita, J. Asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides by organic hydroperoxides with optically active schiff base-oxovanadium (IV) catalysts // Chemistry Letters. 1986. - P. 1483-1486.

41. Bolm, C. Vanadium-catalyzed asymmetric oxidation // Coordination Chemistry Reviews. -2003.-V. 237.-P. 245-256.

42. Bolm, C., Bienewald, F. Asymmetric sulfide oxidation with vanadium catalysts and H2O2 // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995. - V. 34. - P. 2640-2641.

43. Bolm, C., Schlingloff, G., Bienewald, F. Copper- and vanadium-catalyzed asymmetric oxidations // J. Mol. Catal. A: Chem. 1997. - V. 117. - P. 347-350.

44. Bolm, C., Bienewald, F. Asymmetric oxidation of dithioacetals and dithioketals catalyzed by a chiral vanadium complex // Synlett. 1998. - V. 12. - P. 1327-1328.

45. Hinch, M., Jacques, O., Drago, C., Caggiano, L., Jackson, R., Dexter, C., Anson, M., Macdonald, S. Effective asymmetric oxidation of enones and alkyl aryl sulfides // J. Mol. Catal. A: Chem.-2006.-V. 251.-P. 123-128.

46. Skarzewski, J., Ostrycharz, E., Siedlecka, R. Vanadium catalyzed enantioselective oxidation of sulfides: easy transformation of bis(arylthio)alkanes into C2 symmetric chiral sulfoxides // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. - V. 10. - P. 3457-3461.

47. Gluszynska, A., Krajewska, K. Enantioselective oxidation of methyl p-tolyl sulfide catalyzed by chiral schiff base- vanadium complexes // Polish J. Chem. 2003. - V. 77. - P. 1703-1710.

48. Zeng, Q., Wang, H., Weng, W. Substituent effects and mechanism elucidation of enantioselective sulfoxidation catalyzed by vanadium schiff base complexes // New J. Chem. — 2005.-V. 29.-P. 1125-1127.

49. Delamare M., Belot, S., Caille, J.-C., Martinet, F., Kagan H. B., Henryon, V. A new titanate/(+)-(li?,2S)-c/s-l-amino-2-indanol system for the asymmetric synthesis of (S)-tenatoprazole // Tetrahedron Lett. 2009. - V. 50. - P. 1702-1704.

50. Barbarini, A., Maggi, R., Muratori, M. Enantioselective sulfoxidation catalyzed by polymer-supported chiral schiff base-VO(acac)2 complexes // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. - V. 15. -P. 2467-2473.

51. Karpyshev, N.N., Yakovleva, O.D., Talsi, E.P., Bryliakov, K.P., Tolstikova, O.V., Tolstikov, A.G. Effect of portionwise addition of oxidant in asymmetric vanadium-catalyzed sulfide oxidation // J. Mol. Catal. A: Chem. 2000. - V. 157. - P. 91-95.

52. Pelotier, В., Anson, M., Campbell, I. Enantioselective sulfide oxidation with H2O2: A solid phase and array approach for the optimization of chiral schiff base-vanadium catalysts // Synlett. 2002. - V. 7.-P. 1055-1060.

53. Liu, G., Cogan, D.A., Ellman, J.A. Cayalytic asymmetric synthesis of tert-butanesulfinamide. Application to the asymmetric synthesis of amines // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. - P. 9913-9914.

54. Cogan, D.A., Liu, G., Kim, K., Backes, B.J., Ellman, J.A. Catalytic asymmetric oxidation of tert-butyl disulfide, synthesis of tert-butanesulfmamides, tert-butyl sulfoxides, and tert-butanesulfmimines // J. Am. Chem. Soc. 1998. -V. 120. - P. 8011-8019.

55. Карпышев, H.H., Толстяков, А.Г. Толстикова, О.В., Яковлева, О.Д., Шмаков, B.C. Синтез скалемической формы алкалоида (-)-диптокарпамина // Изв. АН. Сер. хим. 2000. -С. 564-565.

56. Толстиков, Г.А., Толстикова, О.В., Глушков, В.А., Яковлева, О.Д. Химия и технология растительных веществ, Казань, 2002 г.: Тез. докл. II всероссийской конференции Казань, 2002. - 54 с.

57. Wu, Y., Liu, J., Li, X., Chan, A. S. C. Vanadium-catalyzed asymmetric oxidation of sulfides using Schiff base ligands derived from P-amino alcohols with two stereogenic centers // Eur. J. Org. Chem. 2009. - P. 2607-2610.

58. Vetter, A., Berkessel, A. Schiff-base ligand carrying two elements of chirality: matched-mismatched effects in the vanadium-catalyzed sulfoxidation of thioethers with hydrogen peroxide // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 1741-1744.

59. Jeong, Y.-C., Dong Huang, Y., Choi, S. Synthesis of sterically controlled chiral P-amino alcohols and their applcation to the catalytic asymmetric sulfoxidation of sulfides // Tetrahedron: Asymmetry.-2005.-V. 16.-P. 3497-3501.

60. Ohta, C., Shimizu, H., Kondo, A., Katsuki, T. Vanadium-catalyzed enantioselective sulfoxidation of methyl aryl sulfides with hydrogen peroxide as terminal oxidant // Synlett. -2002.-V. l.-P. 161-163.

61. Sun, J., Zhu, C., Dai, Z., Xang, M., Pan, Y., Hu, H. Efficient asymmetric oxidation of sulfides and kinetic resolution of sulfoxides catalyzed by a vanadium-salan system // J. Org. Chem. 2004. - V. 69. - P. 8500-8503.

62. Bryliakov, K., Talsi P. Titanium-salan-catalyzed asymmetric oxidation of sulfides and kinetic resolution of sulfoxides with H2O2 as the oxidant // Eur. J. Org. Chem. 2008. - 33693376.

63. Jeong, Y.-C., Choi, S. Enantioselective oxidation of sulfides with hydrogen peroxide catalyzed by vanadium of sterically hindered chiral Schiff bases // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45.-P. 9249-9252.

64. Khiar, N., Mallouk, S., Valdivia, V., Bougrin, K., Soufiaoui, M., Fernandes, I. Enantioselective organocatalytic oxidation of functionalized sterically hindered disulfides // Organic letters. 2007. - V. 9. - P. 1255-1258.

65. Green, S., Monti, C., Jackson, R., Anson, M., Macdonald, S. Discovery of new solid phase sulfur oxidation catalysts using library screening // Chem. Commun. 2001. - P. 2594-2595.

66. A. Butler, J.N. Carter-Franklin. The role of vanadium bromoperoxidase in the biosynthesis of halogenated marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2004. - V. 21. - P. 180-188.

67. Pordea, A., Creus, M., Panek, J., Duboc, C., Mathis, D., Novic, M., R. Ward, T. Artificial metalloenzyme for enantioselective sulfoxidation based on vanadyl-loaded streptavidin // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130. - P. 8085-8088.

68. Szakonyi, Z., Martinek, Т., Hetenyi, A., Fulop F. Synthesis and transformations of enantiomeric 1,2-disubstituted monoterpene derivatives // Tetrahedron: Asymm. 2000. — V. 11. -P. 4571-4579.,

69. Szakonyi, Z., Balazs, A., Martinek, Т., Fulop F. Enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes catalyzed by g-amino alcohols derived from (+)- and (-)-a-pinene // Tetrahedron: Asymm. 2006. - V. 17. - P. 199-204.

70. Malpass, J. Addition of chlorosulphonyl isocyanate to a- and pinene // Tetrahedron Lett. -1972.-V. 13.-P. 4951-4954.

71. Sasaki, Т., Eguchi, S., Yamada, H. Reactions of isoprenoids. XVIII. Reactions of chlorosulfonyl isocyanate with bicyclic monoterpene olefins. Novel isomerization of 1-chlorosulfonyl-2-azetidinone // J. Org. Chem. 1973. - V. 38. - P. 679-686.

72. Furst, G., Wachsman, M., Pieroni, J., White, J., Moriconi, E. Concerted cycloaddition of chlorosulfonyl isocyanate to a-pinene stepwise rearrangement of the (3-1 act am cycloadduct to a y-lactam // Tetrahedron. 1973. -V. 29. - P. 1675-1677.

73. Толстикова, Т.Г., Морозова, E.A., Павлова, A.B., Болкунов, А.В., Долгих, М.П., Конева, Е.А., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, Г.А. Производные аминокислот пинанового ряда новые противосудорожные агенты // Докл. АН. - 2008. -Т. 422.-С. 1-3.

74. Parkkinen, A., Fiilop, F., Pihlaja, К. Formation of 1,3-perhydrobenzoxazines and their TV-methyl derivatives. A comparative study // Tetrahedron. 1991. - V. 47. - P. 2229-2236.

75. Reck, G., Kutschabsky L. The crystal structure of 3-iV-methylaminomethylpinane hydrobromide // Acta Crystallogr., Sect. B: Struct. Crystallogr. Cryst. Chem. 1970. — V. 26. — P. 578-582.

76. Chirachanchai, S., Laobuthee, A., Phongtamruga, S. Self Termination of ring opening reaction of /»-substituted phenol-based benzoxazines: an obstructive effect via intramolecular hydrogen bond // Heterocyclic Chem. 2009. - V. 46. - P. 714.

77. Gyonfalvi, S., Szakonyi, Z., Fulop, F. Synthesis and transformation of novel cyclic P-amino acid derivatives from (+)-3-carene // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - P. 3965-3972.

78. Argay, G., Kalman, A., Bernath, G., Gyarmati, Z.C. cis-8-Azabicyclo5.2.0.nonan-9-one // Acta Crystallogr., Sect. E: Struct. Rep. Online. 2004. - V. 60. - P. о 173-0175.

79. Koneva, E., Volcho, K., Gatilov, Yu., Korchagina, D., Salnikov, G., Salakhutdinov, N. Synthesis of derivatives of the optically active b-amino acids from (+)-Car-2-ene // Helvetica Chimica Acta. 2008. - V. 91. - P. 1849-1856.

80. Holland, H. L., Popperl, H., Ninniss, R. W., Chenchaiah, P. C. The oxidation of organic sulphides by Mortierellaisabellina. 2. Effects of substituents on the stereochemistry of sulphoxide formation // Can. J. Chem. 1985. - V. 63. - P. 1118-1120.

81. Pitchen, P., Dunach, Е., Deshmukh М., Kagan Н. An efficient asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - P. 8188-8193.

82. Lindberg, P., Brandstrom, A., Wallmark, В., Mattsson, H., Rikner, L., Hoffman, K.-J. Omeprazole: The first proton pump inhibitor // Med. Res. Rev. 1990. - V. 10. - P. 1-54.

83. Andersson, Т., Rohss, K., Hassan-Alin, M., Bredberg, E. Pharmacokinetics and dose-response relationship of esomeprasole // Gastroenterology. 2000. - V. 118. - P. A1210.

84. Wilder-Smith, С., Rohss, К., Lundin, С., Rydholm, H. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than pantoprazole 40 mg. // Gastroenterology. 2000. - V. 118. - P. A22.

85. Patent 4035455 DE. Separation of enantiomers / Kohl, В., Senn-Bilfinger, J.; Byk Gulden Lomberg Chem Fab. 14.05.1990, Germany - 8 pp. (Chem. Abstr. - 1992: 90285).

86. Patent 9427988 WO. Optically pure salts of pyridinylmethyl sulfinyl-ih-benzimidazole compounds / Lindberg, P. L., Von U. S.; Astra Ab, Lindberg Per Lennart, Unge Sverker Von. — 12.08.994, Shweden -31 pp. (Chem. Abstr. 1995: 214069).

87. Deng, J., Chi, Y., Fu, F., Cui, X., Yu, K., Zhu, J., Jiang Y. Resolution of omeprazole by inclusion complexation with a chiral host BINOL // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. - V. 11.-P. 1729-1732.

88. Davis, F.A., Sheppard, A.C. Applications of oxaziridines in organic synthesis // Tetrahedron. 1989. - V. 45. - P. 5703-5742.

89. Patent 9702261 WO. A process for the optical purification of enantiomerically enriched benzimidazole derivatives / von Unge, S.; Astra Aktiebolag. 23.01.1997, Shweden - 30 pp. (Chem. Abstr. - 1997: 186087).

90. Хоменко, T.M., Волчо, К.П., Комарова, Н.И., Салахутдинов, Н.Ф. Эффективный способ получения эзомепразола с использованием комплекса хиральных лигандов // ЖОрХ. 2008. - Т. 44.-N. 1.-С. 126-129.

91. Patent 02062786 WO. Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-lh-benzimidazoles / Avrutov, II., Mendelovici, M.; Teva Pharma, Teva Pharmaceutical USA Inc. 15.08.2002, Israel - 21 pp. (Chem. Abstr. - 2002: 169521).

92. Patent 302720 EP. Production of 2-(2-Pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds / Kato, M., Toyoshima, Y., Iwano, N.; Takeda Chemical Industries LTD. 08.02.1989, Japan -11 pp. (Chem. Abstr. - 1989: 39369).