Функционализированные циклопропилфосфонаты: синтез и применение в гибридных материалах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.08 ВАК РФ
|
Макухин, Николай Николаевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2013
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.08
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи к
Макухин Николай Николаевич
ФУНКЦИОНАЛНЗИРОВАННЫЕ ЦНКЛОПРОПИЛФОСФОНАТЫ: СИНТЕЗ И ПРИМЕНЕНИЕ В ГИБРИДНЫХ МАТЕРИАЛАХ
02.00.08 — химия элементоорганических соединений 02.00.03 — органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
5 ДК 2013
Москва-2013
005542843
005542843
Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.
Научные руководители: академик РАН, профессор
Белецкая Ирина Петровна кандидат химических наук, доцент Гулюкнна Наталия Сергеевна
Официальные оппоненты: Лермонтов Сергей Андреевич
доктор химических наук, профессор,
заведующий лабораторией новых синтетических методов
Институт физиологически активных веществ РАН
Осипов Сергей Николаевич
доктор химических наук,
заведующий лабораторией экологической химии Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН
Ведущая организация: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН
Защита диссертации состоится 18 декабря 2013 г. в 13 часов на заседании Диссертационного совета Д.501.001.69 при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 3, МГУ, Химический факультет, в аудитории 446.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГУ имени М.В. Ломоносова.
Автореферат разослан 15 ноября 2013 года.
Ученый секретарь Диссертационного совета доктор химических наук, профессор К7 Магдесиева Т.В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Циклопропилфосфонаты представляют интерес, прежде всего, как перспективные фармакофоры. Среди соединений этого класса выявлены антагонисты и агонисты глутаматных рецепторов, ингибиторы ферментов, препараты, подавляющие рост возбудителя тропической малярии или проявляющие инсектоакарицидную активность.
Специальное значение имеют аминоциклопропилфосфонаты, способные образовывать пептидные связи и встраиваться в пептидные последовательности. Так, фирмами Merck и Gilead запатентована серия олигопептидов, содержащих фрагмент 1-аминоциклопропил-фосфоновой кислоты, являющихся ингибиторами HCV NS3 протеазы и перспективных для создания медицинских препаратов для лечения и профилактики гепатита С.
Следует, однако, констатировать, что 1-аминоциклопропилфосфоновые кислоты остаются мало изученными по сравнению как с производными 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты, так и с ациклическими 1-аминофосфонатами. Причина в том, что известные методы их синтеза немногочисленны, не универсальны, опробованы на единичных примерах и имеют ряд ограничений. Парадокс, но реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к винилфосфонатам - один из базовых методов конструирования циклонропанового кольца, ранее в этих целях не использовалась. В еще меньшей степени разработаны синтетические подходы к 2-аминоциклопропилфосфоновым кислотам. Между тем, 2-аминоциклопропилфосфонаты интересны не только как потенциально биоактивные соединения, но и как, так называемые донорпо-акдепторные циклопропаны, исключительный синтетический потенциал которых в последнее десятилетие стал предметом самого активного изучения.
Жесткий углеродный скелет циклопропилфосфонатов делает их привлекательными и для такого нового, но бурно развивающегося направления, как создание гибридных органо-неорганических материалов, в частности, органических фосфонатов титана, находящих все более широкое практическое применение. Для того чтобы гибридный материал был пористым, органическая молекула должна быть не только жесткой, но и полидентатной, т.е. содержать еще, по крайней мере, одну дополнительную удаленную фосфонатную группу-линкер.
В этом контексте, актуальной становится задача создания новых методов синтеза функционализированных циклопропилфосфонатов как потенциально биоактивных молекул и как органических предшественников гибридных материалов.
Цель работы. Разработка нового метода синтеза 1- и 2-аминоциклопропил-фосфонатов на основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к винилфосфонатам. Создание новых пористых гибридных материалов на основе органических фосфонатов с жестким углеродным скелетом, иммобилизованных в неорганическую матрицу оксида титана.
Научная новизна и практическая ценность работы.
Впервые показано, что реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к а,р-непредельным фосфонатам может служить удобным методом получения 1-й 2-аминоциклоиропилфосфоновых кислот.
Подробно изучено взаимодействие алкил- и арилзамещенных диазометанов с диметил-1-формамидовинилфосфонатом и его 2-замещенными аналогами как синтетического подхода к 2-замещенным 1-аминоциклопропилфосфонатам, и определены границы применимости метода. Подтверждено, что реакция протекает через стадию образования Д'-пиразолинов.
Установлено, что деструкция Д'-пиразолинов может проходить как с отщеплением азота и замыканием трехчленного цикла, так и с отщепление формамида и ароматизацией гетероциклического фрагмента; установлены факторы, влияющие на направление реакции, и предложен новый метод получения 3-фосфорилированного пиразола и его 5-замещенных аналогов, представляющих практический интерес как лиганды в химии координационных соединений, а также как строительные блоки при получении новых биоактивных соединений в медицинской химии и агрохимии.
Показана принципиальная возможность применения палладиевого катализа в синтезе сложных молекул, содержащих 1-аминоциклопропилфосфонатный остов. Прн использовании диметил-2-(4-бромфенил)-1-формамидоциклопропилфосфоната в качестве модельного соединения проведена оптимизация условий палладий-катализируемых реакций Хирао, Сузуки-Мияуры, Мизуроки-Хека и Соногаширы, и предложены адекватные синтетические протоколы для получения семейства 1-амино-2-арилциклопропилфосфонатов, в том числе, содержащих дополнительную фосфонатную группу. Найдено, что ацетат калия может служить простой и дешевой альтернативой традиционным основаниям при фосфонилировании по Хирао субстратов, лабильных в присутствии нуклеофилов.
Предложен новый метод получения 2-функционализированных циклопропилфосфонатов, основанный на реакции диазоуксусного эфира с а,Р-непредельными фосфонатами. Исследована стереохимия присоединения, и найдены условия эпимеризации продуктов для селективного получения термодинамически более стабильных
транс- изомеров эфиров 2-арил-2-диэтоксифосфорилциклопропанкарбоновых кислот. Разработаны методики получения диастереомерно чистых 1-арилциклопропилфосфонатов, содержащих в положении 2 амино- или гидроксиметильный заместители.
Синтезирован широкий круг функционализированных циклопропилфосфонатов (в том числе, биоизостерных и/или конформационно ограниченных аналогов таких фармакофоров, как аио-норкоронамовая кислота, яора-фосфонофенилаланин, Р-аланин, антибиотик Fosmidomyciri), большинство из которых описано впервые.
Получены новые гибридные органо-неорганические материалы, представляющие собой органичёские полифосфонаты с жестким углеродным скелетом (конформационная подвижность которых ограничена введением циклопропанового и/или ароматического фрагментов), иммобилизованные в пространственную сетку ТЮг. Изучено влияние условий получения указанных материалов золь-гель методом на состав, удельную площадь поверхности и морфологию образующегося продукта. В оптимизированных условиях получена серия аморфных мезопористых гибридных материалов с различным соотношением Ti/P и удельной площадью поверхности до 650 м2г"'.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 статьи и тезисы 6 докладов на международных и всероссийских научных конференциях.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на III Международной конференции по химии гетероциклических соединений памяти профессора А.Н. Коста (Москва, Россия, 2010), Международной научно-практической конференции «Инновации в науке, производстве и образовании» (Рязань, Россия, 2010), XIV Всероссийской Молодежной Школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, Россия, 2011), Международной конференции «Катализ в органическом синтезе» (Москва, Россия, 2012), 20-й Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, Россия, 2013), III Международной конференции по мультифункциональным, гибридным и наноматериалам (Сорренто, Италия, 2013).
Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 171 страницах и состоит из введения, литературного обзора, посвященного методам синтеза циклопропилфосфонатов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Список цитируемой литературы включает 319 наименований.
Работа была выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 12-03-93114) и CNRS (Франция, проект LAMREM). Автор диссертации благодарит лично профессора Р. Гиляра и правительство Франции за предоставление стипендии имени Г. Эйфеля.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Разработка метода синтеза Ьаминоциклопропилфосфонатов, основанного на реакции 1,3-днполярного цнклонрнсоединения дназоалкапов к 1-формамндовнннлфосфонатам
Исходные 1-формамидовинилфосфонаты синтезированы конденсацией тетраметилового эфира формамидометилендифосфоновой кислоты с формальдегидом, ацетальдегидом или бензальдегидом (Таблица 1). Индивидуальные изомеры (Е)- и (2)-1б,в были выделены хроматографически. Отметим, что для всех индивидуальных изомеров 1а-в в спектре ЯМР 3|Р наблюдается пара сигналов, а в спектрах ЯМР 'Н и |3С - по два набора сигналов, отвечающих двум ротамерам, возникающим в результате сопряжения неподеленной электронной пары азота и л-электронов карбонильной группы. То же верно и для всех полученных в работе аминофосфонатов, содержащих формальную защитную группу у атома азота.
Таблица 1. Синтез 2-замещенных диметил-1-формамидовинилфосфонатов
Р(0)(0Ме)2 1. КСНО, МеОЫа, МеОН МНСНО
Н(0)СНМ-< --
Р(0)(0Ме)2 2 ■ рм"' Р Р(0)(0Ме)2
1а-в
Продукт реакции Я Выход (%) Соотношение изомеров Е!2
1а Н 67
16 Ме 93 2 : 1
1в РЬ 79 5.4: 1
Реакция винилфосфоната 1а с диазометаном в эфире завершается через сутки и приводит к образованию 3-формамидо-4,5-дигидро-3//-пиразол-3-илфосфоната (2а) в качестве единственного продукта реакции, который был выделен с выходом 94% (Таблица 2, оп.1) и полностью охарактеризован.
Таблица 2. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения алифатических диазосоединений к винилфосфонату 1а
МНСНО РСНМ2 В20,20°С „ /X .МНСНО
=\ -:-Т Л~Р(0)(0Ме)г
Р(0)(0Ме)г М^
1а, 6Р 15.00, 13.60 2
№ опыта Я Время (ч) Продукт реакции Выход (%) ЯМР 31Р (СОС1з), 5 м.д.
1 Н 24 2а 94 19.81, 18.61
2 Ме 1.5 26 смесь диастереомеров (67 : 33) 88 19.85, 18.58 и 18.72, 17.97
Разложение Д'-пиразолина 2а происходит количественно при кипячении в толуоле в течение 3 ч. Спектральный анализ реакционной смеси показал, что основным продуктом реакции (85%) является целевой диметил-1-формамидоциклопропилфосфонат (За). В качестве побочных продуктов зафиксированы изомерные непредельные соединения (Я)-1б (14%) и (2)-1б (1%), подавить образование которых не удалось ни при вариации температуры термолиза, ни при использовании фотолиза. Наши попытки разделить реакционную смесь перегонкой или хроматографически не увенчались успехом. Выделить индивидуальную 1-аминоциклопропилфосфоновую кислоту (4а) с выходом 85% удалось после гидролиза реакционной смеси 6Ы соляной кислотой с последующей обработкой продуктов реакции пропиленоксидом в метаноле (Таблица 3, оп.1). Поясним, что побочные продукты 16 в результате гидролиза превращаются в фосфористую и пропионовую кислоты и легко отделяются от целевого продукта.
Таблица 3. Синтез 1-аминоциклопропилфосфоновых кислот 4
^Р(0)(0Н)2
>*г/\/1НСНО 1. Д, 3 ч, толуол г___|\1Н2
3. пропиленоксид, МеОН Я 4
№ опыта Я Продукт реакции Выход (%) Соотношение изомеров (цис!транс) ЯМР 31Р (Б20), 5 м.д.
1 Н 4а 85 - 13.33
2 Ме 46 75 55:45 12.15(цис), и.ОЦтранс)
Для проверки универсальности метода в реакцию с диазометаном были введены индивидуальные геометрические изомеры субстратов 16,в. К сожалению, образования соответствующих пиразолинов не наблюдалось. Инертность субстратов 16,в может быть связана как с электронными, так и со стерическими факторами.
В принципе, возможны два подхода к синтезу 2-замещенных диметил-1-формамидоциклопропилфосфонатов, основанных на реакции [2+3]-циклоприсоединения. Первый путь заключается в присоединении диазометана к 2-замещенным 1-формамидовинилфосфонатам с последующим разложением образующегося Д'-пиразолина. Второй путь предполагает 1,3-диполярное циклоприсоединение замещенных диазометанов к незамещенному винилфосфонату 1а и разложение изомерного Д'-пиразолина. Потерпев неудачу на первом пути, мы обратились к альтернативной возможности.
Реакция более активного диазоэтана с непредельным фосфонатом 1а завершается через 1.5 ч. При этом Д'-пиразолин 26 образуется в виде смеси (67 : 33) двух диастереомеров (точнее, двух диастереомерных рацематов) (Таблица 2, оп.2). После термолиза Д'-пиразолина 26 и последующего гидролиза продуктов разложения 1-амино-2-метилциклопропилфосфоновая кислота 46 была получена с выходом 75% в виде смеси цис- и
7
транс-изомеров (55 : 45) (Таблица 3, оп.2). Их спектральные характеристики полностью согласуются с литературными данными. Индивидуальный диастереомер цис-Аб удалось выделить кристаллизацией.
Взаимодействие винилфосфоната 1а с арилдиазометанами также протекает по механизму 1,3-диполярного циклоприсоединения, однако, как оказалось, направление реакции сильно зависит от характера заместителя в бензольном кольце. В реакции фенил- и 4-бромфенилдиазометанов образующиеся Д'-пиразолины 2в,г очень легко отщепляют азот даже при комнатной температуре, превращаясь в соответствующие циклопропилфосфонаты Зв,г с преимущественно цисоидным расположением диметоксифосфорильного и ароматического фрагментов (Таблица 4).
Таблица 4. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения арилдиазометанов к винилфосфонату 1а
1МНСНО дгСНМ,
Р(0)(0Ме)2 Е12°. 20°С
1а
2в,г
ЦНСНО Р(0)(0Ме)2
-М,
А"
Зв.г
гмнсно Аг Р(0)(0Ме)2
Продукт Аг Время Выход Соотношение изомеров, ЯМР 3|Р (СРОз), 6 м.д.
реакции (ч) (%) г/ис/транс ~~
транс
Зв РЬ 24 92 73:27 23.28,22.70 25.52,24.8 Зг_4-ВгСбН4 96_94_99.5 : 0.5_23.71,23.01 25.08,24.3
На примере фосфоната Зв было показано, что гидролиз реакционной смеси в стандартных условиях позволяет получить аналитически и спектрально чистую г/ие-1-амино-2-фенилциклопропилфосфоновую кислоту (цис-4в) с выходом 63%.
ЫНСНО 1,РЬСНЫг Е^О,20°С ^ ,МН2
Р(0)(0МеЬ 2.6МНС1аЧ,Д,6ч р/^-^ Р(0)(0Н)2
3. пропиленоксцч, МеОН
1а цис-Ав, 5Р 17.27, 63%
Индивидуальные диастереомеры цис- и транс-Зв были выделены хроматографически, а цис- и транс-Ът - кристаллизацией из эфира и полностью охарактеризованы. Вывод о взаимной ориентации заместителей был сделан на основании анализа констант спин-спинового взаимодействия ядра фосфора и протонов циклопропанового кольца с учетом известного соотношения 3УЧис-рн > 37т/и»с-рп.
Известно, что Д'-пиразолины имеют тенденцию изомеризоваться в Д2-пиразолины, особенно в случае стабилизации последних сопряжением образующейся связи С=Ы со сложноэфирной группой или ароматическим фрагментом. Такая прототропная таутомеризация значительно ускоряется в присутствии оснований. Мы столкнулись с этой проблемой при использовании растворов арилдиазометанов, недостаточно хорошо отмытых
от следов щелочи, когда, наряду с циклопропилфосфонатами Зв,г, наблюдалось образование заметных (до 50%) количеств соответствующих Д2-пиразолинов 5в,г. Д2-Пиразолины 5в,г были выделены с выходами, близкими к количественным, если реакцию винилфосфоната 1а с арилдиазометанами проводили, специально добавив 10 мол% основания (МеСЖа, КОН или К2СО3) (Таблица 5).
Таблица 5. Синтез диметил-3-арил-5-формамидо-4,5-дигидро-1#-пиразол-5-илфосфонатов
1МНСНО AгCHN2, основание (кат)
Р(0)(0Ме)2 Е(20,20°С 1а, 6Р 15.00, 13.60
Аг
1ЧНСНО
Л Г-Р(0)(0Ме)2
Аг
. .. МНСНО
/~Р(0)(ОМе)2 М-МН 5в,г
Продует реакции Аг Выход (%) ЯМР 3|Р (СЮСЬ), 5 м.д.
5в РЬ 90 20.33, 19.71
5г 4-ВгС6Н4 91 20.57, 19.84
Изомеризация Д'-пиразолина в Д2-пиразолии становится основным процессом при взаимодействии 1а с 4-диэтоксифосфорилфенилдиазометаном. Вероятно, наличие электроноакцепторного диэтоксифосфорильного заместителя в ароматическом кольце значительно увеличивает подвижность протона в положении 5 пиразолинового цикла, облегчая образование Д2-пиразолина 5д, выделенного с выходом 57%.
СН^
=<
МНСНО
Р(0)(0Ме)2 1а, бР 15.00, 13.60
РЕ1гО, 20°С
Р(0)(0В)2
(ЕЮ)2(0)Р~
(ЕЮЫО)Р-
\\
МНСНО Р(0)(0Ме)2
А
М-Ж
цнсно Р(0)(0Ме)2
5д, 5р 27.15, 26.49, 57%
Известно, что элиминирование азота из молекулы Д2-пиразолина происходит с большим трудом. Действительно, при длительном нагревании 5д в кипящем толуоле образования циклопропилфосфоната не наблюдалось, но лишь медленно накапливался продукт ароматизации с отщеплением формамида - диметил-5-(4-диэтоксифосфорилфенил)-1 //-пиразол-3-плфосфопат (6д). С количественным выходом пиразол 6д был получен при проведении реакции в метаноле в присутствии каталитических количеств кислоты Льюиса или Бренстеда.
<
(ЕЮЫО)Р
Зд
-мнсно
Р(0){0Ме)2
(ЕЮЬ(О)Р
МНСНО ~Р(0)(0Ме)2"
или ВР3 Е(20, МеОН, 20°С или Ме35Ю1, МеОН, 20°С
РЬМе, А
И-МН 5д
(ЕЮ)2(0)Р
Р(0)(0Ме)2
НЫ-М 6д, 99%
Таким образом, стало очевидно, что предлагаемый нами синтетический подход к 2-замещенным 1-формамидоциклопропилфосфонатам не позволяет получить 2-арил-производные, содержащие сильные электроноакцепторные заместители в кольце. В этом
формамидоциклопропилфосфонатов актуальной стала задача модификации доступных ключевых структур, например, методами металлокомплексного катализа.
2. Применение метода металлокомплексного катализа в синтезе 1-амино-2-арил-циклопропилфосфонатов
Возможности метода металлокомплексного катализа в синтезе семейства 2-арил-1-формамидоциклопропилфосфонатов (и прежде всего - содержащих дополнительную фосфонатную группу) мы продемонстрировали на примере палладий-катализируемых реакций Хирао, Сузуки-Мияуры, Мизуроки-Хека и Соногаширы, используя фосфонат цис-Зг в качестве модельного соединения.
Поведение этого субстрата в условиях фосфонилирования по Хирао оказалось достаточно сложным. Основная проблема, с которой нам пришлось столкнуться, заключалась в исключительной легкости деметилирования диметоксифосфорильной группы (как в продукте, так и в исходном соединении) под действием даже таких слабых нуклеофилов, как ЕЫЧ, диметилциклогексиламин или ЕЮТЛ, являющихся традиционными основаниями в этой реакции. Т.к. ни один из известных протоколов не позволил получить продукт кросс-сочетания цис-Зд с удовлетворительным выходом, мы провели оптимизацию условий реакции фосфоната цис- Зг с диэтилфосфитом, используя в качестве предкатализатора коммерчески доступный комплекс Рс1(с1Ьа)2 в присутствии трифенилфосфина. Полученные результаты, частично приведенные в Таблице 6, показали, что проблема деметилирования может быть решена при использовании ненуклеофильных неорганических оснований, лучшим из которых оказался КОАс (оп.8,9). Стоит отметить, что
контексте, для получения более широкого спектра 2-арил-1
ацетат калия в качестве основания в реакции Хирао ранее не применялся и может стать вполне заслуживающей внимания дешевой альтернативой традиционным основаниям.
Таблица 6. Оптимизация условий палладий-катализируемого фосфонилирования циклопропилфосфоната цис-Ът диэтилфосфитом
NN040
НР(0)(0В)2 , [Рс1]
Р(0)(0Ме)2 основание, растворитель
— цис-Зг,
Вг 5Р 23.71, 23.01
мнсно
Р(0)(0Ме)2
^ //
цис-Зд,
(ЕЮ)2(0)Р 5р 23.40, 22.58 и 19.36, 18.79
№ [Р(1] (мол%) Основание Растворитель Т Время Конверсия Выход
опыта (°С) (ч) (%)■ (%)»
1 Рс1(аЬа)2/РРЬ3 ЕЮТгЪ РЬМе 111 б 100 35
(10/20)
2 Рс1(с1Ьа)2/РР11з (10/20) ЕЮТг^ РШе 90 6 75 37
3 Р(1(йЬа)2/РР11з (10/20) Е1ЫРг'2 РЬМе 70 24 0 -
4 Р(1(аЬа)2/РР113 (10/20) Е(ЫРГ,2 СНзСЫ 82 3 24 66 73 66 56
5 Рс1(аьа)2/аррг (10/10) ЕЮТг'з СНзСК 82 3 17 17
6 Рс1(йЬа)2/РР11з (10/20) К2СОз СНзСИ 82 48 38 35
7 ра(аьа)2/ррь3 (10/20) КзРО, СНзСЫ 82 30 89 86
8 Рй(с1Ьа)2/РРЬз КОАс СНзСЫ 82 30 100 96 (78)
(10/20)
9 Р(1(с1Ьа)2/РР11з (5/10) КОАс СНзСЫ 82 40 100 90 (73)
"По данным ЯМР 3|Р; препаративные выходы указаны в скобках.
В найденных оптимальных условиях реакция была масштабирована на большие загрузки субстрата, выход целевого продукта цис-Зд после хроматографической очистки составил 78%. Циклопропилфосфонат цис-Зд был охарактеризован всем комплексом физико-химических методов. Кроме того, удалось провести рентгеноструктурный анализ (рис. 1), результаты которого однозначно подтвердили как стереохимию продукта, так и правильность наших предварительных отнесений, сделанных на основании констант спин-спинового взаимодействия.
Рисунок 1. Строение молекулы циклопропилфосфоната цис-Зд в кристалле
Фосфат калия в качестве основания обеспечил лучший выход при фосфорилировании Л^-Вос-замещенного аналога циклопропилфосфоната цис-Зг:
мнсно
Вос20, РМАР
М(Вос)СНО 0ЕАЕА|СН3СЫ
цис-Зг
Р(0)(0Ме)2 СН3СЫ, 20°С, 5 ч ^^
У
Вг
Р(0)(0Ме)2
20°С, 18 ч
7, 98%
ЫНВос НР(0)(0ЕЦ2 (1.1 экв), Pd(dba)2/2PPhз (10 мол%)
Вг (ЕЮ)2(0)Р
Вое = трет-бутоксикарбонил, ОМАР = 4-диметиламинопиридин, РЕАЕА = Л1,Л/-диэтилэтилендиамин, с!Ьа = дибензилиденацетон
В реакции Сузуки-Мияуры винилфосфоната цис-Ът с эфиром 4-диэтоксифосфорилборной кислоты также эффективным оказалось использование в качестве основания фосфата калия, обеспечивающего близкий к количественному выход целевого продукта цис-Зе.
Таблица 7. Оптимизация условий реакции Сузуки-Мияуры циклопропилфосфоната цис-Зг с пинаколовым эфиром 4-диэтоксифосфорилборной кислоты
Рс1(с1Ьа)2/2РРЬз (10 мол%)
основание, СН3СМ, Д
Р(0)(0В)2
(ЕЮ)2(0)Р
цис-Зе,
5Р 24.20, 23.45 и 19.50, 19.35
Основание Время реакции (ч) Выход (%)
к,ро4 4 89
К2СО, 7 80
СэгСОз 24 0
Более традиционными основаниями в реакции Сузуки-Мияуры являются карбонаты щелочных металлов. Однако, при использовании поташа выход продукта цис-Зе снижался до 80%. В случае более основного безводного карбоната цезия основным процессом становился перенос метальной группы диметоксифосфорильного фрагмента к азоту второй молекулы исходного субстрата.
Напротив, в реакции Мизуроки-Хека субстрата цис-Ът с диэтилвинилфосфонатом неорганические основания оказались совершенно неэффективны (Таблица 8), но применение Е1зЫ или основания Хунига позволило получить целевой продукт с выходом 64-65%.
Отметим, что ключевую роль в успехе сыграло использование трис (орто-толил)фосфинового лиганда: скорость реакции кросс-сочетания в этом случае существенно увеличивается, что позволяет свести к минимуму побочные процессы.
Таблица 8. Оптимизация условий реакции Мизуроки-Хека циклопропилфосфоната цис-Зг с диэтилвинилфосфонатом
МНСНО
Р(0)(ОЕ1)2
Р(0)(0Ме)2 [Рс1], основание, CHзCN Д
ци с-Зг
(И0)2(0)р'
цис-Зж, 5р 23.91, 23.11 и 20.30, 19.99
[Ра] (мол%) Основание Время (ч) Конверсия (%)а Выход (%)а
Рс1(аЬа)2/Р(о-То1)3 (10/20) ЕЬИ 6 2 85 74 (65)
Рй(аЬа)2/Р(о-То1)з (10/20) ЕЮТг-г 1.5" 80 72 (64)
Р(1(с1Ьа)2/Р(о-То1)з (8/16) ЕЮТНз 2 21 10
Р(1(с1Ьа)2/Р(о-То1)з (5/10) Е1№¥2 2 32 20
Рс^ЬауРРЬз (10/20) Е1зИ 1.5 7 2
Ра(аЬа>г/РРЬз (10/20) Е1ЫРГ,2 7 40 26
Рс1(аЬа)2/Р(»-То1), (10/20) КОАс 24 0 -
аПо данным ЯМР 31Р; препаративные выходы указаны в скобках. ^Реакцию остановили после выпадения палладиевой черни.
Мы показали также возможность использования циклопропилфосфоната цис-Зг в реакции Соногаширы. В неоптимизированных условиях выход продукта кросс-сочетания с яора-толилацетиленом составил 60%:
МНСНО —
Р(0)(0Ме)2
Р(0)(0Ме)2 Рс1(РРЬ3)2С12 (10 моп%), Си1 (20 моп%), \\ /) РР1)3 (20 мол%), К3Р04 (1.5 экв.),
\\ '/ цис-Зг СН3СМ,Д,24ч
цис-Зз, 60% /6 6Р 23.71,23.01
р-То!
Возможность полного или селективного гидролиза полученных соединений для получения 2-замещенных циклопропилфосфоновых кислот или их эфиров, содержащих в а-положении незащищенную аминогруппу, была продемонстрирована на примере 2-замещенных 1-формамидоциклопропилфосфонатов цис-Зг-е. Формильная защитная группа у атома азота селективно снимается обработкой Ш раствором НС1 в метаноле при комнатной температуре; диэтокси- и диметоксифосфорильные группы при этом не затрагиваются (Таблица 9).
Таблица 9. Синтез 1-амино-2-арилциклопропилфосфонатов ,МНСНО 1. нСШеОН, 20°С,12 ч
Р(0)(0Ме)2 2'1°%ач №0Н /=< ' Р(0)(0Ме)2
Ч //
и
цис-3 / цис-10
Продукт реакции_Я_Выход (%)_ЯМР 3'Р (СРСЬ), 5 м.д
цис-Юг г В 98 27.38 цис-Ш Р(0)(0Е()2 78 27.98, 19.54 цнс-10е_4-(ЕЮ)2Р(0)С6Н4_83_27.54, 18.84
Одновременный гидролиз формильной и фосфонатной групп может быть осуществлен при кипячении в соляной кислоте или обработкой триметилсилилбромидом при комнатной температуре (Таблица 10).
Таблица 10. Синтез 1-амино-2-арилциклопропилфосфоновых кислот ЖСНО 1.Ме331Вг, СН3СМ, 20°С
ч 2. МеОН, пропиленоксид Р(0)(0Ме)2
цис-3 > цис-4
Я' Продукт реакции К Выход (%) ЯМР 3|Р (020), 5 м.д
Вг цис-4г Вг 36 16.56
Р(0)(0Е1)2 цис-4а Р(0)(0Н)2 99 16.85,11.67
3. Синтез пиразол-З-илфосфоиатов
Обнаруженная нами и упомянутая выше возможность кислотно-катализируемой ароматизации Д2-пиразолина 5д с образованием пиразола 6д была использована в синтезе серии 3-фосфорилированных пиразолов ба-д, причем было показано, что исходными соединениями могут служить не только Д2-, но и Д'-пиразолины (Таблица 11). Методами ЯМР 'Ни 13С доказано, что ароматизация сопровождается отщеплением формамида.
Пиразолы ба-д охарактеризованы всем комплексом физико-химических методов. Кроме того, удалось провести рентгеноструктурный анализ пиразолов 6а и 6д, подтвердивший их структуру (рис. 2).
Таблица 11. Синтез пиразол-З-илфосфонатов
NHCHO ЧНСНО
Р(0)(0Ме)2 Р(0)(0Ме)2
МеОН. 20°С Me3SiCI (кат)
Т //
HN-N ба-д
N=N 2а,б
Исходное соединение
R
Продует реакции
Время (ч)
Выход (%)'
2а 26 5в 5г 5д
H
Me Ph
6а 66 6в 6г 6д
5
48 12 5 5
78(61) 73(37) 98(93) 100(95) 100(99)
4-ВгС6Н4 4-(ЕЮ)2Р(0)СбН4
■По данным ЯМР3|Р;
препаративные выходы указаны в скобках.
Рисунок 2. Строение молекул пиразол-З-илфосфонатов 6а и бд в кристалле
4. Метод 1,3-днполяриого цнклопрнсоеднненнн в синтезе 2-функционал11311рова11ных цнклопропнлфосфонатов
Изучение возможности циклопропанирования винилфосфонатов, как синтетического подхода к 2-функционализированным циклопропилфосфонатам, мы начали с изучения реакции диметилового эфира 1-фенилэтенилфосфоновой кислоты (11а) с диазоуксусным эфиром (EDA). Было показано, что реакция протекает при 80°С по механизму 1,3-дииолярного циклоприсоединения с образованием Д'-пиразолина, который отщепляет азот, давая преимущественно циклопропилфосфонаты цис- и транс- 12а, либо изомеризуется в соответствующий Д2-пиразолин 13. Т.е. картина совершенно аналогична наблюдавшейся ранее для реакций диазосоединений с винилфосфонатом 1а. Существенное отличие заключается лишь в том, что Д2-пиразолин 13, в противоположность 5в-д, не может ароматизоваться в пиразол (нет уходящей группы). Выдерживание реакционной смеси дополнительно в течение 1 ч при 150°С позволяет повысить спектральный выход циклопропана 12а с 75 до 84% за счет разложения Д2-пиразолина. Препаративный выход составил 70% (Таблица 12, оп.1). Анализ данных ЯМР 'Н, 31Р и 3|Р{'Н} показал, что мажорным изомером является термодинамически менее стабильный цис-изомер.
/РЬ М2СНС00Е1, 80°С, 4Чк
Р(0)(0Ме)2 11а, 6Р 20.60 м.д.
М=М
ЕЮОС Р(0)(0Ме)2 Р(0)(0Ме)2
1 I цис-12а, 6р 26.39 м.д. шранс-12а, 6Р 27.48 м.д.
150°С||-Н* 58:42
\\ /^Р(0)(0Ме)2 13, 6Р 23.93 м.д.
Общность метода была проверена на серии винилфосфонатов 11б-г, содержащих в а-положении 2-нафтильный, 4-дифенильный или 4-изобутилфенильный заместители, соответственно (оп.2-4). Отметим, что в отличие от 11а, винилфосфонаты 116,в являются твердыми веществами, поэтому реакцию проводили в о-ксилоле. В случае винилфосфоната 11г лучший результат был получен при использовании в качестве растворителя толуола. Продукты 12б-г также образуются в виде смеси диастереомерных рацематов, причем преобладающими (55-57%) являются термодинамически менее устойчивые цис-изомеры.
Таблица 12. Синтез эфиров 2-(диалкоксифосфорил)-2-арилциклопропанкарбоновых кислот
,Аг МоСНСОСЖ' Аг (Ч'ООС Аг
—( / \
* Г Л +
Р(0)(СЖ)2 коос ртоя)2 Р(0)(ОР!)2
цис-12 транс- ■12
№ СН2=С(Аг)Р(0)(0Я)2 Аг Я Я' Условия8 Продукт Выход, цис/транс
опыта %5
1 11а РЬ Ме т А 12а 84(70)в 58:42
2 116 2-ЫарЬ Ме Е1 Б 126 99(64)г 55:45
3 11в 4-РЬС6Н4 Ме Е1 Б 12в 90(7б)г 56:44
4 Иг 4-Ви'СбН4 Ме Е1 В 12г 92(51)гд 57:43
5 14а РЬ Е1 Е1 А 12д 99(97)" 61:39
6 146 2-ЫарЬ Е1 Е1 Б 12е 100(88)г 54:46
7 11а РЬ Ме Ви' Б 12ж 60 51:49
8 116 2-ЫарЬ Ме Ви' В 12з 75(45) 55:45
9 11в 4-РЬС6Н4 Ме Ви' В 12и 83(63) 55:45
10 14а РЬ Е1 Ви' А 12к 84 56:44
■А: без растворителя, 80°С, 4 ч; затем 150°С, 1-2 ч; Б: о-ксилол, 80°С, 5 ч; затем 150°С, 1 ч; В: толуол, 80°С, 7-10 ч. еПо данным ЯМР 3|Р. препаративный выход указан в скобках. "После перегонки в вакууме. После хроматографической очистки. дУказан суммарный выход индивидуальных диастереомеров продукта без учета смешанных фракций.
На примере диэтил-1-фенил- (14а) и диэтил-(2-нафтил)этенилфосфонатов (146) мы показали, что переход к диэтиловым эфирам позволяет практически полностью подавить
образование побочных продуктов в реакции с EDA; эти эксперименты были масштабированы на большие загрузки субстратов (оп.5,6).
При замене EDA на трет-бутилдиазоацетат в реакции с винилфосфонатами 11,14 введение объемного отре/и-бутильного заместителя практически не сказывается на соотношении цис/транс образующихся продуктов, но доля побочных продуктов возрастает, а выходы целевых - заметно снижаются (оп.7-10).
Диастереомеры цис-12 и транс-12 имеют довольно близкую хроматографическую подвижность. Оба изомера удалось выделить колоночной хроматографией только для циклопропилфосфонатов 12г,е. В случае продуктов 12а,в в индивидуальном виде получены лишь хроматографически менее подвижный изомер цис- 12а и хроматографически более подвижный транс-\2ъ. Однако нам удалось подобрать условия (КН/ТГФ, -30°С) для эпимеризации эфиров диастереомерных циклопропанкарбоновых кислот, позволяющие с высоким выходом получать термодинамически более устойчивые транс-изомеры (Таблица 13).
Таблица 13. Эпимеризации эфиров диастереомерных циклопропанкарбоновых кислот
КН (1.5-4 экв.)_ EtOOC
ЕЮОС"
P(0)(0Et)2 ТГФ,-30°С,Зч 12д,е транс- 12д,е
Исходное соединение (цис1транс) Аг Продукт реакции Препаративный выход, %
12д (58:42) Fh транс-12 д 78
12е (78:22) 2-Naph транс- 12е 80
На примере циклопропилфосфонатов транс-12ц,е мы показали возможность использования полученных продуктов в синтезе более сложных структур. В частности, было проведено селективное восстановление сложноэфирного фрагмента. Оптимальным восстановителем оказался тетрагидроборат лития в присутствии метанола.
UBH4 (5 экв.), МеОН (1 экв.) но~
ТГФ, 20°С, 48 ч
транс- 12д,е транс- 15д,е, 90-92%
Трансформация ацетатного фрагмента в аминогруппу в условиях реакции Курциуса с сохранением конфигурации углеродного стереоцентра была проведена с использованием дифенилфосфорилазида фРРА):
B00C4^,NaPh"2 1. КОН (3 экв.), ТГФ/Н20, 20°С, 24 ч BocHN^^^Naph-2
P(0)(0Et)2 | Sg; (11 3KB )i Et3N (11 экв ,.Ви0Н1 л 1в ч P(0)(OEt)2
транс-Л2е транс-17е, 63%
Мы показали, что перегруппировку можно проводить не только для индивидуальных диастереомеров (транс-Ht), но и на смесях (12д), т.к. продукты реакции - jV-Boc-замещенные аминоциклопропилфосфонаты, делятся хроматографически.
,Ph 1. КОН (3 экв.), ТГФ/Н20, 20°С, 24 ч ЕЮОС" v____А -5-;---»- НООС
P(0)(0Et)2 2 нзО+
12д
,Ph DPPA (1.1 экв.), Et3N (1.1 экв.)
НООС—-=-BocHN~
P(0)(OEt)2 f-BuOH, Д, 15 ч ~ P(0)(0Et)2
16д 17д,53%
хроматографическое BocHN Ph
^ . \-Г
разделение ВосНм ^ Р(0)(0Е1)2 Р(0)(0ЕЦ2
цос-17д транс- 17д
Строение и относительная конфигурация стереогенных центров продуктов цис-Пц и транс-Пд однозначно доказана данными рентгеноструктурного анализа (рис. 3).
транс-Yln
цис-Пц
Рисунок 3. Строение молекул Л'-Вос-замещенных аминоциклопропилфосфонатов транс-Пя и цис-Пц в кристалле
3. Сннтез гибридных материалов
Циклопропилфосфонаты цис-Зв,д,е, 9 и цис-\Од были использованы нами для получения новых функциональных органо-неорганических гибридных материалов на основе фосфонатов титана. Эта часть работы выполнена во время стажировки в Университете Бургундии (Франция) под руководством к.х.н. А. Лемен. Иммобилизация органических фосфонатов в неорганическую матрицу оксида титана проводилась двустадийным золь-гель
18
синтезом. На первом этапе триметилсилиловые эфиры фосфонатов цис-3в,д,е, 9 или цис- 10д (полученные in situ) растворяли в ТГФ и обрабатывали тетраизопропилатом титана, взятым в избытке. Согласно общим представлениям, на этой стадии образуются связи Р-O-Ti, и органическое соединение ковалентно связывается с алкоголятом титана. На втором этапе в реакционную смесь добавлялась вода (два эквивалента в расчете на Ti(OPr')4). При этом происходят процессы гидролиза остаточных изопропилатных групп и конденсации с образованием связей Ti-0-Ti, образующих полимерный каркас неорганической матрицы (оксида титана). Через двое суток образовавшийся осадок отфильтровывался, промывался и высушивался в вакууме при 80°С.
RP(0)(0Et)2 ^SiBr > RP(0)(OS',Me3)2 CH3CN
х экв. Ti(OPrV ТГФ
RP(0)(0SiMe3)2 ---'-RP03(Ti(0Pr')3)2
1 этап
НоО ТГФ
RPO3(Ti(OP03)2 + (x-2)Ti(OPrl)4 --RP03Tix0(4x.2)/2
2 этап
По описанной методике была получена серия гибридных материалов М1-12 (Таблица 14), различающихся природой исходного фосфоната и соотношением органического и неорганического реагентов, взятых в реакцию; для удобства сопоставления различных материалов будем выражать его атомным отношением Ti: Р. Бьшо показано, что для всех полученных материалов с Ti: Р = 1^30 включение органического компонента в гибридный материал происходит количественно.
В ИК-спектрах полученных образцов наблюдается широкая интенсивная полоса при 1000-1100 см"1, отвечающая валентным колебаниям POTi, и отсутствует полоса валентных колебаний РОН (920-950 см"1), что подтверждает количественное связывание гидроксифосфорильных групп с матрицей Т1О2. В спектрах материалов М4-12 хорошо различима полоса при -1140 см"1, отвечающая колебаниям Р-Саг. Две широкие диффузные полосы при 850-500 см"1 (voTi), 3600-2500 см"1 (voh) и очень интенсивная узкая полоса при 1636 см"1 (Л юн), к сожалению, закрывают области других характеристических полос органического компонента.
Спектры комбинационного рассеяния подтверждают сохранение ароматического и циклопропанового фрагментов, которым отвечают полосы при 1595 и 1186 см"1, соответственно. В то же время, в спектрах материалов отсутствуют характеристические колебания формамидного фрагмента (амид 1-Ш), что указывает на снятие защитной группы у атома азота уже в процессе синтеза материала.
По данным порошковой рентгеновской дифракции синтезированные материалы аморфны. Этот подтверждают и данные спектроскопии Я MP 31Р MAS, полученные для образцов Мб,11. В спектрах обоих образцов наблюдается один широкий сигнал при ~13 м.д., характерный для аморфных образцов на основе фосфонатов титана.
Таблица 14. Текстурные характеристики и адсорбционная способность по диоксиду углерода гибридных материалов на основе циклопропилфосфонатов и полифосфорилированных производных триазина
Материал Органический компонент Ti : Р S„„ (м2/г)а V„„p (см3/г)6 d„„p(Â)» Vco2 (см3/г)г
ТЮг - - 561 038 20-50 16.2
Ml цис-Зв 3 : 1 0 - -
М2 10: 1 0 - -
МЗ 30 : 1 408 0.24 20-60
М4 цис-Зд 1 :2 21 - -
М5 1 : 1 297 0.67 20-120 10.9
Мб 3 : 1 437д 0.53 20-90 14.1
M 7 10: 1 347 0.44 20-200
М8 цис-Зе 3 : 1 76 0.22 20-140 9.9
М9 9 3 :1 175 0.31 20-120
М10 10: 1 322 0.35 20-200
Mil Ч«с-10д 3 : 1 108 0.1 20-60
М12 10 : 1 356 0.47 20-120
М13 1 : 1 223 0.20 20-50 13.4
М14 10: 1 177 0.14 20-50
MIS 1:2 655 0.32 20-60 29.5
М16 21 1 : 1 431 0.20 10-50
М17 10 : 1 379 0.21 20-60 20.1
"Удельная площадь поверхности порошков, вычисленная с использованием уравнения БЭТ, учитывающего адсорбционную ветвь изотермы. "Значение адсорбционного объема пор при Р/Ро=0.990. "Диаметр пор, учитывающий десорбционную ветвь изотермы. гСорбционная емкость по отношению к С02 (295 К). "При повторении эксперимента с измененной концентрацией реагентов были получены материалы с удельной поверхностью 91 м2/г и 194 м2/г.
Свойства поверхности синтезированных материалов анализировались методом низкотемпературной адсорбции азота. Полученные результаты, приведенные в Таблице 14, позволяют проанализировать влияние строения исходного фосфоната и соотношения органического и неорганического компонентов на текстурные характеристики порошков. Для сравнения в Таблице 14 приведены также данные о удельной площади поверхности (.Чуд) и пористости (Упор, с1поР) оксида титана, синтезированного гидролизом изопропилата титана без добавления органического компонента.
Материалы М1,2 на основе монофосфоната цис-Зв, оказались непористыми порошками. Лишь при значительном увеличении доли неорганического компонента (Т1: Р = 30 : 1) удалось получить пористый материал МЗ, текстурные характеристики которого приближались к характеристикам индивидуального ТЮг.
При использовании циклопропилфосфоната цис-Зц в связывании с неорганической матрицей участвуют две фосфонатные группы, и пористый материал М5 был получен уже при соотношении "П : Р = 1 : 1. При увеличении доли неорганического компонента до "Л : Р == 3 : 1 удельная площадь поверхности порошка Мб составила 437 м2/г. Материал М8, приготовленный в тех же условиях из циклопропилфосфоната цис-Зе со значительно удаленными фосфонатными группами, имел существенно меньшую удельную поверхность.
Влияние защитной группы у атома азота на текстуру образующегося материала можно проследить, сравнивая результаты, полученные для циклопропилфосфонатов цис-Ъя и 9 (различающихся природой защитной группой) и цис- 10д, содержащего незащищенную аминогруппу. При большом содержании неорганического компонента (Т1: Р = 10:1) удельные площади поверхности и пористость образцов М7,10,12 сравнимы. Но при увеличении доли органического компонента до "Л : Р = 3 : 1 текстурные характеристики материалов Мб,9,11 заметно разнятся. Удельная поверхность и пористость минимальны при использовании цис- 10д, что связано, по всей видимости, с участием свободной аминогруппы в процессах поликонденсации уже на первом этапе золь-гель синтеза. Не исключен вклад подобного процесса и в синтезе материалов на основе циклопропилфосфонатов с защищенной аминогруппой, удаление которой в присутствии кислоты Льюиса Т1(ОРг')4 должно значительно облегчаться. Как следствие, текстурные характеристики конечного материала существенным образом зависят от минимальной вариации начальных условий синтеза. Так, при повторении синтеза материала Мб (8УД=437 м2/г) с измененными начальными концентрациями реагентов были получены порошки с удельной поверхностью 194 и даже 91 м2/г.
С учетом этого опыта для получения пористых материалов с развитой поверхностью мы обратились к другому классу полифосфонатов с жестким углеродным скелетом. По реакции кросс-сочетания диэтилфосфита с 4-(4,6-бис(4-бромфенил)-1,3,5-триазин-2-ил)-М,К-диметиланилином (18) и 2,4,6-трис(4-бромфенил)-1,3,5-триазином (19) в присутствии каталитической системы Р^ОАф/РР!» и Е1зК были получены соответствующие полифосфонаты 20 и 21 триазинового ряда. Оптимизация условий синтеза показала, что принципиальное значение имеет выбор растворителя: в этаноле и толуоле выходы целевых продуктов были крайне низки, но при использовании смеси толуол/этанол (1:1) полифосфонаты 20,21 были выделены с выходами, близкими к количественным (Таблица 15).
Таблица 15. Синтез полифосфонатов триазинового ряда
R
Вг
HP(Q)(OEt)2, Pd(OAc)2/PPh3_ Et3N, PhMe/EtOH, Д
Вг
(В0)2(0)Р
■Р(0)(0Е1)2
Исходное соединение
R
Продукт реакции
R'
Выход ("/<0
18 19
NMe2 Вг
20 21
NMe2 P(OXOEt);
89 86
Иммобилизация фоефонатов 20 и 21 в матрицу оксида титана также проводилась золь-гель процессом по методике, описанной выше; при этом в большинстве случаев было достигнуто количественное включение органического компонента. Единственным исключением является синтез материала М15, где степень включения трифосфоната 21 составляла ~70%. Спектральные данные подтверждают сохранение структуры органического фрагмента во всех материалах М13-17. Кроме того строение органических фоефонатов титана М16,17 подтверждено данными элементного анализа. Все материалы М13-17 были аморфны.
Текстурные характеристики материалов М13,14 на основе дифосфоната 20, содержащего аминогруппу, сопоставимы с образцами, полученными при иммобилизации дифосфонатов циклопропанового ряда (Таблица 14). Качественное изменение произошло при переходе к трифосфонату 21. Материал М15, полученный при соотношении Ti : Р = 1 : 2, обладал высокой удельной поверхностью 655 м2/г при объеме пор 0.32 см3/г. Развитую поверхность (350-400 м2/г) сохраняли и материалы М16,17 с Ti : Р = 1 : 1 и Ti : Р = 10 : 1, соответственно.
Поверхность материала М16 была исследована с помощью растровой электронной микроскопии. На микрофотографиях, приведенных на Рисунке 4, поверхность имеет губчатую форму, и при увеличении разрешения хорошо видно, что материал образован наночастицами сферической формы, которые значительно агломерированы между собой. Пористость материала возникает из-за наличия пор внутри этих частиц и между ними (при связывании их в более крупные агрегаты), что приводит к неравномерному распределению пор по диаметру.
г
1цм ЮОнм 10нм
Рисунок 4. Микрофотографии поверхности гибридного материала М16, сделанные методом растровой электронной микроскопии.
Лучшие образцы синтезированных гибридных материалов были протестированы в качестве сорбентов СО2 (Таблица 14). Наибольшую адсорбционную способность по диоксиду углерода показали материалы на основе 2,4,6-трис(4-диэтоксифосфорилфенил)-1,3,5-триазина (21), причем она возрастала при увеличении количества органического компонента в материале. Максимальное значение равное 29.4 см3/г было получено для порошка с удельной поверхностью 655 см2/г. Данный тип материалов представляет интерес для разработки высокотехнологических процессов в области адсорбции и разделения газов и катализа. Адсорбционная способность гибридных материалов, содержащих 1-аминоциклопропановый фрагмент, оказалась меньше, возможно, из-за невысокой удельной поверхности этих образцов.
выводы
1. На основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к 1-замещенным винилфосфонатам разработана новая стратегия синтеза замещенных 1-аминоциклопропилфосфоновых кислот и циклопропилфосфонатов, содержащих функциональную группу (амино, гидроксиметильную, карбоксильную) в положении 2.
2. Показано, что диметил-2-бромфенил-1-формамидоциклопропилфосфонат может служить удобным исходным соединением для получения семейства 2-арилзамещенных 1-амино-2-циклопропилфосфонатов методами металлокомплексного катализа.
3. Предложен оригинальный препаративный метод синтеза 5-замещенных пиразол-3-илфосфонатов, основанный на ароматизации 5-замещенных диметил-З-формамидо-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол-З-илфосфонатов или 3-замещенных диметил-5-формамидо-4,5-дигидро-1№пиразол-5-илфосфонатов.
4. Найдены условия синтеза новых гибридных органо-неорганических материалов, представляющих собой органические полифосфонаты циклопропанового или триазинового рядов, иммобилизованные в пространственную сетку ТЮг. Полученные материалы по своим текстурным характеристикам и адсорбционной способности по диоксиду углерода не уступают лучшим литературным аналогам.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Гулюкнна Н.С., Макухин Н.Н., Белецкая И.П. Методы синтеза 1-аминоциклопропилфосфоновых кислот. ЖОрХ, 2011, 47(5), 633-648.
2. Goulioukina N.S., Makukhin N.N., Beletskaya I.P. 1,3-Dipolar cycloaddition of diazoalkanes to dimethyl l-(formamido)ethenylphosphonate: a new route to 1-aminocyclopropanephosphonic acids and 3-phosphorylated pyrazoles. Tetrahedron, 2011, 67, 95359540.
3. Makukhin N.N., Goulioukina N.S., Beletskaya I.P. Synthesis of 3-phosphoiylpyrazole. Ill International Conference on Heterocyclic Chemistry, in Honor of the late Professor A.N. Kost's 95th Anniversary, Moscow, 18-21.10.2010, p. 130.
4. Макухин H.H., Гулюкина H.C., Белецкая И.П. Новый подход к синтезу 1-аминоциклопропилфосфоновых кислот. XIV Всероссийская Молодежная Школа-конференция по органической химии, Екатеринбург, 10-14.05.2011, С. 426.
5. Макухин Н.Н., Гулюкина Н.С., Белецкая И.П. Циклопропанирование эфиров 1-арилэтенилфосфоновых кислот диазоуксусным эфиром: новый подход к синтезу 2-функционализированных циклопропанфосфоновых кислот. Международная научно-практическая конференция «Инновации в науке, производстве и образовании», Рязань, 2426.10.2011, С. 178.
6. Makukhin N.N., Goulioukina N.S., Lemeune A., Guilard R., Beletskaya I.P. Application of transition metal catalysis for the synthesis of 2-aryl substituted 1-aminocyclopropane phosphonates. International Conference: Catalysis in Organic Synthesis, Moscow, 15-20.09.2012, p. 155.
7. Lemeune A., Makukhin N., Iirandcs S., Gulyukina N., Beletskaya I., Guilard R. Titanium Phosphonate Porous Materials Formed from Rigid Organic Precursors. Third International Conference on Multifunctional, Hybrid and Nanomaterials, Sorrento, 3-7.03.2013, p. C.2.6.11.
8. Макухин H.H. Синтез и практическое применение фосфонатов с жестким органическим остовом, содержащих донорный атом азота. XX Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», Москва, 08-12.04.2013.
Заказ № 55-Р/11/2013 Подписано в печать 12.11.13 Тираж 120 экз. Уст. п.л. 1,2
ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76 www. cfr. г и; e-mail: info@cfr. г и
МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА, ОРДЕНА ОКТЯБРЬСКОЙ РЕВОЛЮЦИИ И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им. М.В. ЛОМОНОСОВА
ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ Кафедра Органической Химии
04201450143 На правах рукописи
Макухин Николай Николаевич
ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫЕ ЦИКЛОПРОПИЛФОСФОНАТЫ: СИНТЕЗ И ПРИМЕНЕНИЕ В ГИБРИДНЫХ МАТЕРИАЛАХ
Диссертация
на соискание ученой степени кандидата химических наук
02.00.08 - химия элементоорганических соединений 02.00.03 - органическая химия
Научные руководители: академик РАН, профессор
Белецкая Ирина Петровна кандидат химических наук, доцент Гулюкина Наталия Сергеевна
Москва - 2013
Оглавление
ВВЕДЕНИЕ............................................................................................................................................4
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.................................................................................................7
1.1. Внутримолекулярная циклизация анионов алкилфосфонатов, содержащих в у-положении хорошую уходящую группу.....................................................................................7
1.2. Нуклеофильное присоединение анионов а-галогенметилфосфонатов к акцепторам Михаэля с последующим внутримолекулярным у-(1,3)-элиминированием....................17
1.3. Реакция винилфосфонатов с карбенами и карбеноидами............................................22
1.4. Реакция винилфосфонатов с карбеновыми комплексами Фишера............................24
1.5. Взаимодействие олефинов с диазофосфонатами.............................................................25
1.6. Взаимодействие винилфосфонатов с диазосоединениями............................................34
1.7. Реакция винилфосфонатов с илидами серы....................................................................39
1.8. [2+1] циклоприсоединение к 1-селено-2-силилэтену......................................................43
1.9. Присоединение фосфитов к циклопропропилидениминиевым катионам................45
1.10. Фосфонилирование бромциклопропанов.......................................................................47
1.11. Другие методы, основанные на фосфонилировании производных циклопропанов ..........................................................................................................................................................48
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ...................................................................................50
2.1. Разработка метода синтеза 1-аминоциклопропилфосфонатов, основанного на реакции 1,3-Диполярного циклоприсоединения диазоалканов к 1-
формамидовинилфосфонатам....................................................................................................50
2.2. Применение метода металлокомплексного катализа в синтезе 1-амино-2-арил-циклопропилфосфонатов............................................................................................................73
2.3. Синтез пиразол-3-илфосфонатов........................................................................................84
2.4. Метод 1,3-Диполярного циклоприсоединения в синтезе 2-функционализированных циклопропилфосфонатов............................................................................................................90
2.5. Получение и свойства пористых органо-неорганических материалов на основе полифосфонатов..........................................................................................................................104
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.............................................................................125
3.1. Общие условия, реагенты и растворители.....................................................................125
3.2. Синтез диметил-3-формамидо-4,5-дигидро-3//-пиразол-3-илфосфонатов...............133
3.3. Синтез диметил-3-арил-5-формамидо-4,5-дигидро-1//-пиразол-5-ил-фосфонатов 135
3.4. Синтез диметил-1-формамидоциклопропилфосфонатов............................................136
3.5. Синтез 1-аминоциклопропилфосфоновых кислот........................................................140
3.6. Синтез 1-амино-2-арилциклопропилфосфонатов.........................................................141
3.7. Синтез пиразол-3-илфосфонатов......................................................................................142
3.8. Синтез эфиров 2-(диалкоксифосфорил)-2-арилциклопропанкарбоновых кислот 143
3.9. Синтез 2-(диэтоксифосфорил)-2-арилциклопропанкарбоновых кислот.................146
3.10. Синтез диэтил-2-(7У-/ире/я-бутоксикарбониламино)-1-
арилциклопропилфосфонатов.................................................................................................147
3.11. Синтез диэтил-2-гидроксиметил-1-арилциклопропилфосфонатов.........................149
3.12. Синтез бис- и трисфосфорилированных производных триазина............................150
3.13. Синтез гибридных материалов.......................................................................................151
ВЫВОДЫ...........................................................................................................................................154
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................................................155
ВВЕДЕНИЕ
Интерес к циклопропилфосфонатам и циклопропилфосфоновым кислотам обусловлен их известной биологической активностью. Показано, например, что представители этого класса соединений являются антагонистами NMDA [1] и агонисты метаботропных (mGluR) [2, 3] глутаматных рецепторов, ингибиторами аланинрацемазы [4], аминоциклопропанкарбоксилат-деаминазы [4-6] и DOXP-редуктоизомеразы [7], подавляют рост возбудителя тропической малярии P. falciparum [7], проявляют инсектоакарицидную активность [8].
Большой практический потенциал стимулирует активный интерес к циклопропилфосфонатам со стороны химиков-синтетиков. Выбор целевых, потенциально биоактивных молекул делают, руководствуясь двумя основными принципами. Во-первых, ведется активный синтез фосфорных аналогов циклопропилкарбоновых кислот, обладающих заведомой активностью. Так, опубликован синтез /'-аналогов (±)-(.2Г)-2-аминометил-1-фенил-А^А^-диэтилциклопропанкарбоксамида (антидепрессант Minalcipran) [9], хризантемовой кислоты (природный инсектицид) [10] и (-)-(15,2^)-ш///о-норкоронамовой кислоты (компонент фитотоксина бактерий Pseudomonas syringue pv. Glycinea) [11].
Другой подход предполагает создание аналогов известных биоактивных ациклических фосфонатов, конформационная подвижность которых ограничивается введением трехчленного цикла. Например, осуществлен синтез циклопропильных аналогов (/?)-5-фосфоно-2-аминопентановой кислоты (антагонист NMDA-рецептора) [1], (5)-5-фосфоно-2-аминобутановой кислоты (мощный агонист III группы метаботропных глутаматных рецепторов) [2], З-амино-2-(4-хлорфенил)пропилфосфоновой кислоты (антагонист GABAß-рецептора Phaclophen) [12-14], jV-формил- и уУ-ацетил-А'-гидрокси-З-аминопропилфосфоновой кислоты (антибиотики природного происхождения Fosmidomycin и FR-900098) [7], и нуклеотида (£)-2,6-диамино-9-(4-фосфонобут-3-енил)пурин, проявляющего антиретровирусную активность [15, 16].
Кроме этих двух важнейших приемов рационального драг-дизайна (биоизостеризм и ограничение конформационной подвижности), применяется и третий - введение в молекулу биоактивного соединения гидрофобного, как правило, ароматического, фрагмента. Так, например, была синтезирована серия стереоизомеров (25)-(3-фенил-2-фосфоноциклопропил)глицина, различающихся абсолютными конфигурациями С-стереоцентров трехчленного цикла и использованных для уточнения строения активных сайтов глутаматных рецепторов с привлечением методов молекулярного моделирования и корреляций структура-свойства [3].
Среди многообразия описанных структур важное место занимают циклопропилфосфонаты, содержащие аминогруппу. Примерами а- и ß-аминоциклопропилфосфонатов являются упомянутые выше фосфорные аналоги алло-
норкоронамовой кислоты и Phaclopheri' а. Особенность аминоциклопропилфосфоновых кислот заключается в способности образовывать пептидные связи и встраиваться в пептидные последовательности. Фирмами Merck и Gilead запатентована [17-21] серия олигопептидов, в том числе, макроциклических, содержащих фрагмент 1-аминоциклопропилфосфоновой кислоты, являющихся ингибиторами HCV NS3 протеазы и перспективных для создания медицинских препаратов для лечения и профилактики гепатита С.
Следует, однако, констатировать, что 1-аминоциклопропилфосфоновые кислоты остаются мало изученными по сравнению как с производными 1 -аминоциклопропанкарбоновой кислоты, так и с ациклическими 1-аминофосфонатами. Причина в том, что известные методы их синтеза немногочисленны, не универсальны, опробованы на единичных примерах и имеют ряд ограничений. В еще меньшей степени разработаны синтетические подходы к 2-аминоциклопропилфосфоновым кислотам. Между тем, 2-аминоциклопропилфосфонаты интересны не только как потенциально биоактивные соединения, но и как, так называемые донорно-акцепторные циклопропаны, исключительный синтетический потенциал которых в последнее десятилетие стал предметом самого активного изучения [22].
Жесткий углеродный скелет циклопропилфосфонатов делает их привлекательными и для такого нового, но бурно развивающегося направления, как создание гибридных органо-неорганических материалов, в частности, органических фосфонатов титана, находящих все более широкое практическое применение. Для того чтобы гибридный материал был пористым, органическая молекула должна быть не только жесткой, но и полидентатной, т.е. содержать еще, по крайней мере, одну дополнительную удаленную фосфонатную группу-линкер [23].
В этом контексте, актуальной становится задача создания новых методов синтеза функционализированных циклопропилфосфонатов как потенциально биоактивных молекул и как органических предшественников гибридных материалов. Целью настоящей работы являлась разработка нового метода синтеза 1- и 2-аминоциклопропилфосфонатов на основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к винилфосфонатам и создание новых пористых гибридных материалов на основе органических фосфонатов с жестким углеродным скелетом, иммобилизованных в неорганическую матрицу оксида титана.
Практическая важность исследования заключается в том, что разработанные удобные синтетические подходы к 1 -аминоциклопропилфосфоновым кислотам и циклопропилфосфонатам, содержащим функциональную группу (амино, гидроксиметильную, карбоксильную) в положении 2, позволили получить широкий круг функционализированных циклопропилфосфонатов (в том числе, биоизостерных и/или конформационно ограниченных аналогов таких фармакофоров, как йлло-норкоронамовая кислота, иара-фосфонофенилаланин, (3-аланин, антибиотик Fosmidomycin), большинство из которых описано впервые. Эти
соединения представляют интерес, как потенциально биоактивные молекулы и как органические компоненты в синтезе пористых гибридных органо-неорганических материалов. Кроме того, в работе предложен новый метод получения 3-фосфорилированного пиразола и его 5-замещенных аналогов - перспективных лигандов в химии координационных соединений и прекурсоров для получения новых биоактивных соединений в медицинской химии и агрохимии.
Основное содержание работы изложено в публикациях [24, 25]. Материалы диссертации были доложены на III Международной конференции по химии гетероциклических соединений памяти профессора А.Н. Коста (Москва, Россия, 2010), Международной научно-практической конференции «Инновации в науке, производстве и образовании» (Рязань, Россия, 2010), XIV Всероссийской Молодежной Школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, Россия, 2011), Международной конференции «Катализ в органическом синтезе» (Москва, Россия, 2012), 20-й Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, Россия, 2013), III Международной конференции по мультифункциональным, гибридным и наноматериалам (Сорренто, Италия, 2013).
Работа была выполнена при финансовой поддержке РФФИ (грант № 12-03-93114) и CNRS (Франция, проект LAMREM).
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
Методы синтеза циклопропилфосфонатов
1.1. Внутримолекулярная циклизация анионов алкилфосфонатов, содержащих в у-положении хорошую уходящую группу
Одним из основных методов синтеза циклопропилфосфонатов является реакция у-(1,3)-элиминирования. В частности, такое превращение реализуется, когда электроноакцепторная диалкоксифосфорильная группа расположена в у-положении к уходящей группе. Самый простой пример - внутримолекулярная циклизация 3-бромпропилфосфоната под действием /я/?е/я-бутилата калия [26]. Исходный прекурсор легко получают по реакции Арбузова из 1,3-дибромпропана и триэтилфосфита:
Вг^^Вг Р(ОВ)3» ВГ\^^Р(0)(0В)2 [>-Р(0)(0В)2
90%
В синтезе циклопропилфосфонатов, содержащих в а-положении дополнительную электроноакцепторную группу Ъ, удобной модификацией реакции является алкилирование 1,2-дибромэтаном замещенных метилфосфонатов 2СН2Р(0)((Ж)2. Такие соединения являются достаточно сильными СН-кислотами (за счет эффективной делокализации заряда с участием двух акцепторных заместителей) и легко депротонируются под действием самых разнообразных оснований. Выбор основания и растворителя зависит от природы заместителя Ъ\ изоциано- и бензилиденаминометилфосфонаты требуют более сильных оснований, таких как гидрид натрия и диизопропиламида лития, тогда как а-(диалкоксифосфорил)ацетаты депротонируются в условиях межфазного катализа:
+ ВгСН2СН2Вг Ьа5е »
т
ъ Я Основание Выход, % Литерат
РИСН=М Рг' ЬОА 57 [27]
N=0 Е1 МаН 58 [27]
CN Е1 МаОН/ТЭБАХ 56 [28]
СООВи' Е1 ТМаОНЯЭБАХ 51 [4]
СООВг1 Е1 к2со3/дмсо 71 [29]
СМ Е1 к2со3/дмсо 59 [29]
соон Е1 к2со3/дмсо 35 [29]
см Е1 К2СОз/ТЭБАХ или МаН 90 [30]
см Ви МаН 80 [30]
см Ви к2со3/тэбах 90 [30]
см Рг' К2С03/ТЭБАХ или ЫаН 73 [30]
рибоз Ег К2СОэ/ТЭБАХ или МаН 82 [30]
Ме802 Е1 К2С03/ТЭБАХ или МаН 75 [30]
РИ Е1 ЬЭА 61 [30]
РЬБ Е1 ЬЭА 72 [30]
МеБ Е1 ЬЭА 74 [30]
Метод не универсален: описаны примеры труднообъяснимых неудач. Так реакция метилендифосфоната с 1,2-дибромэтаном не доходит до конца при использовании в качестве основания таких систем как K2C03/T3BAX/CH3CN, NaH/ТГФ, t-ВиОК/ДМСО [30]. Получить целевой продукт удалось Hutchinson [31] в результате многостадийного синтеза с использованием таллиевой соли метилендифосфоната:
('Pr0)2(0)P. .P(0)(0'Pr)2 1-TIOEt, ТГФ, ЗО0^ ('рГ0)2(0)Р^.Р(0)(0'Рг)2 -►
2. ICH2CH2OTHP, А Т
к^ОТНР
21%
1. PyhTOTs", ЕЮН,50°С^ ('Pr0)2(0)P^/P(0)(0'Pr)2 TIOEt, ТГФ, 20°^ р^Р(0)(0'Рг)2
2. TsCI/Py, CHCI3,20°С " ' 'р(0)(0'Рг)2
3. Nal/эцетон, Д,
35% 70%
Парадокс, но в реакции той же таллиевой соли с 1,2-дийодэтаном конверсия составила всего 5%.
Возвращаясь к брому в качестве уходящей группы, отметим, что возможность использования замещенного 1,2-дибромэтана показана на единственном примере: взаимодействие диэтилцианометилфосфоната с 1,2-дибромпропаном протекает нестереоселективно и приводит к образованию смеси диастереомеров с суммарным выходом 50% [32]:
Ме
NC^P(0)(0Et)2 + ВгСНСН2Вг К2С03, ДМС0> ^P(0)(OR)2
Ме CN
50 %
При алкилировании ,4-дибромбут-2-еном циклизация сопровождается аллильной
перегруппировкой с образованием циклопропилфосфонатов, содержащих в положении 2 этенильный фрагмент [33]:
,P(0)(0R2)2
Z
СООМе COOEt PhS02 P(0)(0Et)2
R
Ме Et
Et Et
Основание
NaH
NaH
к2со3
NaH
Выход, % 39 60 55 83
транс/цис 4/1 4/1 1/4
Этот прием использован компаниями Merck и Gilead Sciences в синтезе серии олигопептидов, упомянутых во введении [17-21, 34-38]. Исходным соединением служил диэтил-М-бензилиденаминометилфосфонат, который, как оказалось, может быть депротонирован действием моногидрата гидроксида цезия в присутствии межфазного переносчика:
PhHC=N^P(0)(0Et)2 транс-ВгСН2СН=СНСН2Вг_^ \ Р(0)(0В)2_^
Cs0HH20, ТЭБАХ, СН2С12, 20°С, 24 ч N=CHPh
1NHCI Y/P(°)(°Et)2 1 ■ Дибензоил-1-винная кислота, CH3CN V>p(°)(0Et)2
CH2CI2, 3 ч * ^МН2 2. МаНСОз,СН2С12
27% 40%, ее>90%
Стереоизомерный состав продукта циклизации не анализировался, однако сообщается, что оптически чистый диэтил (15',25)-1-амино-2-этенилциклопропилфосфонат удалось получить (после удаления бензилиденовой защитной группы) кристаллизацией соли с дибензоил-1,-винной кислотой из ацетонитрила [17, 19, 35, 37]. Оценка оптической чистоты 1-амино-2-этенилциклопропилфосфоната проводилась методом ЯМР31Р для соответствующих диастереомерных амидов после обработки аминофосфоната хлорангидридом кислоты Мошера.
Кроме реакций алкилирования, синтон, необходимый для внутримолекулярного элиминирования, может быть получен и простым бромированием у,5-непредельного предшественника. Этот прием позволяет получить продукт, содержащий бромметильный фрагмент в положении 2 циклопропанового кольца [39]:
.P(0)(0Et)2 P(0)(OEt)2
Вг2 СС14
—ь-it*.
BrH2C^^P(0)(0Et)2
Br P(0)(0Et)2 96%
BrH2C
NaH, ТГФ.
\^P(0)(OEt)2
P(0)(0Et)2 85%
Кроме того, синтон для внутримолекулярного элиминирования доступен по реакции нуклеофильного присоединения по Михаэлю а-бромкарбанионов к винилфосфонатам [40]:
P(0)(0Et)2 ==( + СНВгз
P(0)(OEt)2
LDA % ТГФ, -78°С
Br P(0)(0Et)2 58%
P(0)(0Et)2 КН
ТГФ, 20°С
Вг-
Вг
P(0)(0Et)2 P(0)(0Et)2
Часто синтез проводят one-pot без выделения промежуточного соединения [41, 42]:
COOEt
P(°)(°Et)2 BrCH(COOEt)2 E|>tQQC--LcP(0)(0Et)2 COOMe Na0H' ТЭБАХ. CH2CI2 ^^ПООМе
СООМе
65%
P(0)(0Et)2 (Et0)2(0)P COPh
NaOH, ТЭБАХ, CH2CI2 ^AqAq
75% 15%
Этот прием позволяет получать 2,2-бис(диэтоксифосфорил)циклопропанкарбоксилаты с хорошими выходами [39, 43]:
_ COOEt
P(0)(0Et)2 + R LDA >R4k,<P(0)(0Et)2
P(0)(0Et)2+ Br^COOEt ТГФ, -78°C ^>(0)(0Et)2
Я Выход, %
Н 72
СОСШ 63 CN 80
Р(О)(ОЕ02 34
Попытка распространить эту методологию на синтез З-фенил-2,2-бис(диэтоксифосфорил)циклопропанкарбоксилатов не удалась. В работе [43] отмечается, что 2-фенилэтенилиден-1,1-бисфосфонаты реагирует только с этил-2-бромацетатом, при этом продукт был выделен с выходом лишь 26%.
В роли донора Михаэля также могут выступать вторичные нитроалканы при использовании в качестве основания фторида калия, нанесенного на А^Оз (редкий пример, когда нитрогруппа играет роль нуклеофуга в алифатическом ряду) [44]:
=/(0)(0В)2 + М гнмо KF/A'2°3. Me^k<P(0)(OB)2 Ъм Me2CHN02 CH3CN ^CN
61%
Известны примеры использования хлора в качестве уходящей �
