Синтез и превращения производных 1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение

Глава 1. Литературный обзор.

1.1 Синтез производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов.

1.2 Синтез 1,3,4-тиадиазоло[2,3-в] хиназолинов.

1.3 Синтез и превращения конденсированных 1,3,4-тиадиазолов на основе 2-бром производных.

Глава 2. Обсуждение результатов

2.1 Синтез 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло

2.2 [3,2-а] пиримидина.

2.3 Синтез 2-Я-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло

2.4 [3,2-а] пиримидина.

2.5 Синтез и свойства 2-амино(гидразино)-6-хлор-7- метил-5-оксо-5Н-1,3,4- тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов.

2.6 Синтез и свойства 2- Я -6-нитро-7- метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидинов.

2.7 Исследование реакции 2-бром -6Х-7- метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина с метиленактивными соединениями.

2.8 Исследование реакции хлорида фенилдиазония с 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидинами, содержащими активную метиленовую группу.

2.9 Синтез и химические превращения 2-К-5-имино-6Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидин-7-онов.

2.10 Синтез 6-амино-7-нитрил-2,811-9-оксо-1,3,4- тиадиазоло[2,3-в] пиридо[2,3-с1] пиримидинов

2.11 Противоопухолевая и антиспидная активность 1,3,4тиадиазоло[3,2-а] пиримидинов.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Актуальность проблемы. Химия гетероциклических соединений интересна тем, что они являются удобными объектами для изучения взаимного влияния атомов и групп. Более того известные лекарственные препараты синтетического и природного происхождения в своем составе содержат производные гетероциклических соединений. Широким спектром физиологической активности отличаются производные 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, которые являются синтетическими аналогами пурина.

За последние годы в патентной литературе появились данные, свидетельствующие о том, что производные тиадиазолопиримидинов обладают местноанестизирующей, противоопухолевой, бактерицидной, противоишемической, имунностимулирующей, антиаллергической способностями и являются ингибиторами развития туберкулёзной палочки.

Из-за отсутствия препаративных методов синтеза полифункциональных производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, особенно, содержащих заместители во 2 и 6 положении, затруднено конструирование новых лекарственных препаратов.

Исходя из этого, разработка новых методов и усовершенствование существующих методов синтеза 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, а также сульфидных и аминопроизводных, содержащих в шестом положении нитро- , галогено- и функциональные заместители как в тиадиазольной, так и в пиримидиновой части молекулы являются актуальной задачей.

Настоящая работа является частью плановых исследований лаборатории химии гетероциклических соединений института химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан и кафедры общей химии Курган-тюбинского государственного университета им. Носира Хусрава по теме: "Разработка методов синтеза новых би- и трициклических серосодержащих соединений и их гетероаналогов а также создание на их основе высокоэффективных средств защиты и регуляторов роста растений" (3.2.01. 86.0030755). Цель работы. Целью настоящей работы является: -разработка новых методов синтеза 2->1,8-замещенных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, содержащих в шестом положении нитро- и хлоро-группы;

-разработка методов синтеза 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, содержащего сульфидный, аминный и амидный фрагменты во втором положении цикла;

-изучение реакционной способности тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, содержащего заместители во втором положении;

-проведение первичного скриннинга полученных соединений с целью выявления их биологической активности и последующие углубленные испытания в качестве медицинских препаратов, средств защиты и регуляторов роста растений.

Научная новизна. Впервые исследованы химические свойства производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, содержащего в шестом положении хлор и нитрогруппы.

Разработаны методы синтеза производных тиадиазолопиримидинов, содержащих в шестом положении хлор- и нитрогруппы, позволяющие упрощать синтез и увеличить выход целевых продуктов.

Разработан эффективный метод синтеза эфиров дитиокарбаминовых кислот, содержащих фрагменты тиадиазолопиримидиновых групп, а также впервые получены 6хлорпроизводных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, содержащих фрагмент диэфиров тиокарбаминовых кислот.

Впервые синтезирован новые гетероциклические системы на основе реакции нуклеофильного присоединения малондинитрила к арилиденовым производным 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина с образованием поликонденсированных систем 9-оксо-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиридо [3,2-е] пиримидина.

Предложен метод синтеза различных функциональных производных тиадиазолопиримидинов, содержащих метилен-активный компонент.

Практическая ценность. Разработан новый способ синтеза сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, содержащих в 6 положении хлор- и нитрогруппы, которые позволяют: сократить число стадии, продолжительность процесса, уменьшить температуру и соотношение реагентов, а также дает возможность заметно повысить выход конечных продуктов, в результате чего достигаются экономия реагентов, растворителей и времени.

Предложен модифицированный метод синтеза получения 2-амино-бХ- 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина на основе реакции 2-бром-6Х-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина с различными аминами.

Разработан способ синтеза производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина, содержащих метиленактивный фрагмент, амидные, тиуроновые, нитрильные фрагменты, которые в будущем послужат, хорошими исходными в синтезе различных гетероциклических систем.

Исследована противораковая и антиспидная активность ряда синтезированных соединений. Обнаружено, что производные 1,3,4тиадиазоло [3,2-а] пиримидинов, обладают противораковой и антиспидной активностью при низкой токсичности.

Апробация работы; Результаты работы были доложены в Материалы научной конференции "Теоретические и прикладные проблемы химии". ( г.Душанбе-1995г.), XIX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы (г. Казань1995г.)

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включающего 126 наименований литературы. Работа включает 4 рисунков и 10 таблиц.

ВЫВОДЫ

1. Разработан препаративный метод синтеза 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а] пиримидина и изучены реакции электрофильного и нуклеофильного замещения.

2. Впервые показана возможность получения 2 - амино - и 2 -сульфидных производных 6 - нитро - 7 - метил - 5 - оксо — 5Н -1,3,4-тиадизоло[3,2-а] пиримидина реакций нуклеофильного замещения брома в положении 2 2-бром-6-нитро-7 - метил - 5 - оксо - 5Н - 1,3,4-таадизоло[3,2-а] пиримидина.

3. Изучено влияние нитрогруппы, находящейся в шестом положении 2-бром - 6 - нитро - 7 - метил - 5 - оксо - 5Н - 1,3,4-таадизоло[3,2-а] пиримидина на реакционную способность метальной группы при синтезе 7-арилиденового производного 5Н - 1,3,4-таадизола [3,2-а] пиримидина и показан отрицательный индукционный эффект нитрогруппы на соседствующий метальный фрагмент.

4. Методом ПМР- спектроскопии установлено, что при реакции конденсации производных 6-нитро-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-таадизоло-[3,2-а] пиримиди-на образуется арилиденовые производные в транс конфигурации, что обусловлено стерическим фактором.

5. Разработан метод синтезе эфиров моно - и дитиокарбаминовой кислоты основе реакции 2-амино 6-хлоро-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а] пиримидина с сероуглеродом, галогеналкилами в присутствии щелочей.

6. Разработан препаративный метод синтеза гидразоновых производных 1,3,4-тиадизоло[3,2-а] пиримидина на основе реакции диазотирования 2 -метилактивного 7 - метил - 5 - оксо - 5Н - 1,3,4-таадизоло[3,2-а] пиримидина.

7. На основе реакции циклоприсоединения малондинитрила к иллиденовым производным тиадиазолопиримидина синтезирована новая гетероциклическая система 6-амино-7-нитрил-2,8-11-9-оксо-1,2,3- тиадиазоло [2,3-Ь] пиридо [2,3- сЦпиримидина.

8. В ходе проведения первичного скрининга, в ряду синтезированных соединений, выявлены препараты подавляющие рост раковой клетки и ВИЧ - инфекцию

1. Organic compounds of sulphur,selenium,and tellurium. London. 1970. Vol. 1. p. 443-453.

2. Organic compounds of sulphur,selenium,and tellurium. London. 1973. Vol. 2. p. 717-757.

3. Organic compounds of sulphur,selenium,and tellurium. London. 1975. Vol. 3. p. 670-679.

4. Organic compounds of sulphur,selenium,and tellurium. London. 1977. Vol. 4. p. 417-453.

5. Organic compounds of sulphur,selenium,and tellurium. London. 1979. Vol. 5. p. 431-453.

6. Alien C. F. , Beilfuss H. R. , Burness D.M. , Reynolds G. Tinker J. F. The structure of certain polyazaindenes. 1. Absorption spectra // J. Org. Chem.-1959.-Vol. 24.-N 6. P. 779-787.

7. Левин Я. A. , Швинк H A. , Кухтин В. А. Конденсированные гетероциклы. Сообщение 9. О продуктах конденсации этоксиметиленмалонового эфира с 2-аминотиазолами и 2-амино тиадиазоламин // ДАН Серия химия. -1964 -N 8. -С 1481-1484.

8. Sahu J. К., Nayak A. Synthesis of condensed pyrimidines: Reactions of heterocyclic amines with ethoxymethilene molonat and ethil benzoylacetat // Indian J. Chem.~1986. Vol.25B. N 6 . -P. 654655.

9. Doria G., Passaratti C. , Magrini R. ,Tibolla M. , Buttinoni A., Ferrari M. , Tremolada L. Synthesis and anti-inflammatory activity of 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo/3,2 -a. pyrimidine-6-carboxamides // Farmaco Ed. So.-1986. -Vol. 41. N 10. -P. 737-746 .

10. Дашкевич Л. Б. , Корбелайнен Э. С. Недоокись углерода и ее некоторые реакции 28. Взаимодействие недокиси углерода с 2-амино-1,3,4-тиадиазолами // Химия гетероцикл. соед.-1968.-Ы 3. С. 441-442.

11. Tsuji T. , Ueda T. Syntheses and reactions of 3-amino-4(3H)-pyrimidones // Chem. Pharm. Bull.-1971. -Vol. 19. -N12. -P. 25302533.

12. Tsuji Т., Otsuka Y. Syntheses and reactions of N-aminothiouracil * and thiadiazolo /3,2-a/ pyrimidinones // Chem. Pharm. Bull. -1978.

13. Vol. 26. -N. 9. -P. 2765-2767.

14. Tsuji T. Synsesis of two amidine derivatives by the Vilsmeier-Haack reaction of 3-amino-4(3H)-pyrimidinethione and their conversion into 5H-l,3,4-thiadiazolo /3,2-a/pyrimidin-5-ones // Chem. Pharm. Bull. -1974,-Vol. 22. -N. 2. -P. 471-472.

15. Paul H. Sitte A. Uber einig Umsetzungen von 2,5-diamino-l,3,4-thiadiazol mit -ketocarbonsaureestern und mit diketen // Monatsh. Chem. -1971. -Vol. 102. -N 2. P. 550-557.

16. Okabe T. Taniguchi E. Maekawa K. Reaction of 2-amino 5-substituted-l,3,4-thiadiazole with 1,3-dicarbonyl compound //J. Fac. Agr. Kyushu Univ. -1973. -Vol.17. N 2. -P. 195-202.

17. Okabe T. Maekawa K. Taniguchi E. Syntheses of thiadiazolopyrimidine and related compound // Agr. Biol. Chem. -1973. -Vol. 17. -N. 5. -P. 1197-1201.

18. Soliman F. S. G., Hazaa A. A. B., Shamsel-Dine S. A. Synthesis of substituted 7-hydroxy-5H-l,3,4-thiadiazolo /3,2-a/pyrimidin-5-ones with anticipated antimicrobial activity // Pharmazie. -1978. -Vol. 33. -N. 11. P. 713-715.

19. Shafiee A. Lalezari I. Selenium heterocycles. 15. (1) Reaction of 2-aminoselenazoles and 2-amino-l,3,4-se-lendiazoles with acetylenic compounds // J. Heterocyclic Chem. -1975. -Vol. 12. -N. 4. P. 675681.

20. Sahu J. K. , Dehuri S. N. , Naik S. , Nayk A. Synthesis of new condensed pyrimidine systems : Reactions of heterocyclic amines with acetylenic esters // Indian J. Chem. -1984. -Vol. 23B. -N. 1 -P. 117-120.

21. Russo F., Santagati A., Santagati M. Synthesis of 1,3,4-tyiadiazolo /3,2-a/ pyrimidin-5-one and isomeric 7-one derivatives // J. Heterocyclic Chem. -1985. -Vol. 22. -N. 2. -P. 297-299.

22. Sakamoto M. , Miyazawa K. , Tomimatsu S. Addition reactions of heterocumulenes. 3. Reaction of diketene with formamidine derivatives // Chem. Phrm. Bull.-1977. -Yob 25. -N. 12. -P. 33603365.

23. Doneshtalab M. , Motamedi K. Studies on reactive intermediates. Part 1. An approach to synthesis of 2-phenyl-7-carbethoxy-5H-l,3,4-thiadiazolo/2,3-a/ pyrimidin-5-one // J. Heterocyclic Chem. -1980. -Vol. 17.-N.3.-P. 785-787.

24. Tsuji Т. s Takenaka К. Convenient synthesis of 2,7-di-substituted 5H-l,3,4-thiadiazolo /3,2-a/ pyrimidin-5-ones and related compounds // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1982. -Vol. 55. -N. 2. -P. 637-638.

25. Kornis G. , Marks P. J. , Chidester C. G. Reaction of -keto esters with 2-amino-l,3,4-thiadiazoles. A rein vestigation //J. Org. Chem. -1980. Vol. 45. -N. 24. -P. 4860-4863.

26. Niwa R., Katagiri N., Kato T. Studies on keten and its derivatives. CXXII. Reaction of haloketenes with l,3-diaza-l,3-diene compounds // Chem. Pharm, Bull. -1984. -Vol. 32. -N. 10. -P. 4149-4153.

27. Kascheres A., Reyes J. L. , Fonseca E. Reaction of diphenylcyclopropenone with 2-aminothiazoles and related compounds//Heterocyclies. -1984. -Vol. 22.-N. 11. -P. 2529-2540.

28. Sacamoto M. , Miyazawa K. , Yamamoto K. , Tomimatsu Y. 1,4-cycloaddition reactions of diphenylketene with azadienes // Chem. Pharm. Bull. -1974. -Vol. 22. -N. 9.-P. 2201-2202.

29. Патент 50-28439 Япония . Способ получения производных тиадиазолопиримидина / Кадзуюки М. -РЖ Химия-1976.-Ч. 2. -15 0 184 П.

30. Santagati А. , Santagati М , Russo F. , Ronsisvail G. Condensed heterocycles containing the pyrimidine nucleus // J. Heterocyolio Chem. -1988. -Vol. 3. -P. 949-953.

31. Lauer R. F., Zenchoff G. J. Cyclic condensation of 2-amino -1,3,4-tiadiazole with 1,3-dicarbonyl compounds // J. Heterocyclic Chem. -1977. -Vol. 13. -N. 2. -P. 291-293.

32. Modi S.K., Gakhar H.K., Narang N.S. Thiadiazologuinozolin derivatives: Part 1 Synthesis of thiadiazolo2,3-b/qunozolines //Indian J. Chem. -1970. -Vol. 8. N. 3. -P. 389-390.

33. Modi S.K., Kumar V., Naran N.S. Thiadiazologuinazolin derivatives: Part 2 -Synthesis of 2-aryl/alkyl-2,3dihydro-5H-l,3,4-thiadiazolo/2,3-b/quinazolin-5-ones // Indian J. Chem. -1970. -Vol. 8. -N. 5. -P. 710713.

34. Pathak U.S., Devanim M.B., Shishoo C.J., Kulkarni R.R. Rakholia V.S.,

35. Bhadti V.S., Ananthan S., Dave M.G., Shah V.A. A new synthesis of l,3,4-thiadiazolo/2,3-b/ quinazolin-5-ones // Jndian J. Chem. -1986. -Vol. 25B. -N. 5. -P. 489-491.

36. Kang-Chien Liu., Ming-Kuan Hu. Synthesis and antihypertensiv activity of 2-amino-2,3-dihydro-5H-l,3,4thiadiazolo/2,3-b/quinazolin-5-ones // Arch. Pharm. 1987. -Vol. 320. -N. 2. -P. 166-171.

37. Wagner G., Leistner S. Darstellung von 3-amino-2,4-dithioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinen und l,3,4-thiadiazolo/2,3-b/-3,4-dihydrochinazolinthion-4 // Z. Chem -1971. -Vol. 11. -N. 2. -P. 65-67.

38. Gakhar H.K., Gupta R., Gill J.K. 2.3-Dihydro-5H-/l,3, 4/thiadiazolo/2,3b/quinazolin-2,5-diones // Indian J. Chem. -1986. -Vol. 25B. -N. 9. -P. 957-959.

39. Gakhar H.K., Kaur R., Gill J.K. 1,3-Dioxolo /4,5-q/ thiadiazolo/2,3-b/quinazolin-7-one // J. Indian Chem. Soc. -1987. -Vol. 64. -N. 11. -P. 673-674.

40. Gakhar H.K., Jain A., Gill J.K., Gupta S.B. Triazolo /4,3:4,3/ /l,3,4/thiadiazolo/2,3-b/ quinazolin-6-one // Monatsh. Chem. -1983. -Vol. 114.-N.4.-P. 339342.

41. Gakhar H.K., Sharma A., Gupta S.B. /1,3,4/thiadiazolo /2,3-b:5,4-b/ diquinazolines // Indian J. Chem. 1982. -Vol. 21B. -N. 5. -P. 456-457.

42. Vakula T.R., Rao V.R., Sriniasan V.R. Some fused 1, 3,4oxo(thio)dioxolo-quinazolinones as potential mefenamic acid analogues //J. Prakt. Chem. -1973. Vol. 315. -N. 1. -P. 185-188.

43. Russo F., Santagati M., Santagati A. Sintesi e reazioni di alcuni 5Hl,3,4-tiadiazolo/2,3-b/chinazolin -5-one-2,7-sostituiti // Farmaco. Ed. Sc. -1979. Vol. 34. -N. 8. -P. 688-696.

44. Organic reactions (Edited by Adams R.) -New York. 1959. -Vol. 10. -P.143.

45. Abdelhamid A.O., Hassaneen H.M., Abbas .I.M., Shawali A.S. Facile * synthesis of thiadiazolo /2,3-b/ quinazoline derivatives via the Japp

46. Klingemann reaction // Tetrahedron. -1982. -Vol. 38. -N. 10. -P. 15271530.

47. Shawali A.S., Abdelhamid A.O., Hassaneen H.M., Shetta A. A one stepsynthesis of thiadiazolo/2,3-b/ quinazoline derivatives // J. Heterocyclic Chem. 1982. -Vol. 19. -N. 1. -P. 73-75.

48. Kamal M., Ibrahim A. Reaction of Hydrazidoyl halides with thiocyanate anion: Symthesis of thiadiazolo/4,5a/quinazoline // Indian J. Chem. -1989. -Vol. 28B.-N. 2.-P. 120-122.

49. Куканиев М.А., Шукуров С.Ш., Гулин A.B., Скотникова Л.П.,

50. Шарипов Г.Д. Реакция серосодержащих нуклеофилов с 2-бром-7-метил-5-оксо-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидином//Там же. С.142.

51. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Гулин A.B., Шарипов Г.Д., Насыров

52. И.М. Новые замещенные 2-амино (меркапто)-1,3,4-тиадиазолов, содержащие фрагмент 7-метил-5-оксо-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидина и их биологическая активность //Там же. С.226.

53. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Насыров И.М., Джалолов С.С., Орипов А.О., Исмаилов С.Я. Новые реактивы на основе реакциитиоамидов с 2-бром-7-метил-5-оксо-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидином //Там же. С.259.

54. Артыкова Д.А., Шукуров С.Ш., Джалолов С.С., Захаров К.С., Насыров

55. И.М. Химические превращения 2-гидразино-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидина //18-ая Конф. по химии и техн. органич. соедин. серы. Тез. докл. ч.2. Казань. - 1992. - С. 130.

56. Кукагиев М.А., Шукуров С.Ш., Сангов М.Ш. Синтез 211-тио-6-хлор-7метил-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидинов //Материалы науч. конф. посвящен. 50 летию инстит. химии им. В.И. Никитина АН Респ. Таджикистан. Тез. докл. Душанбе. - 1996. - С.48.

57. Куканиев М.А., Шукуров С.Ш., Насыров И.М., Захаров К.С. Реакция2.бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидина с серосодержащими нуклеофилами //Докл. АН Тадж. ССР. 1990. -т.ЗЗ - №12. - С.821-824.

58. Артыкова Д.А., Шукуров С.Ш., Насыров И.М., Джалолов С.С., Захаров К.С., Григина И.Н. Синтез и бромирование 2-М-замещенных-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-гидрозоло 3,2-а. пиримидинов //Докл. АН Тадж. ССР. 1990. - т.ЗЗ. -№11.- С.743-746.

59. Шукуров С.Ш., Артыкова Д.А., Куканиев М.А., Захаров К.С., Насыров

60. Шукуров С.С., Артыкова Д.А., Джалолов С.С., Насыров И.М., Захаров

61. К.С. Синтез 2-гидразино-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидина и его гидразоны //Изв. ВУЗов Хим. и химич. техн. -1993. №5. - С.29-32.

62. Шукуров С.Ш., Артыкова Д.А., Захаров К.С., Куканиев М.А., Осимов

63. Д.М. Синтез и превращения дитиокарбазатов, содержащих фрагмент 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидин-2-ила//Химия гетероцикл. Соедин. 1994. - №4. - С.560-562.

64. Шукуров С.Ш., Артыкова Д.А., Насыров И.М., Захаров К.С.,9

65. Караханов P.A. Синтез и реакции М-фенил-N -(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а. пиримидин-2-ил) гидразина с бромом //Изв. РАН. Сер 7 хим. 1993. - №1. - С.219-220.

66. Okabe Т., Taniguchi E., Maekawa K. Spectrometric stadies ofl,3,4-thiadiazolo/3,2-a/ pyrimidines // J. Fac. Agr. Kyushu Univ. -1975.-Vol. 20.-N. 1.-P.714.

67. Okabe Т., Taniguchi E., Maekawa K. Ringspaltugsreationvon thiadiazolo- and triazolopyrimidin-derivaten //Bui. Chem. Soc. Japan. -1974,-Vol. 47. -N. 11.-P. 2813-2817.

68. Шукуров С.Ш. Куканиев M.A. Насыров И.М. Захаров К.С. Караханов P.A. Реакция электрофильного замещения 2-бром-7-метил-5оксо-5 Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидина.// Ж.общей химии 1993, Т.63 N 10 с. 2320-2323

69. Шукуров С.Ш. Куканиев М.А. Насыров М.И. Захаров К.С. Кара-ханов Р.А. Некоторые превращения 7-метил-2-хлорметил-5Н-1, 3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидин-5-она.// Изв. АН. Сер. хим., 1994, N 5, с. 908-910

70. Shams El-Dine S.A.,Clauder O. Synthesis of compounds with potential fungicidal activity // Acta Chim.(Budapest),-1973, -V.76, -N3, -P.295-297

71. Шукуров С.Ш. Каримова M.T. Насыров И.М. Захаров К.С. Караханов Р.А. Реакция присоединения акрилонитрил и метилакрилата к N-(5R-1,3,4 -тиадиазол-2-ил) дитиокар баматам. //Изв. АН. Сер.хим., -1994. -N.4. -С. 749-752.

72. Заявка. 21382155 Япония .Заявле.04.08.89. МКИ. А61К 311505 Средство для лечения заболеваний пишеварительного тракта.

73. Йоити К. -РЖХим -1991. -18 О 123П.

74. Патент 98943 США. МКИ. С 07 Д 513/14. Tricyclic triazolopy-rimidine derivatives. / Sumiro J., Shunro A., Tamotsu M., Hiroyuki F., Shuiehe Y., HirooM., Seiyaku Q. -РЖХим. -1991. 21 О 107П.

75. Заявка. 2124892 Япония .Заявле-.l 1.07.89. MKKA07D513/04 Получение производных тиадиазола./ Масахиро К., Синдзи К., Кэндзи У. -РЖХим -1992. -10 О 102П.

76. Патент 4985432 США. МКИ. А 01 N 43/541.Производные 5Н-1, 3,4тиадиазоло3,2-а.пиримидин-5-она и препараты на их основе для земледелия и садоводства./ Yukio Т., Koichiro К., Yoshiyyki К., Shinuchiro М., Nobumitcu S., Yacuo S., -РЖХим. -1992. -16 О 382П.

77. Norio S., Tamotsu M., Shunzo A., Hideyuki K., Hideo Т., Masao Т., Yuichi R.,

78. Shuichi Y., Tamotsu M., Shunzo A., Hiroyuki F., Hiroo M., Mikio M., Reimei

79. Куканиев M.A., Шукуров С.Ш., Нуров У. Синтез и химические превращения 2-бром-6-нитро-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидина.// Материалы научной конференции "Теоретические и прикладные проблемы химии". Тез. докл. Душанбе. 1995. с. 38

80. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии./ М.: " Химия" -1968. -944с

81. Заявка 2114129 Великобритания МКИ С07Д513/04, А61К31/ 505 И С2С . Substituted l,3,4-thiadiazolo/3,2-a/ pyrimidines and process for their preparation / Gianfederico D., Cario P., Ada В. -РЖ Хим. -1984. -4. 2. -7 О 123 П.

82. Лапачев В.В., Петренко О.П., Мамаев В.П. Азинил-илиденовая таутомерия азинилметанов и обшие вопросы таутомерии азинов // Успехи химии -1990. -Т. 59. Вып.З -С. 457-482.

83. Emoghayar M.R.H., Ghali Е.А., Ramiz М.М.М., Elnagdi M.H. Activatednitriles in heterocyclic synthesis IV. Synthesis of 1,3,4-thiadiazole derivatives.//Liebigs. Ann.Chem. -1985.-N.10. -P.1962-1968.

84. Elmoghayr M.R.H., Abdalla S.O., Nasr M.Y.A. The reactionof isothiocyanates with 2-cyanoethanoic acid hidrazide. A novel synthesis of 1,3,4-thiadiazoles.// J.Heterocyclic Chem. -1984.-V.21. -P. 871-784.

85. S).-1990.-N5.-P. 1124-1142.

86. Tsuji T. Synthesis and Reaction of l,3,4-Thiadiazolo3,2-a. pyrimidinone

87. Derivatives //J.Heterocyclic Chem.-1991.-V. 28, -N2.-P.489-492.

88. Organic reactions. -New York.: -1967. -V.15. -599c.

89. Clark J.H. Fluoride ion as a base in organic sinthesis.// Chem. Rev. -1980. -V.8. -P.429-452.

90. Сайке П. Механизм реакции в органической химии . -М.: "Химия"1991.-447с.

91. Ингольд К. Теоретические основы органической химии. -М.: "Химия" -1973.-1055с.

92. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и аминно группы. Киев. "Наукова Думка" -1987. -236с.

93. Итоги наука и техника, серия " Органическая химия". М: Изд. * "ВИИНИТИ" -1989. -Т. 17. -354с.

94. Sharma D.S., Kaur V., Bhutani P., Khurana S.P.S. Stadies of fused -lactams: Synthesis of 1-aza analogs of cephem.//Bull.Chem.Soc.Japan.1992.-V.65, -N.8. -P.22462250.

95. Реиенников Т.Я., Больдырева И.В., Капран H.A., Куриленко Л.К. Синтез и некоторые превращения 6-метил-и 1,6-диметил5-нитро-4-фенил-2-оксо-1,2,3,4-тетрогидропримидин.// Химия гетероцикл. соед. -1993. -N.3. -С. 388-382.

96. Al-Kaaba S.S., Elgemeie G.E.H. Studies on fused 2(lH)pyredinethiones: New routes fo the synthesis of fused lHpyrazolo3,4-b.pyridines and fused thieno[2,3-b]pyridines. //Bull.Chem.Soc.Japan.-1992.-V.65, -N.8. -P.2241-2245.

97. El-Agani A.G.A., Abdalla S.O., Elmaghayar M. , -Unsaturated nitriles in heterocyclic synthesis: Synthesis of some new pyrazolol,5-a.pyrimidine derivatives. //Monatsh Chem. -1984.-V.115. -P.1413-1419.

98. Вележаева B.C., Невский K.B., Суворов H.H. Новый метод синтеза -карболинов из индолинона-3 через пироно3,2-Ь. индоли.//Химия гетероцики.соед. -19985ю -N.2. -С.230-235.

99. Abdel-Latif F.F Heterocycles synthesis through reationsof nucleophiles with acrilonitriles, Part 9. A drect onepot synthesis of pyranopyrazoles. //Z.Naturforsch. -1990. -V.45. -P.1675-1678.

100. ИЗ. Гончаренко М.П. Шаронин Ю.А. Реакции циклизации нитрилов L11L. Реакции 4-гидрокси кумарина с арилметиоенцианотио-ацетамидами.//Ж.орг.хим. -1993. -Е29, Вып.7. -С.1465-1479.

101. El-Taweel F.M.A., Sofan М.А., Mashaly М.А., anna M.A., Elgamey A.A. Synthesis of some new pyranoquinoline, pyridine and pyrone derivatives.//Pharmazie -1990. -V.45. -P. 671-673.

102. Suiko M., Taniguchi E., Maekawa K., Eto M. RNA synthesis inhibition by l,3,4-thiadiazolo/3,2-a/pyrimidines // Agric. Biol. Chem. -1979. -Vol. 43.1. N 4.-P. 741-746.

103. Suiko M., Taniguchi E., Maekawa K., Eto M. Inhibition of cellular respiration by 1,3,4-thiadiazolo /3,2-a/ pyrimidines // Agric. Biol. Chem.1979. -Vol. 43. -N 4. -P747-752.

104. Suiko M., Taniguchi E., Maekawa K., Eto M. Mode of RNA synthesis inhibition by 1,3,4-thiadiazolo /3,2-а/ pyrimidines // Agric. Biol. Chem.1980. -Vol. 44. -N 8. -P. 1923-1927.

105. Suiko M., Hayashida S., Nakatsu S. Relationship between the structres and cytotoxic of l,3,4-thiadiazolo/3,2-a/pyrimidines // Agric. Biol. Chem. -1982. Vol. 46. -N. 11. -P. 2691-2695.

106. Заявка 2712932 ФРГ, КЛ С07Д513/04, A 61 К 31/505, Заявл. 24.03.77. Лекарственные составы,со держащиеся в них новые гетероциклические соединения и способ их получения / Siegfried Н. -РЖ Хим. -1979. -Ч. 2. -20 О 139.

107. Синтез органических препаратов : Пер. с англ. В 12т.- М: ИЛ, 1964. Т

108. Robert J.W., Morton H.G., John C.J., Alma М.Р. Thiolethylation of amins with ethylenesulfide // J. Org. Chem. -1962. -Vol. 27. -N. 43. -P. 4222-4226.

109. Beyer H., Kroger C.F. Uber 1,2,4-triazole l.Die reaction von thiocarbohydrazid und thyosemicarbazid mit aliphatischen carbonsauren und ihren derivaten // Ann. Chem. -1960. -B. 637. -N. 2. -P. 135-145.

110. Fromm E. Abkömmlinge von thio-semicarbaziden und hydrazo-dithio-dicarbonamiden // Ann. Chem. -1924. B. 433. -N. 1. -P. 1-17.

111. Бусев А.И. Синтез новых органических реагентов для неорганического анализа. М. 1972.-446 с.12.-193.