Синтез и химические превращения конденсированных производных 1,3,4-тиадиазола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Г тт Л 1 ! < О V,!

- 8 МАЯ 1337

На правах рукописи

Кукяниев Мухамадчо Ахмадовнч

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ

ПРЕВРАЩЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 1Д4-ТИАДИАЗОЛА

(Специальность 02.00.03 - органическая хпння)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации па соискание ученой степени доктора химических паук

Душанбе -1997

Работа выполнена в лаборатории химии гетероциклических соединений Института химии им. Е И, Никитина АН Республики Таджикистан.

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Шукуров С. Ш.

Официальные оппонент : доктор химических наук, профессор

Еандаев С. Г.

доктор химических наук, профессор Юсупова ЕА. ,

доктор химических наук, с, н.с Аксенов ас.

Ведущая организация : Таджикский Государственный Университет

Скшита диссертации состоится << 09 >> _04_.1097 г. в_10_

часов на заседании диссертационного совета Д 013.02.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук в Институте химии им. Е Л Никитина АН Республики Таджикистан по адресу: 734063, Душанбе, ул. Айни, 299/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им. Е И. Никитина АН Республики Таджикистан.

Автореферат разослан << >> 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

ОЕЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность'Проблем«. Одним из актуальных направлений современной органической химии является синтез новых малотоксичных- и экологически безвредных аналогов природных веществ, которые не обладают отдаленными эффектами и способны распадаться в окружающей среде на естественные для живых организмов метаболита

Объектом исследования настоящей работы бьш выбран 1,3,4-тиадиазол и его конденсированные аналоги, которые имеют широкие синтетические возможности. Некоторые производные 1,3,4-тиа-диазола наши применение в медицине, в частности, при лечении ишемической болезни сердца В этом ряду найдены гербициды, красители, стабилизаторы полимеров и термотропные жидкие кристаллы.

Производные 1,3,4-тиадиазола легко усваиваются микроорганизмами, что имеет значение для решения проблем защиты окружающей среды.

Хотя имеется много работ по синтезу и свойствам производных 1,3,4-тиадиазола, анализ литературы показывает, что систематические исследования по синтезу, превращениям, методам введения функционадьдах групп и поиску областей практического применения производных 1,3,4-тиадиазола, содержащих фармакофорные группы, не были проведены.

Нет серьезных работ по проведению направленных химических превращений и определению зависимости между структурой и реакционной способностью в ряду этих соединений.

Конденсированные производные 1,3,4-тиадиазола -1,3,4-тиа-диазоло[3,2-а]пиримидины являются синтетическими аналогами пурина

В патентной литературе последных лет сообщается, что среди 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидинов выявлены вещества.с противоопухолевой, противоишемичеекой, "бактерицидной, имунностимулиру-ющей, антиаллергической,_фунгицидной, гербицидной и др. видами биологической активности. Обнаружено ингибируицае действие этих соединений по отношению к фосфодиэстеразе.

Поэтому, разработки новых методов получения сульфидных про-

взводных и функционализации 1,3,4-тиадиазолоС 3,2-а! пиримидинов, изучение реакции и выявление среди них соединений с ценными видами физиологической активности, актуальны и представляют значительный теоретический и практический интерес.

Настоящая работа является часть» плановых исследований лаборатории химии синтетических биологически активных веществ Института химии им. ЕЛ.Никитина АН Республики Таджикистан, по теме "Разработать мэтоды синтеза новых Си и трициклических серосодержащих соединений и их гетероаяалогов и создать на их основе высокоэффективные средства зашиты и регуляторы роста растений" (а2 01.86.0030755) в рамках научно-технической программы АН СССР "Создание, развитие производства и применение безопасных для человека и окружающей природной среды эффективных химических средств задаты растений от вредителей, болезней и сорняков" и в соответствии с планом комплексной научно-технической программы 0.10.06 "Реактив" (постановление ГКНГ СССР N 555 от 30.10.1985).

Цель работы. Основными целями настоящей работы явились поиск и разработка эффективных и универсальных методов синтеза новых производных 1,3,4-тиадиазола, 1.3,4-тиадиазолоС 3,2-а] пиримидина, имидазо[2,1-Ы-1,3,4-тиадиазола, 1,2,4-триазолоСЗ,4-ЬЗ 1,3,4-тиадиазола и поликонденсированньа производных 1,3,4-тиадиазола, а также синтез производных 1,3,4-тиадиазола, содержащих алкильные, арильные, гетероциклические фрагменты и функцио-налънозамещенные радикалы на основе соответствующих нитрилов и эфиров тиоциановых кислот. Изучение химических превращений синтезированных гетероциклических систем и выявление среди них ье-щесгв с практичеки полезными свойствами.

Научная новизна Впервые проведено систематическое исследование большого ряда производных 1,3,4-тиадиазола При этом разработаны эффективные методы синтеза 2-амюю-51?-1,3,4-тиади-азолов, г-амино-5Ч5-1,3,4-тиадиазолов, 2,5-КЫ,3,4-тиадиазо-лов, 1,3,4-тиадиазолоСЗ,2-аЗпиркмидинов-, иыидазоС2,1-Ы-1.3,4-тиадиазолов, 1.2,4-трказолоСЗ,4-Ы-1.3,4-тиадиазолов и тиазоло ' Г4,3- Ь]-1,3,4-тиадиазслов.

• . Впервые исследованы реакции электрофильного замещения в

ряду 1,3,4-тиздиазоло[ 3,2-al пиримидина и выявлена зависимость активности данной системы по отношению к электрофильным частицам от характера заместителя во втором положении цикла. Изучена "реакция нуклеофильного замещения атома хлора в 2-хлорметил-7-ме-тил-5-оксо~5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-аЗпиримидине аминами и меркаптанам;, в результате которой разработан метод синтеза ранее неизвестных 2-аминометил(КЗ-метил)производных 1, 3,4-тиадиазоло[3, 2-а] пиримидина.

Впервые обнаружна новая реакция тиоцизновых зфиров с тио-сежкарбазидом и его циклическими аналогами в среде полифосфорной кислоты с образованием сульфидных производных 1,3,4-ткадиа-зола и его конденсированных аналогов.

Исследована реакция присоединения сероуглерода к арили-деношм прэизЕоднья,! 1,3,4-тиадкаеоло[3,2-а]пири!.'идшш> приводящая к новым гетероцгашиеским системам 1,3,Л-тиадиазолоСЗ,2-а1 пиримидинС6,5-<И1,3-тиазина. Реакцией конденсации пентандпон-г, 4-диона с ю.{инопроизБодны>л1-1,з, 4-тиадиазолоС 3,2-al пиримидина впервые были получены ноЕые гетероциклические системы 9-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-aJ пиридо[ 3,2-е! пиримидина.

Исследована реакция 2-брам-7-ы<?тил-5-оксо-5Н-1,3,4-тизди-азоло/3,2-а/пиримидина с различными метиленактивными субстрата),;и. Выявлено наличие илиденовоЯ таутомерии азинилметанов, неизвестной ранее в ряду тиадиазолопиришдинов.

Предложены методы синтеза различных функциональных производных кз тиадиазолоппримидинов, содержащих метиленактивный фрагмент.

Выполнение данного исследования формирует новое научное направление в химики гетероциклических соединений - химию 1,3, 4-тиадиаголо[3,2-а]пиримидин[б,5-сЛ1,3-тиазина и 9- оксо-1,3,4 -тиадиззолоСЗ.г-аЗпиридоСЗ,2-е]пиримидина - классов соединений, на основе полифункциональных производных которых методом направленного синтеза можно получить многочисленные ряды и типы веществ, представляющих интерес для теории и практики органической химии.

Практическая целость, разработаны новые способы синтеза

производных 1,3,4-тиадиазола -и его конденсированных аналогов, которые позволяют сократить число стадий, продолжительность процесса, уменьшить температуру и соотношения реагентов, дают возмояшость заметно повысить выход конечных продуктов, за счет чего достигается экономия реагентов,- растворителей и времени.

Предложены модифицированные однореакторные методы получения 1,3,4-тиадиазолоС3,2-а]пиримидина, имидазо[2,1-Ы-1.3,4-тиадиазола. 1,2,4-триазоло[3,4-Ь)-1.3,4-тиадиазолов и тиазоло Г 4,3-Ы 1,3,4-тиадиазолов.

Значительная часть синтезированных соединений прошла госрегистрацию. Более 20 соединений были подвергнуты испытаниям на противораковую и антиспиднув активности. При этом было найдены производные 1,3,4-тиадиазоло СЗ,2-а]пиримлдинов, которые обладают противораковой и антиспидной активностью при низкой токсичности.

Исследована противогрибковая, антинаркотическая, и фунги-иидная активности ряда синтезированных соединений, среди которых- обнаружена группа нетоксичных веществ, проявляющих фунги-цидную активность зыше уровня эталона В ряду тиадиазолопирими-дина впервые обнаружены соединения, обладающие антинаркотическим действием.

Головным советом КИП "Реактив" утвервдены 3 лабораторные методики на полученные соединения. На них имеются отраслевые технические условия.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на III Всесоюзном совещании по химическим реактивам (г. Ашхабад 1989); IV Всесоюзном совещании по химическим реактивам (г. Ташкент, 1990); Всесоюзном семинаре по химии физиологически активных соединений (г. Черноголовка, 1989); Всесоюзном совещании "Мзханизмы реакции нуклеофильного замещения и присоединения" (г. Донецк, 1991); IX Всесоюзном симпозиуме по целенаправленному изысканию лекарственных веществ (г. Рига, 1991); V Семинаре-совешании потребителей и производителей органических реактивов - ярмарке идей (г. Дилижан, Армения, 1991); V Всесоюзной научной конфиренции " Современное сортояние и преспекти-

вы развитая теоретических основ производства хлороргакических продуктов" (г. Баку, I99I);,VII Международном совещании по химическим реактивам (г. Уфа, 1994); научной конференции, посвященной памяти академика Нуманова К.У. (г.Душанбе 1994 г.); научной конференции "Теоретические и прикладные проблема химии* (г. Душанбе. 1995); XIX Всероссийской конференции по хкккк и технологи! органических соединений серн (г.Казань, 1995).

Обьем и структура работы. Диссертация изложена на 370 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы. обсувденля результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы, включаадего 4IG источников. Работа включает 10 рисунков, 53 таблицу.

Публикации. По теме диссертации имеется 53 публикаций.

СОДЕРХАНИЕ РАБОТЫ

I. Реакция электрофильного замещения 2-Н-7-ггетил-5-okco-5H-1,3,4-таадаазоло i 3,2-а }пиримидина.

Для выявления степени подвижности водорода в положении S ками был исследован ряд реакций электрофального. замещения 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадаазоло[3,2-а]пиримидина 1 и 2-хлор!,:етил-7-метая-5~оксо-5Н-1,3,4-тиадиазолоСЗ,2-а]пиримидина 2.

Исходное соедиикенке 1 нами было получено по известному метода при взаимодействии 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазола с ацето-уксуснш эфиром в среде 1К>К с хорошим выходом (80%). Соединение 2 было получено усовершенствованным нами методом при взаимодействии тиосемикарбэзида с монохлорухсусной кислотой и зцето-уксуснкм эфиром в среда ПФК без выделения промежуточных продуктов с выходом 63«.

Из литературы известно, что при хлорировании производных 1,3,4-тиздиззоло[3,2-а5гарждиг,ша молекулярным хлором в среде хлорофор?дэ происходя? расщепление пиримиданового цикла с образованием 2-амлио-5-К-1,3,4-тиэдаазолов. Нами впервые осуществлено хлорирование соединений 1 и 2 до 6-хлор-7-метил-5-оксо-5К-1,3,4-тиэдиазолоГЗ,2-а]гафимидина (3) и 6-хл0р-2тхл0рметил-7-метал-5-оксо-5Н-1,3,4-теадиэзоло13,2-а]тфилмдина (4) с помощью трет-бутилгипохлорита в среде трет-бутанола при кипяче-

нии в течения 2 часов.

При нагревании трет-бутилгипохлорита образуется катион С1, атакующий положение 6 1,3,-4-тиадаазодо1.3',2-а)гафимидина.

В этой реакции заместитель во втором положении оказывает существенное влияние на активность Нротона в шестом положении цикла. Так, при взаимодействии соединений 1 и 2 реакция проходит с хорошими выходами, но при использовании в данных условиях 2,7-диметил-5-оксо~5Н~1,3,4-тиадказоло С 3,2-а 1пиришдана & реакция не идет.

Мы нзшли, что реакция бромирования соединений 1 и 2 происходит легко при комнатной температуре в среде ледяной уксусной кислоты с исдальзоваш:ем молекулярного брома и приводит к 2,

6-дабром-7-мэтап-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазолоС3,2-а1пиримидину б. о о

-N Х* , Х~| ^—~к

1,2,5

й=Вг, С1СН2, СН3: Х= С1, Вт, И02. 3,4,6-10

и 2-хлорметил-6-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадоззолоСЗ,2-аЗ пиримидину 7. А с 5 реакция не идет.

Нитрование соединения 1 азотной кислотой (Р=1,5) в сроде уксусной кислоты приводит к 2-броы-6-нитро-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4~тиадаазоло С 3,2-а! пиримидину (8). Го акция протекает при температуре 50-Б0°С с хороним выходом.

Применение дашюго метода для соединений 2 и 5 оказалось безуспешным. Но проведение реакции в сроде концентрированной серной и дымящей азотной кислот дало возможность получить 6-щтро-2-хлорметкл-7~метил-5-оксо- БН-1,3,4-тиздиазоло13,2-а} пиримидин 9 и 6-нитро-2,7-димотил-5-оксо-5Н~1,3,4-тиадиазоло-(3,2-а)пиримидин 10.

Структуры полученных соединений (3-10) подтверждены эле-■ ментным анализом, ИК и ГЫР-спектроскопией. В ИК-спектрах имеются полосы поглощения карбонильной группы в области 1695-1735 —1

см , которые свидетельствуют о сохранении гетероциклической системы. Во всех случаях в ШР спектрах-соединений (3-10) от-

- 7 -

сутствует сигнал протона в полокении-б.

2. Синтез и СЕоЯства 2~К5-иетнл-7-ыатил-5-0ес0-5Н-I,3,4-тиадаазолоt3,2-а-)пяримидкнов.

2-Хломе ттлл-7~мэ тил-5-оксо-БН-1,3,4-таздаазоло 13,2-а 3пиримидин через атсм г,пора позволяет перейти к различным новым тио-проЕзвод:п;м t ,3,4-тиад1:азолоСЗ,2-а)п!ри1,П!дана. При Еазпгодейст-еии 2 с тполятаки алифатического, ароматического и гетерощпиш-ческого рядов на;« сглпчззкрованы 2-ВЗ-г,:етщ1~5~оксо-5Н-1,3,4-тиа-

дазоло[3,2-аЗпиржетд;шы ( 11-17)

0 о

1 • S

/А\ RSH + liaOh" / \ | Ii-Я -v I Н—И

11-17

R= CgHgdD; СЛи(12); 2-а!яйю-1,3,4-таада8зол-5-кл(13);

2.-г.:зрхапто--1,3,4-тладиазол-5-м(1Д); 5-метил-1,2,4-трказол-. 2-кл(15); SSCCC2H5(16); SSCOCH(СН3)2(17)

Реакция 2 с тдолош била проведена в водпо-стжртовоа среде в присутствии эквимолярного количества едкого-натра, в течете 2-Зч. при температуре кипения растворителя. Выход целевых продуктов 11-17 при этом составляет 80-Э0Ж.

Исходя из 2-ачзшо-Б-этилтиометил-1,3,4-тио,циззола и ацетоуксусного ефлра в среде полпфосфорной кислоты ( ПФК ), осуществлен встречный синтез соединения 11, который позволил дополнительно подтвердить структуру полученных ведеств.

Физкхо-химический анализ соединения, полученного встречным синтезом, не противоречит предложенной структура.

Реакция окисления соединения 11 была проведена в среде ледяной уксусной кислоты в течении 20-24 ч. при комнатной температуре с выходом сульфата 18 около 37%.

R-CH2SC2H5 -Со] > R-CI^BO2C2H5 11 • . 18 К= 7-метил-5-оксо-ЕН-1,3,4-тиадаазоло13,2-а]пир1а!ИД£ш-2-ил

И-N

- 8 -

3. Синтезы на основе 6-заыещенных производных 1,3,4-таадаазоло13,2-а1тршшданов.

Нами впервые осуществлен синтез 2-Н-Б-6-бром-5-оксо-5Н-1, 3,4-тиадаазоло13,2-а1пиргошдинов двумя методами: I -бромирова-нием 2-й-3-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиэдиазоло(3,2-а ]1шримидинов молекулярным бромом; 2 - замещение Срома во втором положении 2,6-дабром-7-'метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадаазоло С 3,2-а ] пиримидина различными серосодержащими нуклеофилами. При этом была также исследована реакционная способность атомов брома в положениях 2 и 6 1,3,4-тиадиазоло Г3,2-а]пиримидина.

Кремирование молекулярным бромом проводили с теми сульфидными производными тиадиазолапиримидина, которые устойчивы в условиях бронирования (ледяная уксусная кислота при комнатной температуре). .

о о а

• |Ч1г-я Вг2, 'V-я гй~БНа В11 Ч»

"з^яА^"81,

19-26 6

К= СН^(19); СбН5(20); 5-амино-1,3,4-тиадиазол(21); 5-метил-1,3,4-триазол(22); 1-амино-5-метил-1,3,4-триазол(23); 5-ациламино-1,3,4-тиадиазол (2А); 5-бензиламидо-1,3,4-тиа диазол (25); 1-фенилтетразол(26).

Далее перед нами стояла задача синтеза 6-бромсодвржащих тиадиазолопиримидинов, сульфидные производные которых являются лабильными в реакциях бромирования. В качестве исходного был выбран 2,6-дабром-7-метая-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 13,2-а) пиримидин 6. При этом предварительно выяснена сравнительная подвижность атомов брома в положениях 2 и 6.

Для решения этой задачи метая(19) и с£енил(20) сульфиды, синтезированные путем бромирования соответствующих сульфидов, были синтезированы также из дибромпродагкта 6 и тиолов.

Физико-химические и спектральные данные 19 и 20, полученных различными способами, идентичный. Бром в положении 6 не замещается даже при избытке тиолята при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Далее наш была исследована реакция нуклеофильного замещения

брома в положении 2 в дибромпроизводном б различными серосодержащий? нуклеофилами.

Так, при реакции б с натриевыми солями З-меркапто-1,2,4-триазола и 1-амино-2-меркапто -1,3,4-триазола были синтези-' рованы (1,2,4-триазол-2-ил)-6-бром-7-метил~5-оксо-5Н-1,3,4-. тиадиазоло[3,2-а]пиримидан-2-ил-сульфид 27 и (1-амиво-1,3,4-триазол-2-ил)-6-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло£3,2-а]шфимидка-2-ил-сульфад 28 .

Найдено, что при кипячешш соединения 3 в среде ДОМ:спирт с аммиаком с хорошим выходом получается 2-амино-6~хлор-5-оксо-

5Н-1,3,4-тиадиазоло СЗ,2-а]пиримидин 29 о

3

Результаты исследований показывают, что в реакцию замещения вступает только атом брома, находящийся во втором положении, а атом хлора остается не затронутым, независимо от продолжительности кипячения.

Анализ спектральных и физико-химических данных не противоречит предложенной структуре.

Нами также осуществлен синтез 2-гидразино-6-хлор-7-метил-5-

оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, исходя из соединения 3

и гидразингидрата. Найдено; что данная реакция гладко протекает

в среде ДМФА:спирт (1:8), при соотношении 3 с гидразин гидратом

1:1,5 ( выход 70%) п

о u

HgU-NHg

01-/'

Ч

N-M

30

Физико-химические данные полученного соединения 30 нз противоречат предложенной структуре и показывают, что в данной реакции происходит замещение 2-брома, а 6-атом хлора при этом остается не затронутым.

Далее задачей настоящего исследования явилось изучение реакционной'способности аминогруппы в.соединении 29.

- 10 -

Было найдено, что соединения 29 легко вступает в реакцию с сероуглеродом в среде ДОФА в присутствии НаОН. Использование растворителей спирта и диоксана не давало желаемого результата. К охлажденному раствору сероуглерода и амина в среде ДОЗА добавляли N8011 и при той та температуре перемешивали до полного растворения. Лалае, не выделяя промежуточную натриевую соль дитио-карбаминовой кислоты, проводили реакцию алкилировакия. После добавления алкилгалогепида температуру реакционной среды поднимали до комнатной и проводили нейтрализацию реакционной среды, о

Г1 СЗ„+На01НЙХ Ь11 N-И г

О

Е= 0112®=^; СН2С=СЯ; С^СОС^

В ИК-спектах эфтров датиокарбаминовнх кислот 31-33 имеются полосы поглощения в области 1620-1580 см-1(С=Л), 3300-3200 см-1 (Ш), 1710-1700 гаГ1 (С=0).

Была показана возможность синтеза этим методом диэфиров да-тиоу1'ольной кислоты. В присутствии двух молей едкого натра сероуглерод логко реагирует с амином 29 с образованием динатриевой соли соответствующего имина дитиоугольной кислоты. Реакция алки-лироваккя ими га двумя молями подпетого метила легко протекает при комнаткой температуре в течение 30-40 минут. Таким образом, был получен димотилошй офпр-Н-( 6-хлор-7-метил-5-оксо-5Н-1,3, 4-тиадаазоло(3,2-а1шрйримидин-2-ил) кмкнодитокарбоната 34 с выходом 91%.

Далее нами было проведено ацилирование амина 29 хлорангидри-дом Сромуксусной кислоты. Эта реакция протекает в~ среде ДУФЛ в присутствии эквимоллрного количества трлэтиламшга, и образуется амид 35 с хорошим выходом.

о и

ВгС^СОС! С у О 35

Нз^/^-Ш-С-С^Вг

Дальнейшее взаимодействие амида 35 с тиомочевиной в среде

кипятей смеси спирт:ДЫМ ( 1:1 ) с высоким выходом ведет к тиу-родавой соли 36.

-KH-£>-ca„-s-t?/I,HЕВг 36

Данные элементного анализа не противоречат предложенной структуре соедкнешй 35,36.

3.1. Синтез в свойства 2-К-6-нитро~7-ыетая-5-ок-со-5Н-1,3,4-тиадаазодо13,2-аЗпгримиданов

б-Нктропроизводнш 1,3,«-тиадиазолоГЗ,2-а]шф!йадина являются хорошими исходными в синтезе псдшаслических конденсированных производил: тиадиазола.

Нами разработан новый метод синтеза этих соединений на оснсвз реакции 2-5ром-6-штро-7-метал-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а3пиримидина 8 с различными яуклеофклаш, такими как амины и меркаптаны. Било найдено, что при кипячении аминов с 8 в диоксане или спиртовой среде с в течение 1-2 часов с хорошими выходами синтезируются аминопроизводные 1,3,4-тиадаазоло13,2-а)пиримидина, содергацие в шестом положении нитрогрушу.

а.

8 37-39

R'=R= CjHgl H"+R=(-CH2-CH2-J20; (-CHg-^

Состав и структура полученных соединений подтзерьдены элементным анализом, IMP и ИК-спектроскояией.

Реакция 8 с меркаптанами гладко протекает в водно-сгшрто-вой среде в присутствии эквкмолярного количества ежого натра при комнатной температуре с образованием соответстЕуящих 2- -а-тио-6-нитро-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-таадаазоло [3,2-а1пзарйки-динов 40-42.

н~1|\—и Ыаон °гкТ|Чн—N

НзАл/" + "" -*

°г

8 40-42

С&Н5; 2-амино-^3,4-тиадиазол; 1,2,4-триазол

Далее было исследовано влияние отрицательного индукционого эффекта нитрогруппы на соседние метальные группы.

Известно, что нитрогруппа в ароматических системах активирует орто и пара метилькле группы в реакции конденсации.

Исходя из этого, нами было исследовано взаимодействие 2-Н~6-нитро-7-мэтал-5-оксо-5Н-1,3,4-таадиазоло[3,2-а Зпиришданов с -ароматическими альдегидами в присутствии триэтиламина в качестве катализатора и мольном соотношении реагентов 1:1. Процесс осуществляли в спиртовой среде при температуре кипения растворителя. Реакция протекает в течение 15-30 минут, при этом после 5-7 минут с начала кипения реакционой среды начинается выпадение продукта реакции в осадок.

•о о

N-ЕЦН N-

I--------^

43-49 К/ \й, Н= СН3, ( СгН5)21Г, К'- С6Н5, 4-Р-С6Н4, 4-а150-С6Н4 фурил-2-ил

Выход конечного продукта в данных условиях реакции достигает 70-75%. Замена катализатора на морфолин, пипиридин не влияет на выход конечного продукта.

Соединения 43-49 представляют собой келтые кристаллические вещества, которые при хранении начинают темнеть до красного цвета.

В ШР-спектрах тиадиазолопиримидинов 43-49 отсутствует сигнал протонов метальной группы в седьмом положении,что указывает на вступление метальной группы в реакцию конденсации. В ПМР-спе-ктрах появляются два новых дублетных сигнала, соответствующие

двум протонам этенильной группы: при 5,92 м.д. - 0-протон и 7,86 мд, а-протон. Во всех случаях КССВ этого расщепления «^=16 Пи. что свидетельствует о транс конфигурации этих соединений, по-видимому, из-за большого объема заместитей эте-нильной группы. В ШР-спектрах других сигналов, относящихся к этенилъным протонам, не наблюдается.

4, Синтезы на основе сульфидных производных 1,3,4-тиадиазоло [3,2-а!гшришадо{а, содержащих гетероциклические фрашенты.

Наличие меркаптогруппы в соединении 14 нами использовано в синтезе новых сульфидов. Присоединение хинона наблюдается при комнатной температуре с образованием 2-(2,5-диоксифенил)-5-(7-М6Тйл-5-оксо-5Н-1 ,3,4-тиадиазоло 13,2-а ]шфимидинметил-2 )-1,3,4-тиадказол дисульфида (50).

В присутствии эквиыолярного количества щелочи.соединение 14 легко алкилируется до соответствующих '2-й-5-(7-метил-5-оксо-5Н~1,3, 4-тиадиазол(3,2-а}пиримидин-меисл-2)-1,3,4-тиадиазол дисульфидов.

о

14

КаОН

14 + КЗН -

51,52

Й=СН3 ; 7-ме тил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазол [ 3,2 -а)пиримидин-2-ил

Структуры полученных соединений подтверждены данными ПМР и ИК-спектроскопии и результатами элементного анализа. В ИК-спектрах 50-52 во всех случаях имеются полосы валентных колебаний карбонильной группы в области 1710-1700 см-1, а для 51 полоса поглощения в области 3400 см*1соответствуют ОН группы.

Гетероциклические соединения, содержащие аминогруппу, обладают большми синтетическими возможностями.

- 14 -

Соединения 21 с ацетоуксуснш эфиром в среде ®К при температуре 100°С.в течение двух часов давали продукты щяисдегидратации с выходом выше 90%.

0 хост 0 • 0

— я—н в

Н3С.

N N-Я

53

Наш исследована тага» реакция Сргмировакия соединений 53 б среда уксусной кислоты молекулярным брсмсм. В результате чего был синтезирован бис(6-бром-7-метал-5-оксо-5Н-1,3,4-таадпазоло {3,2-а!штримидин-2-ил)-сулы&и 54.

Состав, структура и чистота полученных соединений подтверждены методами элементного анализа, ЙК, ПМР-спактраскопией.

2 (2-Амшю-1,3,4-таадаазол-5-ая )-тиометал-6-0ром-7-мвтил 5-оксо-511-1,3,4-тиадизоло[3,2-а)пиримидин (55 ) был получен из 6-бром-2-хлорметил-7-м9г,и-5-оксо-5Н-1,3,4-Т11адиазоло[3,2-а]га1ри-мвдшш а 2-амию-5-меркаито-1,3,4-тиадаазола в присутствии эква-

молярного количества щелочи, о

н—н

N-Я

НаОН

N-Я

55

Реакция цнклодегидратащш 13 и 55 с ацэтоуксуснш эфиром в среде ГШ приводит к 2-(7-мвтал-5-охсо-5Н-1,3,4-тиадаазодо [3,2-а]ш^шщш-2-ил)-июмэт11л-6Х-7-мет;1Л-5-оксо-5Н-1,314-тиа-дашзаяоШ.г-аЗпармвдинам (56,57).

к—к

в—я

Х=Н; Вт

56,57

В ИК-сдактрах соединений 56-57 присутствуй! полота погло-¡цания карбонильной группы(1710-1690 см")1. У соединений 13 и 55 имеются полосы поглощения аминогруппы а области 3300-3200 см-1, которые отсутствует в спзктрах соединений 56 и 57.

- 15 -

В ПМР-спектре соединения 57 проявляется сигнал в области 6,21 м.д., который доказывает появление нового шримидинового кольца в молекуле, а тага» имеются два сигнала при 2,43 и 2,25 м.д., которые указывают на наличие двух неэквивалентных метальных групп.

5. Реакции 2-брои-замеценных 1,3,4-тиадаазоло13,2-а1 пиршздана с мегиленактивнша соединениями.

Учитывая показанные выше резкие различия в реакционной способности атомов галогена во втором и шестом положениях нами была исследована реакция б с натриевой солью ацетоуксусного эфира и реакция 4 с натриевой солью цпзнуксусвого эфира. Из-за трудной растворимости соединений 4 и б в спирте, реакцию проводили в среде сухого ДМФА в присутствии гидрида натрия в качестве основания. Выходы конечного продукта очень низки.

о о

58 (Х=Вг, У= СН^СО); 59 (Х=С1, У= СЫ)

В ПМР-спектре соединения 58 имеются сигналы в области 4,08 м.д. (квартет) и в области 1,12 м.д.(триплет), соответствующие протонам этилового фрагмента слокноэфироной группы. Также имеются два сигнала в виде синглетов в области 2,34 м.д. и 2,22 и.д., соответствующие протонам ацильного фрагмента и метильной группы, находящейся в седьмом положении гетероцикла. В ПМР-спектре также отсутствует сигнал протона метановой группы боковой цепи.

В ИК-спектра соединения (58) в области 1715 , 1700 и 1895 см-1наблюдаются полосы поглощения, соответствующие трем неэквивалентным сопряженным карбонильным группам боковой цепи.-В области 3320сг,Г1 имеется полоса поглощения ЯН-группы.

• Эта факты свидетелствуют о наличии азинил-клиденовой • таутомерии в-этих системах.

о

I в^Чг-«/ ?

О I

Структура соединения 59 также была доказана методами элементного анализа, а также ПМР и ИК-спетроскошей. В ИК-спектре соединения 59 имеется характерный сигнал штрильной группы в области 2210 см"1.

6. Реакции 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пир1швдинов, содержащих активную метиле новую грушу.

2-Этоксикарбоиш9тил-7-мэтил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло13, 2-а1пиримидин (60) и (7-мвтШ1-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а1 шримидан-2-ил)-пропанон ( 61) содержат экзоциклическую метиле-новую грушу, активность которой обусловлена 1,3,4-тиадаазолоСЗ, 2-аЗпиримидиновым фрагментом и электроноакцепторными свойствами этоксикарбонилыюй и ацетильной группы, представляют интерес в качестве полупродуктов для синтеза потенциальных биологически активных веществ.

Реакцию конденсации ароматических альдегидов с эфиром 60 проводили при мольном соотношении реагентов в присутствии каталитического количества.триэтушамина при температуре кипения этанола с фурфуролом при комнатной температуре, о о

СООС2Н5

62-64 Н-^й Я= С^Н^, 5?-С6Н4, фурил-2-ил Структуры полученных эфиров 62-64 доказаны методами ИК и ПМР-спектроскопии.

В ПМР-спектрах 62-64 отсутствует сигнал метиленовых протонов

- 1Т -

при 4,07 м.д. и появляется сигнал метанового протона при 8,2-8,9 м.д. Другие сип!алы остающихся и вступающих груш соответствуют предлохнным структурам.

Эфир 60 легко реагирует с сероуглеродом в среде абсолютного ДМФА в присутствии ЫаН. При дальнейшем алкилировании иодистым метилом был синтезирован этиловый эфир [(7-мэтил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло СЗ,2-а ]пиримидан-2-ил )матилдитиокарбоксилат)) уксусной -кислоты 65. Использование двух эквивалентов гвдрида натрия и йодистого метала приводит к этиловому эфиру 2-Е(7-метил -5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазолоСЗ,2-а]примидин-2-ил)-3,3-бис(метил- тио)Закрило-вой кислоты 66. При использовании в качества алкилгалогенида ди-бромэтана был синтезирован этиловый эфир 2-Г(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 13,2 -а 3 пиримидин-2-ил) -3,3 (I, З-тиолан-2-ид) акри-. ловой кислоты 67.

При взаимодействии соединения 60 с фенилизотиоцианатом в .среде сухого ДМФА и присутствии гидрвда натрия образуется этиловый эфир-2-С(7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а1 пиримидин-2-ил)-2-тиоацетанилвд)уксусной кислоты 68.

Состав и структура полученных соединений 65-68 подтверждены .элементным анализом, ПМР- и ИК-спектроскопяей.

соас^Не , с0н,оос

I 2 5 2 ? I >зсн, И-СН-СЗЗСНз ->- к-с=с 3

65

С^ООС ^ ^ СООС2Н5

] н-сн-сзшо6н5

67 68

Г1=7-мвтил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло £3,2-а Зпиримидин-2-ил

В ШР-спектрах соединений 65, 66 появляются сигналы тиоме-тильных груш в области 2,46.-.2,34 м.д. В ПМР-спектре соединения 67 в области 3,44 м.д. проявляется сигнал протонов тиоланового фрагментам соединения 68 появляется сигналы протонов фенильного кольца в области 7,70.-.?,32 м.д. . -

■ Эфир 60 легко подвергается аминолизу циклогексиламином в спиртовой среде при комнатной температуре и с аммиаком в водно-

- 18 -

спиртовой среде при температуре 50-60°С в течение 2-3 ч.

—и + дщ. _ . |N—N

у^сн^оос^ ^ н3с\ы/ч^н2сошш

Й=Н, циклогексил 69,70

Амид 69 также был получен встречным синтезом из амида ииануксусной кислоты, тиосемикарбазида и ацетоуксусного эфира в среде 1ЙК.

Эфир 60 при взаимодействии с гидразином легко образует гид-разид (7-метил-5-оксо-БН-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а]Шфимидан-2-ил) уксусной кислоты 71. 0

71

• Реакция была проведена в спиртовой.среде при температуре 5-10 °С, при добавлении эквимолярного количества гидразингид-рата к охлавденному спиртовому раствору соединения 60. Через 10-15 .минут после добавления гидразингидрата, гадразид 71 начинает выпадать в осадок. Выход при этом достигает ЧЬ%.

" В ШР-спектре гидразида 71 отсутствуют сигнали протонов атильного фрагмента сложноэфирной группы. В ИК-спектре, в отличие от спектра исходного, появляется сильная полоса поглощения гадразшового фрагмента в области 3450 см"1.

Кетон (61) практически с количественным выходом проврзща-. ется в соответствующий тиосемикарбазон в кипящем этаноле в течете 2 часов.

о о

|1Г-Я Н2ШНСЗШг N

о СН, Б

61 72 3

Спектральные характеристики соединения (72) полностью соответствуют предпологаемому строению.

Нами была исследована'реакция эфира-60 и кетона 61 содержа-

иих экзоциклическую метиленовую группу с хлоридом фенилдиазония.

При комнатной температуре соединения 60 и 61 с эквимолярным количеством хлорида фенилдиазония после его нейтрализации с ацетатом натрия реагируют с образованием фенилгидразонов 73, 74 с высокими выходами.

Близкие по структуре к 60 и 61 этиловый эфир 2-((7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло13,2-а)пиримидин-2-ил)-ацетоуксусной кислоты ( 75) и (7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]Ш1-ркмидин-2-ил)-пентан-2,4-диона ( 76 ) такта вступают в реакции с хлорвдом фенилдиазония, содержание активную экзоциклическую метиленовую группу.

В случае взаимодействия соединений 75 и 76 с хлоридом фенилдиазония образуются также продукты 73 и 74 с меньшими выходами, чем в случав использования 60 и 61. Такой выход реакции вызван отщеплением ацетильной групш в промежуточных соединениях в результате гидролиза с последущим их переходом в 73 и 74.

Данные элементного анализа ИК- и ШР-спектроскопии удовлетворительно .согласуются и шдтвервдают структуры синтезированных 73 И 74 О

Нз янс6н5

НзС-

А=СсНЛ?о01

Д=С6Н5и2С]

ТЗ.Т4

^-СЖи.-СОЙ 60,61

75,76

Е=СН3; 0С2Н,

7. Синтез и химические превражешя 2-Н-5-иыш10-6Н~ 1,3,4-тиадаа золо 13,2-а 1 пирюшдан-7-онов

2Н-5-кяшо-6Н-1,3,4-ткадиазолоСЗ,2]гшркмздин-7-он синтезируется при взаимодействии 2-амино-5-Й-1,3,4-тиадиазола и циануксусного зфирз в среде абсолютного этанола в присутствии

зквимолярного количества алкоголята натрия при кипячении реакционной смеси в течение 5-6 часов.

Нави эксперименты показали, что в пределах 25-80°С выхода

продуктов 77-82 практически не зависят от 'температуры реакции.

NH

_ f-*. . NC-CHg-COCCgHj ff-

77-82

Й=Н, CÄj, CJ^SiCH^, CgtLStCHgig, C3HgS(CH ) , C^^tCH^g

В ШР-спектрах 77-82 метиленовые протоны пиримидинового кольца проявляется в виде широкого синглета в области 4-5 ы.д., что свидетельствует о сильной кислотности данных протонов. Интегральная кривая в IMP спектрах также указывает-на наличие двух протонов в вестом положении цикла. Из данного факта можно сделать вывод, что эти протоны могут проявлять свойства протонов метилевактивных систем.

В связи с этим нам представлялось интересным исследовать реакцию конденсации ароматических альдегидов с 2-Н-5-имиио-6Н-1, 3,4-тиадаазоло[3,2-а)пиримидин-7-онами 77-78. Выло найдено, что при взаимодействии эквимолярного количества альдегида и иыина 7778 в среде сухого ШШ и сгирта (1:1) в присутствии каталитического количества триэтиламиза синтезируются с хорош&и выходами

2-К-5Н'иладено-5-5мино-6Н-1,3,4-таадаазоло(3,2-а]шримад11н-7-<)НЫ

NH ш

1 1 /л\ , /о /"4/CHR N—N 1 + R С -► 1)-N Т

83-88

Н= н, СН3, Е = CfiK5( п ?С6Н4, фурил-2-йЛ

Спектры IMP соединений 83-S8 содержат сигналы протонов ароматичеких ядер в области 6,75-8,10 м.д..

Эти данные показывает, что при взагаодейстЕии вдануксусно-го эфира с производными 2-амино-1,3,4-тиадиазала образуется ими-но, а не амино производные таадиазолошршидина.

При изучении диазотирования производных 77-78 было установлено, что реакция исходного имина с солями арилдоазония протекает в диоксановой среде в присутствии ацетата натрия при охлаждении реакционной среды. Реакция завершается в течение 4050 минут при использовании эквимолярного количества исходных реагентов.

ин А

Ы-XV N

Ат11гС1

к н= н. ш,.

77,78 3 89, 90

В ИК спектрах соединений 89, 90 наряду с полосой поглощения Ш-груплы имина появляется полоса поглощения Ш группы гидразонового фрагмента в области 3300-3100 см-1. В области 1680 см-1 обнаружены полосы поглощения валентных колебаний карбонильной группы, полосы поглоще:шя С=Ы фрагмента гетероциклической системы выходят в области 1565-1560 см~1_. По этим данным можно предполагать, что соединения 89, 90 находятся в гидразоновой форме. В ИК спектрах .этих соединений полосы поглощения группы в области 1530 см-1отсутствуют. - '

В продуктах диазотирования полосы поглощения иминогруппы проявляются в области 3130-3100 см-1 (3200-3800 см-1 в исходных).

Из данных ИК-спектров мокно предположить наличие внутримолекулярной водородной связи между протоном гидразонового фрагмента и карбонильной группой. На это указывает снижение час-, тот поглощения Ш гидразинного фрагмента и карбонильной группы -

В спектрах ПМР соединений 89, 90 в сравнении с исходными сигналы протонов метиленовой группы исчезают и появляются сигналы ароматических протонов при 7,32-7,80 м.д.

Реакцию нитрозирования имино производных 77, 78 проводили в среде уксусной кислоты при.охлаждении реакционной среды в течение 2-3 ч.

В результате реакции с еыходом 60-702 были получены 2-й-

6-нитрозо-5-имино-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а1пиримидан-7-оны 91, 92.

кн кн " I + нко, -- .ГМ°

и , I + -* • К . 1

1-11 Лд 2 "ЛгАЛ

^^ ^^ н- н, си, ^ ^

77,78 ГЗ 91, 912

В ЙК-спектрах 91, 92 в отличие от исходных соединений, появляется новая полоса поглощения в области 1550-1500 см-1, соотввтствувдая валентным колебаниям вдтрозо группы.

Активная „6-СН2 группа в 77, 78 открывает широкие возможности реакции с различными соединениями.

Нами было проведено изучение реакции присоединения фе-нилизотиоцианата к производным 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а!пирими-дина 77, 7В. В результате исследования различных катализаторов я условий реакции показано, что наилучшим действием обладает алкоголят натрия в спиртовом растворе.

Ш Б

АгНСЭ - - и к

К~1ЧАКА 93, 94

Я= Н, СН3.

77,78

Полосы поглощения карбонильной группы сдвигаются в сторону длинноволновой области на 39-28 см-1 и проявляются при 1738-1715 см-1, что связано с появлением в молекуле тиоамидной группы.

В ШР спектра появляется сигнал фенильных протонов в области 7,30-7,32 м.Д.

Проведена реакция 78 с 2,4-дихлорбензоилизотиоцианатом в ■среде сухого ДОФА в присутствии эквимолярного количества триэтил-амина при нагревании на водяной бане в течение 4-5 часов.

гз -

0 КБ Б 0

55

| 1 С1>——

78 95

В спектре ПМР соединения 95 появляйся сигналы фенильных протонов области 7,34-7,78 м.д. в виде мультиплета.

Для введения сероуглерода в шестое положение тиадаазоло-щримидинового кольца в качестве исходного был использован 5,7-диоксо-1,3,4-тиадиазолоСЗ,2-а]пиримидин 96.

Реакция сероуглерода с 2-мегил-5-7-диоксо-6Н-1,3,4-тиади-азоло£3,2~а]пиримндином такта была исследована в различных условиях. Реакция была проведена в среде ДМФА в присутствии КОН и. далее при алкилирования иоднстым метилом, в результате чего выход конечного продукта достигал 50-60% . При проведении реакции в среде ДМФА в присутствии триэтиламина выход конечного продукта ■достигал 70%.' ■ "

Структура соединения 97 была доказана ИК-и ШР-спектроско-

п ией- о ; о 5СНз

¡Г"1^4! + сз 2На0Н-+ гаЬ\ Я—К^у^СНз

96 97

Далее нами исследована реакция присоединения фенилизотяо-цианата к 5,7-диоксоприиззодным 1,3,4-тизз0л0[3,2-а3пиримидина.

О 5

К-ГУ

96 98

- 24 -

При растворении даоксопроизводного 96 в ДОМ в присутствии эквимолярного.количества триэтиламина протекает реакция с фенил-изотиоцианатом по метиленовой грухше пиримидинового кольца.

7.1. Синтез и свойства поликовде'исироваии производных 1,3,4-тиадиазола

Как показано выше, б-СНд группа тиадиазолпиримидинового кольца обладает высокой реакционной способностью.

Мы нашли, что при блокировании метиленактивной группы в тестом положении пиримидинового кольца можно вовлечь в реакцию аминогруппу.

кн

N-

99-101

Н= Н, СН^С^С!^, С^БС^СНз Было обнаружено,что при реакции иминопроизводных 1,3,4-тиадиазоло(3,2-а¡пиримидина с эквкмолярным количеством пентан-2,4-диона в среде полифосфорной кислота при температуре кипе-ш водяной бани в течение 5-е часов с хорошим выходом образуется 2Я-6,8-диметил-9-оксо-1,3,4-тиадиззоло 12,3-Ъ ] шфидо 12,3-а 3 пиримидин.

В ПМР-спектрах 99-101 исчозает сигнал С!^ группы при 4,28 4,48 м.д. и появляется синглет при 6,12-6,17 м.д., сигналы протонов двух метальных групп, проявляются в виде синглетов в области 2,42-2,50 м.д. и 2,10-2,16 м.д.

Реакцию сероуглерода с илиденовыми производными 1,3,4-тка-диазолоСЗ,2-аЗпиримидика ,83-88 осуществляли двумя методами. -По первому методу реакцию проводили однореакторным пу-

тем,-трехкомпонентной конденсацией иминопроизводны х 1,3,4-тиади-азоло[3,2-а]пиримидина, ароматического альдегида и сероуглерода в присутствии эквимолярного количества триэтиламина.

По второму методу использовали готовое бензилиденовое производное 1,3,4-тиадиазолоСЗ,2-аЗпиримидина, сероуглерод и • эквимолярное количество триэтиламина.

В обоих методах выходы е-меркапто-2,8-И-Э-оксо-1,3,4-тиа-диазоло[3',2':1,2 Зшримидино£б,5-й]-1,3-тиазинаов 102-107 почти количественные. -Б

КН

Ж

N-УГ \

II I 4ГИЖ0+С&

77,78 102-107

Я=Н, СН3, й'= СбН5, п РС6Н4, фурил-2-ил

Механизм реакции заключается в атаке электронодефицитного углерода в СБ2 неподеленной электронной парой азота имлно группы с последувдим замыканием тиазинового кольца, а также элек-троноизбыточного атома серы углерода бензилиденового фрагмента.

Далее мы изучали реакции алкилирования мерКаптогруппы соединений 102-107. Оптимальным методом получения тиоэфиров 108113 являлось алкилирование иодистым метилом реакционной среды при получении 6-меркаптопроизводных 102-107.

л.

уКМ-

СЕЛ N-Я у

— 4АЛ- ■

В=Н. СН3, Н' = С6Н5, П РС6Н4, фурил 108~113

Была исследована зависимость выхода конечного продукта от реакционной среда и температуры. Определили, что наиболее приемлемым растворителем для данной реакции является смесь ДМФА:спирт, а температура реакции комнатная. В ШР-спектрах 108-113 имеется сигнал в области 3,80-3,95 м.д., .который свидетельствует о появлении в молекуле таометильной группы, а сигналы протонов заместителей во втором положении и протонов арильного и фурильного фрагментов соответствуют предложенной структуре.

Нами исследована реакция Михаэля бензилиденовых производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а 3пиримидина 83-88 с малондинитри-лом, в присутствии триэтиламина в качестве катализатора.

На первой стада взаимодействия образуется обычный продукт реакции Михаэля, А, который в условиях данной реакции на может быть выделен. Дальнейшая внутримолекулярная циклизация интерые-диата А приводит к 6-амино-7-нитрил-2,8Н-9-оксо-1,3,4-тиадавзоло С2,3-в1 4,5-дагидрошридо (г.З-СП-пиримидинам В, которые в дальнейшем при автоокислениа переходят в в-ашшо-7~нитрил-2,8~Н-9-оксо-1,3,4-тиадаазолоГ2,,'3-в 1пиридоГ2,ЗгсИ-пиримиди1ш 114-117.

NC CN.

кн

к

КН. №¡2

Б

R=H, СН3, Я'= С,

¡6Н5, П РС6Н4 114-117

- 27 -

В ИК-спектрйх подученных соединений 114-117 имеются полосы поглощения КН^ группы при 3375-3220 см"1 ,и нитрильной группы при 2220-223О см"', которые доказывают строение этих вешеств. Также имеются полосы поглощения С=Н фрагмента гетероциклических систем в области 1650-1630 см"1 и полос карбонильной группы при 1700-1680 см-1.

Данные ГМР-спектров тага® подтверждают предложенную структуру соединений 114-117. В ГМР спектрах, в отличие от исходных, отсутствует сигнал протона метановое группы бензилидэнового фрагмента. Образование пиридинового кольца доказывается тем, что сигнал протонов фенильной группы проявляется в виде синглата в области 7,52 м.д., в то время как у исходных веществ эти протоны проявляются в виде двух мульташютов в области 7,46 м.д. и 7,97 м.д. Данный факт указывает на появление в молекуле новой ароматической группировки, которая своим, магнитным полем оказывает влияние на протоны фенильной группа.

в. Ннтршсьный синтез производных I,3,4-таадаазола

2-Аюшо-5-й-1,3,4-тиадиазолы благодаря своей реакционной способности и наличию широкого спектра биологической активности приобретают всевозрастатеий интерес.

Несмотря на разнообразные метода получения производных I.З^-тиэдиазола, поиск новых эффективных способов синтеза продолжается.

С целью разработки новых усовершенствованных методов синтеза производных 1.3,4-тиадиазола нами были проведены ясслвдо-. ваши по выявлению возможности получения этих соединений с использованием нитрилов и тиосемикарбазвда в среда ПФК.

®к N—N асл + к,я-ш-сз-ж,--- я »

й= С}^ ; с6Нд; 4-0^00^; 3-0гНС6Н4; те трогидробензо[ь]тиофен

Установлено, что алифатические и ароматические нитрилы легко вступают в реакцию циююприсоеданвняя с тиосемшсербазвдом '

в среде ГШ при температуре кипящей водяной бани в течение 5-6 ч. Выход 2-амино-5-Й-1,3,4-тиадиазолов в случае алифатических нитрилов составляет 50-60%, а при использовании ароматических нитрилов соответственно достигает 88-98%.

По-видимому, нитрилы в среде ШК легко переходят в иминоэфир полифссфорной кислоты, которые под воздействием гидразинового фрагмента тиосемикарбазида превращаются в амидразоны. Путем отщепления молекулы аммиака интермедаат переходит в 2-амино-5-Й-I,3,4-тиадаазолы. На основа выше изложенного механизм данного процесса мохно представить, следующим образом:

* б"

ОН I

н-о-р-о : I

о

Н^-Ш-сб-Ш^

'ОН "

I

-Р-0 I о

I

-Р-СН

I

о п

К-С-Щ-Ш-С-Ш,-

I I *

СВ' I

Н-С-О-Р-О I I ш о

К—N

№

Б

"ОН " I

-Р-0 I о

-Р-Щ I о п

С целью получения 2-амино-5-р-алкилтиоэтил-1,3,4-ти8диазо-лов более упрощенным методом нами был найден способ получения этих соединений путем взаимодействия р-алкилтиопропионит-рилов с тиосемикарбазидом в среде ПФК цри температуре кипящей водяной бани в течение 4-5 часов.

ПФК

К—N

ЮСК,СК,СИ + Н^-Ш-СБ-Ш, -—— в у

^ * ^ ^ 1всшг(3124ч>яаа

Н- СН^ у С^Н^; С^Нд

123-126

По предложенному способу вквимолярные количества .нитрила и тиосемикарбазида в среде 1Ж обеспечивают более быстрое протекание процесса получения 2-амино-р-алкилтиоэтил-1,3,4-тиа-диазолов и приводят к высокому выходу конечных продуктов ( 78-'

845) при умеренной продолжительности реакции (4-5ч.) против. ( 15-204). известного способа.

Далее нами была исследована реакция аякоксшропионитрилов с тиосемикарбазидом в среде ГШ, которую проводили путем взаимодействия эквимолярного количества аякоксипрогоюнитрила с тиосе= микарбазидом в среда ГШ на кипящей водяной бане в течение 5-вч. В результате чего с хорошим выходом синтезированы 2-амино-5-ал-коксиэтил-1,3,4-тиадиэзолы.

Состав и структура полученных 2-амино-5-й-1,3,4-таадаазо-лов подтверждена элементным анализом, а также данными ПЫР и ИК-. спектроскопии. Физико-химические константы полученных таким образом 2-амино-5-й-1,3,4-тиадиазолов не противоречат литературным данным.

8.1. Нитрильный синтез 2К-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-таадя-

йспользуя найденный наш метод синтеза 2-аминотиадиазолов, был разработан однореакторшй метод синтеза производных 1,3,4-ти-адиазоло!3,2-а]пиримидйна путем трехступенчатой конденсации нитрила, тиосемикарбазйда и яцетоуксусного эфира в среде ПФК.

Реакцию проводили.следующим обрззом: в полифосфорной кислоте растворяли гкЕимолярное количество нитрила и тиосемикарба-зида, затем реакционную среду перемешивали на кипящей водяной бане в теченииз 3-4 часов. Далее добавляли но каплям эквимоля-ноэ количество ацетоуксуного эфира и реакционую смесь перемешивали еще 3-4 часа на кипящей водяной бане.

С алифатическими нитрилами выходы конечных • продуктов не высоки (50-6035). Это связано с тем, что соединение 5 растворимо в водном растворе фосфорной кислоты, и его не удается полностью выделить из реакционной смеси. А в случае ароматических и гетероциклических нитрилов выход" конечного продукта достигает 80-9035.

ПФК К—N

лоа^сНз® + НзН-ш-сз-Шд

азоло (3,2-а )пиршдадшов

о

RCN + I^N-HN-CS-KHg+C^COCHgCOOCg^

59,69,129-UO

H* C'ij ; CgH^; 4-CHjOCg^; 3-02NC6H4; тетрагидробензо [ ъ ] тиофен ;

CE3a(CBg)2; CgHçS«^^; CjS^S(C^)2;C^S< CH-, )2 ; C^OCCHg^;

CgH110((!H2)2i CHgCOOCgH^; CHjCOHHg

Данный метод позволяет синтезировать 2-алкокси (алкилтио )-8ТШ1-7-метал-бч)ксо-5-1,3,4-тиадаазоло£3,2-а]пириединн из алкоксиорошонатрилов или алкилтиопропионитрилов, тиосемикарба-зида и ацетоуксуного эфира в среде ПФК однореакторным способом.

В случав тиоэфира 129 после обработки реакционной смеси 5-кратным избытком перекиси водорода и разбавления водой был получен с выходом 30Î соответствующий 2-мегалсульфонилэтил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло ГЗ,2-а1 пиримидин 141.

Последующей задачей настоящего исследования являлось.изучение возможности применения в данной реакции нитрилов, содержащих различные функциональные группы, на примере этилового эфира ци-ануксусной кислоты и её амида. ,

Наш выявлено, что при взаимодействии циануксусного эфира и тиосемикарбазада в среде ШК при температуре кипения водяной бани с последующим добавлением ацетоуксуного эфира с хорошим выходом образуется 2-этоксикарбонилметил-7-штил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазолоÎ3,2-а)пиримидин ( 60 ), который выделяется из реакционной среда путем разбавления водой и экстрагирования хлороформом. При использовании цианацетаьвда в качестве нитрильного компонента конечный продукт реакции выпадает в осадок при разбавлении реакционной массы водой.

В.2. Эфирн тиоциановой кислоты в синтезе производных 1,3,4-таадаазола и его конденсированных аналогов

Развивая идею, изложенную в предыдущем разделе, мы разрабо-

тали метод синтез!) сульфидных производных 1,3,4-тиадиазола на основе реакции эфиров тиоциановой кислоты и тиосемикарбазида в среде полифосфорной кислоты, который дает возможность исключить сероуглерод из процесса синтеза и расширить круг заместителей у меркаптогруппы.

Взаимодействие эфиров тиоциановой кислота с тиосемикарбазидом в среде полифосфорной кислоты протекает при температуре кипения водяной бани в течение 2-3 часов с высокими выходами целевых

н^сИз, сгн5, с6н5ся2, с6н5, псн3сокнс6н4

Предполагается, что при взаимодействии эфира тиоциановой кислоты с ГШ образуется промежуточный иминоэфир тиоугольной кислоты, который при дальнейшем взаимодействии с тиосемикарбазидом дает амздразон тиоугольной кислоты. Последний отщепляет молекулу аммиака и образует 2-амино-5-алкилтио-1,3,4-тиадиазол.

Физико-химические данные соответствуют предложенным структурам и для известных соединений литературным данным.

В дальнейшем были исследованы-возможности применения данво-х*о метода к синтезу симметричных и несимметричных 2,5-диалкил-тио-1,3,4-тиадиазолов.

Для достижения намеченной цели изучено взаимодействие эфиров дитиокарбазиновой, кислоты с эфирами тиоциэноеой кислоты в среде ПСК. При этом образуются 2-Н-5-П'-датио-1,3,4-тиздаазолы по схем"*

продуктов

1Ш

N—N

142-146

К—N

147,148

Н= .СН3, Н^'С^СЯз, й= СбН5,Н'= СбН5СН2

о

На примере синтеза 2-метилтио-5-бензилто-1,3,4-тиадаазола -были использованы два возмокных варианта получения этого соединения: исходя из эфира тиоциановой кислоты и бензилового эфира ди-тиокарбазиновой кислота и наоборот,исходя из бензилового эфира тиоциановой кислоты и метилового эфира дитиокарбазиновой.кислоты. В оОогх случаях были получены.идентичные продукты.

Полученные вещества представляют собой высококипяшие жидкости. Идентификация полученных образцов осуществлена путем их перевода без дополнительней очистки в соответствующие сульфоны. Таким образом, с выходом 41-72$ были получены соответствующие 2,-5-дисульфоновые производные 1,3,4-тиадиазола..

С^СН^СК + ^Н-Ш-СБЗСНз '

СН^СЫ + Н^-КН-СЗБС^С^

Результаты физико-химических анализов соответствуют предложенной структуре и согласуются с литературными данными.

В дальнейшем нами использована реакция офиров тиоциановой кислоты в синтезе 2-Н-тио-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазо-ло[3,2-а]пиримидинов ( 19, 20, 150-152 ). •

Наш предложен одаореактбрный метод синтеза этих соединений исходя из эфиров тиоциановой кислоты, тиосемикарбазида и ацетоуксусного эфира в среде ЮК при температуре кипящей водяной бани. Процесс занимает окло.6-7ч.

, Состав, структура и чистота полученных соединении 19,20,150152 подтверждены элементным анализом, 1МР, ИК-спектроскопией.

о

¡е® + НзЫ-ш-сз-ге^

г -СН3

19,20,150-152 - к=сн3, с2н5, с6н5снг, с6н5, р-сЕ^сошс^

СНзСОС^СООС^

о

8.3. НитриЛьшй синтез производных 2,5-К-1,2,4~триазо-ло(3,4-в]I,3,4-тиадиазола

Как показано выше, реакция нитрилов с тиосемикарбазидом в среде ГКК является эффективным методом синтеза производных 1,3, 4-тиадиазола. В развитие этого метода нами была исследована реакция ароматических нитрилов с З-метял-4-амино 5-меркапто-1,2,4-триазолом в среде ГКК. Результаты исследования показали, что ароматические нитрилы легко взаимодвйсвуют с З-метил-4-амино-5-меркапто~1,2,4-триазолом в среде • ГК6К при температуре кипящей водяной баги в течение 5-в часов и с хорошим выходом образуют 2-арил-5-метал-1,2,4-триазолоСЗ,4-вИ ,3,4-тиадяазолы

.¡дл

153-155

й= суц. п-СН3ОС6Н4, т-0гНС6Н4

Найдено, что циануксусный эфир с 3-й-4-амино-5-меркапто-Г, 2,4-триазолами в среде ШК пси температуре 95-100°С в течении 3-4 часов образует соответствующие этиловые эфирц-(5-й-1,2,4-тгиазоло!3,4-вП,3,4-тиадаазол-2--ил)уксусной кислоты.

а1-г,мн2 гак -

ИС~СНо~С00С„Н,

' . - ;Ц;/\5/'-СН2ССОС2Н5

Й=СНЭ: С2% 156,15?

Структура полученных соединений 156-15? подтверждена спектральными данными, в частности в ИК-спектрах полосы поглощения карбонильной группы проявляются при 1720-1719 см-1.и С=И фрагмента гвтерошослов в области 1590-1595 см"1.

Тиоциановие эфиры в среде ПФК при .температуре гашящей водяной бани также реагируют с ■3-Я-4-амино-5-меркапто-1,2,4-триазо-лами с образованием соответствующих 2-алкилпроизводных 1,2,4-триазоло Г3,4-в]1,3,4-тиадаазолов.

%ст-т-*н2 VI

+ ЮСЫ-- . „ ^

Е= ^^ 158,159

Напученные данные согласуются с представлением о механизме цпишзашш как трехстадийвом процессе, включающем на первой стада образование иминоэфира в 1ВК. Он протекает необратимо. Иминоэфир быстро претерпевает дальнейшее взаимодействие с аминогруппой триазола с образованием изотиомочевины. Третья стадия процесса представляет собой внутримолекулярную циклизацию с освобождением молекулы аммиака и образованием конечного продукта.

8.4. Синтез 2-12-1,3,4-тиадаазоло[2,3-е]1,2,4-триазинов

Реакция тиоциановых эфиров с 4-амино-3-меркапто-5-оксо-4, 5-дигидро-1,2,4-триазином в среде ПФК в течение 3-4ч. при 100°С приводит к 2-16-е-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло£2,3-с)1,2, 4-триазинам.0 о

>чАбн +1,3011 —* , »цАб^211

Вр СНз, с^сйг 1б0_1б1

Физико-химические константы полученных таким образом соединений 160-161 соответствуют предложенной структуре и не противоречат литературным данным.

8.5.0днореакторный синтез перхлоратов 2К-5,7-диметил-1,3,4-таадаазоло 13, 2-а 1пиршшдива

Наш разработан способ получения этих соединений однореак-торным методом при взаимодействии нитрилов, тиоциановых эфиров, тиосемикарбазидов и ацетилацетона в среде ШК.

При взаимодействии тиосемикарбазида с алкилтиопропионитрилом в среде П5К при температура 100°С образуется соотвэтсвущий про-

^н—К

межуточный 2-аюш6~5-алкилтиоэтил-1,3,4-тиадиазол. Далее, не выделяя продукт реакции, реакционную среду охлаздали до 40-50°С и при этой температуре добавляли пентан-2,4-даон с образованием промежуточного 2-алкшгоюэтил-5,7-даетил-1,3,4-тиадиазолоСЗ,2-а]пиримидинфосфата. Реакционную смесь при данной температуре перемешивали в течении 30-40 минут и разбавляли водой, содержащей хлорную кислоту, при этом продукт реакции выпадал в осадок.

RSC^CHgCH + HgNHHCSNHg > j RSCH2Cn244^jLffij2

-

СНзСОСН2СОСН3 н—м^ I 010

-ggjg--► KCH2CH2^\^/4ii/4CH3

Е= СН3, С2Н5, C^Hj 162-164

N—N

Состав и структура полученных соединений были доказаны элементным анализом, ПМР спектроскопией, а также через получение этих соединений известными методами реакции цжлоприсоеданепия пентан-2,4-диона к соответсвуиднм 2-акино-5-алкилтисэтил-1,3,4-т::адиазолгм в среде кипящего этанола в присутствии хлорной кислоты.

В ПМР-спектрах имеются сигналы в области 8,05-8,00 м.д. (6-СН), а также два1 сигнала неэквивалентных метальных групп в пятом и седьмом положениях в областях 2,85 м.д. и 2,75 м.д..

N—II , НС104

RSCILCE

шс^сн^

162-167

Й= СН3. С2н5, С4н9, С6н13, с8н17

Найдено, что тиоциановый эфир, реагируя с таосемикарбази-дом в среде ПФК, при дальнейшей обработке реакщоной смеси экви-

молярным каличеством пентан-2,4-диона образует соответствующие, мезоионные соли тиадиазолошфимидина, содержащие во втором по-, локении сульфидную группу.

Изучение условий реакции показало, что оптимальними является использование кипящей водяной бани на первой стадии взаимодействия тиоцианового зфира-и тиосемикарбазида и при реакции циклоприсоединения пентан-2,4-диона и температуре 40-50 °С. По окончании реакции смесь разбавляли водой,затем добавляли хлорную кислоту, после чего через 5-10 минут продукт реакции выпадал в осадок. Выход конечных продуктов достигает 32-90%. Низкий выход 168 (32%) связан с тем, что он относительно хорошо растворим в ■ воде и следовательно, происходит потеря продукта при разбавлении'.

Соединение 170 нами было получено впервые и дополнительно для доказательства его структуры оно было продучено также из 2- . амино-5-фенилтио-1,3,4-тиадиазола и рентан-2,4-диона в кипящем спирте с хлорной кислотой.

Свойства соединения 170 полученного двумя независимыми методами оказались идентичными".

Таким образом, нам удалось разработать усовершенствованный метод синтеза 2-Я-тио-5,7-диметил-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а¡пиримидин. перхлоратов.

8.6. Тиоцаановые эфиры в синтезе 2-К-тио-6-фенил-имидазо

При взаимодействии 1-амино-2-меркапто-4-фенил-имидазолина с тиоциановыми эфирами в среде ГШ при температуре кипения водяной бани в течение 3-часов с хорошими выходами образуются г-Ю-б-фе-кил-имидазо [ 2,1 -Ы1,3,4-тиажиазолы.

СН.

и

РЗС14 + Нг!ШСБШгчСН3СОСНгСОСН3

Н= СН3, С^Н^СНд, Си ^

168-170

С2,1-Ь31,3,4-тиадиазолов

- зт -

С£Н5, СН^Н^ 0&Н5, 171-173

Структуры получены* соединений были доказаны методами элементного анализа, ИК и ШР-спектроскопией. Для известных соединений 171,173 константы не противоречат литературным данным. Соединение 173 нами было получено встречным синтезом из 2-бром-6-фенил-имидазо12,1-Ъ]1,3,4-тиадиазола и фвшлмврк8птана в присутствии эквимолярного количества едкого натрия. В обоих случаях были получены идентичные соединения..

9. Тиззоло14,3-в11,3,4-тиадиазолы.

В поисках усовершенствованного метода синтеза производных 2~шина-5-Н-5-гидро-таазоло(4,3-в1-1,3,4-таадаззола было найдено, что при одновременном введении компонентов (тиосемикарбазида, ароматического альдегида и тиогликолевой кислота) в бензольную среда с азеотропным отгоном вода из реакционной смеси с хорошим выходом синтезируется 2-й-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоурлд.

Дальнейшая-работа в этом направлении показала , что данный синтез можно провести без выделения промежуточного продукта, без растворителя и без аззотропного отгона воды из реакционной системы, то есть путем треххомпонентной конденсации в одном реакторе.

, Зквимолярное количество тиогликолевой кислоты перемешивали с ароматическим альдегидом, в результате чего образуется полутио-ацеталь. Далее к нему добавляли зквимолярное количество тиосемикарбазида, который вступает в реакции о рааогреванием реакционной среды. При этом вс8 превращается в твердую белу» массу, представляющую собой тиоэфир тионгидразида. К этой массе добавляли концентрированную серную кислоту, которая постепенно растворяет в себе тионгидразвд и циклизует его до 2-амино-5й-5~гидротиазолин ■ [4,3-Ь]-1,3,4-тиадаазол в течение 5-10 часов.

ЙСНО + КБО^СООН + ^ЯШСН'

- 38 -*2*>А

174-173

ТО-

«—га—с—к-

I

Н'= Ж,; БСНз

Я= С6Н5; 4-02КСбН4; 4-РС6Н4; 2-ОЯ-5-ВгС6Нэ; 4-Ме2ЫС£Н4

Выход конечных продуктов при данных условиях реакции высо- . кий, он достигает 77-93%. Как выяснилось, заместитель в бензольном кольце не влияет на ход реакции, так как выход практически не зависит от природы этого заместителя.

В ШР-спектрах сигналы протонов тиометильной группы в виде синглета зафиксированы при 2,26-2,43 'м.д. Сигналы метанового протона и протона в положении 5 гидротиазолыгаго кольца проявляются при 13,04-13,4 м.д. и, соответственно, 8,21-8,33 м.д..

Резонансные линии протонов фенильного кольца обнарузогва-ются при 6,5.-8,38 м.д..

J

9.1. Синтез 5-1гетил-2-К-2-гидротиазоло[3,4-й5-1,2,4-триазолоI3,4-Ъ1-13,4-тиэдиазолов

С целью синтеза поликонденсированных производных 1,3,4-тиа-диазола, мы исследовали реакцию циклизации полутиоацеталей тио-гликолевой кислоты с 4-амино-5-метил-1,2,4-триазол-3(2Н)-тионом в среде концентрированной серной кислоты. При этом были получены 2-й-5-матил-2-гидротиазоло СЗ, 4-Ь ]-1,2,4-триазоло 13,4-й.] 1,3,4-тиа-диазолы 184-188.

Н3с

НчйХз!

+ нею + нзс^соон-

Н30-

1—ы—ш-а

•НН-СН-СН2С00Н

А

Я

-R.

ч^гг

в

184-188

Н= С6Н5; 4-02КС5Н4; 4-РСйН4; 2-0Н-5-ВгСбНэ; 4-Ме2НСбН4

По някаму мнению, механизм реакции заключается а том, что образутеився полутиоацетали таоглинолевоЯ кислоты взаимодействуют с шклическим гаснгилрззидоч с переходом в аминотиозфиры А, которые, дегидрятяруясь, переходят в 5-метил-4-(2Я-4-оксо-тиазоли-дш-3-ил)-1,2,4-триазол-3(2)-тион. Прсмекутспше соединения В, енслизируются, я посла циклодэгадратаиии провраааюгея в 2Й-5-ме тил -2 - гадро -тиазоло (3,4-й 1 -1,2,4-траазоло (3,4-в 1-1,3,4-тиадиз-золы'.

Структура полученных соединений 184-188 доказана методами Ж и ПНР спектроскопии, а тагеаз привлечением данных элементного анализа.

10. Синтез и свойства 2-бром-6-фекил-ииядазо(2,1-Ы-

Произвоише имидазоС2,1-Ъ]-1,3,4-т:1адиазола обладают пироко-температурной смектаческой мезсфззоЯ и хорошо зарекомендовали себя как ицкокристаялическиэ соединения.

Нами был разработан метод синтеза 2-бром-6-фенил-имидазо(2, 1-Ь;-1,3,4-т;тдаааоля 190 из 2-амино-5-бром-1,3,4-таадиазола и а-бромацетофэнона.

• При взаимодействия 2-амино~5-бром~1,3,4-тиадиазола с а-бромацетсфеноном в среде кипящего абсолютного сттрта образуется промежуточная соль 2-имшо-3-фгааиил-5-бром-1,3,4-тиядиазола. При дальнейшем кипячении соли 189 в течение 10-15 часов в дистиллированной воде и далее при охлахдеюш и нейтрализации эквимоляр-ным количеством ацетата натрия с ¿входом 78% был получен 2-бром-6-фзнилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол (190 ).

1,3,4-тиадиззола

- 40 -

н—-я н—г»—сг^сос^

В1Ле/>«нг + Вгснгсообн5-- шЧ.^Л® Шг

-* ^-^>^190

При взаимодействии соединения 190 с молекулярным оромом в среде ледяной уксусной кислоты с выходом 83% был получен 2,5-ди-бром-6-фвнил-имадазо[2, 1-ЬЫ,3,4-тиадаазол 191.

в-ы—"Н Вт2 Вг"]1-К—н

<>6%

190 191

С целью получения сульфидных производных имидазоС2,1-Ы-1, 3,4-тиадаазола была исследована реакция 2-бром-б-фенил-ишщазо 12,1-Ь1-1,3,4-тиадиазола с меркаптанами в присутствии аквимоляр-ного количества щелочи. _

В-Я—тк тон ' | ® ^

Ж ^ 171-173,192

Н= С2Н5, СН^Н^ С6Н^, 8С-К(С2Н5)2

Меркаптаны после превращения их в тиоляты щелочных ыетал,-лов в водно-спиртовой среде легко реагирует с 2-бром-б-фенлл-имидазоС2,1-Ы-1,3,4-тиадаазолом при температуре кипения растворителя в течение 1-2 часов.

При взаимодействии 2-бром-6-фянил-шидазо[2,1-Ы-1,3,4-тиадаазола с аминами в спиртовой среде с высоким выходом получаются сответствущив амины.

~Н-N й'

-т/ N1

193-195

Н,=Н= КНг, С2Н5, НЧ-Н= -(-С^СН^^О

- 41 -

Была тага® исследована реакция соединении 190 с избытком мор|юлша в присутствий формалина. Было найдено, что в этих условиях не только происходит нуклеофильное замещение атома брома, но и аминометилирование в пятое положение имидазо(2,1-Ы-1,3,4-тиадиазольного кольца, в результате чего был получен с хорошим выходом 2-морфолино 5-Ы-морфолиномотил-в~фенил-имидазо , [2,1-Ы-1,3,4-тиадиазол.

С6Н5

О Я-С}^—."у- "—у

-О ^АА^О

В ПМР- спектре соединения 155 отсутствует сигнал протона в пятом положении цикла и появляются сигналы в области 3.46 м.д..в виде синглета и четыре триплета в области 3,30 и 3,64 м.д., свидетельствующие о структуре данного соединения.

11. Синтез и свойства 2-алкиламшюиетил-7-ыетил-5-оксо-5Н-I,3,4-тнадаазоло(3,2-1пкримидкнов

З-Аминопроизводшв 1,3,4-тиадиазоло(3,2-а]пиримидина обладают иммуностимулирующим действием и про-. :ш!ют хорошую активность-при лечении мимической болезни сердца, а также обладают свойством ингкбировашля фосфдаэстерази и являются антагонистами ионов кальция.

С целью получения нового класса ашшопроизводных 1,3,4-

тя.'!ДиазолгЛЗ,2-а]цир;вл;1,щ'на и поиска физиологически активных

веществ нами бил разработан синтез 2-алкиаминомет1Ш1роизводных

1,3,.4-тиадиазоло13,2-а1пиримидина. Ранее эти вещества не были

списаны в литературе.

о - о

\

N-N

Х= СН2; 0; У=Н; Вг . 197-200

Как оказалось, взаимодействие таких аминов, как морфолин и пипиридин, с 2-хлорметил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тнадаюзоло[3,

2-81пиримидивом легко протекает при температуре 50-60°С в течение 3-4 часов.

Реакция 6-0ром-2-хлорметкл-7-«етил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазо-ло£3,2-8)пиримидина с аминами протекает при мольном соотношении '.ш температуре 40-50сС в течении 5-8 часов. Выход при атом Х^ст^ает 60-7СЖ.

Состав и структура этих веществ подтверждены элементным анализом, ШР и ИК-спектроскоаиеЕ.

12. Реакция присоединения диткокрбгшатов 2-амино-1,3,4-тиадшзолов к К-беязшшьлеинамаду

. Нами изучена реакция присоединения К-бензилмалеинимида по Михаэлю к натриевой соли дитиокарбамиаовой кислоты, содержащей 1,3,4-тиадаазольной фрзтаент. Реакция была осуществлена одноре-акторным методом, исходя из 2-амино производных 1,3,4-тиадиазола, с сероуглеродом ж КаОН в среде ЛМФА. При этом с хорошим выходом ' были получены эфиры К-бензоилсукцинимид-Н-1,3,4-тиадказол-2-ил) дитиокарбамкновой кислоты.

о

т-ш, + сз5 нг-шсзэ"-- нг-к=с^ + ¡Гкс^с^—

О о 0

51 Д н- ? л

——» нг-к-с-£4^,кснгсбн5-* нг-4,,-Ь-з-1^-гскгсбн5

I! и

о о

201-204

Реакция присоединения И-Сензилмалеинимица изучена с дитиокар-баматами следующих аминов: 2-амина-1,3,4~тиадиазола; 2-амлно-5-метил-1,3,4-тиадаазода; 2-амино-5-фенм-гвдротиазоло[3,4-Ы-1,3,4-тивдиазола; 2-амино-7-«етилтил-5-оксо-5К-1,3,4-тиади-азоло £3,2-а Зпиримидина.

Строение этих веществ доказано методамим ИК- и ПКР-спектрос-копии.

В ИК-спектрах соединений 201-204 частоты валентного калебания МН группы находятся в области 3300 см-1, фрагмент КС53 характеризуется сильными полосами поглощения при 1520 и 1170 см-1. В области 1690-1650 см-1 проявляется 0=15, а в области 1710-1705 см"1 С=0 группы.

13.Синтез и свойства иочевкн и таоыочекшовых производных 1,3,4-тиздиазола

В литературе отсутствуют сведения о синтезе мочевиновых и тишочевиновых производных 1,3,4-таэдиазоло[32-а]шфигядаша.

В результате изучения нескольких методов синтеза этих производных мы остановились на двухстадийным методе. Первая стадия заключается в синтеза мочевин, исходя из 2,5-ди-ам1Ш0-1,3,4-тиадиаз0ла и 2-трифторметяфега!Л13оцианата. Синтез проводили в среде сухого ДШ>А в приутствии каталитического количества триэтиламина.

h2N-

II-N р „ N--N F3C.

0 о 205 |

HjGcocHgCooügHj+ncaí /я^ W—к i]

-> 0-!fflir5_v4>cH3

о ■

206

Мочевина 205 была получена с выходом 80Ж . На второй стадии была реакция цшсдоприсоэдинешя мочевины 205 к ацетоуксусному эфиру" в среде ПФК при температуре гашения водяной бани в течение 4-5 часов.

Результаты анализов показывают, что реакция цшшэприсое-единения протекает по аминогруппе, а мочевинный фрагмент не затрагивается. В результате получается тиадиазолопиримидиновое кольцо.

- и -

По аналогичной схеме было получено тиомочавиновое производное тиадиазола 208.

Первая стадия реакции была проведена в среде ДГ.®А в присутствии триэтиламина в качестве катализатора.

К-5-шино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,5-дихлорбензолтиомоче- -вша при взаимодействии с ацетоуксусным эфиром в среде ИК с выходом 89% образует Я-( ?-метал-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3, '. 2-а ] гофимидан-2-ил} -2,5-дахлорбензоилтиомочевину.

Об образовании тиадаазолопиримидинового цикла в данных условиях свидетельствуют данные ПМР-спектроскопии 206,208. В области 6,10 м.д. проявляется синглет 6-СН протона, данный сигнал является характерным для этих систем.

Сигнал метельных протонов проявляется в виде сиыглета в области 2,14 м.д..

14. Изыскание путей практического применения некоторых

Наркомания в последние время стала одним из тяжелейших недугов человечества,, и лечение больных наркоманов является одной из актуальных проблем современности.

На антинаркотическую активность были испытаны производные 1,3,4-тиадиазолоСЗ,2-а]пиримидаа 13-15, среда которых наиболее активным оказался ( 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло С3,2-а] пиримидин-2-ил)-Н-диэталаминоэтил-сульфид.

Для выявления фунгицидной активности производных 1.3.4-тиадиазсло13,2-а)шфимидина испытаниям были подвержены 12 производных 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пир1ашдина

синтезированных соединений

- 45 -

Соединения рь'да дитиокарбаматов, тиоамидов, галоидзамещэн-ных 1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидинов оказались более эффективными по сравнению с сульфидами. Эти соединения требуют Солее внимательного изучения.

Как известно из литературы, производные 1,3,4-тиадисзоло13, 2--а)пиримидинов обладают высокой противораковой активностью, однако сведения о антиспидной активности данных веществ практически отсутствуют.

Поэтому нами были исследованы совместно с Американским на-цнонэльный центром здоровья и.национальным онкологическим институтом США (Мэриленд) противораковая и антиспидная активности более 20 производных 7,3,4-тиадиазоло[3,2-аЗпиримидинэ.

Результаты исследования показывает, что производные-1,3,4-тиадиазоло!3,2-а¡пиримидина проявляют противораковую и аити-спиднув активность.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы получения полифункадональных тетеро-органических соединений из 1,3,4-тиадиазола и ого конденсированных аналогов, что в совокупности является новым перспективным направлением органического синтеза.

2. Впервые всесторонне исследована химия 1,3,4-тиадиа-золоГЗ,2-а1пиримидянов. Найдено, что реакции элоктрофилъного замещения I,3,4-тиадиазолоСЗ,2-аЗпиримидина идут в вестом полосе ¡тки.

3. Исследована реакция нуклеофильного замещения атомов брома и хлора в хлорметилыюй груше, находящейся во втором положении 1,3,4-тиадиззоло[3,2-а]пиримидгаювого кольца. Показано, что атом' галогена здесь легко замещается нуклеофильными агентам!, в то время, как гялоген, ■ находящийся в шестом положении шила, практически не замещается.

4. Показано, что 6~бром-7-метил-2-алкйлтио-5-оксо-5Н-1,3, 4-тиадиазолоСЗ,2-а)пирймидины могут быть получены путем броми-ровакия соответствующих сульфидов или путем нуклеофильного замещения 2,6-дибром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазси.оСЗ,2-а] пиримидина с тиолами.

5. Подробно исследованы химические превращения произ-

водных 1,3,4-тиадиазоло13,2-а]шримидана содержался амино и тиольную группы.

6. Впервые выявлены наиболее приемлемые условия синтеза функциональных производных 1,3,4-тиадиазола на основе соответ-струадих СН-кислот.

7. Нами впервые проведены реакции циклизации нитрилсодер-ру»1лх органических соединений о тиосемккарбазидом и его производит.® в среде полифосфорной кислота, разработаны доступные и удобные методы синтеза ряда 1,3,4-тиадиазола и его конденсированных аналогов.

8. Показано, что 1,3,4-тиадказоло[3,2-а]пиришдины, содержащие метиленактивные фрагменты, легко вступают в реакции кон- • денсации с ароматическими альдегидами. На этой основе разработан метод синтеза новых гетероциклических систем 1,3,4-ткадиазо-ло[3,2-а]пиримидоt6,5-в1I,З-тиазкна,

9. Исследованы реакции вдклодагидратации пентандиона'с хмшкшроизводньаш 1,3,4-тиадказоло13,2-а]пирганадина, в результате чего были получены новые гетероциклические системы 9-оксо-1, ■ 3,4-тиадиазоло i 3,2-а)пиридо13,2-е1пиримидина.

10.На основе альдегидов, ткогликолевой кислоты и тиэкарбо-гидразадов разработан усовершенствованный общий метод синтеза тназоло[4,3-вП,3,4-тиадиазолов, минуя стадию выделения промажу точных продуктов.

11.Среда синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие противораковой, антиспидной; антинаркотической и противогрибковой активностью. '

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

I..Куканиев М.А., Шукуров С.Ш., Гулин A.B., Скотникова Л.П., Ша-рипов Г.Д. Реакция сероссдвржащцс нуклеофилов с 2-бгш-7-метил -5-оксо-5Н-1,3,4-таадаазоло13,2-а]пири?я1дином // Химия физиологически активных соэдинение Тез. Докл. -Черноголовка, 1989. С. 142

2. Куканиев М.А., Шукуров С.В., Насыров И.М.,.Захаров К.С. Реакция 2-бром-7-ме тш1-5-0кс0-5Н-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а1пиримидина с серосодержащими нуклеофилами // Докл. АН. Тадзк. ССР -1990. -Т. 33. -Т. 12. -С. 821-824.

3. Шукуров С.Ш,Куканиев Ы.А., Насыров И.М.,Караханов P.A.,Кара-

ханов P.A. Реакция тиосемикарбазида с циануксусным эфиром./ / ИзВ. АН. Сор.хим. 1932, I 5, С. 1222- 1223

4. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А. Новый синтез 2-Н-тио-7-ыетил-5-

оксо-5Н~1,3,3-тиадиазоло .£3,2-а]гшришущнов.// ХГС,1992, Я 8 с. 1148

5. Шукурсв С.Ш., Куканиев М.А., Насыров И.М.,Караханов P.A. Эф-

фективный синтез 2-хлорметил-7-штил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиа-даазоло[3,2-а}тфимидана. Ж.общей химия 1992, Т.62 N II, с. 2634

6. Шукуров С.Ш..Куканиев М.А.Упрощенный синтез 2-алкилтио-6Н-б

-okco-5H-I,3,4-тиадиазоло[2,3-е)I,2,4-триазинов.// ХГС, 1993, N I, с. 139-140

7. Шукуров С.Ш. Куканиев М.А. Бобогарибов Б.М. Сабиров С.С. Но-

Е!й вариант дитяокарбазатного метода синтеза несимметричных дитиеэфиров 2.5-димеркапто-1.3.4-тиадаазола.// ХГС. 1993, N 8, 0,1145-1146

8. Шукурсв С,Ш,.Куканиев М.А..Бобогарибов Б.М.»Сабиров С.С. Од-

кореакторшй синтез певхлототов 2Н-Т1га-5,7-димвтил-1,3,4-ти-адиазоло13,2-а]шгр;"Д1диния*.// ХГС, 1993, " 8, с. II46-II47

9. Шукуров С .S.,Куканиев М.А.,Наспров K.M.,Захаров К.С.,Караха-

нов P.A. Реакция электрсфильного замещения 2-бром-7-;.!втил-5 -оксо-5 н-1,3,4-таадиазоло[3,2-а3пир:ш1дйна// Ж.общей хи-mssi 1993, Т.63 И 10 с. 2320-2323

10. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Новый способ синтеза 2-ами-

но-5Н-тио-1,3,4-тиадаазолов.// К.Орг.химии 1993, Т.29, N II С.2327-2328.

11. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А.Новый синтез ЗЙ-6Н'-тио-1,2,4-

тризоло[3,4-вП,3,4-тиадиазолов.// Изв. АН. Сер.хим. 1993, вып.42 С. 231-232

12. Шукуров С.Ш..Куканиев М.А.,Насыров И.М.,Захаров К.С.,Караха-

нов P.A. Синтез к превращения 2-{5-аг,глю(моркапто)-1,3,4^ тиадиазолтпо) -7-мзтнл-о-оксо-5Н-1,3,4-тиадиззо;:о 13,2-а1пири-мидинов.// Изв.АН,Сер.хим., 1993, N II. с.1954-1957

13. Шукуров С.И..Куканиев H.A.,Насыров И.М.,Захаров K.C.,Kaüaxa-

нов P.A. Взаимодействие 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3'',4-тиа-диазоло13, 2-а)пяр5в«у5яю с шткленакткишиа соединеная-ли и кислотный гидголиз его продуктов.// Кзв.АН,Сер.хим.,1993. N И, с.1957-1951

14. Шукуров С.Ш., Куканиев H.A., Бобогарибов Б.М., Сабиров С.С. , Альтернативный синтез конденсированных 2Н-тио-1,3,4-тиади-

азолов.//Химические реактивы, реагенты и процессы малотон-нзгной кмаю Материалы 7 Международного совещания по хи-гаческим реактивам.Тез. докл..-Уфа. Издание "Реактив". 1994. С. 14

15. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Артыкова Д.А., Сеймов Д.М.Син-

тез и химические превращения 2KS-kgtiui-5-okco-5H-I,3,4-гаадиазоло[3,2-а3пиримидина.//там же. с. 54

16. Куканиев М.А., Щукуров С.Ш., Мухамедаанов М.С., -Джалолов

- С.с. Синтезы на осново 2-бром-б-фшпмимидазо [2.1-Ъ]-1,3,4-тиадиазолов.// Там же. с. 57

17. Кукакизв М.А., Шукуров С.Ш., Артикова Д.А., Осиг.гав Д.М. Син-

тез и химические превращения 2-этоксикэрбошт<егал-7-ме-тил-5-okco-5H-1.3.4-тиадиазоло[3.2-а)пиримидаша.//Там же.

18. Куканиев U.A. Шукуров С.Ш. Захаров К.С. Реакция ароматических. альдегидов с тиадиазолопиримидинаш, содержащих активированную метальную группу.// Материалы научной конференции, посвященной памяти академика Туманова И.У.(тезисы докладов), Душанбе 1994г. с.71.

IP. Куканиев U.A..Шукуров С.Ш.,Насыпов М.И. Синтезы на основе 2-тлорметил-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а 3пиримидина.// Там же. с. 72

2С. Куканиев Ы.А.,Шукуров С.Ш.,Сеймов Д.М.,Артыкова Д.А. Химические превращения 2Н-5-имшю-7-оксо-1,з,4-тиадаазоло СЗ,2-аЗ , пиримидина.//Там же. с. 73

21. Щукуров С.Ш., Куканиев U.A. Защитный метод в синтезе кетонов

1.3,4-тиадиазольного ряда.// Там же. с. 90

22. Щукуров С.Ш..Куканиев М.А.,Артыкова Д.А.,Однореакторнкй син-

тез 2-амино-5й-5-гидротиазоло14,3-вЗ 1,3,4-ткадаазолов.// Там же. с. 91

23. Шукуров С.Ш..Куканиев М.А..Захаров К.С.,Бобогарибов В.М..Са-

биров С.С. Одноревкторный синтез 2П-тио-5Л-5-гидротиазоло 14,3-в31,3, 4-тиадаазолов.// Там же. с. 92

24. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А..Каримова М.Т.,Осимов Д.М. Синтез

2-меркапто(алкилтио)-6R-I0R-9-okco-IQH~I,3,4-тиадиазоло i 3'2 -1,2зпиримидино [6,5-е31,3-тиазинов.// Там же. с.93

25. Куканиев U.A., Шукуров С.Ш., Реакция цканухсусного эфира с'

4-8MHHO-3-MepKartTO-5R-I,2,4 -триазолами.// ХГС, 1994, К I. с. 137-138

26. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А..Вобогарибов Б.Сабиров С.С. Взаи-

модействие ,7-метил-5-оксо-2-тиоцяанатс-5Н-1,3,4-тиадиазоло [3,2-а1шфимидина с тиосемикарбазидом.// ХГС, 1994, N I, с. I38-139

27. Шукуров С.Ш., Куканиев H.A., Осимов Д.М..Артыкова Д.А. Новый

вариант синтеза 2Н-тио-6-фенилиг.шдазо[2,1-вЗ 1,3,4-тиадиа-30Л0В.// ХГС 1994, N 3, С. 421-422

,28. Шукуров С.Ш.,Артыкова Д.А.,Захаров К.С.,Куканиев М.А..Осимов Д.м. Синтез и*превращения деткокарбазатов, содержащих фрагмент 7-метил-5-оксо-2,5H-I,3,4-тиадиазоло[3,2-аJпиримидин-2 ила. // ХГС 1994, N 4. с. 560-562

29. Шукуров С.Ш..Куканиев М.А.,Насыров М.И..Захаров К.С.,Караха~

нов Р.А..Некоторые превращения 7-метил-2-хлорметкл-5Н-1,3,4 ' -тиадиазоло(3,2-аЗшфимидин-5-она.//Изв.- АН. Сер. хим., 1994, К 5. с. 908-910

30. Шукутов С.Ш., Артыкова Д.А..Куканиев М.А.,Захаров К.С. .Насы-

ров K.M..Осимов Д.М. Реакция 2-амино-7-метил-5-оксо-5Н-1,3, 4-тиадиазолоЕ3.2-а ]пиримидина с сероуглеродом и алкшшро-вание ее продуктов.// Изв. АН. Сер. хим., 1994, N 8, с. I479-I48I

31. Шукуров C.Iii., Куканиев U.A., Вобогарибов Б.М., Сабиров С.С.

Синтез производных 1.3,4-тиадиазода и его конденсированных аналогоэ на основе нитшлов, содержащих функциональцыв группы.// Матешалк научной конфетэеншш "Теоретические и прикладные проблемы химик". Тез. докл. Душанбе. 1995. с.36

32. Шукуров С.Ш.,'Куканиев М.А., Насыров М.й. Синтез производных

новой гетероциклической системы 9~сксо-1,3,4-тиадиазоло(3,2 -а)шримдано(3,2-еЗгофимйдина.//Там же. с. 37

33. Куканиев М.А., Шукуров С,Ш., Нуров У. Синтез и химические

превсащения 2-0ром-6-нитро-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиа-золо13,2-а]пиршидина.// Там же. с. 38

34. Шукуров C.ffl., Куканиев М.А., Бобогарибов Б.М., Сабиров С.С.

Синтез 2-амино-5-арил-1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных анэлогов с использованием ассмэтических нитрилов.// Изв. АН, Сер. хим. -19S5.-N.10 -С*.2035-2036.

35. Шукутюв С.Ш., Куканиев H.A., Насыров М.И. Синтез гооизвод-

кых'новой гетероциклической система Э-оксо-1,3,4-тиадиазоло -[3,2-а1гогр1д013,2-е3гагсимадина.//йзв АН. Сар.хил. -1995.-N. 10. -С.2037-2С38.

36. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Насыров М.И. Взаимодействие хло-

рида фенилдиазония с 1,3,4-тиадиазолоС3.2-а]пиримидинами, содержащими активную метиленовую тоуппу.// 19-ая Всешсийс-кая конфеоенция по химии и технологии органических соединений серы. Тез. Докл. -Казань. -1995. -T.I.-C. 119.

37. Шукуров C.S., Мухакедханов М.С., Куканиев М.А., Алибоева А.

Полутиоацвтали тиогликолевой кислоты- перспективный реагент в синтезе конденсированных гадзотиазолов. Однореактошый синтез 2-амино-меркапто-5-мбтил-5-ощл-5-гадро-тиазолоС^,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.// Там кв. с.120.

33. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Нуров У. Синтез новой гетероциклической системы э-оксо-1,3,4-тиадиазоло13,2-а3пиридино (3, 2-еЗпиримидиш. // Там же. с. 121.

39. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Бобогарибов Б.М., Сабиров С.С.

Нитрильшй синтез производных 1,3,4-тиадиазола и его конденсированных аналогов, // Там ib. c.i24

40. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А.,Артыкова Д.А., Сангов М.И. Реакция 6-7Лор-2-а^лю-7-мот;1л-5-оксо-2,5Н-1,Зс4-тазд51<-]зсло[3,2-аЗш1-пирядгяа. //Материата нзучноа конфвмнщгй, посвявзнноЯ 50-летаю Института жжпш им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан. Тез. Довл. -Душанбе. -1996. с. 47.

41. Куканиев М.А..Шукуров С.Ш., Сангов M.U1. Синтез 2-й-тио-б-хлор-7-мэтил-5-оксо-2,5H-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а Зпишмадкнов. //Там же. с.48.

42. Куканиев W.A.,Шукуров С.Ш., Холов X. Синтезы на основе 2-бром 6-фенкл имидазоС2,1-Ъ11,3,4-таадаазола.// Там же. с. 49.

43. Куканиев М.А.,Шукуров С.Ш., Холов X. Синтезы на основе 1,3,4-тиадиазоло13,2-а]пиримиданов. //Там же. с.50.

44. Куканиев М.А.,Шукуров С.Ш., Холов X Синтезы на основе 2-

этоксикарбокилметил-7-метил-5-оксо~5Н-1,3,4-тиадиазоло(3, 2-з1ггиримидинов. //Там же. с.51.

45. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Синтез 2-арил-1,3,4-тиадиазолов

и их конденсированных аналогов на основе арилальдоксимов.// Там же. о. 98;

46. Шукуров С.Ш., Куканиэв М.А., Сайтов М.Ш. Реакция присоединения дитиокарбаматов 2-ащшо~1,3,4-тиадаазолов к-Ы-бензилма-леинимиду.//Там же. с. 99.

47. Шукуров С.Ш., Куканиэв М.А., Сайтов М.Ш., Холов X. Биологическая активность тиадаазолошримидинов.//Там же. с. 100.

48. Шукуров С.Ш..Куканиев М.А.,Алибаева A.M..Однореакторный син-

тез 2-амкно-5й-5-гидоотиазоло[4,3-в] 1,3,4-тиадиазолов.// Изв. АН. Сер. хим., 1996, N 3, с.763-764.

4'Г. В'укуров С.Ш.,Куканиэв Ы.А..Алибаева A.M. .Бобогарибов Б.Ы. Новая реакция тионгидразидов с полутиоацеталями тиогликолэ-вой кислоты. Однореакторный синтез 2-И-тио-5й-5-гидротиазо-ло[4,3-в1 1,3,4-тиадиазолов.//ХГС, 1996, , с.

50. Куканиев М.А..Шукуров С.Ш.,Насыров М.И. Синтез и пшичесие шйвращения 2ЙЗ-тио-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадаазоло[3,2-а1шфимидшюв.//ХГС» 1996, N 5, с.

51. Куканиев М.А. Синтез" йоликонденсирование производите 1,3,

4-тиадиазола.// Докл. АН Р Тадж., 19Э6, К. 2,3, с.

52 Автор.свид. СССР, N 1648068. опубл. 8.01.1991г. (ДСП)'.2-Бром-7-метил~1,3,4-тиадиазоло (3,2-а Зтфкмидан-5-он, проявляющий ингибирущее действие на рост грибов, порожаюдих хлопчатник. /Шукуров С.Ш.Насыров И.М. . Куканиев М.Д. Скотнкко-ва Л.П., Артыкова Д.А., Гальперина М.И., Хайдаров К.Х.

53. АВТор.свид. СССР. Н 1690360. опубл. 8.07.1991г. (ДСП).

(7-кетил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло СЗ ,2-а 1шримидин2-ил )-Т-диэтилашноэтилсульфид гадробромид, обладазадай антанар-котическкм действием./Шукуров С.Ш. ,Гулин А.В.,Куканиев U.A. Насыров И.М.,Хайдаров К.Х..Истатов Х.И..