Синтез, структура и химические превращения 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-b]-1,3,4-тиадиазола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Рахмонов Рахмон Охонович

СИНТЕЗ, СТРУКТУРА И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ 2,5-ДИБРОМ-6 ФЕНИЛИМИДА30[2,1-Ь]-1,3,4-ТИАДИА30ЛА

(02.00.03-органическая химия)

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

□03065421

Душанбе-2007 г.

003065421

Работа выполнена в лаборатории "Химия гетероциклических соединений" Института химии им В.И Никитина Академии наук Республики Таджикистан

Научный руководитель: - член-корр АН РТ, доктор химических

наук, профессор

Куканиев Мухамадчо Ахмадович Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор

Бандаев Сироджиддин Гадоевич

Ведущая организация*

доктор химических наук, профессор Тошбоев Гуломджон Аскарович Таджикский Аграрный университет кафедра общей химии

Защита диссертации состоится « 10 » октября 2007 г в 12°° часов на заседании диссертационного совета Д 047.003.01 при Институте химии им. В И. Никитина Академии наук Республики Таджикистан по адресу 734063 г Душанбе-63, ул Айни 299/2. Е-та11^и1сЬега@1151 ги

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им В.И.Никитина АН Республики Таджикистан

Автореферат разослан « 7 » сентября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук Касымова Г.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из актуальных направлении современной органической химии является синтез новых малотоксичных и экологически безвредных аналогов природных веществ Синтетические аналоги природных веществ с низкой токсичностью представляют собой большой интерес для медицины и сельского хозяйства.

В настоящее время поиск новых биологически активных соединений основан на скрининге химических веществ по отношению к требуемым видам биологической активности. Особый интерес представляют биологически активные гетероциклические соединения, находящие применение в медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве и других областях. По данным 90 годов прошлого столетия из 1070 наиболее широко применяемых синтетических лекарственных препаратов 661(62%) относились к гетероциклам

К настоящему времени разработаны различные методы синтеза производных имидазо[2,1-Ъ]-1,3,4-тиадиазолов и широко исследованы свойства этих веществ. Однако, по синтезу и свойствам производных 2-К-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола информация ограничена Одной из важных характеристик при идентификации органических веществ и исследовании их структуры являются спектры ЯМР ,

В связи с этим представляется актуальной разработка методов синтеза 2-К-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, изученде их реакционной способности, а так же поиск областей возможного практического применения синтезированных соединений и исследование структуры полученных производных методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) Синтез новых реакционноспособных реагентов, дающих возможность переходить к высокоэффективным биологически активным веществам, расширение ассортимента полупродуктов тонкого органического синтеза, химических реактивов и веществ, обладающих ценным комплексом полезных свойств, предопределило целесообразность и необходимость систематического исследования производных имидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола.

Настоящая, работа являются частью плановых исследований лаборатории химии гетероциклических соединений по поиску биологически активных веществ института химии им В И Никитина АН РТ, проведенных по теме «Синтез, структура и химические превращения 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола».

Цель работы заключается в разработке методов синтеза 2-амино- и 2-сульфидных производных-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, изучении реакционной способности, установлении строения синтезированных соединений и изучении их физико-химических и биологических свойств

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

-разработка методов получения 2-бромо-, 2-амино-, 2-сульфидпроизводнных 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадазола;

-изучение реакции электрофильного замещения в 2-11-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазолах,

-исследование подвижности атома водорода в 5-ом положении 2-бром-6-феншшмидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола, влияние заместителя в 5-ом положении на реакционную способность атома брома во 2-ом положении исследуемого гетероцикла и установление методом рентгенострукгурного анализа структуры 2-бром-6-фенилщгадазо-[2,1 -Ь]-1 1,3,4- тиадиазола,

-исследование г методом ( ЯМР спектроскопии структуры производных 2-К-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, нахбждение характерных сигналов углеродов данного цикла в спектрах ^С-ЯМРв различных растворителях Научная новизна:

-разработан^ эффективные методы .синтеза новых 2-амино- и 2-К8-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, позволяющие получить' ряд амино- и сульфидных производных с высокими ¿'¿гкодамй,1

-впервые изучена методом рентгеноструктурного анализа структура 2-бром-б-фёнил имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола,

-впервые'!, Изучены" спектры |3С-ЯМР 2,5-дибром-6-фенилимиДазо[2,1-Ь]-1,3,4- тиадиазола и его 2-амино- и 2-сульфидпроизводных-5-бром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-

тиадиазолов Выполнены двухмерные спектры 'Н и 13С-ЯМР (НМВС) производных 2,5-дибром-6~фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола

-изучена реакция электрофильного замещения в 2гбром-6-фешшшвдазо[2Д-Ь]-1,3,4-тиадиазсше, на основе которой синтезированы неописанные ранее соединения этого ряда,

-впервые исследована реакция нуклеофильного замещения атома брома в 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазоле на меркапто- и амино- группы, показано влияние брома 5-го положения на протекание реакции;

-изучена реакция ацилирования аминопроизводных исследуемого гегероцикла.

Практическое значение работы.

Разработаны новые методы синтеза различных функциональных производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и однозначно'установлена структура всех полученных соединений с применением широкого спектра физико-химических методов

Полученные в результате работы продукты представляют интерес как потенциальные биологически активные соединения

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуйсдались на Международной конференции «Современная химическая наука и ее прикладные аспекты» посвященной 60-летию Института химии АН РТ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 4 тезиса докладов

Структура й объем диссертации; Диссертационная работа изложена на 119 Страницах компьютерного набора, состоит йз введения, литературного обзора,' посвященного методам синтеза и биологической активности имидазо[2,1-Ь]-1 ;3,4-тиадиазолов, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Содержит 29 рисунков, 5 таблиц, список литературы включающий 92 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

, > и

Во введении обоснован^ актуальность' Темы, цели и задачи исследования, раскрыто основное содержание диссертации

В первой главе приведен литературный обзор, посвященный синтезу, свойствам, спектральным характеристикам, биологической активности и превращениям имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола

Во второй главе приведено обсуждение полученных результатов

Синтез 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

С целью расширения возможностей синтеза и поиска новых биологически активных веществ, нами разработан синтез 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, исходя из 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазола и Р-бромацетофенона при нагревании в среде кипящего сухого бутанола в течение 7-8 часов

( X + ао^соод--вгЛЛмнхнвг

УЧ

Как видно из приведенной схемы реакции, при нагревании 2-амино-5-бром-1,3,4-тиадиазола с Р-бромацетофеноном образуется промежуточная соль гидробромида 2-имино-3-фенацил-5-бром-1,3,4-ти адиазола, которая выпадает в осадок Дальнейшее кипячение 2-имино-3-фенацил-5-бром-1,3,4-тиадиазолгидробромида в течение 6 часов в бутаноле при последующем охлаждении приводит к образованию 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола 2 с выходом 75% Полученный продукт хорошо кристаллизуется из диоксана, устойчив при кипении

Состав и структура 2-имино-3-фенацил-5-бром-1,3,4-тиадиазол-гидробромида были подтверждены элементным анализом, ПМР и ИК-спектроскопией

В ИК-спектре 2-имино-5-бром-1,3,4-тиадиазолгидробромида имеется полоса поглощения в области 1712 см"1, которая указывает

на наличие карбонильной группы В ИК-спектре 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола данная полоса польностью отсутствует

Состав и строение соединения 2 были подтверждены элементным анализом, а также 'Н- ЯМР, ВС - ЯМР, масс-спектроскопией и двухмерными (НМВС two dimensional) спектрами *Н и 13С - ЯМР

Установление структуры 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

Поскольку, 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол 2 обладает широким спектром биологической активности, представляло интерес изучение его физико-химических свойств, включая спектральные характеристики

С целью изучения строения и свойств соединения 2, необходимо было определить месторасположение углеродов в спектрах 13С - ЯМР

Интерес представляют атомы углеродов в кольце (2,5,6,7а) сигналы углеродов в положении 5 и 6 имеют высокую интенсивность и для их определения не требуется дополнительных экспериментов

В спектрах !Н - ЯМР имеются химические сдвиги в области 8=7 92 м д (в), в области 7 37-7 40 м д , 7 42 м д (триплет) и в области 5=7.27 мд, 729 мд, 732 мд (триплет) в СБСЬ Интегрирование этих сигналов приводит к соотношению 12 2 1.

В спектрах 13С-ЯМР этого соединения имеются химические сдвиги в области 8=109 8 мд, 125 1 мд, 128 0 мд, 128 8 мд, 133 1 мд, 145 5 мд, 1460м д вСОС13.

Для их отнесения нами проводился специальный эксперимент двухмерной *Н и ,3С ЯМР (2Т>, НМВС) спектроскопии в хлороформе при 600 мНг Спиновые системы и четвертичные атомы углерода определены с помощью НМВС-экспериментов

Впервые отнесены сигналы протонов в области сильного поля 7 92 м д в спектрах 'Н-ЯМР, а также уточнены сделанные ранее отнесения сигналов атомов углерода в спектрах 13С-ЯМР В двумерном гетероядерном спектре, сигналам углеродного атома С-2 (133.1 м д), С-5 (109 8 м д) соответствуют взаимодействующие сигналы при 8.00 м.д, 'I Двухмерный спектр показывает, что относительно протона в области 8 00 и углерод 109.8 имеются спин-спиновые взаимодействия между протоном в области 5=7 29 м.д1 для о-С" 11' 'относительно протона в области 8 00 мд. и углерода в области 8=145 5 м д 2]

Относительно протона в области 5=7 78 м д имеются спин-спиновьГе взаимодействия ¿ углеродом в области 125 1 мд 'I, с углеродом 'вюблаСти 133 1 м д г1(рис2)

Таким образом интерпретация углеродных сигналов показала, что химические сдвиги1 в протонном резонансе 2-бром-6-фенилимидозо[2.1 -Ь]-1,3,4-тиадазбла ^ в СДС13 600 мНг принадлежат: 5 =7 99 м д. к протону С5-Н, 7 78 м д. к протону мета-положения, 5 =7 40 м д. к протону Пара-положения

Химические сдвиги в спектре 13С- ЯМР 2-бром-6-фёнилимидозо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола и в СДС13 при 600 мНг (продолжительность 1 час) принадлежат 109.8 м д С-5, 128 0 м д к С-р 128.8 мд. (С-т) 1 мд к С-о, 133.1 мд (С-1), 145.5 мд (С-6), 133 1 м.д (С-2) и 146.0 м д к С-7а

Данные физико-химического анализа не противоречат предложенной структуре. При анализе масс-спектра соединения 2-бром-6-фенилимидазо-[2.1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, кроме основной массы были обнаружены в незначительном количестве М+ 280 8 т/г=(100%), т/г=278.8 (93.79%), т/г=279 8 (9 77%), т/г=281 8 (10.18%), и т/г=282.8 (3 16%)

В дополнении, для установления структуры 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола мы проводили

рентгенострукгурный анализ соединения, который показал, что бензольное и гетероциклическое кольца своими торсионными углами С(2)-С(1)-С(9)-С(14) отклонены друг от друга на -12 8° и продуктом реакции является одно соединение-2-бром-6-фенилимиДазо[2,1-Ь][1,3,4]-тиадиазол Длина связей, валентные и торсионные углы в молекуле 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь][1,3,4]'-

тиадиазола. за некоторым исключением, близки и имеют обьгчные значения (рис. 1).

Хотя различия углов в молекуле 2- бр ом-6-ф ен и ли ми да з о [2,1 -ЬЦ1,3,4]-тиадиазола сравнительно невелики, они превосходят Погрешности измерений и, по-видимому, отражают те пути, которые молекула стремится уменьшить возникающие в них отгалкивающие взаимодействия валентно не связанных атомов.

Рис. 1. Расположение молекулы 2-бром-6-фенилимнда:и>|2,]-1>]-1,3,4-тиадиазола в пространстве.

Автор выражает глубокую благодарность профессору Университета Майпца (Германия) г-ну Майеру Г, за оказание помощи при выполнении спектральных исследований.

Рис.2. Двухмерный спектр Н и |3С- ЯМР 2-бром-б-фенилимидаю[2| 1-Ь|- 1,3,4-тнациаздла.

Синтез2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

Реакция бромирования 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола нами осуществлялось молекулярным бромом Из литературы известно, что протон в пятом положении 2-бром-5Н-6-феншшмидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола является активным и легко вступает в реакцию электрофильного замещения.

Таким образом при бромировании 2-бром-6-фенилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с молекулярным бромом в среде ледяной уксусной кислоты и при комнатной температуре был получен с 78% выходом 2,5-дибром-6-фенилимедазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол 3

Вг

i^N^V/^X Br2/CH3COOH

2 3

Структура полученного соединения 3 установлена на основании данных элементного анализа, 'Н и 13С- ЯМР, масс-спектров

По сравнению с исходным продуктом, в 'Н- ЯМР- спектре 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола наблюдается исчезновение сигнала протона С-5 в области 5 = 7.92 м д. В 13С-ЯМР-спектре соединения 3 отмечается отсутствие сигнала протона С-5 в области 93 4 м д , по сравнению с исходным продуктом При этом образуется интенсивная водородосодержащая полоса поглощения в области 5 (,3С) = 109 8 м д и исчезает сигнал в области 5 (13С) - 93 4 м д

Анализ масс-спектров соединения 3 показал, что кроме основной массы, были обнаружены в незначительном количестве также вторичные массы, М+ 356 7 m/z (100 00%), (0 03%), m/z=356 7(49 11%), 357 7(5 87%), 359 7(11 28%), 360 7(48 94%), 361 7(5 72%), 362 7(1 79%), 363 8(0 13%), 364 9 (0 07%) и 2М+ m/z =718 4(0 03%).

Синтез и свойства 2RS-5- бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь1~ 1,3,4-тиадиазола.

С целью разработки новых методов синтеза 2-арил-(гетерил)-тио-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1 Д4-гиадиазолов на первой стадии синтезировали 2-арил-(гетерил)-тио-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-

1,3,4-тиадиазолы, исходя из 2-бромо-6-фенилимидазо[2,Г-Ь]-1,3,4-тиадиазола, арил- и гетерилтиола по следующей схеме

/^Л А|7Не1—ЭН+ЫаОН /^М'А^^Л Вг—(( | УЧ /)---~Аг/Не1-5—</ />

2 2а-Ь

Аг = СбН5, Не1 = 2-меркапто-1, 3, 4-тиадиазол

При взаимодействии 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с тиолятами натрия нами были получены ароматические и гетероциклические производные 2-К8-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ъ]-1,3,4-тиадиазолов

3 4-7

К=С2Н5, СбН5, Не!. =2-меркапто-1, 3, 4-тиадиазол, 5- этилацетоимидо-1,3,4-тиадиазол

При бромировании соединения 2-арил(гетерил)-тио-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов в среде ледяной уксусной кислоты образуются 2-арил-(гетерил)-тио-5-бром-6-фенилимидазо [2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазолы с выходом 80%

Вг

Вг^СНзСООН

Б'

4-6

Аг=С6Н5, Не!.=2-меркапто-1, 3,4-тиадиазол, 5-этилацетоимидо-1,3,4-тиадиазол.

Химические сдвиги 2-фенилтио-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола на протонном резонансе в СОС13 располагаются в области от 8 = 7 29 м д. до 7 97 м д. В данном эксперименте невозможно отличить протоны СбН5 6-го положения

бицикла от протонов фенильной группы фенилм'еркаптана Эксперимент проведили при 300 MHz и длительностью 1 ч !

В спектре 13С-ЯМР 2-тиофенил-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола в CDCI3 частотой 300 MHz и продолжительности облучения 1ч были обнаружены характерные полосы поглощения 8=163 0 м д для С-2, 92 4 м д для С-5, 142 1 м д для С-6, 144 6 м д для С-7а, 132 8 м д для C-i, 126 8 м д Для С-о, 128 5 мд для С-ш, 127 9 мд для С-р, а для фенильной 'группы фенил меркаптана были обнаружены полосы поглощения в области б= 128 3 м д для C-i, 134 7 м д. для С-о, 130 2 м д для С-т, 130 9 м д для С-р

Реакция 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола с 2,5-дибром-6-фенилимдазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолом была проведена в водно-диоксановой смеси в присутствии эквимольного количества едкого натрия (1 1 1) Реакция протекает по схеме-

NN

Br jl \\ + NaOH • \ }Вг

HS S SH N-N —

Синтезированные сульфиды с такими функциональными группами, как фенилмеркапто- и меркапто-1,3,4-тиадиазолы обладают большими биологическими и синтетическими возможностями, которые рассматриваются отдельно

Реакция соединения 3 с натриевой солью _, тиолята алифатического соединения была проведена в водно-дио^ановой среде при комнатной температуре Однако при этих условиях выход целевого продукта незначительный, а; основным является продукт с молекулярной массой 324 2 С помощью 'Н и |3С-ЯМР-спектров установлена структура данного соединения

Вг

t-rX-? \

С2Н5"° S' N

Более удобным методов синтеза 2-этилтио-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ъ]-1,3,4-тиадиазола 7 является непосредственное взаимодействие 2-этилтио-5-амино-1,3,4-тиадиазола с Р-бромацегофеноном в среде бутанола при нагревании в течение 8 ч При этом образуется 2-этилтио-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол с выходом 62% При бромировании этого соединения в среде ледяной уксусной кислоты образуется 2-этилтио-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол с выходом 74 % Реакция протекает по следующей схеме

Ы-Ы ° С4Н9ОН /Г\

// \\ +вгсн2с.свн5——7 у/ ту-/ >—►

7

'Н-ЯМР (СБС13): 5=7 96 м д (о-Н(ш)), 7.46 м.д (ш-р(т)), 7 30 м д (р-Нт), 5=1 50 м.д <4, ЗН, СНЗ), 2.51 м.д 2Н, СН2)

13С-ЯМР (СБСЬ). 5=165 1 м д (С-2), 92 4 м д. (С-5), 140 0 м.д (С-6), 140 1 м д. (С-7а), 14.2 м.д (СН3); 28 1 м д (СН3)

Реакция окисления соединения 7 представляет интерес, с одной стороны, с точки зрения его химических свойств, с другой стороны его биологической активности, поскольку известно, что продукт окисления, 2-этилсульфонил-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ъ]-1,3,4-тиадиазол обладает широким спектром биологической активности

Реакцию окисления соединения 7 проводили в среде дихлорметана с 3-хлорооксибензойной кислотой при комнатной температуре С помощью и 13С-ЯМР и масс-спектроскопии к(?нтролировали ход реакции и установили, что она протекает в две стадии по следующей схеме

С1

О

Вг

14-

'/ ГЧ-сл.

-- СрИр-Б—I /6 5

8

В 'Н-ЯМР

-спектре сигналы протонов были обнаружены в области 5 =1 50 м д (% ЗН, СН3) и 8 =3.51 м.д (я, 2Н, СН2). При 13С-ЯМР-спектроскопии сигналы обнаружены в области 5 =50 30 м д (СН2) и 8 =7 10 м.д (СН3) С целью получения 8-(5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-М, >1-диэтилдитиокарбамата мы проводили реакцию 2,5-дабром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с К,К-диэтилдитиокарбаматом в среде диоксана Реакция протекает по схеме

N N—

3 9

В 'Н-ЯМР

-спектре сигналы протонов были обнаружены в области 5 =1 25 м д 0,6Н,СН3) и 3 45 м д (ц, 4Н,СН2)

Реакция 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с различными аминами.

С целью получения 2-ЮчШ-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь] 1,3,4-тиадиазола мы проводили реакцию 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с соответствующими аминами в спирте. Реакция протекает по схеме1

.Вт Вг

<ХУО

3 10-11

И = -СНз, -С4Н9

Результаты исследования показывают, что при данных условиях в реакцию нуклеофильного замещения вступает только

атом брома, находящийся во втором положении, а бром 5-го положения в реакцию не вступает Во-вторых, бром 5-го положения активизирует бром второго положения в реакциях нуклеофильного замещения на различные амины по сравнению с реакцией замещения атома брома в 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазоле, что согласуется с литературными данными

При 1 Н-ЯМР-спектроскопии 10 в ДМСО-с1б, был обнаружен сигнал протона МН в области 8=2 49 м д, а сигналы протонов метальной группы обнаружены в области 8=2.89 мд В спектре ,3С-ЯМР сигналы были обнаружены при 8=162 8 м д (С-2), 91 9 мд. (С-5), 138 3 мд (С-6), 139 8 мд (С-7а), 133 4 мд (С-1), 125 7 м д. (С-о), 128.6 м д. (С-ш), 127 2 м д (С-р), 8 = 30 5 м д (СН3)

! При анализе масс-спектра соединения 2-метиламино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола были обнаружены М+ 307,8,> т!тг (93 93%), 308.8 (12,29%), 309 8 (100+М+), 310 8 (13 08%) и 311 8(3,37%)

Реакция ацилирования 2К-1ЧН-5-бром-6-фенилимидазо [2,1-Ь]~1,3,4-тиадиазола.

Реакция ацилирования соединения 10 проводилась в уксусном ангидриде при температуре кипения растворителя в течение 1 часа.

После охлаждения реакционной смеси 2-К11-ацилпроизводных-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол выпадает в осадок в виде кристаллов Реакция ацилирования протекает по схеме

Вг

Вг

О

10

12

Состав и структура соединения 12 подтверждены 'Н- 13С-ЯМР-, масс-спектроскопией и элементным анализом

Синтез 2-гидразино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола. / ,

С целью разработки удобного метода синтеза 2-гидразино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола нами проводилась серия экспериментов с изменением среды реакции, концентрации исходных веществ и температуры

В качестве среды нами были использованы диоксан, этанол, изопропанол, изопропанол-ДМФА и водно-диоксановая смесь Более приемлемой оказалась ДМФА-спиртовая смесь, так как в этом случае хорошо растворяются исходные вещества и повышается чистота продуктов

Исследования показали, что наиболее оптимальные условия проведения реакции соединения 3 с гидразином' среда ДМФА-этанол при соотношении 1 1,5 при комнатной температуре в течение 1 часа по схеме

В результате с выходом 68% был синтезирован 2-гидразино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]~1,3,4-тиадиазол 13 Данные физико-химического анализа не противоречат предложенной структуре

Так в спектре 'Н-ЯМР были обнаружены сигналы для фенильной и гидразинной групп в области 8( СБСЬ )=РЬ=7.90 м д (о-Н(П1)), 7 41 м д (т-р(ш)), 7 26 (р-Н(т)), 5( СБСЬ )=Н2ЬШН=9 43 м д (1Н, ИН), 5 30 м д (2Н, ЫН2)

Синтез 2-диметиламино-5-бром-6-фенилимидцзо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола. * о

Реакции вторичных аминов с соединением 3 - были осуществлены в спиртовом растворе при температуре 70-80 °С в течение 2 5-3 ч При этом соединение 3 полностью вступает в реакцию Целевой продукт экстрагировался СНС13, и перекристаллизовывался из соответствующего растворителя Выход 78-80%

Таким образом, при кипячении в изо-пропаноле соединения 3 с диме-тиламином с хорошим выходом было получено соединением по схеме , ,

Результаты исследования показывают, что при данных условиях в реакцию замещения вступает только атом брома, находящийся во втором положении, а бром 5-го положения не замещается в данных условиях, независимо от продолжительности раекции. Выявлено?1,что реакция нуклеофильного замещения атома брома 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиаДиазола на амины протекает легче со вторичными аминами, по сравнению с первичными, что согласуется с литературными данными

Данные физико-химического анализа не противоречат предложенной структуре Так в спектре 'Н-ЯМР были обнаружены сигналы для фенильной и метальной групп в области-8(СОС13)=РЬ=7 97 м.д (о-Н(га)); 7 39 м.д (ш-Р(П1)), 7 27 м д (р-Н(т)), 3.09 м.д (в, 6Н, СН3) При 13С-ЯМР-спектроскопии четкие сигналы были обнаружены в СОС13. 8=164 2 м.д (С-2); 91 9 м д (С-5), 139 4 м.д (С-6), 140.4 м д. (С-7а), 133 6 м д. (1-С), 126 3 м д (о-С), 128 3 м.д (ш-С), 127.2 мд (р-С); 40.0 м д (СН3)

Синтез 2-гетериламино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

Реакция вторичных гетероциклических аминов с соединением 3 гладко протекает в среде изопропанола при нагревании в течение 2-2.5 часов В этих условиях при взаимодействии исходного продукта с гетероциклическими аминами при соотношении 12с выходом 65% образуются 2-гетериламино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазолы по схеме:

Вг

Вг

н3с

3

14

3 16

Данные физико-химического анализа ,,. подтверждает предложенную структуру При анализе масс-спектров соединений 2-морфолино- и 2-пиперидино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, кроме основной массы, были обнаружены в незначительном количестве также вторичные массы для 2-морфолино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола М+ 365 8 т/е (100+М+) и двойная М+ т/е 729 4 (0.03%) Для пиперидино-5-бромо-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола обнаружена только основная масса М+ 362 9 т/е (100+М+), а также другие массы изомеров 362 9 (16 21%), 363.9 (98.82%), 364.9 (16 14%) и 365 8 (4.87%).

В спектре 'Н-ЯМР 2-морфолино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола сигналы протонов морфолиновой группы в СОС13 были обнаружены при 5 = 3 46 м д (ААЧЩЧСНг ) и 5 = 3 80 м д (ВВ\4Н,ОСНг), а для фенильной группы были обнаружены б = РЬ = 7 96 м д. (о-Н(т)), 7 40 м д (т-р(т)) и 7 28 м д. (р-Н(т)) Для подтверждения структуры соединения 2-морфолино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола были сняти двухмерные 'Н и 53С-ЯМР-спектры Относительно протонов N(CH2)2 и углеродов было найдено для углеродов ]Ч(СНг)2 13- 48 3 м д, для углеродов 0(СН2)223 - 65 8 м д, для углеродов С2 бьшо найдено 41= 164.6 м д.. Относительно протонов 0(СНг)г и углеродов было найдено '1=65 8 м д для углеродов 0(СНг)2, 23= 48 3 м д для углеродов Н(СН2)2

В 13С-ЯМР -спектрах 2-морфолино-5 -бром-6-фенилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола четкие сигналы обнаружены в СРС13 в области 5= 164.6 м.д (С-2), 92.3 мд (С-5); 139.9 м д. (С-6); 139 9

мд. (С-7а), 133 4 м.д (C-i),126 3 мд (С-о), 128.4 м.д (С-т), 127 3 м.д (С-р), для морфолиновой группы 5= 48 3 м д (NCH2), 65 8 м д (0(СН2)2)

Строение соединения 2-пиперидино-5-бром-6-фенилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола нами было доказано методами ЯМР-спектроскопии на ядрах 'Н и 13С и масс-спектроскопией

13С-ЯМР-спектр в CDCI3 показывает, что сигналы протонов фенильной и пиперидинной группы располагаются в области 4-х квартетных атомов углерода цикла, при этом по сравнению с исходным продуктом 3, квартетные атомы углерода в положении

для исходного 5 = 132.4 м д (С-2), 93 4 м.д (С-5); 142 6 м д (С-6), 144 4 м д (С-7а), 133 6 м д (C-i), 126 8 м д (С-о), 128 6 м д (С-т), 128 2м д (С-р),

для целевого продукта 5= 164.5 м.д (С-2), 92 0 м д (С-5), 1395 мд (С-6), 140.2 м.д (С-7а); 135 6 мд (C-i); 126 3 мд (С-о), 128.3 мд (С-т), 127 1 мд (С-р), для пиперидинной группы 5= 49 5 м д (NCH2), 24 9 м.д (ß-CH2 ), 23.8 м д (у-СН2).

В 'Н-ЯМР-спектрах сигналы протонов фенильной и пиперидинной группы в CDCI3, были обнаружены в области 8= Ph=7 97 мд (о-Н(ш)), 7,39 м д (т-р (т) ), 7 27 мд (р-Н(ш)), 8= пиперидин = 1 67 м д (s, 6Н, СН2), 3 45 м.д (s, 4Н, NCH2)

ВЫВОДЫ.

. 14''

< 1. Разработаны ¡методы, синтеза . 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола > и1 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1 -b]-1,3,4-тиадиазола, ключевых продуктов в синтезе производных имидазо[2,1 -b]-1,3,4-тиадиазолов

2. Исследована реакция нуклеофильного замещения атома брома, находящегося во 2-ом -положении 2,5-дибром-6-фенилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола Показано, что атом брома во 2-ом положении^ Данного цикла легко замещается нуклеофильными

' агенТамй;<:!а>' бром,., находящийся в 5-ом положении цикла практически не затрагивается

3. Впервые показана возможность получения 2-аминопроизводных 5-бром-6^фенилимидазо[2,,1 -b]-1,3,4-тиадиазолов реакцией нуклеофильного -замещения атома брома положения 2 в 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазоле, изучены реакции

ацилирования 2-ЖП1-производных имидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазолов и выявлено, что ацилирование прЬтекает по аминогруппе

4. С помощью рентгеноструктурного анализа, 'Н-13С-ЯМР-спектроскопии и двухмерных спектров 'Н - и 13С - ЯМР в режиме НМВС (2Э), установлены структуры 2-бром- и 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол'а и их меркапто-и аминопроизводных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол'а.

5. Исследована реакция бромирования 2-бром-б-фенилймидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и сульфидных производных имидазо-[2,1-Ь]1,3,4-тиадиазола и выявлено, что бромирование преходит по атому углерода, находящемуся в 5-ом положении цикла, а образование илида серы по сульфидному фрагменту, находящемуся во 2-ом положении цикла, замещение протона 4-го положения фенильной группы, находящейся в 6-ом положении цикла не наблюдается

!

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих

работах:

1 Куканиев М А., Рахмонов Р О, Курбонова Н А, Али Фриджони Хамис Взаимодействие хлорида фенилдиазония с производными 1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина, содержащими активную метиленовую группу// Докл АН РТ -2002-ТХЬУ -№1-2 -С 36-40

2 Куканиев М А , Курбонова Н А , Рахмонов Р О Синтез и свойства 2К-тио-7-метил-6-этил-5окси-5Н-1,3,4-тиадиазол-[3,2-а]пиримидинов// Докл АН РТ -2002 -ТХЬУ -№1-2 -С 41-43

3. Рахмонов Р О. Синтез 2-(5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-этилацетоимидо-1,3,4-тиадиазол-2,5-сульфида // Материалы конфренции молдых ученых «Чавонон ва чахони андеша» «Ирфон» Душанбе 2005 -С 243 4 Рахмонов Р О, Сафаров С Ш Спектральная характеристика 13С -ЯМР 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол //Материалы Международной конференции «Современная химическая наука и ее прикладные аспекты» Душанбе -2006 -С 68-69

5. Сафаров С Ш, Рахмонов Р. О Синтез 2,6-дибром-5-метил-7Н-7-оксо-1,3,4-тиадиазоло[3,2-а]пиримидина // Материалы Международной конференции «Современная химическая наука и ее прикладные аспекты» Душанбе -2006 -С 69-70

6. Куканиев М. А., Рахманов Р, Сафаров С , Ходжибаев Ю , Осимов Д М. Синтез и химические превращения 2-бром -6-фенилимидазо[2,1 -b]-1,3,4-тиадиазола // Химия гетероцик соединений -2007 -№ 4. -С. 605-608.

7 Рахмонов Р.О, Мамадшоева С. С, Сулаймонова В А Синтез 2-бутиламин-5~бром-6-феншшмидазо[2,1 -b]-1,3,4-тиадиазола // Материалы конфренции молдых ученных "Чавонон ва илми муосир» «Дониш» Душанбе -2007 -С 48-50

8 Рахмонов P.O., Сафаров С Ш, Муродов Д С., Куканиев М.А. Структура 2-бром-6- фенилимидазо- [2,1-Ь][1,3,4]-тиадиазола // Докл.АН РТ -2007.-№3 (в печати).

Подписано в печать 27 08 2007 г Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16 Тираж 100 экз

Отпечатано в типографии Министерство образования РТ г Душанбе, 1 -й проезд, ул Лахути 6

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Синтез имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и его производных.

1.2. Химические свойства производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов и их аналогов.

1.3. Реакция электрофильного замещения 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]

1,3,4-тиадиазола.

1.4. Реакция нуклеофильного замещения имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и его производных с различными аминами.

1.5. Реакция нуклеофильного замещения имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов с различными меркаптанами.

1.6. Синтез и свойства 2-ЫН2-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

1.7. Спектральные характеристики имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов. а) Спектры инфракрасного поглощения. б) Спектры 'Н-ядерного магнитного резонанса. в) Масс-спектры конденсированных производных 1,3,4-тиадиазолов. г) Спектры 13С- ядерно-магнитного резонанса.

1.8. Биологическая активность производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола (2).

2.2. Установление структуры 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1Д4-тиадиазола.

2.3. Синтез 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола (3).

2.4. Синтез и свойства 2RS-5- бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов (4-9).

2.5. Реакция 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с различными аминами.

2.5.1.Реакция ацилирования 2К-ЫН-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2.6. Синтез 2-гидразино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2.7. Синтез 2-диметиламино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2.8. Синтез 2-гетериламино-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4тиадиазолов.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Актуальность проблемы. Одним из актуальных направлений современной органической химии является синтез новых малотоксичных и экологически безвредных аналогов природных веществ. Синтетические аналоги природных веществ с низкой токсичностью представляют собой большой интерес для медицины и сельского хозяйства.

В настоящее время поиск новых биологически активных соединений основан на скрининге огромных массивов химических веществ по отношению к требуемым видам биологической активности. Особый интерес представляют биологически активные гетероциклические соединения, находящие применение не только в медицине, но и в ветеринарии, сельском хозяйстве и других областях. По данным на начало 90 годов прошлого столетия из 1070 наиболее широко применяемых синтетических лекарственных препаратов 661(62%) относились к гетероциклам [70].

До настоящего времени разработаны различные методы синтеза производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов и широко исследованы свойства этих веществ. Однако, по синтезу и свойствам производных 2-R-5-бром-6-фенилимидазо[2,1 -b]-1,3,4-тиадиазола информация ограничена. Одной из важных характеристик при идентификации органических веществ и исследовании их структуры являются спектры ЯМР.

В связи с этим представляется актуальной разработка методов синтеза 2-11-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, изучение его реакционной способности, а также поиск областей возможного практического применения синтезированных соединений и исследование структуры полученных производных методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Синтез новых реакционноспособных реагентов, дающих возможность переходить к высокоэффективным биологически активным веществам, расширение ассортимента полупродуктов тонкого органического синтеза, химических реактивов и веществ, обладающих ценным комплексом полезных свойств, предопределило целесообразность и необходимость систематического исследования производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиа-зола.

Настоящая работа являются частью плановых исследований лаборатории химии гетероциклических соединений по поиску биологически активных веществ института химии им. В.И. Никитина АН РТ, проведенных на тему: «Синтез, структура и химические превращения 2,5-дибром-6-фенилимидазо [2,1 -b]-1,3,4-тиадиазола».

Цель работы заключается в разработке методов синтеза новых 2-амино и 2-сульфидных производных-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, изучении реакционной способности в различных химических превращениях и установлении строения синтезированных соединений, изучении физико-химических и биологических свойств.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: -разработка методов получения 2-бромо-, 2-амино-, 2-сульфидпроизводнных 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадизола;

-изучение реакции электрофильного замещения в 2-11-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолах;

-исследование подвижности атома водорода в 5-ом положении 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, влияния заместителя в 5-ом положении на реакционную способность атома брома во 2-ом положении исследуемого гетероцикла и установление методом рентгеноструктурного анализа структуры 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4- тиадиазола; -проведение исследования методом спектроскопии ЯМР структуры производных 2-11-5-бром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола, нахождение характерных полос поглощения всех углеродов (данного цикла)

13 в спектрах С-ЯМР в различных растворителях. Научная новизна:

-разработаны эффективные методы синтеза новых 2-амино- и 2-RS-5-6poM-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, позволяющие получить ряд амино- и сульфидных производных с высокими выходами;

-впервые изучена методом рентгеноструктурного анализа структура 2-бром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола;

13

-впервые изучены спектры С-ЯМР 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и его 2-амино- и 2-сульфидпроизводных-5-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4- тиадиазолов. Выполнены двухмерные спектры 'Н

1 Ч и С-ЯМР (НМВС) производных 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

-изучена реакция электрофильного замещения в 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазоле, на основе которой синтезированы неописанные ранее соединения этого ряда;

-впервые исследована реакция нуклеофильного замещения атома брома в 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазоле На меркапто- и аминогруппы, показано влияние брома 5-го положения на протекание реакции; -изучена реакция ацилирования аминопроизводных данного исследуемого гетероцикла.

Практическое значение работы.

Разработаны новые препаративные методы синтеза различных функциональных производных имидазо[2Д-Ь]-1,3,4-тиадиазола и однозначно установлена структура всех полученных соединений с применением широкого спектра физико-химических методов.

Полученные в результате работы продукты представляют интерес как перспективные потенциально биологически активные соединения.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы обсуждались на международной конференции, «Современная химическая наука и ее прикладные аспекты» в честь 60-летия Института химии АН РТ (Душанбе 25-27-октября, 2006г).

выводы.

1. Разработаны препаративные методы синтеза 2-бром-6-фенилимидазо[2,1 -b]-1,3,4-тиадиазола и 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола, ключевых продуктов в синтезе производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2 . Исследована реакция нуклеофильного замещения атома брома, находящегося во 2-ом положении 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола. Показано, что атом брома во 2-ом положении данного цикла легко замещается нуклеофильными агентами, а бром, находящийся в 5-ом положении цикла практически не затрагивается.

3 . Впервые показана возможность получения 2-аминопроизводных 5-бром-6-фенил имидазо[2,1 -b]-1,3,4-тиадиазолов реакцией нуклеофильного замещения атома брома положения 2 в 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазоле и изучены реакции ацилирования 2-1МН11-производных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов и выявлено, что ацилирование протекает по аминогруппе.

4 . С помощью рентгеноструктурного анализа и !Н - 13С-ЯМР-спектроскопии и двухмерных спектров ЯМР 'Н - и ЬС в режиме НМВС (2D), установлены структуры 2-бром- и 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и их меркапто- и аминопроизводных имидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиа-зола.

5 . Исследована реакция бромирования 2-бром-6-фенилимидазо[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и сульфидных производных имидазо[2,1-Ь] 1,3,4-тиадиазола и выявлено, что бромирование проходит по атому углерода, находящемуся в 5-ом положении цикла, а образование илида серы по сульфидному фрагменту, находящемуся во 2-ом положении цикла и замещение протона 4-го положения фенильной группы, находящейся в 6-ом положении цикла не наблюдается.

107

1. Organic compounds of sulphur, selenium and. tellurium. London.-1970.-Vol.l.p. 443-445.2 . Organic compounds of sulphur, selenium and tellurium. London.-1973.-Vol.2.-P. 717-757.

2. Гетероциклические соединения // Под ред. Эльдерфильда //-М; Мир.1965.-Т. 7.-е. 416-478.

3. Joshi К., Pathac V.H., Panwar P. /Organic pesticides. Part. XVIII; Synthesisand fungicidal activity of fluorine containing 2,5-disubstituted imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazole hudrobromides.// J. Indian Chem. Soc-1979.-V. 56.-P. 716-717.

4. Anni Amal S. /Synthesis of some fused heterocycloimidaqiinoline diones and their biological activity. // J. Indian Chem. Soc. // 1991.-V. 68.-№ 9. -P. 529-531.

5. Шукуров С. Ш., Куканиев М. А., Осимов Д. М., Ортыкова Д. А. /Новый вариант синтеза 211-тио-6-фснилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазолов.//ХГС. -1994. -№ 3. с. 421-422.

6. Andanappa K. Gadad, Malleshappa N. Noolvi and Rajshekhar V.

7. Karpoormath. / Synthesis and anti-tubercular activity of a series of 2-sulfonamido/trifluoromethyl-6-substituted imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazole derivatives.// Bioorg. Med. Chem. 2004. 12. 5651-5659.

8. Реакции и методы исследования органических соединений.// М. Госхимиздат.-1959.-Книга 8.-е. 446.

9. Mazzoni G., Onina F., Panic A. M., Puglici G., Marchetta G., Amico R. M., Caruso A., Blandino G. /Synthesis e valuation biological preliminare di imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazoli-2,6-diarylsostituti.// Farmaco. Ed. Sci. -1984. V. 39,-№ 7.- P. 585-589.

10. Rossi F., Lampa E. /Research on heterocyclic compounds XVIII ividazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazole derivatives.// Farmaco. Ed. Sci.-1985.-V. 40, №3.-P. 190-199.

11. Патент 146425. Великобритания ( 12. 10. 74 ). /Imidazothiazole and thiadiazole sulphonamides and their seas therapeutic agents.// Thempson В 1., Edward P., Peter D., Brian G.- РЖХим.-1977. 17.0160 П.

12. Vasharko A. V., Torgva S. I.,Karmusheva L. A., Abolin A. G./ Imidazo2,1b.-1,3,4-thiadiazoles a new class of liquidcristalline compounds.// Liquid.Cristall.-1990.-V.7.-№ 4.-P. 475-485.

13. Browse Patent Aplikations № 20050069492 03 / 31 / 05.// Imidazo2,l-b.-1,3,4-thiadiazole sulfonamides .

14. Ходжибаев Ю., Куканиев A. M., Шарипова Р.Ё. /Синтез 2-N-производных-5-нитро-6-метилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола.//

15. Вестник Педагогического Университета ( серия ест. наук ). Душанбе. 1998. №3. с. 133.

16. Шарипова Р. Ё. /Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро 6-метилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола.// Дисс. на соискание, уч. степени канд. хим. наук //. Душанбе. 2004. 100 стр.

17. Ходжибаев Ю,Куканиев А. М,Шукуров С.Ш,Шарипова Р. Ё. /Синтез 2-.Ч-производных-5-нитро-6-метилимидазо2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазола.// Вестник Педагогического Университета ( серия ест. наук ). Душанбе. 1998. №3. с. 134.

18. Сангов М.Ш./Синтез и превращения некоторых конденсированных производных 1,3,4-тиадиазола.// Дисс. на соискание учен, степен. канд. хим. наук.// Душанбе. 1997. 109 стр.

19. Куканиев М. А.,Сангов М. Ш, Шукуров С.Ш., Ходжибаев Ю. X, Хайдаров К. X. /Новый метод синтеза сульфидных производных 6-фенилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазолов. // Доклад АН РТ. 1997 Т. 40. № 1,2. с. 75-91.

20. Куканиев М. А.,Сангов М.Ш.Шукуров С.Ш,Ходжибаев Ю. X, Хайдаров К. X. /Синтез и химические превращение 2-бром-6-фенилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола.// Деп. в НПИ Центр Р. Таджикистан. 1997. Вып. 2. № 28 ( 1119 ). с. 8.

21. Ходжибаев Ю. X, Куканиев М. А, Дениз X, Шарипова Р. Ё. / Изучение реакции 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола с некоторыми тиоспиртами.// Докл. АН РТ.Душанбе. 2001. Т. XLIV. с. 19-24.

22. Ходжибаев Ю. X., Куканиев М. А., Шарипова Р. Ё. /Синтез на основе 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо2,1 -b.-1,3,4-тиадиазола.// Докл. АН РТ Душанбе. 1998. Т. 41. № 11-12. с. 29-33.

23. Ходжибаев Ю. X., Куканиев М. А., Шарипова Р. Ё. Синтез на основе 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола.// Докл. АН РТ Душанбе. 1998. Т. 41. № 11. 12. с. 34-39.

24. Сафаров С. Ш. /Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-метил-7-оксо-7Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а.-пиримидина.// Дисс. на соиск. канд. химич. наук. Душанбе 2006. 116 стр.

25. Sigfried Н. / Гетероциклические соединения и лекарственные препараты на их основе. // Заявка 2755615. ФРГ, Кл. С 07 Д 513 / 04. С 07 Д 285/ 12. Заявлен. 14. 12. 77. РЖ.Хим., -1980. -Ч. 2. 9. О 171 П.

26. Беллами Д./ Инфракрасные спектры сложных молекул.// М. ИЛ 963с. 384, 471.

27. Patent 4588723: preparation of imidazothiadiazoles of the formula (IX) ## STR9 ## 2-diethylaminomethyl-6-phenyl-imidazo2,1-b.-1,3,4-thiadiazole.

28. Xicun Wang, Mangang Wang, Zhengjun Quan, and Zheng Li A Neat and Rapid. /Synthesis of 2-Aryloxymethylene-6-Arylimidazo-2,l-b.-l,3,4-thiadiazole Under Microwave Irradiation.// Synthetic Communication, 35: 2881-2888, 2005 Copyright Taylor & Francis, Inc.

29. Andanappa K. Gadad, Chanabasappa S. Mahajanshetti, Sudarhan Nimbalkar,

30. Anandkumar Raichurkar. /Synthesis and antibacterial activity of some 5-guanylhydrazone/thiocyanato-6-arylimidazo2,1 -b.-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide derivatives.// Eur. Jornal Medical Chem. 35 (2000), P.853-857.

31. A. L. Krasovsry, A. M. Moiseev, Nenajdenko, and E. S. Balenkova./ Cyclocondensations of 2-amino-l,3,4-thiadiazoles with B-sulfoyl-vinil thi fluoromethildiols.// Chemistry of Heterocyclic compounds. V. 38. No. 2. 2002.

32. Химия гетероциклических соединений. -№ 8., -1987. -С. 1107.

33. Ming-wu Ding, Bo-Qiao Fu. Lin Cheng. / New Faciones via aza-Wittig Reaction. //Synthesis Journal of Synthetic Organic Chemistry-2004.P. 1069-1070 .

34. La) Dhar S. Yadav, Rith Kapoor. /Novel Chemoselective Annulation of Imidazole and 1,2,4-Thiadiazine Rings on Azoles Involving Acid Labile Methanesulfinyl Group.// Synthesis 2003, No. 7, Print: 20 05 2003. P. 1079-1082.

35. Ding M.W. /New facile synthesis of imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazol-5(6H-ones via aza-Wittig reaction. // Synthesis 2004, N7, pp. 1067-1071

36. Pylt, Waschk, Bayer H. / Uber bicyclische heterocyclen . // Liebigs Ann . Chem., 1963.-Bd. 663.-P. 113-119.

37. Sitte A., Paul H., Hilgetag G. / Umseltzung von 2,5-diaminossoweie 2-amino-l,3,4-tiadiazolen mita-halogenketonea. // Z. Chem. -1967. Bd. 7. -H. 9.-P. 341 -342.

38. Erlenmeyer H. Morol Ch. J. /Receiving of 2-amino-4R, 5R-thiazoIe // Helv. Chim. Acta, -1945. -Vol. 28. -P. 362-364.

39. Спрейг Д., Ленц A. / Сб. Гетероциклические соединения // М. И. J1. -Т. 5.-с. 454-482.

40. Bambas L. L. /Five-membered heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur or nitrogen, sulfur and oxygen. // N. York. London. Interescience publischer. - 1952. - P. 81 - 203.

41. Sondstrom S. Advances in heterocyclic chemistry. // Ed. by Katrizky A. R.,A. R., Boulton A. I. New-York and London Academie Presss, -1968. -V9.-P. 165-209.

42. Vashcharko A.V.,Torgva S.I., Karmisheva L.A. Abolin A.G./ Imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazoles a new class of liguid crystalline compounds //Liquid Cryst. -1990. V. 7.-№ 4. - P. 475-485.

43. World Health Organization, in anti-tuberculosis drug resistance surveillance,1997.

44. Погребной С. /Дисс. на соискание уч. степ. канд. хим. наук.//2006. с. 47.

45. Andreani, A.; Rambaldi, М; Locatelli, A.; Bossa, R.; Salvatore, G.; Galatulas. /Synthesis and cardiotonic activity of aryl- or pyridyl-substituted fused imidazoles. // I European Journal of Medicinal Chemistry (1994), 29(5), 339-42.

46. Gundurao K., Vinayak H., Imtiyaz Ahmed Khazi and Pramad Gadad. /

47. Synthesis and evaluation of antitubercular activity of imidazo2,l-b.-[l,3,4]-thiadiazole derivatives. // Depart, of Chem. Karnatak Univers., Dharwad, India 6. Januar 2006

48. James B. Jaquith, Gerald Villeneuve, Allain Boudreault, Stefen J. Marris, Jon Dirkin, John W. Gillard, Kimberly E. Hewitt, H. Nickolas Marsh. / Imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazol sulfonamides. // 03/31/05 # 20050069492, Ottava, ON, CA.

49. Sahin G., Palaska E., Ekizoglu M.,Ozalp M. / Sythesis and antimicrobial activity of some 1,3,4-oxadiazoles derivatives., II Farmaco 2002, V. 57, P. 539-542.

50. Ates O., Kocabalcanlia A., Cesura N., Otuk G. /Synthesis and antimicrobial activity of some 5-aryl-2-(N,N-disubsituted thiocarbamoilthio)acylamino.-1,3,4-oxadiazoles.// II Farmaco., 1998, V. 53, P. 541-546.

51. Джилберт Э. A. / Сульфирование органических соединений //M. Химия. 1969. с.414.

52. Пожарский А. Ф. /Гетероциклические соединения в биологии и медицине // Соровский образовательный журнал. 1996. № 6. с.51-57.

53. Ashour, Fawzia A. Fac. Pharm., Univ. Alexandria, Alexandria, Egypt. Alexandria. / Synthesis of some phenoxymethylbenzimidazole derivatives as potential antibacterial and antifungal agents Journal of Pharmaceutical Sciences (1991), 5(1), 16-20.

54. Arya, V. P.; Fernandes, F.; Sudarsanam, V. /Synthesis of nitroheterocycles. I. Synthesis of 2-substituted 5-nitrothiophene derivatives and their antimicrobial activity. //CIBA Res. Cent.,Bombay, India. Indian Journal of

55. Chemistry (1972), 10(6), 598-601.

56. Синтез органических препаратов. Сб. 2. ИЛ. С. 116-118