Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2, 1-b]-1,3,4-тиадиазола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Синтез имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола и его производных.

1.2. О некоторых свойствах имидазо-[2Д-Ь]-1,3,4-тиадиазоло и его производных.

1.3. Синтез и химические превращения производных 1,3,4-тиадиазоло-[3,2-а]-пиримидина.

1.4. Применение производных имидазо-[2Д-Ь]-1,3,4-тиадиазола и 1,3,4-тиадиазоло-[3,2-а]-пиримидина.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Синтез и установление структуры 2-бром-6-метилимидазо-[2Д-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2.2. Исследование реакции электрофильного замещения 2-бром-6-метилимидазо-[2Д-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2.2.1. Синтез 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2Д-Ь]-1,3,4тиадиазола.

2.3. Изучение реакции нуклеофильного замещения 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2Д-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2.3.1. Исследование реакции 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с различными аминами.

2.3.2. Реакция ацилирования 2-ННЯ-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

2.3.3. Синтез и свойства 2-К8-замещенных 5-нитро

6-метилимидазо-[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

2.3.3.1. Исследование реакции 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]

1,3,4-тиадиазола с различными тиоспиртами.

2.4. Синтез на основе (5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил) 5-нитро-6-метилимидазо- [2,1 -Ь] -1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфида.

2.4.1. Реакция алкилирования (5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфида.

2.4.2. Реакция присоединения (5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфида.

2.5. Синтез на основе (2-амино-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфида.

2.5.1. Реакция ацилирования (2-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-нитро-6-метилимидазо- [2,1 -Ь] -1,3,4-тиадиазол-5-ил-сульфида.

2.5.2. Реакция циклодегидратации (2-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфида.

Изыскание путей практического применения некоторых синтезированных соединений.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы.

Актуальность темы. В последние годы исследователи уделяют особое внимание синтезу и изучению физико-химических и биологических свойств азото- и серосодержащих анеллированных гетероциклических соединений, что обусловлено их большой теоретической и практической значимостью.

Известно, что гетероциклы по своему значению занимают одно из ведущих мест среди уже известных препаратов лекарственного, синтетического и природного происхождения.

Введение новых функциональных групп в заведомо известные лекарственные препараты, полученные на основе гетероциклических соединений и изучение их влияния на изменение биологической активности, является одной из актуальных задач современной органической химии.

В настоящее время в литературе встречается незначительное количество работ в ряду тиадиазолов и их анеллированных аналогов, особенно синтеза конденсированных имидазотиадиазолов, содержащих различные функциональные группы.

Во-вторых, интерес к функциональным производным имидазотиадиазола связан с поиском новых эффективных биологически активных соединений в этом ряду. Известно, также, что производные имидазотиадиазола обладают широким спектром прикладных свойств: широкотемпературной спектической мезофазой, проявляют жидкокристаллические свойства, ингибиторов коррозии и т.д.

Объектом исследования настоящей работы выбраны анеллированные имидазотиадиазола, которые имеют широкие синтетические возможности, что открывает перспективу создания на их основе новых эффективных лекарственных средств.

Анализ литературы по данному направлению показывает, что исследования по синтезу, превращениям, изучению комплекса полезных свойств и поиску областей практического использования не проводились.

В связи с этим, исследование и разработка оптимальных методов синтеза различных производных имидазо-[2, 1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, изучение их реакционной способности, а также поиск областей возможного практического применения синтезированных соединений является весьма перспективной и актуальной. Синтез новых реакционноспособных реагентов, дающих возможность переходить к высокоэффективным биологически активным веществам, расширение ассортимента полупродуктов тонкого органического синтеза, химических реактивов и веществ, обладающих ценным комплексом полезных свойств, предопределило целесообразность и необходимость систематического исследования производных имидазо-[2,1-Ь] -1,3,4-тиадиазола.

Настоящая работа является частью плановых исследований лаборатории химии гетероциклических соединений Института химии им. В.И.Никитина АН Республики Таджикистан и кафедры биоорганической и физколлоидной химии Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино.

Цель работы заключается в разработке препаративных методов синтеза новых 2-амино- 2-сульфидных производных 5-нитро-6метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, изучении реакционной способности в различных химических превращениях и установлении строения синтезированных соединений, выявление физико-химических и биологических свойств.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1) Исследование реакционной способности в реакциях электрофильного замещения положения 5 имидазо-[2,1-Ь]-1, 3, 4-тиадиазола, содержащей заместители во втором и шестом положениях.

2) Изучение структурной особенности синтезированных соединений, в том числе влияние нитрогруппы, находящейся в положении 5, на подвижность брома в положении 2.

3) Изучение реакций, направленных на построение новых конденсированных гетероциклических систем с использованием 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола, 2-амино-5-меркапто-1,3,4-тиадиазола.

4) Поиск путей возможного практического применения соединений.

Научная новизна работы:

- впервые исследована реакция нуклеофильного замещения атома брома в 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2Д-Ь]-1,3,4-тиадиазоле на меркапто и аминогруппы, показано влияние нитрогруппы на протекание реакции. У аминопроизводных изучены реакции ацилирования.

- разработан метод синтеза (2-меркапто-1,3,4-тиадиазол-5-ил)-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфида и впервые исследованы реакции алкилирования и нуклеофильного присоединения по кратной С=С связи. При этом выявлены факторы, влияющие на протекание этих процессов (соотношение реагентов, природа растворителя, температура). впервые изучены реакции ацилирования, циклизации и электрофильного замещения (2-амино-1, 3, 4-тиадиазол-5-ил)-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфида. Выявлены факторы, влияющие на протекание реакции (природа реагентов, температура, время). изучена реакция электрофильного замещения в 2-бром-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазоле, на основе которой синтезированы неописанные ранее соединения этого ряда. Практическая ценность работы:

- разработаны новые препаративные методы синтеза различных функциональных производных имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

- Показано, что исходя из относительно доступных и дешевых продуктов, тиосемикарбазида, бромацетона, аминов и тиоспиртов различного строения возможно получение широкого набора разнообразных производных имидазо-[2,1-Ь]-тиадиазоле, которые могут быть использованы в качестве синтонов, биологически активных веществ и т.д.

Из синтезированных 41 новых различных производных имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, 12 прошли испытания на противомикробную активность и выявлено, что 4 соединений имеют высокую степень активности.

Часть разработок внедрена в учебный и научно-исследовательский процесс Института химии им. В.И.Никитина РТ и Таджикского государственного медицинского университета им. Абуали ибни Сино.

Апробация работы. Основные результаты обсуждались на Международной научно-практической конференции, посвященной 80-летию со дня рождения А.С.Сулейманова (Душанбе, 1998 г.); республиканской юбилейной научной конференции, посвященной 90-летию со дня рождения О.Ш.Шукурова (Душанбе, 1998 г.); 46-годичной конференции ТГМУ им. Абуали ибни Сино, посвященной 1100-летию государства Саманидов и памяти ученых-врачей, внесших вклад в развитие мировой медицины (Душанбе, 1998 г.); республиканской научной конференции, фармация и народная медицина (Душанбе, 2001 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи и 3 тезиса, доклада.

Объем и содержание работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов и приложения, изложенных на 100 страницах машинописного текста, содержит 10 таблиц, 6 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Разработан препаративный метод синтеза 2-бром-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола, ключевого продукта в синтезе производных имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

2. Впервые показана возможность получения 2-аминопроизводных 5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов реакцией нуклеофильного замещения атома брома в положении 2 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с различными аминами и реакцией нитрования 2-N(11)- -6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов. Изучены реакции ацилирования 2-]МНК-производных имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов и выявлено, что ацилирование протекает по аминогруппе.

3. Разработаны методы синтеза 5-нитропроизводных 2-11-тио-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов реакцией нуклеофильного замещения атома брома в положении 2 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазола с различными меркаптанами и путем нитрования 2-Я8-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

4. Разработан метод синтеза (5-меракапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфида; изучена реакция алкилирования меркаптогруппы различными алкилирующими агентами. Получены новые симметричные и несимметричные 2-118-5(5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2,5-дисульфиды и установлено, что реакции электрофильного замещения протекают в положении 5 имидазольного и положении 6 пиримидинового циклов.

5. Установлено, что реакции нуклеофильного присоединения хинона и Ы-бензилмалеинимида к (5-меркапто-13,4-тиадиазол-2-ил)-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфиду протекает по меркапто группе.

6. Впервые осуществлен синтеза (2-амино-13,4-тиадиазол-2-ил)-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфида. Выявлено, что ацилирование протекает по аминогруппе с образованием (2-№1-ацилпроизводных 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-нитро-6-метилимидазо-[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфида. Установлено, что реакции циклодегидратации (2-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-5-нитро-6метилимидазо-[2,1 -Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил-сульфида с ацетоуксусным эфиром в среде полифосфорной кислоты приводят к образованию соединений с новым пиримидиновым циклом, электрофильное замещение которых осуществляется в положении 5 имидазольного и положении 6 пиримидинового циклов.

7. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие противомикробным действием.

1. Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. London. 1970. -Vol. 1. -P. 443-453

2. Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. London. 1973. -Vol. 2.-P. 717-757

3. Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. London. -1975. -Vol.3.-P. 670-679

4. Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. London. -1977. -Vol.4.-P. 417-453

5. Organic compounds of sulphur, selenium, and tellurium. London. 1979- -Vol. 5.-P-431-453

6. Diels 0., Wolf B. Carbonsuboxide // Ber., 1906. - Vol. 39. - P. 689

7. Дашкевич Л.Б., Бейлин В.Г. Недокиси углерода в органическом синтезе // Усп. Хим., -1967. -Т. 36. С. 947-964.

8. Коршак В.В., Рогожин С.В., Волков В.И. // Высокомол. Соед., 1959. -Т. 1.-С. 804

9. Joshi К., Pathac V.H., Panwar P. Organic pesticides. Part. XVIII. Synthesis and fungicidal activity of fluorine containing 2,5-disubstituted imidazo-2,l-b.-1,3,4-thiadiazole hydrobromides // J. Indian hem. Soc., 1979. - Vol. 56. - P. 716-717.

10. Гетероциклические соединения // Под ред. Эльдерфильда Р. М.: Мир, -1965.-Т. 7-С. 410-478.

11. Eldawy М.А., Shamsel-dihe S.A.S., El Brembaly K.M. Potential broad spectrum anthelnintics. Part 4: Desing, synthesis and spectral study of imidazo-1 -2,1 -b.-1,3,4-thiadiazoles //Pharmazie, 1978. - V. 34. - N. 3. - P. 144-147

12. Anni Amal S. Synthesis of some fused heterocydoimidaqumolme-diones and their biological activity // J. Indian Chem. Soc., -1991. V. 68. - N. 9. - P. 529531.

13. Шукуров С.Ш., Куканиев M.A., Осимов Д. М., Артыкова Д. А. Новый вариант синтеза 2К-тио-6-фенилимидазо-2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазолов // ХГС, 1994. - N. 3. - С. 421-422.

14. Abignente E., Arena F., Luraschi E., Satumino C., Marmo E., Carolla M., Rossi F., Lampa E. Reserch on heterocyclic compounds XVIII Imidazo-2,l-b.-1,3,4-thiadiazole derivatives //Farmaco. Ed. Sci., 1985. - V. 40. - N. 3. - P. 190-199.

15. Реакции и методы исследования органических соединений // М. Госхимиздат, 1959. - Книги. 8. - С. 446.

16. Mazzone G., Onina F., Panico A. M., Puglici G., Marchetta G., Amico R.M., Caruso A., Blandino G. Sintesi evalutazione biologica preliminare di imidazo-2,1 -b.-l,3,4-tiadiazoh-2,6-diarilsostituti // Farmaco. Ed. Sci., -1984. V. 39. -N. 7.-P. 585-589.

17. Органические реакции // M. 1951. Сборник. 3

18. Торгова С.И., Аболин А.Г., Райтман К.В., Карамышева Л.А, Иващенко

19. A.B. Жидкокристаллические имидазо-2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазолы // Синтез, мезоморфные и спектральные свойства жидкокристаллических 5-замещенных имидазо-[2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов // ЖОХ., 1988. - Т. 26.1. B. 1.-С. 199-204.

20. Hough T.L. Reactions of some 5-substituted imidazo-2,l-b.-l,3,4-thiadiazols // Heterocyd. Chem, 1983. - V. 20. - N. 4. - P. 103-105.

21. Pentimalli L., Milani, Bivati F. Preperation and reactivity of imidazo-2,l-b.-1,3,4-thiadiazoles// Gazz. Chem. Ital, 1975. - V. 105. - P. 777-787.

22. Pyl Т., Waschk F., Bayer H. Uber bicyclische heterocyclen mit gemeinsamen stickstoffatom, VI: Die Bildung von l-amino-2-mercapto imidazolen aus 2-benzylmercapto-imidazo-2,l-b.-l,3,4-thiadiazolen // Liebigs Ann. Hern., -1963.-Bd. 663.-P. 113-119.

23. Sitte A., Paul H., Hilgetag G. Umseltzung von 2,5-diamuio-ssoweie 2-amino-1,3,4-thiadiazolen mit a-halogenketonea // Z. Chem., -1967. Bd. 7. - H. 9. - P. 341-342.

24. Paul H., Sitte A., Wessel R. Uber einigeumseyzungen von 2,5-diamuio-soweie 2-amino-l, 3,4-tliiadiazolen mit a-halogenketonen zu imidazo-2,l-b.-1,3,4-thiadiazolen // Monatsh Chem., 1977. - P. 665-680.

25. Богданов С.Г. Шейнкер Ю.Н., Постовский И.Я. Амино-иминная таутомерия 2-аминооксазола // ЖОХ, 1954. - Т. 24. - С. 539.

26. Богданов С.Г., Шейнкер Ю.Н., Постовский И.Я. Амино-иминная таутомерия 2-а- амино гетероциклических соединений // ДАН СССР, -1960.-Т. 30.-С. 4024-4026.

27. Богданов С.Г., Шейнкер Ю.Н., Постовский И.Я. Синтез а-амнно гетероциклических соединений и их превращения// ДАН СССР, -1956. -Т. 30. С. 802-805.

28. Шейнкер Ю.Н., Постовский И.Я., Беднягина НП., Липатова Л.Ф. Амино-иминная таутомерия 2-амино гетероциклических соединений и их реакционная способность // ДАН СССР, 1961. - Т. 141. - С. 1388.

29. Спрейг Д., Ленц А. //Сб.; Гетероциклические соединения. М., ИЛ. Т. 5. с. 454-482.

30. Edward В., Masters J., Bogert М.Т. Некоторые новые тиазолопиримидины барбитуровой кислоты // J. Am. Chem. Soc., 1942. -Vol. 64.-P. 2709-2711.

31. Alien C.F., Alphen J. Von, Wilson C.W. Ацилирование 2-аминотиазола и 2-аминотиазолина // J. Am. Chem. Soc., 1944. - Vol. 66. - P. 1805-1809.

32. Ohta M. Получение тиазолино-3,2-а.-пирнмиднн-5,7-диона из 2-аминотиазолина и малонового эфира // J. Pharm. Soc. Japan, 1951. - Vol. 71.-P. 1428-1431.

33. Ходжибаев Ю., Оганян H. Изучение реакции малонирования некоторых производных 4К-2-аминотиазолов и N-алкилпиперазинов // Вестник Педагогического Университета. Душанбе, 1995. №2. С. 28-32.

34. Дашкевич Л.Б. Взаимодействие недокиси углерода с 2-аминотиазолом и его замещенными //ЖОХ, -1961. Т. 31. - С. 3723-3725.

35. Дашкевич Л.Б., Куваева E.H. Взаимодействие недокиси углерода с 2-амино-5-алкилтиазолами и 2-аминобензтиазолами // ЖОХ, 1962. - Т. 32. - С. 3768-3770.

36. Дашкевич Л.Б., Карбелайнен Э.С. Взаимодействие недокиси углерода 2-аминооксззолами, -оксазином и -тиазином // ЖОХ, 1964. - Т. 34. -С.3427-3428.

37. Дашкевич JI.Б., Карбелайнен Э С. Взаимодействие недокиси углерода с аминопиримидинами //ХГС, 1965. С. 595-597.

38. Snyder H.R, Robinson М.М. Synthesis of pyrimido heterobicyclic compounds from carbonsuboxide and 5-membered heterocycle // J- Am. Chem. Soc,- 1952.-Vol. 74.-P. 4910.

39. Дашкевич Л.Б., Карбелайнен Э.С., Самолетов М.М. // В кн: Химия гетероциклических соединений. Рига, "Зинатис", 1967. - Сб. I. - С. 82-84.

40. Шейнкер Ю.Н. Амино-иминная таутомерия а-аминоазотосодержащих гетероциклов и их смещение // ДАН СССР, 1957. - Т. 113. - С. 1080.

41. Шейнкер Ю.Н., и др. Реакции амино-иминных таутомеров с некоторыми ацилирующими агентами // ЖОХ, 1966. - Т. 2, - С. 350, 917.

42. Todd A., Bergel F., Fraenkel-Conrat, Y. Jacob. Синтез 2-амино-4-метил-5-р-оксиэтилтназола//J. Chem. Soc., 1936. - P. 1601-1605.

43. Erlenmeyer H. Morol Ch.J. Receiving of 2-amino-4R, 5R-fhiazole // Helv. Chim. Acta, 1945. - Vol. 28. - P. 362-364.

44. Sahu J.K., Dehum S.N., Naik S., Nayk A Synthesis of new condensed pyrimidine systems: Reactions of heterocyclic aminess with acetylenic esters // Indian J. Chem., 1984. - Vol. 23B. - N. l.-P. 117-120.

45. Lauer R.F., Zenchoff G.J, Cyclic condensation of 2-ammo-l, 3,4-thiadiazolc with 1,3-dicarbonyl compounds //J. Heterocyclic Chem., 1977. - Vol. 13. - N. 2.-P. 291-293.

46. Erlenmeyer H., Morol Ch.J. Получение 4-карбэтокси-2-аминотиазол // Helv. Chim. Acta, 1942. - Vol. 25. - P. 1073-1075.

47. Dodson RM., Caroll King L. The reaction of ketones with halogens and thiourea//J. Am. Chem. Soc, 1945. - Vol. 67. - P. 2242-2245.

48. Dodson R.M. Reaction of ketones with halogens and thiourea // J. Am. Chem. Soc., 1946. - Vol. 68. - P. 871-873.

49. Doad J.S., Okor D.I., Scheinmann F., Bates D.A., Hiirsthouse MB.

50. Cyclophilic reactions of allen-1, 3-dicarboxylic ester. Part 7. Synthesis of bicyclic and heterocyclic compounds involving nitrogen, sulphur and carbon as nucleophiles //J. Chem. Soc. Perton Trans. 1., 1988. - N. 11. - P. 2993-3003.

51. Wnitmorl F.C., Rytm A.W. Synthesis of thiazolopyrimidin compounds derivatives from 2-aminothiadiazole and 3-methylendibromide /7 J. Am. Chem., -1961.-Vol. 92. P. 1184-1186.

52. Allen C.F., Belifuss H.R., Bumess D.M., Reynolds G., Tinker J.F. The structure of certain polyazaindenes. 1. Absorption spectra // J. Org. Chem. -1959. Vol. 24. - N. 6. - P. 779-787.

53. Ziegler E., Nolken E. Synthezen von heterocyclen mitt über kondensierte N-heterocyclen It Monatsh Chem., -1961. Vol. 92. - P. 1184.

54. Allen C.F.H., Bellfuss H.R, Bumess D.M., Reynolds G.A Synthesis of thazolopyrimitiinc derivatives from 2-aminothiazole and ethoxemethylen malone ether//J. Org. Chem, 1959. - Vol. 24. - P. 779.

55. Кадзуюки M. Способ получения производных тиадиазолопиримидина // РЖ Химия. Патент 50-28439 Япония, 1976. - Ч. 2. 150 184 П.

56. Loev В. 5H-tiadiazolo-3,2-a.-n-6-carboxylic and 5-охо // Chem. A, ind., -1964.-Vol. 5.-P. 193.

57. Seperik M. Analgetic 2, 3-dihydro-5H-thiazolo-3, 2-a.-pyrimidm-5-ones // герм, пат., 1972 - Vol. 2. - P. 140, 601 (d C07d), (C.A - 1972. - Vol. 77. - P. 551 X).

58. Paul H., Sitte A. Uber einig Umsetzungen von 2, 5-dianiino-l, 3, 4-thiadiazol mit-ketocarbonsaurecstcern und mit dikelen // Monatsh. Chem., 1971. -Vol.102.-N. 2.-P. 550-557.

59. Remlinger H. Reactiones of 2-arninothizole with a, ß-unsaturated esters / Preparation of 7H-thiazolo-2,3-a.-pyrimidines-7-oxo // Ber., 1971. - Vol. 104. -К 7.-P. 2252.

60. Evans D. 7H-thiazolo-2,3-a.-pyrimidines-7-ones, 2H-pyrimido-[2,l-b]-benzothiazol-2-ones, 2- [ß-aminoacryloyl)-imino] -4-thiazolines and 2-[ßaminoacryloyl). benzothiazolines // Брит. Пат., 1974. - P. 1, 345. 148 (С.A, -1974.-Vol. 80.-P. 133418).

61. Okabe Т., Maekawa K., Toniguchi E. Syntheses of benzthiazolo-3, 2-a. pyrirmdin-6R, 7R-5-ones // Agr. Biol. Chem., 1973. - Vol. 37(5). - P 11971201.

62. Shafiee A, Lalezari I. Selenium heterocycles 15.(1) Reaction of 2-aminoselcnazoles and 2-amino-l, 3, 4-selentiiazoles with acetylenic compounds//J. Heterocyclic Chem., 1975. - Vol. 12. - N. 4. - P. 675-681.

63. Russo P., Santagati M. Synthesis of 1, 3, 4-thiadiazolo-3,2-a.-pyrimidin-5-one and isomeric 7-one derivatives // J. Heterocyclic Chem, 1985. - Vol. 22. -N. 2. - P. 297-299.

64. Dunwell D.W., Evans D. Синтез и свойства 7Н-тиазоло-3,2-а.-пиримидин-5-она // J. Chem. Soc., (Organic Chem.)., 1971. - Vol. 11. - P. 2094.

65. Galasko G.T., Israelslram S.S. Reaction of aminoheterocycles with reactive esters ЗН-тиазоло-3,2-а.-пиримидин-5-он-7-метил // J. S. Air. Chem. Inst, -1969. Vol. 22. - N. 2. - P. 121-123.

66. Antakt H. ЗН-тиазоло-3,2-а.-пиримидии-5-он-7-метил // J. Org. Chem., -1962.-Vol.27.-P. 1371-1375.

67. Куканиев M.A., Шукуров С.Ш., Гулин A.B., Скотникова Л.П., Шарипов Г.Д. реакция серосодержащих нуклеофилов с 2-бром-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло-3,2-а.-пиримидином //Химия физиологически активных соединений. Тез. Докл. Черноголовка, 1989, с.142.

68. Santagati A., Santagati М., Russo F., Ronsivall G. Condensed heterocyclic containing the pyrimidine nucleus // J. Heterocyclic Chem, 1988 - Vol. 3. - P. 949-953.

69. Takenaka Keiko, Tsuji T. Synthesis of 1, 3, 4-thiadiazolo-3,2-a.-pyrimidines by methane acid // J. Heterocycl. Chem., 1996. - 33, - N. 4. - C. 1367-1370.

70. Hataba A.A., Fikry R.M., Moustafa H.V. Synthesis of new derivatives ofbenzothiazole and condensed benzothiazole // J. Indian. Chem. Soc., 1977. -74,-N. 10.-C. 818-819.

71. Tsuji Т., Veda T. Syntheses and reactions of 3-antuio-4(3H)-pyrimidines // Chem. Pharm Bull., 1975. - Vol. 19 - N. 12. - P. 2530-2533.

72. Tsuji Т., Otsuka Y. Syntheses and reactions of N-aminothiouracil and thiadiazolo-3,2-a.-pyrimidinones // Chem. Pharm. Bull., 1978. - Vol. 26. - N. 9. - P. 2765-2767.

73. Tsuji T. Syntheses of two amidine derivatives by the Vilsmeier-Haack reaction of 3-anuno-4(3H)-pyrimidinethione and their conversion into 5H-1,3, 4-thiadiazolo-3,2-a.-pyrimidin-5-ones // Chem. Pharm. Bull., 1974. - Vol. 22. -N. 2.-P. 471-472.

74. Хейфец Г.М., Хромов-Борисов H.B. Структура 4,6- диоксопиримидина и его 5-метильного аналога // ЖОХ, 1964. - Т. 34. - С. 3134.

75. Brow D.J., Teitel Т. Synthesis and tautomerism of 4, 6-dioxopyrimidine //Austral J. Chem., 1964. - Vol. 17. - N. 10. - P. 567-570.

76. Andrew H.F., Bradsher C.K. Синтез тиазоло-3,1,2-а.-пиримидина // J. Heterocycl. Chem, 1967. - Vol. 4. - N. 4. - P. 577-578.

77. Mohamed S., Marguerite S., Gabrielle M. Tautomerism of heterocyclic compounds //Bull. Soc. Chim. Fr., -1968. Vol. 8. - P. 3272-3278.

78. Bambas L.L. Five-membered heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur or nitrogen, sulfur and oxygen // New York London. Interscience publishers, 1952. - P. 81-203.

79. Sandstrom S. Advances in heterocyclic chemistry // Ed by Katrizky A.R., Boulton A.J. New York and London Academic Press, 1968. - V. 9. - P. 165209.

80. Vashcharko A.V., Torgva S.I., Armysheva L.A., Abolin A G. Imidazo-2,l-b.-l,3,4-thiadiazoles a new class of liquid-crystaline compounds // Liquid Cryst, 1990. - V. 7. - N. 4. - P. 475-485.

81. Юкио Т., Сигэхиса И., Иосиюки К., Синьктиро М., Набумица С., Ясую

82. С. Производные тиадиазолоприримидин-5-она и гербициды для сельского хозяйства и садоводства // Заявка 64-83084 Япония, МКИ С07Д513/04. Рж. Химия, 1990. - Ч. 2. 13 О 364 П.

83. Tolcunaga Y., Kojima Y., Maeuo S., Sawai H., Saso Y. Производные 5H-1,3,4-тиадиазоло-3,2-а.-пиримидин-5-она и фунгицидные составы на их содержание // Патент 4866064 США, МКИ АО 1№43/54, С07Д417/02. РЖ Хим., 1991.-Ч. 2. 7 О 384 П.

84. Takamizawa A., Kentaro Н., Novel thiazolopyrimidine derivatives // Яп. Пат., 1968. - С. 6815, 981 (С.А., - 1969. - Т. 70. - С. 57888).

85. Маэкава К., Мыдзумицу С. Производные тиазоло-3,2-а.-пиримидина //Заявка 52-118494 Япония КЛ 16Е1 С07Д513/04, Заявл. 16.03.76. N. 5134388. Рж. Хим., 1978. 4.2. -4 0213П.

86. Suiko М., Maekawa К. Synthesis and antitumor activity of 2-alkanesulfi-nyl (or alkansulfbonyl)-7-methyl-5H-l, 3, 4-thiadiazolo-3,2-a.-pyrimidin-5-ones // Agric. Biol. Chem., 1977. - Vol. 41. - N. 10. - P. 2047-2053.

87. Suiko M., Taniguchi E., Maekawa K., Eto M. RNA synthesis inhibition by l,3,4-thiadiazolo-3,2-a.-pyrimidines // Agric. Biol. Chem., 1979 - Vol. 43. -N. 4.-P. 741-746.

88. Suiko M., Taniguchi E., Maekawa K., Eto M. Inhibition of cellular respiration by l,3,4-thiadiazolo-3,2-a.-pyrimidines // Agric. Biol. Chem., -1979. Vol. 43. - N. 4. - P. 747-752.

89. Suiko M., Taniguchi E., Maekawa K., Eto M. Mode of RNA synthesis inhibition by l,3,4-thiadiazolo-3,2-a.-pyrimidines // Agric. Biol. Chem., 1980. -Vol. 44.-N. 8.-P. 1923-1927.

90. Suiko M., Hayashida S., Nakatsu S. Relationship between the structures and sytotoxic of l,3,4-thiadiazolo-3,2-a.-pyrimidines // Agric. Biol. Chem., 1982. -Vol. 46.-N. 11.-P. 2691-2695.

91. Шукуров С.Ш., Куканиев M.A., Сангов М.Ш., Холов X. Биологическая активность тиадиазолопиримидинов. // Материалы научной конференции,посвященной 50-летию Института химии им. В. И. Никитина АН Республики Таджикистан, (тез. докл.) Душанбе, 1996. - С. 100.

92. Eldawy M.A., Shamsel-Dine S.A.S., El-Brembaly K.M. Potential brjad spectrum anthelnitics. Part 4: Desing, synthesis and spectral study of imidazo-2,1 -b.-1,3,4-thiadiazoles. // Pharmazie, 1978. - V. 34. - N. 3. - P. 144-147.

93. Joshi K., Pathac V.H., Panwar P. Organic pesticides. Part XYIII: Synthesis and fungicidal activity of fluorine containing 2,5-disubstituted imidazo-2,l-b.-1,3,4-thiadiazole hydrobromides. // J. Indian hem. Soc., 1979. - V. 56. - P. 716-717.

94. Abignente E., Arena F., Luraschi E., Saturnino C., Marmo E., Carolla M., Rossi F., Lampa E. Peserch on heterocyclic compounds XVIII imidazo-2,l-b.-1,3,4-thiadiazole derivatives // Farmaco. Ed. Sd., 1985. - V. 40. - N. 3. - P. 190-199.

95. Mazzone G., Onino F., Panico A. M., Puglici G., Marchetta G., Amico R.M., Caruso A., Blandino G. Sintesi e valutazione biologica premilinare di imidazo-2,l-b.-l,3,4-tiadiazoli-2,6-diarilsostituti. // Farmaco. Ed. Sd., 1984,- V. 39. -N. 7.-P. 585-589.

96. Anni Amal S. Synthesis of some fused heterocycloimidaquinoline-diones and their biological activity. //J. Indian Chem. Soc., 1991. - V. 68. - N. 9. -P. 529531.

97. Thempson B.I., Edward P., Peter D., Brian G. Imidazothiazole and thiadiazole sulphonamides and their use as therapeutic agents. // Пат. 1464259. Великобритания (12. 10.74). РЖ Хим., 1977. 17 0 160 П

98. Bandana Chaturvedi, Nirupama Tiwari, Nizamidin. Synthesis and pesticidal activities of some l,3,4-thiadiazolo-3,2-a.-s-triazine-5-thiones and 1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-imidazol-6-ones. // Indian J. Chem., -1989. V. 28B. - N.4.- P. 358-361.

99. Куканиев M.A, Сангов .М.Ш., Шукуров С.Ш., Ходжибаев Ю., Хайдаров К.Х. Синтез и химические превращения 2-бром-6-фенилимидазо-2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола // Доклады АН РТ Душанбе, -1996. Т. XXXIX. - N. 11-12. - С. 29.

100. Куканиев М.А., Сангов М.Ш., Шукуров С.Ш., Ходжибаев Ю., Хайдаров К.Х. Синтез и химические превращения 2-бром-6-фенил-имидазо-2,1 -b.-1,3,4-тиадиазола // Деп. в НПИЦентре РТ, 1997. - Вып. 2. N.28 (119).-С. 8.

101. Беллами Л. // Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: ИЛ, 1963. -С. 384, 471.

102. Самолетов М.М. Синтез и исследование в ряду пиразоло-(1,5-а)-пирмидин-5,7-дионов // Дисс. на соискание ученой степени канд. хим. наук. Л., 1969.

103. Ходжибаев Ю., Куканиев М.А., Шукуров С.Ш. Синтез 2-N-производных-6-метилимидазо-2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола // Вестник

104. Педагогического университета (ВПУ)(серия естественных наук/ Душанбе. 1998. № 3 С. 133.

105. Куканиев М.А., Ходжибаев Ю., Шукуров С.Ш., Шарипова Р.Ё. Синтез 2-1М-производных 5-нитро-6-метиламидазо-2,11-Ь.-1,3,4-тиадиазола // ВПУ Душанбе, 1998.;№ 3. - С. 134.

106. Sigfried Н. Гетероциклические соединения и лекарственные препараты на их основе // Заявка 2755615 ФРГ, КЛ С07Д513/04, С07Д285/12. Заявл. 14.12.77. Рж. Хим., 1980. - Ч. 2. 9. О 171 П.