Синтез и превращения производных 5H-тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов

Акбарова, Мунира Мухитдиновна

Синтез и превращения производных 5H-тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Акбарова, Мунира Мухитдиновна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Душанбе МЕСТО ЗАЩИТЫ

2007 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и превращения производных 5H-тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и превращения производных 5H-тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов"

На правах рукописи

Акбарова Мунира Мухитдиновна

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5Н-ТИА30Л0[4,3-Ь]-1,3,4-ТИАДИА30Л0В

02 00 03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Душанбе - 2007

003065422

Работа выполнена в лаборатории химии гетероциклических соединений Института химии им В И Никитина АН Республики Таджикистан.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор член - корр АН РТ Куканиев Мухамадчо Ахмадович

Научный консультант

Официальные оппоненты:

доктор фармацевтических наук

Исупов Саломиддин Джаборович

доктор химических наук, профессор Исобаев Музафар Джумаевич

Ведущая организация:

доктор химических наук Каримов Махмадкул Бобоевич

Таджикский государственный педагогический университет им С Айни, кафедра органической и биологической химии

Защита диссертации состоится «10» октября 2007 г. Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д 047 003 01 при Институте химии им В И Никитина АН Республики Таджикистан по адресу 734063 г Душанбе, ул. Айни, 299/2 E-mail gulchera@hst ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им В И Никитина АН Республики Таджикистан

Автореферат разослан « 7 » сентября 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

^ftlaer^

Касымова Г Ф

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из актуальных проблем, решаемых современной органической химией, является поиск и синтез новых классов биологически активных соединений и аналогов природных веществ для нужд медицины и сельского хозяйства. Наиболее интенсивно развивающейся областью органической химии является химия гетероциклических соединений. Многообразие гетероциклических систем открывает широкие возможности для исследования их реакционной способности, химических превращений и осуществления направленного синтеза физиологически активных соединений. Эти исследования имеют значение, как для развития тонкого органического синтеза, так и для теоретической органической химии. Прикладной аспект этих исследований заключается в создании новых лекарственных средств и пестицидов

Одними из перспективных в этом плане соединений являются производные 1,3,4-тиадиазола, в частности производные тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, среди которых обнаружены соединения, обладающие антимикробной, гербицидной и фунгицидной активностью. Интерес к синтезу производных тиадиазола заключается в том, что среди производных этого класса найдены вещества с широким спектром биологической активности.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлась разработка методов синтеза производных 2-амино-5К-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, 2-К-тио-5-К'-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, 2Я-5-метил-2-гидротиазоло[3,4-<1]-1,2,4-триазоло[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, 2-метиламино-511-5гидротиазоло[4,ЗЬ] 1,3,4тиадиазола, поликонденсированных гетероциклических систем - 2Я, 7Я-2Н, 7Н-тиазоло-[3,4-ё]-тиазоло-[3,4-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазоловогоряда.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

- усовершенствовать метод синтеза производных 2-амино-5К-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола на примере синтеза производных 2-Л-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоорида и 5-фенил-2-меркапто-1,5-дигиротиазоло [3 4-Ь]-1,2,4-триазола, тиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, содержащих амидный и дитиокарбаминовый остатки;

- изучить реакции: ацилирования 2-амино-тиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов с использованием ацилирующего агента, как уксусного ангидрида, реакционную способность аминогруппы 2-амино-тиазоло [4,3-Ь] 1,3,4-тиадиазола при взаимодействии с сероуглеродом; синтеза диэфиров Ы-(тиазоло[4,3-Ь] 1,3,4-тиадиазола-2-ил-дитиоугольной кислоты, исходя из 2-амино-тиазоло [4,3-Ь] 1,3,4-тиадиазола), 2К-5-метил-2-гидро-тиазоло[3,4-«1]-1,2,4-триазоло [3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов и поликовденсированных гетероциклических систем - 2И, 7Я-2Н, 7Н-тиазоло-[3,4-<1]-тиазоло-[3,4-1,5]-

1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолового ряда, Н-ацилирования уксусным ангидридом производных 2->МК-5К-гидротиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, исследовать полученные соединения на антибактериальную активность;

- синтезировать производные гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, содержащие во втором положении метилтиогруппировки на примере синтеза 2-К-тио-5-Я'-5-гидротиазоло [4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов;

- разработать метод синтеза 2-метиламино-5Я-5-гидротиазоло[4,3-Ь] 1,3,4-тиадиазола.

Научная новизна. Разработан эффективный метод трехкомпонентной конденсации в одном реакторе, в результате которого синтезированы новые производные тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, содержащие различные функциональные группы. В результате взаимодействия сероуглерода с 2-амино-5Я-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолом впервые синтезирован гидротиазоло[4,3 -Ь]-1,3,4-тиадиазол, содержащий фрагмент дитиоугольной кислоты. Предложен простой способ синтеза двух новых трициклических и тетрациклических конденсированных систем типа 5-метил-2-К-2-гадротиазоло[3,4-ё]-1,2,4-триазоло[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, 2Я-711-2Н, 7Н-тиазоло-[3,4-д]-тиазоло-[31,41-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, а также полифункциональных производных тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

Предложен модифицированный метод синтеза тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола на основе реакции альдегидов, тиогликоловой кислоты и различных производных тиосемикарбазидов

Практическая ценность. Предположен новый способ синтеза сульфидных производных тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, который позволяет сократить количество стадий, длительность процесса, снизить температуру и соотношение реагентов и повысить выход конечных продуктов, за счёт чего достигается экономия реагентов, растворителей и времени.

Разработан способ синтеза производных тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола содержащих амино- и сульфидные группы, дитиокарбозидные фрагменты, которые могут служить хорошими исходными реагентами при синтезе различных гетероциклических систем. При этом найдены производные тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, обладающие противораковой, антиспидной и противомикробной активностью при низкой токсичности.

Выявлена биологическая активность ряда синтезированных соединений, среди которых имеются препараты, проявляющие антимикробную активность.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на научно-теоретической конференции «1100-летие государства Саманидов» (Душанбе, 1999 г.), научно-практической конференции, посвященной 40-летию химического факультета и 65-летию дх.н., профессора Якубова ХМ «Проблемы современной химической науки и образования» (Душанбе, 1999 г.); научно-теоретической конференции «День науки» (Душанбе,

2001, 2003), научно-теоретической конференции, посвященной 80-летию города Душанбе (Душанбе, 2004), научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, посвященной 60-летию ВОВ «Во имя мира и счастья на Земле» (Душанбе, 2005); Республиканской конференции «Вода для жизни» (Душанбе, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и 5 тезисов докладов

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 118 страницах компьютерного текста и состит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы состоящего из 222 наименовании на русском и иностранных языках. Работа включает 6 рисунков и 13 таблиц.

1.1. Синтез и свойства производных 2-амино-5К-5-гидротиазоло [4,3-Ь] 1,3,4-тиадиазолов

На основе различных гетероциклических систем разработано большое количество лекарственных препаратов, обладающих широким спектром терапевтической активности. Наиболее перспективными в плане создания новых лекарственных препаратов являются производные тиазоло[4,3-Ь] 1,3,4-тиадиазола тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, среди которых обнаружены соединения, обладающие антимикробной, гербицидной и фунгицидной активностью. Интерес к синтезу соединений заключается в том, что среди производных этого класса найдены вещества с широким спектром биологической активности.

В литературе указываются два метода получения производных тиазоло [4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола Первый - циклизация производных родонита с помощью пятисернистого фосфора.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Второй метод состоит из нескольких стадий* реакция производных тиосемикарбазида с ароматическими альдегидами с образованием тиосемикарбазонов; присоединение тиогликолевой кислоты по азометиновой группе с образованием тиоуридов, содержащих фрагмент 2Я-4-оксо-тиазолидин-5 -он; внутримолекулярная цшслодегидратация тиоурида в среде концентрированной серной кислоты по схеме:

Недостаток второго метода заключается в том, что гидразон незамещенного тиосемикарбазида практически не растворяется в бензоле и, соответственно, не вступает в реакцию циклоприсоединения с тиогликолевой кислотой

При поиске более совершенного метода синтеза производных 2-амино-5К-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола было найдено, что при одновременном введении компонентов реакции (тиосемикарбазида, ароматического альдегида и тиогликолевой кислоты) в бензольную среду с азеотропным отгоном воды из реакционной смеси, с хорошим выходом образуется 2-К-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоурид.

На наш взгляд, реакция проходит таким образом: ароматический альдегид и тиогликоловая кислота образуют полутиоацеталь тиогликолевой кислоты, который взаимодействуя с тисемикарбазидом, образует тиоэфир, тионгидразид, внутримолдекулярная циклизация которого приводит к образованию 2-Я-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоурида.

Результаты исследований показали, что данный синтез можно проводить без выделения промежуточного продукта, в отсутствие растворителя и без азеотропного отгона воды из реакционной системы, то есть путем трехкомпонентной конденсации в одном реакторе.

Как упоминалось выше, при взаимодействии эквимолярных количеств тиогликолевой кислоты с ароматическими альдегидами легко образуется полутиоацеталь тиогликолевой кислоты, который легко присоединяет тоисемикарбазид с образованием тиоэфира тионгидразида На основе этого факта синтез нами был проведен следующим образом, эквимолярное количество тиогликолевой кислоты перемешивали с ароматическим альдегидом, в результате чего образуется полутиоацеталь. Далее к нему добавляли эквимолярное количество тоисемикарбазида, который вступает в

реакцию с разогреванием реакционной среды. При этом образуется твердая белая масса, представляющая собой тиоэфир тионгидразида К образовавшейся массе добавляли конц. НгБО^ которая постепенно растворяет тионгидразид и циклизует его до 2-амино-511-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола в течение 5-10 часов

ЯСНО + НБСН-СООН + н,пневый,

«Ч

о.

ОН

он

н2зо4

NHNHCSNH,

Н уШ2

'Ы"1

мн,

эн

он

-N-^

1-5

К=СбН5,4-02ТМС6Н4; 4-Б- С6Н4; 2-НО-5-Вг СбН3; 4-Ме2КС«Н5

Кроме основного продукта, мы не обнаружили образования побочных продуктов, хотя при циклодегидратации в среде конц. Н2804 отмечалось выделение пузырьков сернистого газа, что свидетельствует о частичном окислении компонентов реакции.

Выход конечного продукта при данных условиях реакции достигает 7793%. Как выяснилось, заместитель в бензольном кольце не влияет на ход реакции, так как выход конечного продукта практически не зависит от природы заместителя.

Как было отмечено выше, при перемешивании полутиоацеталя тиогликолевой кислоты с тиосемикарбазидом образуется твердая масса, которая, по нашим предположениям, представляет собой тиоэфир тиогидр азида Для выяснения состава полученного промежуточного продукта его кипятили в спиртовом растворе, содержащем эквимолярное количество едкого натрия. Как и ожидалось, при охлаждении и нейтрализации реакционной среды с выходом 34% был получен 5-фенил-2-меркапто-1,5-дигиротиазоло[3,4-Ь]-1,2,4-триазол

Таким образом, при перемешивании полутиоацеталя с тиосемикарбазидом образуется смесь 2-фенил-3-тиоуридо-4-тиазолидинона и тиоэфнра тионгидразида. Физико-химические константы полученного соединения 1 не противоречат литературным данным.

Структура синтезированных соединений 1-5 подтверждена данными ИК- и ПМР спектроскопии, а также элементным анализом

В ИК-спектрах соединений 1-5 отсутствует полоса поглощения в области 1700 см", соответствующая валентным колебаниям карбонильной группы, а также отсутствует полоса поглощения в областях 1495 и 1180 см"', относящая к колебаниям C=S группы, что подтверждает образование в данных условиях гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазольной структуры. В областях 3470-3400 см"1 и 3270-3250 см"1 имеются две полосы поглощения, которые можно отнести к симметричным и несимметричным валентным колебаниям аминогруппы. В интервале 3180-2820 см*1 зафиксировано четыре пика, обусловленных валентными колебаниями СН-группы ароматического кольца. В спектрах также имеется интенсивная полоса поглощения при 1600 см"1, которую можно отнести к нормальным колебаниям С=С связи ароматического кольца

В ПМР-спектрах соединений 1-5 появляются новые сигналы в области 11,4-11,00 м д., относящиеся к протонам в б-положении гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола. Этот сигнал отсутствует в ПМР-спектре соединения 4. 'Также в ПМР-спектре соединения 3 в области 8,64-7,98 м.д имеются сигналы протона, находящегося в 5 положении цикла

Предложенный нами одиореакторный метод синтеза 2-aMHHO-5R-5-гидро-тиазол[4,3 -b]-1,3,4-тиадиазола дает возможность синтезировать различные производные этого класса.

Как известно, присутствие аминогрупп в молекулах органических соединений, в особенности в гетероциклических аминах, повышает их синтетические возможности, а также биологическую активность. Необходимо отметить, что до настоящего времени в литературе отсутствовали сведения о синтезе производных тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, содержащих амидный и дитиокарбаминовый остатки.

Наличие аминогруппы в тиадиазольном цикле соединения 1-2 использовано для синтеза ряда амидных и дитиокарбаминовых производных, которые могут бьггь качественно новыми биологически активными соединениями

Исходя из этого, мы исследовали взаимодействие (2-амино-тиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов) 1 - 2 с использованием ацилирующего агента -уксусного ангидрида

Установлено, что реакция соединения 1 - 2 с уксусным ангидридом протекает при температуре кипения растворителя в течение 20 минут.

Реакция ацилирования соединения 1-2 протекает по механизму электрофильного замещения по аминогруппе с образованием амидов по схеме:

и.

N-N-N

НзСЧ

6-7

К = С6Н5;4-02КС6Н4

В ИК-спектрах соединений 6-7 имеется характерная полоса поглощения карбонильной группы в области 1680-1670 см"1 Полосы поглощения в области 1620-1570 см"1 соответствуют С=С, С=И колебаниям и указывают на наличие сопряженной системы тиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола

В ПМР-спектре этих соединений появляется сигнал в области 2,50-2,60 мд, соответствующий метальной группе ацильного фрагмента тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, который отсутствует в исходном соединении. Данный факт свидетельствует о появлении в молекуле ацилтио-фрагмента.

С целью поиска новых физиологически активных веществ среди производных тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола и изучения реакционной способности этих соединений, нами было исследовано взаимодействие сероуглерода с 2-амино- тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолом.

Была исследована возможность синтеза диэфиров М-(тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола-2-ил-дитиугольной кислоты, исходя из 2-амино-тиазоло [4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола. Показано, что в присутствии двух молей едкого натрия сероуглерод реагирует с 2-амино-тиазоло[4,3 -Ь]-1,3,4-тиадиазолом с образованием динатриевой соли соответствующего имина дитиоугольной кислоты. Благодаря высокой реакционной способности имина дитиоугольной кислоты легко протекает реакция алкилировния с двумя молями меггила йодистого, при комнатной температуре в течение 30-40 минут. В результате

ЭСНз

7-8

К = С6Н5; 4-02Ж:6Н4

был получен диметиловый эфир-М-(тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола-2-ил-дитиугольной кислоты) иминодитиокарбоната 7-8. Выход конечного продукта достигает 60-70%.

1.2. Синтез и свойства производных 2-метиламино-5-К-5Н-тиазоло[4тЗ-Ь)-1гЗ,4-тиадиазола

Ограниченность методов получения производных тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, а также наличие широкого спектра их биологической активности определили необходимость проведения исследований, по синтезу данного класса соединений.

Нами проводились исследования по усовершенствованию методов синтеза производных 2-метиламино-5К-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола и установлено, что одновременное введение компонентов реакции (тиосемикарбазида, ароматического альдегида и тиогликолевой кислоты) в бензольную среду с азеотропной отгонкой воды из реакционной смеси приводит к образованию 2-Я-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоурида с хорошим выходом.

Механизм реакции в данном случае аналогичен ранее рассмотренным, в результате чего образуется 2-К-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоурид.

Полученные результаты открывают возможность проведения данного синтеза без выделения промежуточного продукта, в отсутствии растворителя и без азеотропной отгонки воды из реакционной системы, то есть путем трехкомпонентной конденсации в одном реакторе

Как указывалось выше, взаимодействие эквимолярных количеств тиогликолевой кислоты с ароматическими альдегидами приводит к образованию полутиоацеталя тиогликолевой кислоты, который при добавлении М-метшггиосемикарбазида легко образует тиоэфир тионгидразида. Основываясь на полученных результатах, синтез осуществляли следующим образом* эквимолярное количество тиогликолевой кислоты перемешивали с ароматическим альдегидом, в результате чего образуется полутиоацеталь.

При дальнейшем добавлении эквимолярного количества № метилтиосемикарбазида, последний вступает в экзотермическую реакцию, в результате которой образуется твердая белая масса, представляющая тиоэфир тионгидразида. К этой массе добавляли конц. Н2804, которая постепенно растворяет тионгидразид и циклизует его с образованием 2-метиламино-5К-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола в течение 5-10 часов.

ынсн,

(ЧСНО + нэсн2соон -*- 2 4' 3-

♦ у

н X

/ОН М-М^ННСН, Н2804 КЧ Лон-~ *~< Н

в—^ в-ч.

О в

Р § л

м-г»!

;—^ ^—мнснэ э—^

ЫНСН3

о оннэ

к.

з.^Д^^мнсн, 9-12

Я = С6Н5; Р ВгСбИ,; тВгОИ,; тС^С6Н4

Выход конечного продукта при данных условиях реакции достигает 7689%. Как выяснилось, заместитель в бензольном кольце не влияет на ход реакции, так как выход конечного продукта практически не зависит от природы этого заместителя. Анализ реакционной смеси показал, что побочные продукты в этом случае не образуются. Мы предполагаем, что при перемешивании полутиоацеталь взаимодействует с тиосемикарбазидом с образованием смеси 2-фенил-3-тиоуридо-4-тиазолвдинона и тиоэфира тионгидразида.

Структура синтезированных соединений 9-12 была подтверждена методами ИК- и ПМР спектроскопии, а также элементным анализом.

В ПМР-спектрах соединений 9-12 обнаружены сигналы в области 2,25 м.д. и 4,01 мд, относящиеся к протонам метальной группы аминометилыюго фрагмента. Сигналы метилового протона и протона в положении 5 гидротиазольного кольца обнаруживаются при 13,08-13,45 мд. и 8,22—8,35 мд, соответственно. Резонансные линии протонов фенильного кольца обнаруживаются при 6,55-7,85 м д

Таким образом, разработанный однореакторный метод синтеза 2-амино-511-5-гидро-тиазол[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола дает возможность легко синтезировать другие производные данного класса

Следующей задачей нашего исследования являлось изучение реакции Ы-ацилирования соединений 9-12 уксусным ангидридом. Реакция ацилирования 2-КНЯ-5К-гидротиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола проводилась в среде уксусного ангидрида при температуре кипения реакционной смеси в течение 30 минут. В результате с хорошим выходом были получены 2-14(11)-ацилпроизводные 5Я-гидротиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов:

В ПМР-спектрах соединений 13 - 16 сигналы протона ЫН-группы отсутствуют, что свидетельствует о протекании в указанных условиях реакции К-ацилирования. В ИК—спектрах также отсутствуют полосы поглощения в области 3300-3200 см'1, характерные для вторичной аминогруппы, а в области 1665 —1675 см"1 проявляются полосы поглощения, характерные для карбонильной группы в третичных амидах

Наличие биологически активных веществ среди производных гидротиазоло [4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов предопределило проведение дальнейших исследований в направлении синтеза новых производных этих соединений с тиометильньш радикалом. Анализ литературных данных показывает, что синтез производных гидротиазоло[4,3 -Ь]-1,3,4-тиадиазолов, содержащих во втором положении алкилгио группы, не проводился В связи с этим представляло интерес синтезировать производные гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, содержащие во втором положении метилтиогруппировки.

Нами разработан способ одностадийного синтеза указанных гетероциклических систем с использованием тионгидразидов, тиогликолевой кислоты и ароматических альдегидов в среде конц. Н2804 при комнатной температуре. Как было обнаружено, наиболее приемлемым способом является предварительное превращение ароматических альдегидов в полутиоацетали путем смешивания эквимолярных количеств компонентов Ввиду экзотермичности реакции, образующийся полутиоацеталь тиогликолевой кислоты может самопроизвольно взаимодействовать с

13-16

И =С6Н5; рВгСбЩ; тВгСбН,; m02NC6H4

13. Синтез 2-метилтио-5К-5-гидротиазоло|4,3-1>]-1,3,4-тиадиазол а

тионгидразидами с переходом в гидразидотиоэфиры без выделения из реакционной среды Добавление конц. Н2804 в реакционную смесь и выдерживание реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1018 часов приводит к образованию 2-К-тио-5-К'-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола по схеме-

К=СбН5; 4-02НС6Н4; 4-¥- ОЛ,; 2-ОН-5-Вг ОД,; 4-Ме2НС6Н5"

Промежуточное соединение под действием конц Н2804 дегидратируется в метиловый эфир N-(2-Аг-4-оксо-тиазолидин-З -ил) дитикарбаминовой кислоты, который после перехода в енольную форму, дегидратируясь, трансформируется в конечный продукт (17 - 21).

Соединения 17 - 21 являются кристаллическими веществами, хорошо растворимыми во многих органических растворителях.

В ИК-спекграх соединений 17 - 21 отсутствуют полосы поглощения в области 1630-1680 см'1, характерные для карбонильной группы, что подтверждает присутствие гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолыюй структуры. В области 2850-3150 см'1 имеются три полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями СН-групп ароматического кольца В спектрах наблюдаются полосы переменной интенсивности при 1600 см'1, которые можно отнести к нормальным колебаниям ароматического кольца В интервалах 1600-500 см'1 в спектрах имеется серия полос, появление которых, вероятно, связано с 5-фенил-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазольным скелетом. В ПМР-спектрах сигналы протонов тиометильной группы в виде синглета зафиксированы при 2,26-2,43 м д., сигналы метилового протона и протона в положении 5 гидротиазольного кольца, проявляются при 13,04-13,4 м д. и 8,21-8,38 м д , соответственно

С>

17-21

Резонансные линии протона фенильного кольца обнаруживаются в области'6,5-8,38 м.д.

-1.4. Синтез 2-амино-5-метил-5-фенил-5Н-тиаюло [4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов

Введение метальной группы в органическую молекулу влияет на реакционную способность и биологическую активность

При изучении строения 5Н-тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, при синтезе этих соединений из ароматических альдегидов, тиогликолевой кислоты и тиосемикарбазида, в ПМР - спектрах протон, находящийся в пятом положении цикла, проявляется в области 9-13 м.д. Протон альдегидного фрагмента также проявляется в ПМР- спектрах в данной области

Перед нами была поставлена задача исследовать, реакционную способность карбонильного фрагмента типа кетона в синтезе производных 5Н-тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

Как нам удалось установить, ароматический кетон типа ацетофенона легко вступает в реакцию конденсации с тиогликолевои кислотой с

образованием [(1 -гидрокси-1 -фенилэтил)тио] -уксусной кислоты А, Дальнейшее взаимодействие последнего с тиосемикарбазидом приводит соответственно к [[1-[2-(аминотиооксометил)гидразино]-1-фенилэтил]тио]-уксусной кислоты В. Внутримолекулярная циклизация [[1-[2-(аминотиооксометил)гидразино]-1-фенилэтил]тио]-уксусной кислоты А приводит к ЛГ-(2-метил-4-оксо-2-фенил-3-тиазолидинил)-тиомочевине В. (2-метил-4-оксо-2-фенш1-3-тиазолидинил)-тиомочевина В переходит в таутомерную форму 3-[[(1£)-аминомеркаптометилиден]амино]-2,3-дигидро-2-метил-2-фенил- 4-тиазола С и О.

Все эти процессы проводили при комнатной температуре при перемешивании ацетофенона с тиогликолевои кислотой и дальнейшим добавлением тиосемикарбазида. В течение 5-6 минут реакционная среда затвердевала. При дальнейшем добавлении конц. Н^С^ 3-[[(1£)-аминомеркашомегилиден]амино]-2,3-дигадро-2-метил-2-фенил-4-тиазол Т> циклизируется до 2-амино-5-метил-5-фенил-5Н-тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов 22 - 24. Реакция проходит по схеме:

■сн3+ нзсн2соон+ цн2МНС8МН2

•С-Э-СНзСООН

•о

Н23°4

он

22-24

Я = Н; о-ОН, р-СНз

Таким образом, нами разработан синтез ранее не описанных производных 2-амино-5-метил-5-фенил-5Н-тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

Полученные соединения 22 - 24 представляют собой белые кристаллические вещества, нерастворимые в воде, но хорошо растворимые в большинстве органических растворителей. При нагревании выше 100°С полученные производные 2-амино-5-метил-5-фенил-5Н-тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов разлагаются с образованием маслянистых веществ, структуры которых нам не удалось установить

Состав и структура, чистота полученных соединений подтверждены данными элементного анализа, ИК - и ПМР-спектроскопией и ТСХ.

В ПМР спектрах полученных соединений 22 - 24 в отличие от 2-амино -5-фенил-5Н-тиазоло[4 3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов отсутствует сигнал СН фрагмента тиазольного цикла. В ПМР-спектре появляется сигнал в виде синглета в области 2,3-2,5 м.д., относящийся к протонам метального фрагмента, находящегося в пятом положении цикла. Сигнал ароматической группы появляется в области 7-8 м.д.

1.5. Синтез 3-метил-6-К-2-гидротиазоло{3,4-Ь1-1,2,4-триазоло [4,3-с1]-1,3,4-тиадиазолов

В последнее время интенсивно ведутся исследования по синтезу поликонденсированных производных 1,3,4-тиадиазола По-видимому, это связано с обнаружением комплекса полезных свойств у поликонденсированных производных 1,3,4-тиадиазола.

В связи с этим нами была исследована реакция циклизации полутиоацеталя тиогликолевой кислоты с 4-амино-5-метил-1,2,4-триазол-3(2Н)- тионом и установлено, что 4-амино-5-метил-1,2,4-тиадизол-3(2Н)тион вступает в реакцию циклизации с полутиоацеталями тиогликолевой кислоты в среде конц. Н2804. 2-К-5-метил-2-гидротиазоло[3,4-Ь]-1,2,4-триазоло[3,4-<1]-1,3,4-триазолы были получены по следующей схеме

Наиболее оптимальным условием проведения реакции является введение в реакцию компонентов в эквимолярных соотношениях Для этой цели к ароматическому альдегиду добавляют тиогликолевую кислоту и через 20-30 минут вносят 4-амино-5-метил-1,2,4-триазол-3(2Н)-тион. После гомогенизации реакционной массы циклодегиротацию проводят в среде конц Н2804 при комнатной температуре

Возможный путь образования соединений 25 - 30 нам представляется следующим образом. Образующийся полутиоацетаяь тиогликолевой кислоты взаимодействует с циклическим тионпндроазидом с переходом в аминотиоэфир, который, дегидратируясь, переходит в 5-метил-4-(2К-4-оксо-тиазолидин-3-ил)-1,2,4-триазол-3(2)-тион. Промежуточное соединение В,

25-30

Я=СбН5,4-02МСбН4; 4-Р- С«Н4,2-ОН-5-ВГ СбН3,4-Ме2И СбН5

енолизируясь, трансформируется в С и после циклодегидратации превращается в 2Я-5-метил-2-шдро-тиазоло[3,4-<1]-1,2,4-триазоло[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолы

Структура полученных соединений 25 - 30 подтверждена наличием синглетных сигналов в области 9,43 м.д., соответствующих протону в втором положении цикла Протоны фенильной группы проявляются при 7,69 м.д., а протоны метальной группы проявляются синглетом в облаете 2,22 м.д.

В ПМР-спектрах соединений 25 - 30 имеются сигналы в виде синглета в области 9,43 м.д, соответствующие протонам во втором положении цикла. Протоны фенильной группы проявляются при 7,69 м.д., а протоны метальной группы проявляются в виде синглета в области 2,22 м д.

1.6. Синтез 2К-7Н-1Н, 7Н-тиазоло-[3,4-<11-тиазоло-[3',4,-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов

Одной из областей химии гетероциклических соединений, интенсивно развивающейся в последнее время, является поиск оптимальных путей синтеза поликонденсированных производных тиазола сочетанием с 1,3,4-тиадиазольным циклом Это обусловлено наличием у соединений этого ряда целого комплекса полезных свойств.

Производные указанных гетероциклов проявляют фунгицидную, антимикробную и антиаллергическую активность. Среди них обнаружены соединения, проявляющие и противовоспалительное действие.

В связи с этим нами впервые изучен однореакторный синтез поликонденсированных гетероциклических систем - 2Й, 7Я-2Н, 7Н-тиазсшо-[3,4-<1]-тиазоло-[3,4-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазоловогоряда.

До настоящего времени на основе реакции тиосемикарбазида с ароматическим альдегидом и тиогликолевой кислотой была синтезирована только гетеробициклическая система 5-ариламино-2Я-2Н-тиазоло[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов. Этот метод является трехстадийным и, по ходу выполнения синтеза, требуется выделение промежуточных продуктов реакции

Нами разработан новый однореакторный метод синтеза 2Н-тиазоло-[3,4-Ь]-13,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов путем проведения реакции тионгидразида с ароматическими альдегидами и тиогликолевой кислотой в присутствии конц. Н2804 при комнатной температуре. Основным условием метода является смешивание эквимолярных количеств ароматического альдегида и тиогликолевой кислоты, в результате чего образуется полуацеталь тиогликолевой кислоты А.

Ввиду экзотермичности реакции образования полуацеталя тиогликолевой кислоты А при введении тиокарбогидразида в реакционную смесь легко образуется тиоэфиртионгидразид В. Циклодегидратация тиоэфиртионгвдразвда в среде конц. Н2804 при комнатной температуре приводит к образованию 1,3-бис-(211-4-оксотиазолид-3-ил) тиомочевины В. В виду того, что тиокарбогидразид содержит два остатка гидразина, он может

2 r-cho + 2 hsch2cooh + h2n~n n~nh2

2 R

H H H H

h2so4

^ r n-n .2 -h20

°ч I » ï /Я

y_/S s «K_â

но в он

n-n n—n-

h2so4

yAo^

-n-n-

n—n

S N H

T SH HO

S N 31-35

R + R=-QH5 (31), n-F-Qtt, (32), m-N02-C6H4 (33), n-(CH3)2N-C<;H4 (34), 2-HO-5-Br-C6H3 (35)

реагировать с одним молем полуацеталя тиогликолевой кислоты (А), образуя гетеробицикл 2К,5К-2Н-тиазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов или с двумя молями соединения А с образованием гетерополициклических соединений.

Нами была исследована реакция взаимодействия тиокарбогидразида с соединением А при молярных соотношениях 1.2 в присутствии конц. Нг804 и установлено, что при этом образуется ранее неизвестная полигетероциклическая система - 2К, 7Я-2Н, 7Н-тиазоло-[3,4-<Ц-тиазоло-[3,4-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов 31 - 35.

Возможный путь синтеза соединений 31 - 35 представляется следующим образом. В соответствии с приведенной схемой соединение В, находясь в транс - форме, переходит в 1,3-бис-(2К-4-оксотиазолидин-3-ил) тиомочевину С, которая, возможно, через интермедиаты Б и О переходит в целевые соединения 31-35. Соединение 2К-6-(2Я-4-оксотиазолидин-3-ил)-2Н, 4Н-тиазоло-[4,3-е]-1,2,4-тиразол-5-тион Е может образоваться путем гидридного сдвига С; С4 (енолизация) тиазолидинового кольца с последующей циклодегидратацией с участием протона тиоуреидной группы в положении 3. Аналогичным образом может протекать внутримолекулярная циклодегидратация В с участием его енольной формы и тионного атома серы -гиомочевинного фрагмента с переходом в 5-(Ж-4-оксотиазолидин-3-ил)-амино-2Я-2Н-тиазоло- [3,4-Ь] -1,3,4-тиадиазоло Б. После перехода в енольную форму Е ' и Б ', с последующим отщеплением воды, переходят в соединения 31-35.

Мы считаем наиболее предпочтительным путь перехода С в соединения 31 - 35 через интермедиат Е, ввиду большей легкости образования 1,2,4-триазольной системы по сравнению с 1,3,4-тиадиазольной.

Состав и структура полученных соединений 31-35 подтверждены элементным анализом и данными ПМР- и ИК-спектроскопии.

В ПМР-спектрах соединений 31 - 35 имеются сигналы в виде синглетов в области 9,45 м д., соответствующие протонам положений 2 и 8. Резонансные сигналы протонов фенильного кольца обнаруживаются при 6,57,9 м.д. В ИК-спектрах соединений 31 - 35 отсутствуют полосы поглощения в области 1680-1630 см"1, характерные для карбонильной группы соединения Б, а также отсутствуют полосы поглощения в области 3385 см"1, характерные для вторичных циклических МН-групп. Полосы поглощения нитрогруппы, находящейся в ароматическом кольце соединения 31 - 35, проявляются в области 1570-1540 см"1 и 1370-1330 см"1.

В области 3300 см"1 проявляются полосы поглощения ОН-группы, находящейся у фенильного радикала соединения 35.

2. Изыскание путей практического применения некоторых синтезированных соединений

2.1. Антимикробная активность некоторых производных 5Н-тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов

Изучение фармакологических эффектов синтезированных соединений в зависимости от их состава, строения и природы замещающих групп имеет важное значение в теоретическом плане. Решение таких задач позволит осуществлять целенаправленный синтез препаратов с усиленным необходимым лечебным и ослабленными побочными действиями.

Задачей нашего исследования являлось изучение биологической активности, выявление ряда наиболее активных и наименее токсичных веществ, установление по мере возможности зависимости физиологического действия от химического строения полученных соединений

Среди производных 1,3,4-тиадиазолов были обнаружены соединения, обладающие противоопухолевым, противовоспалительным, вирус иммуностимулирующим, антибактериальным и другими активностью.

Нами совместно с Институтом ветеринарии Академия наук сельского хозяйства РТ были исследованы бактерицидные свойства одиннадцати синтезированных производных тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

При испытаниях на бактерицидные свойства, соединения 1 - 11 в разной степени проявляли бактериостатическое и бактерицидное действие в отношении взятых в эксперименте микробных культур: стафилококка (золотистого, сапрофитного и эпидермального), кишечной палочки, сальмонелл и сарцин.

Среди соединений, прошедших испытания на бактерицидную активность, наибольшим эффектом обладают соединения 1,7,8,9.

ВЫВОДЫ

1. На основе альдегидов, тиогликолевой кислоты и тиосемикарбазидов разработан усовершенствованный общий метод синтеза тиазол[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, минуя стадию выделения промежуточных продуктов.

2. Разработан метод синтеза производных 2-амино-511-5-гидротиазоло [4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола на примере синтеза производных 2-Я-4-оксо-тиазолидин-3-ил-тиоорида и 5-фенил-2-меркапто-1,5-дигиротиазоло [3.4-Ь]-1,2,4-триазола, тиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, содержащих амидный и дитиокарбаминовый остатки.

3 Разработан метод синтеза производных гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, содержащих во втором положении метилтиогруппировки,

на примере синтеза 2-К-тио-5 -гидротиазоло[4,3 -Ь] -1,3,4-тиадиазолов.

4. Исследована реакционная способность аминогруппы в 2-амино-тиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазоле при взаимодействии с таким ацилирующим агентом, как уксусный ангидрид, а также с сероуглеродом, в результате чего синтезировано несколько новых производных этого класса типа Ы-(5-фенил-5Н-тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида и диэфиров №(тиазоло [4,3-Ь] 1,3,4-тиадиазола-2-ил-дитиугольной кислоты

5 Установлено, что 4-амино-5-метил-1,2,4~триазол-3(2Н)-тион вступает в реакцию циклизации с полутиоацеталями тиогликолевой кислоты в среде концентрированной кислоты. На этой основе разработан метод синтеза новых гетероциклических систем 5-метил-2-11-2-гидротиазоло[3,4-(1]-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

6. Предложены пути синтеза новых гетеролитических систем 2К-7Я-2Н, &7Н-тиазоло-[3.4-с1]-тиазоло[3',4'-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4тиадиазолов на основе реакции тионгидразида с ароматическими альдегидами и тиогликолевой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты.

7 Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие противомикробной активностью

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях

1. Куканиев М А, Расулов С.А., Кимсанов Б.Х., Акбарова М.М Синтез сульфидных производных 1,3,4-тиадиазола-[3,2-а]-пиримидина на основе тиуроновых солей И Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 40-летию химического факультета и 65-летию д.хн, профессора Якубова Х.М.. "Проблемы современной химической науки и образования". Душанбе. - 1999. -С. 44-45

2. Куканиев М.А., Акбарова М М, Расулов С А. Синтез 2-метилтио-5Я-5-гидротиазоло[4,3-а]-1,3,4-тиадиазола // Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава ТГНУ "День науки". Душанбе. - 2003 - С.266.

3. Акбарова М М, Куканиев М А., Расулов С.А. Синтез 2-мегсилгио-5Я-5-гидротиазолоЗ,4-тиадиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола // Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, посвященной 80-летию г Душанбе - "Душанбе-символ мира, науки и просвещения". Душанбе, 2004. - С.36."

4 Куканиев МА., Акбарова ММ, Хаджибаев Ю.Х, Раджабов Т.Р. Синтез новых гетероциклических систем 2Я, 7Л-2Н, 7Н-тиадиазоло[3,4-(1]-тиазоло-[3,,4'-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-

тиадиазолов // Материалы Международной конференции "Вода для жизни" Душанбе 2006,- С.44-48

5. Куканиев М.А, Акбарова М.М., Хаджибаев Ю.Х., Раджабов Т.Р. Синтез и свойства производных 2-метиламино-5-К-5Н-тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола // Доклады Академии наук РТ. 2006. — Т. 49 - № 2. -С 158-160.

6. Куканиев МА, Акбарова М.М., Хаджибаев ЮХ, Раджабов Т.Р. Одностадийный синтез 2К-7Я-2Н, 7Н-тиазоло-[3',4'-1,5]-1,2,4триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов // Доклады Академии наук РТ 2006. - Т.49. -№ 8. — С.736-740.

7. Акбарова ММ Куканиев МА. Синтез и свойства 2-гетерилтио-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазолов [3,2-а]пиримидинов Н Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, посвященной 60-летию победы в ВОВ "Во имя мира и счастья на Земле" Душанбе. 2005. - С.202-203

8. Акбарова М.М, Куканиев М.А, Исупов С Д Синтез 2-амино-5-метил-5-фенил-5Н-тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов // Информационный листок. НПИ Центр Республики Таджикистана — Душанбе, 2007. - № 02 (1760) - Юс

Разрешено к печати 29 08 2007 г Отпечатано в типографии ООО «Компания Глобус» Бумага офсетная Формат 60x84 1/16 Объем 1,5 уел печ лист Тираж 100 экз Заказ № 25/07 Цена договорная

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Акбарова, Мунира Мухитдиновна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Синтез конденсированых производных 1,3,4-тиадиазола.

1.2. Синтез производных 2,5-R-1,2,4-триазоло[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

1.3. Синтез и свойства производных гидротиазоло-[4,3-Ь] -1,3,4-тиадиазола.

1.4. Синтез имидазо [2,1-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

1.4.1. Синтез и свойства 2-бром-6-фенил-имидазо[2,1-Ь]

1,3,4-тиадиазола.

2. ОБСУЖДЕНИЕ МАТЕРИАЛОВ

2.1. Синтез и свойства производных 2-амино-511-5-гидротиазоло

4,3-Ь]-1,3,'4-тиадиазолов.

2.2. Синтез и свойства производных 2-метиламино-5-11-5н-тиазоло [4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолы.

2.3. Синтез 2-метилтио-511-5-гидротиазоло[4,3-Ь]- 1,3,4-тиадиазола.

2.4. Синтез 2-амино-5-метил-5-фенил-5Н-тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

2.5. Синтез 3-метил-6-К-2-гидротиазоло[3,4-Ь]-1,2,4-триазоло[4,3-с!]-1,3,4тиадиазоло.

2.6. Синтез 2R-7R-2H, 7Н-тиазоло-[3,4-с1]-тиазоло-[31,41-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

3. ИЗЫСКАНИЕ ПУТЕЙ ПРАКТИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ НЕКОТОРЫХ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и превращения производных 5H-тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазолов"

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлась разработка методов синтеза производных 2-амино-5Я-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, 2-К-тио-5-К'-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, 2R-5-метил-2-гидротиазоло[3,4-ё]-1,2,4-триазоло[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, 2-метиламино-5К-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, поликонденсированных гетероциклических систем - 2R, 7R-2H, 7Н-тиазоло-[3,4-d]-THa30fl0-[3,4-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолового ряда.

Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:

- усовершенствовать метод синтеза производных 2-амино-5Я-5-гидротиазоло [4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола на примере синтеза производных 2-R-4-оксо-тиазолидин-З-ил-тиоорида и 5-фенил-2-меркапто-1,5-дигиротиазоло [3,4-b] -1,2,4-триазол а, тиазо л о-[4,3 -b] -1,3,4-тиадиазол ов, содержащих амидный и дитиокарбаминовый остатки;

- изучить реакции: ацилирования 2-амино-тиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов с использованием ацилирующего агента, как уксусного ангидрида; N-ацилирования уксусным ангидридом производных 2-NHR-5R-гидротиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола; реакционную способность аминогруппы 2-амино-тиазоло [4,3-Ь] 1,3,4-тиадиазола при взаимодействии с сероуглеродом; синтеза диэфиров К-(тиазоло[4,3-Ь] 1,3,4-тиадиазола-2-ил-дитиоугольной кислоты, исходя из 2-амино-тиазоло[4,3-Ь] 1,3,4-тиадиазола); 2R-5-метил-2-гидро-тиазоло[3,4-d]-1,2,4-триазо ло[3,4-b]-1,3,4-тиадиазолов и поликонденсированных гетероциклических систем -2R, 7R-2H, 7Н-тиазоло

• I

3,4-<1]-тиазол о- [3,4 -1,5]-1,2,4-триазо ло [3,4-b]-1,3,4-тиадиазолового ряда;

- синтезировать производные гидротиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, содержащие во втором положении метилтиогруппировки на примере синтеза 2^-тио-5-^-5-гидротиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов;

- разработать метод синтеза 2-метиламино^-5-гидротиазоло[4,3-Ь] 1,3,4-тиадиазола; исследовать полученные соединения на антибактериальную активность;

Научная новизна. Разработан эффективный метод трехкомпонентной конденсации в одном реакторе, в результате которого синтезированы ряд новых производных тиазоло-[4,3-Ь]- 1,3,4-тиадиазола, содержащих различные функциональные группы. В результате взаимодействия сероуглерода с 2-aминo-5R-5-гидpoтиaзoлo-[4,3-b]-l,3,4-тиaдиaзoлoм впервые синтезирован гидротиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазол, содержащий фрагмент дитиоугольной кислоты. Предложен простой способ синтеза двух новых трициклических и тетрациклических конденсированных систем типа 5-метил-2^-2-гидротиазоло[3,4-с1]-1,2,4-триазоло[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов,

2R-7R-2H, 7Н-тиазоло-[3,4-с1]-тиазоло-[31,4,-1,5]-1,2,4-триазоло-[3,4-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, а также полифункциональных производных тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола.

Разработан способ синтеза производных тиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, содержащих амино- и сульфидные группы, дитиокарбозидные фрагменты, которые могут служить хорошими исходными реагентами при синтезе различных гетероциклических систем. При этом найдены производные тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, обладающие противораковой, антиспидной и противомикробной активностью при низкой токсичности.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на научно-теоретической конференции «1100-летие государства Саманидов» (Душанбе, 1999 г.); научно-практическоих конференцях, посвященных 40-летию химического факультета и 65-летию д.х.н., профессора Якубова Х.М. «Проблемы современной химической науки и образования» (Душанбе, 1999 г.); научно-теоретической конференции «День науки» (Душанбе, 2001, 2003 гг.); научно-теоретической конференции, посвященной 80-летию города Душанбе (Душанбе, 2004 г.); научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, посвященной 60летию ВОВ «Во имя мира и счастья на Земле» (Душанбе, 2005 г.); Республиканской конференции «Вода для жизни» (Душанбе, 2006 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и 5 тезисов докладов.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 118 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы состоящего из 222 наименовании на русском и иностранных языках. Работа включает 6 рисунков и 13 таблиц.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

2. Разработан метод синтеза производных 2-амино-511-5-гидротиазоло [4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола на примере синтеза производных 2-R-4-okco-тиазолидин-3-ил-тиоорида и 5-фенил-2-меркапто-1,5-дигидротиазоло [3.4-b]-1,2,4-триазола, тиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов, содержащих амидный и дитиокарбаминовый остатки.

3. Разработан метод синтеза производных гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола, содержащих во втором положении метилтиогруппировки, на примере синтеза 2^-тио-5-^-5-гидротиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

4. Исследованы реакционные способность аминогруппы в 2-амино-тиазоло-[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолах при взаимодействии с такими ацилирующими агентами, как уксусный ангидрид, а также с сероуглеродом, в результате чего синтезированы новые производные этого класса типа И-(5-фенил-5Н-тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид и диэфиров Ы-(тиазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазола-2-ил-дитиугольной кислоты.

5. Было установлено, что 4-амино-5-метил-1,2,4-триазол-3(2Н)-тион вступает в реакцию циклизации с полутиоацеталями тиогликолевой кислоты в среде концентрированной кислоты. На этой основе разработан метод синтеза новых гетероциклических систем 5-метил-2-Я-2-гидротиазоло[3,4-(1]-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]-1,3,4-тиадиазолов.

6. Предложены пути синтеза новых гетеролитических систем 2R-7R-2H, & 7Н-тиазоло-[3,4-с1]-тиазоло [3' ,41,5 ]-1,2,4-триазоло- [3,4-b]-1,3,4-тиадиазолов на основе реакции тионгидразида с ароматическими альдегидами и тиогликолевой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты. 7. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие противомикробной активностью.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Акбарова, Мунира Мухитдиновна, Душанбе

1. Bona О., Tivari N., Giri S., Nizamuddin. Synthesis and fungicidal activities of some 3-substitated-6-aiylamino-l,2,4-triozolo3,4-b.[l,3,4]- thiadiazoles // Indian J.Chem. B. 1992. - V.31, N.7. - P.467-469.

2. Shehata A., Moustafa M.A., Abdelal A.M., El-Emam A.A., Synthesis of certain fused 1,3,4-thiadiazolos 1,3,4-thiadiazepine // Oriental J. Chem. 1992. V.8, N.4. - P.304-308.

3. Eweiss N.F., Bahajaj. Synthesis of heterocycles. Part. VII. Synthesis and antimicrobial activity of some 7H-S-triozolo3,4-b.[l,3,4]-thiadiazole derivatives // J. Heterocyclic. Chem. 1987.-V.24, N.4. P. 1179-1182.

4. Dash., Dora E.K., Panda C.S. Bridehead nitrogen heterocycles: Novel reactions of 5-aiyl-4-amino-3-mercapto-4H-l,2,4-triozoles // Indian J. Chem. B. -1981. V.20, N.5. - P.369-371.

5. Kurzer F., Wikkinson M. The chemistry of carbohydrazide and thicarbohydrazide //Chem. Rew. 1970.- V.70,N.l. - P.l 12-149.

6. Zhang Zi-Yi, Li Ming, Zhao Lan, Li Zhen Ming, Liao Ren-An. Синтез и биологические активные 3-(а-нафтилметилен)-6-алкил/арилсимтриазоло3,4-Ь. 1,3,4-тиадиазолов // Yaoden xuexiao huaxun xuebao-Chem. J. Chin Univ. 1993. -N.4. -P.512-516.

7. Hassan M. Eisa. Synthesis of 1,3,4- thiazolo3,4-b.[ l,3,4]-thiadiazines and 1,3,4- triozolo[3,4-b][ l,3,4]-thiadiazoles // Sulfur Letter. 1990. - V.10, -N.6. - P.239-246.

8. Himatkumar Vatel, Fernandes P.S., Kavita A. Vyas. A novel synthesis of a few substituted S-thiazolo3,4-b.[ l,3,4]-thiadiazoles and evaluation of their antibacterial activity II Indian J.Chem. B. 1990. - V.29, - N.2, - P.135-141.

9. El Khawass S.M., Khalil M.A., Hazzaa A.A.B., Bassiony H.A., Loutfy N.F. Synthesis of some l,2,4-triozolo3,4-b.[l,3,4]-thiazoles as potential anthelmenties. // Farmaco. -1989. -V. 44, N.7-8. P.703-709.

10. Gogoi P.C., Kataky J.C.S. Synthesis of 6-aryl-3-(2,4-dichlorophenyl) S-thiazolo3,4-b.[ l,3,4]-thiadiazoles // Indian J. Chem. B. 1990. V.29, - N.2. -P.176-177.

11. Prasad A.R., Ramalingam Т., Bhaskar Rao A, Diwan P., Sattur P.B. Synthesis and biological activity of 2-aryloxy-alkyl-5-(3,4-methylenedioxyphenyl)- S-thiazolo3,4-b.[1,3,4]-thiadiazoles // Indian J. Chem. B. 1986. V.25, - N.5. -P.566-568.

12. Fernandez P.S., Sonar T.M. Bridgehead nitrogen heterocycles. Synthesis and various reactions of 5-(2-morpholinoquinoxaline-3-yl)-4-amino-3-mercapto-4H-1,2,4- triozole // J.Indian Chem. Soc. 1989. - V.65, - P.49-50.

13. Gogoi P.C., Kataky J.C.S. Bridgehead nitrogen heterocycles. Part 11. Synthesis of fused heterocyclic systems from 4-amino-3-(2,4-dichlorphenyl)-5-mercapto-l,2,4-S-triozoles // Heterocycles. 1990. V.31, - N.12. - P. 2147-2152.

14. Eisa H.M., El-Emam A.A., Moustafa M.A., El-Kerdawy M.M. Synthesis of certain S-triozole and S-triozolo3,4-b.[l,3,4]-thiadiazole derivatives of expected pharmacological activity // J. Chin. Chem. Soc. 1988. - V.33, -P.393-397.

15. Eisa H. Synthesis of l,2,4-triozolo3,4-b.[l,3,4]-thiadiazines and 1,2,4triozo!o3,4-b.[1,3,4]- thiadiazoles // Sulfur Lett. 1990. -N.6 - P. 239-246.

16. Shi Hai-Jian, Wang Zhong-Yi, Shi Hao-Xin. Synthesis of 3-aryloxymethyl/aryl-6-aryl-l,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazole derivatives and theirs biological activities // Hecheng Huaxue (2000), 8(3), 226-230, 255.

17. Kidwai Mazaahir, Kumar Parven, Kumar Kaushlendra. Microwave induced novel synthetic route to ferrocenyl substituted l,2,4-s-triazolo-3,4-b.-l,3,4thiadiazoles // Revue Roumaine de Chimie (1999), 44(2), P.169-172.

18. Chadha Vijay K., Ranwa N. S., Dadheech Pawan K. P.G. Synthesis and screening of biological activity of triazolothiadiazines and triazolothiadiazoles //Journal ofPhytologicalResearch(1998), 11(2),P.201-202.

19. Liu Fang-Ming, Lu Wen-Jie, Zhang Zhen-Fang, Wang Bao-Lei, Liu, Yu-Ting. Synthesis of heterocyclic compounds from 2-trifluoromethylbenzimidazol-1 -acetic acid hydrazide // Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao (1999), 20(8), P.1242-1247.

20. Shi Hai-Jian, Shi Hao-Xin, Wang Zhong-Yi. Studies on synthesis of 6-aryl-3-(3-nitrophenyl/4-nitrophenyl)-l,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazole derivatives // Youji Huaxue (1999), 19(2), P. 195-199.

21. Shi Haijian, Wang Zhongyi, Shi Haoxin. Synthesis and biological activities of derivatives of 3- aryl/aryloxymethyl-6-aryl-l,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles // Yaoxue Xuebao (1999), 34(2), P.151-152

22. Holla B. Shivarama, Gonsalves Richard, Shenoy Shalini. Studies on some

23. N-bridged heterocycles derived from bis 4-amino-5-mercapto-l,2,4-triazol-3-yl.alkanes //• Farmaco (1998), 53(8-9), P.574-578.

24. Shi Haijian, Wang Zhongyi, Shi Haoxin. Synthesis of 3,6-diaryl-l,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles. // Yingyong Huaxue (1998), 15(3), P.51-54.

25. Kalluraya Balakrishna, Chimbalkar Ramesh, Gunaga Prashantha. Synthesis and biological activities of some 1,2,4-triazole and 1,3,4-oxadiazoles //1.dian Journal of Heterocyclic Chemistry (1996), 6(2), P.103-106.

26. Invidiata Francesco Paolo, Simoni Daniele, Scintu Franca, Pinna Noemi. 3,6-Disubstituted 1,2,4-triazolo3,4-b.[l ,3,4]thiadiazoles: synthesis, antimicrobial and antiviral activity. II // Farmaco (1996), 51(10), P.659-664

27. Methew V., Keshavayya J., VaidyaV.P. Heterocyclic System Containing Bridgehead nitrogen anom. Synthesis and pharmacological activities of some substituted l,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazoles // Eur. J.Med. Chem. 41 (2006).

28. Molina P., Tarraga A. A novel preparation of S-triozolo3,4-b.[l,3,4]-thiadiazole derivatives // Sinthesis (BRD). 1983. -N.5.- P.411-413.

29. Mishra В., Ali R., Nizamuddin. A novel synthesis of S-triozolo 3,4-b.[l,3,4]-thiadiazole derivatives // J.Indian Chem. B. 1988. - V.27, - P.576-577.

30. Chaturvedi В., Tiwari N., Nizamuddin. A convenient and novel synthesis l,2,4-triozolo3,4-b.[l,3,4]- thiadiazoles as potential pesticides // Agric. Biol. Chem. 1988. - V.52, N. 5. - P. 1229-1232.

31. El-Safar Y.A. Synthesis of some benzofuran derivatives of S-triozolo3,4-b.-1,2,4-triozoIe, S-triozolo[3,4-b]-l,3,4-thiadiazole and thiadiazine system // J.Indian Chem. B. 1992. - V.31, N. 3. - P.167-171.

32. Bona O., Tivari N., Giri S., Nizamuddin. Synthesis and fungicidal activities of some 3-aryloxymethyl-6-substituted-l,2,4-triozolo3,4-b.[l ,3,4]-thiadiazoles // Indian J. Chem. B. 1993. - V.32, N.3. - P.399-403.

33. Jag M. Bridgehead nitrogen heterocycles: reaction of 4-amino-3-substitued-5-mercapto- S-triozoles // Chem. acta Turc. 1985. - V.23. - N.l. - P. 125128.

34. Potts K.T., Huseby. 1,2,4-triozoles. XVI. Derivatives of S-triozolo3,4-b.[l,3,4]- thiadiazole ring system // J. Org. Chem. 1966. V.31, -N.ll. P. 3528-3531.

35. Hu Guo-Qiang, Zhang Zhong-Quan, Xu Qi-Tai, Huang Wen-Long, Wang Hai. Phase transfer catalyzed synthesis and bioactivity of s-triazolo3,4-b.thiadiazoles // Huaxue Xuebao (2004), 62(2), P.204-207

36. Udupi R. H., Purushottamachar P., Bhat A. R. Synthesis and biological activity of 1,2,4-triazole derivatives containing triazolo-thiadiazole and triazolo-thiadiazolidine ring systems // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2000), 9(4), P.291-294

37. Kassab, E. A. Synthesis of some new 4-heterocyclo methoxyphthalazines and other related derivatives // International Journal of Chemistry (2002), 12(3), P.185-194.

38. Jing. Synthesis of 3-(trifluoromethyl)-6-substituted triazolo 3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles. Shu-Xia; Gao, Hong-Rong; Zhang, Qi; Ren, Xue-Jing; Fu, Wei-Jun; Li, Ming // Ziran Kexueban (2003), 24(2), P.105-107.

39. Liu Fang-Ming, Yu Jian-Xin, Zao Xin-Min, Liu Yu-Ting, Chen Yao-Zu. Synthesis of 3,6-disubstituted-s-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles // Youji Huaxue (1998), 18(4), P.328-333

40. Jing Shu-Xia, Gao Hong-Rong, Zhang Qi, Ren Xue-Jing, Fu Wei-Jun, Li Ming. Synthesis of 3-(trifluoromethyl)-6-substituted triazolo 3,4-b.-1,3,4-thiadiazoles // Qingdao Keji Daxue Xuebao, Ziran Kexueban (2003), 24(2), P.105-107.

41. Liu Fang-ming, Wang Bao-lei, Zhang Zheng-fang, Zhang Cun-xia. Synthesis and characterization of 1,2,4-triazole derivatives containing trifluoromethyl // Hecheng Huaxue (2001), 9(5), P.465-468.

42. Zhang Li-xue, Zhang An-jiang, Zhou Guang-qiang, Zhang Zi-yi. Synthesis and spectral characterization of 3-aryl-6-trichloromethyl-l,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles // Youji Huaxue (2002), 22(9), P.663-666

43. Liu Bo, Han Hong-e, Li Wei, Lu Ming-jiu. Study on the synthesis of s-triazolothiadiazole // Yingyong Huagong (2002), 31 (2), P.18-19.

44. Jing Shu-Xia, Gao Hong-Rong, Zhang Qi, Ren Xue-Jing, Fu Wei-Jun, Li Ming. Synthesis of 3-(trifluoromethyl)-6-substituted triazolo 3,4-b.-1,3,4-thiadiazoles // Ziran Kexueban (2003), 24(2), P.105-107.

45. Li Ming, Wen Li-rong, Yang Feng-ke, Li Guo-qiang. Synthesis of two new fused heterocyclic compounds // Qingdao Huagong Xueyuan Xuebao (2001), 22(1), P.47-49.

46. Kudari S. M., Badiger Sangamesh E. Synthesis of new series of l,8-bis(4-amino-5-mercapto-l,2,4-triazol-3-yl)octanes and their derivatives // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (1999), 9(2), P.99-102.

47. Ghorab M. M., El-Sharief A. M. Sh., Ammar Y. A., Mohamed Sh. I. Synthesis and radiation stability of novel biologically active sulfur compounds derived from l,2-bis(4-amino-5-mercapto-s-triazol-3-yl)ethane // Farmaco (2000), 55(5), P.354-361.

48. Awad Laila F., El Ashry El Sayed. Synthesis and conformational analysis of seco C-nucleosides and their diseco double-headed analogs of the 1,2,4-triazole, l,2,4-triazolo3,4-b.l,3,4-thiadiazole // Carbohydrate Research1998), 312(1-2), Р.9-22.

49. Wang Zhongyi, Shi Haoxin, Shi Haijian. Synthesis of chiral fused heterocyclic compounds containing 1,2,4-triazole ring // Journal of Heterocyclic Chemistry (2001), 38(2), P.355-357.

50. El-Sayed A. M., Khodairy A. Synthesis of new fused and spiro heterocycles derived from 4-amino-5-mercapto-3-trifluoromethyl-l,2,4-triazole // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (1998), 132 P.41-52.

51. Ghorab M. M., El-Sharief А. М. Sh., Ammar Y. A., Mohamed Sh. I. Synthesis and antifungal activity of some new miscellaneous s-triazoles // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2001), 173 P.223-233.

52. Udupi R. H., Setty S. R., Srinivasulu N., Agarwal N., Pasha T. Y., Goud T. S., Kumar B. S. Synthesis of condensed triazole systems and their biological evaluation // Indian Drugs (2002), 39(6), P.318-322.

53. Liu Bo, Han Hong-e, Li Wei, Lu Ming-jiu. Study on the synthesis of s-triazolothiadiazole // Yingyong Huagong (2002), 31(2), P.18-19.

54. Kulkarni Y. P., Bobade Anil, Khadse B. G. Synthesis of some 3-(substituted phenyl)-1,2,4-triazolo-6-alkyl/halide/alkoxy substituted phenyl.-[3,4-b] [1,3,4] thiadiazoles // Asian Journal ofChemistiy (2003), 15(2), P.621-624.

55. Udupi R. H., Setty S. R., Srinivasulu N., Agarwal N., Pasha T. Y., Goud T. S., Kumar B. S. Synthesis of condensed triazole systems and their biological evaluation // Indian Drugs (2002), 39(6), P.318-322.

56. Zhang Li-Xue, Zhang An-Jiang, Chen Guang, Chen Fei-Yu, Jiang Yi-Ping,

57. Zhang Zi-Yi. Preparation and spectral characterization of 3-benzyl-6-aryl-l,2,4-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazoles // Chemical Research in Chinese Universities (2002), 18(3), P.280-283.

58. Manjunath Ghate D., Sreenivasa A. Synthesis and pharmacological activity of 3-alkyl-6-aryl-l,2,4-triazolo 3,4-b.-l,3,4-thidiazoles // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 11(3), 255-256.

59. Udupi R. H., Setty S. R., Srinivasulu N., Agarwal N., Pasha T. Y., Goud T. S., Kumar B. S. Synthesis of condensed triazole systems and their biological evaluation // Indian Drugs (2002), 39(6), P.318-322.

60. Kassab E. A. Synthesis of some new 4-heterocyclo methoxyphthalazines and other related derivatives // International Journal of Chemistry (2002), 12(3), P.185-194.

61. Udupi R. H., Kulkarni V. M., Sudheendra, Setty S. Ramachandra, Purushottamachar P. Synthesis and biological activity of some 1,2,4-triazoles and related heterocycles // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 11(4), P.03-308.

62. Fahmy H. H., Soliman G. A. Synthesis of new salicylamide derivatives with evaluation of their antiinflammatory, analgesic and antipyretic activities // Archives of Pharmacal Research (2001), 24(3), P. 180-189.

63. Qiao Ren-zhong, Hui Xin-ping, Zhang Zi-yi, Cheng, Dong-liang, Liu Jin-xi. Synthesis of 3-aryl-6-(6-/8-substituted-4-chloroquinoline-3-yl)-s-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles // Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao (2002), 23(1), P.53-57.

64. Li Ming, Wen Li-rong, Cao Wei, Li Guo-qiang. Synthesis of 3-(alkyl or 3'chlorophenyl)-6-pipemidic-S-triazolo 3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles // Qingdao Huagong Xueyuan Xuebao (2001), 22(3), P.215-217.

65. Qiao Ren-Zhong, Hui Xin-Ping, Xu Peng-Fei, Zhang Zi-Yi, Cheng Dong-Liang. Microwave induced synthesis of 3-aryl-6-(6-/8-substituted 4-chloroquinoline-3-yl)-s-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles // Chinese Journal of Chemistry (2001), 19(8), P.800-806.

66. Dong Heng-Shan, Wei Kun, Wang Qing-Lian, Quan Bin. Synthesis of 3-5-methyl-l-(4-methylphenyl)-l,2,3-triazol-4-yl.-6-aryl/heteroaryl substituted s-triazolo-[3,4-b]-l,3,4-thiadiazoles // Synthetic Communications (2001), 31(1), P.81-88.

67. Liu Su-Yan, Hui Xin-Ping, Xu Peng-Fei, Zhang Zi-Yi. Synthesis of 6-nitrobenzimidazole derivatives // Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao (2000), 21(9), P.1386-1390.

68. Kidwai Mazaahir, Goel Yogesh, Kohli Seema. Microwave induced synthesis of 6-substituted-aryl-3-(4'-methylquinolinyl-2-oxymethyl)-1,2,4-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles // Journal of the Indian Chemical Society (1999), 76(1), P.51-52.

69. Liu Fang-Ming, Yu Jian-Xin, Lu Wen-Jie, Liu Gang, Liu Yu-Ting, Chen Yao-Zu. Synthesis of heterocyclic compounds from 2-phenyl-l,2,3-triazole-4-formylhydrazine //Chinese Journal of Chemistry (1999), 17(1), P.62-68.

70. Kalluraya Balakrishna, Sreenivasa S. Synthesis and pharmacological properties of some quinoline derivatives// Farmaco (1998), 53(6), P.399-404.

71. Liu Fang-Ming, Yu Jian-Xin, Zao Xin-Min, Liu Yu-Ting, Chen Yao-Zu. Synthesis of 3,6-disubstituted-s-triazolo3,4-b.-l,3,4-thiadiazoles // Youji Huaxue (1998), 18(4),P.328-333.

72. Chen Hansong, Li Zhengming. Synthesis and biological activities of 3-pyrazolyl-6-substituted-s-triazolo3,4-b.-1,3,4-thiadiazoles // Yingyong Huaxue (1998), 15(3), P.59-62.

73. Liu Fang-Ming, Yu Jian-Xin, Liu Yu-Ting, Chen Yao-Zu. Synthesis of 3-(2,-phenyl-l,,2,,3*-triazole-4,-yl)-6-alkyl/aryl-s-triazolo3,4-b.-l,3,4thiadiazoles I I Huaxue Xuebao (1998), 56(6), P.618-624.

74. Zhang Li-xue, Zhang An-jiang, Zhou Guang-qiang, Zhang Zi-yi. Synthesis and spectral characterization of 3-aryl-6-trichloromethyl-l,2,4-triazolo3,4-b.-1,3,4-thiadiazoles // Youji Huaxue (2002), 22(9), P.663-666.

75. Uher M., Berkes D. 2,5-Disubstituted s-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazoles // Chemical Papers (1999), 53(3), P.215-217.

76. Mohan Jag, Kumar Ashok. 2,5- Disubatituted s-Triazolo 3,4-b.[l,3,4] thiadiazoles // M . UHER and D.BERKES Chem. Papers 53 (3) P.215 -217(1999).

77. Awad Laila F., El Ashry El Sayed H. A novel approach for the synthesis of seco C-nucleoside analogs // Nucleosides & Nucleotides (1999), 18(4 & 5), P.557-558.

78. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Бобогарибов Б.М., Сабиров С.С. Синтез 2-амино-5-арил-1,3,4-тиадиазолов и их конденсированных аналогов с использованием ароматических нитрилов // Изв. АН., Сер.хим. 1995. -N.10. - С. 2035-2036.

79. M.Uher & D.Berkes 2,5-Disubstituted s-triazolo3,4-b.[l,3,4]thiadiazoles // (1999) Chem. Papers 53 (3). P. 215-217.

80. Mohan, Jag. Novel bridgehead nitrogen heterocyclic systems: facile synthesis, • stereochemistry and antimicrobial activity of cis-8,8a-dihydropyrazolo3',4':4,5.thiazolo[2,3-b]-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]thiadiazole

81. Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 12(2), P.167-168.

82. YdawL.D.S., MisraA.R., Singh H. Synthesis of New 7H-1,3,4thadiazolo3,2-a.[l,3,5]triazine-7-thiones as Potential fuungicides // Pestic. Sci. 1989, 25, P.219-225.

83. Ydaw L.D.S., Tripathi R. K., Dwivedi R., Singh H. Syntheses of New 1,3,4-oxadiazolo3,2-d.-l,3,4-dithiazines and 1,3,4- oxadiazolo[3,2-d]thiadiazines with fungicidal action // J. Agric. Food Chem. 1991, 39, P.l 863-1865.

84. Paget C.J. s-triazolo5,l-b.benzothiazoles fungicidal agents // U.S.Pat. 3,974,286,1976; Chem. Abstr. 1977, 86, P.5468.

85. Sahu M., Nayak A. Studies on yhiazolidinones. Part XX. Syntehesis of thiazolo2,3-c.-s-triazol-5-(6H)-ones and their arylidene derivatives // J.Indian Chem. Soc. 1990, 67B, P.226-228.

86. Nippon Soda Co., Ltd. Thiazolinotriazine derivatives // Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1981,79, 694; Chem. Abstr. 1981,95,204005.

87. Morishima, Y.; Mizuno, M. 3-oxo-2H-thiazolo2,3-c.-s-triazoles // Jpn. Kokai 1977,53, 883; Chem. Abstr. 1977, 87,117874.

88. Singh, H.; Yadav, L.D.S.; Shukla, K.N.; Dwivedi, R.Synthesia and fungitoxicity of some thazolo2,3-c.-l,2,4-triazole derivatives // Indian J. Pharm. Sci. 1991,53 (1), P.l-5.

89. Kano.S., Hagihara K., Sato Т., Nakata A., Kataka M. Thiazolothiadiazines // Jpn. Kokai 1977,12,192; Chem. Abstr. 1977, 87,68436.

90. Garber R.H., Houston B.R. An Inhibitor of Verticillium alboatrum in Cotton Seed // Phytopathology 1959,49, P.449-450.

91. Horsfall, J. G. Quantitative Bioassay of fungicides in the Laboratory // Bot. Rev. 1945, 11, P.357-397.

92. Yadav Lai Dhar S., Vaish Anjum, Sharma Sangeeta. New Fungitoxic Fused-Ring Synthetics Incorporating Azoles and Azines in Different Combinations // Journal of Agricultural and Food Chemistry (1994), 42(3), P.811-813.

93. Singh H., Yadav L. D. S., Chaudhary J. P. Synthesis and fungitoxicity of substituted 5-hydrothiazolo4,3-b.-l,3,4-oxa(thia)diazoles and 5-hydrothiazolo[3,4-b]-l,2,4-triazoles // Journal of the Indian Chemical Society (1983), 60(8), P.768-771.

94. Р.Элбдерфильд. Гетероциклических соединения. Том. 7. // Москва «Мир», 1965, С.500.

95. М.А.Куканиев, Т.М.Салимов, К.Х.Хайдаров Химия и биологическая активность производных 1,3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидина //Москва, 2004. С. 156.

96. Bambas L.L. Five-membered heterocyclic compounds containing nitrogen and sulfur, or nitrogen, sulfur and oxygen // New York. London.: Intersceincepublishers, 1952.-P. 81-203.

97. Organic compaunds of sulfur, selenium, and tellurium. London. 1970. Vol.1, p. 443-453.164.0rganic compaunds of sulfur, selenium, and tellurium. London. 1973. Vol.2. P. 717-757.

98. Ходжибаев Ю. Синтез, превращения и свойства бициклических функциональных производных тиазол и 1,3,4-тиадиазола // Диссертация на сосискания ученой степени доктора химических наук. Душанбе. 1999.

99. Шукуров С.Ш., Куканиев М.А., Бобогарибов Б.М., Собиров С.С. Однореакторный синтез прехлоратов 211-тио-5,7-диметил-1,3,4-тиадиазоло3,2-а.пиримидина // Химия гетеролцикл. Соединения. -1993.-N.8.-C. 1146-1147.

100. Eldawy М.А., Shamsel-Dine S.A.S., El-Brembaly К.М. Potential broad spectrum anthelnintics. Part 4: Desing, synthesis and specrral study of imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazoles // Pharmazie 1978. V.34, N.3.-C.144-147.

101. JoshiK., Pathak V.H., Patwar P., Organic pesticidides, Part XVIII: Synthesis and fungicidal activities of fluorine containing 2,5-disubstituted imidazo2,lb.-1,3,4-thiadiazole hydro bromides I I Indian J. Chem. Soc. 1979. - V.56, -P.716-717.

102. Abignente E., Arena F., Luraschi E., Saturnino C., Marmo E., Carrola M., Rossi F., Lampa E. Reserch on heterocyclic compounds XVII Imidazol2,l-b.l,3,4-thiadiazoles derivatives // Farmaco. Sci. 1985. - V.40, N. 3 - P. 190199.

103. Mazzone G., Onina F., Panico A.M., Puglici G., Marchetta G., Amico R.M., Caruso A., Blandino G. Synthesis evaiutazione biologica preliminare di imidazol2,l-b.l,3,4-thiadiazoli-2,6-diarisostituti // Farmaco. Ed. Sci. -1984. V.39, N. 7 - P.585-589.

104. Anni Amal S. Synthesis of some fused heterocylomidaqiinoline-diones and their biological activity // J.Indian Chem. Soc. 1991. - V.68, N. 9. - P.529-531.

105. Пат. 1464259. Великобритания (12.10.74). Imidazothiazole and thiadiazole sulphonamides and their use as therapeutic agents // Thempson B.I., Edward P., Peter D., Brian G. РЖХим. 1977.17 С 160 П.

106. Bandana Chaturvedi, Nirupama Tiwari, Nizamuddin. Synthesis and pesticidalactivities of some l,3,4-thiadiazolo3,2-a.-S-triazine-5-thiones and 1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]imidazol-6-ones // Indian J. Chem- 1989. V.28 B, N.4 -P.358-361.

107. Vashcharko A.V., Torgva S.I., Armysheva L.A., Abolin A.G. Imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazoles a new class of liguidcrystalihe compounds // Liquid Cryst. 1990. V.7, N.4 - P.475-485.

108. Hough T.L. Reactions of some 5-substitued imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazoles //J.Heterocycl. Chen. 1983. - V. 20, - N.4. - P.103-105.

109. Pentimalli L., Milani., Bivati F. Preparation and reactivity of imidazo2,l-b.-1,3,4-thiadiazoles // Gass. Chem. Ital. -1975. V. 105, - P. 777-787.

110. Pyl Т., Waschk F., Bayer H. Uber bicyclische heterocyclen mit gemeinsamem stickstoffatom, VI: Die Bildung von 1 -amino-2-mercapto-imidazolen aus 2-benzylmercapto- imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazolen // Libigs. Ann. Chem. -1963.-Bd. 663,-P. 113-119.

111. Silte A., Paul H., Hilgetag G. Umstzung von 2.5-diamino-l,3,4-thiadiazol met a-halogenketonea // Z.Chem. -1967. Bd. 7, H. 9. - P. 341-342.

112. Paul H., Sitte A., Wessel R. Uber einigeumseyzungen von 2,5- diamino-soweie 2-amino-l,3,4-thiadiazolen met a-halogenketonen zu imidazo2,l-b.-1,3,4-thiadiazolen //Monatsh Chem. -1977. -P. 665-680.

113. Nalan Terzioglu, Aysel Gursoy. Synthesis & anticancer evalution of some new hydrazone dervatives of 2,6-dimethylimidazo2,l-b.-[l,3,4]thiadiazole-5-carbohydrazide // European Jornal of Medicinal Chemistry 38. 2003, P.781-786.

114. Gundurao Kolavi, Vinayak Hegde, Imitiyaz Ahmed Khazi and Pramod Gadad Synthesis and evaluation of ant tubercular activity of imidazo 2,1-b.[l,3,4]thiadiazole derivatives // Bioorganic and Medical Chemistry, V. 14, Issue 9, 1 May 2006, P. 3069.

115. Andreani A., Rambaldi M., Locatelli A., Bossa R., Salvatore G., Galatulas. Synthesis and cardiotonic activity of aryl- or pyridyl-substituted fused imidazoles // I European Journal of Medicinal Chemistry (1994), 29(5), 339-42.

116. Mohan Jag. Bridgehead nitrogen heterocyclic systems: Facile synthesis and antimicrobial activity of imidazo 2,1 -b.-1,3,4-thiadiazole // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2000), 10(1), P.65-66.

117. Xicun Wang, Mangang Wang, Zhengjun Quan, and Zheng Li A Neat and Rapid Synthesis of 2-Aryloxymethylene-6-Arylimidazo-2,l-b.-l,3,4-thiadiazole // Under Microwave Irradiation. Synthetic Communication, 35: 2881-2888,2005 Copyright Taylor & Francis, Inc.

118. Mohan Jag, Kumar Ashok. Condensed bridgehead nitrogen heterocyclic systems: facile synthesis and antimicrobial activity of imidazo 2, l-b.-l,3,4-thiadiazoles // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2002), 12(1), P.41-44.

119. Mohan Jag. Bridgehead nitrogen heterocyclic systems: Facile synthesis and antimicrobial activity of imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazole // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2000), 10(1), P.65-66.

120. Aldo Andreani, Massimiliano Granaiola, alberto Leoni, Alessandra Locatelli,

121. Rita Morigi, Mirella Rambaldi, Gianluca Giorgi, & Laura Salvini. Cancer fighting cancer:synthesis of the new heterocyclic system diimidazo-l,2-a: 1,2-c.-pyrimidine // Arkivoc 2002 (xi). P.32-38.

122. Lal Dhar S. Yadav, Rith Kapoor Novel Chemoselective Annulation of Imidazole and 1,2,4-Thiadiazine Rings on Azoles Involving Acid Labile Methanesulfinyl Group // Synthesis 2003, No. 7, Print: 20 05 2003. P. 10791082.

123. Lal Dhar S. Yadav, Rith Kapoor Novel Chemoselective Annulation of Imidazole and 1,2,4-Thiadiazine Rings on Azoles Involving Acid Labile Methanesulfinyl Group // Synthesis 2003, No. 7, Print: 20 05 2003. P. 10791082.

124. Mohan Jag, Kumar Ashok. Condensed bridgehead nitrogen heterocyclic systems. Facile synthesis and antimicrobial activity of imidazo2,l-b.-l,3,4-thiadiazoles // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2003), 13(2), P.I 01-104.

125. Шукуров С.Ш., Куканиев M.A., Осимов Д.М., Артыкова Д.А. Новый вариант синтеза 2R-тиo-6-фeнилимидaзo-2бl-b.-l,3,4-тиaдиaзoлoв //

126. ХГС,- 1994.-N.3.-C. 421-422.

127. Куканиев М.А., Сангов М.Ш., Шукуров С.Ш., Ходжибаев Ю., Хайдаров К.Х. Синтез и химические превращения 2-бром-6-фенилимидазо-2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола // Доклады АН РТ Душанбе, 1996. - T.XXXIX. - N. 11-12.-С. 29.

128. Куканиев М.А., Сангов М.Ш., Шукуров С.Ш., Ходжибаев Ю., Хайдаров К.Х. Синтез и химические превращения 2-бром-6-фенилимидазо-2,1-Ь.-1,3,4-тиадиазола // Деп. В НПИЦентре РТ, 1997. - Вып. 2. N/ 28 (119). -С. 8.

129. Shams El-Dine S.A., Clauder 0. Synthesis of compounds with potential fungicidal activity // Acta Chim (Budapest), 1973, - V. 76, - N3, - P.295-297.

130. Шукуров С.Ш., Артыкова Д.А., Захаров К.С., Куканиев М.А., Осимов Д.М. Синтез и превращения дитиокарбазатов, содержащих фрагмент 7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а.пиримидин-2-ила // Химия гетероцикл. Соед. -1994. -N. 4, С. 560-562.

131. Шукуров С.Ш., Каримова М.Т., Насыров И.М., Захаров К.С., Караханов Р.А. Реакция присоединения акрилонитрила и метилакрилата к N-(5R-1,3,4-тиадиазол-2-ил)дитиокарбаматам // Изв. АН. Сер.хим., 1994. -N.4-С. 749-752.

132. Шукуров С.Ш., Артыкова ДА., Куканиев М.А., Захаров К.С., Насыров И.М., Осимов Д.М. Реакция 2-амино-7-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло3,2-а. пиримидина с сероуглеродом и алкилирование ее продуктов // Изв. АН. Сер. Хим. 1994. -N.8. - С.1479-1481.

133. Russ F., Santagati |А., Santagati |М., Caruso A.,Trombadore S., Amico-Roxas M. Synthesis and pharmacological properties of thienthiadiazolopyrimidine derivatives // Eur. J. Med. Chem 1986. - Vol. 21. - N. 2. - P.l 19-122.

134. Santagati A., Santagati |M., Caruso A.,Trombadore S., Amico-Roxas M. Synthesis and 2pharmacological of benzothienothiadiazolopyrimidine derivatives // Farmaco. Ed. Sc. 1987. - Vol. 42 - N.6 - P.437-447.

135. Modi S.K., Gakhar H.K, Nargang N.S. Thiadiazologuinozolin derivatives: Part 1 Synthesis of thiadiazolo 2,3-b.qunozolines // Indian J. Chem. -1970. - Vol. 8. -N. 3.- P.389-390.

136. Doneshtalab M. Motamed K. Stadies on reactive intermediates. Part 1. An apporoach to synthesis of 2-phenyl-7-carbethoxy-5H-l,3,4-thiadiazolo2,3-a.-pyrimidin-5-one // J.Heterocyclic Chem.- 1980. Vol. 17. - N.3. - P. 785787.