Реакции гетероциклизации с участием цианаминопиранов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ииаи53082

Курбатов Егор Сергеевич

РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ С УЧАСТИЕМ ЦИАНАМИНОПИРАНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 2007

003053082

Работа выполнена в отделе химии гетероциклических соединений НИИ физической и органической химии Южного Федерального Университета.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Межерицкий Валерий Владимирович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Боровлёв Иван Васильевич кандидат химических наук, старший научный сотрудник Бичеров Александр Викторович

Ведущая организация: Кубанский Государственный Технологический Университет (КубГТУ)

Защита состоится 16 февраля 2007 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 в НИИ физической и органической химии Южного Федерального Университета по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного Федерального Университета (ул. Пушкинская, 148).

Автореферат разослан 12 января 2007 года.

Учёный секретарь диссертационного совета, л о. ,

доктор химических наук (у&и&СхЬ И .Д. Садеков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы: Одной из важнейших задач современной органической химии является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений, обладающих ,практически > .значимой биологической активностью. Выбор первоочередных синтетических целей определяется развиваемой последние пятнадцать лет ¡, концепцией привилегированных структур - "молекулярных фрагментов, обладающих аффинитетом к большому числу рецепторов"1. К таким привилегированным структурам относятся, в частности, 4Н-пираны, спироивдолины и азины различного строения 2. Для модификации их структуры особое значение приобретают синтетические пути, включающие мультикомпонентные конденсации, однореакторные процессы, каскадные циклизации и перегруппировки, часто объединяемые термином "домино реакции"3., ^ „

В этой связи превращения производных 2-амино-3-циано-4Н-пирана являются весьма привлекательными и в то же время малоизученными объектами исследования. С одной стороны, пирановый фрагмент входит в состав многих природных и/или биологически активных соединений, а с другой стороны

ct-енаминонитрил является ценным синтоном для формирования с его участием моно- и бисаннелированных к пирану гетероциклов.

Целями диссертационной работы являются;

• Разработка методов синтеза пиримидопиранов и триазолопиримидопиранов;

• Исследование путей структурной модификации оксиндолоспиропиранов;

• Изучение кислотно- и основкокатализируемых перегруппировок имино-пиримидопиранов.

1 DeSimone R.W. et all. Privileged Structures: Applications in Drag Discovery II Combinatorial chemistry & High throughput screening. 2004, Vol.7. P. 473-493.

2 Todorovic A., et all. A review of melanocortin receptor small molecule ligands. // Peptides. 2005. P. 2026-2036.

3 Tietze L.F, Brasche G., Gericke K. Domino reactions in organic synthesis. 2005. Wiley-VCH. 617 P. .

Научная новизна и практическая ценность:

• Разработаны препаративные методы синтеза триазолопиримидопиранов спиросопряженных с оксиндольным фрагментом. Взаимодействие а-этоксиметиленамино-р-цианопиранов с гидразидами кислот приводит к каскадному, последовательному формированию пиримидинового и триазольного циклов.

• Обнаружены ранее не известные перегруппировки иминопиримидопиранов. Установлено, что кислотность среды решающим образом влияет на регионаправленность "экзо-эндо" обмена гетероатомов.

• Результат трехкомпонентной реакции динитрила малоновой кислоты, бензальдегида и циклоалканона полностью управляется размером цикла. Разработаны методы гетероциклизации и функционализации полученных таким образом бикарбоциклических енаминонитрилов различного строения.

• Большинство гетероциклических систем могут служить скаффолдами с тремя-четырьмя точками диверсификации. Разработанные в ходе данного исследования однореакторные, мультикомпонентные протоколы синтеза можно использовать для создания представительных "библиотек соединений", пригодных для высокопроизводительного скрининга.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были представлены на 4-ой Международной конференции молодых учёных по органической химии, г. Санкт-Петербург, 2005; на международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" г. Санкт-Петербург, 2006; на второй ежегодной научной конференция студентов и аспирантов базовых кафедр Южного Научного Центра РАН, г. Ростов-на-Дону, 2006; на 8-ом международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), г. Азов, 2006; на 3-ей международной конференции "Химия и биологическая активность азот-содержащих гетероциклов", г. Черноголовка, 2006.

Публикации. Содержание диссертации изложено в четырёх статьях и шести тезисах в сборниках докладов научных конференций.

Объём и структура работы. Материал диссертации изложен на 109 страницах, содержит 3 таблицы и 17 рисунков. Библиография включает 101 литературную ссыпку. Диссертация включает в себя введение, литературный обзор на тему " Реакции гетероциклизации с участием а-енаминонитрилов ", обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы и список литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и свойства продуктов реакции бензальдегида, малонодиннтрила и циклических кетоиов различного строения

Известно, что одним из методов синтеза 2-амино-З-цианопгранов является взаимодействие метиленактивных дикарбонильных соединений с арилиденмалононитрилами. Так при взаимодействии циклогексан-1,3-диона или димедона с бензилиденмалононитрилом 1 происходит присоединение по Михаэлю с образованием 2-амино-3-циано-4Н-пирана 2.

При кипячении 2а,Ь в ортомуравьином эфире в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты образуются соответствующие имидоэфиры За,Ь.

Синтез имидоэфиров является, на наш взгляд, весьма эффективным началом цепи синтетических превращений цианаминопиранов. Препаративная доступность имидоэфиров (лёгкость получения, высокие выходы, стабильность, возможность использования в дальнейших синтезах без дополнительной очистки) сочетается с высокой реакционной способностью к нуклеофильному замещению этоксигруппы. Это замещение может применяться для дальнейшего аннелирования либо бис-аннелирования других гетероциклов к пирановому фрагменту. Фрагмент №СН- может быть использован также в качестве линкера для связи с другой фармакофорной группой атомов. Так с вторичными аминами в случае соединений За,Ь происходит нуклеофильное замещение этоксигруппы с образованием соответствующих амидинов 4(а-с1):

н 1 ад сна

Схема 1

*

Я-СН, N1*1-1) ЩС^г Я -Н Ь)

Схема 2

При взаимодействии За,Ь с первичными аминами гладко проходит замыкание пиримидинового цикла. На первом этапе взаимодействия происходит образование амидинов 5(а-с1), затем при добавлении метилата натрия, дальнейшая циклизация с образованием соединений 6(а-<1):

R.CH, R. В) я*н /г'. <ц

« О

Схема 3

Реакция протекает при кипячении эквимолярных количеств реагентов в толуоле. Наличие асимметрического углеродного атома в пирановом цикле приводит к магнитной неэквивалентности протонов всех метиленовых групп, имеющихся в соединении, поэтому они обычно наблюдаются в спектрах ПМР в виде АВ- квартетов, при этом анизохронность метиленовых протонов закономерно уменьшается по мере удаления от стереогенного атома углерода.

Мы попытались применить вышеизложенные методы синтеза и функционализации цианаминов на основе циклических р-дикетонов к пяти-, шести-, и семичленным циклоапканонам. Необходимо отметить, что, несмотря на встречающиеся в ряде публикаций утверждения о том, что в результате реакции 7+8, образуется 9, в работе А.М. Шестопалова и сотр. было показано, что единственным продуктом является 10 (Изв. АН Сер. хим. 2003 С.1103).

Ph

r^OuC

Г сы

CN 10

Схема 4

Проведя широкое варьирование условий синтеза (растворитель, катализатор, двух- или трехкомпонетная конденсации), мы убедились, что

Л

Ph

всегда образуется гексагидронафталин 10, но не пиран 94. Однако замена циклогексанона на циклопентанон и циклогептанон приводит к существенно различным результатам обсуждаемых взаимодействий.

Реакция бензилиденмалононитрила 11 с цикпопентаноном также не приводит к образованию пирана 13. Вероятно, реакция происходит по следующей схеме:

Ph

NC CN 11

NC

Cv™ i d

Ph CN CN

Ph

/ т

CN

Ph

Уус«

CN

14

Схема 5

Сначала происходит образование производного 12, и после внутримолекулярной перегруппировки (12А—►12В-+12С), присоединение 14 к бензилиденмалононитрилу 11 по Михаэлю с образованием тетранитрила 15, циклизация которого приводит к образованию соединения 16.

4 Полное отнесение сигналов в 10 проведено нами методом двумерной ЯМР'Н спектроскопии.

Рис.1 Спектр ЯМР'Н 16 (CDC13,300 МГц).

В ИК-спектре 16 наблюдаются валентные колебания NH2 (3460, 3350, 3120 см"1), CN (2200 см"'), С=С -связей и ароматических колец (1620, 1540 см'1). Структура подтверждается данными ЯМР спектроскопии, в масс-спектре наблюдается пик молекулярного иона (M/Z = 347).

Циклогептанон взаимодействует с бензилиденмалононитрилом 11 также без образования цианаминопирана 17. Реакция приводит к производному бензола 21, вероятно, по нижепреведённой схеме:

Q • 1'

NC^CN

11 *

Н. ,Ph

С&

О NHj 17

21 CN

20 CN

Схема 6

Вначале, как и в случае циклогексанона, происходит образование циклогептилиденмалононитрила 18, присоединение его к 11 по Михаэлю приводит к интермедиату 19, который циклизуется с образованием 20, затем происходит ароматизация с образованием 21. В отличие от 10 и 16, соединение 21 образуется с элиминированием молекулы НСЫ и

ароматизацией 20-»21. Структура 21 подтверждается данными ЯМР и масс-спектрометрии.

Нами установлено, что аминогруппа, несмотря на понижение её нуклеофильности в результате элекгроноакцепторного действия трёх вицинальных цианогрупп и создаваемые ими же стерические затруднения, достаточно легко трансформируется в имидоэфир.

Соединения 10 и 16 при взаимодействии с ортомуравьиным эфиром в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты образуют имидоэфиры 22 и 23. При взаимодействии с вторичными аминами имидоэфира 22 происходит нуклеофильное замещение этоксигруппы с образованием соответствующих амидинов 24(а-с).

Имидоэфир 23 также вступает в реакцию с морфолином в тех же условиях, однако образование амидина сопровождается ароматизацией шестичленного цикла с отщеплением молекулы синильной кислоты. При этом образуется амидин 25.

10

22

Схема 7

«

«О ч «куу,

СМ 23

см

.СМ

Схема 8

Различия в поведении имидоэфиров 22 и 23 также связаны с расположением двойных связей. В случае соединения 23, имеющего циклогексадиеновую структуру, ароматизация проходит очень легко.

В ИК-спектрах амидинов 24(а-с) наблюдаются валентные колебания СЫ-групп около 2200 см"1, а также валентные колебания 0=14, С=С-связей и ароматических колец при 1540-1630 см'1. В ИК-спектре амидина 25 проявляются помимо валентных колебаний СЫ-групп (2200 см'1), также колебания С=С и С=>1-связей и ароматического цикла (1550-1620 см"1). Строение амидинов 24(а-с), 25 подтверждается данными ЯМР 'Н, в масс-спектре 25 наблюдается пик молекулярного иона (М/г=444).

В химии гетероциклических о-аминонитрилов важное место занимает реакция их имидоэфиров с первичными аминами, которая приводит к замыканию пиримидинового цикла. В связи с этим нами было изучено взаимодействие имидоэфира 22 с бензиламином. Образование пиримидинового цикла в данном случае происходит в виде аза-фенантреновой структуры 27, а не аза-антраценовой 28. Сигнал метанового протона лежит при 3.0 мл» Сигнал протона СН - группы пиримидинового цикла проявляется в виде синглета в области 8.8 м.д. Протон ЫН-группы проявляется при 7.8 м.д.

Схема 9

2. Синтез триазолопиримидопиранов методом каскадной гетероциклизации

Известно, что изатин является весьма активным кетоном, близким по реакционной способности к ароматическим альдегидам. В связи с тем, что на первом этапе работы было выявлено прохождение реакции бензальдегида с циклоалкандионами и СН2(СЫ)2 по "аномальному пути", вследствие образования на первой стадии непредельного циклического производного малононитрила, мы изучили взаимодействие циклогексанона с

дицианметиленовым производным изатина 29, которое реагирует по "классическому" пути, образуя цианаминопиран 30.

Е<зЛ/

ЕЮН

Схема 10

При взаимодействии 30 с избытком ортомуравьиного эфира в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты образовался не ожидаемый нами имидоэфир 31, а его диэтоксиметильное производное 32. В случае первичных аминов реакция начинается также с образованием диэтоксиметильного производного, которое после элиминирования ЕЮН стабилизируется в форме имидоэфира (подобное элиминирование очевидно невозможно для вторичных аминов и амидов).

Схема 11

В ходе изучения свойств цианаминопирана 30 нами разработан препаративно удобный, однореакторный метод каскадного гетероаннелирования пиримидотриазольного фрагмента.

При взаимодействии 32 с гидразидами кислот происходит двойная гетероцикпизация с замыканием пиримидинового (подобно первичным аминам), а затем и триазольного циклов, что с хорошим выходом приводит к

образованию соединений 33(а-с). Реакция протекает в уксусной кислоте, что приводит к отщеплению диэтоксиметильной группы от оксиндольного фрагмента.

Рис.2 Спектр ЯМР'Н 33а (СБСЬ, 300 МГц).

Строение соединений типа 33 доказано методами резонансной спектроскопии, а структура 33а подтверждена методом РСА.

Нами также было обнаружено, что подобное взаимодействие имидоэфиров гетероциклических о-аминонитрилов пиранового ряда с гидразидами кислот имеет общий характер, и свойственно также для имидоэфиров типа 3. Реакция легко проходит при кипячении эквимолекулярных количеств имдоэфиров и гидразидов алифатических,

5 РСА выполнен Стариковой З.А. (ИНЭОС РАН)

ароматических и гетероароматических кислот в хлорбензоле по следующей схеме:

a) Я2=Ме, Я1~Р/), Я= 4-рупйу1

b) Я2=Ме, Я1=РЬ, Я= 4-те(1юхурЬепу1

c) Я2=Ме, Я1=РЬ, Я= 3-рулУу/

б) Я2=Ме, Я1=РЬ, Я=3,4-Лте№юхуЬеп2у1 е) Я2=Ме, Я1=РЬ, Я=2-сЫогорЬепу1 П Я2=Н, М=РЬ, Я=Р1? д) Я2=Н, Я1=РЬ, К=4-те0юхурЬепу1 Л; Я2=Н, Я1=РП, Я=4-ЯиогорЬепу1

Ояг=н, М=РЬ, и=гигу1

¡) К2=Н, Я1=РЬ, Я=Мв

к) Я2-Н, Я1=4-тевюхурЬепу1, Я=4-руп(1у1

I) Я2=Н, Я1=4-теШохурЬепу1, /?=2-/1ус*гахурйепу/

т) Я2=Н, Я1=4-теНюхурЬепу1, Я-Ме

п) Я2=Н, Я1=4-те№юхурЬепу!, Я=№иепу)

о) Я2=Н, Я1=4-те0юхурЬеги1, Я=РЬ

р) Я2-Н, Я1=3,4-б1теШохурЬепу1, Я=2-ЬубюхурЬепу!

ф Я2=Н, Я1=3,4-сИтеШохурЬепу1, Я-Гигу1

г) Я2=Н, Я1=3,4-сИтеИюхурЬепу1, Я=4-рупс1у1

$) Я2=Н, Я1=Гигу1, Я= 4-ЯиогорЬепу1

О Я2-Н, Я1=Шгу1, Я=Ме

и) Я2-Н, Я1=Югу1, Я=4<ЫогорЬепу1

V) Я2=Н, Я1=Шгу1, Я- 4-рупбу!

V/) Я2-Н, Я1=Гигу1, Я=РЛ

х) Я2=Н, Rf=ftнy^, Я-Гигу1

Схема 12

Лёгкость протекания бис-гетероциклизации обусловлена рядом факторов. Исходные гидразиды имеют активную высокоосновную аминогруппу, что способствует конденсации с образованием амидинов 35 и их последующей циклизации в иминопиридины 36, при этом возрастает электрофильность атома углерода амидной СО-группы, так как атом N гидразидного фрагмента в соединении входит в электроноакцепторный иминопиримидиновый цикл.

Кроме того, наличие азольного атома N рядом с иминогруппой повышает нуклеофильность атома N иминогруппы. Все это облегчает циклизацию соединения 36 с образованием интермедиата 37. Перенос протона и последующая дегидратация 38 приводит к соединению 39. Структуры типа 33 и 39 можно рассматривать как "скаффодд" с тремя-четырьмя точками диверсификации.

Соединения типа 33 и 39 легко синтезируются из коммерчески доступных реактивов в три реакционные стадии (трехкомпонентная конденсация в цианаминопираны - получение имидоэфира - каскадная гетероциклизация с гидразидом кислоты).

3. Синтез производных спиропиранооксиндола

По данным СИет. соединения содержащие подструктуру А,

проявляют чрезвычайно широкий спектр биологической активности, однако енаминонитрильная группировка ни разу не была использована для какой-либо модификации структуры спиропиранооксиндолов.

Схема 13

н,с,

N

I

о + СН2(СИ)2 +

(Г

Схема 14

При взаимодействии 40 (синтезированного трехкомпонентной конденсацией пиразолона, малонодинитрила и изатина) с избытком ортомуравьиного эфира в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты образовалось производное 42.

Схема 15

Реакция 42 с вторичными аминами легко и с хорошим выходом приводит к амидинам 43(а-с). Нужно отметить, что диэтоксиметильный фрагмент при этом не затрагивается.

Рис.4 Спектр ЯМР'Н 43Ь (СОС13, 300 МГц).

Подобные амидины могут быть также получены однореакторным (с несколько меньшим выходом) взаимодействием 40 с ортомуравьиным эфиром и избытком вторичного амина, но при этом диэтоксиметилирование оксиндольного азота не происходит (амидин 44). Сигнал протона ЫН -фрагмента проявляется в виде синглета в области при 7.7 м.д.

Наиболее вероятным объяснением этого факта является то, что в последнем случае реакция проходит не в кислой, а в слабоосновной среде, тогда как для электрофильной атаки по атому азота оксиндола требуется генерация диэтоксикарбониевого иона, что возможно только в условиях кислотного катализа.

Эти взаимодействия могут быть расширены на замещённые в ядре и Ы-алкилированные изатины. М-метил-5-метилизатин в условиях трёх-компонентной конденсации с пиразолоном и малонодинитрилом образует цианамин 45.

Схема 16

Реакция имидоэфира 46 с морфолином протекает аналогично с образованием амидина 47. Строение 43Ь доказано методом РСА.

.о

Рис.5 Строение молекулы 43Ь по данным РСА6.

6 РСА выполнен Стариковой З.А. (ИНЭОС РАН)

4. Перегруппировки пиримидопиранов

Известно, что пиримидиновый и пирановый циклы являются достаточно реакционноспособными и могут под действием как электрофильных, так и нуклеофильных реагентов легко трансформироваться. Исследование перегруппировки пиримидопиранов 6а,Ь в спиртовой среде в присутствии кислотных и щелочных катализаторов привело к весьма неожиданным результатам. Так, при кипячении в 96% этаноле в присутствии каталитических количеств концентрированной соляной кислоты происходит перегруппировка по Димроту пиримидинового кольца ба,Ь с образованием аминопиримидопиранов 48а,Ь:

Схема 17

Как видно на рис.6, в соединении 6а одна из метиленовых групп димедонового фрагмента наблюдается в виде АВ- квартета при 2,2 м.д., вторая в виде синглета при 2,5 м.д., а метиленовая группа 1Ч-бензильного заместителя также в виде АВ- квартета (4,8-5,3 м.д.).

Рис.6 Спектр ЯМР'Н 6а (СОС13,300 МГц).

В результате протекания классической перегруппировки Димрота Ы-СН2 группа производного 48а оказывается рядом с Ы-Н фрагментом. На ЯМР 'Н спектре хорошо видно спин-спиновое взаимодействие этих протонов.

Каждый из диастереотопиых протонов Ы-СН2 группы, (они помечены на рис.7, цифрой 4) проявляются в виде двух дублетов в области 4.5 миллионных долей. Ы-Н протон проявляется в виде триплета при 4.96 м.д.

Рис.7 Спектр ЯМР'Н 48а (СОС13,300 МГц).

Следует подчеркнуть, что в литературе данные о кислотно-катализируемых перегруппировках Димрота крайне редки, а для пиримидопйранов отсутствуют вовсе. '

" При кипячении соединений 6а',Ь 6" 96% этаноле в присутствии каталитических количеств ИаОН пиримидиновый цикл не затрагивается, а происходит перегруппировка с раскрытием пиранового цикла и рециклизацией в дигидропиридиновое производное 49 а,Ь.

Л

.Аи

<936 »78

тт

13 12 11

Рис.8 Спектр ЯМР'Н 49а (СНС13,300 МГц)'.

В соединении 49а метиновый протон испытывает закономерный слабопольный сдвиг на 0.7 м.д. по .сравнению с 48а, (сигнал протона обозначен на рис.8 цифрой 1). Это связано с заменой атома азота на более

электроотрицательный атом кислорода. По тем же причинам (замена кислорода на азот) сигнал СНг- группы димедонового фрагмента (обозначена 3) смещается в сильное поле. ЫН-протон проявляется в очень слабом поле, в виде сильно уширенного сигнала, в области 12.5 м.д. (4). Столь значительное увеличение его подвижности обусловлено, на наш взгляд, соседством с двумя С=С связями, сопряжёнными с С=0 группами. Такое же синтетическое и спектральное поведение характерно и для 3-пиридильного производного 6Ь.

Схема 18

Из-за существенного различия (>5 эВ) в энергиях граничных МО субстрата 6а и атакующих частиц рассматриваемые нами процессы являются скорее зарядово-, чем орбитально-контролируемыми. Поэтому далее рассматривались только наиболее вероятные варианты атаки пиримидинового фрагмента системы протоном и гидроксид-анионом, руководствуясь малликеновскими зарядами на атомах.

4)585 -0770

Рис. 16 Малликеновское зарядовое распределение в 6а7.

На схеме 19 изображен возможный путь перегруппировки, сопровождающей электрофильную атаку 6а протоном по атому азота пиримидинового кольца с наибольшим отрицательным зарядом. Вначале происходит протонирование 6а далее раскрытие цикла с образованием

1 Кванто во-химические расчёты (DFT в базисе B3LYP/6-3 Ю"

нитрилиевого катиона 51, затем проворот вокруг С-С связи 52, циклизация 53, и депротонирование 53—»48а.

Схема 19

На схеме 20 приведен один из возможных путей перегруппировки в щелочной среде в результате атаки гидроксид-анионом по атому углерода пиримидинового фрагмента(Яс=+0.522). Происходит раскрытие цикла, затем следует перегруппировка и далее циклизация. Здесь пирановый цикл не затрагивается (классическая перегруппировка Димрота).

Схема 20

На схеме 21 представлен альтернативный путь реакции, где нуклеофильная атака ОН'-группой идёт по углероду пиранового цикла (экспериментально наблюдаемая аномальная перегруппировка).

Структура 61, соответствующая экспериментально наблюдаемому пути перегруппировки 6а—»49а, на 17.3 ккал/моль энергетически более выгодна, чем структура 56 на схеме 20. Изучение конкурирующих механизмов требует детальных расчётов более высокого уровня для всех стационарных точек ППЭ, указанных на схемах 20 и 21.

Выводы

1. Разработаны препаративно доступные методы синтеза, функционализации и гетероаннелирования гидрированных бикарбоциклических а-енаминонитрилов. Установлено, что размер кольца вводимого в реакцию циклоалканона решающим образом влияет на строение продуктов циклизации.

2. Взаимодействие а-этоксиметиленамино-Р-цианопиранов с гидразидами карбоновых кислот приводит к каскадному формированию пиримидинового и триазольного циклов. Разработан удобный метод однореакторного синтеза триазолопиримвдопиранов различного строения.

3. Впервые разработаны методы синтеза и функционализации производных оксиндолоспиропиранов. Экспериментально установлено, что этоксиметилиденовая группа может быть эффективно использована как в качестве синтона для гетеро- и бис-гетероаннелирования, так и в качестве линкера для ковалентного связывания различных фармакофорных фрагментов.

4. Экспериментально обнаружена ранее не известная рециклизация пиримидопиранов в пиримдцодигидропиридины. Методами квантовой химии обосновано влияние кислотности среды на направление и механизм перегруппировки.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Курбатов Е.С., Красников В.В., Межерицкий В.В. Бикарбоциклические ортио-аминокарбонитрилы - новые препаративно доступные синтоны. // ЖОрХ. 2006, т. 42. вып. 3. С. 472-474.

2. Воробьев Е.В., Курбатов Е.С., Красников В.В., Межерицкий В.В, Уссая Е.В. Синтез и перегруппировки 7Н-пирроло[3,2-е][1,2,4]триазоло[1,5-с]-[4,3-с]пиримидинов. II Изв. АН Сер.хим. 2006. Вып. 8. С. 1438-1450.

3. Курбатов Е.С., Старикова З.А., Красников В.В., Межерицкий В.В. Синтез бензопиранотриазолопиримидина спиросочленённого с оксиндольным фрагментом. IIХГС. 2006. Вып. 10. С.1580-1582.

4. Курбатов Е.С., Старикова З.А., Красников/В.В., Межерицкий В.В. Новый метод функционализации оксиндолоспиропиранов. И ЖОрХ. 2006. т. 42. Вып. 10. С. 1578-1580. 7

5. Курбатов Е.С., Красников В.В., Межерицкий В.В. Новый метод функционализации оксиндолоспиропиранов. И 4-я Международная конференция молодых учёных по органической химии. г.Санкт-Петербург. 2005. С. 171-172.

6. Курбатов Е.С., Красников В.В., Межерицкий В.В. Двойная гетероциклизация на примере функционализации оксиндолоспиропиранов. // Международная конференция по органической химии. "Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности" г.Санкт-Петербург. 2006. С. 299-300.

7. Курбатов Е.С., Красников В.В., Межерицкий В.В. Каскадная гетероциклизация - новый эффективный метод синтеза триазолопиримидопиранов. Вторая ежегодная научная конференция студентов и аспирантов базовых кафедр Южного Научного Центра РАН. г.Ростов-нЪ-Дону. 2006. С. 87-88.

8. Курбатов Е.С., Красников В.В., Межерицкий В.В. Препаративный синтез триазолопиримидинопиранов спиросопряжённых с оксиндольНым фрагментом. // Сборник трудов аспирантов РГУ. 2006. С. 32-33.

9. Курбатов Е.С., Павленко Д.А., Красников В.В., Межерицкий В.В. ЯМР 'Н спектральный мониторинг перегруппировки Димрота // 8-ой международный семинар по < магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология), г. Азов. 2006. С. 118.

10. Курбатов Е.С., Павленко Д.А., Красников В.В., Межерицкий В.В. Перегруппировки пирано[2,3-с1]пиримвдинов. // 3-я Международная конференция "Химия и биологическая активность азот-содержащих гетероциклов". г. Черноголовка. 2006. С. 167.

Издательство ООО «ЦВВР». Лицензия ЛР № 65-36 от 05.08.99 г. Сдано в набор 10.01.07 г. Подписано в печать 10.01.07 г. Формат 60*84 1/16 Заказ № 802. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Оперативная печать. Тираж 100 экз. Печ. Лист 1,0. Уел печ.л. 1,0 Типография: Издательско-полиграфический комплекс « Биос» РГУ 344091, г. Ростов-на-Дону, ул. Зорге, 28/2, корп. 5 «В», тел (863) 247-80-51. Лицензия на полиграфическую деятельность № 65-125 от 09.02.98 г.

Введение

1. Реакции гетероциклизации с участием а-енаминонитрилов (литературный обзор)

1.1. Образование пиримидинового цикла

1.2. Формирование пиридинового цикла

1.3. Трансформация а-енаминонитрилов в пиррольный, пиразольный, тиадиазиновый и диазепиновый циклы

1.4. Преобразование а-енаминонитрилов в бис-аннелированные гетероциклы

2. Реакции гетероциклизации с участием участием а-енаминонитрилов (обсуждение результатов)

2.1. Синтез и свойства продуктов реакции бензальдегида, малонодинитрила и циклических кетонов различного строения

2.2. Синтез триазолопиримидопиранов

2.3. Синтез производных спиропиранооксиндола

2.4. Перегруппировки пиримидопиранов

3. Экспериментальная часть

3.1. Физико-химические измерения

3.2. Синтез цианаминопиранов, имидоэфиров и амидинов на их основе

3.3. Синтез бикарбоциклических орто-аминонитрилов и их производных

3.4. Синтез триазолопиримидопиранов

3.5. Синтез производных спиропиранооксиндола

3.6. Синтез пиримидо[4,5-Ь]хроменов и пиримидо[4,5-Ь]хинолинов 94 Выводы 96 Литература

Развитие методов синтеза новых органических соединений помимо фундаментальной ценности мотивируются ещё и тем, что эти соединения могут найти потенциальное применение в качестве лекарственных веществ. В последнее десятилетие, благодаря развитию высокопроизводительного скрининга и выявлению большого количества новых биомишений, резко увеличилась потребность в массивах новых структур, содержащих фармакофорные фрагменты. В связи с этим повышенное значение приобретают синтетические пути, включающие мультикомпонентные конденсации, однореакторные процессы, каскадные циклизации и перегруппировки, позволяющие получать целевые соединения в меньшее число реакционных стадий. Часто вышеперечисленное объединяется термином "домино-реакции"- процессы, в которых образуются две или более химические связи, а последующие процессы являются результатом взаимодействия реакционных центров, образовавшихся на предыдущих

В этой связи превращения производных 2-амино-3-циано-4Н-пирана являются весьма привлекательным и в то же время малоизученным объектом исследования. С одной стороны, пирановый фрагмент входит в

1 a)Tietze L.F, Brasche G., Gericke К. Domino reactions in organic synthesis. 2005. Wiley-VCH. 617 P. Ь)Высоцкий В.И. Домино-реакции в органическом синтезе. // Соросовский образовательный журнал. 2000, т. 6, вып.4, С. 45-60. стадиях . состав многих природных и/или биологически активных соединений, а с другой стороны а-енаминонитрил является ценным синтоном для формирования с его участием моно- и бис-аннелированных к пирану гетероциклов. Необходимо отметить также, что химия шестичленных кислородсодержащих гетероциклов (включая соли пирилия) является одним из наиболее плодотворных направлений исследований, проводимых в НИИФОХ Ростовского Госуниверситета.

Главной целью данного исследования являлась разработка методов синтеза гетероаннелированных пиранов, в том числе спиропиранов. Дополнительным, но на наш взгляд, не менее интересным направлением работы было изучение неожиданных реакций протекающих в процессе синтеза цианаминопиранов и ранее не известных перегруппировок пиримидопиранов.

В первой главе (литературный обзор) рассматриваются известные методы трансформации а-енаминонитрилов различного строения в пяти- и шестичленные азотистые гетероциклы. Обзор ограничен, в основном, литературой последнего десятилетия и структурирован по типам гетероциклов, образующихся из енаминонитрилов. В начале второй главы (обсуждение результатов) описываются конкурирующие циклизации с участием динитрила малоновой кислоты, карбонильных соединений и циклоалканонов различного строения. Обсуждается зависимость строения продуктов реакции от размера цикла и числа карбонильных групп циклоалканона.

CN

CN

CN

Центральная часть второй главы посвящена каскадным превращениям, приводящим к триазолопиримидопиранам, а также методам модификации оксиндолоспиропиранов.

Завершают обсуждения результатов впервые обнаруженные рециклизации пиранопиримидинов типа перегруппировок Димрота, направление которых полностью зависит от рН среды.

Автор выражает глубокую благодарность профессору Межерицкому Валерию Владимировичу и старшему научному сотруднику Красникову Валерию Васильевичу за неоценимую помощь и постоянное, доброжелательное внимание на всех этапах выполнения диссертационной работы. н R

Выводы.

1. Разработаны препаративно доступные методы синтеза, функционализации и гетероаннелирования гидрированных бикарбоциклических а -енаминонитрилов. Установлено, что размер кольца вводимого в реакцию циклоалканона решающим образом влияет на строение продуктов циклизации.

2. Взаимодействие а- этоксиметиленамино- (3 - цианопиранов с гидразидами карбоновых кислот приводит к каскадному формированию пиримидинового и триазольного циклов. Разработан удобный метод однореакторного синтеза триазолопиримидопиранов различного строения.

3. Впервые разработаны методы синтеза и функционализации производных оксиндолоспиропиранов. Экспериментально установлено, что этоксиметилиденовая группа может быть эффективно использована как в качестве синтона для гетеро- и бис- гетероаннелирования, так и в качестве линкера для ковалентного связывания различных формакофорных фрагментов.

4. Экспериментально обнаружена ранее не известная рециклизация пиримидопиранов в пиримидодигидропиридины. Методами квантовой химии обосновано влияние кислотности среды на направление и механизм перегруппировки.

1. Бабичев Ф.С., Шарании Ю.А., Литвинов В.П. и др. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и С-Н-, 0-Н-, S-H-групп. // Киев:Наукова думка. 1985.

2. Шаранин Ю.А., Гончаренко М.П., Литвинов В.П. Взаимодействие карбонильных соединений с а,(3-непредельными нитрилами удобный путь синтеза карбо- и гетероциклов. // Успехи химии. 1998. Т.67(5). С. 442-473.

3. Шестопалов A.M., Емельянова Ю.М. Синтез и биологическая активность замещённых 2-амино-4Н-пиранов. // Серия научных монографий InterBioScreen. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Т.2. С. 534-563.

4. Shaker R.M. Synthesis and reaction of some new 4H-pyrano3,2-c.benzopyran-5-one derivatives and their potential biological activities. // Pharmazie. 1996. Vol. 51. P. 148-155.

5. Abd El-Fattah A.M., Sherif S.M., El-Reedy A.M. new synthesis of imidazol,2-a.-and pyrimido[l,2-a]pyrimidines. // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1992. Vol. 70. P. 67-73.

6. Kamel M. М., Nabih I., Nasr M. E., Abbasi M. M. Synthesis of quinoline-Mannich bases of possible antimalarial activity. // Pharmazie. 1985. Vol. 40. N 9 P. 622-633.

7. Wolinsky J., HauerH.S. Substituted y-pyran. II J. Org. Chem. 1969. Vol. 34. P. 3169-3174.

8. H.M.F. Madkour, M.R.Mahmoud, A.M. Sakr and M.M. Habashy. Synthesis and antibacterial activity of new 4H-pyrano3,2-h.quinolines and fused derivatives. II Sci. Pharm.2№\. Vol.69. P. 33-52.

9. Zigeuner G., Strallhofer F.W., Litshinger W.B. 3-Alkyl- and 3-aryl-3,4-dihydro-6-methyl-2(lH)-pyrimidinethiones by Dimroth rearrangement of 2-amino-4H-l,3-thiazines. // Monatsh. Chem. 1975. Vol. 106. P. 1469-1474.

10. Ь.тиено5,4-ё]пиримидинов. //ХГС. 1977. С. 38-42.

11. Wei-Qiaang Chen, Gui-yu Jin. Reaction of (4-cyano-3-methylsulfanyl-l-phenyl)pyrazol-5-yl.iminomethylenyl ethyl ether with compounds containing amino group and the bioactivity of products. // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2002. Vol. 177. P. 1193-1200.

12. Traxler P., Furet P., Mett. H., Buchdunger E., Meyer Т., Lydon N. Design and synthesis of novel tyrosine kinase inhibitors using a pharmacophore model of the ATP-binding site of the EGF-R. II J. Pharm.Belg. 1997. Vol. 52. №2. P. 88-96.

13. Traxler P., Bold G., Lang M., Frei J. Preparation of substituted pyrrolopyrimidines as antitumor agents. // PCTInt. Appl. 1998. WO 9807726. Al. 19980226. CAN 128:192664.

14. Fisher R.W., Misun M. Large-scale synthesis of a pyrrolo2,3-d.pyrimidine via Daikin-West reaction and Dimroth rearrangement. // Organic Process Research & Development. 2001. Vol. 5. P.581-586.

15. Salfran E., Suarez M., Verdecia Y., Alvarez A., Ochoa E., Martinez-Alvarez R., Seoaneb C., Martin N. One-step synthesis of aminopyrimidines from 5-oxo-4H-benzopyrans. II J. Het. Chem. 2004. Vol. 41. P. 509-515.

16. Al-Haiza M.A., Mostafa M.S. and El-Kady M.Y. Synthesis and biological evaluation of some new coumarin derivatives. // Molecules. 2003. Vol. 8. P. 275286.

17. Soliman A.M.M., Khodairy A., Ahmed E.A. Novel synthesis of condensed pyridin-2(lH)-one and pyrimidine derivatives. // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2003. Vol. 178. P. 649-665.

18. Rehwald M., Gewald K., Lankau H.-J, Underferth K. 3-Amino-2(lH)-quinolones by cyclization of N-acylated anthranilic acid derivatives. // Heterocycles, 1997. Vol. 45. P. 483-492.

19. El-Nadi M.N., Negm M.A., Erian A.W. Studies with alkylheteroaromatic я -deficient compounds: novel synthesis of thieno3,4-d.pyridazines and phthalazines // Leibig. Ann. Chem. 1989. P. 1255-1256.

20. Граник В.Г. Основы медицинской химии. // М. Вузовская книга. 2001. С. 384.

21. Standaert D.G., Young А.В. // Goudman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1996. 9th ed. Mc Graw-Hill.

22. Terry A.V. Jr., Buccafusco J.J. The cholinergic hypothesis of age and

23. Alzheimer s disease-related cognitive deficits: recent challenges and their implications for novel drug development. // J. Pharmacoal. Exp. Ther. 2003. Vol. 306. P. 495-529.

24. Davis K.L., Powchik P. Tacrine. II Lancet. 1995. Vol. 345. P. 625-630.

25. Watkins P.B., Zimmerman H.J., Knapp J.M., Gracon S.I., Lewis K.W. Hepatotoxic effects of tacrine administration in patients with Alzheimer's disease. II J. Am. Med. Assoc. 1994. Vol. 271. P. 992-998.

26. Bartus R.T. On neurodegenerative diseases, models, and treatment strategies: lessons learned and lessons forgotten a generation following the cholinergic hypothesis. IIExp. Neuro. 2000. Vol. 163. P. 495-529.

27. Rios C., Marco J.L., Carreiras M.D.C., Chinchon P.M., Garcia A.G., Villarroya M. Novel tacrine derivatives that block neuronal calcium channels. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2002. Vol.10. P. 2077-2088.

28. Silver R.F., Kerr K.A., Frandsen P.D., Kelly S.J., Holmes H.L. Synthesis and chemical reactions of some conjugated heteroenoid compounds. // Can. J. Chem. 1967. Vol. 45. P. 1001-1006.

29. Rafael. L., Garcia A. G., Contelles M. J. Unexpected results in the Friedlander reaction of 4-aryl-7,7-dimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-l.benzopyran-3-carbonitriles. II Journal of Chemical Research. 2006. Vol. 8. P. 536-538.

30. Martinez-Grau A., Marco J.L. Friedlander reaction on 2-amino-3-cyano-4H-pyrans: synthesis of derivatives of 4H-pyran 2,3-b.quinoline, new tacrine analogues. II Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. Vol.7. P. 3165-3168.

31. Marco J.L., Leon R., Rios C., Garcia A.G., Lopez M.G., Villarroya M., New multipotent tetracyclic tacrines with neuroprotective activity. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2006. Vol. 14, N 24, P. 8176-8185.

32. Калугин B.E., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Функциональные серосодержащие соединения. Сообщение 13. Синтез замещённых З-амино-2-(органилсульфинил)-и 3-амино-2-(органилсульфонил)тиено2,3-Ь.пиридинов. // Изв. АН Сер. хим. 2006, № 3. С. 510-515.

33. Macho S., Miguel D., Neo A. G., Rodriguez T. and Torroba T. Cyclopentathiadiazines, new heterocyclic materials from cyclic enaminonitriles. // Chem.Commun. 2005. P. 334-336.

34. El-Agrody, A. M. Condensation reactions of a-cyanocinnamonitriles with naphthols: synthesis of naphthopyranopyrimidines and a naphthopyranone. // Journal of Chemical Research, Synopses. 1994. Vol. 7. P. 280-281.

35. Zaki M.E.A. Synthesis of novel fused heterocycles based on pyrano2,3.pyrazole. // Molecules. 1998. Vol. 3. P. 71-79.

36. Baraldi P. G., El-Kashef H., Farghaly A.R., Vanelle P., Fruttarolo F. Synthesis of new pyrazolo4,3-e.-l,2,4-triazolo[l,5-c]pyrimidines and related heterocycles. // Tetrahedron 2004. Vol. 60. P. 5093-5104.

37. Georgiadis M.P., Cauladouros E.A., Delitheos A.K. Synthesis and antimicrobial properties of 2//-pyran-3(6Я)-опе derivatives and related compounds. II J. Pharm. Sci. 1992. Vol. 81. P. 1126-1131.

38. Zamocka J., Misikova E., Durinda J. Study of preparation, properties and effect of (5-hydroxy)- or (5-methoxy-4-oxo-4#-pyran-2-yl)methyl-2-alkoxycarbanilates. // Cesk-Farm (Ceska a Slovenska Farmacie). 1992. Vol. 41. P. 170-172.

39. Ohira Т., Yatagai M. Extractives of Abies mariesii Masters II. The efficient extraction of maltol using supercritical fluid and its antifungal and plant growth regulation effects. II J. Jpn. Wood Res. Soc. 1993. Vol. 39. P.237-242.

40. Mohr S.J., Chirigos M.A., Fuhrman F.S., Tryor J.W. Pyran copolymer as an effective adjuvant to chemotherapy against a murine leukemia and solid tumor, // Cancer Res. 1975. Vol. 35. P. 3750 3754.

41. Eiden F., Denk F. Syntesis and CNS activity of pyran derivatives: 6,8-dioxabicyclo(3,2,l)octanes. // Arch. Pharm. Weinheim Ger. 1991. Vol. 324. P. 353-354.

42. Tandon V.K., Vaish M., Jain S., Bhakuni D.S., Srimal R.C. Synthesis, 13C NMR and hypotensive action of 2,3-dihydro-2,2-dimethil-4#-naphtol,2-b.pyran-4-one. IIIndian! Pharm. Sci. 1991. -Vol. 53. P. 22-23.

43. Gorlitzer К., Dehre A. 1,3-Dicarbonyl compounds. Part 22: 3-Acyl-4//l.benzofuro[3,2-b]pyran-4-ones. // Arch. Pharm. Weinheim Ger. 1984. Vol. 317. P. 526-530.

44. Bargagna A., Longobardi M., Mariani E., Schenone P., Marmo E. 2H, 5#-l.-Benzothiopyrano[4,3-b]pyran derivatives with platelet antiaggregating activity. // Farmaco. 1990. Vol. 45. P. 405-413.

45. Bargagna A., Longobardi M., Mariani E., Schenone P., Marmo E. Benzo6,7.cyclohepta[l,2-b]pyran derivatives with platelet antiaggregating and other activities. // Farmaco. 1991. Vol. 46. P. 461-475.

46. Bargagna A., Longobardi M., Mariani E., Schenone P. Cyclohepta(6)pyran derivatives with platelet antiaggregating activity. // Farmaco. 1992. Vol. 47. P. 345-355.

47. Gorlitzer K., Dehre A., Engler E. 2-(l#-Tetrazol-5-yl)-4,5-dihydroindeno-l,2-b.pyran-4-one Jl Arch. Pharm. Weinheim Ger. 1983. Vol. 316. P. 264-270.

48. Ermili A., Roma G., Buonamici M., Cuttica A., Galante M. Psychopharmacological study with K-8409, a l#-naphto2,l-b.pyran 3-dialkylamino substituted derivative // Farmaco Ed. Sci. 1979. Vol. 34. P. 535-544.

49. Абраменко Ю.Т., Борщев H.A., Всеволожская Н.Б. Простые методы получения производных 2-амино-3-циан-4Н-пиранов. // Новые химические средства защиты растений. 1979. С. 7-11.

50. Apsimon J.W., Hooper J.W., Laishes В.А. Potassium fluoride catalyzed reactions between malononitrile and a, p-unsaturated ketones. // Can. J. Chem. 1970. Vol.48. N 19. P. 3064-3075.

51. Aziz G., Nosseir M.H., Doss N.L., Selim S.F. Michael condensation of furochalkones with ethyl acetoacetate, ethyl cyanoacetate, acetylacetone, malonamide and N,N'-dibenzylmalonamide. II Indian J. Chem. В 1976. Vol. 14. N 7. P. 499-503.

52. Bourguinon J.-J. Identical and Nonidentical Twin Drugs. P. 261-293. The Practice of Medicinal Chemistry. // Academic Press. 2000. 967 P.

53. Assy M.G., Hassanien M.M., Zaki S.A. Synthesis of some new pyrans and quinolines. II Polish Journal of Chemistry 1995 Vol. 69(3). P. 371-375.

54. Hafidh A., Baccar B. Synthesis of novel heterocyclic polynuclear compounds: pyranopyrimidines and pyranopyrimidotriazoles. // Journal de la societe algerienne de chimie 2002 Vol. 12. N 1. P. 89-97.

55. Sakka I.A., El-Kousy S.M., Kandil Z.E. Nitriles in organic synthesis: the reaction of cinnamonitriles with cyclohexanone and acetylacetone. // Journal fuer Practische Chemie 1991 Vol. 333. N2. P. 345-350.

56. Abdel-Latif F. F., Shaker R.M. Ternary condensation of aldehydes with activated nitriles and cycloalkanones. // Journal of Chemical Research, Synopses 1995 Vol. 4. P. 146-147.

57. Шаранин Ю.А., Промоненков B.K., Литвинов В.П. Малононитрил. Часть 1 .Итоги науки и техники., Сер. Органическая химия. 1991 20(1). С.231.

58. Шаранин Ю.А., Баскаков Ю.А., Абраменко Ю.Т., Пуцыкин Ю.Г., Васильев А.Ф., Назарова Е.Б. Синтез о-цианоанилинов по реакции Торпа. // ЖОрХ. 1980, т. 16, вып. 10. С.2192-2204.

59. Тафеенко В.А., Богдан Т.В., Асландов Л.А. Молекулярная и кристаллическая структура 5-фенил-, 5-м-нитрофенил-и 5-спироциклопентан-производных 3-амино-2,4,4-трицианобицикло4.4.0.дека-2,10-диена. //Журнал структурной химии 1994 т. 35 вып.З. С.78-84.

60. Курбатов Е.С., Красников В.В., Межерицкий В.В. Бикарбоциклические оршо-аминокарбонитрилы новые препаративно доступные синтоны. // ЖОрХ. 2006, т. 42. вып. 3, С. 472-474.

61. Курбатов E.C., Красников B.B., Межерицкий B.B. Препаративный синтез триазолопиримидинопиранов спиросопряжённых с оксиндольным фрагментом. // Сборник тезисов аспирантов РГУ. 2006. С. 32-33.

62. Межерицкий В.В., Олехнович Е.П., Лукьянов С.М., Дорофеенко Г.Н. Ортоэфиры в органическом синтезе. // Издательство Ростовского Госуниверситета, 1976, 176 С.

63. Курбатов Е.С., Старикова З.А., Красников В.В., Межерицкий В.В. Синтез бензопиранотриазолопиримидина спиросочленённого с оксиндольным фрагментом. //ХГС. 2006. вып. 10. С.1580-1582.

64. Курбатов Е.С., Красников В.В., Межерицкий В.В. Каскадная гетероциклизация-новый эффективный метод синтеза триазолопиримидопиранов. Вторая ежегодная научная конференция студентов и аспирантов базовых кафедр ЮНЦ РАН. 2006. С. 87-88.

65. Красников В.В., Мильгизина Г.Р., Тюрин Р.В., Миняева Л.Г., Межерицкий В.В. В сб. "Азотистые гетероциклы и алкалоиды". М. "Иридиум-пресс".

66. Pardasani, P., Pardasani R.T., Sherry D., Chaturvedi V. Synthesis and antibacterial activity of some fused and spiro imidazolidine derivatives. // Indian Journal of Heterocyclic Chemistry. 2000. Vol. 10. N 2. P. 129-134.

67. Dandia A., Taneja H., Saha M. Synthesis of novel spiroindolepyranoimidazole. and spiro[indolepyranopyrrole] derivatives.// Indian Journal of Chemical Technology 1997. Vol. 4. N5. P. 243-246.

68. Jain R., Bansal M. A facile synthesis and central nervous system activities of fluorine-containing spiro3H-indole-3,4'(4H)-pyran.-2(lH)-ones. // Pharmazie 1995. Vol. 50. N3. P. 224-225.

69. Mandelkow E., Mandelkow E.-M., Biernat J., Bergen M., Pickhardt M. Treating neurodegenerative conditions. // PCT Int. Appl. 2006. 136 P. CODEN: PIXXD2 WO 2006007864 A1 20060126 CAN 144:164276.

70. Курбатов E.C., Старикова 3.A., Красников В.В., Межерицкий В.В. Новый метод функционализации оксиндолоспиропиранов. // ЖОрХ. 2006. Т. 42, вып. 10. С. 1578-1580.

71. Курбатов Е.С., Красников В.В., Межерицкий В.В. Новый метод функционализации оксиндолоспиропиранов. // 4-я Международная конференция молодых учёных по органической химии, г. Санкт-Петербург. 2005. С. 171-172.

72. Воробьев Е.В., Курбатов Е.С., Красников В.В., Межерицкий В.В, Усова Е.В. Синтез и перегруппировки 7Н-пирроло3,2-е.[1,2,4]триазоло[1,5-с]-[4,3-с]пиримидинов. И Изв. АН. Сер.хим. 2006. Т. 8. С. 1438-1450.

73. Курбатов Е.С., Павленко Д.А., Красников В.В., Межерицкий В.В. Перегруппировки пирано2,3-с!.пиримидинов. // Химия и биологическая активность азот-содержащих гетероциклов. г. Черноголовка. 2006. С. 167.

74. Курбатов Е.С., Павленко Д.А., Красников В.В., Межерицкий В.В. ЯМР !Н спектральный мониторинг перегруппировки Димрота. // 8-ой Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография, экология), г. Азов, 2006. С. 118.

75. Jin T-S, Wang A-Q, Wang X, Zhang J-S, Li T-S. A clean one-pot synthesis of tetrahydrobenzob.pyran derivatives catalyzed by hexadecyltrimethylammonium bromide in aqueous media. // Synlett. 2004, Vol.5, P. 871-873.

76. Kaupp G, Naimi-Jamal M. R., Schmeyers J. Solvent-free Knoevenagel condensations and Michael additions in the solid state and in the melt with quantitative yield. // Tetrahedron. 2003, Vol. 59(21), P.3753-3760.

77. Вейганд-Хильгетак. Методы эксперимента в органической химии. // М.Химш. 1968 Т.9, С.44.

78. Dandia A., Arya K., Sati M., Sharma R. Facile microwave-assisted one-pot solid phase synthesis of spiro3H-indole-3,4'-pyrazolo[3,4-b.pyridines]. // Heterocyclic Communication. 2003, Vol. 9(4), P. 415-420.

79. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. // М. Мир. 1999, С. 383.

80. Радул О. М., Жунгет Г. И., Рехтер М. А., Буханюк С. М. N-алкилирование изатинов в присутствии карбоната кальция в ДМФА. // ХГС. 1980, Т.11,С. 1562.