Полинитрометаны - уникальные реагенты в синтезе гетероциклов и нитросоединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М. В. ЛОМОНОСОВА

Химический факультет

На правах рукописи

Аверина Елена Борисовна

Полинитрометаны - уникальные реагенты в синтезе гетероциклов и

нитросоединений

02.00.03 - органическая химия

1 о ОЕ8 2012

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва 2012 005011607

005011607

Работа выполнена в лаборатории органического синтеза кафедры органической химии Химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова.

Защита состоится «29» февраля 2012 г. в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 501.001.69 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова по адресу: 119992, ГСП-2 Москва, Ленинские Горы, МГУ, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ.

Автореферат разослан «27» января 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Махова Нина Николаевна

доктор химических наук, профессор Лермонтов Сергей Андреевич

доктор химических наук, главный научный сотрудник Ковалев Владимир Васильевич

Ведущая организация:

Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена

д.х.н., профессор

Магдесиева Т. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одной из фундаментальных проблем современной органической химии является поиск новых реакций гетероциклнзации различных классов органических соединений и изучение их основных закономерностей с целью создания общих препаративных методов синтеза разнообразных гетероциклических соединений. Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения имеют прямое отношение к решению этой проблемы, поскольку являются классическим методом синтеза пятичленных гетероциклов. Для получения разнообразных N.O-содержащих гетероциклов, особенно нитрозамещенных, значительный интерес представляет использование полинитрометанов, поскольку при взаимодействии этих реагентов с ненасыщенными соединениями можно одновременно конструировать гетероциклический фрагмент и вводить нитрогруппу, что невозможно другими известными методами. N.O-пятичленные гетероциклы, такие как изоксазолы, изоксазолины и изоксазолидины, как правило, обладают широким спектром биологической активности, используются в создании новых лекарственных препаратов, а также как строительные блоки в синтезе природных соединений. Наличие нитрогруппы в молекулах этих гетероциклов делает их полезными интермедиатами в ряде химических превращений, например, в нуклеофильном замещении нитрогруппы с целью введения разнообразных функциональных групп, в реакциях восстановления, Дильса-Альдера.

Следует отметить, что полинитросоединения являются промышленно доступным сырьем, в частности, тетранитрометан (ТНМ) ранее использовался в производстве взрывчатых веществ и высокоэнергетических материалов. Поиск возможных путей применения накопленных полинитросоединений является важной задачей, решение которой позволило бы использовать эти вещества для получения различных классов гетероциклов и новых высокоэнергетических соединений.

Реакции полинитрометанов с донорными алкил- и арилзамещенными алкенами активно изучались в 60-70-е годы прошлого века Тартаковским и Перекалиным с сотрудниками. Было установлено, что ключевой стадией реакции является генерирование in situ алкилнитронатов, которые затем как 1,3-диполь с высокой регио-и стереоселективностью присоединяются к кратной связи с образованием соответствующих пятичленных гетероциклов. Специфическая реакционная способность полинитрометанов по отношению к алкенам делает эти реакции удобными для получения N.O-содержащих гетероциклических соединений, и зачастую единственным возможным подходом к целевым структурам. В частности, эти реакции успешно использовались для получения ряда алкил- и арилзамещенных 3,3-динитроизоксазолидинов, однако синтетический потенциал данного метода был ограничен необходимостью использования пространственно незатрудненных алкенов с достаточно нуклеофильной кратной связью.

Учитывая вышеизложенное, актуальной задачей является разработка общей методологии гетероциклизации ненасыщенных соединений различного строения с широким набором функциональных групп под действием полинитрометановых реагентов и создание новых путей использования в органическом синтезе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения за счет реализации тандемных процессов с генерированием нитронатов in situ в присутствии различных диполярофилов.

Особое внимание в работе уделено изучению взаимодействия полинитрометанов с олефинами, содержащими малые циклы. Эти соединения обладают необычными свойствами, повышенными энтальпиями образования и играют особую роль в развитии представлений о природе С-С-связей. Наличие двойной связи в сочетании с малым циклом приводит к значительному увеличению внутреннего напряжения молекулы, благодаря чему такие олефины могут участвовать в большом разнообразии химических превращений, в том числе в реакциях с раскрытием трехчленных циклов и в различных скелетных перегруппировках. Химия высоконапряженных углеводородов, содержащих малые циклы, является приоритетным направлением лаборатории органического синтеза кафедры органической химии. Развитие этого направления стало возможным благодаря разработке в 90-е годы прошлого века полупромышленных методов производства олефинов с малыми циклами, таких как бициклобутилиден, метиленциклопропан, метиленциклобутан. Кроме того, в последние десятилетия были разработаны удобные препаративные методы синтеза ряда новых напряженных олефинов более сложного строения, таких как бициклопропилиден, дициклопропилэтилен, метилциклопропилэтилен, дивинилциклопропан и др. Изучение таких алкенов в реакциях с полинитрометанами, а также разработка на их основе новых подходов к нитро- и г&и-динитроциклопропанов и триангуланов представляет собой интересную и актуальную задачу.

Цель работы - изучение реакционной способности полинитрометанов по отношению к широкому кругу непредельных соединений: напряженных алкенов с малыми циклами, ацетиленов, электрофильных алкенов с разнообразными функциональными заместителями, а также трехчленных гетероциклов - и создание на этой основе новых стратегий их синтетического использования. Основное внимание предполагалось уделить дальнейшему развитию синтеза гетероциклических соединений на основе полинитрометановых реагентов. В рамках поставленной цели планировалось решить следующие конкретные задачи:

(1) изучение закономерностей реакций гетероциклизации в зависимости от строения непредельных соединений, использование высоконапряженных олефинов нового поколения, содержащих малые циклы, электрофильных алкенов с различными функциональными группами, а также трехчленных гетероциклов;

(2) изучение реакционной способности полинитрометанов различного строения и использование разных методов активации полинитрометановых реагентов с целью

реализации тандемных процессов гетероциклизации, включающих генерирование нитронатов в присутствии различных диполярофилов;

(3) разработка методов синтеза и изучение свойств неизвестных ранее классов соединений: нитро- и полинитроциклопропанов и триангуланов;

(4) на основе изученных реакций полинитрометанов с ненасыщенными соединениями разработка общих препаративных методов синтеза нитрозамещенных N,0-гетероциклов, содержащих разнообразные заместители, включая малые циклы и функциональные группы.

Научная новизна.

Впервые в реакциях с полинитрометанами были изучены уникальные и вместе с тем препаративно доступные алкены - полициклические напряженные олефины с малыми циклами, обладающие необычной реакционной способностью. Использование в гетероциклизации с полинитрометанами таких олефинов сделало возможным получение различных типов нитрозамещенных гетероциклов, содержащих малые циклы, таких как изоксазолидины, изоксазолины, пиперидоны, азиридины.

Разработан новый общий препаративный one-pot метод синтеза высокофункционализированных 3,3-динитроизоксазолидинов смешанного состава с использованием двух разных алкенов на стадии генерирования нитронового эфира и в реакции [3+2]-циклоприеоединения. Изучена возможность варьирования как исходного полинитросоединения, так и олефиновых субстратов. Впервые удалось ввести в гетероциклизацию с полинитрометанами акцепторно-замещенные алкены и ацетилены. Оптимизированы условия, установлены закономерности и границы применимости реакции смешанной гетероциклизации. Синтезирован обширный ряд новых высокофункционализированных изоксазолидинов, изоксазолинов, изоксазолов.

Впервые были установлены основные закономерности реакций три- и тетранитрометанов с трёхчленными гетероциклами. Показано, что в зависимости от строения исходного субстрата реакции раскрытия оксиранов и азиридинов под действием полинитрометановых реагентов протекают как конкурентное С- и О-алкилирование с образованием у-тринитропропанолов, а-кетоспиртов, уЗ-гидрокси- и р-аминонитратов. Разработаны препаративные методы получения нитратоспиртов и нитратоаминов - перспективных полупродуктов в синтезе лекарственных препаратов нового поколения. Впервые была показана возможность генерирования нитроновых эфиров in situ на основе реакций нуклеофильного раскрытия оксиранов тринитрометаном, что было использовано для получения серии 3,3-динитроизоксазолидинов в варианте смешанной трйхкомпонентной гетероциклизации с алкенами.

Было найдено, что при активации тетранитрометана органическим основанием, в оптимальном варианте, триэтиламином, значительно расширяется синтетический потенциал этого реагента в реакциях с олефинами. Впервые удалось ввести электрофильные алкены в реакцию с активированным тетранитрометаном, найти целый

рад новых реакций, на основе которых были разработаны общие препаративные методы синтеза практически неизвестных ранее функционально замещенных 5-нитроизоксазолов, а также функционализированных р-нитроалкенов.

Разработан общий метод синтеза неизвестного ранее класса соединений - гем~ динитроциклопропанов на основе реакции [3+2]-циклоприсоединения диазосоединений к динитроэтиленам. На основе нитрокарбэтоксициклопропанов бьш разработан метод синтеза нитроциклопропанов и синтезированы первые представители нитротриангуланов и других нитрополиспироциклоалканов - новых перспективных высокоэнергетических соединений.

Найдены оптимальные условия восстановления функционализированных 5-нитроизоксазолов в соответствующие 5-аминоизоксазолы. Разработан "новый общий метод синтеза 5-аминоизоксазолов на основе реакции гетероциклизации коммерчески доступных электрофильных алкенов и последующего восстановления 5-нитроизоксазолов.

Выполненные исследования внесли важный вклад в химию нитро- и полинитросоединений и значительно расширили и обновили пути их синтетического применения.

Практическая значимость.

Предложены пути превращения доступных полинитрометанов, используемых для производства взрывчатых веществ и высокоэнергетических материалов, для получения различных классов гетероциклов и новых полинитрозамещенных соединений.

На основе найденной нами трехкомпонентной реакции гетероциклизации полинитрометанов с двумя различными ненасыщенными соединениями разработан общий препаративный метод синтеза юпрозамещенных функционализированных изоксазолидинов, изоксазолинов, пиперидонов, азиридинов. Метод позволяет использовать различные полинитрометаны (ТНМ или галогентринитрометаны) и алкены практически любого строения, в том числе, содержащие малые циклы и различные функциональные группы, что позволяет осуществлять поиск и структурный дизайн новых соединений с различными типами фармакологической активности.

Разработаны пути синтетического применения реакций три- и тетранитрометанов с трёхчленными гетероциклами (оксиранами и азиридинами) различного строения, позволяющие синтезировать у-тринитропропанолы, а-кетоспирты, а также уЗ-гидрокси- и уЗ-тозиламинонитраты, являющиеся перспективными предшественниками в синтезе лекарственных препаратов нового поколения.

Значительно расширена область синтетического применения полинитрометанов в органическом синтезе, найдены принципиально новые направления их использования в синтезе полифункционализированных изоксазолинов, 5- и 4-нитроизоксазолов,

имидазолидинов, p-нитроапкенов. Разработаны препаративные методы синтеза этих соединений.

Разработан универсальный подход к неизвестным ранее классам соединений -гел<-динитроциклопропанам, нитротриангуланам и нитрополиспироциклоалканам -новым перспективным высокоэнергетическим соединениям.

При изучении хемоселективного восстановления нитрогруппы 5-нитроизоксазолов найдены оптимальные пути синтеза 5-аминоизоксазолов и необычных продуктов - 5-(гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил))аминоизоксазолов. Разработан новый общий метод синтеза 5-аминоизоксазолов на основе реакции гетероциклизации коммерчески доступных электрофильных алкенов и последующего восстановления 5-нитроизоксазолов.

Автор выражает искреннюю признательность своим глубокоуважаемым учителям академику РАН, профессору Н.С. Зефирову и дхн, вне Т.С. Кузнецовой за постоянную помощь и поддержку данной работы.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 27 статей и 32 тезиса докладов на российских и международных конференциях.

Апробация паботы. Результаты работы докладывались на IX Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 26-28 сентября 2000 г), Third Youth School-Conference on Organic Synthesis (YSCOS-3), (Saint-Petersburg, June, 24-27, 2002), научной конференции «Ломоносовские чтения» (Москва, 2003), международной конференции VII Conference on the Chemistry of Carbenes and Related Intermediate (Kazan, 23-26 June 2003), международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), Международной конференции по химии гетероциклических соединений "Кост-2005", (Москва, 17-21 октября, 2005), на международной конференции Fourth International Youth Conference on Organic Synthesis, (St. Petersburg, June 27-30, 2005), на международной конференции International Symposium on Advanced in Organic Chemistry, (Ukraine, Sudak, June 26-30, 2006), на международной конференции 3-rd International Conference Multi-Component Reactions and Related Chemistry (Amsterdam, The Netherlands, 9-13 July 2006), IX Научная школа-конференция по органической химии (Звенигород, 11-15 декабря 2006), XII Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry (Tihany, Hungary, 10-13 June 2007), 10 Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 26-30 ноября 2007), International Conference on Organic Chemistry. "Chemistry of Compounds with multiple Carbon-Carbon Bonds" (St Petersburg, June 16-19, 2008), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 3-8 мая 2009), 5th International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (Saint-Petersburg, Russia, June 22-25 2009), Всероссийской конференции «Химия

нитросоединений и родственных азот-кислородных систем», посвященная 100-летию со дня рождения член-корр. АН СССР С.С.Новикова (Москва, 21-23 октября 2009 г.), Молодежная конференция по органической химии (Суздаль, 7-11 декабря 2009), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, (Miskhor, Crimea, June 21-25 2010), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, (Москва, 18-21 октября 2010) XIX Меделеевский съезд по общей и прикладной химии (Волгоград, 25-30 сентября, 2011), XXII Congress and General Assembly of International Union of Crystallography" Madrid, 22-30 August 2011.

Объем и структура диссертационной работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, 9 глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. Диссертация изложена на ЗОГстраницах, содержит 43 таблицы, 17 рисунков, библиография насчитывает 307 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Ранее при изучении реакции полинитрометанов с алкенами было показано, что основным направлением этого процесса является образование 3,3-динитроизоксазолидинов. При этом с одной молекулой полинитрометана реагировали две молекулы одного и того же алкена, который участвовал и на первой стадии -генерирования нитронового эфира, и во второй реакции - циклоприсоединения. Синтетические возможности таких реакций закономерно ограничиваются необходимостью использования пространственно незатрудненных алкенов с нуклеофильной двойной связью. Кроме того, в зависимости от условий проведения реакции и строения исходного олефина, отмечалось также образование арилнитроалкенов, а-нитрокетонов и тетранитроалканов.

1, Реакции полинитрометанов с алкенами, содержащими малые циклы.

Новым этапом в развитии химии полинитрометанов явилось изучение их в реакциях с полициклическими напряженными олефинами с малыми циклами, обладающими необычной реакционной способностью.

Алкены циклобутанового ряда, содержащие экзо- или эндоциклическую двойную связь разной степени замещения, под действием тетранитрометана (ТНМ) образуют 3,3-динитроизоксазолидины 1-4 циклобутанового ряда с высокими выходами. Реакция протекает региоселективно с образованием исключительно 5-спироциклобутанзамещенных изоксазолидинов.

Соединения 3 и 4 образуются в виде смеси диастереомеров в различных соотношениях, поскольку содержат в молекуле несколько асимметрических центров, в том числе асимметрический атом азота, характеризующийся высоким барьером инверсии (60-120 кДж/моль).

Реакции галогентринитрометанов ХС(МОг)э (X = Вг, I) с метиленциклобутаном также протекают региоселективно с образованием 5-спироциклобутанизоксазолидинов 5,6. Бициклобутшгаден реагирует с ВгСОЮ2)3, образуя с высоким выходом 3,3-динитроизоксазолидин 7.

5, Я=Н, Х=Вг, 44%

6, Е=Н, Х-1,81%

7, кд=-(сн2)-, х=вг, 72%

В отличие от метиленциклобутановых соединений метиленциклопропаны не взаимодействуют с полинитрометанами с образованием изоксазолидинов, что связано с их большей напряженностью и склонностью к полимеризации.

Винилциклопропаны относятся к алкенам, в которых напряженный трехчленный цикл находится в сопряжении с кратной связью, что определяет их специфическую реакционную способность. Мы нашли, что реакция первого представителя этого класса олефинов - винилциклопропана - с ТНМ протекает с промежуточным образованием нитронового эфира N и последующим 1,3-диполярным циклоприсоединением к нему второй молекулы исходного олефина. Особенность данной реакции заключается в раскрытии трехчленного цикла по гомоаллильному типу на стадии образования нитрокарбокатиона, что приводит к образованию 5-цикдопропилзамещенного изоксазолидина 8 с ненасыщенным фрагментом у атома азота гетероцикла:

с(к02)4

олч

?г=с(\02)2

с(ког)г

8,60%

Введение алкильных заместителей при двойной связи винилциклопропанов приводит к появлению продуктов С-алкилирования нитрокатиона, образующегося на первой стадии реакции ТНМ с алкеном. Так, при взаимодействии ТНМ с метилциклопропилэтиленом основным продуктом является изоксазолидин 9 (О-алкилирование), а продукт С-алкилирования 10 образуется в незначительной степени. В случае дициклопропилэтилена в реакции с ТНМ образуется исключительно тетранитропропан 11 (С-алкилирование).

о n ме

+ с(к02)4-- ^^

Ме'

N02 С(\о2),

с(ш2)4

9,72%

V

у с(№

10,8%

с(\02ь

И, 80%

1,1-Дивинилциклопропан является примером напряженного 1,4-диена и реагирует с ТНМ, давая смесь цис- и транс-изомеров азабициклононана 12. В этой реакции первая стадия образования нитронового эфира сопровождается раскрытием трехчленного цикла и гомоаллильной перегруппировкой с последующей внутримолекулярной реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения нитроната по двойной связи диена.

л ч.

„\=С(ГО2)2

сн2.\о2

сн2г>го2

12,15%

Таким образом, изучение реакций ТНМ с алкенами, содержащими малые циклы, показало, что при наличии циклобутановых фрагментов в молекуле образуются исключительно спироциклобутансодержащие динитроизоксазолидины. В случае олефинов, содержащих трехчленные циклы, реакции с ТНМ приводят к образованию изоксазолидинов, тетранитропропанов и продуктов перегруппировок в зависимости от строения алкена.

2. Изучение N-окиси изоксазолниа в реакциях [3+2]-цоклоприсоединеш1я с алкенами, содержащими малые циклы.

При взаимодействии полинитрометанов с алкенами ключевой стадией образования гетероциклов является реакция [3+2]-циклоприсоединения нитроновых эфиров к олефинам. Известно, что ациклические нитроновые эфиры различных олефинов с полинитрометанами нестабильны и не были выделены в индивидуальном состоянии. Их образование косвенно подтверждается получением соответствующих 3,3-динитроизоксазолидинов. С целью исследования реакционной способности алкенов с малыми циклами в реакции гетероцшслизации мы изучили стадию [3+2]-циклоярисоединения нитронатов к олефинам на примере N-окиси 4-гидрокси-З-нитроизоксазолина 13, которая является достаточно близкой по строению и реакционной способности к ациклическим нитронатам, образующимся in situ в процессе взаимодействия алкенов с полинитрометанами, и поэтому была выбрана в качестве модельного соединения. Кроме того, изучение напряженных циклических и полициклических олефинов в качестве диполярофилов в реакции [3+2]-циклоприсоединения представляет & „d"'

самостоятельный интерес, поскольку расширяет \ I \

синтетические ВОЗМОЖНОСТИ ЭТОЙ реакции. —

Было найдено, что взаимодействие N-окиси 13 с * ^ с,\ метиленциклобутанами и винилциклопропанами V»»

приводит к образованию только одного из двух ® «„

возможных репюизомеров 5-замещенных рис h Молекулярная

изоксазолизидинов 14 (табл. 3). Строение соединения 14а структура 14а однозначно подтверждено данными РСА, которые

свидетельствуют о син-расположении нитро- и гидроксигрупп в молекуле (рис.1), т.е. в реакции циклоприсоединения однозначно задается относительная конфигурация двух асимметрических центров в пятичленном цикле. Таблица 1.

13

14

15

14,15

Изоксазолизидин 14

о но 5°'

и°\ г СИ

во

75

62

65

45

86

83

87

61

В слабощелочной среде (ЫаНСОз-ЩО) нитроизоксазолизидины 14а-г претерпевают р-элиминирование и превращаются в соответствующие 3-нитроизоксазолины 15а-г, содержащие малые циклы (табл. 1).

При взаимодействии более напряженных олефинов с И-окисью 13 частичная деструкция первоначально образующихся бициклических аддуктов типа 14 происходит непосредственно в условиях реакции [3+2]-циклоприсоединения, а при обработке реакционной смеси ИаНСОз в качестве продуктов были выделены 3-нитроизоксазолины в виде смесей двух региоизомеров 15 и 16 (табл.2).

Таблица 2.

Н> н1

г к3

о о

13

Ч Г *

ж о

14

О^ и1

- Ъс!

ол й1

о к' 15

15,16 Алкен

3 -Нитроизоксазо лин

15

16

Общий

15/16 выход, %

/СП, я □ "Уе 1$ 10/1 69

■ ад ■ 30

ж =<] - 15

В реакции И-окиси 13 с дициклопропилэтиленом наблюдалось образование только 5-замещенного региоизомера изоксазолина 15е. В случае метилциклобутена была выделена смесь региоизомерных 3-нитроизоксазолинов 15д и 16д в соотношении 10:1. Из реакционной смеси метиленциклопропана с №окисыо 13 был выделен с низким выходом более стабильный 4-замещенный региоизомер 16ж. Согласно литературным данным, 5-спироциклопропанзамещенные изоксазолины менее устойчивы за счет склонности к перегруппировкам.

Таким образом, было показано, что стерически незатрудненные олефины с малыми циклами гладко реагируют с модельной Ы-окисью 13 и с хорошими выходами образуют циклоаддукты или продукты их деструкции - нитроизоксазолины. Изученные реакции являются удобным методом синтеза труднодоступных изоксазолизидинов и изоксазолинов полициклического строения.

3. Трехкомпонентиые реакции полинитрометанов с алкенами.

Образование 3,3-динитроизоксазолидинов, рассмотренное в главе 1, происходит в результате взаимодействия двух молекул алкена с одной молекулой полиншрометана. В некоторых случаях, в первую очередь, для олефинов, содержащих трехчленные циклы, наблюдалось образование тетранитропропанов или продуктов перегруппировок нитрокарбокатиона или нитроната. Далее представлена общая схема взаимодействия полинитрометанов с алкенами (схема 1). Схема 1.

нитроалкеньг, а-югтрокетаны х-тг/ \х=хо2

I

КПЗ

\© /

(Ог^С9 О-алкилирование

А

®С(Х02)2

(ОгЫ)3С?

м

С-алкилирование

[3+2]*циклопрн-соединснис

б

да.

ш

>Ьгі і

' о ъ—с—с->

iv

Согласно приведенной схеме первоначально происходит активация молекулы полинитросоединения донорным алкеном I, в результате чего образуется комплекс с переносом заряда (КПЗ), а затем карбокатион. В зависимости от степени делокализации положительного заряда карбокатион может взаимодействовать далее с тринитрометильным анионом как по атому кислорода (О-алкилирование) с

образованием нестабильного алкилнитроната N, так и по углероду (С-алкилирование), в результате чего образуется тетранитропроизводное III. В некоторых случаях возможно образование продуктов химических превращений карбокатиона или нитроната N. Заключительная стадия, приводящая к изоксазолидину IV, представляет собой реакцию [3+2]-циклоприсоединения нитроната N ко второй молекуле алкена.

Из схемы 1 следует, что реакция образования изоксазолидинов IV носит тандемный характер и ее можно представить как последовательность двух стадий: генерирование iti situ нитронового эфира N (стадия А) и реакция [3+2]-циклоприсоединения нитронового эфира N к олефину с образованием изоксазолидина IV (стадия Б). Так как стерические и электронные требования к алкену на первой и на второй стадиях гетероциклизации различны, то существует возможность сделать эту реакцию более универсальной, используя вместо одного и того же алкена I два разных алкена на стадии образования нитронового эфира (алкен I) и на стадии циклоприсоединения (алкен II).

Для успешного проведения трехкомпонентных реакций необходимо исключить конкуренцию олефинов I и II, поэтому в качестве субстрата I целесообразно использовать три- и тетразамещенные олефины с нуклеофильной двойной связью, которые активно реагируют с полинитрометанами, но обладают низкой реакционной способностью в качестве диполярофилов из-за влияния стерических факторов. В связи с этим в трехкомпонентных реакциях полинитрометанов в качестве олефина I нами был изучен ряд полизамещенных олефинов с малыми циклами (бициклобутилиден, 1-метилциклобутен), а также алкены традиционного строения с алкильными и арильными заместителями (тетраметилэтилен, 1-фенилзамещенные циклопентен и циклогексен). В качестве диполярофилов использовались алкены, содержащие малые циклы, ароматические, гетероциклические и электроноакцепторные заместители, а также алкины с электронодонорными заместителями. Гетероциклизацию проводили под действием различных полинитросоединений, таких как ТНМ, тринитрометан и галогентринитрометаны.

3.1. Трехкомпонентные реакции тетранитрометана с алкенами, содержащими малые циклы

При изучении трехкомпонентных реакций гетероциклизации олефинов с малыми циклами мы показали, что для генерирования нитронового эфира наиболее эффективным является использование тетразамещенного алкена - бициклобутилидена, который при 0°С быстро взаимодействует с ТНМ, образуя нитроновый эфир N (схема 1). Последующая реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения нитроната N ко второй молекуле бициклобутилидена в этих же условиях напротив, происходит очень медленно с образованием гомоизоксазолндина 2, поэтому прибавление другого непредельного соединения (диполярофила) к смеси ТНМ и бициклобутилидена должно приводить к образованию изоксазолидинов смешанного состава IV (схема 1). Мы нашли, что реакция ТНМ и бициклобутилидена с метиленциклобутанами и

винилциклопропанами протекает репгоселективно с образованием соответствующих 5-замещенных 3,3-динитроизоксазолидинов смешанного строения 17-19 и 20-23.

К'=Я2=К3=Н (17,46%); Я1, Я2= -СН2СН2-, 113=Н (18,67%); К.'=К2=Н, Я3=СК (19,66%); Я5=а6=а7=К8=Н (20, 68%); К5=су-Рг, К6=К7=Я8=Н ( 21,25%); Я5=К6=Н, Я7=К8=С02Е1 (22,43%); а5=Ме, Я6=ш<міропенил, 117=Л8=Н (23,33%)

Ранее мы отмечали, что напряженные метиленциклопропаны не образуют идентифицируемых продуктов при взаимодействии с ТНМ, но вступают в реакцию [3+2]-циклоприсоединения с К-окисью 13, поэтому представляло интерес изучить серию метиленциклопропанов в трехкомпонентной гетероцшошзации под действием ТНМ. Вместо ожидаемых изоксазолидинов смешанного строения нами были выделены гои-динитропиперидоны 24-26 с удовлетворительными выходами, которые, по-видимому, образуются из 5-спироциклопропанизоксазолидинов в результате гемолитического разрыва связи N-0 в пятичленном цикле с последующим раскрытием малого цикла и замыканием шестичленного кольца.

Таким образом, конверсия метиленциклопропанов в г&и-динигропиперидоны под действием ТНМ является еще одним важным синтетическим применением трехкомпонентной гетероцшошзации олефинов.

Мы значительно расширили синтетический потенциал трехкомпонентных реакций полинитрометанов с алкенами, используя в качестве диполярофилов

іО

Л'-Я2- Н (24,10%); Ь'^Н, К2=СООМе (25,11%); Я',К1—(СИг)г-Р6,37%)

многочисленный ряд олефинов с электроноакцепторными, ароматическими, гетероциклическими заместителями. Поскольку известно, что такие олефины не взаимодействуют с ТНМ с образованием нитронового эфира, то общая методика проведения трехкомпонентных реакций предусматривает одновременное смешение всех трех компонентов в соотношении 1:1:1. В этих условиях 3,3-динитроизоксазолидины смешанного состава 27-35 были выделены в виде исключительно 5-замещенных региоизомеров с хорошими выходами.

о=о

, , C(N02)„

+ h2c=cr1r2 -

27-35

R'=H, R2=C(0)Me (27,65%); R'=H, R2=CH(OEt)2 (28, 52%); R'=H, R2=CN (29, 56%); R1=Me, R2=C02Me (30,59%); R'=H, R2=CH2Br (31,60%); R'=H, R2=CH2C1 (32,42%); R'=H, R2=Py (33,24%); R1=H, R2=C6F5 (34,55%); R'=H, R2=p-Br-C6H4 (35,66%).

Исключение составляет реакция ТНМ, бициклобутилидена и индена, в которой изоксазолидины 36а,б образуются в виде смеси двух региоизомеров.

N0,

36 а,б, 50%

Мы изучили возможность использования различных полизамещенных олефинов вместо бициклобутилидена для генерирования нитроновых эфиров (олефин I, схема 1) в трехкомпонентных реакциях с ТНМ. Было найдено, что взаимодействие эквимолярной смеси тетраметилэтилена и метиленциклобутана с ТНМ приводит к ожидаемому изоксазолидину смешанного состава 37 в смеси с двумя гомоизоксазолидинами 1 и 38 в соотношении 3:1:1 (по данным ЯМР-спектроскопии).

1 38

37

Низкую селективность реакции гетероциклизации в этом случае можно объяснить тем, что двойная связь в тетраметилэтилене малореакционноспособна по отношению к ТНМ из-за наличия четырех объемных метальных заместителей, в

результате чего скорости образования нитроновых эфиров из тетраметилэтилена и метиленциклобутана становятся сопоставимыми.

Более результативным оказалось использование тризамещенных олефинов для генерирования нитронового эфира в трехкомпонентных реакциях гетероциклизации с полинитрометаиами. В частности, 1-фенилциклогексен вступает в реакцию смешанной гетероциклизации с ТНМ и олефинами, содержащими как элекгронодонорные, так и электроноакцепторные заместители, при соотношении исходных реагентов 1:1:1 с образованием соответствующих изоксазолидинов смешанного строения. Реакции протекают региоселективно с образованием 5-замещенных изоксазолидинов 39-42 в виде смеси диастереомеров в различном соотношении для каждого соединения, что обусловлено наличием асимметрических атомов углерода и азота, инверсия которого затруднена.

о2м

39,45%

40,21%

сГ

сг

С(К02)4

>ч

41,50%

42,45%

Гомолог 1-фенилциклогексена - 1-фенилциклопентен - также реагирует с ТНМ и олефинами с образованием изоксазолидинов смешанного строения 43-46, но в смеси с тетранитропроизводным 47, которое является продуктом С-алкилирования нитрокарбокатиона, образующегося из фенилциклопентена.

о2м ^ ь

* -К

^N02)4

РЬ

_Ь-СОЧОгЗа

+ СЧо2

43-46

Я1,Я2 = (-снг)з (43,45%), Я1,Я2 = -с-сн2-сн2- (44,41%), Я1 = Н, Я2 = РЬ (45,27%), Я1 = Н, И2 = С(0)Ме (46, 30%)

Образование тетранитропроизводного 47 является основным направлением реакций ТНМ и фенилциклопентена с олефинами, содержащими электроноакцепторные заместители. Отметим, что двухкомпонентная реакция феншшиклоалкенов с ТНМ в соотношении 2:1 протекает с образованием соответствующих тетранитропропанов. Очевидно, что взаимодействие ТНМ с тризамещенными олефинами связано с конкуренцией двух процессов: кинетически контролируемым образованием нитронового эфира и термодинамически контролируемой реакцией С-алкилирования, приводящей к производным тетранитропропанов. Если нитроновый эфир быстро выводится из реакционной среды в результате [3+2]-циклоприсоединения ко второй молекуле олефина, то образуется изоксазолидин. В противном случае направление реакции смещается в сторону образования тетранитропроизводного. В изученных нами реакциях алкены с донорными заместителями оказались более реакционноспособными по отношению к нитроновому эфиру, полученному из ТНМ и фенилциклопентена, чем алкены с электроноакцепторными заместителями.

Циклический алкен с напряженной двойной связью - 1-метилциклобутен - в условиях трехкомпонентной реакции реагирует с ТНМ и метиленциклобутанами ожидаемым образом, приводя к изоксазолидинам смешанного состава 48,49.

o2N O2N no'

Q • -о- — ¿W

CH3

48,28% (R =H), 49, 34% (R = CN)

3.2. Трехкомпонентные реакции галогентринитрометанов с непредельными соединениями.

Трехкомпонентные one-pot реакции галогентринитрометанов ХС(МОг)з с бициклобутилиденом и метиленциклобутанами в эквимолярном соотношении протекают региоселективно с образованием 5-замещенных 3,3-динитроизоксазолидинов 50-52 с хорошими выходами.

N02

Ш2

"СМ

51,75%

53

156,36%

Однако в отличие от достаточно стабильных бромизоксазолидинов 50 и 51, аналогичное йодпроизводное 52 претерпевает самопроизвольное /^-элиминирование с образованием нитроизоксазолина 15а. Еще легче идет деструкция изоксазолидина 53, З-Нитроизоксазолин 156 в виде смеси двух диастереомеров является единственным реально выделяемым продуктом реакции бициклобутилидена и цианометиленциклобутана с йодтринитрометаном. Таким образом, нитроновые эфиры на основе галогентринитрометанов в найденных нами случаях можно рассматривать как синтетический эквивалент труднодоступного нестабильного нитроформонитрилоксида и использовать для получения замещенных 3-яитроизоксазолинов. Изоксазолины 15а,б были также получены нами альтернативным синтезом - расщеплением соответствующих 7-гидрокси-8-нитроизоксазолизидинов 14а,б в воде в присутствии ЫаНСОз (раздел 2, табл. 1),

По данным ЯМР 'Н и ,3С цианозамещенные изоксазолидины 51, 53 и изоксазолин 156 представляют собой смеси двух диастереомеров, каждая в соотношении 4:1, с псевдоаксиальным и псевдоэкваториальным расположением цианогруппы в четырехчленном цикле.

Трехкомпонентные реакции ВгС(К02)з и бициклобутилидена с рядом функциональнозамещенных алкенов протекают с образованием 5-замещенных изоксазолидинов 54-56, каэвдый из которых содержит асимметрические углеродный и азотный стереоцентры и представляет собой смесь диастереомеров в различных соотношениях.

В реакциях ВгС(К02)з и бициклобутилидена с метилвинилкетоном и ацеталем акролеина наряду с изоксазолидшгами 54, 55 образуются продукты присоединения по Михаэлю ВгС(КОг)з к электронодефицитным алкенам - бромтринитропропаны 57, 58. Для сравнения отметим, что ТНМ является инертным по отношению к алкенам с электроноакцепторными заместителями.

54-56 57,58

R = С(0)Ме (54,47%; 57,25%); R = CH(OEt), (55,56%; 58,42%);

R ■ CN (56,47%)

Галогентринитропропаны 57, 58 были получены нами с количественными выходами непосредственно в реакциях метиливинилкетона или ацеталя акролеина с бромтринитрометаном.

Таким образом, нами была показана возможность генерирования нитроновых эфиров на основе галогентринитрометанов с целью получения новых 3,3-динитроизоксазолидинов смешанного строения, содержащих атом галогена в боковой цепи.

3.3. Ацетилены в качестве диполярофилов в трехкомпонентных реакциях с бициклобутилиденом и полинитрометанами.

Взаимодействие полинитрометанов с ацетиленами в литературе не описано, однако было известно, что алкины могут выступать в качестве диполярофилов в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с нитроновыми эфирами.

Для генерирования динитрошпронатов мы использовали реакцию алкилирования тринитрометана диазометаном (путь 1, табл. 3) и взаимодействие ТНМ или ВгС(МОг)з с бициклобутилиденом (путь 2, табл. 3). Последующее добавление к нитронату N in situ ацетиленов с электронодонорными заместителями приводит к образованию нестабильных 3,3-динитро-2,3-дигидроизоксазолов, которые подвергаются 1,3-сигматропной перегруппировке, приводящей к динитроазиридинам 59-63. Таблица 3.

X — ж

<>0 I.RoV> [RO^ tJ^OEtj RO >0

Х=К0г или Br „ 59.63

x Азиридин r r1 dr Выход, %

н 59 Me h 78

no2 60 h 6:1 86

no2 61 Et 3:1 18

Br 62 h 7:3 25

Br 63 Et 3:1 18

'Сигналы второго диагтереомера о спектрах ЯМР не наблкдааются

Трехкомпонентные реакции ТНМ или бромтринитрометана с бицикяобутилиденом и этоксиацетиленом протекают с образованием исключительно ге.м-динитроазиридинов 60 и 62, соответственно. Реакционная способность дизамещенного 1-этокси-1-бутина оказалась более низкой по сравнению с этоксиацетиленом, и наряду с азиридинами 61, 63 наблюдается образование изоксазолидинов гомостроения на основе бициклобутилидена (2, Х=Ы02 или 7, Х=Вг, раздел 1).

Таким образом, мы показали, что в трехкомпонентных реакциях полшштрометанов с бициклобутилиденом в качестве диполярофилов могут быть использованы не только алкены, но и алкины с электронодонорными заместителями, что позволило разработать метод синтеза неизвестных ранее гел<-динитроазиридинов.

4, Синтез З-нитроизоксазолпнов.

Классическим методом синтеза изоксазолинов является реакция [3+2]-циклоприсоединения нитрилоксидов к алкенам, однако из-за труднодоступности и нестабильности 3-нитроформонитрилоксида 3-нитроизоксазолины получают сложными многостадийными синтезами. Учитывая легкость /5-элиминирования 3,3-динитроизоксазолидинов, мы использовали эту реакцию для получения 3-нитроизоксазолинов, в том числе, содержащих функциональные группы.

В реакции р-элиминирования была изучена большая серия 3,3-динитроизоксазолидинов, содержащих различные алкоксизаместигели у атома азота, а также различные заместители в 5-положении гетероцикла, и было показано, что во всех случаях, независимо от строения заместителей, с высокими выходами образуются 3-нитроизоксазолины 15а, 64-67 (табл.4). Таблица 4.

ш2

С6Н5С1

N.

хг я-15а, 64-67

Я я1 а1 № Выход,% Я' я1 я5 Выход,%

-(СН2)з- 15а 77

СН(ОЕ1)2 СИ со2сн3 н н Ме 64 65 66' 82 72 69 Чс -(СН2)з- 15а 83

ЧСН2)з-СОСНз н 15а 67 73 63 О? № -(СН2)3- 15а 75

-(СН2)з-

15а

85

От -I

(СН2)з- 15а

78

'Реакция проводилась в кипящем пиридине

Мы также разработали one-pot метод синтеза 3-нитроизоксазолинов непосредственно реакцией полинитрометанов с алкенами и последующим кипячением в хлорбензоле образовавшихся динитроизоксазолидинов, которые использовались без выделения. Продукты реакции 68-71 были получены с хорошими выходами.

Таким образом, предложен общий препаративный one-pot метод синтеза 5-замещенных 3-нитроизоксазолияов на основе реакции ¡З-элиминирования доступных 3,3-динитроизоксазолидинов непосредственно в ходе синтеза последних без их выделения.

S. Синтез нитрозамещенных циклопропанов и триангуланов.

Полициклические нитросоединения, содержащие малые циклы, являются высокоэнергоемкими соединениями, в молекулах которых напряженные циклопропановые и полиспироциклические фрагменты сочетаются с эксплозофорными нитрогруппами. Однако синтез таких нитросоединений - экспериментально сложная задача, и к началу выполнения данной работы были известны лишь единичные примеры синтезированных соединений этого ряда.

5.1. Синтез гем-динитроциклопропанов

В ходе изучения реакции нитронатов с алкинами мы обнаружили, что наряду с дищироазиридинами образуется 1,1-динитроциклопропан 72 в качестве побочного продукта. Поскольку было очевидно, что соединение 72 является результатом взаимодействия тришпромегана и диазометана, мы детально изучили эту реакцию. Было найдено, что обработка нитроформа диазометаном в бензоле приводит к динитроциклопропану 72 и N-оксиду изоксазолина 73 в соотношении 7;3. Это был первый успешный синтез уникального соединения - ге.м-динитроциклопропана, для которого в литературе сообщалось, по крайней мере, о трех безрезультатных попытках его получения.

02n r2

68-71

R'=Ph, R2=H (68,71%); R'=BuO, R2=H (69,73%); R'=R2=(CH2)4 (70,74%); R'=OCOCH3, R2=H (71,72%)

hc(n02)3 =<

,no2

e ®

H;C—N=N

no2 72, 62%

no2

,no2

,0-алкилировйшге

^o' О 73,23%

Мы предположили, что первоначально в реакции нитроформа с дказометаном в отсутствие непредельного соединения генерируется динитроэтилен. Далее этот интермедиат вступает в реакцию [3+2]-циклоприсоединения со второй молекулой диазометана, образуя нестабильный пиразолин, который в результате самопроизвольного элиминирования молекулы азота может давать либо продукт внутримолекулярного С-алкилирования, а именно, динитроциклопропан 72, либо продукт О-алкилирования - N-оксид 3-нитроизоксазолина 73.

В общем случае реакция [3+2]-циклоприсоединения диазосоединений к динитроэтиленам была использована нами для разработки метода синтеза неизвестного ранее класса соединений - замещенных динитроциклопропанов. В реакциях с большой серией диазокарбонильных соединений были изучены Р,р-динитростирол и 1,1-динитроэтилен, генерируемый in situ из 2,2-динитроэтанола. При взаимодействии 1,1-динитроэтиленов с диазокарбонильными соединениями, содержащими в а-положении атом водорода, образуются соответствующие производные 1,1-дшштроциклопропана 74-78 и 3-нитропиразолы 79-83 (табл. 5). Мы изучили влияние Мо(СО)6 на соотношение продуктов, поскольку известно, что использование этого катализатора в реакциях диазокарбонильных соединений с электрофильными алкенами в некоторых случаях позволяет увеличить выходы соответствующих замещенных циклопропанов. Таблица 5.

н 02n r

^ + N2=<» —* к

r н

74-78 79-83

Мо(СО)6 R R1 Цикло- Выход, Пиразол Выход,

(моль%) пропан % %

- Н C02Et 74 35 79 41

4 Н C02Et 74 37 79 40

- Н COPh 75 ЗО 80 40

5 Н COPh 75 71 80 25

- Н СОСНз 76 42 81 38

5 Н СОСНз 76 54 81 36

- Ph C02Et 77 12 82 55

10 Ph C02Et 77 41 82 44

- Ph COPh 78 28 83 58

5 Ph COPh 78 70 83 15

Оказалось, что выход и соотношение продуктов 74 и 79 в реакции динитроэтилена с диазоуксусным эфиром не зависит от присутствия катализатора. Результат взаимодействия динитроалкенов с диазоацетофеноном, напротив, очень сильно зависит от присутствия катализатора: при использовании Мо(СО)«

данитроциклопропаны 75, 78 образуются в качестве основных продуктов с высокими выходами. Фенилциклопропаны 77,78 образуются в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 2:1 и 9:1, соответственно. На основании данных ЯМР *Н было установлено, что мажорный изомер обоих соединений имеет транс-расположение фенильной и функциональной групп.

Взаимодействие динитроэтилена с дизамещенными диазосоединениями протекает с образованием сложной смеси продуктов, хроматографическое разделение которой позволило выделить динитроциклопропаны 84-86 с умеренными выходами.

ЦЧ + —/'V».

N0,] 2 V -И,

84-86

Я1=СНз, Я2=СООЕ£ (84,56%); Я'=РЬСН2,

Я2=СООМе (85,15%); Я'=а2=С00Е1 (86,35%)

При взаимодействии р.р-динитростирола с дизамещенными диазосоединениями соответствующие динитроциклопропаны образуются в незначительной степени, и в индивидуальном состоянии не выделялись. Кроме того при обработке изученных динитроэтиленов нитродиазоуксусным эфиром не наблюдалось образования тринитрозамещенных циклопропанов. Из полученных данных очевидно, что выход динитроциклопропанов зависит от электронной природы и объема заместителей как в алкене, так и в диазосоединении.

5.2. Реакции нуклеофильного раскрытия гем-динитроциклопропанов. Синтез 3-Х-замещенных гем-динитропропанов

Известно, что циклопропаны, активированные двумя геминальными электроноакцепторными заместителями способны к реакциям раскрытия малого цикла под действием различных нуклеофилов. Такого рода превращения хорошо известны как гомологическая версия классического присоединения нуклеофилов по Михаэлю и широко применяются в органическом синтезе для функционализации природных соединений. Мы изучили реакционную способность динитроциклопропанов по отношению к ряду С, N. О и 8 нуклеофилов на примере соединения 72.

Обработка дшппроциклопропана 72 различными неорганическими солями, алкоголятами и тиолятами щелочных металлов, а также диэтилмалонатом натрия, выступающим в роли С-нуклеофила, приводит к образованию устойчивых солей динитро-З-Х-замещенных пропанов, которые при подкислении образуют соответствующие ге.м-динитропропаны 87-93 с выходами 52-84% (табл. 6).

Таблица б. ОС 1)МХ Ы02

2) НС1/Н2О

72 87-93

Дшшропропан МХ Время реакции (ч) Растворител ь Температура (°С) Выход, %

87 №N3 16 СНзСИЛ^О 60 52

88 №СК 10 СН3С№Н20 80 54

89 КБСЫ 4 СН3СЫ/Н20 60 75

90 ИаОЕГ 1 ЕЮН 80 84

91 коч _ 24 ТГФ 20 77

92 4 СНзОН 20 54

93 ЯаНСГ С02Е1 2 ЕЮН 80 82

Однако реакция динитроциклопропана 72 с 1Л1 в диэтиловом эфире приводит к Ы-оксиду изоксазолина 73 с количественным выходом. Следует отметить, что при нагревании динитроциклопропана 72 при 150°С в течение 2 часов в отсутствие нуклеофилов изомеризации в И-оксид 73 не происходит.

ш2 1

(х:

N02 Ы

]Ч02

ЕЬО

72

1?

О о 73

Образование И-оксида 73 следует рассматривать как две последовательные реакции нуклеофильного замещения, в которых иодид анион инициирует процесс.

Первичные, вторичные и третичные амины также легко раскрывают трехчленный цикл динитроциклопропана 72 с образованием устойчивых цвиттер-ионных соединений 95-99 (табл. 7). Исключение составляет анилин, который не образует соответствующего цвитгер-иона в реакции с циклопропаном 72 из-за низкой нуклеофильности атома азота, вследствие чего продуктом реакции является динитропропиламин 94.

КГ

+ ки'^я3

72

и1 95-99

Динитропропан Амин (Щ'ІЙІ3) Время, ч Выход, %

94 анилин 4 90

95 пиперидин 1 67

96 гидразин 72 48

97 триэтиламин 48 79

98 пиридин 24 80

99 4-аминопиридин 24 88

Таким образом, мы показали, что реакции ге.м-динитроциклопропанов с разнообразными нуклеофилами, в том числе, очень слабыми, протекают в мягких условиях с сохранением обеих нитрогрупп и сопровождаются раскрытием циклопропанового кольца, что приводит к образованию различных 3-замещенных 1,1-динитропропанов.

5.5. Синтез нитрозамещенных полиспироциклоалканов и триангуланов

Перспективным подходом к нитрозамещенным циклопропанам и триангуланам является реакция циклоприсоединения нитрокарбенов к олефинам. Мы изучили взаимодействие нитродиазоуксусного эфира в присутствии катализатора Мі2(ОАс)4 к напряженным алкенам, содержащим малые циклы. В результате была получена серия нитроэтоксикарбонилциклопропанов 100-104 (табл. 8). Последующее омыление и декарбоксилирование сложноэфирной группы соединений 100-104 приводит к соответствующим нитроспироциклоалканам 105-109. В указанных реакциях не образуются побочные продукты, и целевые нитросоединения выделяются с высокими выходами.

Таблица 8.

У 1

^снсосда

N02

1) n«011, еюн

X5

кь2(оас)4 у \ 2)шу150, сс

100-104

N0:

% 105-109

№

Нитроэфир Выход, %

№

Нитроциклопропан Выход, %

100

101

102

103

104

ш2

0<Гсога во,с шг

<А>

во2с й-

N02

ВО,С

№>а

Мрг

58

85

85

85

105

106

107

108

109

10з

М'

N0,

®2

[Ог

82

78

52

56

Таким образом, нами были разработаны новые универсальные подходы к 1-нитроспироциклоалканам и 1,1-динитроциклопропанам различного строения, которые являются стабильными высоконапряженными соединениями с высокими значениями плотностей и энергосодержания.

6. Реакции оксиранов и азиридинов с полшштрометапами

До наших работ в литературе отсутствовали сведения о взаимодействии оксиранов и азиридинов с полинитрометанами. При изучении реакции ХС(Ж>г)з (Х=Шг, Вг, I) с непредельными соединениями было показано, что тринитрометильный анион проявляет амбидентный характер, выступая в зависимости от природы субстрата как О- или С-нуклеофил. Поэтому мы предположили, что возможны два направления его взаимодействия с трёхчленными гетероциклами (схема 2): путь А - О-алкилирование, приводящее к генерированию нитронового эфира I, который в присутствии алкена вступает в реакцию [3+2]-циклоприсоединения с образованием 3,3-диншроизоксазолидинов II (трехкомпонентная реакция), или в отсутствие олефина дает продукты распада III или IV, и путь Б - С-алкилирование, протекающее с образованием 3,3,3-тринитропроизводньк V (деуххомпонентная реакция).

(02м)з<

ХС(К02)з Путь Б X = Н С-алкилирование

гО, N15

Путь А О-алкилирование

ХС(КОз)з Х=Н,Ш2

т

я3 я4

т-

■о

v

я1 я2

ii

В этих реакциях нами была впервые изучена большая серия оксиранов и азиридинов, содержащих алкильные, циклоалкильные, в том числе напряженные малые циклы, и ароматические заместители. Источником тринитрометильного аниона являлись тришпрометан или тетранитрометан в присутствии органического основания.

6.1. Трёхкомпонентные реакции с участием оксиранов, тринитрометана и алкенов. Синтез 3,3-динитроюоксазопидинов

Предполагалось, что основным направлением реакции трехчленных гетероциклов с тринитрометиланионом является путь А (О-алкилирование, схема 2), поэтому мы изучили возможность реализации трёхкомпонентной гетероциклизации с участием оксиранов, тринитрометана и ненасыщенных соединений. Оптимизация условий была проведена на модельной реакции окиси циклогексена с тринитрометаном в присутствии винилацетата. В качестве растворителей использовались диоксан, ацетонитрил, петролейный эфир. Оказалось, что максимальный выход 65% изоксазолидина 110 достигается при проведении реакции окиси циклогексена с НС(Ж>2)з при 60°С в диоксане. В найденных условиях был изучен ряд оксиранов в реакции с тринитрометаном и различными донорными алкенами.

При взаимодействии окисей циклопентена и циклогексена с тринитрометаном генерируется нитроновый эфир I (схема 2), который вступает в реакцию [3+2]-циклоприсоединения с алкенами, образуя 3,3-динитроизоксазолидшш смешанного строения 110-115 (табл. 9).

НС(Шг)3

диоксан 60 «С

п=1,2

+ X(N02)2 СГ

R'R'CH-CH;

0,N f2 Д3 рн ' м /

RJ

110-И5

Изоксазолидин п R1 R2 R3 Время, ч Соотношение диастереомеров Выход, %*

110 2 -ОСОМе Н Н 5 35:29:24:12 65

111 2 Ph Ph Н 4 65:35 71

112 2 -(СН2)3- Н 4 60:40 79

ИЗ 2 -ОВи Н Н 4 40:35:20:5 55

114 1 -ОСОМе Н Н 5 38:24:20:18 45

115 1 Н -(сн2> 5 55:15:15:15 25

♦Выходы определены после хроматограф ической очистки

Во всех случаях реакция протекает регио- и диастереоселекгивно с образованием 5-замещённых 3,3-динитроизосазолидинов в виде смеси двух (111,112) или четырёх (110, 113-115) региоизомеров в зависимости от числа стереоцентров. Следует отметить, что, согласно правилу Фюрста-Платгнера, раскрытие оксиранов различными нуклеофилами всегда протекает с образованием продуктов с трансконфигурацией СНОН и CUNu заместителей. Кроме того, как уже упоминалось выше, атом азота изоксазолидинового цикла является асимметрическим вследствие его затрудненной инверсии в пятичленном гетероцикле.

Взаимодействие окиси циклопентена с тринитрометаном и алкенами по сравнению с циклогексеноксидом происходит с более низкими выходами, что связано с меньшей стабильностью оксирана на основе пятичленного цикла в условиях реакции и его склонностью к полимеризации. Кроме того, изоксазолидины 114,115 полученные на основе окиси циклопентена, оказались лабильными соединениями.

Окись метиленциклобутана также вступает в трёхкомпонентяую реакцию гетероциклизации с тринитрометаном и алкенами с образованием изоксазолидинов 116, 117 (табл. 10). Предполагается, что в этих случаях атака нуклеофильного реагента происходит по незамещенному, пространственно более доступному атому углерода эпоксида, что согласуется с литературными данными для реакций нуклеофильного раскрытия несимметричных оксиранов с алкильными заместителями.

oh°2n4v

<Схї+ нс(юл + r,ch=chr2 -=r

o o і

116,117

Изоксазолидин R1 R2 Время, ч Соотношение Выход, %*

диастереомеров

116 ОСОСНз Н 3 55:45 42

117 -(СН2)3- 4 75:25 65

♦Выходы определены после хроматографической очисгаи

Соединения 116, 117 образуются в виде смеси двух диастереомеров, о чем свидетельствует наличие двух близких групп сигналов в спектрах ЯМР 'Н и 13С.

В целом, реакционная способность оксиранов в процессах генерирования нитроновых эфиров определяется электронными и стерическими факторами, а также стабильностью эпоксида в условиях реакции.

Таким образом, нами был разработан новый метод генерирования In situ ациклических нитроновых эфиров на основе реакций нуклеофильного раскрытия оксиранов с циклоалкильными заместителями под действием тринитрометана. Было показано, что реакцию оксиранов, тринитрометана и алкенов можно успешно использовать для синтеза высокофункционализированных 3,3-динитроизоксазолидинов.

6.2. Взаимодействие оксиранов с тринитрометаном (двухкомпонентные реакции, С- и О-алкипирование)

Альтернативным направлением взаимодействия амбидентного тринитрометильного аниона с трёхчленными гетероциклами является С-алкилирование схема 2, путь Б). Такой вариант реакции может реализоваться в том случае, если существует возможность эффективной делокализации заместителями субстрата положительного заряда в переходном состоянии. Мы изучили ряд оксиранов с арильными и алкильными заместителями в двухкомпонентных реакциях с тринитрометаном (табл. И) и нашли, что такое взаимодействие протекает по двум направлениям: С-алкилирование, приводящее к у-тринитропропанолам 118-121 (схема 2, путь Б, продукт V), и О-алкилирование, протекающее с образованием а-кетоспиртов 122-124, которые являются продуктами деструкции нитроновых эфиров типа I (схема 2, путь А, продукт 1П).

НО. R2

+ HC(N02)3

„ ..J R2 О, R

----- 2o°c и . H

ni' ^dJ диоксан : . ,' \

R R R1 C(N02)3 R1 OH

118-121 122-124

R1 Время, сут Продукт Выход, %" Продукт Выход, %*

Ph Н 1 118 50 122 20

p-BrPh Н 7 119 20 (536) 123 30

-(CH2)s- 2 120 20 124 23

Ме Н 2 121 14 - В

* Выходы 118-124 приведены после хроматографической очистки 6 Выход по данным спектра ЯМР 'Н 11,2-Пропандиол был выделен с выходом 40%

Как видно из таблицы 11, в случае окиси стирола С-алкилирование является преимущественным направлением реакции и продукты 118 и 122 образуются с выходами 50 и 20%, соответственно. По данным спектроскопии ЯМР взаимодействие окиси иара-бромстирола с тринитрометаном преимущественно приводит к соответствующему тринитроспирту 119, однако после хроматографической очистки его выход не превышает 20% за счет разложения на силикагеле.

В реакции окиси циклогептена с тринитрометаном примерно в равных количествах были выделены продукты С- и О-алкилирования 120 и 124. Взаимодействие окиси пропилена с тринитрометаном происходит с образованием тринитропропанола 121 с низким выходом, а основным продуктом реакции является 1,2-пропандиол, выход которого составил 40%.

Таким образом, мы нашли, что реакции нитроформа с оксиранами как с ароматическими, так и с алкильными заместителями в большинстве случаев протекают как конкурентное С- и О-алкилирование с образованием у-тршштропропанолов и а-кетоспиртов.

6.3. Реакции раскрытия оксиранов и азиридинов тетранитрометаном в присутствии триэтиламина (двухкомпонентная реакция, О-алкилироеание). Синтез ß-гидрокси- и ß-аминонитратое.

Дальнейшим этапом работы явилось изучение реакционной способности ТНМ по отношению к трёхчленным гетероциклам. В отличие от тринитрометана, ТНМ гораздо менее активен в качестве нуклеофильного реагента и не взаимодействует с оксиранами и азиридинами. Для повышения его реакционной способности мы использовали метод активации ТНМ аминами, лучшие результаты были получены при использовании системы THM-EtjN. Под действием триэтиламина (ТЭА) происходит поляризация молекулы ТНМ, что приводит к образованию комплекса с разделением зарядов, и, соответственно, к значительному усилению химической активности ТНМ в реакциях с трехчленными гетероциклами.

Мы нашли, что оксираны и азиридины вступают в реакцию с ТНМ в присутствии ТЭА с образованием /З-гвдроксишпратов 125-136 и ¡5-тозиламинонитратов 137-144, соответственно. Полученные результаты представлены в таблице 12. Таблица 12

х НХ рК02 о2Ш ХН

/\ + C(NOj)4 —W + W

\ , диоксан / \ / \

R1 R2 20 "С R1 R2 R1 V

х=0, NTs 125-129,130а,1318,132- 130В, 1316,135,136,

134,137,138,139а,140а 1396,1406,141-144

№ Субстрат Методика" Время, Нитрат Выход,

сут' к %'

1 Д А 7 HC^yNO,

9

10 И

CI FhO.

А 5

А 6

125 93

НО ON О,

А 7 )-( 126 67

НО» BNO,

У

Г5

127 80

HQ ONO,

А 5 ^ 128 85

Б 2ч 73

НО pN02

129 88

HOv ONO, OjNQ ОН

130a / 1306 8?Г

65/35"

^ONQ, ^ V^OH

OH

M A 7 >C

^ ^ OjNO— N—I

PhO

OH

131a ONO, 1316 85r

80/20°

wo, 132 83

"ONO, 133 91

134 47

13

15

16

22

ъ-О

ич:

-О ~

135 80

136 75

14 Т| Т.НГ< рж^

14 /\ 137 52

О

А 3 "V/"' 65

О

Б 2ч 71

Т. «N02 М1Т.

/к А 14 мнт» 139а °№а 1396 79г

с4н,

65/35'

18 А^ Л 14 65г

19

20

с*нч Лет. 140а 0Ж)1 1406

Б 2 ч 65/35. 6Г

А 14 \Л ЖТ' 141 50

¿N0,

21 /==\ /=\ Г0'

ю

О А 5

142 68

N--Ч—У \—мнт,

\_У А 14 67

к —К 4—пни

ОС

143

Б 2 ч " 63

23 ™ /=\ /=\ Г0-

с_Ъ

А 14 144 62

' Методика А: Смесь азиридина или оксирана (1 ммоль), ТНМ (2 ммоля) и ТЭА (1 ммоль) выдерживают при комнатной температуре в течение времени, указанного в таблице

Методика Б: Смесь азиридина или оксирана (1 ммоль), ТНМ (2 ммоля) и ТЭА (1 ммоль) выдерживают при микроволновом облучении в течение 2 часов (10 Вт, Т„, = 50 °С) 5 Выходы /З-гидрокси- и /^аминонитров 125-144 указаны после хроматографической очистки 'Соотношения региоизомеров а и б определены по спектрам ЯМР 'Н г Указан суммарный выход двух региоизомеров а и б.

Продукты раскрытия симметричных дизамещенных эпоксидов (№1-6, табл. 12) и азиридинов (№14, 15, табл. 12) были получены в виде единственного региоизомера 125-129, 137, 138 с транс-конфигурациями заместителей СТЛХН и СНОЯОг-транс-Диэкваториальное расположение заместителей было подтверждено данными РСА аминонитрата 138 (Рис.2).

Рис.2. Молекулярная структура 138

Несимметричные оксираны и азиридины взаимодействуют с ТНМ региоселективно с образованием преимущественно или исключительно одного из двух возможных региоизомеров. Алкилзамещенные оксираны (№ 7,8) и азиридины (№ 17,18) в реакции с комплексом ТНМ-ТЭА дают преимущественно первичные нитраты 130а, 131а и 139а, 140а (табл. 12). Оказалось, что реакции несимметричных оксиранов (№ 12,13) и

азиридинов (№ 21-23) на основе стиролов, а также азиридина на основе метиленциклобутана (№ 20) с комплексом ТНМ-ТЭА протекают с высокой региоселективностью с образованием исключительно вторичных нитратов 135, 136, 142-144. В случае эпихлоргидрина (№ 9), фенилглицидилового эфира (№10) и диоксирана (№ 11) также образуется только один из двух возможных региоизомеров -первичный нитрат 132-134. Следует отметить, что при микроволновой активации время реакции значительно сокращается (методика Б, табл. 12), при этом региоселекгивность раскрытия трёхчленного цикла не изменяется и выходы нитратов сопоставимы с аналогичными, полученными при выдерживании реакционной смеси при комнатной температуре в течение нескольких суток (методика А, табл. 12).

Согласно предлагаемой нами схеме реакции (схема 3) первоначально происходит поляризация молекулы ТНМ под действием ТЭА, в результате чего образуется ионный комплекс I. Ключевой стадией в общей схеме нуклеофильного раскрытия оксиранов и азиридинов под действием ТНМ-ТЭА является 0-алкшшрование трёхчленного гетероцикла тринитрометильным анионом, в результате чего образуется нестабильный нитронат П, который далее окисляется под действием ТНМ в радикал III. Последующие сольволиз III и деструкция IV приводят к соответствующему нитрату V (схема 3). По-видимому, источником атомов водорода в данном случае является растворитель (диоксан).

Схема 3

С(№2)4 + ЕІзИ [КПЗ] == [Е»3Й>^2,С(Ю2)3]=г==[а3Ш02ПС(Ж)2)3]-

I

X

X -О.КГв

к* и

к» ш

02Ы N0,

яг iv

v

В соответствии со схемой 3 высокая региоселективностъ раскрытия тринитрометильным анионом оксиранов (№ 12, 13, табл. 12) и азиридинов (№ 21-23, табл. 12) на основе стиролов объясняется тем фактом, что обычно атака нуклеофила происходит по наиболее электрофильному атому углерода, связанному с ароматическими заместителями. Образование только первичных нитратов 132, 133 из эпихлоргидрина и фенилглицидилового эфира можно объяснить анхимерным содействием соседней группы (-СН2С1 или -СНгОРЬ), в результате которого происходит взаимодействие этих групп с менее замещенным атомом углерода трёхчленного цикла.

Таким образом, в этой части работы нами были изучены реакции широкого круга оксиранов и И-тозилазиридинов с ТНМ и показано, что в присутствии ТЭА эти реакции протекают с раскрытием трёхчленного цикла с высокой региоселективностью и образованием нитратов. На основе этой реакции разработаны новые препаративные методы синтеза /3-гидрокси- и /?-аминонитратов - перспективных полупродуктов в синтезе лекарственных препаратов нового поколения.

7. Гетероциклизацня электрофильных алкенов под действием тетранитрометана, активированного триэтиламином. Синтез функционализированных 5-шггрошоксазолов.

Известно, что ТНМ не взаимодействует с алкенами, содержащими электроноакцепторные заместители. Однако мы обнаружили, что в реакции винилметилкетона с ТНМ, активированным ТЭА, в качестве единственного продукта образуется с высоким выходом 5-нитрозамещенный изоксазол 145 (табл. 13) - продукт гетероциклизации исходного электрофильного олефина под действием ТНМ-ТЭА. Найденная нами новая реакция гетероциклизации открывала путь к получению функционализированных 5-шпроизоксазолов, которые в литературе описаны на единичных примерах. В связи с этим представляло интерес изучить реакцию гетероциклизации различных классов электрофильных алкенов под действием ТНМ-ТЭА.

На модельном винилметилкетоне было найдено, что оптимальной методикой таких реакций является прибавление алкена к предварительно смешанным ТНМ и ТЭА в диоксане при мольном соотношении реагентов алкен:ТНМ:ТЭА равном 1:2.5:2. В дальнейшем эта методика использовалась при проведении гетероциклизации различных классов электрофильных алкенов. Температура и время реакции для различных типов субстратов подбирались индивидуально.

7.1. Реакция гетероциклизации а,/¡-непредельных кетонов

Мы нашли, что а,р-непредельные кетоны гладко реагируют с комплексом ТНМ-ТЭА, образуя с высокими выходами З-адил-5-шпроизоксазолы 145-149 (табл. 13).

Ьі

ссмол

о-145-149

З-ацил-5-нитроизоксазол Я1 Я2 Выход, %*

145 Н Ме 82

146 н т 86

147 н РЬ 85

148 (СН2)з- 77

149 о== У Ъч \Г N0, 75

* Выходы определены после хроматографической очистки

Мы нашли, что гетероциклизация протекает успешно даже для такого высокофункционализироваяного кетона как левоглюкозенон1, который является хиральньм полупродуктом в синтезе природных соединений. В целом, найденная реакция является универсальным методом введения изоксазольного фрагмента в различные субстраты, содержащие 1,3-еноновую группировку.

7.2. Реакция гетероциклизации а,/}-непредельных альдегидов

Гетероциклизация а,(3-непредельных альдегидов была изучена на примере акролеина и его гомологов. Во всех случаях их взаимодействие с комплексом ТНМ-ТЭА приводило к получению соответствующих З-карбальдегид-5-нитроизоксазолов 150-152 с умеренными выходами (40^9%) (табл. 14). Таблица 14

К

о

1 + С(М)Л диоксан, 20 °С, 1

сут

150-152

3 -карбальдегид-5-нитроизоксазол Л Выход, %*

150 Н 40

151 Ме 49

152 Е1 47

1 Выходы определены после хроматографической очистки

1 Автор выражает благодарность к.х.н. Конюшкину Л. Д. (ИОХ РАН) за предоставленный образец левоглюхозенона.

Более низкие выходы изоксазолов в случае ненасыщенных альдегидов по сравнению с кетонашг связаны с лабильностью исходных алкенов и продуктов реакции 96-98. Попытки введения ацеталей непредельных альдегидов в реакцию с комплексом ТНМ-ТЭА с целью увеличения выхода изоксазолов не привели к успеху.

7.3. Реакция гетероциклизации сложных эфиров «¡¡¡-непредельных карбоновых кислот

Следующим этапом работы явилось изучение гетероциюшзации сложных эфиров а,р-непредельных карбоновых кислот под действием ТНМ-ТЭА. На примере метилакрилата было показано, что оптимальными условиями является нагревание реакционной смеси а,р-непредельного карбоксильного соединения с ТНМ в присутствии ТЭА в диоксане при 70°С в течение 2 часов. Далее эта методика была использована для гетероциклизации под действием ТНМ других а,р-непредельных карбоксилатов.

Было найдено, что различные сложные эфиры а,|3-непредельных карбоновых кислот легко вступают в реакцию с комплексом ТНМ-ТЭА в диоксане с образованием З-карбокси-5-нитроизоксазолов 153-161 с хорошими выходами (табл. 15). Таблица 15

О

ИЛ.

П + С№Д --

¿5 даоксан

70 °С, 2 ч

З-карбокси-5-нитроизоксазол

Я

Выход, %

153 Н Ме 62

154 Н Е1 75

155 Н Ви 60

156 н Г-Ви 83

157 н СН2РЬ: 60

158 Ме Ег 50

159 Е1 Ег 40

160 (СН2)зС1 Е1 46

161 СН2РЬ Ег 21

* Выходы определены после хроматографической очистки

Выходы карбоксизамещенных изоксазолов 153-161, в целом, зависят от объема заместителя при двойной связи (Я1). Так, при переходе от этилакрилата к эфирам ненасыщенных кислот, содержащих алкильные группы в (3-положении двойной связи, выходы соответствующих изоксазолов 158-161 понижаются по сравнению с выходом

незамещенного в 4-положении гетероцикла 154. Оказалось, что алкены с разветвленными заместителями в а-положении по отношению к двойной связи не гетероциклизуются под действием комплекса ТНМ-ТЭА. В частности, этиловые эфиры (£М-метилпент-2-еновой и (Е)-3-циклопропил акриловой кислот, а также кумарин не вступают в эту реакцию ни в стандартных условиях, ни при нагревании в хлорбензоле до 100°С.

В целом, найденная реакция гетероциклизации а,р-непредельных карбоксилатов является простым и эффективным методом получения карбоксизамещенных изоксазолов, которые являются удобными субстратами для получения соответствующих нитро- и аминокарбоновых кислот изоксазольного ряда.

7.4. Реакция гетероциклизации амидов акриловой кислоты

При изучении гетероциклизации акриламидов мы обнаружили, что простейший представитель этого класса соединений - незамещенный акриламид - гладко реагирует с комплексом ТНМ-ТЭА при комнатной температуре с образованием единственного продукта - З-карбамид-5-нитроизоксазола 162 - с выходом 64% (табл. 16).

Оказалось, что в аналогичных условиях при взаимодействии К-замещенных акриламидов с ТНМ-ТЭА наряду с целевыми 5-нитроизоксазолами 163-168 образуются 4,4,4-тринитробутиламиды 169-174 - продукты присоединения по Михаэлю тринитрометана к исходным непредельным амидам (табл. 16). Оптимизация условий, проведённая на примере К-бензилакриламида, не привела к преимущественному образованию изоксазола 163. Соединения 163 и 169 образуются в примерно равных соотношениях как при комнатной температуре за 2 суток, так и при нагревании до 70"С в течение двух часов в диоксане. В хлористом метилене К-бензилакриламид реагирует с комплексом ТНМ-ТЭА с образованием исключительно тринитроамида 169.

Таблица 16

о

С(кад4 » + (О^с^ж'к*

О диокеан \\ II

20 "С, 2 сут чО К02 О

162-168 169-174

К1 Я2 Изоксазол Выход, %* Тринитро-производное Выход, %

Н н 162 64 - _

Н СН2РЬ 163 20 169 23

Ви н 164 29 170 21

Н циклогексил 165 41 171 38

н РЬ 166 24 172 19

С3Н7 С3Н7 167 23 173 25

ЧСН2)5- 168 18 174 25

' Выходы определены после хромато графической очистки

Максимальные выходы продуктов реакции получены при проведении реакций в течение двух суток при комнатной температуре. Гетероциклы 163-168 и тринитропроизводные 169-174 были разделены методом колоночной хроматографии (табл. 16).

7.5. Реакция гетероциклизации а,/¡-непредельных гетероаналогов карбонильных соединений

Мы предположили, что по аналогии с а,р-непредельными карбонильными соединениями в реакцию с активированным ТНМ могут вступать другие моно- и 1,2-дизамещенные алкены, содержащие акцепторную группу. Представляло интерес изучить реакции гетероциклизации ненасыщенных соединений, содержащих -S02R, -РО(ОЯ)г и -NO2 группы, находящиеся в сопряжении с двойной связью.

Результаты, полученные при изучении серусодержащих а,(3-непредельных соединений с комплексом ТНМ-ТЭА, аналогичны данным, полученным для замещенных акриламидов. Было показано, что выдерживание реакционной смеси винилсульфенилбензола с комплексом ТНМ-ТЭА в диоксане при комнатной температуре в течение длительного времени (14 суток) приводит к образованию исключительно тринитросульфенилбензола 175 с умеренным выходом. При увеличении температуры реакции до 70°С наблюдается образование смеси целевого изоксазола 176 и тринитропроизводного 175 в примерно равном соотношении. Дальнейшее повышение температуры реакции - нагревание в хлорбензоле до 110°С -не привело к увеличению выхода гетероцикла.

20 °С (02N)3Cv

^so2ph + ccno2)4

14сут

EtjN

диоксан

70 °С

s02Ph 175, 38%

PhO,S

Г\ + (02N)3C^s02ph

5ч

176, 25% 175, 20%

Мы нашли, что при взаимодействии фенилового эфира винилсульфоновой кислоты с активированным ТНМ в зависимости от условий проведения реакции можно получить либо продукт присоединения тринитрометана к двойной связи исходного алкена 177, либо продукт гетероциклизации - 5-нитроизоксазол-З-сульфонат 178.

^S03Ph + С(Ш2)4

70 °С,2 ч

Et3N

С6Н5С1 ^

(02N),C^s03ph

177, 66% Ph03S,

110°С, 1.5 ч

nIX

о no2 178,28%

Нагревание реакционной смеси в диоксане до 70°С приводит к тринитропроизводному 177 в качестве единственного продукта. Гетероциклизация становится основным направлением взаимодействия фенилвинилсульфоната с активированным ТНМ при проведении реакции в кипящем хлорбензоле. В этих условиях изоксазол 178 был выделен с выходом 28% после хроматографической очистки.

Дальнейшим расширением границ применимости реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием комплекса ТНМ-ТЭА явилось вовлечение в эту реакцию винилфосфонатов. Мы нашли, что диэтилвинилфосфонат гладко реагирует с ТНМ-ТЭА в диоксане при 70°С с образованием первого представителя нового класса фосфонатов - 5-нитроизоксазол-З-фосфоната 179 с высоким выходом 76%.

(ЕЮ)2(0)Р EtjN У-я

^PO(OEt)2 + C(N02)4 ДИ0КС№» / ^

70 °С, 2 ч 0

179,76%

Общий характер найденной нами реакции гетероциклизации был продемонстрирован далее в реакциях нитроалкенов с активированным ТНМ. Было показано, что серия нитрозамещенных алкенов с различными заместителями при двойной связи взаимодействует с активированным ТНМ в диоксане при 70°С, образуя 3,5-динитроизоксазолы 180-185 с хорошими выходами (табл. 17).

Таблица 17

02К R

+ C(N02)4

4 ln диоксан 70 °С, 2 ч

-0/ N°2 180-185

3,5-Динитроизоксазол R Выход*, %

180 H 38

181 Me 63

182 Et 53

183 CH2Ph 33

184 (CH2)3C1 51

185 — н2с-<] 50

" Выходы определены после хроматографической очистки

Более низкий выход соединения 180 по сравнению с остальными изоксазолами этой серии может быть объяснен частичной полимеризацией исходного нитроэтилена в условиях реакции. Реакция нитроалкенов с активированным ТНМ, также как и других классов электрофильных алкенов, чувствительна к стерическим затруднениям в молекуле субстрата. В частности, выход бензилзамещенного изоксазола 183 составил

лишь 33%, а более разветвленные изопропил- и циклопропилнитроэтилены в реакцию с ТНМ в изученных условиях не вступают.

Таким образом, мы показали, что найденная нами реакция гетероциклизации электрофильных алкенов под действием ТНМ в присутствии основания носит общий характер. Данная реакция была успешно распространена на 8 классов ненасыщенных соединений, содержащих разнообразные функциональные группы, и является новым препаративно удобным методом синтеза функционализированных 5-нитроизоксазолов. Следует отметить, что реакция легко масштабируется, и 5-нитроизоксазолы могут быть получены с высокими выходами в граммовых количествах. Учитывая, что известен большой ряд медицинских препаратов на основе изоксазолсодержащих соединений, выполненное нами исследование представляет интерес для скрининга функционализированных изоксазолов с целью синтеза структур с полезными фармакологическими свойствами.

7.6. Предполагаемый механизм реакции тетранитрометана с эпектрофипъными алкенами в присутствии триэтиламина

Анализируя реакцию гетероциклизации электрофильных алкенов под действием ТНМ-ТЭА необходимо отметить, что эта реакция может приводить к образованию изоксазолов с различным расположением заместителей в гетероциклическом фрагменте, а именно, возможно образование либо 3-нитро- либо 5-нитроизоксазолов. Анализ спектров ЯМР полученных гетероциклов и сопоставление с литературными данными не позволяет сделать однозначного выбора в пользу одного из двух региоизомеров. Данные расчетных спектров ЯМР 13С как для 3-нитро-, так и для 5-нитроизоксазолов близки к экспериментально полученным величинам, тем не менее, стандартные ошибки расчетов химических сдвигов для 5-нитроизоксазолов существенно меньше чем для конкурентных 3-нитрозамещеаных региоизомеров.2

Однозначно строение полученных нитроизоксазолов удалось доказать методом РСА на примере соединений 146, 148, 149, 153 и 157. Во всех случаях нитрогруппа находилась в 5-положении гетероциклического фрагмента (рис. 3). Таким образом, гетерощшшзация электрофильных алкенов под действием комплекса ТНМ-ТЭА происходит репюселективно с образованием 5-шпро-3-Е\Ш-изоксазолов.

2 Эмпирические расчеты химсдвигов ЯМР "С с использованием компьютерных программ ACD/CNMR Predictor были выполнены проф. М.Е. Эляшбергом (ACD, московское отделение). Квантово-химические расчеты химсдвигов ЯМР 13С методом DFT (функционалы B3LYP и mPWIPWPl с различными базисными наборами) выполнены проф. А.Г. Кутателадзе (University of Denver, Денвер, США) с использованием программы Gaussian 09. Результаты расчетов приведены в диссертации.

I

EWG

EWG = C(0)R, С(0)Н, COOR, C(0)NR'R2, P(0)(0Et)2, S(0)R, N02; R = H, Alk

146

148

149

Рис. 3. Молекулярные структуры 5-нитроизоксазолов 146,148,149,153 и 157.

Принимая во внимание полученные результаты, мы предложили следующую общую схему реакции электрофильных алкенов с ТНМ в присутствии ТЭА на примере а,р-ненасыщенных карбонильных соединений (схема 4): Схема 4

С(Ю2)4+ Et3N <==[кпз] *==¡Et3NN02] [с(ГО2)3] == 0N0C(N02)3 + Et3N

i ii

ONO-'X

^x^R > ЩтьА VO NO

■C(N02)3 o Y -X гнТ -H+ Y

O Et3N ° 0

ra iv v

I

>Ъуть Б t

C(0)R C(0)R /C(0)R

(OjN)3C^^R —¿U fi _- 0N ri ,_ °2V\

I ~ o/o'N -™o2 ¿tV* **

ix vih vii vi

В соответствии со схемой 4 первоначально происходит поляризация молекулы ТНМ под действием ТЭА, в результате чего образуется комплекс I, а также, вероятно, происходит изомеризация ТНМ в соединение II, которое является источником нитрозогруппы. Способность ТНМ и полинитрометанов проявлять свойства нитрозирующих реагентов в присутствии доноров электронов в литературе известна. Тринитрометиланион присоединяется по Михаэлю к электрофильному алкену с образованием аниона III, который нитрозируется изомеризованным ТНМ II с образованием оксиминопроизводного VI. В ходе нитрозирования выделяется анион

"0-С(К02)з (уходящая группа "X), который диссоциирует на нитрит-анион и нестабильный 0=С(ЖЬ)2, разлагающийся с образованием смеси газов. Дальнейшая внутримолекулярная циклизация интермедиата VI сопровождается элиминированием нитрит-аниона и молекулы ЬМОг, в результате чего образуется 5-нитроизоксазол УШ. Косвенным доказательством проявления нитрозирующих свойств ТНМ является выделение из реакционной смеси К-нитрозодиэтиламина.

В пользу предложенного нами ионного механизма гетероциклизации свидетельствует тот факт, что реакция метилвинилкетона с комплексом ТНМ-ТЭА успешно протекает в отсутствие света при добавлении ингибиторов радикальных процессов, таких как бензофенон или йод.

Альтернативным направлением реакции комплекса ТНМ-ТЭА с электрофильными алкенами является путь Б, в соответствии с которым образуются тринитрометильные производные алкенов IX (схема 4). Адцукты IX можно рассматривать как продукты присоединения по Михаэлю тринитрометана, образующегося из тринитрометильного аниона комплекса I к акцепторнозамещенному алкену. Источником протона может служить растворитель или субстрат. Это предположение хорошо согласуется с результатами реакции винилметилкетона с комплексом ТНМ-ТЭА в метаноле, в которой образуется исключительно 4,4,4-тринитробутанон. Мы также показали, что акриловая кислота взаимодействует с ТНМ в присутствии ТЭА с образованием единственного продута - 4,4,4-тршштробутанкарбошвой кислоты.

Предположение о том, что тринитрозамещенные аддукты IX могут являться предшественниками соответствующих изоксазолов V, не подтвердилось. Попытки циклизации аддуктов реакции Михаэля IX в различных условиях (действие НМОуИгО, ТНМ-ТЭА в диоксане и т.д.) оказались безуспешными.

7,7. Альтернативные реакции активированного тетранитрометана с замещенными злектрофильными алкенами

Полученные нами результаты по гетероциклизации а,р-непредельных соединений свидетельствуют о том, что за счёт активации ТНМ с помощью ТЭА значительно расширяется область синтетического применения ТНМ в реакциях с олефинами. Продолжая изучение реакционной способности ТНМ-ТЭА по отношению к ди- и полизамещенным электрофильным алкенам, мы нашли новые примеры интересных необычных реакций, которые открывают пути к синтезу неизвестных или труднодоступных ранее соединений. Однако механизмы образования таких соединений пока остаются неясными.

Реакция гетероциклизации халконов

При изучении в реакции с комплексом ТНМ-ТЭА халконов, было обнаружено, что онн гетероциклизуются с образованием 4-нигроизоксазолов вместо ожидаемых 5-

нитрозамещенных гетероциклов. Реакция бьша изучена на двух примерах, результаты приведены в таблице 18. Таблица 18

РЬ ш2

Ph

+ C(N02)4

диоксан

N.

\

70 °С, 2 ч ^О ^

186,187

4-Нитроизоксазол R Выход, %*

186 Me 44

187 Ph 39

* Выходы определены после хроматографичгской очистки

Данные ЯМР спектроскопии подтверждают образование 4-нитроизоксазолов 186, 187: в спектрах ЯМР 13С отсутствуют сигналы карбонильной группы, в слабом поле наблюдаются сигналы четвертичных атомов углерода изоксазольного фрагмента, при этом сигнал C(NOi)-rpynnu значительно смещен в сильное поле (Д525-30 м.д.) по сравнению с ожидаемым химсдвигом для C(3)-NC>2 или C(5)-NC>2 атомом углерода. Реакция малеинимидов с активированным тетранитрометаном Изучая гетероциклизацию N-замещенных малеинамидов под действием комплекса ТНМ-ТЭА, мы обнаружили, что в этой реакции происходит образование имидазолидинов. Так, N-этил и N-бензилмалеиюшиды реагируют с ТНМ-ТЭА при комнатной температуре в диоксане с образованием исключительно имидазолидинов

188 и 189 с хорошими выходами (табл. 19). Структура гетероцикла 189 однозначно доказана методом РСА (Рис.

4).

Таблица 19

Рис. 4 Данные соединения 189

РСА

N—R + C(N02)4

Et3N

HN-Ч

диоксан 20 °С, 20 сут

N—R

О

188, 189

Имидазолидин R Выход, %'

188 Et 70

189 CH2Ph 73

1 Выходы определены после хроматографической очистки

Реакция активированного тетранитрометана с диметиловым эфиром фумаровой кислоты

В отличие от малеинимидов ангидрид и диэфир малеиновой кислоты оказались инертными в реакции с активированным ТНМ. Однако диметиловый эфир фумаровой кислоты под действием комплекса ТНМ-ТЭА при нагревании в диоксане гетероциклизуется с образованием неожиданного продукта - изоксазолина 190 с выходом 65%.

СООМе

+ С(М02)4

МеООС

Е13Ы

диоксан 70 °С, 8 ч

ОНС СОгМв

О

190

С02Ме

Состав соединения 190 подтвержден данными НЯМБ и элементного анализа, а строение установлено на основании данных ЯМР 'Н и 13С спектроскопии.

Реакция активированного тетранитрометана с электрофилъными а,а-ди- и а,а,Р-тризамещетыми алкенами

Очевидно, что а,а-дизамещенные электрофильные алкены в реакции с активированным ТНМ не могут образовывать 5-нитроизоксазолы (схема 4), поскольку для гетероциклизации необходимо наличие в молекуле по одному атому водорода в а-и р-положениях двойной связи. Мы нашли, что а,а-ди- и а.сф-тризамещенные электрофильные алкены под действием комплекса ТНМ-ТЭА в диоксане нитруются с образованием Р-нитроспиртов 191-199 и Р-нитроалкенов 200-208, которые легко разделяются хроматографически. При обработке нитроспиртов 191-199 мезилхлоридом в присутствии триэтиламина были получены соответствующие нитроалкены 200-208 с хорошими выходами (табл. 20). Таблица 20 К1 я2

С(Ш2)4

ЕізИ

СОЯ3

диоксан 70 °С, 2 ч (методика А)

Я1

.и-

а2 -он

о2ы сок3

191-199

Я1 СОЯ3

ь Н2

02N Я2 200-208

| МІОУЕ^И | СН2С12, -20 °С (методика Б)

И.

Я

Нитроспирт

выход (А), %'

Нитроалкен

выход, %,' Ш"

Н Ме ОМе Н Ме ОВи

СОгМ» ^•(-ОН М.

191

СОгВи

/ \ он ОД М>

192

38

СОгМ.

/=< <т м«

200

ссузи м*

201

37(А), 10/1 75(Б), 1/1

38(А), 10/1 73 (Б), 1/1

н н н н

Ph

Me Me Me Me Me

(CH2)4 (CH2)4

cajsi /~V0H

OjN Mi

193

седс*«) Г~foH 0¡N Me

194

COÍHiOHjOH

0(CH2)20H 0,N мГ

OBu1 O(c-Hex)

195

COJCHjCHICI

0(CH2)2C1 o2N 4m. 196

OMe

Me

H

Pli C0¡M» >-f0h OjN M<

197

OjN СОМ*

198

(-^■он

0¡N CHO

199

40 36 .t

47 J

44 24

CO¡eJ

OjN m 202

CO¡(c-H«) 0¡N M.

203

^ОзСНгСНЛН OiN M«

204

COjCftCHjCf

/=( O2N Mt

205

Piy^o,«.

O2N M»

206 «

02« сом»

207

ад 208

35 (А), 4/1 76 (Б), 1/1

32 (А), 7/1 75 (Б), 5/1

22 (А), 1/0

35 (А), 10/1

63*

30(А)

20 (А) 64 (Б)

Выходы определены после хроматографической очистки, в скобках приведены используемые методики.

" Соотношение стерео изомеров определялось методом ЯМР 'Н. Выходы приведены для смеси изомеров.

1 Соединение 195 не обнаружено по данным ЯМР спектроскопии.

* Условия реакции: диоксан/хлорбензол = 1:1, Ю0°С, 30 ч, конверсия исходного алкена 80%. Соединение 197 в реакции не образуется.

Следует отметить, что нитроалкены 200-206, образующиеся в реакционной смеси исходных алкенов с ТНМ-ТЭА, являются преимущественно E-изомерами, в то время как обработка нитроспиртов 191-197 мезилхлоридом в присутствии ТЭА приводит к смеси Е- и Z-изомеров нитроалкенов в примерно равном соотношении.

Общий характер реакции нитрования функционализированных алкенов комплексом ТНМ-ТЭА продемонстрирован на примере ненасыщенных сложных эфиров, альдегидов и кетонов. В предложенных нами условиях были получены циклические нитрозамещенные алкены 207 и 208, которые сложно получить известными способами. Строение циклического шпроспирта 198 было установлено методом РСА (Рис. 5). Предполагаемый механизм реакции нитрования функционализированных алкенов показан на схеме 5. Рис 5 Молекулярная

структура 198

C(N02), + EbN ■ [кпз| —|Et3N * NO'j , "C(N02)3| --- ^NNOjJ+ Jc(N02)3j "

Ö-O.

Г J < + HNO; 2 HNO, -► NOa + NO + H20

C(N02)<

"I COR3 / R; COR3

/~Г°Н >—fON=C(NOj)2

02N Rj O2N RH

0

V III

Вероятно, процесс нитрования происходит по механизму одноэлектронного переноса с участием NOi-радикалов, которые образуются в результате взаимодействия ТНМ с донором электронов - ТЭА. Присоединение ЫОг-радикала к исходному алкену происходит с образованием более стабильного интермедиата I, который окисляется под действием ТНМ в карбокатион II. В результате О-алкилирования интермедиата II тринитрометильным анионом образуется нестабильный нитронат 1П, деструкция которого приводит к нитроалкену IV. В пользу участия интермедиата Ш на стадии образования нитроалкена IV свидетельствует высокая стереоселективность данного процесса - продуктом реакции является преимущественно Е-изомер IV. Гидролиз интермедиата II водой, образующейся в реакционной смеси, приводит к ß-нитроспирту V.

Таким образом, данная реакция может быть использована для одностадийного введения нитрогрулпы в молекулу а,а-дизамещенного электрофильного алкена и представляет интерес как простой метод синтеза функционализированных нитроалкенов, в том числе, труднодоступных другими методами.

8. 5-Ннтроизоксазолы в реакции восстановления. Синтез функционализированных 5-аминоизоксазолов.

Очевидно, что функционализированные 5-нитроизоксазолы, ставшие препаративно доступными в результате разработанного нами эффективного одностадийного метода синтеза, являются перспективными субстратами для целенаправленных химических модификаций. В первую очередь, это относится к реакции восстановления нитрогрулпы с целью синтеза 5-аминоизоксазолов, интерес к которым определяется их высокой биологической активностью. Хотя в литературе описаны различные синтетические подходы к 5-аминоизоксазолам, в ряде случаев они приводят к смесям 3- и 5-региоизомеров аминов, поэтому разработка региоселективного подхода к синтезу 5-аминоизоксазолов имеет несомненный

практический интерес. Мы изучили в реакции восстановления 5-нитроизоксазолов ряд мягких восстановительных систем (7п-МН4С1, гп-АсОН, 2п-НС1, БпСЬ, А1-Ня и др.) и нашли, что в зависимости от условий реакции образуются три типа продуктов восстановления нитрогруппы с сохранением гетероциклического фрагмента: азоокси-(А), гидроксиамино- (Б) и аминоизоксазолы (В).

о

При восстановлении 5-нитроизоксазолов в системе Z11-NH4CI преимущественно образуются азооксиизоксазолы А в смеси с исходными соединениями и 5-аминоизоксазолами В.

При действии на 5-нитроизоксазолы SnCfc-HCI в ТГФ нами был получен неожиданный результат: были выделены с высокими выходами необычные продукты -гидроксиламины Б, содержащие фрагмент растворителя (тетрагидрофурана) в молекуле. Общий характер найденной нами новой реакции был продемонстрирован на ряде примеров (табл. 21). Следует отметить, что при восстановлении 3,5-динитроизоксазола 180 в условиях этой реакции, но с двукратным количеством SnCl2 в расчете на две нитрогруппы образуется исключительно продукт восстановления только 5-нитрогруппы, что было Рис. 6. Данные РСА соединения 217

дополнительно подтверждено рентгеноструктурным анализом соединения 217 (рис. 6). Таблица 21

EWG R EWG R

W Sncb-Hci Yi Г-Л

v^no, ™ vSA,^

OH

209-217

5-Нитроизоксазол Продукт реакции R EWG Выход, %*

145 209 Н С(0)Ме 57

146 210 Н C(0)Et 53

148 211 -С(0)-(СН2)з- 38

153 212 Н СООМе 40

156 213 Н СООВи1 35

159 214 Et COOEt 70

160 215 (СНг)зС1 COOEt 71

179 216 Н P(0)(0Et)2 82

180 217 Н N02 46

* Выходы определены после хроматографической очистки

Хотя известно, что в кислой среде восстановление нитрогруппы дихлоридом олова происходит до аминогруппы без выделения промежуточных продуктов в более высоких степенях окисления, в данном случае реакция останавливается на стадии гидроксиламина за счет образования аддукта с ТГФ. Реакция протекает, по-видимому, по радикальному механизму с промежуточным образованием нитрозоизоксазола II, который подвергается атаке радикалом ТГФ (схема 6). Возможность генерирования интермедиата I в присутствии следовых количеств кислорода в литературе описана. Схема 6.

О — О

8оС1,-НС1

Е\УС,

N4

О-

о.

н

■о-

II III

Целевые 5-аминоизоксазолы 218-226 являются единственными продуктами реакции при использовании в качестве восстановителей систем ЭпС^-ЕЮН или АсОН в изопропаноле. В этих условиях была получена серия 5-аминоизоксазолов, содержащих различные функциональные группы в 3-положении (табл. 22). Строение 5-аминоизоксазолов было однозначно установлено методом РСА на примере соединения 219 (Рис.7). Таблица 22

ЕХУЄ Я

ЕХУв

И

Г\ -

[Н]: 5пС12-ЕЮН (А) иди гп-АсОН-РгіОН (Б)

\

"V 218-226

М12

Рис. 7. Данные РСА соединения 219

5-Нитроизоксазол Продукт реакции Я

Е№0

Выход, %

145 218 Н С(0)Ме

146 219 Н С(0)Е1

148 220 -С(0)-(СН2)3-

153 221 Н СООМе

156 222 н СООВи1

159 223 Е1 СООЕї

160 224 (СН2)3С1 СОСЖ

162 225 Н С(0)Ш2

179 226 Н Р(0)(0Е1)2

55(А) 50(Б) 49(А) 40(Б) 48(Б) 60(А) 73(Б) 25(А) 35(Б) 70(А) 65(А) 50(А) 90(А)

• Выходы определены после хроматографической очистки, в скобках указана восстановительна* система

Таким образом, найденные нами оптимальные условия восстановления нитрогруппы в аминогруппу позволили разработать удобный метод синтеза 5-аминоизоксазолов на основе реакции гетероциклизации под действием ТНМ-ТЭА коммерчески доступных электрофильных алкенов и последующего восстановления 5-нитроизоксазолов:

EWG = COR, COOR, C(0)NH2, P(0)(OR)2 R = H, Alk

Основные результаты и выводы.

1. Выполнено многоплановое исследование, включающее изучение реакционной способности полинитрометанов по отношению к широкому кругу разнообразных алкенов, напряженных олефинов с малыми циклами, ацетиленов, трехчленных гетероциклов, электрофильных алкенов. В ходе проведения этих исследований было выявлено множество новых реакций, разработаны универсальные методы синтеза нитрозамещенных изоксазолидинов и изоксазолинов, нитроциклопропанов и триангуланов, гам-динитроциклопропанов, ß-амино- и ß-гидроксишггратов, 5-нитроизоксазолов разнообразного строения, функционализированных юпроалкенов. Найдены новые перспективные области химического применения ТНМ и галогензамещенных тринитрометанов.

2. Разработан новый общий препаративный метод трехкомпонентной тандемной гетероциклизации ненасыщенных соединений под действием полинитрометанов, позволяющий получать нитрозамещенные функционализированные изоксазолидины, изоксазолины, пиперидоны, азиридины. Метод позволяет использовать различные полинитрометаны (ТНМ или галогентринитрометаны) и алкены практически любого строения, в том числе, содержащие малые циклы и различные функциональные группы. Оптимизированы условия, установлены закономерности и границы применимости реакции трехкомпонентной гетероциклизации.

3. Впервые введены в реакции с три- и тетранитрометанами трёхчленные гетероциклы (оксираны и азиридины) различного строения и разработаны пути синтетического применения этих реакций:

а) Найдено, что реакция тринитрометана с оксиранами протекает с раскрытием малого цикла как конкурентное С- и О-алкилирование тринитрометил-анионом с образованием у-тршппропропанолов и а-кетоспиртов, соответственно.

б) Разработан новый подход к генерированию in situ ациклических нитроновых эфиров на основе реакций нуклеофильного раскрытия оксиранов триншрометаном, что позволяет проводить трехкомпонентную гетероциклизацию с участием оксиранов,

тринитрометана и алкенов. На основе этой реакции предложен эффективный one pot метод синтеза функционализированных динитроизоксазолидинов. в) Найдена новая реакция раскрытия трехчленного цикла оксиранов и N-тозилазиридинов под действием ТНМ в присутствии триэтиламина. Разработаны препаративные методы синтеза p-гидрокси- и p-тозиламинонитратов - перспективных предшественников в синтезе лекарственных препаратов нового поколения.

4. Найдено, что при активации ТНМ органическим основанием (триэтиламином) этот реагент приобретает способность реагировать с электрофильными аякенами, что открывает принципиально новые возможности использования реакций тетранитрометана с алкенами в гетероциклическом синтезе. Найдена новая реакция гетероциклизации электрофильных алкенов под действием ТНМ в присутствии триэтиламина с образованием практически неизвестных ранее функционализированных 5-нитро-изоксазолов.

5. Показаны границы применимости реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием активированного ТНМ. Найдено, что, по крайней мере, восемь классов моно- и а,р-дизамещенных электрофильных алкенов, таких как а,р-непредельные альдегиды, кетоны, сложные эфиры, амиды, фосфонаты, сульфо- и нитросоединения, вступают в реакцию гетероциклизации с активированным ТНМ с образованием 5-нитроизоксазолов. На большой серии примеров продемонстрирован препаративный характер реакции.

6. Найден ряд новых реакций гетероциклизации электрофильных алкенов под действием активированного ТНМ, открывающих пути к полифункционализированным изоксазолинам, 5- и 4-нитроизоксазолам, а также имидазолидинам.

7. Показано, что реакция а,а-ди- и а,а,р-тризамещенных алкенов с ТНМ в присутствии триэтиламина может быть использована для одностадийного введения нитрогруппы в молекулу электрофильного алкена. Разработан новый препаративный метод синтеза функционализированных Р-нитроалкенов на основе реакции нитрования ненасыщенных сложных эфиров, альдегидов и кетонов.

8. Предложен общий метод синтеза неизвестного ранее класса соединений - гем-динитроциклопропанов - на основе реакции [3+2]-циклоприсоединения диазосоединений к динитроэтиленам. Разработан универсальный подход к неизвестным ранее нитротриангуланам и нитрополиспироциклоалканам на основе синтетически доступных нитрокарбэтоксициклопропанов.

9. Изучены реакции восстановления 5-нитроизоксазолов в различных восстановительных системах и найдены оптимальные условия хемоселекгивного синтеза 5-аминоизоксазолов и необычных продуктов - 5-(гидрокси(те1рагидрофуран-2-ил))аминоизоксазолов. Разработан новый общий метод синтеза 5-аминоизоксазолов на основе реакции гетероциклизации коммерчески доступных электрофильных алкенов и последующего восстановления 5-нитроизоксазолов.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Е.Б. Аверина, О.А. Иванова, Ю.К. Гришин, Т.С. Кузнецова, Н.С. Зефиров Реакции тетранитромегана с ненасыщенными углеводородами, содержащими малые циклы. Ж Орг. Хим., 2000,36 (11), 1609-1614.

2. Иванова О.А., Яшин Н.В., Аверина Е.Б., Гришин Ю.К., Кузнецова Т.С., Зефиров Н.С. Синтез шпрозамещенных триангуланов. Изв. АН. Сер. хим., 2001, (11), 2008-2012.

3. Иванова О.А., Аверина Е.Б., Гришин Ю.К., Кузнецова Т.С., Зефиров Н.С. Реакции тетранитромегана с винилциклопропанами .Докл. АН, 2002,382 (1), 71-73.

4. Будынина Е.М., Аверина Е.Б., Иванова О.А., Гришин Ю.К., Кузнецова Т.С., Зефиров Н.С. Реакция тетранитромегана с олефинами. Цеяеналравленый синтез 3,3-динитроизоксазолидинов смешанного состава. Докл. АН, 2002,382 (2), 210-213.

5. Иванова О.А., Аверина Е.Б., Гришин Ю.К., Кузнецова Т.С., Корлюков А.А, Антипин М.Ю., Зефиров Н.С. Изучение N-окиси 4-гидрокси-З-нитроизоксазолина в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения к олефинам, содержащим малые циклы Докл. АН, 2002, 382 (3), 349-352.

6. Будынина Е.М., Иванова О.А., Аверина Е.Б., Гришин Ю.К., Кузнецова Т.С., Зефиров Н.С. Брошринитромеган в трехкомпонентных реакциях с олефинами. Докл. АН, 2002, 387 (2), 200-203.

7. Будынина Е.М., Иванова О.А., Аверина Е.Б., Кузнецова Т.С., Зефиров Н.С. Образование гам-динитропипервдонов в условиях смешанного присоединения тетранитромегана к бициклобутшщдену и метиленцклопропанам. Ж Орг. Хим., 2003,39 (5), 783-785.

8. Yashin N.V., Averina Е.В., Gerdov S.M., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. Catalytic cyclopropanation of methylenecyclobutanes using ethyl nitrodiazoacetate. Synthesis of spirohexane amino acids. Tetrahedron Lett., 2003,44 (45), 8241-8244

9. Е.Б. Аверина, E.M. Будынина, OA Иванова, Ю.К. Гришин, C.M. Гердов, Т.С. Кузнецова, Н.С. Зефиров. Трехкомпонентные реакции тетранитромегана с олефинами. Ж. Орг. Хим., 2004,40 (12), 186-198.

10. Е.М. Budynina, Е.В. Averina, О.А. Ivanova, N.V. Yashin, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov. The first synthesis of 1,1 -dinitrocyclopropane. Synthesis, 2004, (16), 2609-2610.

11. E.M. Budynina, E.B. Averina, O.A. Ivanova, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov. Three-component reactions of polynitromethanes with alkynes. The first synthesis of gem-dinitroaziridines. Tetrahedron Lett., 2005,46 (4), 657-659.

12. EM Budynina, О .A. Ivanova, E.B. Averina, Y.K. Grishin, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov. Three-component reactions of halogenotrinitromethanes with alkenes. Synthesis, 2005, (2), 286— 290.

13. O.A. Иванова, Е.Б. Аверина, E.M. Будынина, А.А. Корлюков, М.Ю. Антипин, Т.С. Кузнецова, Н.С. Зефиров Особенности взаимодействия тетранитромегана с алкенами в нитромегане.Ж Орг. Хим., 2005,41 (9), 1292-1297.

14. О.А. Ivanova, E.M. Budynina, E.B. Averina, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov The Thermal fi-EHminaiion of jV-Alkoxy-3,3-dinitroisoxazilidines. New Synthesis of 3-Nitroisoxazolines. Synthesis, 2006, (4), 706-710.

15. E.M. Budynina, O.A. Ivanova, E.B. Averina, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov Ring-opening of 1,1-dinitrocyclopropane by addition of C, N, О and S nucleophiles. Tetrahedron Lett., 2006,47 (5), 647-649.

16. N.V. Yashin, E.B. Averina, Y.K. Grishin, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov. Reduction of 1-Nitrospiro [2,2]pentanecarboxylates: Convenient Synthesis of Novel Polyspirocyclic Cyclopropane Ammo Acids. Synthesis, 2006, (2), 279-284

17. OA. Ivanova, E.M. Budynina, E.B. Averina, T.S. Kuznetsova, Yu.K. Grishin, N.S. Zefirov [3+2]-CycIoaddition of Diazocarbonyl Compounds to 1,1-Dinitroethenes. Synthesis of Fimctionalizedgew-Dinitrocyclopropanes. Synthesis, 2007, (13), 2009-2013.

18. Е.Б. Аверина, О.А. Иванова, E.M. Будынина, ЮА. Волкова, Т.С. Кузнецова, Н.С. Зефиров Ациклические нитроновые эфиры: получение и использование в синтезе N,0-содержахцих гетероциклов. Вестник МГУ. Сер. 2 Химия, 2008, (3), 163-182.

19. Ю.А. Волкова, OA. Иванова, Е.Б. Аверина, Е,М. Будынина, Т.С. Кузнецова, Н.С. Зефиров. Изучение реакции тринитрометана с оксираначи. Докл. АН, 2008,419 (4), 500-503.

20. ЮА Волкова, О.А. Иванова, Е.М. Будынина, Е.Б. Аверина, Т.С. Кузнецова, Н.С. Зефиров. Необычная реакция винилкегонов с тетранитрометаном. Синтез 5-ацил-З-ншроизоксазолов. Изв. АН. Сер. хим.,2008, (9), 1999-2000.

21. Y.A. Volkova, OA. Ivanova, Е.М. Budynina, Е.В. Averina, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov A new three-component one pot reaction of trinitromethane, epoxides and alkenes via dinitronitronates generation. Synthesis of highly functionalized 3,3-dinitroisoxazolidines. Tetrahedron, 2008,64 (16), 3548-3553.

22. Y.A. Volkova, O.A. Ivanova, E.M. Budynina, E.B. Averina, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov Tetranitromethane as an efficient reagent for the conversion of epoxides to the p-alkoxy nitrates. Tetrahedron Lett., 2008,49 (24), 3935-3938.

23. Е.Б. Аверина, H.B. Яшин, Т.С. Кузнецова, Н.С. Зефиров. Нитроциклопропаны: синтез и свойства. Успехи химии, 2009,78 (10), 963-980.

24. Е. В. Averina, Т. S. Kuznetsova, N. S. Zefirov. Polynitromethanes - unique reagents in the synthesis of nitro substituted heterocycles. Synlett, 2009, (10), 1543-1557 (account).

25. Volkova YA, Averina E.B., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. Ring opening of aziridines with tetranitromethane in the presence of triethylamine. Efficient synthesis of p-tosylamino nitrates. Tetrahedron Lett., 2010,51(17), 2254-2257.

26. Volkova YA, Averina E.B., Grishin YuX, Bruheim P., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. Unexpected heterocyclization of electrophilic alkenes by tetranitromethane in the presence of triethylamine. Synthesis of 3-nitroisoxazoles. J. Org. Chem., 2010,75 (9), 3047-3052.

27. Volkova Y.A., Averina E.B., Grishin Y.K., Rybakov V.B., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. A simple nitration of electrophilic alkenes with tetranitromethane in the presence of triethylamine. Synthesis of functionalized p-nitroalkenes. Tetrahedron Lett., 2011,52,2910-2913.

Отпечатано в отделе оперативной печати Геологического ф-та МГУ Тираж /70 экз. Заказ № ,5"

Введение.

Глава 1. Ациклические нитроновые эфиры: получение и использование в синтезе 14, О-содержащих гетероциклов (литературное введение).

1.1. Генерирование ациклических нитроновых эфиров.

1.2. Реакционная способность нитроновых эфиров.

1.3. Алкилнитронаты на основе полинитрометанов.

Глава 2. Полинитрометаны в синтезе гетероциклов и нитросоединений обсуждение результатов).

2.1. Реакции полинитрометанов с алкенами, содержащими малые циклы.

2.2. Изучение ТчГ-окиси изоксазолина в реакциях [3+2]-циклоприсоединения с алкенами, содержащими малые циклы.

2.3. Трехкомпонентные реакции полинитрометанов с алкенами.

2.3.1. Трехкомпонентные реакции тетранитрометана с алкенами, содержащими малые циклы.

2.3.2. Электрофильные алкены в качестве диполярофилов в трехкомпонентных реакциях с бициклобутилиденом и полинитрометанами

2.3.3. Использование три- и тетразамещенных алкенов для генерирования нитроновых эфиров в синтезе 3,3-динитроизоксазолидинов смешанного состава.

2.3.4. Трехкомпонентные реакции галогентринитрометанов с непредельными соединениями.

2.3.5. Ацетилены в качестве диполярофилов в трехкомпонентных реакциях с бициклобутилиденом и полинитрометанами.

2.4. Синтез 3-нитроизоксазолинов.

2.5. Синтез нитрозамещенных циклопропанов и триангуланов.

2.5.1. Синтез гем-динитроциклопропанов.

2.5.2. Реакции нуклеофильного раскрытия 1,1-динитроциклопропанов. Синтез З-Х-замещенных 1,1-динитропропанов.

2.5.3. Синтез нитрозамещенных полиспироциклоалканов.

2.5.4. Термохимические свойства нитрозамещенных циклопропанов и полиспироциклоалканов.

2.6. Реакции оксиранов и азиридинов с полинитрометанами.

2.6.1. Трехкомпонентные реакции с участием оксиранов, тринитрометана и алкенов. Синтез 3,3-динитроизоксазолидинов.

2.6.2. Взаимодействие оксиранов с тринитрометаном (двухкомпонентные реакции, С- и О-алкилирование).

2.6.3. Реакция раскрытия оксиранов и азиридинов активированным тетранитрометаном (двухкомпонентная реакция, О-алкилирование).

2.7. Гетероциклизация электрофильных алкенов под действием тетранитрометана, активированного триэтиламином.

2.7.1. Оптимизация условий реакции гетероциклизации на примере винилметилкетона.

2.7.2. Реакция гетероциклизации а,р-непредельных кетонов.

2.7.3. Реакция гетероциклизации а,Р-непредельных альдегидов.

2.7.4. Реакция гетероциклизации сложных эфиров а,Р-непредельных карбоновых кислот.

2.7.5. Реакция гетероциклизации амидов акриловой кислоты.

2.7.6. Реакция гетероциклизации а,|3-непредельных гетероаналогов карбонильных соединений.

2.7.7. К вопросу о механизме реакции тетранитрометана с электрофильными алкенами в присутствии триэтиламина.

2.7.8. Альтернативные реакции активированного тетранитрометана с замещенными электрофильными алкенами.

2.8. 5-Нитроизоксазолы в реакции восстановления. Синтез функционализированных 5-аминоизоксазолов.

2.9. Экспериментальное изучение биологической активности изоксазолидинов, изоксазолинов.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Синтез изоксазолидинов гомостроения (общая методика).

3.2. Синтез нитроизоксазолизидинов (общая методика).

3.3. Разложение нитроизоксазолизидинов. Синтез 3-нитроизоксазолинов (общая методика 1).

3.4. Синтез 3-нитроизоксазолинов (общая методика 2).

3.5. Трехкомпонентная гетероциклизация полинитрометана и двух различных ненасыщенных соединений.

3.6. Синтез 3-нитроизоксазолинов.

3.7. Реакция диазометана с тринитрометаном.

3.8. Синтез гем-динитроциклопропанов.

3.9. Реакции нуклеофильного раскрытия 1,1-динитроциклопропанов. Синтез динитропропанов.

3.10. Синтез нитроциклопропанкарбоксилатов (общая методика).

3.11. Синтез нитрополиспироциклоалканов (общая методика).

3.12. Трехкомпонентная гетероциклизация тринитрометана, оксирана и алкена (общая методика).

3.13. Реакции тринитрометана с оксиранами (общая методика).

3.14. Реакции тетранитрометана с оксиранами и азиридинами.

3.15. Гетероциклизация ненасыщенных кетонов под действием ТНМ-ТЭА.

3.16. Гетероциклизация ненасыщенных альдегидов под действием ТНМ-ТЭА

3.17. Гетероциклизация ненасыщенных эфиров карбоновых кислот под действием ТНМ-ТЭА.

3.18. Гетероциклизация ненасыщенных амидов карбоновых кислот под действием ТНМ-ТЭА.

3.19. Гетероциклизация винилсульфонилбензола и фенилового эфира винилсульфоновой кислоты под действием ТНМ-ТЭА.

3.20. Гетероциклизация диэтилвинилфосфоната под действием ТНМ-ТЭА.

3.21. Гетероциклизация нитроалкенов под действием ТНМ-ТЭА.

3.22. Экспериментальные данные, полученные при изучении механизма гетероциклизации электрофильных алкенов.

3.23. Гетероциклизация халконов под действием ТНМ-ТЭА.

3.24. Гетероциклизация малеинимидов под действием ТНМ-ТЭА.

3.25. Гетероциклизация диметилового эфира фумаровой кислоты под действием ТНМ-ТЭА.

3.26. Нитрование а,а-ди- и а,а,р~тризамещенных алкенов под действием ТНМ-ТЭА. Синтез (3-нитроспиртов и (З-нитроал кенов (общая методика).

3.27. Восстановление 5-нитроизоксазолов. Синтез азаоксиизоксазолов.

3.28. Восстановление 5-нитроизоксазолов. Синтез гидрокси(тетрагидро-фуранил)аминоизоксазолов (общая методика).

3.29. Восстановление 5-нитроизоксазолов. Синтез 5-аминоизоксазолов.

Актуальность темы. Одной из фундаментальных проблем современной органической химии является поиск новых реакций гетероциклизации различных классов органических соединений и изучение их основных закономерностей с целью создания общих препаративных методов синтеза разнообразных гетероциклических соединений. Реакции 1,3-Диполярного циклоприсоединения имеют прямое отношение к решению этой проблемы, поскольку являются классическим методом синтеза пятичленных гетероциклов. Для получения разнообразных 1Ч,0-содержащих гетероциклов, особенно нитрозамещенных, значительный интерес представляет использование полинитрометанов, поскольку при взаимодействии этих реагентов с ненасыщенными соединениями можно одновременно конструировать гетероциклический фрагмент и вводить нитрогруппу, что невозможно другими известными методами. Ы,0-пятичленные гетероциклы, такие как изоксазолы, изоксазолины и изоксазолидины, как правило, обладают широким спектром биологической активности, используются в создании новых лекарственных препаратов, а также как строительные блоки в синтезе природных соединений. Наличие нитрогруппы в молекулах этих гетероциклов делает их полезными интермедиатами в ряде химических превращений, например, в нуклеофильном замещении нитрогруппы с целью введения разнообразных функциональных групп, в реакциях восстановления, Дильса-Альдера.

Следует отметить, что полинитросоединения являются промышленно доступным сырьем, в частности, тетранитрометан (ТНМ) ранее использовался в производстве взрывчатых веществ и высокоэнергетических материалов. Поиск возможных путей применения накопленных полинитросоединений является важной задачей, решение которой позволило бы использовать эти вещества для получения различных классов гетероциклов и новых высокоэнергетических соединений.

Реакции полинитрометанов с донорными алкил- и арилзамещенными алкенами активно изучались в 60-70-е годы прошлого века Тартаковским и Перекалиным с сотрудниками. Было установлено, что ключевой стадией реакции является генерирование in situ алкилнитронатов, которые затем как 1,3-диполь с высокой регио- и стереоселективностью присоединяются к кратной связи с образованием соответствующих пятичленных гетероциклов. Специфическая реакционная способность полинитрометанов по отношению к алкенам делает эти реакции удобными для получения 1Ч,0-содержащих гетероциклических соединений, и зачастую единственным возможным подходом к целевым структурам. В частности, эти реакции успешно использовались для получения ряда алкил- и арилзамещенных 3,3-динитроизоксазолидинов, однако синтетический потенциал данного метода был ограничен необходимостью использования пространственно незатрудненных алкенов с достаточно нуклеофильной кратной связью.

Учитывая вышеизложенное, актуальной задачей является разработка общей методологии гетероциклизации ненасыщенных соединений различного строения с широким набором функциональных групп под действием полинитрометановых реагентов и создание новых путей использования в органическом синтезе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения за счет реализации тандемных процессов с генерированием нитронатов in situ в присутствии различных диполярофилов.

Особое внимание в работе уделено изучению взаимодействия полинитрометанов с олефинами, содержащими малые циклы. Эти соединения обладают необычными свойствами, повышенными энтальпиями образования и играют особую роль в развитии представлений о природе С-С-связей. Наличие двойной связи в сочетании с малым циклом приводит к значительному увеличению внутреннего напряжения молекулы, благодаря чему такие олефины могут участвовать в большом разнообразии химических превращений, в том числе в реакциях с раскрытием трехчленных циклов и в различных скелетных перегруппировках. Химия высоконапряженных углеводородов, содержащих малые циклы, является приоритетным направлением лаборатории органического синтеза кафедры органической химии. Развитие этого направления стало возможным благодаря разработке в 90-е годы прошлого века полупромышленных методов производства олефинов с малыми циклами, таких как бициклобутилиден, метиленциклопропан, метиленциклобутан. Кроме того, в последние десятилетия были разработаны удобные препаративные методы синтеза ряда новых напряженных олефинов более сложного строения, таких как бициклопропилиден, дициклопропилэтилен, метилциклопропилэтилен, дивинилциклопропан и др. Изучение таких алкенов в реакциях с полинитрометанами, а также разработка на их основе новых подходов к нитро- и га/и-динитроциклопропанов и триангуланов представляет собой интересную и актуальную задачу.

Цель работы - изучение реакционной способности полинитрометанов по отношению к широкому кругу непредельных соединений: напряженных алкенов с малыми циклами, ацетиленов, электрофильных алкенов с разнообразными функциональными заместителями, а также трехчленных гетероциклов - и создание на этой основе новых стратегий их синтетического использования. Основное внимание предполагалось уделить дальнейшему развитию синтеза гетероциклических соединений на основе полинитрометановых реагентов. В рамках поставленной цели планировалось решить следующие конкретные задачи:

1) изучение закономерностей реакций гетероциклизации в зависимости от строения непредельных соединений, использование высоконапряженных олефинов нового поколения, содержащих малые циклы, электрофильных алкенов с различными функциональными группами, а также трехчленных гетероциклов;

2) изучение реакционной способности полинитрометанов различного строения и использование разных методов активации полинитрометановых реагентов с целью реализации тандемных процессов гетероциклизации, включающих генерирование нитронатов в присутствии различных диполярофилов;

3) разработка методов синтеза и изучение свойств неизвестных ранее классов соединений: нитро- и полинитроциклопропанов и триангуланов;

4) на основе изученных реакций полинитрометанов с ненасыщенными соединениями разработка общих препаративных методов синтеза нитрозамещенных НО-гетероциклов, содержащих разнообразные заместители, включая малые циклы и функциональные группы.

Научная новизна.

Впервые в реакциях с полинитрометанами были изучены уникальные и вместе с тем препаративно доступные алкены - полициклические напряженные олефины с малыми циклами, обладающие необычной реакционной способностью. Использование в гетероциклизации с полинитрометанами таких олефинов сделало возможным получение различных типов нитрозамещенных гетероциклов, содержащих малые циклы, таких как изоксазолидины, изоксазолины, пиперидоны, азиридины.

Разработан новый общий препаративный one-pot метод синтеза высокофункционализированных 3,3-динитроизоксазолидинов смешанного состава с использованием двух разных алкенов на стадии генерирования нитронового эфира и в реакции [3+2]-циклоприсоединения. Изучена возможность варьирования как исходного полинитросоединения, так и олефиновых субстратов. Впервые удалось ввести в гетероциклизацию с полинитрометанами акцепторно-замещенные алкены и ацетилены. Оптимизированы условия, установлены закономерности и границы применимости реакции смешанной гетероциклизации. Синтезирован обширный ряд новых высокофункционализированных изоксазолидинов, изоксазолинов, изоксазолов.

Впервые были установлены основные закономерности реакций три- и тетранитрометанов с трёхчленными гетероциклами. Показано, что в зависимости от строения исходного субстрата реакции раскрытия оксиранов и азиридинов под действием полинитрометановых реагентов протекают как конкурентное С- и О-алкилирование с образованием у-тринитропропанолов, а-кетоспиртов, (38 гидрокси- и /?-аминонитратов. Разработаны препаративные методы получения нитратоспиртов и нитратоаминов - перспективных полупродуктов в синтезе лекарственных препаратов нового поколения. Впервые была показана возможность генерирования нитроновых эфиров in situ на основе реакций нуклеофильного раскрытия оксиранов тринитрометаном, что было использовано для получения серии 3,3-динитроизоксазолидинов в варианте смешанной трёхкомпонентной гетероциклизации с алкенами.

Было найдено, что при активации тетранитрометана органическим основанием, в оптимальном варианте, триэтиламином, значительно расширяется синтетический потенциал этого реагента в реакциях с олефинами. Впервые удалось ввести электрофильные алкены в реакцию с активированным тетранитрометаном, найти целый ряд новых реакций, на основе которых были разработаны общие препаративные методы синтеза практически неизвестных ранее функционально замещенных 5-нитроизоксазолов, а также функционализированных (З-нитроалкенов.

Разработан общий метод синтеза неизвестного ранее класса соединений -гем-динитроциклопропанов на основе реакции [3+2]-циклоприсоединения диазосоединений к динитроэтиленам. На основе нитрокарбэтоксициклопропанов был разработан метод синтеза нитроциклопропанов и синтезированы первые представители нитротриангуланов и других нитрополиспироциклоалканов -новых перспективных высокоэнергетических соединений.

Найдены оптимальные условия восстановления функционализированных 5-нитроизоксазолов в соответствующие 5-аминоизоксазолы. Разработан новый общий метод синтеза 5-аминоизоксазолов на основе реакции гетероциклизации коммерчески доступных электрофильных алкенов и последующего восстановления 5-нитроизоксазолов.

Выполненные исследования внесли важный вклад в химию нитро- и полинитросоединений и значительно расширили и обновили пути их синтетического применения.

Практическая значимость.

Предложены пути превращения доступных полинитрометанов, используемых для производства взрывчатых веществ и высокоэнергетических материалов, для получения различных классов гетероциклов и новых полинитрозамещенных соединений.

На основе найденной нами трехкомпонентной реакции гетероциклизации полинитрометанов с двумя различными ненасыщенными соединениями разработан общий препаративный метод синтеза нитрозамещенных функционализированных изоксазолидинов, изоксазолинов, пиперидонов, азиридинов. Метод позволяет использовать различные полинитрометаны (ТНМ или галогентринитрометаны) и алкены практически любого строения, в том числе, содержащие малые циклы и различные функциональные группы, что позволяет осуществлять поиск и структурный дизайн новых соединений с различными типами фармакологической активности.

Разработаны пути синтетического применения реакций три- и тетранитрометанов с трёхчленными гетероциклами (оксиранами и азиридинами) различного строения, позволяющие синтезировать у-тринитропропанолы, а-кетоспирты, а также /?-гидрокси- и /?-тозиламинонитраты, являющиеся перспективными предшественниками в синтезе лекарственных препаратов нового поколения.

Значительно расширена область синтетического применения полинитрометанов в органическом синтезе, найдены принципиально новые направления их использования в синтезе полифункционализированных изоксазолинов, 5- и 4-нитроизоксазолов, имидазолидинов, р-нитроалкенов. Разработаны препаративные методы синтеза этих соединений.

Разработан универсальный подход к неизвестным ранее классам соединений - гем-динитроциклопропанам, нитротриангуланам и нитрополиспироциклоалканам - новым перспективным высокоэнергетическим соединениям.

При изучении хемоселективного восстановления нитрогруппы 5-нитроизоксазолов найдены оптимальные пути синтеза 5-аминоизоксазолов и необычных продуктов - 5-(гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил))аминоизоксазолов. Разработан новый общий метод синтеза 5-аминоизоксазолов на основе реакции гетероциклизации коммерчески доступных электрофильных алкенов и последующего восстановления 5-нитроизоксазолов.

Основные результаты и выводы

1. Выполнено многоплановое исследование, включающее изучение реакционной способности полинитрометанов по отношению к широкому кругу разнообразных алкенов, напряженных олефинов с малыми циклами, ацетиленов, трехчленных гетероциклов, электрофильных алкенов. В ходе проведения этих исследований было выявлено множество новых реакций, разработаны универсальные методы синтеза нитрозамещенных изоксазолидинов и изоксазолинов, нитроциклопропанов и триангуланов, гем-динитроциклопропанов, р-амино- и Р-гидроксинитратов, 5-нитроизоксазолов разнообразного строения, функционализированных нитроалкенов. Найдены новые перспективные области химического применения ТНМ и галогензамещенных тринитрометанов.

2. Разработан новый общий препаративный метод трехкомпонентной тандемной гетероциклизации ненасыщенных соединений под действием полинитрометанов, позволяющий получать нитрозамещенные функционализированные изоксазолидины, изоксазолины, пиперидоны, азиридины. Метод позволяет использовать различные полинитрометаны (ТНМ или галогентринитрометаны) и алкены практически любого строения, в том числе, содержащие малые циклы и различные функциональные группы. Оптимизированы условия, установлены закономерности и границы применимости реакции трехкомпонентной гетероциклизации.

3. Впервые введены в реакции с три- и тетранитрометанами трёхчленные гетероциклы (оксираны и азиридины) различного строения и разработаны пути синтетического применения этих реакций: а) Найдено, что реакция тринитрометана с оксиранами протекает с раскрытием малого цикла как конкурентное С- и О-алкилирование тринитрометил-анионом с образованием у-тринитропропанолов и а-кетоспиртов, соответственно. б) Разработан новый подход к генерированию in situ ациклических нитроновых эфиров на основе реакций нуклеофильного раскрытия оксиранов тринитрометаном, что позволяет проводить трехкомпонентную гетероциклизацию с участием оксиранов, тринитрометана и алкенов. На основе этой реакции предложен эффективный one pot метод синтеза функционализированных динитроизоксазолидинов. в) Найдена новая реакция раскрытия трехчленного цикла оксиранов и N-тозилазиридинов под действием ТНМ в присутствии триэтиламина. Разработаны препаративные методы синтеза Р-гидрокси- и Р-тозиламинонитратов -перспективных предшественников в синтезе лекарственных препаратов нового поколения.

4. Найдено, что при активации ТНМ органическим основанием (триэтиламином) этот реагент приобретает способность реагировать с электрофильными алкенами, что открывает принципиально новые возможности использования реакций тетранитрометана с алкенами в гетероциклическом синтезе. Найдена новая реакция гетероциклизации электрофильных алкенов под действием ТНМ в присутствии триэтиламина с образованием практически неизвестных ранее функционализированных 5 -нитро-изоксазолов.

5. Показаны границы применимости реакции гетероциклизации электрофильных алкенов под действием активированного ТНМ. Найдено, что, по крайней мере, восемь классов моно- и а,Р-дизамещенных электрофильных алкенов, таких как а,Р-непредельные альдегиды, кетоны, сложные эфиры, амиды, фосфонаты, сульфо- и нитросоединения, вступают в реакцию гетероциклизации с активированным ТНМ с образованием 5-нитроизоксазолов. На большой серии примеров продемонстрирован препаративный характер реакции.

6. Найден ряд новых реакций гетероциклизации электрофильных алкенов под действием активированного ТНМ, открывающих пути к полифункционализированным изоксазолинам, 5- и 4-нитроизоксазолам, а также ими дазо ли динам.

7. Показано, что реакция а,а-ди- и а,а,р-тризамещенных алкенов с ТНМ в присутствии триэтиламина может быть использована для одностадийного введения нитрогруппы в молекулу электрофильного алкена. Разработан новый препаративный метод синтеза функционализированных р-нитроалкенов на основе реакции нитрования ненасыщенных сложных эфиров, альдегидов и кетонов.

8. Предложен общий метод синтеза неизвестного ранее класса соединений - гем-динитроциклопропанов - на основе реакции [3+2]-циклоприсоединения диазосоединений к динитроэтиленам. Разработан универсальный подход к неизвестным ранее нитротриангуланам и нитрополиспироциклоалканам на основе синтетически доступных нитрокарбэтоксициклопропанов.

9. Изучены реакции восстановления 5-нитроизоксазолов в различных восстановительных системах и найдены оптимальные условия хемоселективного синтеза 5-аминоизоксазолов и необычных продуктов - 5-(гидрокси(тетрагидрофуран-2-ил))аминоизоксазолов. Разработан новый общий метод синтеза 5-аминоизоксазолов на основе реакции гетероциклизации коммерчески доступных электрофильных алкенов и последующего восстановления 5 -нитроизоксазолов.

1. Torsell К. Nitrile oxides, nitrones and nitronates in organic synthesis // N. Y.: VCH Publishers, 1988. 332 p.

2. Feuer H. The chemistry of nitro and nitroso groups. Part I // N. Y.: Wiley-Interscience, 1981. 447 p.

3. Padwa A., Pearson W. H. Synthetic applications of 1,3-dipolar cycloaddition chemistry toward heterocycles and natural products // New Jersey: Wiley-Interscience, 2002. 952 p.

4. Швехгеймер Г. А., Зволинский В. И., Кобраков К. И. Синтез гетероциклов на основе алифатических нитросоединений // ХГС. 1986. Т. 226. № 4. С. 435^152.

5. Ioffe S. L. in Nitrile oxide, nitrones and nitronates on organic synthesis // Feuer, H., Ed.; Wiley-VCH: New Jersey, 2008, 435 p.

6. Тартаковский В. А., Членов И. E., Смагин С. С., Новиков С. С. Нитросоединения в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1964. С. 583-584.

7. Ерашко В. И., Шевелев С. А., Файнзильберг А. А. Об алкилировании серебряной соли тринитрометана вторичными и третичными алкилгалогенидами //Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1968. С. 2117-2121.

8. Шевелев С. А., Ерашко В. И., Файнзильберг А. А. Двойственная реакционная способность аниона тринитрометана в реакции алкилирования галогенидными алкилами // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1968. С. 447-448.

9. Шевелев С. А., Ерашко В. И., Файнзильберг А. А. Двойственная реакционная способность аниона тринитрометана в реакции алкилирования первичными алкилгалогенидами // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1968. С. 2113-2116.

10. Ерашко В. И., Шевелев С. А., Файнзильберг А. А. Двойственная реакционная способность анионов 1,1-динитроалканов в реакции алкилирования алкилгалогенидами // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1971. С. 151-158.

11. Thurston J. Т., Shriner R. L. Salts of nitro compounds. I. Preparation, alkylation and acylayion of salts of phenylnitroacetonitrile // J. Org. Chem. 1937. V. 2. № 2. P. 183— 194.

12. Kerber R. C., Urry G. W., Kornblum N. Radical anions as intermediates in substitution reactions. The mechanism of carbon alkylation of nitroparaffin salts // J. Am. Chem. Soc. 1964. V. 86. № 18. P. 3904-3905.

13. Hass H. В., Bender M. L. The reaction of benzyl halides with the sodium salt of 2-nitropropane. A general synthesis of substituted benzaldehydes // J. Am. Chem. Soc. 1949. V. 71. №5. P. 1767-1771.

14. Kornblum N., Pink P. The leaving group as a factor in the alkylation of the 2-nitropropane anion // Tetrahedron. 1963. V. 19. № 1. P. 17-22.

15. Kim К. E., Adolph H. G. Synthesis of 2,2,2-trinitroethyl and 2-cyano-2,2-dinitroethyl ethers // Synthesis. 1987. № 11. P. 1029-1030.

16. Kornblum N., Brown R. A. The synthesis and characterization of nitronic esters // J. Am. Chem. Soc. 1964. V. 86. № 13. P. 2681-2687.

17. Тартаковский В. А., Членов И. E., Лагодзинская Г. В., Новиков С. С. О-Эфиры тринитрометана в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения // Докл. АН СССР. 1965. Т. 161. № 1. С. 136-139.

18. Donaruma L. G. Reduction of nitroparaffins by alkylation. I. Alkylation with trialkyl oxonium salts // J. Org. Chem. 1957. V. 22. № 9. P. 1024-1029.

19. Arndt F., Rose J. D. Relations between acidity and tautomerism. Part III. The nitro-group and the nitronic esters // J. Chem. Soc. 1935. № 1. P. 1-10.

20. McCoy R., Gohlkem R. S. Evidence for esters of aci-nitrocyclohexane as intermediates in production of cyclohexanone oxime // J. Org. Chem. 1957. V. 22. № 3. P. 286-288.

21. Trost В. M. Palladium-catalyzed chemo- and enantioselective oxidation of ally lie esters and carbonates // J. Am. Chem. Soc. 2006. V. 128. № 8. P. 2540-2541.

22. Hass H. В., Bender M. L. A proposed mechanism of the alkylation of benzyl halides with nitro paraffin salts // J. Am. Chem. Soc. 1949. V. 71. № 10. P. 3482-3485.

23. Kerber R. С, Porter A. The effect of solvent on anion structure // J. Am. Chem. Soc. 1969. V. 91. №2. P. 366-371.

24. Kang F. A, Yin C. L, She S. W. Studies on the chemistry of the chiral nitronic acid and nitronic esters // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. V. 8. № 21. P. 3585-3589.

25. Cornett B, Davis M, Nevins N, Snyder J. On "pure axial" monosubstituted cyclohexanes: cyclohexyl nitronate esters adopt O-equatorial conformation // J. Am. Chem. Soc. 1999. V. 121. №50. P. 11864-11870.

26. Falck J. R, Yu. J. Synthesis alkyl nitronates via Mitsunobu conditions // Tetrahedron Lett. 1992. V. 33. № 45. P. 6723-6726.

27. Mitsunobu O, Yoshida N. Oxidation of alcohols to aldehydes and ketones via aci-nitroesters of nitroacetate under neutral conditions // Tetrahedron Lett. 1981. V. 22. № 24. P. 2295-2296.

28. Kimura J, Kawashima A, Sugizaki M, Nemoto N, Mitsunobu O. Oxidation of alcohols to carbonyl compounds via aci-nitroethers // J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1979. № 3. P. 303-304.

29. Тартаковский В. А, Членов И. E, Иоффе С. JI, Лагодзинская Г. В, Новиков С. С. О-метиловые эфиры нитроуксусного эфира в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения // ЖОрХ. 1966. Т. 2. № 9. С. 1593-1599.

30. Meek J. S, Fowler J. S, Monroe P. A, Clark T. J. The reaction of hinderned phenols with diazomethane // J. Org. Chem. 1968. V. 33. № 1. P. 223-226.

31. Meek J. S, Fowler J. S. The synthesis and decomposition of alkyl nitronic esters of 2,6-di-i-butyl-4-nitrophenol // J. Org. Chem. 1968. V. 33. № 1. P. 226-229.

32. Gree R, Carrie R. Esters nitroniques isomeres geometriques: configuration, activité dipolaire-1,3 comparée et stereochimie de leur addition a diverses defines activees // Tetrahedron Lett. 1971. V. 12. №44. P. 4117-4120.

33. Шахова М. К, Будагянц М. И, Самохвалов Г. И, Преображенский Н. А. Синтетические исследования в области флавоноидов // ЖОХ. 1962. Т. 32. № 9. С. 2832-2834.

34. Фридман A. JI, Габитов Ф. А, Сурков В. Д. Реакции алифатических диазосоединений. VII. О механизме взаимодействия диазосоединений с галогентринитрометанами и гем-динитроалкенами // ЖОрХ. 1972. Т. 8. № 12. С. 2457-2462.

35. Тартаковский В. А, Савостьянова И. А, Новиков С. С. О-метиловый эфир нитродиметилмалоната в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения // ЖОрХ. 1968. Т. 4. № 2. С. 240-243.

36. Тартаковский В. А, Лапшина 3. Я, Савостьянова И. А, Новиков С. С. Нитроновые эфиры на основе арилнитрометанов в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения // ЖОрХ. 1968. Т. 4. № 2. С. 236-239.

37. Тартаковский В. А. Новые пути использования алифатических нитросоединений в органическом синтезе // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1984. С. 165-173.

38. Poschenrieeder Н, Stachel H.-D, Hofner G, Mayer P. Novel pyrrolines as N-methyl-d-aspartat receptor antagonist // Eur. J. Med. Chem. 2005. V. 40. № 4. P. 391400.

39. Kerber R. C, Hodos M. Benzo derivatives of nitrocyclopentadiene // J. Org. Chem. 1968. V. 33. № 3. P. 1169-1172.

40. McKillop A, Kobylecki R. An investigation of the reaction of primary nitroalkanes with acetic anhydride-sodium acetate // Tetrahedron. 1974. V. 30. № 11. P. 13651371.

41. Wade P. A., Amin N. V., Yen H. K., Price D. Т., Huhn G. F. Acid-catalyzed nitronate cycloaddition reactions. Useful syntheses and simple transformations of 3-acyl- and 3-alkenylisoxazolines // J. Org. Chem. 1984. V. 49. № 24. P. 4595^601.

42. Stefl E. P, Dull M. F. The reaction of 2-nitropropane with acid anhydrides // J. Am. Chem. Soc. 1947. V. 69. № 12. P. 3037-3039.

43. White L. H., Considine W. J. The acylation of salts of secondary nitroparaffins // J. Am. Chem. Soc. 1958. V. 80. № 3. P. 626-630.

44. Кржижевский A. M., Мирзабекянц H. С., Чебуреков Ю. А., Кнунянц И. JI. Реакции полифторнитралканов, содержащих подвижный атом водорода // Изв. АН. Сер. Хим. 1974. С. 2513-2516.

45. Bachman G., Strom I. Derivatives of primary nitroalkanes. Preparation of isoxazolines // J. Org. Chem. 1963. V. 28. № 4. P. 1150-1152.

46. Mukaiyama Т., Hoshino T. The reaction of primary nitroparaffins with isocyanates // J. Am. Chem. Soc. 1960. V. 82. № 20. P. 5339-5342.

47. Gil M. V., Roman E., Serrano J. A. Unexpected transformation: from 5-glyco-4-nitrocyclohexenes to bicyclic 3.3.1. oximes through isoxasoline N-oxides // Tetrahedron Lett. 2000. V. 41. № 17. P. 3221-3224.

48. Gil M. V., Roman E., Serrano J. A. Studies on the chemistry of sodium nitronates and nitronic esters derived from 5-glyco-4-nitro-l-cyclohexenes // Tetrahedron. 2002. V. 58. № 11. P. 2167-2170.

49. Miyashita M., Awen B. Z. E., Yoshikoshi A. A new synthetic aspect of acetic nitronic anhydrides // Tetrahedron. 1990. V. 46. № 21. P. 7569-7586.

50. Miyashita M., Awen B. Z. E., Yoshikoshi A. Convenient and general syntheses of polyalkylpyrroles from ketones and nitroalkenes // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989. P. 841-842.

51. Skramstad J. Tautomerization and rearrangement in 2-nitroindenes // Tetrahedron Lett. 1970. V. 11. № 12. P. 955-958.

52. Lamberton A. H, Newton G. Nitramines and nitramides. Part XII. The base-catalysed decomposition of some ON-dialkylnitramines, and evidence for the existence of geometrical isomers // J. Chem. Soc. 1961. P. 1767-1770.

53. Bruck P, Lamberton A. H. Nitramines and nitramides. Part XI. The acid-catalysed decomposition of various ON-dialkylnitramines // J. Chem. Soc. 1957. P. 4198^1206.

54. Маянц А. Г, Пыресова К. Г, Гордейчук С. С. N-нитрование 5-аминотетразола тетранитрометаном, гексанитроэтаном и тетранитратом пентаэритрита // ЖОрХ. 1988. Т. 24. №4. С. 884-887.

55. Lieberman S. V. The use of the disproportion of esters of 2-propanenitronic acid to convert halides to carbonyl compounds and benzamides // J. Am. Chem. Soc. 1955. V. 77. №5. P. 1114-1116.

56. Bersohn M. С versus О alkylation in the case of stable cation // J. Am. Chem. Soc. 1961. V. 83. №9. P. 2136-2138.

57. Mendler B, Kazmaier U. Highly stereoselective additions of tin enolates to nitroalkenes and subsequent conversion of the nitro group into nitrile // Org. Lett. 2005. V. 7. №9. P. 1715-1718.

58. Tu Z, Jang Y, Lin C, Liu J-T, Hsu J, Sastry M.N.V, Yao C-F. The study of reaction mechanism for the transformation of nitronate into nitrile by phosphorus trichloride // Tetrahedron. 2005. V. 61. № 44. P. 10541-10551.

59. Тартаковский В. А, Членов И. E, Смагин С. С, Новиков С. С. Метиловый эфир фенилнитрометана в реакции 1,3-диполяпного циклоприсоединения // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1965. С. 552-554.

60. Тартаковский В. А, Лукьянов О. А, Шлыкова Н. И, Новиков С. С. 1,3-Диполярное циклоприсоединение нитроновых эфиров к сопряженным непредельным соединениям // ЖОрХ. 1967. Т. 3. № 6. С. 980-983.

61. Тартаковский В. А, Лукьянов О. А, Новиков С. С. Новый метод синтеза азиридинов // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1966. С. 2246-2247.

62. Тартаковский В. А., Лукьянов О. А., Новиков С. С. Взаимодействие нитроновых эфиров с ацетиленами // Докл. АН СССР. Сер. хим. 1968. Т. 178. № 1.С. 123-126.

63. Членов И. Е., Соколова И. Л., Новиков С. С., Тартаковский В. А. Взаимодействие N-окиси 3-карбметокси-4,5-дигидро-6Н-оксазина-1,2 с ацетиленами // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1973. С. 473^174.

64. Членов И. Е., Соколова И. Л., Хасанов Б. Н., Новиков В. М., Карпенко Н. Ф., Степанянц А. У., Тартаковский В. А. Взаимодействие Ы-окиси-3-нитро-4,5-дигидро-6Н-оксазина-1,2 с ацетиленами // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1974. С. 382-386.

65. Gree R., Carrie R. Formation under kinetic control of aziridine invertomers // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1975. P. 112-113.

66. Gree R, Carrie R. Addition of nitronic esters to alkynes. Formation under kinetic control of aziridine invertomers. Study of the trasnsportation of 4-isoxazolines to acylaziridines // J. Am. Chem. Soc. 1977. V. 99. № 20. P. 6667-6672.

67. Тартаковский В. А., Членов И. E., Морозова H. С., Новиков С. С. О-метиловый эфир динитрометана в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1966. С. 370-372.

68. Levina I. S., Mortikova Е. I., Kamernitzky А. V. Lewis acid catalyzed condensation of 16-dehydro-20-oxosteroids with nitronic esters. A new route to 16,17-d.-4'H-l',2'-oxazole derivatives of steroids // Synthesis. 1974. № 8. P. 562-563.

69. Онищенко А. А., Членов И. E., Макаренкова Л. M., Тартаковский В. А. О взаимо-действии тринитрометана и его галогенпроизводных с диазометаном // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1971. С. 1560-1562.

70. Алтухов К. В., Перекалин В. В. Химия тетранитрометана // Успехи химии. 1976. Т. 45. № 11. С. 2050-2076.

71. Алтухов К. В., Перекалин В. В. Реакция нитро-тринитрометилирования этилена тетранитрометаном // ЖОрХ. 1966. Т. 2. № 10. С. 1902.

72. Алтухов К. В, Тартаковский В. А, Перекалин В. В, Новиков С. С. Новая реакция тетранитрометана // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1967. С. 197-199.

73. Андреева JI. М, Алтухов К. В, Перекалин В. В. Реакция тетранитрометана с виниловыми и аллиловыми эфирами // ЖОрХ. 1967. Т. 3. № 2. С. 220-222.

74. Андреева JI. М, Алтухов К. В, Перекалин В. В. Реакция тетранитрометана с бутадиен ом-1,3 и 2,4-диметилпентадиеном-1,3 // ЖОрХ. 1969. Т. 5. № 7. С. 1313— 1314.

75. Андреева JI. М, Алтухов К. В, Перекалин В. В. Реакция тетранитрометана с метилзамещенными диенами // ЖОрХ. 1972. Т. 8. № 7. С. 1419-1423.

76. Рацино Е. В, Алтухов К. В, Перекалин В. В. Влияние полярности растворителей на направление реагирования тетранитрометана в ряду замещенных стиролов // ЖОрХ. 1973. Т. 9. № 1. С. 58-60.

77. Алтухов К. В, Перекалин В. В. Реакция нитро-тринитрометилирования алкенов тетранитрометаном // ЖОрХ. 1967. Т. 3. № 11. С. 2002-2008.

78. Буевич В.А, Алтухов К. В, Перекалин В. В. Реакция тетранитрометана с циклическими алкенами // ЖОрХ. 1971. Т. 7. № 7. С. 1380-1383.

79. Torssell К. The structure of the tetranitromethane-olefine adduct // Acta. Chem. Scand. 1967. № 21. P. 1392-1393.

80. Рацино E. В, Алтухов К. В, Перекалин В. В. Реакция тетранитрометана с п-метоксифенилэтиленом и его алкилзамещенными // ЖОрХ. 1972. Т. 8. № 1. С. 523-526.

81. Алтухов К. В, Рацино Е. В, Перекалин В. В. Реакция галогентринитрометанов с алкенами // ЖОрХ. 1973. Т. 9. № 2. С. 269-273.

82. Тартаковский В. А, Файнзильберг А. А, Гулевская В. И, Новиков С. С. О реакции йодтринитрометана с непредельными соединениями // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1968. С. 621-625.

83. Тартаковский В. А, Швехгеймер Г. А, Собцова Н. И, Новиков С. С. Реакция йодтринитрометана с непредельными кремнийорганическими соединениями // ЖОХ. 1967. Т. 37. № 5. С. 1163-1165.

84. Тартаковский В. А, Никонова Л. А, Новиков С. С. О двойственной реакционной способности аниона тринитрометана // Изв. АН СССР. Сер. Хим.1966. С. 1290.

85. Буевич В. А, Алтухов К. В, Перекалин В. В. Стерические факторы в реакции тетранитрометана с алкенами // ЖОрХ. 1970. Т. 6. № 4. С. 658-661.

86. Буевич В. А, Алтухов К. В, Перекалин В. В. Реакция нитро-О-тринитрометилирования 1-фенилциклогексена тетранитрометаном // ЖОрХ.1967. Т. 3. № 12. С. 2248-2249.

87. Rathore R, Lin Z, Kochi J. К. Facile preparation of a-nitroketones from enol silyl ethers // Tetrahedron Lett. 1993, V. 34, № 12, p. 1859-1862.

88. Rathore R, Kochi J. K. a-Nitration of ketones via enol silyl ethers, radical cations as reactive intermediates in thermal and photochemical processes // J. Org. Chem. 1996, V. 61, №2, p. 627-639.

89. Алтухов К. В, Рацино Е. В, Перекалин В. В. Реакция нитро-тринитрометилирования тетранитрометаном // ЖОрХ. 1969. Т. 5. № 12. С. 22462247.

90. Зефиров H. С, Будыка M. И, Кузнецова Т. С, Козьмин А. С. Синтез гем-замещенных моно- и дивинилциклопропанов // ЖОрХ. 1978. Т. 14. № 9. С. 2007.

91. Зефиров Н. С, Кожушков С. И, Кузнецова Т. С, Глейтер Р, Эккерт-Макшич М. Синтез гем.-дизамещенных этиленовых и ацетиленовых производных циклопропанового ряда на основе 1,1-диацетилциклопропана // ЖОрХ. 1986. Т. 22. № 1.С. 110-121.

92. Eberson L, Hartshorn M. P, Persson О. Photochemical Nitration by Tetranitromethane. Part XLIII. Photolysis of Some Styrene Derivatives with

93. Tetranitromethane: Mechanism of Isoxazolidine Formation // Acta Chem. Scand. 1998. V. 52. №6. P. 751-760.

94. Eberson L., Hartshorn M. P., Persson O. Photochemical Nitration by Tetranitromethane. Part XLII. Photolysis of Some 4-Methoxystyrene Derivatives with Tetranitromethane // Acta Chem. Scand. 1998. V. 52. № 6. P. 745-750.

95. Тартаковский В. А., Онищенко А. А.,Членов И. E., Новиков С. С. Общий метод синтеза 3-нитроизоксазолинов // Докл. АН СССР. 1966. Т. 167. № 4. С. 844-847.

96. Буевич В. А., Алтухов К. В., Перекалин В. В. Целенаправленный синтез производных 2-(2-нитроалкокси)-3,3-динитроизоксазолидина // ЖОрХ. 1970. Т. 6. № 1. С. 187-188.

97. Hassan A., Wazeer М. I. М., Perzanowski Н. Р., АН S. A. Nitrogen inversion and N-0 bond rotation in some hydroxylamine and isoxazolidine derivatives // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1997. V. 3, P. 411-^18.

98. Лагодзинская Г. В. Медленная инверсия и спектры ПМР производных изоксазолидина // Журн. Структ. Хим. 1970. Т. 11. № 1. С. 31-37.

99. Rudchenko V. P. Synthesis, Reactions, and Properties of ONO Systems // Chem. Rev. 1993. V. 93. № 2. P. 725-739.

100. Gree R., Tonnard F., Carry R. Cycloadditions dipolaires-l,3-XXIV: Addition d'esters nitroniques aux olefines monoactivies // Tetrahedron. 1976. V. 32. № 6. P. 675-682.

101. Gree R., Carry R. Cycloadditions dipolaires-l,3-XXV: Formation sous controle cinetique d'invertomeres stables lors des cycloadditions d'esters nitroniques // Tetrahedron. 1976. V. 32. № 6. P. 683-688.

102. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР // М.: Мир, 1984, с. 265-280.

103. Brandi A., Guana A., Goti A, De Sarlo F. Rearrangement of nitrone cycloadducts to methylene cyclopropane. Synthesis of indolizidine and quinolizidine derivatives // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. № 15. P. 1727-1730.

104. Brandi A., Durust Y., Cordeo F. M., De Sarlo F. Rearrangement of isoxazoline-5-spiro derivatives. 8. Selective formation of tetrahydropyridones from C,C-disubstituted nitrones // J. Org. Chem. 1992. V. 57. № 21. P. 5666-5670.

105. Brandi A., Cordero F. M., De Sarlo F., Gandolfi R., Rastelli A., Bagatti M. The regioselectivity of nitrone and nitrile oxide cycloadditions to alkylidenecyclopropanes // Tetrahedron. 1992. V. 48. № 16. P. 3323-3334.

106. Cicchi S., Revuelta J., Zanobini A., Betti M., Brandi A. Domino Palladium(II)-Mediated Rearrangement-Oxidative Cyclization of (3-Aminocyclopropanols // Synlett. 2003. № 15. P. 2305-2308.

107. Cordero F. M., Pisaneschi F., Salvati M., Paschetta V., Ollivier J., Salaun J., Brandi A. Selective ring contraction of 5-spirocyclopropane isoxazolidines mediated by acids // J. Org. Chem. 2003. V. 68. № 8. P. 3271-3280.

108. Tohda Y., Yamawaki N., Matsui H., Kawashima Т., Ariga M., Mori Y. Synthesis and a novel fragmentation of 6-alkoxy-5,6-dihydro-4H-l,2-oxazine 2-oxide // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, V. 61. № 2. P. 461^165.

109. Фридман А. Л., Сурков В. Д., Новиков С. С. Химия а-галогеннитроалканов // Успехи химии. 1980. Т. 49. № 11. 2159-2187.

110. Brois S. J. Aziridines. XI. Nitrogen inversion in N-haloaziridines // J. Am. Chem. Soc. 1968. V. 90. № 2. P. 506-508.

111. Brois S. J. Aziridines. XII. Isolation of a stable Nitrogen Pyramid // J. Am. Chem. Soc. 1968. V. 90. № 2. P. 508-509.

112. Padwa A., Woolhouse A. D. Aziridines, azirines and fused-ring Derivative. In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry // Katritzky A. R., Rees C. W., Eds.; Elsevier: Oxford, 1984; V. 7, P.47-93.

113. Ионин Б. И., Ершов Б. А., Кольцов А. И. ЯМР-спектроскопия в органической химии//Ленинград: Химия, 1983. 150 с.

114. Lang, S. A.; Lin, Y.-I. Isoxazoles and their benzo derivatives. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry // Katritzky, A. R., Rees, C. W., Eds.; Pergamon: Oxford, 1984; V. 6.P. 1-130.

115. Ovchinnikov I. V, Makhova N. N, Khmel'nitskii L. I. Generation of nitroformonitril oxide as an intermediate for the preparation of dinitrofuroxan // Mendeleev Commun. 1993. V. 3. № 5. P. 210-211.

116. Овчинников И. В, Махова Н. Н, Хмельницкий JI. И. Нитроформонитрилоксид, Сообщение 2. Генерирование нитроформонитрилоксида как интермедиата для приготовления динитрофуроксана // Изв. РАН. Сер. Хим. 1995. № 4, С. 722-726.

117. Ovchinnikov I. V, Popov N. A, Makhova N. N, Khmel'nitskii L. I, Shlyapochnikov V. A. Nitroformonitrile Oxide in the Reaction of 1,3-Dipolar Cycloaddition // Mendeleev Commun. 1995. V. 5. № 6. P. 210-211.

118. Reissig H.-U, Zimmer R. Donor-Acceptor-Substituted Cyclopropane Derivatives and Their Application in Organic Synthesis // Chem. Rev. 2003. V. 103. № 4. P. 11511196.

119. Yu M, Pagenkopf B. L. Recent advances in donor-acceptor (DA) cyclopropanes // Tetrahedron. 2005. V. 61. № 2. P. 321-347.

120. Ono N. The Nitrogroup in Organic Synthesis // N.-Y.: Wiley-VCH, 2001. 372 p.

121. Алексеев А. Г, Разин В. В. Нитроциклопропаны. В кн. Современные проблемы органической химии. Вып. 12. // С.-Петербург: Межвуз. сб. научн. трудов. Изд-во С-Петерб. гос. ун-та, 1998. С. 44-59.

122. Ballini R, Bosiga G, Fiorini D, Palmieri A, Petrini M. Conjugate Additions of Nitroalkanes to Electron-Poor Alkenes: Recent Results // Chem. Rev. 2005. V. 105. № 3. P. 933-972.

123. Salaun J. Cyclopropane Derivatives and their Diverse Biological Activities // Top. Curr. Chem. 2000. V. 207. P. 1-67.

124. Donaldson W.A. Synthesis of cyclopropane containing natural products // Tetrahedron. 2001. V. 57. № 41. P. 8589-8627.

125. Chakraboty Т. K, Reddy V. R. Studies directed towards the total synthesis of clavosolides: synthesis of an isomer of clavosolide A // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. № 13. P. 2099-2102.

126. Brighty К. E, Castaldi M. J. Synthesis of (la,5a,6a)-6-Amino-3-azabicyclo3.1.0.hexane, a Novel Achiral Diamine // Synlett. 1996. № 9. P. 10971100.

127. Zlatopolskiy B. D, Radzom M, Zeeck A, de Meijere A. Synthesis and Precursor-Directed Biosynthesis of New Hormaomycin Analogues // Eur. J. Org. Chem. 2006. № 6. P. 1525-1534.

128. Asai A, Hasegawa A, Ochiai K, Yamashita Y, Mizukami T. Belactosin A, a Novel Antitumor Antibiotic Acting on Cyclin/CDK Mediated Cell Cycle Regulation, Produced by Streptomyces sp. // J. Antibiotics. 2000. V. 53. № 1. P. 81-83.

129. Brighty К. E, Goots T. D. Fluoroquinolone antibacterials: SAR, mechanism of action, resistance and clinical aspects // Med. Res. Rev. 1996. V. 16. P. 433^186.

130. Ginard F, Reiser O. Synthesis and Applications of 3-Aminocarboxylic Acids Containing a Cyclopropane Ring // Chem. Rev. 2003. V. 103. № 4. P. 1603-1624.

131. S. De Pol, C. Zorn, O. Zerbe, O. Reiser. Surprisingly Stable Helical Conformations in /р-Peptides by Incorporation of cis-P-Aminocyclopropane Carboxylic Acids // Angew. Chem., Int. Ed. 2004. V. 43. № 4. P. 511-514.

132. Agrawal J. P, Hodgson R. D. Organic Chemistry of explosives // Chichester: John Wiley & Sons, 2007. 384 p.

133. Ballini R, Palmieri A, Fiorini D. Synthesis and use of nitrocyclopropane derivatives // ARKIVOC. 2007. № vii. P. 172-194.

134. Аверина E. Б, Яшин H. В, Кузнецова Т. С, Зефиров Н. С. Нитроциклопропаны: синтез и свойства // Успехи химии. 2009. Т. 78. № 10. С. 963-980.

135. Hass Н. В, Shechter Н. Nitration of Cyclopropane in the Vapor Phase. Nitrocyclopropane // J. Am. Chem. Soc. 1953. V. 75. № 6. P. 1382-1384.

136. Stanley A. E, Bonicamp J. M, Godbey S. E, Ludwick L. M. Laser-induced selective nitration of three cycloalkanes // J. Photochem. Photobiol. A. 1995. V. 91. № l.P. 33-52.

137. Brown W. G., Greenberg F. H. Alkali Sensitivity of a Dinitro Compound in the Cyclopropane Series // J. Org. Chem. 1966. V. 31. № 2. P. 394-396.

138. Wade P. A., Dailey W. P., Carroll P. J. Polynitro-substituted strained-ring compounds. Synthesis, mechanism of formation, and structure of trans-dinitrocyclopropanes // J. Am. Chem. Soc. 1987. V. 109. № 18. P. 5452-5456.

139. Wade P. A., Kondracki P. A., Carroll P. J. Polynitro-substituted strained-ring compounds. 2. 1,2-Dinitrospiropentanes // J. Am. Chem. Soc. 1991. V. 113. № 23. P. 8807-8811.

140. Тартаковский В. А., Грибов В. Г., Савостьянова И. А., Новиков С. С. Реакция внутримолекулярного О-алкилирования в ряду ге.м-динитросоединений // Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1965. № 9. С. 1644-1648.

141. O'Bannon P. E., Dailey W. P. Nitrocyclopropanes from nitrodiazomethanes. Preparation and reactivity // Tetrahedron. 1990. V. 46. № 21. P. 7341-7358.

142. Членов И. E., Кашутина M. В., Иоффе С. Л., Новиков С. С., Тартаковский В. А. О возможности генерации динитрокарбена из аниона тринитрометана // Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1969. № 9. С. 2085-2086.

143. Онищенко А. А., Тартаковский В.А. О влиянии растворителя на направление реакции алкилирования тринитрометана // Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1970. № 4. С. 948-949.

144. Maas G. Carbocyclic Three- and Four-membered Ring Compounds. In Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry // de Meijere A., Ed. Stuttgart: Thieme, 1997. E 17a. P. 426-435.

145. Шапиро E. А., Дяткин А. Б., Нефедов О. M. Диазоэфиры // Москва: Наука, 1992. С. 29-30.

146. Wulfman D. S, Linstrumelle G, Cooper C. F. Synthetic Application of Diazoalkanes. In The Chemistry of the Diazonium and Diazo Groups, Part 2 // Patai S, Ed. New York: Wiley, 1978. 821 p.

147. Machezie K. Formation and Fragmentation of Cyclic Azo Compounds. In The Chemistry of the Hydrazo, Azo and Azoxy Groups, Part 1 // Patai S, Ed. New York: Wiley, 1975. 239 p.

148. Engel P. S. Mechanism of the thermal and photochemical decomposition of azoalkanes // Chem. Rev. 1980. V. 80. № 2. P. 99-150.

149. Ye T, McKervey M. A. Organic Synthesis with .alpha.-Diazo Carbonyl Compounds // Chem. Rev. 1994. V. 94. № 4. P. 1091-1160.

150. Regits M, Heydt H. In 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry // Padva A, Ed. New York: Wiley. 1984. V. 1. 393 p.

151. Фридман A. JI, Габитов Ф. А, Сурков В. Д. Реакции алифатических диазосоединений. VII. О механизме взаимодействия диазосоединений с галогенотринитрометанами и гем.-динитроалкенами // ЖОрХ. 1972. Т. 8. № 12. С. 2457-2462.

152. Doyle М. Р, Davidson J. G. Molybdenum hexacarbonyl catalyzed cyclopropanation of .alpha,.beta.-unsaturated esters and nitriles and diazocarbonyl compounds // J. Org. Chem. 1980. V. 45. № 8. P. 1538-1539.

153. Doyle M. P, Dorow, R. L, Tamblyn, W. H. Cyclopropanation of .alpha,.beta.-unsaturated carbonyl compounds and nitriles with diazo compounds. The nature of the involvement of transition-metal promoters // J. Org. Chem. 1982. V. 47. № 21. P. 4059-4068.

154. Doyle M. P, Colsman M. R, Dorow R. L. Effective methods for the syntheses of 2-pyrazolines and pyrazoles from diazocarbonyl compounds // Heterocyclic Chem. 1983. V. 20. №4. P. 943-946.

155. Contreras R. H, Peralta J. E. Angular dependence of spin-spin coupling constants // Prog. NMR Spectrosc. 2000. V. 37. № 4. P. 321^125.

156. Watt V. S, Goldstein J. H. Precise Evaluation of the Proton—Proton Coupling Parameters in Cyclopropane // J. Chem. Phys. 1967. V. 46. № 10. P. 4165^4166.

157. Crecely L. M, Watt V. S, Goldstein J. H. PMR and 13C-H satellite spectra of monosubstituted cyclopropanes // J. Mol. Spectrosc. 1969. V. 30. № 1-3. P. 184.

158. Danishefsky S. Electrophilic cyclopropanes in organic synthesis // Acc. Chem. Res. 1979. V. 12. №2. P. 66-72.

159. Wong H. N. C, Hon M.-Y, Tse Ch.-W, Yip Y.-C, Tanko J, Hudlicky T. Use of cyclopropanes and their derivatives in organic synthesis // Chem. Rev. 1989. V. 89. № l.P. 165-198.

160. Young I. S, Kerr M. A. A Homo 3+2. Dipolar Cycloaddition: The Reaction of Nitrones with Cyclopropanes // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. V. 42. № 26. P. 30233026.

161. Ganton M. D, Kerr M. A. Magnesium Iodide Promoted Reactions of Nitrones with Cyclopropanes: A Synthesis of Tetrahydro-l,2-oxazines // J. Org. Chem. 2004, V. 69. P. 8554-8557.

162. Sibi M. P, Ma Zh, Jasperse C. P. Enantioselective Addition of Nitrones to Activated Cyclopropanes // J. Am. Chem. Soc. 2005. V. 127. № 16. P. 5764-5765.

163. Würz R., Charette A. B. Doubly Activated Cyclopropanes as Synthetic Precursors for the Preparation of 4-Nitro- and 4-Cyano-dihydropyrroles and Pyrroles // Org. Lett. 2005. V. 7. № 12. P. 2313-2316.

164. Lifchits O., Charette A. B. A Mild Procedure for the Lewis Acid-Catalyzed Ring-Opening of Activated Cyclopropanes with Amine Nucleophiles // Org. Lett. 2008. V. 10. № 13. P. 2809-2812.

165. Lifchits O., Alberico D., Zakharian I., Charette A. B. Nucleophilic Addition of Phenol Derivatives to Methyl 1-Nitrocyclopropanecarboxylates // J. Org. Chem. 2008. V. 73. №17. P. 6838-6840.

166. Danishefsky S., Singh R. K. Highly activated cyclopropane for homoconjugate reactions // J. Am. Chem. Soc. 1975. V. 97. № 11. P. 3239-3241.

167. Schollkopf U., Markusch P. Untersuchungen über Heterocarbene, XI. Versuche zur Erzeugung von Nitro-thoxycarbonylcarben aus Nitrodiazoessigsure-thylester // Lieb. Ann. 1971. V. 753. P. 135-142.

168. O'Bannon P. E., Dailey W. P. Catalytic cyclopropanation of alkenes with ethyl nitrodiazoacetate. A facile synthesis of ethyl 1-nitrocyclopropanecarboxylates // J. Org. Chem. 1989. V. 54. № 13. P. 3096-3101.

169. Charette A. B., Würz R. P., Ollevier T. Synthesis of a-Nitro-a-diazocarbonyl Derivatives and Their Applications in the Cyclopropanation of Alkenes and in O-H Insertion Reactions // Helv. Chim. Acta. 2002. V. 85. № 12. P. 4468-4484.

170. O'Bannon P. E., Dailey W. P. Decarboxylation of sodium 1-nitrocyclopropanecarboxylates. A facile synthesis of nitrocyclopropanes // J. Org. Chem. 1990. V. 55. № 1. P. 353.

171. Charette A. B., Würz. R. P. An Expedient and Practical Method for the Synthesis of a Diverse Series of Cyclopropane a-Amino Acids and Amines // J. Org. Chem. 2004. V. 69. №4. P. 1262-1269.

172. Burcat A. Thermodynamic Properties of Ideal Gas Nitro and Nitrate Compounds // J. Phys. Chem. Ref. Data. 1999. V. 28. № 1. P. 63-131.

173. Курская А. А., Мельханова С. В., Пименова С. М., Яшин Н. В. Стандартные энтальпии образования нитросоединений с малыми циклами // Журн. Физ. Хим. 2006. Т. 80. № П. С. 1972-1974.

174. Пименова С. М., Мельханова С. В., Колесов В. П., Яшин Н. В., Кузнецова Т. С. О стандартных образованиях нитроциклопропана и нитроспиропентана // Журн. Физ. Хим. 2003. Т. 77. № 11. С. 2106-2107.

175. Kropf Н., Thien J., Nimz Н. Alkohole I. // Houben-Weil. Humburg: Georg Thieme Verlag Stuttgard, 1979. Bd. 6/1 a, 1. S. 338-437.

176. Ахрем А. А., Моисеенков A. M., Добрынин В. H. Сохранение конфигурации в реакциях раскрытия эпоксидного цикла // Успехи химии. 1968. Т. 37. № 6. С. 1025-1054.

177. Smith J. G. Synthetically useful reactions of epoxides // Synthesis. 1984. № 8. P. 629-656.

178. Yudin A. K. Aziridines and epoxides in organic synthesis // Weinheim: Wiley -VCH, 2006. 494 p.

179. Ни X. E. Nucleophilic ring opening of aziridines // Tetrahedron. 2004. V. 60. № 12. P. 2701-2743.

180. Atkinson R. S. 3-Acetoxyaminoquinazolinones (QNHOAc) as aziridinating agents: ring-opening of N-(Q)-substituted aziridines // Tetrahedron. 1999. V. 55. № 6. P. 1519-1559.

181. Орлова E. Ю. Химия и технология бризантных взрывчатых веществ // Ленинград: Химия, 1973. 687 с.

182. Noble P., Borgardt F. G., Reed W. L. Chemistry of the aliphatic polynitro compounds and their derivatives // Chem. Rev. 1964. V. 64. № 1. P 19-57.

183. Stankovi S., Espenson J. H. Facile oxidation of silyl enol ethers with hydrogen peroxide catalyzed by methyltrioxorhenium // J. Org. Chem. 1998. V. 63. № 12. P. 4129-4130.

184. Nielsen A. T. Nitrocarbones // N.Y.: Wiley-VCH, 1995. P.l-76.

185. Рыжова Г. Л, Мишустина Г. Н. Изучение донорно-ацепторного взаимодействия аминов ароматического и алифатического ряда с тетра- и тринитрометаном // Вопросы молекулярной спектроскопии. 1974. С. 212.

186. Van der Hoek J. A, Lupinski J. H, Oosterhoff L. Semiconductivity in organic molecular complexes // J. Mol. Phys. 1960. V. 3. № 3. P. 299-300.

187. Sweeney J. B. Aziridines: epoxides' ugly cousins? // Chem. Soc. Rev. 2002. V. 31. P. 247-258.

188. Шевелев С. А., Ерашко В. И., Санков Б. Г, Файнзильберг А. А. Об О-ацильных производных тринитрометана // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1967. С. 1630-1631.

189. Шевелев С. А, Ерашко В. И, Санков Б. Г, Файнзильберг А. А. Ацилирование аниона тринитрометана // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1968. С. 382388.

190. Thatcher G. R. J, Nicolescu А. С, Bennett В. М, Toader V. Nitrates and NO release: contemporary aspects in biological and medicinal chemistry // Free Rad. Biol. Med. 2004. V. 37. № 8. P. 1122-1143.

191. Bolla M, Almirante M, Benedini F. Therapeutic potential of nitrate esters of commonly used drugs // Curr. Top. Med. Chem. 2005. V. 5. № 7. P. 707-720.

192. Серков И. В, Безуглов В. В. Многофункциональные соединения, содержащие органические нитраты, прототипы гибридных лекарственных препаратов // Успехи химии. 2009. Т. 78. № 5. С. 442-465.

193. Diamantini G, Duranti E, Tontini A. Nitroisoxazoles by Manganese(IV) Oxide Oxidation of Nitro-4,5-dihydroisoxazoles // Synthesis. 1993. № 11. P. 1104-1108.

194. Verbruggen R, Viehe H. G. Cycloaddition with 2-Chloro-l-nitroethelene // Chimia. 1975. V. 29. № 8. P. 350-352.

195. Baranski A. Regiochemistry in cycloaddition reactions of benzonitrile N-oxide with gem-substituted nitroethylenes // Pol. J. Chem. 1982. V. 56. № 10-12. P. 1585-1589.

196. Голод E. JL, Новацкий Г. H., Багал Jl. И. Взаимодействие 1,1,1,3-тетранитроалканов с минеральными кислотами // ЖОрХ. 1973. Т. 9. № 6. С. 1111-1116.

197. Zhang М.-Х., Eaton P. Е., Steele I., Gilardi R. Nitroacetylene: HOCN02 // Synthesis. 2002. № 14. P. 2013-2018.

198. Мифтахов М. С., Валеев Ф. А., Гайсина И. Н. Левоглюкозенон: свойства, реакции и использование в полном синтезе // Успехи химии. 1994. Т. 63. № 10. С. 922-936.

199. Witczak Z. J. Chemicals and Materials from Renewable Resources // Bozell J. J., Ed. Washington: ACS Publication, 2001. № 784. Ch. 7. P. 81-97.

200. Giomi D., Cordero F. M., Machetti, F. Isoxazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry III // Katritzky A. R., Ramsden C. A., Scriven E. F. V. Taylor, R. J. K, Eds. Oxford: Elsevier, 2008. V. 4. P. 365-486.

201. Griinanger P., Vita-Finzi P. Isoxazoles, Part I. In The Chemistry of Heterocyclic Compounds // Taylor, E. C.; Weissberger, A., Eds. New York: Willey, 1991. V. 49. P. 1^116.

202. Coburn M. D., Storm С. В., Moore D. W., Archibald T. G. NMR coupling of 13C and I9F with 14N in nitro compounds // Magn. Res. Chem. 1990. V. 28. № 1. P. 16-20.

203. Bremser W. HOSE A Novel Substructure Code // Anal. Chim. Act. Сотр. Techn. Optimiz. 1978. V. 103. № 4. P. 355-365.

204. Elyashberg M. E., Williams A. J., Martin G. E. Computer-assisted structure verification and elucidation tools in NMR-based structure elucidation // Prog. NMR Spectrosc. 2008. V. 53. № 1-2. P. 1-104.

205. Blinov K. A, Smurnyy Y. D, Churanova T. S, Elyashberg M. E, Williams A. J.1

206. Development of a fast and accurate method of С NMR chemical shift prediction // Chemometr. Intell. Lab. Syst. 2009. V. 97. № 1. P. 91-97.

207. Kiselev V. G, Gritsan N. P. Theoretical Study of the Nitroalkane Thermolisis. 1. Computation of the Formation Enthalpy of the Nitroalkanes, Their Isomers and Radical Products // J. Phys. Chem. A. 2008. V. 112. № 19. P. 4458-4464.

208. Isaacs N. S, Abed О. H. The mechanism of aromatic nitration by tetranitromethane // Tetrahedron Lett. 1982. V. 23. № 27. P. 2799-2802.

209. Flyunt R, Leitzke A, Mark G, Mvula E., Reiz E, Schick R, Sonntag C. Determination of ОН, 02, and hydroperoxide yields in ozone reactions in aqueous // J. Phys. Chem. B. 2003. V. 107. № 30. P. 7242-7253.

210. Melton J, McMurry J. E. New method for the dehydration of nitro alcohols // J. Org. Chem. 1975. V. 40. № 14. P. 2138-2139.

211. Jayakanthan K, Madhusudanan К. P, Vankar Y. D. NaN02~Ceric ammonium nitrate mediated conversion of acrylic esters and Baylis-Hillman derived acrylic esters into corresponding P-nitro acrylic esters // Tetrahedron. 2004. V. 60. № 2. P. 397^03.

212. Giinther H. NMR Spectroscopy. Basic Principles, Concepts, and Applications in Chemistry // Feuer, H., Second Ed. Chichester: Wiley-VCH, 1995. 503 p.

213. Смирнов А. С, Макаренко С. В, Берестовицкая В. М, Пекки А. И, Коваленко К. С. З-Нитро- и З-бромо-З-нитроакрилаты в реакциях с 2-фенил-1,3-индандионом // ЖОрХ. 2006. Т. 42. № 8. С. 1259-1260.

214. Берестовицкая В. М, Байчурин Р. И, Абоскалова Н. И, Лысенко К. А, Ананьев И. В. гем-Ацилнитростиролы в реакции с орто-аминотиофенолом // ЖОХ. 2011. Т. 81. № 6. С. 970-977.

215. Ballini R., Gabrielli S., Palmieri A. P-Nitroacrylates as Key Starting Materials for the Uncatalysed One-Pot Synthesis of Polyfunctionalized Dihydroquinoxalinone Derivatives, via an anti-Michael Reaction // Synlett. 2009. № 6. P. 965-967.

216. Lewandowska E., Wichlacz K., Sobczak A. J. Nucleophilic addition to nitroacrylates: application towards the synthesis of 2,3-dehydroamino acids and 2,3-diamino acids // Tetrahedron. 2010. V. 66. №. 1. P. 152-156.

217. Calmes M., Escale F., Didierjean C., Cazals G., Martinez J. Asymmetric Diels-Alder reaction using a new chiral P-nitroacrylate for enantiopure trans-P-norbornane amino acid preparation // Tetrahedron: Asymmetry. 2007. V. 18. № 20. P. 2491-2496.

218. Bwire R. N., Majinda R. R., Massesane I. В., Steel P. G. From nature, through chemical synthesis, toward use in agriculture: Oryzoxymycin case study // Pure Appl. Chem. 2009. V. 81. № 1. P. 105-112.

219. Jasinski R., Rzyman M., Baranski A. Conjugated nitroalkenes in cycloaddition reactions. Part 2. Diels-Alder reactions of E-2-aryl-l-cyano-l-nitroethenes with cyclopentadiene // Coll. Czech. Chem. Commun. 2010. V. 75. № 9. P. 919-929.

220. Байчурин P. И., Абоскалова H. И., Беркова Г. А., Берестовицкая В. М. Синтез арил- и гетерилсодержащих ге.м-ацилнитроциклогексенов // ЖОрХ. 2009. Т. 45. №8. С. 1196-1198.

221. Naboru Ono. The Nitro Group in Organic Synthesis И Feuer H., Ed. New York: Wiley-VCH, 2001. 372 p.

222. Ballini R., Gabrielli S, Palmieri A. P-Nitroacrylates as an Emerging, Versatile Class of Functionalized Nitroalkenes for the Synthesis of a Variety of Chemicals // Curr. Org. Chem. 2010. V. 14. № 1. P. 65-83.

223. Ballini R., Petrini M. Recent synthetic developments in the nitro to carbonyl conversion (Nef reaction) // Tetrahedron. 2004. V. 60. № 5. P. 1017-1043.

224. Perekalin V. V., Lipina E. S., Berestovitskaya V. M., Efremov D. A. Nitroalkenes: Conjugated Nitrocompounds //FeuerH., Ed. Chichester: Wiley-VCH, 1994. 265 p.

225. Берестовицкая В. M., Макаренко С. В., Садиков К. Д., Смирнов А. С. Методы синтеза 3-нитроалкенонов и 3-нитроалкеноатов // Известия Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена. 2007. № 8. С. 59-79.

226. Kislyi V. P., Danilova Е. В., Semenov V. V. Aminoisoxazoles. Preparations and Utility in the Synthesis of Condensed Systems // Adv. Heterocyclic Chem. 2007. V. 94. P. 173-206.

227. Tao Liu, Xiaowu Dong, Na Xue, Rui Wu, Qiaojun He, Bo Yang, Yongzhou Hu. Synthesis and biological evaluation of 3,4-diaryl-5-aminoisoxazole derivatives // Bioorg. Med. Chem. 2009. V. 17. № 17. P. 6279-6285.

228. Korany A. A. A new convenient synthesis of some novel 2,6-disubstituted-pyridinederivatives // ARKIVOC. 2010. № XI. P. 55-63.

229. Polozov A. M., Hategan G., Hua Cao, Kiselyov A. S., Zeller W., Singh J. A general approach to indole-7-yl derivatives of isoxazole, oxadiazole, thiadiazole and pyrazole // Tetrahedron Lett. 2010. V. 51. № 4. P. 575-578.

230. Ненайденко В. Г., Голубинский И. В., Ленкова О. Н., Шастин А. В., Баленкова Е. С. Изучение реакции нитрилов а-хлоркоричных кислот с гидроксиламином // Изв. АН. Сер. Хим. 2005. № 7. С. 1678-1682.

231. Mounir А. А. М. Utility of a-oxoketene and a-cyanoketene yhioacetals in heterocyclic synthesis. Synthesis of some new benzothiazepine derivatives // Synthetic Commun. 2011. V. 41. № 3. P. 331-340.

232. Yu G. J., Yang В., Verkman A. S., Kurth M. J. Isoxazolopyrimidines as Novel AF508-CFTR Correctors // Synlett. 2010. № 7. P. 1063-1066.

233. Laufer S. A, Margutti S, Fritz M. D. Substituted Isoxazoles as Potent Inhibitors of p38 MAP Kinase // Chem. Med. Chem. 2006. V. 1. № 2. P. 197-207.

234. Bourbeau M. P, Rider J. T. A Convenient Synthesis of 4-Alkyl-5-aminoisoxazoles // Org. Lett. 2006. V. 8. № 17. P. 3679-3680.

235. Sekiguchi A, Fukawa T, Lee V. Y, Nakamoto M. Tin-centered radical and cation: stable and free // J. Am. Chem. Soc. 2003. V. 125. № 31. P. 9250-9251.

236. Chen J, Chu J, Zhang K. Atom transfer radical polymerizations of methyl methacrylate catalyzed by EBiB/SnCl2-2H20(FeCl24H20)/FeCl3-6H20/MA5-DETA systems // Polymer. 2004. V. 45. № 1. P. 151-155.

237. Yamada K., Yamamoto Y, Tomioka K. Initiator-dependent chemoselective addition of THF radical to aldehyde and aldimine and its application to a three-component reaction // Org. Lett. 2003. V. 5. № 10. P. 1797-1799.

238. Shiosaki M, Unno M, Hanamoto T. Property and reactivity of fluoro(silyl)acetylenes and fluoro(stannyl)acetylenes // J. Org. Chem. 2010. V. 75. № 23. P. 8326-8329.

239. Perry D. D, Armarego W, Perrin D. R. Purification of laboratory chemicals // Oxford: Pergamon Press, Int. Ed, 1966. 362 p.

240. Казанский Б. А. Синтез органических препаратов // Москва: Изд. иностранной литературы, 1952. Сб. 3. С. 411—413.

241. Орлова Е. Ю, Шутов Г. М, Жилин В. Ф, Збарский В. Л. Руководство к лабораторному практикуму по получению нитросоединений // Москва: МХТИ им. Д. И. Менделеева, 1969. С. 155-157.

242. Hantzsch A. Trinitromethan und Triphenylmethan // Chem. Ber. 1906. V. 39. № 3. P.2478-2486.

243. Вейганд—Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии // Москва: Химия, 1968. 673 с.

244. Corey Е. J, Corey F. A, Winter R. А. Е. Stereospecific Syntheses of Olefins from 1,2-Thionocarbonates and 1,2-Trithiocarbonates. trans-Cycloheptene // J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. № 4. P. 934-935.

245. Person A. L, Thamattoor D. M. A Simple Synthesis of 1-Methylcyclobutene // Synth. Commun. 1999. V. 29. № 17. P. 2973-2978.

246. Cripps H. N, Williams J. K, Shakery W. H. Chemistry of Cyclobutanes. I. Synthesis of Methylenecyclobutanes // J. Am. Chem. Soc. 1959. V. 81. № 11. P. 27232728.

247. Лукин K.A, Кузнецова T.C, Кожушков С.И, Пивень B.A, Зефиров H.C. Олигометиленирование бициклопропилидена диазометаном в присутствии ацетата палладия (II) // ЖОрХ. 1988. Т. 24. № 8. С. 1644-1648.

248. Osborn С. L, Shields Т. С, Shoulders В. A, Crause J. F, Cortes H. V, Gardner P. D. Dehydrohalogenation of Halo- and Dihalocyclopropanes // J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. № 14. P. 3158-3162.

249. Crawford R. J, Cameron D. M. The pyrolysis of 3-vinyl-1-pyrazoline and 3-vinyl-l-pyrazoline-5,5-d2, and its relation to the vinylcyclopropane to cyclopentene rearrangement // Canad. J. Chem. 1967. V. 45. № 7. P. 691-696.

250. Volkenburg H. V, Greenlee K. W, Derfer J. M, Boord С. E. The Synthesis of Some Cyclopropane Hydrocarbons from Methyl Cyclopropyl Ketone // J. Am. Chem. Soc. 1949. V. 71. №> 1. P. 172-175.

251. Дьяконов И. А, Стройман И. M. К вопросу о получении 1,1-дициклопропилэтилена // ЖОХ. 1963. Т. 33. № 12. С. 4019^1020.

252. Sternberg E, Binger P. Synthesis of silylated methylenecyclopropanes // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26. № 3. P. 301-304.

253. Bachmann W. E. ed. Organic Synthesis //New York: Wiley, 1945. V. 25. P. 1-4.

254. Фаворский A. E, Щукина M. H. Получение и свойства алкоксиацетиленов // ЖОХ. 1945. Т. 15. № 6. С. 394^100.

255. Areus J. F. The chemistry of acetylenic ethers XI. Preparation of acetylenic ethers from aldehydes // Ree. Trav. Chim. 1955. V. 74. № 4. P. 271-276.

256. Gold M. H, Hamel E. E, Klager К. Preparation and Characterization of 2,2-Dinitroethanol // J. Org. Chem. 1957. V. 22. № 12. P. 1665-1667.

257. Новиков С. С, Беликов В. М, Демьяненко В. Ф, Лапшина Л. В. О действии четырехокиси азота на ß-нитростирол // Изв. АН СССР, Отдел. Хим. Наук 1960. №7. С. 1295-1296.

258. Charette А. В, Würz R. Р, Ollivier Т. Trifluoromethanesulfonyl Azide: А Powerful Reagent for the Preparation of a-Nitro-a-diazocarbonyl Derivatives // J. Org. Chem. 2000. V. 65. № 26. P. 9252-9254.

259. Charette A. B, Würz R. P, Ollivier Т. Synthesis of a-Nitro-a-diazocarbonyl Derivatives and Their Applications in the Cyclopropanation of Alkenes and in O-H Insertion Reactions // Helv. Chem. Acta. 2002. V. 85. № 12. P. 4468^1484.

260. Newman M. S, Ottmann G. F, Grundmann С. F. Ethyl diazoacetate // Org. Synth. 1963. Coll. V. 4. P. 424-426.

261. Jung M. E, Min S.-J, Houk K. N, Ess D. Synthesis and Relative Stability of 3,5-Diacyl-4,5-dihydro-lH-pyrazoles Prepared by Dipolar Cycloaddition of Enones and a-Diazoketones // J. Org. Chem. 2004. V. 69. № 26. P. 9085-9089.

262. Regitz M, Menz F. Reaktionen CH-aktiver Verbindungen mit Aziden, XXI. Entformylierende Diazogruppen-Übertragung ein neuer Weg zu a-Diazo-ketonen, -aldehyden und -carbonsureestern // Chem. Ber. 1968. V. 101. № 8. P. 2622-2632.

263. Barrett A. G. M, Braddock D. C, Lenoir I., Tone H. 5,10,15,20-Tetraphenylporphyrinatorhodium(III) Iodide Catalyzed Cyclopropanation Reactions of

264. Alkenes Using Glycine Ester Hydrochloride // J. Org. Chem. 2001. V. 66. № 24. P. 8260-8263.

265. Wenkert E., Alonso M. E., Buckwalter B. L., Chou K. J. A method of synthesis of .beta.-methylfiirans and .alpha.-methylene and .beta.-methylene .gamma.-lactones. Two menthofuran syntheses // J. Am. Chem. Soc. 1977. V. 99. № 14. P. 4778^1782.

266. Porto R. S., Vasconcellos M. L. A. A., Ventura E., Coelho F. Diastereoselective epoxidation of allylic diols derived from Baylis-Hillman adducts // Synthesis. 2005. № 14. P. 2297-2306.

267. Ando T., Kano D., Minakata S., Ryu I., Komatsu M. Iodine-catalyzed aziridination of alkenes using chloramine-T as a nitrogen source // Tetrahedron. 1998. V. 54. № 44. P. 13485-13494.

268. Miyabe H., Ueda M., Nishimurab A., Naitob T. Indium as a radical initiator in aqueous media: intermolecular alkyl radical addition to C=N and C=C bond // Tetrahedron. 2004. V. 60. № 19. P. 4227-4235.

269. Chi Y., Guo L., Kopf N. A., Gellman S. H. Enantioselective organocatalytic Michael addition of aldehydes to nitroethylene: efficient access to y-2-amino acids // J. Am. Chem. Soc. 2008, V. 130. № 17. P. 5608-5609.

270. Trost B. M., Muller C. Asymmetric Friedel-Crafts alkylation of pyrroles with nitroalkenes using a dinuclear zinc catalyst // J. Am. Chem. Soc. 2008. V. 130. № 8. P. 2438-2439.

271. Ford-Moore A. H., Williams J. H. The reaction between trialkyl phosphites and alkyl halides //J. Chem. Soc. 1947. P. 1465-1467.

272. Paizs C., Majdik C., Bydai V., Irimie F.-D., Poppe L. Chemo-enzymatic preparation of hydroxymethyl ketones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2002. № 21. P. 2400-2402.

273. Новиков С. С., Тартаковский В. А., Иоффе С. JI. Способ получения спиртов, содержащих тринитрометильную группу // Авт. св. СССР, кл. С 07с 79/20, № 387977, заявл. 13.07.62, опубл. 12.02.74; РЖ Хим. 1974. 22. Н86Р.

274. Бобылева JI. И., Крюков С. И., Бобылев Б. Н. Получение пропиленгликоля // Хим. пром. 1990. С. 710.

275. Кошоков А. Б., Целинский И. В., Аревков Ю. А. Синтез 2-алкоксипроизводных 4,6-дихлор-симм.-триазена // ЖОрХ. 1980. Т. 16. № 6. С. 1150-1152.

276. Nichols P. L., Magnusson А. В., Ingham J. D. Synthesis of nitric esters by the addition of nitric acid to the ethylene oxide ring // J. Am. Chem. Soc. 1953. V. 75. № 17. P. 4255-4258.

277. Fan Y., Shang X., Liu Z., Wu L. Regio- and diastereoselective ring-opening reaction of epoxides with nitric oxide// Synth. Commun. 2006. V. 36. № 21. P. 31493152.

278. Basavaiah В., Pandiaraju S., Muthukumaran K. Enantioselective synthesis of (1R,2R)- and (lS,2S)-2-nitroxycclohexane-l-ols // Tetrahedron: Asymmetry. 1996. V. 7. № 1. P. 13-16.

279. Iranpoor N., Salehi P. Ceric ammonium nitrat: a mild and efficient reagent for conversion of epoxides to (i-nitrato alcohols // Tetrahedron. 1995. V. 51. № 3. P. 909912.

280. Ерёменко JI. Т., Королёв A. M. Новый вариант окисления непредельных соединений по Вагнеру // Изв. АН СССР, Сер. Хим. 1980. С. 147-149.

281. Liu Z.-Q., Fan Y., Li R., Zhou В., Wu L-M. Regio- and stereoselective ring opening of aziridines with nitric oxide // Tetrahedron Lett. 2005. V. 46. № 6. P. 10231025.

282. Лернер О. M., Перекалин В. В. Синтез у-тринитрометилкетонов И Докл. АН СССР. 1962. Т. 145. № 4. С. 804-805.

283. Boyer J. Н., Pillai Т.Р. Nitrosamines from tertiary amines and dinitrogen tetraoxide // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1985. P. 1661-1664.

284. Pascual A. Transformations in the isoxazole series: synthesis of substituted 2-aminothiazoles // Helvetica Chimica Acta. 1991. V. 74. № 3. P. 531-542.

285. Duranti E, Balsamini C, Spadoni G, Staccioli L. Reaction of secondary acetylenic bromides with sodium nitrite: synthesis of 3,5-alkyl(aryl)-4-nitroisoxazoles // J. Org. Chem. 1988. V. 53. № 12. P. 2870-2872.

286. Bogolubsky A. V, Ryabukhin S. V, Pakhomov G. G, Ostapchuk E. N, Shivanyuk A. N, Tolmachev A. A. A facile synthesis of N-carbamoylamino acids // Synlett. 2008. №15. P. 2279-2282.