Новые гетероциклические системы на основе 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов

Чувашлев, Алексей Сергеевич

Новые гетероциклические системы на основе 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Чувашлев, Алексей Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Воронеж МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые гетероциклические системы на основе 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов»

Автореферат диссертации на тему "Новые гетероциклические системы на основе 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов"

00*0 А -т

На правах рукописи

Чувашлев Алексей Сергеевич

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ 5-АЛКИЛ-3-АМИН0-4-АРИЛПИРА30Л0В

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 2 ДЕК 2010

Воронеж 2010

004614538

Работа выполнена в Воронежском государственном университете

Научный руководитель: доктор химических наук

Крыльский Дмитрий Вильямович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Егорова Алевтина Юрьевна

кандидат химических наук Ткач Иосиф Исаакович

Ведущая организация: Институт органической химии

им. Н.Д. Зелинского РАН

еС

Защита состоится 10 декабря 2010 года в /Г часов на заседании диссертационного совета Д.212.038.19 в Воронежском государственном университете по адресу: 394006, г. Воронеж, Университетская пл. 1, ауд. 439.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Воронежского государственного университета.

Автореферат разослан " ноября 2010 года. Учёный секретарь диссертационного совета Крысин М.Ю.

Актуальность темы. К важнейшим задачам синтетической органической химии относятся: разработка эффективных, экономичных и безопасных методов синтеза новых соединений, исследование особенностей строения, реакционной способности и возможных сфер практического применения новых веществ. Наибольшее внимание исследователей традиционно привлекает химия гетероциклов, что объясняется чрезвычайным разнообразием строения, свойств, широчайшим спектром применения веществ гетероциклической природы. Одними из наиболее теоретически важных и практически интересных являются азолы, в частности - аминоазолы, предоставляющие широкие возможности для построения линейно связанных и конденсированных гетероциклов, многие из которых уже нашли практическое применение.

Несмотря на большое количество работ, посвященных различным сторонам химии аминоазолов, многие вопросы остаются открытыми. Наличие различных по своей природе нуклеофильных реакционных центров открывает широкие возможности как для двух-, так и для многокомпонентных реакций гетероциклизации, и в то же время порождает проблемы регио- и хемоселективности. В частности, для аминопиразолов необходимы всесторонние исследования закономерностей бинарной и трехкомпонентной конденсаций с различными электрофильными реагентами, механизмов и региоселективности превращений, направления циклизации (3)5-аминопиразолов и дальнейшей модификации полученных соединений.

Работа выполнена при поддержке проектов: Минобрнауки РФ АВЦП «Развитие научного потенциала высшей школы на 2009-2010 гг.» (№ проекта 211/4453) и ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2010-2012 гг.» (госконтракт № 14.740.11.0368).

Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов.

Научная новизна.

-Установлено, что взаимодействие аминопиразолов с диметиламинометиленовыми производными алкил-, арил-, гетарилкетонов, циклопентанонов протекает региоспецифично, в то время как использование производных этил-4-оксопентаноата и циклогексанона приводит к образованию смеси изомерных продуктов с различным соотношением.

На основе данных РСА доказана региоспецифичность процесса аминометилирования 6-ацетил-2,7-диметил-4-фенилпиразоло[ 1,5-а]пиримидина с образованием диметиламино-винилпиразоло[1,5-а]пириминилэтанона.

- Установлено, что гидразинолиз аминометиленового производного 6-ацетил-7-метилпиразоло[1,5-я]пиримидина приводит к образованию линейно связанного пиразолопиримидинилпиразола.

- Впервые получены новые конденсированные гетероциклические системы:

пиразолопиримидотриазепина - гетероциклизацией 7-иминопиразолопиримидо-6-карбогидразида триэтоксиметаном,

диметилацеталем диметилформамида (ДМА ДМФА), этилоксалатом;

пентааза-дициклопента[а,(]нафталина - гетероциклизацией

пиразолопиримидинилпиразола с использованием ДМА ДМФА;

гексааза-индено[5,4-а]флуорена - взаимодействием 7-амино-6-бензимидазолилпиразолопиримидина с трифосгеном или ДМА ДМФА.

3-аминодипиразоло[1,5-а;4',3'-е]пиримидина - гидразинолизом 7-аминопиразолопиримидо-6-карбонитрила;

- гексааза-циклопента[а]флуорсн-9-она - циклизацией дипиразоло[1,5-а;4',3'-е]пиримидин-3-иламина этилацетоацетатом;

- гексааза-бензо[а]циклопеита-[4]флуорсна - реакцией дипиразоло[1,5-а;4',3'-е]пиримидин-3-иламина с диметиламиновинилциклогексаноном.

Практическая значимость работы. Разработаны общие препаративные методы циклизации замещенных аминопиразолов с образованием перспективных к дальнейшей функционализации гетероциклических соединений. Разработан ряд методов функционализации пиразолопиримидинов с целью построения новых гетероциклических систем.

Положения, выносимые на защиту: методы синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем с участием 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов на основе реакций двух- и трёхкомпонентной конденсаций;

- региохимические особенности процессов взаимодействия аминопиразолов с диметиламинометиленовыми производными алифатических и циклических метиленактивных соединений;

- способы функционализации замещённых пиразолопиримидинов посредством введения в состав молекулы гидразидного, диметиламинометиленового, амидинового фрагментов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на XVIII Российской молодежной научной конференции, (Екатеринбург, 2008); IV Всероссийской конференции (Воронеж, 2008); XI международной научно-технической конференции (Волгоград 2008); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи (Белгород 2009); Международной конференции (Кисловодск 2009); IV Всероссийской с международным участием научно-методической конференции (Воронеж 2010); Всероссийской молодежной конференции (Санкт-Петербург 2010); XX Российской молодежной научной конференции (Екатеринбург 2010); International Symposium on "Advanced science in organic chemistry" (Miskhor, Crimea 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ: 6 статей, из них 3 в изданиях, включенных в список ВАК, 11 тезисов докладов конференций различных уровней.

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 14/ страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 2-кГнаименований, содержит 2-8 таблиц и у рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Получение 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов

Исходные аминопиразолы получались ацилированием соответствующих бензилцианидов эфирами кислот с последующей циклизацией гидратом гидразина.

2. Получение и гетероциклизация продуктов взаимодействия 5-алкил-З-амино-4-ар11лпиразолов с моноэлектрофильными реагентами

В молекуле аминопиразола 4 содержатся два нуклеофильных центра, различающихся своей реакционной способностью. Найдено, что при взаимодействии с моноэлектрофильными реагентами образуются производные по экзоциклической аминогруппе, обладающей большей нуклеофильностью.

Так, 5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-иламин 4 легко вступает во взаимодействие с фенил- и бензоилизотиацианатами с образованием Ы-ниразолил-Ы'-фенил- (5) и Ы-пиразолил-М'-бензоилтиомочевин (6). Для тиомочевин известны реакции гетероциклизации с биэлектрофильными реагентами с образованием тиазольного цикла. Однако, полученные в настоящей работе 1-(5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-3-фенил-тиомочевина (5) и 1-бензоил-3-(5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-тиомочевина (6) ранее в подобные реакции не вводились. Нами установлено, что тиомочевина (5) реагирует с фенацилбромидом, 2-хлорацетоуксусным эфиром, малеиновым ангидридом с образованием этилового эфира 4-метил-2-[5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-илимино]-3-фенил-2,3-дигидро-тиазол-5-карбоновой кислоты (7), [3,4-дифенил-ЗН-тиазолилиден]-(5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-амина (8), {2-[5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-илимино]-4-оксо-3-фенил-тиазолидин-5-ил}-уксусной кислоты (9), соответственно. В то же время, М-пиразолил-М'-бензоилтиомочевина (6) не вступает в указанные реакции гетероциклизации. Различие в реакционной способности соединений 5 и 6 объясняется пониженной нуклеофильностью атома азота, несущего бензоильную группу, в последнем случае.

Взаимодействие тиомочевин 5 и 6 с трифосгеном протекает с участием эндоциклического атома азота пиразольного цикла и в случае Ы-пиразолил-Ы'-фенил-тиомочевины (5) позволяет замкнуть триазиновый цикл с образованием 7-метил-3,8-дифенил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-она 10. В случае К-пиразолил-Ы'-бензоилтиомочевины (6) из реакционной среды был выделен только трихлорметиловый эфир 5-(3-бензоил-тиоуреидо)-3-метил-4-фенил-пиразол-1-карбоновой кислоты (11).

N-N

70-90%

Я = Н, СН3, С2Н5, СН3ОСН2; Я' = Н, о-МеО, м-МеО, м-С1, п-С1, п-Вг, п-Р.

он

Н /Л

N-N я—\

Л А X

РЬ 9 65 %№

н,с

N-N ?Н О

РЬ 6 70 % Н

диоксан, бч. С1,СО

Н,С

С13СО ОСС1,

>=о

N80

■ и„

РЬ

N N н н

11 65%

РЬ

РЬ РЬ

8 80%

Взаимодействие 5-метил-3-амино-4-фенилпиразола 4 с изатовым ангидридом в среде ДМФА приводит к образованию 3-(3-метил-4-фенил-1#-пиразол-5-ил)-4(3#)-хиназолинона (12). Реакция является трехкомпонентной и предположительно протекает через стадии ацилирования аминопиразола изатовым ангидридом с последующей гетероциклизацией с участием молекулы растворителя.

ы-

н,с

N11,

РЬ

^о ДМФА, 4 ч. А 35 % Н3С СН(ОЕ1)3, ^

-ы

РЬ

68%

Для подтверждения данного предположения был осуществлён встречный синтез пиразолохиназолина 12 с использованием триэтилортоформиата в качестве растворителя. Найдено, что в этом случае реакция протекает с большим выходом.

3. Реакции двухкомпонентной гетероциклизации 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов

В настоящей работе подробно исследовано взаимодействие аминопиразолов с Р-кетоэфирами различной природы. Найдено, что реакция протекает региоселективно, включая стадию конденсации экзоциклической аминогруппы аминопиразола с карбонильным фрагментом кетоэфира с последующим ацилированием эндоциклического азота сложноэфирной группой последнего. Исходя из 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов 4 и эфиров 13 - 19 синтезированы пиразоло[1,5-о]пиримидиноны 22 - 27.

Установлено, что оптимальными условиями проведения гетероциклизации являются нагревание смеси пиразола 4 с 10% избытком кетоэфира в ледяной уксусной кислоте. Продолжительность реакции зависит от природы

дикарбонильного соединения и составляет от 30 мин (кетоэфиры 14, 15) до 5-6 часов (кетоэфиры 18,19).

X, И 00 X I?

N—N + II II АгПН м—

II I + АЛ АсОН N—N^1 Л^Ж вЛг«,-- II ,1 |

сн,

Ы—М'Ц'11 1

Д^А

А1к1

4Аг " иУп 65-80% ' Аг2£27;2/ \ Аг

А1к| = Н, Ме; Аг = РЬ, 3-МеОС6Н4, 4-Ме-С6Н4, 4-МеОС„Н4, 4-Ь'С(,Н4, 4-С1С6Н„, 4-ВгС6Н4> 3,4-диМеОС„Н4; Я|= С1, Ме, п-Рг, 4-С1-С6Н4-СН2, (СН,),СО,Е1, Ы,(РЬ, 2-ЫОгЫ„Н4, 2-Ме-3-МеО-С6Н3)Аг; И, = СНз, Аг-Б-, Нсг-Б-; = СН3, ОЕ[.

Реакция пентан-2,3,4-трион-3-арилгидразонов 20 и этил-З-оксо-2-(арилгидразоно)бутаноатов 21 с аминопиразолом 4 протекает с образованием интенсивно окрашенных соединений: арил-(2,5,7-триметил-3-фенил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-диазенов 28 и 2,5-диметил-3-фенил-6-арилазо-4Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-онов 29, соответственно.

Полученные пиразоло[1,5-я]пиримидиноны 22-27 могут служить в качестве исходных соединений для синтеза новых замещенных пиразолопиримидинов. Найдено, что при обработке пиразолопиримидинона 22 реактивом Лавессона образуется соответствующий тиоаналог 30. С учётом возможности его существования в тиольной форме были проведены реакции с рядом алкилирующих агентов: иодистым метилом, бензилхлоридом, 2-амино-4-этоксифениламино-6-хлорметил-1,3,5-триазином. Нагревание эквимольной смеси реагентов в ДМФА в присутствии триэтиламина приводит к получению не описанных ранее продуктов алкилирования 31. Пиразолопиримидинтион 30, а также его метальное производное, обрабатывали гидратом гидразина. В обоих случаях был получен (2,5-диметил-3-фенил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)-гидразин (32), однако в случае Б-метильного производного выход составил 95%, в то время как взаимодействие с незамещённым по атому серы соединением 30 приводит лишь к 50%-му выходу.

I МеО-Р,^Р,ОМе ^ Л

3 ь Н 3 диоксан, РЬ Н Й^й РЬ

22 2ч- 30 75 % ( )3 31 65-90%

я=н, сн

ын2 „«к.

™ N—

к2н4»н,о

.N11,

-Д&ХУ ДА ,,

н н3С^ы' сн3

32 РЬ 50-95 %

Другим способом аннелирования пиримидинового цикла к пиразольному фрагменту служит использование енаминонов, получаемых обработкой метиленактивных карбонильных соединений диметилацеталем ДМФА. В настоящей работе исследованы енаминоны как линейного, так и циклического строения. Енаминоны линейного строения реагируют с аминопиразолами региоселективно, с образованием соответствующих пиразолопиримидинов 35. Реакция включает стадию отщепления диметиламинового фрагмента в результате

атаки экзоциклическои аминогруппой аминопиразола, после чего следует замыкание пиримидинового цикла. Оптимальными условиями проведения реакции является нагревание в среде уксусной кислоты, причём в большинстве случаев продолжительность реакции составляла 10-15 минут.

К,

, О АсОН

4 + || _

,сн315_50.

-N о

N-1*1'

к С ^ ">г - I н 'ч я'

33 снз 34 J 35 Аг 55_85%

Я = Н, СН3, СН3ОСН2; Аг = РЬ, 3-МеОС6Н4,4-МеОС6Н4,4-РС6Н4,4-С]С6Н4, 4-ВгС6Н4; Я, = РЬ; 4-МеС6Н4; 4-Ы02С6Н4; (4-РЬ)С6Н4; РЬСН=СН; 4-МеОС6Н4СН=СН;

РЬСН=СН-СН=СН; 4-Ру; (СН3)2СНСН2СН2; 2-Мс-6Ч4-Ж)2С6Н4)руп<1т-3-у1; 3-Ме-2Н-ругап-3,4(ЗН)-а10п-3-у1;5-(4-ЕЮС6Н4)-2,5-а1Ь1аго-1,2,4-Л1а(11а201е-3-у1.

Енаминоны - производные циклических кетонов взаимодействуют с аминопиразолами с образованием конденсированных полиядерных систем. Так, взаимодействие аминопиразолов 4 с диметиламинометилен-циклопентаноном, -индан-1-оном, а также -диметоксииндан-1-оном проходит региоселективно и приводит к образованию соединений 37,39.

Взаимодействие аминопиразола 4 с диметиламинометиленовым производным оксииндола 40, содержащим в своём составе малоактивную амидную карбонильную группу, приводит к образованию линейного продукта 41. Попытки гетероциклизации данного соединения путём сплавления, кипячения в бифениловом эфире и полифосфорной кислоте не привели к образованию структуры 42.

В случае использования диметиламинометиленовых производных циклогексанона 43 наблюдается образование изомерных продуктов. Установлено, что в случае 2-[(диметиламино)метилен]циклогексан-1-она (Я" = Н) соотношение региоизомеров составляет 1:1. Об этом свидетельствует соотношение интенсивностей сигналов пиримидиновых протонов при 5 8.35 м.д. для структуры 45 и при 8.77 м.д. для структуры 44. В случае 2-диметиламинометилен-З-метилциклогексан-1-она (Я" = СНз) соотношение количеств региоизомеров составляет 1:3. Наконец, в случае использования диметиламинометиленового производного этил-4-оксопентаноата 46 взаимодействие с 5-амино-3-метил-4-фенилпиразолом 4 также приводит к образованию смеси изомерных продуктов в соотношении 1:6.

Для подтверждения предполагаемой реакционной схемы взаимодействия аминопиразолов с диметиламинометиленовыми производными метиленактивных соединений, согласно которой на первой стадии происходит отщепление диметиламина в результате атаки экзоциклической аминогруппы, последняя была защищена с помощью ароматического альдегида с получением азометинового фрагмента (основание Шиффа 49). Введение пиразолов с защищенной аминогруппой в реакцию с диметиламино-, а также этоксиметиленовыми производными дикарбонильных соединений 50 приводит на первой стадии к продукту замещения с участием эндоциклического атома азота 51.

N-14' ^ N-N ^г

.А..- - г

№ 47 (70-75 %)

Я = Н, Мс; Я' = Н, ОСН3; Я" = Н, Ме.

Обработка полученного соединения соляной кислотой в изопропиловом спирте приводит к отщеплению защитной группы с последующей циклизацией. Пиразолопиримидины 52 имеют спектральные отличия от продуктов реакции аминопиразолов с незащищенной аминогруппой 52'. Так, для 1-(2,5-диметил-3-фенил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-этанона (52, К2=Ме) сигнал протона в положении С-7 пиримидинового цикла наблюдается в области 8 9.1-9.2 м.д. Для изомерного 1-(2,7-диметил-3-фенил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-этанона (52', Яг=Ме) сигнал протона в положении С-5 наблюдается в области 8.5-8.6 м.д. Соединения 52 и 52' различаются также хроматографически.

о о

н,и г к.,

О о

Н3С

-м +

РЬ 49 11

¡-РгОН

Я,

30'

н3с |

N-Ы'

¡-РЮН, „,

на Ч'

н,с

1 Ч.

Аг

50 РЬ 51 65-70%

= Ы(Ме)2, ОЕ1; Я, = СН3,ОЕ1. сн 0

Н,С

N "Я,

К' "СН, 52 95%

4 + 50

АсОН

Н;с

4. Реакции трёхкомпонентной гетероциклизации 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов

Трёхкомпонентная гетероциклизации 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов 4, как способ построения пиразолсодержащих гетероциклических систем, исследована на примере триэтилортоформиата и метиленактивных нитрилов. В качестве последних использовались этиловый эфир цианоуксусной кислоты, малонодинитрил, бензимидазолилацетонитрил. Найдено, что при кипячении в ортоформиате уже в течение 15-30 мин образуются кристаллические продукты: этиловый эфир 7-имино-2-метил-3-фенил-4,7-дигидропиразоло[ 1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 53, 7-амино-2-метил-3-фенил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонитрил 55, 6-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-метил-3-фенил-пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-7-иламин 57.

Полученные соединения могут быть использованы в качестве субстратов для построения новых гетероциклических систем. Так, взаимодействие пиразолопиримидинкарбоксилата 53 с гидразингидратом приводит к образованию гидразида 54. Действие формамида на соединение 55 приводит к формированию дополнительного пиримидинового цикла с образованием 2-метил-З-фенил-1,4,7,9,9Ь-пентааза-циклопента[а]нафталин-6-иламина 56. Обработка продукта 57 трифосгеном и ДМА ДМФА приводит к образованию представителей новых гетероциклических систем: 4,5-дигидро-3,За,4,5а, 10,12-гексааза-индено[5,4-а]флуорена - 2-метил-1 -фенил-4Н-Э,За,4,5а, 10,12-гексааза-индено[5,4-а]флуорен-5-она 58 и 3,3а,4,5а,10,12-гексааза-индено[5,4-а]флуорена - 2-метил-1-фенил-3,3а,4,5а,10,12-гексааза-индено[5,4-а]флуорена 59, соответственно.

АсОН + -

СН(ОЕ1),

_ N-4

N0.

•СЫ

■СОО

85%

РЬ 80%

ДМАДМФА, ДМФА, 15'

РЬ

5. Функционализация пиразолопиримидинов

С целью построения новых пиразолсодержащих гетероциклических систем, представляющих потенциальный интерес в качестве биологически активных соединений, были разработаны методы функционализации полученных ранее пиразолопиримидинов.

Функционализация карбэтоксипиразоло[1,5-я]пиримидинов бОа-в, полученных из 5-метил-3-амино-4-фенилпиразола 4, осуществлялась по введенной в структуру молекулы гидразидной группе, согласно схеме.

НеГ СЮ бутанол, 2-4 ч. н

б» а'8 61 а-в 60-80% ¥Н

о н н—м^Ч"™2

РЬСНО Х^^РЬ ЛЛ.1

Het N v н.с Т^ N о

ксилол,-н,о н db ^ u /-ti

62 а-в .» Ph

75-90% " íj у ||

U Н Н п

J5ÍÍEL. HeA'NYN^h 1 *

80-95% «3 a-i

1 [ N .1

UkJL. '

H,C Tí сн, к н

Полученные гидразиды вводились в реакции с различными моно- и биэлектрофилами. Взаимодействие гидразидов 61 а-в с бензальдегидом в условиях азеотропной отгонки воды приводит к образованию оснований Шиффа 62а-в. В результате реакции соединений бОа-в с фенилизотиацианатом получены замещённые тиомочевины бЗа-в, перспективные для последующей гетероциклизации.

В случае соединения 62а, содержащем в своей структуре экзоциклическую иминогруппу, с целью замыкания нового гетероцикла были проведены реакции с ДМА ДМФА, трифосгеном. Реакция с ДМА ДМФА проходит через стадию образования промежуточного соединения 64, которое без выделения при дальнейшем нагревании циклизуется с образованием 2-метил-3-фенил-7-{[1-фенил-метилиден]-амино}-7Н-1,4,7,9,9Ь-пентааза-циклопента[а]нафталин-6-она 65. Взаимодействие соединения 62а с трифосгеном не приводит к образованию шестичленного цикла структуры 68. Установлено, что в процессе реакции происходит разложение основания Шиффа с последующим образованием 2-метил-3-фенил-7,8-дигидро-10Н-1,4,7,8,10,10Ь-гексааза-циклогепта[е]инден-6,9-диона 67. По всей видимости, разрушение основания Шиффа происходит под действием хлороводорода, выделяющегося в процессе реакции. В результате открывается для атаки гидразидная группа, по которой и проходит последующая циклизация. Для подтверждения предполагаемого направления процесса был осуществлён встречный синтез соединения 67 из карбогидразида 61а и трифосгена, в результате которого получено соединение, хроматографически и спектрально идентичное продукту 67. Полученный пиразолопиримидотриазепиндион является представителем новой гетероциклической системы - 7,8,9,10-тетрагидро-6Н-1,4,7,8,10,10Ь-гексааза-циклопента[е]индена.

н,с'

• Г ДМФЛ

HjC N'

65 Ph 75

sJLn«

н 62 a

C1¡0C OCClj

-COCI;, -HCI

OCClj

O NH O N-N^V^N

■ v H

.N^Ph

H,c-

CljOC OCClj

HN NH

Изучены реакции 7-имино-2-метил-3-фенил-4Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбогидразида с одно- (триэтилороформиат, ДМА ДМФА), двух- (этилоксалат) и трёхуглеродными (ацетилацетон, этилмалонат) циклизующими агентами.

Взаимодействие 7-имино-2-метил-3-фенил-4Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбогидразида с триэтилоротоформиатом приводит к образованию 2-метил-З-фенил-7,10-дигидро-1,4,7,8,10,10Ь-гексааза-циклогепта[е]инден-6-она 69. В пользу указанной структуры свидетельствуют данные ЯМР *Н спектроскопии: отсутствует синглет двух протонов экзоциклической аминогруппы, в то время как наблюдаются два уширенных синглета для двух ИН-групп при 8.35 и 9.1 м.д. Двумерные корреляционные спектры МОЕБУ и НМВС соединения 69 подтверждают образование пиразолопиримидотриазепиноновой системы, существующей преимущественно в указанной таутомерной форме. Дополнительным подтверждением отсутствия в полученном соединении экзоциклической аминогруппы является тот факт, что взаимодействие с бензальдегидом не привело к образованию основания Шиффа. Также не увенчались успехом реакции взаимодействия соединения 69 с изоцианатами и изотиацианатами.

Осуществлён встречный синтез соединения 69 по следующей схеме: исходный карбогидразид 61а обрабатывался эквимольным количеством ДМА ДМФА с образованием промежуточного продукта 70. Кипячение в уксусной кислоте приводит к продукту 69.

Взаимодействие 7-имино-2-метил-3-фенил-4Н-пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-6-карбогидразида 61а с диэтилоксалатом приводит, как и в случае с ортоэфиром, к образованию триазепинонового цикла этилового эфира 2-метил-6-оксо-3-фенил-6,7-дигидро-4Н-1,4,7,8,10,10Ь-гексааза-циклогепта[е]инден-9-карбоновой кислоты 71. Взаимодействие карбогидразида 61а с ацетилацетоном приводит к образованию линейно связанного диметилпиразольного цикла структуры 72.

(Ж

N—Ы'

„ =н Р N4 о

11 »™0ИМ0Е, Ы-ХЛг Н^Л,"

Н3С' X "й' 73% - РЬ "

РЬ

71 п п

ДМФА

НС(0Е1),

АсОН 15'

НзС^УЧ/73 РЬ

.ш,

ни ын

N—N

н3с о-сн3

р-ч

н3с о-сн3

рь ,„

85 % 69

Н,С Т N НС

I 1Т

РЬ

™ 72 78 %

АсОН

90%

Н,С

30'

Полученные взаимодействием гидразидов 61а-в с фенилизотиацианатом тиомочевины бЗа-в являются полифункциональными соединениями, потенциально способными к гетероциклизации. Исследованы реакции соединения 63а с ДМА ДМФА, 2-хлорацетоуксусным эфиром. В первом случае получен еще один представитель новой гетероциклической системы - фениламид 2-метил-6-оксо-3-фенил-6,7-дигидро-1,4,7,8,10,10Ь-гексааза-циклогепта[е]инден-8-тиокарбоновой кислоты 74. Взаимодействие мочевины 63а с 2-хлорацетоуксусным эфиром приводит к образованию линейно связанного тиазольного цикла [5-ацетил-4-оксо-2-фенилимино-тиазолидин-3-ил]-амида 7-амино-2-метил-3-фенил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты 75.

\ н

РЬ

ОТ

н.с

ш о

II II н н

ГргТ"

„, н 63 а РЬ

ДМАДМФА _н^Ц^Л 65 %

ДМФА, 1ч. 1 I I 0

74 0

- - РЬ ^—сн.

ш,

1°П

АсОН, у^лК "

АсОЫа, 20' Н3С ^ N РЬ

РЬ 75 72 %

Изучено взаимодействие полученного трехкомпонентной конденсацией 7-амино-2-метил-3-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбонитрила 55 с фенилизотиоцианатом. Проведение реакции в среде ДМФА позволило сразу получить циклический продукт - 6-имино-2-метил-3,7-дифенил-6,9-дигидро-7Н-1,4,7,9,9Ь-пентааза-циклопента[а]нафталин-8-тион 76 с выходом около 70%, в то время как проведение реакции в этиловом спирте приводит к образованию линейного соединения 77, циклизация которого в среде ДМФА также приводит к образованию структуры 76.

Возможность существования соединения 76 в тиольной форме подтверждена алкилированием различными агентами, такими как иодистый

метил, бензилхлорид, 2-амино-4-этоксифениламино-6-хлорметил-1,3,5-триазин. Во всех случаях реакция образования не описанных ранее продуктов 79 проходила гладко при нагревание смеси исходных веществ в диметилформамиде до 50°С в присутствии триэтиламина.

¥н2 А

1 ™ И41' "К"" я

Я—1^С\ьЫС8 X Ь Г

II V гшчьэ д п г

'I I -- N-N ^ 1

ЕЮН И I I М^Ы

Н,С у N РЬ

^РЬ

"ЗС к 77 ГМ I РЫЧСБ / АЛ. Л

1ДМФА /""дМФА НзС Т^

3 НН

1 о., „ РЬ

-Нат 79 65-80%

н.с ^г

__ N—N^^№1 Ы(Е0з N Н

Л Л ^ТсГ^Ч^ Я=Ме, СН2Р1),

70% 3 I, „„ N11,

к 76 ™ 7«

Обработка 7-амино-2-метил-3-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-

карбонитрила 55 избытком гидразингидрата позволила замкнуть дополнительный пиразольный цикл с образованием 7-метил-6-фенил-2Н-дипиразоло[1,5-а;4',3'-е]пиримидин-3-иламина 80.

N11,

н,с

н—ы- у -■ + VI-11

к м (70%) РЬ Дипиразолопиримидин-З-иламин (80), подобно исходным аминопиразолам (4), является бинуклеофильным реагентом, и может быть введен в уже изученные реакции гетероциклизации. Это открывает возможности получения целого ряда новых конденсированных гетероциклических систем, представляющих потенциальный интерес в качестве биологически активных соединений. Так, продукт 80 взаимодействует с ацетоуксусным эфиром с образованием новой гетероциклической системы 2,7-диметил-3-фенил-6Н-1,4,6,9а, 10,1 ОЬ-гексааза-циклопента[а]флуорен-9-она (81). Взаимодействие соединения 80 с диметиламинометиленовым производным циклогексанона в уксусной кислоте приводит к образованию новой гетероциклической системы 2-метил-З-фенил-8,9,10,11-тетрагидро-1,4,6,11Ь,12,12Ь-гексааза-бензо[а]циклопента- [¡]флуорена 82. Как и в случае взаимодействия с аминопиразолом 4, наблюдается образование

изомерного продукта 83, о чём свидетельствует расщепление сигналов пиримидиновых протонов. Соотношение количеств региоизомеров составляет 4:1.

Ещё одним из объектов, способных к функционализации, являются 1-(2,7-диметил-3-арил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил)-этаноны 84, содержащие в боковой цепи метальные и ацетильные группы. Осуществление их взаимодействия с ДМА ДМФА приводит к образованию реакционноспособных енаминов, однако в силу реакционной эквивалентности метильного и ацетильного заместителей остаётся открытым вопрос региоселективности обсуждаемого процесса.

Как следует из данных рентгеноструктурного анализа продукта взаимодействия пиразолопиримидина 84 с ДМА ДМФА (рис.1), реакция протекает по метальной группе в 7-м положении пиримидинового цикла с образованием 1-[7-(2-диметиламино-винил)-2-метил-3-фенил-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-ил]-этанона 85. Это согласуется с результатами квантово-химических расчётов, выполненными для данного процесса.

Рис. 1. Данные РСА для соединения 85

Взаимодействие соединения 85 с ацетатом аммония в уксусной кислоте, как и ожидалось, приводит к образованию 2,6-диметил-3-фенил-1,4,7,9Ь-тетрааза-циклопента[а]нафталина 86.

СН, О

1 1 ДМАДМФА,

^ Т^СНз ДМА

Л А Л __^ N—N

РИ 84 - "3- т N 80% ,

/ РЬ 85 '

N *

II ЫН4ОАС,

N—N у СН, АсОН N—N ^Г ^ ДМАДМФА N—

Н3С^УЧ^ АсОН нС^Аы*" 87%

РЬ РЬ РЬ 80

86 76% 88 74о/о № 89

Обработка диметиламиновинил-пиразолопиримидина 85 гидразингидратом не приводит к образованию семичленного цикла соединения 87, а завершается формированием линейно связанного пиразолыюго цикла 2,7-диметил-3-фенил-6-

(1Н-пиразол-3-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидина 88, предположительно по ANRORC-механизму, что подтверждается данными РСА.

Соединение 88, содержащее в своём составе активированный метильный заместитель в 7-м положении, обрабатывали ДМА ДМФА. Результатом данного взаимодействия является образование новой гетероциклической системы - 7-метил-6-фенил-1 ,За-дигидро-1,5,8,8а, 1 Оа-пентааза-дициклопента[а,^нафталина 89.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы направленного синтеза новых линейно связанных азаполигетероциклических систем на основе 5-алкил-4-арил-3-аминопиразолов: этилового эфира 4-метил-2-[5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-илимино]-3-фенил-2,3-дигидро-тиазол-5-карбоновой кислоты, [3,4-дифенил-ЗН-тиазолилиден]-(5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-амина, {2-[5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-илимино]-4-оксо-3-фенил-тиазолидин-5-ил}-уксусной кислоты, 7-метил-3,8-дифенил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-она, 3-(3-метил-4-фенил-1Я-пиразол-5-ил)-4(3//)-хиназолинона.

2. Показано, что взаимодействие аминопиразолов с диметиламинометиленовыми и этоксиметиленовыми производными ацетилацетона и ацетоуксусного эфира приводит к образованию 6,7-замещённых пиразолопиримидинов, а не изомерных им 5,6-замещённых продуктов.

3. Доказана региоспецифичность процесса аминометилирования 6-ацетил-7-метилпиразолопиримидина, предложен ANRORC-механизм процесса гидразинолиза 1 - {7-[2-(диметиламино)винил]-2-метил-3-фенилпиразоло[ 1,5-а]пиримидин-6-ил} этанона.

4. Предложены и обоснованы вероятные схемы образования соединений:

- пиразоло[5',Г:2,3]пиримидо[4,5-е]-[1,2,4]триазепинона;

- пиразол-3-ил-пиразоло[ 1,5-а]пиримидина.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Крыльский Д.В. Потенциальные биологически активные вещества на основе аминопиразолов / Д.В. Крыльский, A.C. Чувашлев // Фармация и общественное здоровье: тез. докл. науч.-практ. конф, Екатеринбург 19 февр. 2008 г. - Екатеринбург, 2008 . - С. 191-193.

2. Чувашлев A.C. 3-амино-5-метил-4-фенилпиразолы в синтезе пиразолопиримидинов / A.C. Чувашлев, Д.В. Крыльский // Проблемы теоретической и экспериментальной химии : тез. докл. XVIII Рос. молодеж. науч. конф., посвящ. 90-летию со дня рожд. проф. В.А. Кузнецова, Екатеринбург, 22-25 апр. 2008 г. - Екатеринбург, 2008 . - С. 319.

3. Циклические бета-дикетоны в синтезе аза-гетероциклов / Д.В. Крыльский, В.В. Петров, A.C. Чувашлев, Х.С. Шихалиев // Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений: XI междунар. науч.-техн. конф., Волгоград, 3-6 июня 2008 г. - Волгоград, 2008. - С. 34.

4. Чувашлев A.C. Взаимодействие 5-амино-3-метил-4-фенилпиразола с изатовым ангидридом / A.C. Чувашлев, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев //

Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: сб. науч. тр. - Саратов, 2008. -С. 305-306.

5. Чувашлев A.C. Взаимодействие 5-амино-3-метил-4-фениламинопиразола с изатовым ангидридом / A.C. Чувашлев, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев // Физико-химические процессы в конденсированном состоянии и на межфазных границах ФАГРАН-2008 : материалы IV Всерос конф., Воронеж, 6-9 окт. 2008 г. -Воронеж, 2008. - Т. 2. - С. 899-901.

6. 5-Амино-4-фенилпиразол в реакции аннелирования пиридинового цикла / А.Ю.Потапов, A.C. Чувашлев, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев // Вестник Воронеж, гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - 2008 - вып. 2 - С. 147149.

7. Синтез новых пиразоло [1,5-а]пиримидинов / Д.В. Крыльский, A.C. Чувашлев, А.П. Арзамасцев, А.И. Сливкин // Хим.-фарм. журн. - 2009 - Т. 43, вып. 6-С. 3-5.

8. Чувашлев A.C. 5-амино-3-алкил-4-арилпиразолы в синтезе пиразоло[1,5-а]пиримидинов / A.C. Чувашлев, Д.В. Крыльский // Изв. вузов. Химия и химическая технология - 2009 - Т. 52, вып.11 - С. 25-30.

9. Чувашлев A.C. Синтез новых азокрасителей на основе пиразолопиримидина / A.C. Чувашлев, Д.В. Крыльский // Новые направления в химии гетероциклических соединений: материалы Междунар. конф. Кисловодск, 3-8 мая 2009 г. - Кисловодск, 2009. - С. 477.

10. Чувашлев A.C. Синтез гетероциклических систем на основе З-амино-5-метил-4-фенилпиразола / A.C. Чувашлев // Проведение научных исследований в области индустрии наносистем и материалов : материалы Всерос. конф. с элементами науч. школы для молодежи, Белгород, 16-20 нояб. 2009 г. - Белгород, 2009. - С. 89-90.

11. Synthesis of New Pyrazolo [1,5-a] Pyrimidines / D. V. Kryl'skiy, A. S. Tchuvashlev, A. P. Arzamastcev, A. I. Slivkin // Pharmaceutical Chemistry Journ. -2009 - vol. 43, № 6 - P. 294-296.

12. Крыльский Д.В. 5-Амино-4-фенилпиразол в реакциях трехкомпонентной конденсации / Крыльский Д.В., Шихалиев Х.С., Чувашлев A.C. // Журн. орган, химии - 2010-Т. 46, вып. 3 - С. 416-422.

13. Тиомочевины пиразольного ряда: синтез и гетероциклизации / A.C. Чувашлев, И.Е. Турищев, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев // Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Поиск новых физиологически активных веществ: материалы 4-й всерос. с междунар. участием науч.-метод. конф. "Фармобразование-2010", Воронеж, 20-22 апр. 2010 г. -Воронеж, 2010. - Ч. 2: Научные основы создания новых лекарственных средств. -С. 411.

14. Новый подход к синтезу азагетероциклов с экзоциклическими кратными связями / A.M. Левина, П.С. Романов, A.C. Чувашлев, А.Б. Перепонова, Х.С. Шихалиев // Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XI века: материалы всерос. молодеж. конф, Санкт-Петербург, 23-26 матра 2010 г. - Санкт-Петербург, 2010. - С. 83.

15. Новые электрохромные соединения на основе 4,4'-бипиридила: синтез и свойства / Е.Л. Нодова, H.A. Шастова, A.C. Чувашлев, Д.В. Крыльский //

Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XX Рос. молодеж. науч. Конф, Екатеринбург, 20-24 апр. 2010 г. - Екатеринбург, 2010. - С. 448-469.

16. Новый подход к синтезу инденоаннелированных азагетероциклов / П.С. Романов, A.C. Чувашлев, Фам Тхи Хонг Зуен, А.Б. Перепонова, М.Ю. Крысин // Вестник Воронеж, гос. ун-та. Сер.: Химия. Биология. Фармация. - 2010 - № 1 - С. 29-32.

17. Региоселективное аминометиленирование метилацетилпиразолоазинов / В.В. Диденко, И.В. Леденёва, A.C. Чувашлев, O.E. Сидоренко, И.Е. Турищев // International Symposium on "Advanced science in organic chemistry": Abstracts, Miskhor, Crimea, June 21-25,2010. - C. 48.

Работы №№ 7, 8, 12 опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации содержания диссертаций.

Подписано в печать 09.11.10. Формат 60*84 'Дв. Усл. псч. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ 1385.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии Издатсльско-полиграфического центра Воронежского государственного университета. 394000, Воронеж, ул. Пушкинская, 3

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Чувашлев, Алексей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Литературный обзор.

1.1. Методы синтеза 3(5)-аминопиразолов.

1.1.1 Реакции а,Р-непредельных нитрилов с гидразинами.

1.1.2. Реакции гидразинов с 3-оксо-алканонитрилами.

1.1.3. Синтез на основе замещенных гидразонов.

1.1.4. Другие методы синтеза.

1.2. Реакционная способность 3(5)-аминопиразолов.

1.2.1 Реакции, не приводящие к образованию конденсированных систем.

1.2.2 Реакции, приводящие к построению пиразоланнелированных структур.

1.2.3 Взаимодействие с монокарбонильными соединениями (альдегидами и кетонами).

1.2.4 Гетероциклизации с участием 1,3-дикарбонильных соединений и метиленактивных нитрилов.

1.2.5 Реакции с а,[3-непредельными карбонильными соединениями и их производными.

1.2.6 Мультикомпонентные реакции гетероциклизации.

1.2.7 Реакции циклоприсоединения и диполярного циклоприсоединения.

1.2.8 Внутримолекулярные циклизации.

1.2.9 Другие примеры гетероциклизации с участием ос-аминопиразолов.

1.3. Практическое применение 3(5)-аминопиразолов и соединений на их основе.

ГЛАВА 2 Обсуждение результатов.

2.1. Получение 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов.

2.2. Получение и гетероциклизация продуктов взаимодействия 5-алкил-З-амино-4-арилпиразолов с моноэлектрофильными реагенттами.

2.3. Реакции двухкомпонентной конденсации.

2.3.1 Взаимодействие аминопиразолов с

1,3-дикарбонильными соединениями.

2.3.2 Взаимодействие аминопиразолов с а,Р-непредельными карбонильными соединениями.

2.3.3. Взаимодействие аминопиразолов с диметиламинометиленовыми производными метиленактивных соединений.

2.4. Реакции трёхкомпонентной конденсации.

2.5. Функционализация пиразолопиримидинов.

2.5.1 Получение и функционализация пиразолопиримидинкарбогидразидов.

2.5.2. Функционализация 7-аминопиразолопиримидин-6-карбонитрилов.

2.5.3 Функционализация 7-амино- и 7-метил-пиразолопиримидинов.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Новые гетероциклические системы на основе 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов"

Актуальность темы. К важнейшим задачам синтетической органической химии относятся: разработка эффективных, экономичных и безопасных методов синтеза новых соединений, исследование особенностей строения, реакционной способности и возможных сфер практического применения новых веществ. Наибольшее внимание исследователей традиционно привлекает химия геггероциклов, что объясняется чрезвычайным разнообразием строения, свойств, широчайшим спектром применения веществ гетероциклической природы. Одними из наиболее теоретически важных и практически интересных являются азолы, в частности - аминоазолы, предоставляющие широкие возможности для построения линейно связанных и конденсированных гетероциклов, многие из которых уже нашли практическое применение.

Несмотря на большое количество работ, посвященных различным сторонам химии аминоазолов, многие вопросы остаются открытыми. Наличие различных по своей природе нуклеофильных реакционных центров открывает широкие возможности как для двух-, так и для многокомпонентных реакций гетероциклизации, и в то же время порождает проблемы регио- и хемоселективности. В частности, для аминопиразолов необходимы всесторонние исследования закономерностей бинарной и трехкомпонентной конденсации с различными электрофильными реагентами, механизмов и региоселективности превращений, направления циклизации (3)5-аминопиразолов и дальнейшей модификации полученных соединений.

Научная новизна.

- На основе данных РСА доказана региоспецифичность процесса аминометилирования 6-ацетил-2,7-диметил-4-фенилпиразоло[1,5-<з]пиримидина с образованием диметиламино-винилпиразоло[1,5-а]пириминилэтанона.

- Установлено, что гидразинолиз аминометиленового производного 6-ацетил-7-метилпиразоло[1,5-(з]ниримидина приводит к образованию линейно связанного пиразолопиримидинилпиразола.

Впервые получены новые конденсированные гетероциклические системы: пиразолопиримидотриазепина - гетероциклизацией 7-иминопиразолопиримидо-6-карбогидразида триэтоксиметаном, диметилацеталем диметилформамида (ДМА ДМФА), этилоксалатом; пентааза-дициклопента[а,^|нафталина - гетероциклизацией пиразолопиримидинилпиразола с использованием ДМА ДМФА;

- гексааза-индено[5,4-а]флуорена - взаимодействием 7-амино-6-бензимидазолилпиразолопиримидина с трифосгеном или ДМА ДМФА.

- 3-аминодипиразоло[1,5-а;4',31-е]пиримидина - гидразинолизом 7-аминопиразолопиримидо-6-карбонитрила;

- гексааза-циклопента[а]флуорен-9-она — циклизацией дипиразоло[1,5-а;4',3'-е]пиримидин-3-иламинаэтилацетоацетатом;

- гексааза-бензо[а]циклопента-[1]флуорена — реакцией дипиразоло[1,5-а;4',3'-е]11иримидин-3-иламина с диметгиламиновинилциклогексаноном.

Положения, выносимые на защиту:

- методы синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем с участием 5-алкил-3-амино-4-арилпиразолов на основе реакций двух- и трёхкомпонентной конденсаций; региохимические особенности процессов взаимодействия аминопиразолов с диметиламиномегиленовыми производными алифатических и циклических метиленактивных соединений;

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV Всероссийской конференции (Воронеж, 2008); XI международной научно-технической конференции (Волгоград 2008); Международной конференции (Кисловодск 2009); IV Всероссийской с международным участием научно-методической конференции (Воронеж 2010); Всероссийской молодежной конференции (Санкт-Петербург 2010); International Symposium on "Advanced science in organic chemis&y" (Miskhor, Crimea 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ: 6 статей, из них 3 в изданиях, включенных в список ВАК, 11 тезисов докладов конференций различных уровней (3 статьи находятся в печати).

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из литературного обзора, обсуждения результатов исследования, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 245 наименований, содержит 28 таблиц и 4 рисунка.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы направленного синтеза новых линейно связанных азаполигетероциклических систем на основе 5-алкил-4-арил-3-аминопиразолов: этилового эфира 4-метил-2-[5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-илимино]-3-фенил-2,3-дигидро-тиазол-5-карбоновой кислоты, [3,4-дифеншг-ЗН-тиазолшгаден]-(5-метил-4-фенил-2И-пиразол-3-ил)-амина, {2-[5-метил-4-фенил-2Н-пиразол-3-илимино] -4-оксо-3-фенил-тиазсшидин-5-ил} -уксусной кислоты, 7-метил-3,8-дифеюш-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-она, 3-(3-метил-4-фенил-1//-пир^130л-5-ил)-4(3//)-хиназолинона.

3. Доказана региоспецифичность процесса аминометилирования 6-ацетил-7-м етилпир азо л опирими дина, предложен АМКОЯС-механизм процесса гидразинолиза 1-{7-[2-(диметиламино)винил]-2-метил-3-фенилпиразоло[1,5-сг]пиримидин-6-ил } этанона.

4. Предложены и обоснованы вероятные схемы образования соединений:

- пиразоло[5',Г :2,3]пиримидо[4,5-е]-[1,2,4]триазепинона;

- пиразол-3-ил-прфазоло[1,5-а]пиримидина.

А)

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Чувашлев, Алексей Сергеевич, Воронеж

1. Synthesis of fluorine substituted pyrazolopyrimidines as potential leads for the development of PET-imaging agents for the GABAA receptors / A. Hoepping et al. // Bioorg. Med. Chem. 2008. - Vol. 16, N 3. - P. 1184-1194.

2. Wawer I. !H, 13C, 15N NMR analysis of sildenafil base and citrate (Viagra) in solution, solid state and pharmaceutical dosage forms / I. Wawer, M. Pisklak, Z. Chilmonczyk // J. Pharm. Biomed. Anal. 2005. - Vol. 38, N 5. - P. 865-870.

3. Elnagdi M. H. Comprehensive Heterocyclic Chemistry П / M. H. Elnagdi, N. Al-Awadi, A. W. Erian ; eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees. Amsterdam: Elsevier, 1996.-Vol. 7. - P. 431-488.

4. Wiley R. H., Wiley P. Pyrazolones, Pyrazolidones and Derivatives / Wiley R. H., Wiley P. New York: John Wiley and Sons, 1964. - P. 102.

5. Behr L. C. The Chemistry, of Heterocyclic Compounds, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles and Condensed Rings / L. C. Behr, R. Fusco, C. H. Jarboe; eds. by A. Weissberger. New York: Interscience Publishers, 1967. - P. 17.

6. Recent Developments in Chemistry of 3(5)-Aminopyrazoles / M. H. Elnagdi et al.'// Heterocycles. -1983. Vol. 20, N. 12. - P. 2437-2470.

7. Elmaati, Т. M. A. New trends in the chemistry of 5-aminopyrazoles / Т. M. A.Elmaati, F. M. El-Taweel, //J. Heterocycl. Chem. 2004. - Vol: 41, N. 2. - P. 109134:

8. Anwar H. F. Recent developments in aminopyrazole chemistry / H. F. Anwar, M. H. Elnagdi // ARKIVOC. 2009. - (i). -P. 198-250.

9. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений : учеб. издание / Т. Джилкрист; под ред. М.А. Юровской. М.: Мир, 1996. - с. 83, 91 - 95.

10. Машковский М.Д. Лекарственные средства (Пособие для врачей): в 2-х ч. Ч. 1. / М.Д. Машковский. 12-е изд. - М.: Медицина, 1993. - с. 150.

11. Альберт А. Избирательная токсичность: в 2-х т. Т. 1. Физико-химические основы терапии / А. Альберт. М. : Медицина, 1989. - с. 139 - 163.